KR20230133718A - 항진균 활성을 나타내는 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항진균 활성을 나타내는 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 항진균 활성 펩타이드는 라이신(Lys)-트립토판(Trp)-티로신(Tyr)-라이신(Lys)의 연속적인 반복 서열로 구성되며, 캔디다 알비칸스(Candida albicans)로부터 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하여 항진균 활성을 가지며, 이온 변화에 활성을 잃지 않고 높은 항진균 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 항진균 활성을 나타내는 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 캔디다 알비칸스(Candida albicans)로부터 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하여 항진균 활성을 가지며, 이온 변화에 활성을 잃지 않고 높은 항진균 효과를 나타낼 수 있어 항진균 활성을 나타내는 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물에 관한 것이다.
항생제 내성은 세계적으로 심각한 공중 보건의 문제가 되고, 항진균제의 저항성은 지금까지 완전하게 밝혀지지 않았다(Science 360(6390): 739742, 2018). 수십 년 동안 면역 체계 장애(impaired immune systems), 수술 절차(complex surgical procedures), 광범위한 항생제 치료(extensive antibiotic treatment)로 곰팡이의 감영이 급증하고 있다(Lancet Infect Dis 17: e334e343, 2017). 곰팡이 종류의 하나인 Candidal albicans는 병원성 감염으로 자주 접하는 것으로 50% 이상 인간의 칸디다증(candidiasis) 사례 보고되고 있다(Acta Biomater 18: 155167, 2015). Candidal albicans감염의 대부분은 이병율(morbidity)과 치사율(mortality)의 원인이 되는 catheter와 같은 의료기기 표면에 형성되어 생물 막(Biofilm)과 연관되며, 이로 인한 항진균제 내성과도 밀접한 연관이 있다.
항진균제에 대한 내성(tolerance)은 항진균제에 대한 저항성(resistance)과는 구별이 된다. Candida albicans의 생물 막 형성은 항진균제에 내성을 갖는 것으로 현재 개발된 항진균제로 치료하기는 쉽지 않다. 현재 항진균제로 사용 중인 암포테리신 B(Amphotericin B)는 곰팡이 균의 에르고스테롤(Ergosterol)에 결합하는 폴리엔(Polyene)계 약제로 신장독소(nephrotoxicity)를 보이지만 리포좀(Liposome)을 결합시켜 사용하면 신장의 독소는 줄이지만 생산단가가 높은 단점을 갖는다(Plos One 14: e0158126, 2016). 또한, 아졸(Azole) 계열의 항진균제인 플루코나졸(Fluconazole)은 독성을 나타내지 않지만, 곰팡이를 죽이는 fungicidal agent가 아닌 생장을 억제하는 fungaistatic agen 라는 단점을 갖고 있다(Clin Microbiol Infect 25: 792798, 2019, Front Microbiol 30: 548620, 2020).
Candidal albicans가 항진균제에 내성을 가지는 것은 임상적으로 중요하다. 이는 내성을 갖는 Candidal albicans의 박멸이 불가능하게 되면 임상적 감염에서 항진균제 치료의 효능이 떨어지기 때문이다. 이러한 항진균제에 내성이 생기는 것은 저항성이 생기는 것으로, 항진균제 치료에도 불구하고 살아남게 된다. 항진균제 사용으로부터 살아남은 균주는 새로운 유전 요소를 획득하여 항진균제 사용에도 지속해서 성장하게 된다(Mycoses 2: 213, 2015).
또한, 항진균제의 심각한 내성을 갖는 Candidal albicans 생체막(biofilm) 형성은 기존의 항진균제의 높은 저항성을 갖게 한다(Microbe Infect 18: 310321, 2016). Candidal albicans생체막은 실리콘 플레이트, 수술용 도구, 카테터, 콘택트렌즈 등에 부착(부착 시간: 60-90 분)으로부터 형성된다(FEMS Yeast Res 6: 979986, 2006, Antimicrob Agents Chemother 52: 171182, 2008). 부착된 세포는 증식이 일어나고, 초기 단계 필라멘트화(early-stage filamentation)을 갖는다. 이후, 균사 세포(hyphal cell), psedohyphal 세포, round yeast cells로 증식과 함께 Extracellular matrix(EPS; carbohydrat, protein, lipid, nucleic acid)를 분비하여 생물 막 형성한다(Front Immunol 10: 1968, 2018).
상기에서 살펴본 바, Candidal albicans로부터 형성된 생물 막에 의한 항진균제 저항성에 활성을 갖는 새로운 항진균제 개발이 필요하다. 또한, 새로운 항진균제를 Candidal albicans의 감염과 염증 치료에 효과적으로 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이 필요하다.
한편, 단백질로부터 잘린 작은 분자의 펩타이드는 Candidal albicans막 파괴를 유도하여 세포사멸을 시키며, Candidal albicans로부터 배출된 생물 막 제거로부터 항진균제 저항성에 높은 활성을 갖는다. 특히, 펩타이드 중에서도 양친화성 펩타이드의 항균 활성에 관한 많은 연구가 이루어졌으며, 이를 이용해 세균에 대한 항생제 및 항진균제 개발에 많은 시도가 되고 있다.
이에, 본 발명자들은 "XWZX" 모티브를 기반으로 1번과 4번의 "X" 자리에 양이온 전극을 갖는 라이신 아미노산을 삽입하고, 3번의 "Z" 자리에 방향족 아미노산인 타이로신을 삽입한 "KWYK" 펩이드의 서열을 2회 반복하여 서열번호 1, 4회 반복하여 서열번호 2로 설계하였다. 이처럼 합성된 합성 펩타이드의 Candidal albicans의 항진균제 저항성 균에 항진균 활성, 생물 막 생성억제 및 제거 활성을 확인하여 상기 펩타이드가 항진균제로서 유용하게 이용될 수 있는 항진균 펩타이드임을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 "XWZX" 모티브를 한 펩타이드로 1번과 4번의 "X" 부위에 양이온 아미노산인 라이신을 삽입과 3번 "Z" 부위에 방향족 아미노산인 타이로신을 삽입한 "KWYK" 펩타이드로 2회 반복하여 서열번호 1번과 4회 반복하여 서열번호 2라 명명한 합성 펩타이드로 항진균 활성, 약물 저항성 그리고 생체막 생성억제 및 제거하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 라이신(Lys)-트립토판(Trp)-티로신(Tyr)-라이신(Lys)의 연속적인 반복 서열로 구성되는 항진균 활성 펩타이드가 제공된다.
본 발명에서 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
서열번호 1:
Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys
서열번호 2:
Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys
본 발명에서 상기 서열번호 1의 펩타이드는 분자량이 1,230 Da이며, 상기 서열번호 2의 펩타이드는 분자량이 2,441 Da인 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서 상기 서열번호 2의 펩타이드는 이온 강도에 영향을 받지 않는 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서 상기 펩타이드는 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 항진균 활성을 가지는 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서 상기 펩타이드는 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하는 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항진균용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 렌즈 세척액 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 살균 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 항진균 활성 펩타이드는, 항진균제 저항성을 나타내는 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 제거에 우수한 항진균 활성 효과를 가진다.
또한, 상기 항진균 활성 펩타이드는 항진균제 저항성을 나타내는 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 저항성 생성 방지하며, 캔디다 알비칸스(Candida albicans)로부터 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하여 항진균 활성을 가지며, 이온 변화에 활성을 잃지 않고 높은 항진균 활성 효과를 가진다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 SP(Ph 7.2) 완충제에서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 사멸 능력을 측정한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 PBS(Ph 7.2) 완충제에서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 사멸 능력을 측정한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 작용기작을 확인하기 위하여 주사전자현미경(SEM)으로 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 표면 변화를 관찰한 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 처리 농도별 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 나타낸 그래프들이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포로부터 배출되는 물질은 핵산, 단백질, 탄수화물의 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 생성 억제 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 제거 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 PBS(Ph 7.2) 완충제에서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 사멸 능력을 측정한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 작용기작을 확인하기 위하여 주사전자현미경(SEM)으로 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 표면 변화를 관찰한 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 처리 농도별 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 나타낸 그래프들이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포로부터 배출되는 물질은 핵산, 단백질, 탄수화물의 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 생성 억제 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 제거 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
이하, 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 "XWZX" 모티브를 기반으로 1번과 4번의 "X" 자리에 양이온 전극을 갖는 라이신 아미노산을 삽입하고, 3번의 "Z" 자리에 방향족 아미노산인 타이로신을 삽입하여 고안된 "KWYK" 펩타이드를 2회 반복하여 서열번호 1로 기재된 항진균 활성 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 기재된 항진균 펩타이드를 2회 반복된 서열을 가는 펩타이드로 모티브로 고안된 펩타이드의 아미노산 서열의 상동성을 가지며, 항진균 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
이에, 본 발명자들은 "XWZX" 모티브를 기반으로 1번과 4번의 "X" 자리에 양이온 전극을 갖는 라이신 아미노산을 삽입하고, 3번의 "Z" 자리에 방향족 아미노산인 타이로신을 삽입한 "KWYK" 펩타이드의 서열을 2회 반복하여 서열번호 1, 4회 반복하여 서열번호 2로 설계하였으며, 이처럼 합성된 합성 펩타이드의 캔디다 알비칸스(Candida albicans)의 항진균제 저항성 균에 항진균 활성, 생물 막 생성억제 및 제거 활성을 확인하여 상기 펩타이드가 항진균제로서 유용하게 이용될 수 있는 항진균 펩타이드임을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 라이신(Lys)-트립토판(Trp)-티로신(Tyr)-라이신(Lys)의 연속적인 반복 서열로 구성되는 항진균 활성 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 상기 펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 항진균 활성 펩타이드일 수 있다.
| 서열번호 | 서열 | 분자량(Da) |
| 서열번호 1(PS1-1) | Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys | 1,230 |
| 서열번호 2(PS1-3) | Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys |
2,441 |
예를 들어, 상기 서열번호 2의 펩타이드는 이온 강도에 영향을 받지 않으며 항진균 활성을 나타내는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 펩타이드는 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 항진균 활성을 가지는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 펩타이드는 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 항진균용 약학적 조성물은 상기의 펩타이드를 유효성분으로 포함한다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
나아가 상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 항진균 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다. 즉, 상기 약학적 조성물은 항진균 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
상기 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 비만이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 효과적인 흡수경로를 선택한다는 관점에서 바람직하게는 구강투여를 택할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 산제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화 될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성 성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 칼슘카보네이트 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화 할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌([Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour])에 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약제학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물의 비만 예방 또는 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 상기 약제학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인간에 적용되는 의약품뿐만 아니라, 동물 의약품의 형태로도 사용될 수 있다. 여기에서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 렌즈 세척액 조성물은 상기의 펩타이드를 유효성분으로 포함한다.
상기 렌즈 세척액 조성물은 종래에 알려져 있는 렌즈 세척액에 포함되는 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다.
상기 렌즈 세척액 조성물은 종래에 알려져 있는 렌즈 세척액에 포함되는 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "렌즈 세척액 조성물"은 안구에 적용되는 렌즈를 세척하기 위한 물품을 의미하며, 여기서 렌즈는 콘택트 렌즈로서, 소프트 렌즈, 하드 렌즈, 컬러 렌즈 등을 모두 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 상기의 펩타이드를 유효성분으로 포함한다.
상기 식품 조성물은 종래에 알려져 있는 식품에 첨가되는 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "식품"는 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food), 식품 첨가제(food additives) 및 사료 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다. 상기 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(예를 들어, 알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예를 들어, 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예를 들어, 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예를 들어, 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예를 들어, 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예를 들어, 된장, 간장, 소스 등) 등에 식품 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 살균 조성물은 상기의 펩타이드를 유효성분으로 포함한다.
상기 살균 조성물은 종래에 알려져 있는 살균용 조성물에 포함되는 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "살균용 조성물"은 인체 뿐만 아니라 각종 물건들의 표면 등의 세균을 제거하거나 저감시키기 위하여 사용되는 물품을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기의 펩타이드를 유효성분으로 포함한다.
상기 화장료 조성물은 종래에 알려져 있는 화장료 조성물에 포함되는 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "화장료 조성물"은 인체를 청결, 미화하여 매력을 더하고 용모를 밝게 변화시키거나 피부, 모발의 건강을 유지 또는 증진하기 위하여 인체에 사용되는 물품을 의미한다. 상기 피부는 얼굴, 손, 팔, 다리, 발, 가슴, 배, 등, 엉덩이, 및 두피를 포함하는 신체의 모든 피부 부위를 포함한다.
상기 항진균 화장료 조성물은 본 발명의 목적을 해하지 않는 내에서 용해제, 점증제, 방부제, 안정화제, 용해화제, 계면활성제, 담체, 및 향로로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 약산성 저점도 화장료 조성물일 수 있고, 또한 통상의 화장료에 배합되는 다른 성분 및 기능성 성분을 추가적으로 배합할 수도 있다.
상기 항진균 화장료 조성물은 종류는 특별히 제한되지 않으나, 적합하게는 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 마스크팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있고, 피부 외용제, 의약외품, 항균 또는 수분공급용 약학적 조성물로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 피부 외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부 외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 펩타이드의 합성 및 분리 정제
항진균 활성 펩타이드 합성을 위한 본 발명의 서열번호 1의 PS1-1, 서열번호 2의 PS1-3 항진균 활성 펩타이드 합성을 위해 액상 고상법 (J. Am. Chem. Soc 85: 2149, 1963)에 따라, Fmoc (9-fluorenylmethoxy carbonyl)를 아미노기 보호 용기로 이용하였다.
구체적으로, 본 발명에서 설계한 펩타이드의 카르복실말단이 -NH2 형태인 펩타이드는 Rink Amide MBHA-Resin을 출발물질로 사용하였으며, 카르복실말단이 -OH 형태의 펩타이드는 Fmoc-아미노산-Wang Resin을 출발물질로 사용하였다. Fmoc-아미노산의 커플링(coupling)에 의한 펩타이드 사슬(chain)의 연장은 DCC (N-hydroxybenzo triazole (HOBt)- dicyclo-hexycarbodiimide) 법으로 실시하였다. 각 펩타이드의 아미노말단의 Fmoc-아미노산을 커플링 (coupling) 시킨 후, NMP (20% piperidine /N-methyl pyrolidone) 용액으로 Fmoc기를 제거하고 NMP 및 DCM (dichoromethane)으로 여러 번 씻어준 다음 질소 가스로 건조시켰다. 여기에 TFA (trifluoroacetic acid)-phenol-thioanisole-H2O- triisopropylsilane (85: 5: 5: 2.5: 2.5, vol./vol.) 용액을 가하고 2 내지 3시간 반응시켜 보호기의 제거 및 레진으로부터 펩타이드를 분리한 후, 디에틸에테르 (diethylether)로 펩타이드를 침전시켰다. 상기의 방법으로 얻은 크루드(crude) 펩타이드는 0.05% TFA가 포함된 아세토니트릴 농도구배 (acetonitrile gradient)에서 정제형 역상 (reverse phase, RP)-HPLC column (Delta Pak, C18 300
, 15, 19.0mm Х30 cm, Waters, USA)을 이용하여 정제하였다. 합성 펩타이드를 6 N HCl로 110
에서 가수분해한 후 잔사를 감압 농축하고, 0.02 N HCl에 녹여서 아미노산 분석기 (Hitachi 8500 A)로 아미노산 조성을 측정하였다. 상기의 방법으로 조성된 펩타이드들의 순도를 확인한 결과 95% 이상의 순도를 나타내었으며, MALDI 질량 분석법 (Rapid Commun. Mass Spectrometry 5: 395, 1991)을 이용하여 분자량을 아미노산 서열로부터 계산하여 얻은 분자량과 비교한 결과, 그 값이 일치하는 것을 확인하였다. 특히, 본 발명의 상기 표 1의 서열번호 1번과 서열번호 2번을 갖는 펩타이드는 MALDI 분석 결과, 분자량이 아미노산 서열로부터 계산하여 얻은 분자량과 일치하므로 정확한 아미노산 서열을 가짐을 확인하였다.
실시예 2: 항진균 활성 측정
펩타이드 합성 및 분리/정제된 서열번호 1번과 2번의 항진균 활성을 측정하기 위하여, 균체가 분열되지 않는 펩타이드의 최소 억제 농도(MIC) 및 최소 살균 농도(MFC) 값을 측정하였다.
우선 항진균 활성 측정을 위해 Candida albicans 균주와 Candida albicans CCARM 14007 균주를 항생제 내성 균주 은행으로부터 분양받았다. 균주를 YPD 배지에서 중간-로그 상(mid-log phase)까지 배양한 다음 1 Х 104 세포/ml의 균체 농도로 희석하여 마이크로 타이트레이트 96-웰 플레이트에 접종하였다. 실시 예 1에서 합성된 펩타이드(상기 표 1의 서열번호 1, 서열번호 2)와 항진균제인 Fluconazole을 각각 96-웰 플레이트에 1/2배씩 희석하여 플레이트에 첨가한 후 28
에서 12시간 배양하였다.
그 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 각 웰의 흡광도(absorbance)를 600 nm에서 측정하여 Candida albicans 성장을 완전히 억제하는 가장 낮은 펩타이드 농도인 최소 억제 농도(MIC)와 최소 살균 농도(MFC)를 결정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 항진균제 | MIC/MFC (μM) | |||
| C. albicans | C. albicans CCARM 14007 | |||
| SP | PBS | SP | PBS | |
| 서열번호 1 (PS1-1) | 32/32 | 64/64 | 32/32 | 64/128 |
| 서열번호 2 (PS1-3) | 8/16 | 8/16 | 8/16 | 8/16 |
| Fluconazole | - | - | >128 | >128 |
상기 실시예 1에서 합성한 본 발명 펩타이드 서열번호 1(PS1-1), 서열번호 2(PS1-3)과 Fluconazole을 항진균 활성 측정을 10 mM sodioun phosphate (pH 7.2)와 PBS (pH 7.2) 완충재에서 확인하였다.
측정 결과 본 발명의 펩타이드(서열번호 1과 서열번호 2)는 항진균제로 사용 중인 Fluconazole 대조 시 낮은 농도에서 강한 항진균 활성을 보였다.
또한, 상기 표 2를 참조하면, 서열번호 1과 서열번호 2의 펩타이드를 대조한 결과 서열번호 1(PS1-1)번을 2회 반복한 서열번호 2(PS1-3) 펩타이드가 10 mM SP(pH 7.2)와 PBS (pH 7.2) 완충재에서 높은 항진균 활성을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 세포 사멸 능력 측정
본 발명자들은 상기 서열번호 1(PS1-1), 서열번호 2(PS1-3) 펩타이드가 Candida albicans 세포의 사멸 능력을 측정하였다.
구체적으로, Candida albicans 세포를 YPD 브로스로 28
에서 배양한 후 10% YPD 메디아가 들어있는 10 mM SP(pH 7.2), PBS(pH7.2) 완충재에서 Candida albicans 5 Х 105 세포/mL로 맞추었다. 서열번호 1 (PS1-1), 서열번호 (PS1-3) 펩타이드의 MFC 농도를 처리하여 2, 4, 6, 8, 10분 반응한 후 1 μg/ml Propidium iodide (PI) 염료를 처리하여 유세포 분석기(fluorescence-activated cell sorting, FACS)이용하여 확인하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 SP(Ph 7.2) 완충제에서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 사멸 능력을 측정한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 PBS(Ph 7.2) 완충제에서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 사멸 능력을 측정한 도이다.
도 1을 참조하면, 그 결과, 본 발명의 서열번호 1번(PS1-1)과 서열번호 2번(PS1-3)의 펩타이드를 10 mM SP(pH 7.2) 완충재에서 확인 결과, "KWYK" 4회 반복된 서열번호 2번(PS1-3)의 펩타이드가 2회 반복된 서열번호 1번(PS1-1)의 펩타이드와 대조하여 빠르게(2분, 80%) 세포사멸을 보였다.
또한, 도 2를 참조하면, PBS(pH 7.2) 완충재에서도 서열번호 2번(PS1-3) 펩타이드는 서열번호 1(PS1-1) 펩타이드보다 높은 세포사멸(2분, 약 70%)을 보였다.
따라서, 서열번호 1번(PS1-1) 펩타이드보다 서열번호 2번(PS1-3) 펩타이드는 Candida albicans 세포 사멸시키는 능력이 높은 것으로 "KWYK"반복 서열이 2회보다 4회일 때 이온 강도(ionic strength)에 영향을 받지 않으며, 높은 세포사멸 활성을 갖는다.
실시예 4: 펩타이드 작용기작 확인
본 발명자들은 상기 <실시예 1>의 방법으로 제조된 펩타이드를 이용하여 Candida albicans 세포막 작용기작을 주사전자현미경(SEM: scanning electron microscope)을 이용하여 확인하였다.
구체적으로 YPD 배지로 28
에서 배양된 Candida albicans 세포를 PBS(pH 7.2, 10% YPD 포함) 완충재에 5 Х 105 세포/mL로 고정하여 서열번호 1번(PS1-1)과 서열번호 2(PS1-3) 펩타이드를 MFC 값으로 처리 후 37
에서 1시간 반응시켰다. 다음으로 4% paraformaldehyde로 세포를 고정하고, 에탄올을 50%~100% 증가시켜 농도별 10분간 가수분해 후 백금을 이용하여 세포 표면을 코팅하여 JSM-7100F 주사현미경을 이용하여 Candida albicans 세포 표면의 변화를 확인하였다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 작용기작을 확인하기 위하여 주사전자현미경(SEM)으로 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 표면 변화를 관찰한 사진이다.
도 3을 참조하면, 그 결과, 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)를 처리한 Candida albicans 세포막에 구멍을 형성하여 내부 물질이 배출하는 것을 확인하였다. 반면, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)를 처리한 Candida albicans 세포막은 벌집 형태로 세포막 손상을 보였다.
결과적으로 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)와 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)의 작용 기작이 다르며, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)가 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1) 보다 Candida albicans 세포막 손상에 심하게 작용하는 것을 확인하였다.
실시예 5: 펩타이드의 생물 막(biofilm) 형성 및 제거 능력 확인
본 발명자들은 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1) 및 서열번호 2의 펩타이드 (PS1-3) 펩타이드를 이용하여 Candida albicans 세포의 생물 막(biofilm) 형성 억제 및 제거 활성을 형광현미경을 이용하여 확인하였다.
생물 막 형성 억제를 확인하기 위하여, 구체적으로 YPD 배지로 28
에서 배양된 Candida albicans 세포를 5 Х 105 세포/mL를 서열번호 1(PS1-1)번과 서열번호 2(PS1-3)번 펩타이드를 각각 128 μM에서 1 μM 2배 연속 희석하여 28
에서 48시간 배양하였다. 배양된 배지를 PBS 완충재를 이용하여 제거, 15분간 상온에서 건조 후 생물 막 형성 여부를 확인하고자 0.1%(w/v) crystal violet 염료를 100 μl 주입하여 상온에 10분간 반응을 주었다. 염색이 되지 않은 crystal violet을 PBS로 제거하고, 고정된 염료를 95% 에탄올을 사용하여 가용화시켜 SpectraMax M5 ELISA 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 595 nm에서 흡광도를 확인하였다.
생물 막 제거 활성을 확인하기 위하여, Candida albians (5 Х 105 세포/mL) 세포를 5% 글루코스가 들어간 YPD 배지에서 48시간 28
에서 배양한 곳에 서열번호 1(PS1-1)과 서열번호 2(PS1-3) 펩타이드를 128 μM에서 1 μM 농도를 2배 연속 희석하여 주입 후 28
에서 24시간 반응하였다. 부유 세포(planktonic cells)를 PBS 완충재를 이용하여 제거하였고, 15분간 상온에서 건조 후 생물 막 형성 여부를 확인하고자 0.1%(w/v) crystal violet 염료를 100 μl 주입하여 상온에 10분간 반응을 주었다. 염색이 되지 않은 crystal violet을 PBS로 제거하고, 고정된 염료를 95% 에탄올을 사용하여 가용화시켜 SpectraMax M5 ELISA 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 595 nm에서 흡광도를 확인하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 처리 농도별 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 나타낸 그래프들이다.
도 4를 참조하면, 그 결과, 도 4의 좌측 그래프에서, 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)를 처리한 곳의 생물 막 형성 억제는 64 μM에서 약 40%였으나, 서열번호 2의 펩타이드 (PS1-3)를 처리한 곳의 생물 막 형성 억제는 8 μM에서 약 60%, 16 μM에서 95% 이상의 활성을 보였다.
또한, 도 4의 우측 그래프에서, 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1) 및 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)는 농도 의존적으로 생물 막 제거 활성을 확인하였다. 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)는 높은 농도인 64 μM에서 약 60% 생물 막 제거하지만, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)는 64 μM에서 약 80% 생물 막 제거 활성으로 서열번호 1의 펩타이드보다 생물 막 제거 활성이 높은 것을 확인하였다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 5를 참조하면, Candida albicans 세포 생물 막 형성 억제 여부를 SYTO 9(5 μM)을 처리하여 상온에서 30분간 반응 후 OPTINIT KCS3-160S 형광현미경으로 확인하였다. 그 결과 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)를 128 μM 처리한 샘플은 대조군과 비교한 결과 많이 감소하지 못하였다. 반면, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)를 16 μM 처리한 곳에서는 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
생물 막 형성할 때 Candida albicans로부터 배출되는 EPS(extracellular polymeric substance) 물질인 핵산(DAPI: 0.5 μg/ml), 단백질(SYPRO red: 1/50 희석), 탄수화물(FITC-Con A: 50 μg/ml)의 제거를 확인하고자 각각의 샘플에 염색하여 형광현미경으로 확인하였다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포로부터 배출되는 물질은 핵산, 단백질, 탄수화물의 제거 활성을 형광현미경으로 확인한 도이다.
도 6을 참조하면, 그 결과 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1) 128 μM을 처리한 곳에서 핵산, 단백질, 탄수화물 제거를 거의 하지 못하였으나, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)는 낮은 농도인 16 μM에서 강하게 제거하는 것을 확인하였다.
결과적으로 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1)는 높은 농도인 64 μM과 128 μM에서 Candida albicans 생물 막 형성 억제 및 제거 활성 능력이 약하였다. 반면, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)는 16 μM에 낮은 농도에서 약 95% 생물 막 형성 억제 활성을 나타내며, 생물 막 제거 활성은 64 μM에서 약 80% 나타냈다. 또한, 생물 막 형성의 EPS 구성 성분인 핵산, 단백질, 탄수화물 제거 능력이 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)가 16 μM의 낮은 농도에서 강하게 나타남을 확인하였다.
실시예 6: 생물 막 컨포컬 현미경 확인
본 발명자들은 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1) 및 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)를 이용하여 항진균제 저항성을 갖는 Candida albicans CCARM 14007 세포의 생물 막(biofilm) 형성 억제 및 제거 활성을 컨포컬 현미경(CLSM: confocal laser scanning microscopy)을 이용하여 확인하였다.
구체적으로 항진균제 저항성을 갖는 Candida albicans CCARM 14007 세포를 YPD 배지로 28
에서 배양한 세포를 5 Х 105 세포/ml에 Fluconazole(128 μM), 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1, 128 μM), 서열번호 2의 펩타이드 (PS1-3, 16 μM) 펩타이드를 처리하여 coverslip(cell culture treated, SPL life sciences)에 배양하여 생물 막 형성 억제를 컨포컬 현미경을 이용하여 확인하였다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드의 생물막 활성 생성 억제 및 제거 활성을 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 7을 참조하면, 그 결과, 항진균제 및 펩타이드를 처리하지 않은 coverslip 표면에 생물 막 형성의 두께는 157.56 μm의 두께로 형성하였다. Fluconazole 항진균제 128 μM을 처리한 coverslip 표면의 생물 막 두께는 140.14 μm의 두께로 대조군과 비교하였을 때 크게 생물 막 형성 억제를 보이지 못하였다. 반면, 서열번호 1의 펩타이드 (PS1-1, 128 μM)과 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 16 μM)를 처리한 곳에서 생물 막 형성 두께는 52.55 μm로 아주 강하게 억제하였다. 특히, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3) 처리는 낮은 농도(16 μM)에서 강한 생물 막 형성 억제 및 낮은 세포 성장 밀도를 보였다.
항진균제 저항성 Candida albicans CCARM 14007 세포의 생물 막 제거 활성을 위해 5 Х 105 세포/ml을 5% 글루코스가 포함된 YPD 배지에 48시간 28
에 배양된 coverslip에 Fluconazole(128 μM), 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1, 128 μM), 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 16 μM)를 처리하여 생물 막 제거를 확인하였다.
도 7을 참조하면, 그 결과, 항진균제 및 펩타이드를 처리하지 않은 coverslip에 생물 막 형성의 두께는 178.74 μm인 반면 Fluconazole 항진균제 처리한 곳에 생물 막 두께는 78.52 μm였다.
대조적으로 서열번호 1의 펩타이드(PS1-1, 95.60 μm)과 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 66.66 μm)를 처리한 곳의 coverslip의 생물 막 제거 능력은 항진균제보다 높은 활성을 보였으며, 특히 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)가 강한 활성을 보였다.
결과적으로 항진균제 저항성을 갖는 Candida albicans CCARM 14007 세포의 coverslip 표면 생물 막 형성 및 제거는 항진균제인 Fluconazole 보다 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)가 낮은 농도에서 강한 생물 막 활성을 보였다.
실시예 7: 콘택트렌즈 표면 생물 막 활성
본 발명자들은 항진균제 저항성을 갖는 Candida albicans CCARM 14007 세포 감염으로부터 콘택트렌즈 표면에 생물 막 형성 억제 및 제거를 항진균제인 Fluconazole(128 μM)과 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 16 μM)를 처리하여 컨포컬 현미경(CLSM: confocal laser scanning microscopy)으로 확인하였다.
또한, 콘택트렌즈 표면에 생물 막 형성 억제 능력을 확인하기 위해 구체적으로, Candida albicans CCARM 14007 항진균제 저항성 세포를 YPD 배지로 28
에서 배양 후 10% YPD와 5% 글루코스가 들어있는 PBS(pH 7.2) 완충재에 5 Х 105 세포/ml로 고정하여 콘택트렌즈(Acuve, Ireland)에 주입하였다. 다음으로 Fluconazole(128 μM)과 서열번호 2(PS1-3, 16 μM) 펩타이드를 각각 주입하여 48시간 37
에 배양하였다. 다음으로 잔존 플랑크톤성 세포를 제거하기 위해 PBS 완충재로 콘택트렌즈를 씻어낸 후 5 μM SYTO 9 형광물질로 30분간 빛이 들어오지 않은 배양기에서 반응시켰다. 콘택트렌즈 표면에 생물 막 형성 억제 확인을 위해 광학 현미경과 컨포컬 현미경(CLSM: confocal laser scanning microscopy)을 이용하여 콘택트렌즈 표면을 확인하였다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 생성 억제 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 8을 참조하면, 광학 현미경으로 확인한 결과, Fluconazole(128 μM)을 처리한 콘택트렌즈에 Candida albicans CCARM 14007 세포의 생물 막 형성 억제가 많이 이루어지지 않지만, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 16 μM)를 처리한 콘택트렌즈 표면에 생물 막 형성 억제가 선명하게 일어남을 확인하였다.
정확한 확인을 위해 컨포컬 현미경으로 확인 결과 Fluconazole을 처리한 곳에 생물 막 형성 두께는 115.32 μm였지만 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)를 처리한 곳에 생물 막 형성된 위치 및 두께(69 μm) 두께가 대조군과 비교 시 선명하게 줄어들었다.
또한, 콘택트렌즈 표면에 생물 막 형성 후 제거 능력을 확인하기 위해 10% YPD와 5% 글루코스가 들어있는 PBS(pH 7.2) 완충재에 5 Х 105 세포/ml로 고정하여 콘택트렌즈(Acuve, Ireland)를 삽입하여 37
에서 48시간 배양하였다. 다음으로 Fluconazole(128 μM)과 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3, 16 μM)를 각각 처리하여 24시간 37
에서 배양하였다. 잔존 플랑크톤성 세포를 제거하기 위해 PBS 완충재로 콘택트렌즈를 씻어낸 후 5μM SYTO 9을 처리하여 생물 막 제거 정도를 컨포컬 현미경(CLSM: confocal laser scanning microscopy)을 이용하여 콘택트렌즈 표면을 확인하였다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 항진균 활성 펩타이드를 처리하여 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포 감염된 콘택트렌즈 표면의 생물막 제거 활성을 광학 현미경 및 컨포컬 현미경(CLSM)으로 확인한 도이다.
도 9를 참조하면, 광학 현미경으로 확인한 결과, Fluconazole(128 μM)을 처리한 콘택트렌즈보다 서열번호 2(PS1-3, 16 μM) 펩타이드를 처리한 콘택트렌즈의 표면에 생물 막 제거 활성이 높음을 확인하였다.
또한, 콘택트렌즈 표면 생물 막 제거의 정확한 확인을 위해 컨포컬 현미경(CLSM: confocal laser scanning microscopy)을 이용하여 확인하였다. 그 결과 대조군(생물 막 두께: 294.9 μm)과 비교할 때 항진균제인 Fluconazole을 처리한 콘택트렌즈 표면의 생물 막 두께는 256.16 μm인 반면, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)를 처리한 콘택트렌즈 표면의 생물 막 두께는 185.6 μm로 서열번호 2의 펩타이드가 생물 막 제거 능력이 우수함을 확인하였다.
결과적으로, 서열번호 2의 펩타이드(PS1-3)는 콘택트렌즈 표면에 감염된 Candida albicans CCARM 14007 세포의 생물 막 형성 억제 및 제거 능력이 기존의 항진균제인 Fluconazole과 비교 시 월등히 우수함을 확인하였다.
이와 같이, 항진균 활성 효과가 있음을 확인한 본 발명의 펩타이드를 이용하여 다양한 응용 제품을 제조할 수 있으며, 이하, 약학적 조성물(액제, 산제, 주사제, 정제, 캡슐제, 렌즈 세척액), 식품방부제, 화장품(유연화장수(스킨로션), 영양화장수(밀크로션), 영양크림)을 아래와 같은 제조예로 제조할 수 있다.
제조예 1: 약학적 조성물의 제조
제조예 1-1. 액제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제조예
1-2. 산제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제조예
1-3. 주사제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mL) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제조예
1-4. 정제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제조예
1-5. 캡슐제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제조예
1-6. 렌즈 세척액의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 0.5 중량%
알킬에테르황산염 5.00 중량%
트윈-20 20 중량%
폴록사머 188 2.00 중량%
PVP K-90 0.60 중량%
HPMC 0.60 중량%
Na2HPO4 0.50 중량%
NaCl 10.00 중량%
KCl 0.17 중량%
알루미나 2.00 중량%
경질무수규산 1.00 중량%
황색 201호 0.00005 중량%
통상의 렌즈 세척액 제조 방법에 따라 각각 포함시켜 제조한다.
제조예 2: 식품방부제의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 0.5 중량%
데히드로초산 0.1 중량%
소르빈산칼륨 0.1 중량%
소르빈산칼슘 0.2 중량%
안식향산나트륨 0.5 중량%
안식향산칼륨 0.1 중량%
안식향산칼슘 0.5 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.1 중량%
파라옥시안식향산프로필 0.1 중량%
프로피온산나트륨 0.1 중량%
프로피온산칼슘 0.1 중량%
통상의 방부제 제조방법에 따라 각각 포함시켜 제조한다.
제조예 3: 화장품의 제조
제조예
3-1. 유연화장수(스킨로션)의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 0.25 중량%
베타-1,3-글루칸 1.0 중량%
부틸렌글리콜 2.0 중량%
프로필렌글리콜 2.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
피이지-12 노닐페닐에테르 0.2 중량%
폴리솔베이트 80 0.4 중량%
에탄올 10.0 중량%
트리에탄올아민 0.1 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
제조예
3-2. 영양화장수(밀크로션)의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 0.5 중량%
베타-1,3-글루칸 1.0 중량%
밀납 4.0 중량%
폴리솔베이트 60 1.5 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 1.5 중량%
유동파라핀 0.5 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
제조예
3-3. 영양크림의 제조
PS1-2 항진균 펩타이드 0.5 중량%
베타-1,3-글루칸 5.0 중량%
밀납 10.0 중량%
폴리솔베이트 60 1.5 중량%
피이지 60 경화피마자유 2.0 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량%
유동파라핀 10.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 5.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
이와 같이, 본 발명에 따른 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 항진균 펩타이드는 이온 변화(ionic strength)에 활성을 잃지 않고 높은 항진균효과를 나타낸다. 또한, 항생제 내성 균주로부터 콘택트렌즈 표면에 형성된 생물 막 (biofilm) 형성 억제 및 제거에 높은 활성을 나타낼 뿐만 아니라 생체이용 효율이 매우 우수하다. 본 발명의 PS1-2 항진균 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 식품 첨가제 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 라이신(Lys)-트립토판(Trp)-티로신(Tyr)-라이신(Lys)의 연속적인 반복 서열로 구성되는 항진균 활성 펩타이드.
- 제1항에 있어서,
서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 항진균 활성 펩타이드.
서열번호 1:
Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys
서열번호 2:
Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys-Lys-Trp-Tyr-Lys - 제2항에 있어서,
상기 서열번호 1의 펩타이드는 분자량이 1,230 Da이며,
상기 서열번호 2의 펩타이드는 분자량이 2,441 Da인 항진균 활성 펩타이드. - 제2항에 있어서,
상기 서열번호 2의 펩타이드는 이온 강도에 영향을 받지 않는 항진균 활성 펩타이드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항진균용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 항진균은 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 항진균 활성을 가지는 항진균용 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 펩타이드는 생물막(biofilm)의 생성 억제 및 제거하는 항진균용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 렌즈 세척액 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 살균 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물.
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-
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