JP2022543695A - Ｏｔｃ及び医薬品のバイオアベイラビリティを増加する方法 - Google Patents

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ファーマー，ショーン
アリベック，ケン
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ローカス アイピー カンパニー、エルエルシー
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Abstract

本発明は、薬剤化合物の効力を増進する組成物及び方法に関する。本発明は、１つ以上の微生物由来バイオサーファクタント及び／又はそのアイソフォームを含むアジュバント組成物を利用して、対象における薬剤のバイオアベイラビリティ、安定性、及び局在化を増進し、必要とされる総用量を減少し、薬剤の投与前安定性を延長する。

Description

関連出願を相互参照
本出願は、２０１９年８月１０日出願の米国仮出願第６２／８８５，２３３号の優先権を主張するものであり、内容を参照することにより組み込まれる。
バイオアベイラビリティは、医薬又は市販（ＯＴＣ）薬剤化合物の効力にとって極めて重要である。バイオアベイラビリティは、対象において、不変で循環する投与された化合物の量として定義される。静脈内注射される化合物は完全にバイオアベイラブルであると定義されるが、他の投与方法のバイオアベイラビリティに影響を及ぼすいくつかの主要な因子として、溶解度、安定性、及び膜又は組織透過性がある。さらに、一部の薬剤は、血液脳関門又は血液精巣関門を通って全身循環によって移動することができないため、所望の部位に局在化できない。各因子は、独立に又は依存して、標的細胞、組織、器官、又は体液に送達される未変化の薬剤の量に影響を及ぼす。
薬剤の中には、水への溶解性が低いものもある。室温で中性ｐＨの水溶液中に１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で可溶性である場合、化合物は、一般に、難溶性であると考えられる。難溶性薬剤の例には、イブプロフェン、ナプロキセン、及びインジナビルが含まれる。結晶化した不溶物インジナビルによる腎結石のリスクは非常に大きいので、ＨＩＶの治療に使用することは現在推奨されていない。
上皮組織は、多数の薬剤に対するもう一つのバリアである。胃腸又は他の上皮組織を透過できない原因は、薬剤の活性な分泌や上皮細胞間の接合部を通過できないことをはじめとする、溶解度以外の因子である。
血液脳関門（ＢＢＢ）は、ほとんどの薬剤化合物が組織を通過するのを阻害する細胞間の密着結合を有する。薬剤がＢＢＢ又は上皮組織を通過できるとき、搬送機構は、それぞれＢＢＢ又は全身循環から薬剤を分泌することができる。
いくつかの薬剤化合物の効力は短い排泄半減期のために、対象において徐放性という利点を与える。メトホルミンは２型糖尿病の治療に用いられ、カペシタビン（ＣＢ）は乳癌、胃癌、前立腺癌、結腸直腸癌を含む様々な癌の治療に用いられる合成薬である。ＣＢ及びメトホルミンの効力は、短い排泄半減期の影響を受ける。排泄半減期を増加させることは、対象の薬剤への暴露時間を増加させる。多くの経口投与抗生物質は、１日に複数回、数週間服用しなければならず、調合された抗生物質服用期間のノンアドヒランスにつながる。薬剤の徐放性は服用回数を減らし、調合された薬剤治療服用期間に対する患者のアドヒアランスの可能性を高める。他の薬剤は、経口投与時に安定ではなく、又はテストステロンの経口送達時に観察されるような毒性症状を呈し得る。
化学界面活性剤は、医薬組成物及びＯＴＣ組成物において常時使用される。既存の化学界面活性剤は、廃棄時の毒性及び廃水汚染という欠点を有する。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、血液脳関門の透過性を増加させ、イブプロフェンの溶解度を増加させ、マウス皮膚を通るアジスロマイシンの流動を増加させるために、薬剤組成物において広く使用される化学界面活性剤である。しかしながら、ＳＤＳは、他の化学的界面活性剤と同様に、プロテインキナーゼＣ細胞シグナル伝達カスケードを変化させることによって皮膚を刺激する。さらに、病院から排出される廃水はグルタルアルデヒドを含むことが多く、グルタルアルデヒドはＳＤＳやセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）等の界面活性剤と共に消毒剤として使用される。ＳＤＳは無脊椎動物及び甲殻類に対して毒性であり、グルタルアルデヒドと組み合わせると毒性が増加する。
従って、様々なＯＴＣ及び医薬化合物の効力を改善する安全で有効な組成物及び方法が必要とされている。
本発明は、微生物由来のバイオサーファクタントを用いて医薬及びＯＴＣ化合物の効力を改善するための組成物及び方法を提供する。さらに、これらのバイオサーファクタントは、非毒性である薬剤組成物の費用対効果の高い作製を容易にする。
一実施形態において、本発明は、活性成分及びアジュバント成分を含む治療組成物を提供し、活性成分は、医薬及び／又はＯＴＣ薬剤、例えば、ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、ペグフィルグラスチム、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メトホルミン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、又はインジナビル、又は上記化合物の任意の代替形態である。
特定の実施形態において、活性成分は、ビタミン、ミネラル、サプリメント、ハーブ抽出物、又は他の健康促進物質である。
好ましい実施形態において、活性成分のバイオアベイラビリティ、安定性、及び／又は局在化は、１つ以上の微生物由来バイオサーファクタントを含む本発明のアジュバント成分の使用によって増進される。
特定の実施形態において、活性成分、すなわち、薬剤のバイオアベイラビリティ、安定性及び／又は局在化を改善するための方法が提供され、活性成分は、アジュバント成分と同時に、又はアジュバント成分を投与する前又は後、例えば、５分以内に対象に投与される。
薬剤化合物とのバイオサーファクタントの使用にはまた、対象における薬剤のバイオアベイラビリティ、安定性、及び局在化を増進し、薬剤組成物において使用される化学界面活性剤の量を減少させる以外の効果もある。例えば、ある実施形態において、バイオサーファクタントは、対象への投与前の、特に水溶液に難溶性である薬剤について、薬剤組成物の貯蔵寿命及び安定性を増加させることができる。バイオサーファクタントは、薬剤化合物を、水溶液中に溶解したままとし、高温及びＵＶ光暴露に抵抗することを可能にする。
特定の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、糖脂質バイオサーファクタント又はリポペプチドバイオサーファクタントである。特定の好ましい実施形態において、糖脂質は、ソホロ脂質、ラムノ脂質、トレハロース脂質、セロビオース脂質、及びマンノシルエリトリトール脂質から選択され、リポペプチドは、サーファクチン、イチュリン、リケニシン、及びフェンギシンから選択される。特定の実施形態において、ソホロ脂質は、ソホロース炭水化物頭部及び長さが１６又は１８個の炭素原子である脂肪酸尾部を含む構造を有する酸性ソホロ脂質である。
特定の実施形態において、リポペプチドは、７個のアミノ酸のペプチドループ及び１３～１５個の炭素長である疎水性脂肪酸鎖を含む構造を有するサーファクチンである。特定の実施形態において、アミノ酸は、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、２つのＬ－ロイシン、２つのＤ－ロイシン、及びＬ－バリンを含む。
特定の実施形態において、リポペプチドはイチュリンである。イチュリンは、ペプチド部分を構成する種々のアミノ酸残基、及びバイオサーファクタントの疎水性尾部を構成する種々の脂肪酸又は脂肪酸誘導体を有する。好ましい実施形態において、イチュリンはイチュリンＡであり、２つのＤ－アスパラギン、Ｌ－アスパラギン、Ｄ－チロシン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－プロリン、及びＬ－セリンである７つのアミノ酸のペプチドループ、ならびに１４～１７個の炭素長のβ－アミノ脂肪酸鎖を含む。
特定の実施形態において、バイオサーファクタントは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）で本組成物中に存在する。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の医薬担体をさらに含む。他の実施形態において、組成物は、バイオサーファクタントベースのナノ粒子送達系をさらに含む。
好ましい実施形態において、本治療組成物は、例えば、食品、カプセル、錠剤及び飲用液体等の経口消費製品として調合され、投与される。本組成物はまた、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、又は皮下を含む注射を介して投与される溶液として調合することもできる。他の実施形態において、本組成物は、局所又は全身的影響のために、パッチを通して皮膚を介して、又は皮膚に直接投与されるように調合される。組成物は、舌下、口腔、直腸、又は膣に形成及び投与することができる。さらに、組成物は、ネブライズ、鼻粘膜を通した吸収のための鼻への噴霧、口又は鼻を介した吸入、眼又は耳への投与のために形成される。
特定の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、対象と投与のための水溶液との両方において、薬剤の溶解度を増加させる。例えば、ニタゾキサニド、エルロチニブ、酢酸アビラテロン、ボルテゾミブ、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、インジナビル、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、テストステロン、バルデナフィル、タダラフィル、シルデナフィル、レナリドミド、又はこれらの医薬品の任意の代替物の溶解度を増加させることができる。これらの各薬剤の水への最大溶解度は、室温で１０ｍｇ／ｍｌ未満である。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、対象に送達される界面活性剤分子及び／又は薬剤化合物の総用量を減少させる。１０ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有するこれらの薬剤についてさえ、バイオサーファクタントの添加は、医薬及びＯＴＣ薬剤との組成物において使用される、例えば、ポロキサマー及びＳＤＳといった化学界面活性剤の量を減少させる。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、上皮組織を通る薬剤の透過性を増加させる。例えば、レナリドミド、酢酸アビラテロン、カペシタビン、メトホルミン、ニタゾキサニド及び／又は他の薬剤の透過性が増加する。これらの各薬剤は、よく調合されるものであるが、腸上皮細胞のバリアを効率よく通過せずに全身循環に移行する。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、薬剤の排泄半減期を増加させ、それによって用量投与の頻度が減少する。例えば、カペシタビン、クリンダマイシン、メトホルミン、ニタゾキサニド、インジナビル及び／又は他の薬剤の排泄半減期を増加させることができる。これらの各薬剤は、短い排泄半減期を有し、通常、対象における薬剤の治療レベルを維持するために、１日あたり複数回（例えば、１日あたり４回位）服用されるように調合される。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、対象における薬剤の放出時間を延長する。この薬剤放出の延長は、ミセル又は他のバイオサーファクタントベースの薬剤送達系に捕捉された薬剤によって促進される。例えば、ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、レナリドミド、酢酸アビラテロン、カペシタビン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メトホルミン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、シルデナフィル、タダラフィル、インジナビル及び／又は他の薬剤の放出時間を延長することができる。これらの各薬剤は、少なくとも１日１回服用される、又は服用可能である。ナノ粒子、リポソーム、又はナノエマルジョン液滴を含むバイオサーファクタントミセル又はバイオサーファクタントベースの薬剤送達を使用することによって、薬剤は、組成物が対象に投与された後、バイオサーファクタントの相対濃度が減少することにつれて長期間放出される。これによって、治療効果を得るための対象の服用回数が減る。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通る薬剤の移動を改善する。例えば、ボルテゾミブ、レナリドミド、ドネペジル、バレニクリン、ニタゾキサニド、インジナビル、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及び／又は他の薬剤のＢＢＢ横断を改善することができる。これらの各薬剤は、ＢＢＢ内で治療効果があるが、ＢＢＢは、全身循環から脳脊髄液（ＣＳＦ）への侵入に対する顕著なバリアである。血液精巣関門はまた、インジナビル等の薬剤に対しても重大な障害となる。バイオサーファクタントを用いると、インジナビルは、血液－精巣関門により容易に接近して、精巣に存在するレトロウイルスと相互作用する。しかしながら、薬剤がＣＳＦ中に移動すると、Ｐ糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）は、このＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送蛋白質の基質である薬剤を容易にポンプアウトする。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、分泌系を阻害し、薬剤がＣＳＦ内に残る時間を増加する。バイオサーファクタントの存在は、これらの分泌系が存在する膜を変化させ、ポンプの効力を変化させる。例えば、インジナビル、クリンダマイシン、ダプトマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及び／又は他の薬剤が髄液中に残存する時間が増加する。Ｐ－ｇｐは、前述の薬剤の分泌を阻害することができる分泌系の一般的な例であるが、薬剤を分泌する排出ポンプの他の例もある。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、対象における最大薬剤濃度を達成する時間を減少する。例えば、ドネペジルは、アルツハイマー病を治療するために使用され、有効とするためには、ＣＳＦに入らなければならない。しかしながら、現在の技術分野で知られている治療プロトコールでは、ドネペジルは３ヶ月間定常状態濃度を達成せず、治療開始後１２ヶ月から２４ヶ月の間に対象において濃度の５０％の増加が観察される。
特定の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、化学界面活性剤の使用を低減又は排除する。ある実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、投与後の対象における薬剤の改質を減少する。改質は、例えば、消化管中の酸又は結合したタンパク質によって引き起こされる。
他の実施形態において、本組成物のバイオサーファクタントは、対象への投与前に薬剤の安定性を増加し、コールドチェーンの厳しい要件を潜在的に除く。これによって、例えば、従来のコールドチェーン貯蔵のための十分なインフラストラクチャーを欠く領域に薬剤を分配できることとなる。
利点としては、本発明の材料及び方法は、化学界面活性剤を使用せずに、それを必要とする対象のために、多数の医薬及びＯＴＣ薬剤の効力を改善することができる。
本発明は、医薬及び／又はＯＴＣ薬剤のバイオアベイラビリティ、安定性及び／又は局在化を増進するための材料及び方法を提供する。特に、本発明は、薬剤化合物等の活性成分の効力を増進するのに使用するための、微生物由来のバイオサーファクタントを有する治療用組成物を提供する。得られる本発明の組成物及び方法は、非毒性で、費用対効果があり、利点として、医薬品及びＯＴＣ薬剤における化学界面活性剤の使用を減少するのに役立つ。
例えば、上皮組織を通る薬剤の溶解性、排除半減期、及び／又は透過性を増加し、薬剤の送達時間を延長し、及び／又は対象への投与前に薬剤の安定性を改善することを含む、種々の手段によって薬剤のバイオアベイラビリティを増進する方法が、本明細書中にさらに記載されている。特定の例示的な実施形態において、本発明の組成物は、対象に投与されると、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）分泌及び他の分泌系を抑制することによって作用する薬剤の局在化を改善し、血液脳関門及び血液精巣関門のより大きな浸透を可能にする。
用語の定義
本明細書中で使用される「アジュバント」という用語は、共に投与される物質の有効性を補助し、それに寄与し、及び／又は増進することができる補助化合物を意味する。例えば、アジュバントは、薬剤化合物と一緒に服用することができ、及び／又は薬剤化合物を含む治療組成物に含めて、その目的（例えば、疾患の症状を治療すること、又は体内の器官もしくは系の機能を増進すること）にかかわらず、薬剤の有効性を補助することができる。
本明細書中で使用される「バイオフィルム」は、細菌等の微生物の複合凝集体であり、細胞は、通常、限定されないが多糖材料から構成されるマトリックスを使用して、互いに接着する。バイオフィルム中の細胞は、同じ生物のプランクトン細胞とは生理学的に異なり、液体又は気体媒体中で浮遊又は泳動することができる、又は固体又は半固体表面上又は中に存在することができる単一細胞である。個々の微生物細胞は、明確なバイオフィルムを形成することなく、細胞の鎖で束ねられた繊維状の場合もある。ただし、細胞の繊維状の性質はバイオフィルムの形成を促進する。
本明細書中で使用される「薬剤」は、医薬及び／又は治療剤としての使用のために製造され、生産され、抽出され、その他得られる化合物をいう。薬剤は、血液及び／又はリンパ循環、組織、又は器官に送達されることが意図される任意の分子であり、最終的に、局所的又は全身的のいずれかで、対象の健康に肯定的な影響を与える対象の身体中の部位に到達する。薬剤とは、入手するために医療提供者からの処方箋を必要とする「医薬」品、又は処方箋なしで購入できる「市販薬（ＯＴＣ）」を意味する。特定の実施形態において、「薬剤」は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸の補足源（必須アミノ酸及び分枝鎖アミノ酸を含む）、ペプチド、タンパク質、微量元素、脂肪、脂肪酸、脂質、炭水化物、ステロール、ポリケチド、バイオポリマー、ハーブ抽出物及び酵素等の健康促進物質も含むことができる。
薬剤には、例えば、疼痛、発熱、及び／又は炎症の緩和、アレルギー又は風邪の症状の軽減、ウイルスの抑制又は治療、細菌又は真核生物感染の治療、癌の治療又は従来の癌治療の影響の緩和、発作の抑制又は予防、コレステロールの低下又は管理、糖尿病の管理、うつ病又は不安の治療、体重のコントロール、妊孕性の低下又は増進、アルツハイマー病を含む認知症の治療又は軽減、勃起不全の治療又は軽減、肺動脈高血圧の治療又は影響の軽減、化学物質中毒の治療、腺機能低下症の治療又は影響の軽減に使われる薬剤が含まれる。
本明細書中で使用される「微生物ベースの組成物」又は「微生物由来の組成物」とは、微生物又は他の細胞培養物の増殖の結果として生成された成分を含む組成物を意味する。微生物ベースの組成物は、微生物自体を含む、又は微生物は、それらが培養されたブロス又は培地から分離される。組成物は、残留細胞成分及び／又は微生物増殖の副生成物を含む。微生物増殖の副生成物は、例えば、代謝産物（例えば、バイオサーファクタント）、細胞膜成分、合成タンパク質、及び／又は他の細胞成分である。好ましくは、本発明による治療用組成物は、微生物を含有する微生物ベースの組成物を含まない。
本発明はさらに、所望の結果を達成するために実際に適用される生成物である「微生物ベースの生成物」を提供する。微生物ベースの生成物は、単に、微生物培養プロセスから収穫された微生物ベースの組成物である。あるいは、微生物ベースの生成物は、添加されたさらなる成分を含んでいてもよい。これらの追加の成分としては、例えば、安定剤、緩衝剤、及び／又は適切な担体（例えば、水又は塩溶液）が挙げられる。また、微生物ベースの生成物は、微生物ベースの組成物の混合物を含んでいてもよい。微生物ベースの生成物はまた、これらに限定されないが、濾過、遠心分離、溶解、乾燥、精製等の何らかの方法で処理された微生物ベースの組成物の１つ以上の成分を含んでもよい。
本明細書中で使用される「単離された」又は「精製された」化合物は、天然又は生成された細胞物質のような他の化合物を実質的に含まない。特定の実施形態において、精製化合物は、当該化合物の少なくとも６０重量％（乾燥重量）である。好ましくは、調製物は、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の当該化合物である。例えば、精製化合物は、好ましくは重量で少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９８％、９９％、又は１００％（ｗ／ｗ）の所望の化合物である。純度は、任意の適切な標準的な方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定される。
「代謝産物」とは、代謝によって生成される任意の物質（例えば、成長副生成物）又は特定の代謝プロセスに関与するために必要な物質をいう。代謝産物は、出発物質、中間体、又は最終代謝産物である有機化合物である。代謝産物の例としては、これらに限られないが、バイオサーファクタント、酵素、酸、溶剤、ガス、アルコール、タンパク質、ビタミン、ミネラル、微量元素、アミノ酸、及びポリマーが挙げられる。
本明細書中で使用される、健康状態、疾患、又は障害を「予防する」とは、状態、疾患、又は障害の特定の徴候又は症状の発症を回避する、遅延する、予防する、又は最小にすることをいう。予防は、必要ではないが、絶対的又は完了すべきである。すなわち、徴候又は症状が後に発現することがある。予防には、そのような状態、疾患、又は障害の発症の重症度又は程度を低下させること、及び／又は状態、疾患、又は障害のより重度又は広範囲の状態、疾患、又は障害への進行を阻害することが含まれる。
本明細書で提供される範囲は、その範囲内の全ての値について短縮されたものであると理解される。例えば、１～２０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は下位範囲、ならびに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、及び１．９等の前述の整数の間のすべての介在する１０進値を含むと理解される。下位範囲に関して、範囲のいずれかの終点から延びる「入れ子下位範囲」が特に考えられる。例えば、１～５０の例示の範囲の入れ子下位範囲は、一方向に１～１０、１～２０、１～３０、及び１～４０、又は他方向に５０～４０、５０～３０、５０～２０、及び５０～１０を含む。
「減少する」とは、少なくとも１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％の負の変化を意味する。「増加」とは、少なくとも１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％の正の変化を意味する。
「基準」とは、標準又は対照条件を意味する。
本明細書中で使用される「対象」という用語は、薬剤化合物によって提供される便益の送達を必要又は所望する動物をいう。動物は、例えば、ヒト、ブタ、ブタ、ウマ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、イヌ、サル、魚、チンパンジー、オランウータン、モルモット、ハムスター、ウシ、ヒツジ、鳥、鶏、任意の他の脊椎動物又は無脊椎動物である。便益としては、これらに限られないが、健康状態、疾患又は障害の治療、健康状態、疾患又は障害の予防、免疫健康の増進及び／又は体内の器官、組織、又は系の機能の増進が含まれる。本発明の文脈における好ましい対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は健康状態、疾患、又は障害を患っているが、いくつかの実施形態において、対象は良好な健康状態にあるが（例えば、実質的に傷害や病気がない）、特定の器官、組織、又は身体系の健康及び／又は機能の増進を望む。対象は、乳児、幼児、青年、ティーンエイジャー、成人、又は高齢者を含む、任意の年齢又は発達段階ある。
本明細書中で使用される「治療有効量」、「治療有効用量」、「有効量」及び「有効用量」という用語は、対象に投与される場合、状態、疾患、もしくは障害を治療もしくは予防し得るか、又は器官、組織、もしくは身体系に対する健康又は機能の増進を提供する化合物又は組成物の量又は用量を指す。すなわち、対象に投与される場合、その量は、「治療有効」である。実際の量は、治療又は予防される特定の状態、疾患、又は障害、状態の重篤度、健康又は機能の増進が所望される特定の器官、組織、又は系、患者の体重、身長、年齢、及び健康ならびに投与経路を含むが、これらに限定されない多くの因子に応じて変化する。
本明細書で使用される「界面活性剤」は、相間の表面張力（又は界面張力）を低下させる界面活性物質を指す。界面活性剤は、例えば、洗剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び／又は分散剤として作用する。微生物によって生成される界面活性物質は、「バイオサーファクタント」と呼ばれる。
本明細書中で使用される「治療」という用語は、健康状態、疾患又は障害の徴候又は症状を任意の程度まで根絶、減少、改良、改善又は逆転させることをいい、状態、疾患又は障害の完全な治癒を含むが、これを必要とはしない。治療は、状態、疾患又は障害を治癒するか、又は部分的に改善することである。「治療」はまた、状態又は特性を改善又は増進すること、例えば、体内の特定の系の機能を健康又はホメオスタシスの増進された状態にすることを含む。
「含む（including）」又は「含有する（containing）」と同義である移行句「含む（comprising）」は、包括的又はオープンエンドであり、列挙されていない追加の構成要件や方法ステップを排除するものではない。対照的に、「からなる（consisting of）」という移行句は、請求項に指定されていない任意の構成要件、ステップ、又は成分を排除する。「から基本的になる（consisting essentially of）」という移行句は、請求項の範囲を、特定の材料又は工程「及び請求された発明の基本的及び新規な特徴、例えば、物質のバイオアベイラビリティを改善する能力に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。「含む」という用語の使用は、列挙された構成要件「からなる」及び／又は「から実質的になる」という他の実施形態が考えられる。
特に断りのない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「又は」という用語は包括的であると理解される。特に断りのない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「１つの」及び「その」は、単数又は複数であると理解される。
特に断りのない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差内と理解される。「約」という用語は、記載された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内と理解される。
本明細書に記載される可変の任意の定義における化学基の列挙の引用は、任意の１つの基又は列挙された基の組み合わせとしてその可変の定義を含む。本明細書中の可変又は態様の実施形態の列挙は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態又はその一部と組み合わせて含む。
本明細書中に提供される任意の組成物又は方法は、本明細書中に提供される任意の他の組成物及び方法のうちの１つ以上と組み合わせることができる。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の好ましい実施形態の説明、及び請求の範囲より明らかとなる。本明細書に引用される全ての参考文献は、参照により本明細書に援用される。
治療組成物の調合及び送達
本発明は、薬剤の効力を増進する際に使用される微生物由来のバイオサーファクタントを含む治療用組成物を提供する。利点としては、本組成物及び方法が非毒性であり、費用対効果がある。
より具体的には、特定の実施形態において、治療組成物は、活性成分及びアジュバント成分を含み、活性成分は、１つ以上の医薬又はＯＴＣ薬剤を含み、アジュバント成分は、効力増進量（efficacy-enhancing amount）のバイオサーファクタントを含み、薬剤のバイオアベイラビリティ、局在化、及び／又は安定性は、アジュバント成分を含まない同じ薬剤を含む組成物と比較して増進される。
本発明による活性成分は、医薬及びＯＴＣ薬剤を含む任意の薬剤である。例えば、活性成分は、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、アビラテロン酢酸エステル、ペグフィラテロン、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロフェン、イブプロフェン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、インジナビル、リバビリン、メトホルミン、及びそれらの任意の代替形態、例えば、クリンダマイシンリン酸エステル、クリンダマイシン塩酸塩、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、アジスロマイシン二水和物、モキシフロキサシン塩酸塩、アビラテロン、フィルグラスチム、ドキソルビシン塩酸塩、リポソーム中のＰＥＧ化ドキソルビシン、リポソーム中の非ＰＥＧ化ドキソルビシン、ＰＥＧ化ドキソルビシン、エルロチニブ塩酸塩、ナプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ドネペジル塩酸塩、バレニクリン酒石酸塩、テストステロンウンデカン酸塩、テストステロンエナント酸塩、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、シルデナフィル塩酸塩、バルデナフィルＨＣｌ、バルデナフィルＨＣｌ三水和物及び硫酸インジナビルである。
他の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、ベンゾイルペルオキシド、ネオマイシン、ポリアミン、カラミン（酸化亜鉛／酸化第二鉄）、サリチル酸、ジメチコン、ヒドロコルチゾン（コルチゾン）、日焼け止め剤（例えば、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、ホモサラート、又はオクチノクセート）、マラチオン、ペルメトリン、制酸剤／プロトンポンプ阻害剤（例えば、ビスマスサブサリチル酸塩、ファモチジン、ランソプラゾール、ラニチジン塩酸塩、オメプラゾール、炭酸カルシウム）、ロペラミド、グルコース、インスリン、メクリジン、抗ヒスタミン剤（例えば、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン）、グアイフェネシン、デストロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、ロトリミン、ミクロナゾール、クロトリマゾール、チナクチン、ケトコナゾール、ベンゾカイン及びメントールが挙げられる。
さらなる活性成分としては、例えば、ペニシリン（ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインデル、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、メチシリン、ピペラシリン等）、テトラサイクリン（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メササイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等）、セファロスポリン（セファドロキシル、セファレキシン、セファラジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフィネタゾール、セフプロジル、ロラカルベフ、セフォラニド、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン等）、フルオロキノロン（例えば、レボフロキサシン）、キノロン（ナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシン、ナルフロキサシン等）、リンコマイシン（例えば、クリンダマイシン）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン）、スルホン（例えば、ダプソン）、スルホンアミド（例えば、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、バクトリム）、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、カナマイシン等）、ニトイミダゾール（例えば、メトロニダゾール等）及び／又はカルバペネム（チエナマイシン）が挙げられる
さらに別の例としては、筋弛緩薬、消化補助薬（例えば、逆流抑制薬、緩下剤、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗下痢薬）、心血管系薬剤（例えば、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル阻害剤、利尿薬、血管収縮薬、血管拡張薬、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸）、血圧／高血圧症治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害薬、アルファ遮断薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、凝固薬（例えば、抗凝固薬、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子及び止血薬）、スタチン（例えば、ＬＤＬコレステロール阻害薬及び低脂血症治療薬）、内分泌補助薬（例えば、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、ゴナドトロピン、コルチコステロイド、ＨＧＨ、バソプレッシン）、糖尿病治療薬（例えば、スルホニル尿素、ビグアナイド、メトホルミン、チアゾリジン、インスリン）、甲状腺ホルモン薬、抗甲状腺薬、泌尿生殖器薬（抗真菌薬、アルカリ化剤、キノロン、抗生物質、コリン薬、抗コリン薬、不妊治療薬、ホルモン避妊薬等）、中枢神経系用（例えば、幻覚薬、睡眠薬、麻酔薬、覚醒促進薬、抗うつ薬（三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、リチウム塩及びＳＳＲＩを含む）、制吐薬、抗痙攣薬／解熱薬、精神刺激薬、アンフェタミン、ドパミンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、カンナビノイド、５－ＨＴ拮抗薬）、眼科薬剤（例えば、局所麻酔薬、交感神経遮断薬、散瞳薬、調節麻痺薬、肥満細胞阻害薬）、抗ウイルス薬（例えば、抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬、アメーバ症薬）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、リバビリン、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル）、抗ヒスタミン薬、抗コリン薬、消毒薬、耳垢溶解薬、気管支拡張薬、咳鎮薬、粘液溶解薬、充血除去薬、抗マラリア薬、抗毒素、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制薬、インターフェロン、モノクローナル抗体、化学療法薬、及び／又は、健康状態、疾病又は疾患を治療したり、任意の方法で健康を増進することができる他のカテゴリーの化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、治療組成物は、ビタミン、ミネラル、及び／又はサプリメント等の１つ以上の他の健康促進物質を含む。これらの他の物質は、例えば、アミノ酸（必須アミノ酸及び分枝鎖アミノ酸を含む）、ペプチド、タンパク質、微量元素、脂肪、脂肪酸、脂質、炭水化物、ステロール、ポリケチド、バイオポリマー、ハーブ抽出物及び酵素の供給源を含む。
特定の実施形態において、他の健康促進物質は、治療組成物中の活性成分である。他の実施形態において、上記に列挙したもの等の医薬又はＯＴＣ活性成分に加えて、他の健康促進物質が存在する。
一実施形態において、健康促進物質は、例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ３（ナイアシン）、Ｂ６、Ｂ７（ビオチン）、Ｂ１２、葉酸塩（又は葉酸）、パントテン酸、ニコチン酸、塩化コリン、カルニチン、イノシトール及びパラアミノ安息香酸等のビタミンである。特定の実施形態において、アジュバント組成物は、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、及び／又はＫ等の親油性ビタミンの可溶化を促進するのに役立つ。
一実施形態において、健康促進物質は、例えば、カルシウム、リン、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、硫黄、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、コバルト、フッ化物及びセレン等のマクロミネラル及び／又は微量ミネラルである。
一実施形態において、健康増進物質は、例えば、カフェイン、エキナセア、魚油、ニンジン、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ニンニク抽出物、セントジョンズワート、ノコギリヤシ、イチョウ、オメガ－３脂肪酸、オメガ－６脂肪酸、メラトニン、ベータカロテン、フラボノイド（例えば、アントシアニン）、コラーゲンペプチド、アサイー、活性炭、アルファルファ、アルニカ、ゲンゲ属、アロエベラ、アシュワース、ビーポーレン、ベラドンナ、ベルベリン、ビターメロン、ビターオレンジ、ブラックコホシュ、紅茶、オニアザミ、ブロンドサイリウム、ブルーベリー緑藻、バターバー、キンセンカ、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カプサイシン、トウガラシ、軟骨、キャッツクロー、カモミール、チェストベリー、キトサン、シナモン、クローブ、ココナツ、肝油、コロイド銀、クランベリー、クレアチン、タンポポ、ロクジョウ、デブルスクロー、ＤＨＥＡ、トウキ、エゾウゴキ、エフェドラ、ユーカリ、エルダーベリー、イブニングプロムローズ、フェングリーク、フィーバーヒュー、フラックスシード、フコイダン、ジンジャー、グリチルリチン、クコ、ゴールデンシール、グレープ、グレープシード、グレープフルーツ、グリーンコーヒー、緑茶、ガラナ、グアーガム、ホウライアオカズラ、サンザシ、ヘンプ、ハイビスカス、はちみつ、ホノキオール、フーディア、ホップ、セイヨウトチノキ、イカリソウ、ツクシ、ヒドラジンサルフェート、カバ、コーラナッツ、ラベンダー、レモングラス、リコリス根、ルテイン、リコペン、マカ、マンゴスチン、メチルスルホニルメタン、オオアザミ、モノラウリン、ナイアシンアミド、ノニ、オート麦、オリーブ、オレガノ、パーム油、パパイヤ、パウダルコ、ピーナッツ、ペニロイヤル、ペパーミント、ザクロ、プロポリス、ケルセチン、ローズヒップ、ラズベリーケトン、レッドクローバー、紅麹、霊芝、レスベラトロール、ローズヒップ、セージ、ノコギリヤシ、Satureja bachtiarica油、センナ、スリッパリーエルム、大豆、スペアミント、ステビア、タルトチェリー、ティーツリー油、ライコウトウ、テリマグランジンＩＩ、ターメリック、バレリアン、ホエータンパク質、ワイルドヤム、ヤナギの樹皮、イェルバマテ、ヨヒンベ、５－ＨＴＰ等のサプリメントである。
一実施形態において、健康促進物質は、例えば、ナットウキナーゼ、コエンザイムＱ１０、リパーゼ、ブロメライン、パパイン、キモパパインＡ、キモパパインＢ、パパイアペプチダーゼＡ、トリプシン、キモトリプシン、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、パンクレリパーゼ、消化酵素、ラクターゼ、アルファ－グラクトシダーゼ、セルラーゼ、フィターゼ、及びベータ－グルカナーゼ等の酵素である。
他の健康促進物質としては、抗酸化剤、ベータ－グルカン、胆汁酸塩、コレステロール、カロテノイド、及び他の多くが挙げられ得るが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本組成物は、薬剤のバイオアベイラビリティ、安定性及び／又は局在化を増進するためのアジュバント組成物を含み、アジュバント組成物は、効力増進量で１つ以上のバイオサーファクタントを含む。好ましい実施形態において、「効力増進量」は、対象アジュバント成分を含まない同じ薬剤を含む他の組成物と比較した場合に、薬剤（又は対象治療組成物の活性成分）の性能及び／又は有効性を改善するアジュバント組成物（又は対象治療組成物のアジュバント成分）の量である。
アジュバント成分は、微生物によって生成される表面活性物質の構造的に多様な群であるバイオサーファクタントを含む。バイオサーファクタントは、安全で、生分解性であり、再生可能な基質内の選択された生物を使用して、低コストで容易に生成することができる。
全てのバイオサーファクタントは両親媒性である。それらは、２つの部分：極性（親水性）部分と非極性（疎水性）基からなる。両親媒性構造のために、バイオサーファクタントは、疎水性の水不溶性物質の表面積を増加させ、そのような物質の水溶性を増加させ、細菌細胞膜の特性を変化させることができる。バイオサーファクタントは、界面に蓄積し、液体、固体、及び気体の分子間の表面及び界面張力を低下させ、濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に達すると、溶液中に凝集したミセル構造が形成される。
バイオサーファクタントには、糖脂質（例えば、ラムノ脂質（ＲＬＰ）、マンノシルエリトリトール脂質（ＭＥＬ）、ソホロ脂質（ＳＬＰ）、セロビオース脂質及びトレハロース脂質）、リポペプチド（例えば、サーファクチン、イチュリン、フェンギシン、及びリケニシン）、フラボ脂質（ＦＬ）、脂肪酸、リン脂質（例えば、カルジオリピン、ホスファチジルグリセロール）、リポタンパク質、リポ多糖－タンパク質複合体、及び多糖－タンパク質－脂肪酸複合体等の高分子量ポリマーが含まれる。
大半のバイオサーファクタント生成生物は、炭化水素源（例えば、油、糖、グリセロール等）の存在に応答してバイオサーファクタントを生成し、取り込みを促進する。鉄の濃度のような他の媒体成分は、バイオサーファクタント生成に著しく影響を及ぼすことがある。微生物バイオサーファクタントは、細菌、真菌、及び酵母等の様々な微生物によって生成される。例として、Pseudomonas spp.（P. aeruginosa、P. putida、P. fluorescens、P. fragi及びP. syringae）、Flavobacterium spp.、Bacillus spp.（例えば、B. subtilis、B. pumilus、B. cereus、B. amyloliquefaciens及びB. licheniformis）、Campylobacter spp.、Rhodococcus spp.、Arthrobacter spp.、Corynebacterium spp.、Starmerella spp.（例えば、S.bombicola）、Wickerhamomyces spp.（例えば、W. anomalus）、Candida spp.（例えば、C. albicans、C. rugosa、C. tropicalis、C. lipolytica、C. glabrata及びC. torulopsis）、Saccharomyces spp.（例えば、S. cerevisiae、S. chlororaphis）、Pichia spp.（例えば、P. anomala及びP. occidentalis）ならびにMeyerozyma spp.（例えば、M. guilliermondii）が挙げられるがこれらに限定されない。バイオサーファクタントは、固相発酵、浸漬発酵、又はそれらの組み合わせ等のそのような技術分野で公知の発酵プロセスによって得ることができる。
特定の実施形態において、アジュバント成分は、１つ以上の糖脂質バイオサーファクタント及び／又は１つ以上のリポペプチドバイオサーファクタントを含む。
特定の好ましい実施形態において、アジュバント成分は、ソホロ脂質（ＳＬＰ）を含む。ＳＬＰは、例えば、Starmerellaクレードの種々の酵母によって生成される糖脂質バイオサーファクタントである。ＳＬＰは、長鎖ヒドロキシ脂肪酸に結合した二糖サホロースからなる。それらは、１７－Ｌ－ヒドロキシオクタデカン酸又は１７－Ｌ－ヒドロキシ－Δ９－オクタデセン酸にβ－グリコシド的に結合した部分アセチル化２－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－グルコピラノース単位を含む。ヒドロキシ脂肪酸は、一般に、１６又は１８個の炭素原子であり、１つ以上の不飽和結合を含有する。さらに、ソホロース残基は、６及び／又は６'位置でアセチル化される。脂肪酸カルボキシル基は、遊離（酸性又は線状形態）であっても、４"位で内部エステル化（ラクトン形態）されていてもよい。S. bombicolaは、S. bombicolaラクトンエステラーゼと呼ばれる特異的酵素を生成し、これは、線状ＳＬＰのエステル化を触媒して、ラクトン性ＳＬＰを生成する。
一実施形態において、ＳＬＰは、酸性又は線状のＳＬＰである。ＳＬＰはまた、ラクトン型、非アセチル化ソホロ脂質、モノアセチル化ソホロ脂質、ジアセチル化ソホロ脂質、又はそれらの任意のアイソフォームであってもよい。
特定の実施形態において、バイオサーファクタントは、モノ－ラムノ脂質、ジ－ラムノ脂質、又はそれらの任意の他のアイソフォーム等のＲＬＰである。
特定の実施形態において、バイオサーファクタントは、ＭＥＬ－Ａ、ＭＥＬ－Ｂ、ＭＥＬ－Ｃ、又はＭＥＬ－Ｄ等のＭＥＬ、又は様々な脂肪酸長さ及び／又は疎水性部分を有する任意のアイソフォームである。
特定の実施形態において、バイオサーファクタントは、トレハロース脂質又はその任意のアイソフォームである。
特定の実施形態において、バイオサーファクタントはリポペプチドである。特定の好ましい実施形態において、リポペプチドは、７個のアミノ酸のペプチドループ及び１３～１５個の炭素長である疎水性脂肪酸鎖を含む構造を有するサーファクチンである。利点として、脂肪酸鎖が細胞膜の浸透を可能にする。特定の実施形態において、アミノ酸は、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、２つのＬ－ロイシン、２つのＤ－ロイシン、及びＬ－バリンを含む。
特定の実施形態において、リポペプチドはインチュリンである。イチュリンは、ペプチド部分を構成するアミノ酸残基、及びバイオサーファクタントの疎水性の尾部を構成する種々の脂肪酸又は脂肪酸誘導体を有する。好ましい実施形態において、リポペプチドは、２つのＤ－アスパラギン、Ｌ－アスパラギン、Ｄ－チロシン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－プロリン、及びＬ－セリンである７つのアミノ酸のペプチドループ、ならびに１４～１７個の炭素長で変化するβ－アミノ脂肪酸鎖を含む構造を有するイチュリンＡである。
ＭＥＬ、トレハロース脂質、ラムノ脂質、ソホロ脂質、サーファクチン、イチュリン、又はそれらの任意の組み合わせは、好ましくは、治療有効量で対象アジュバント組成物中に存在する。一実施形態において、これはバイオサーファクタントが臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）で存在することを意味する。ＣＭＣは、それを超えるとミセルが形成される界面活性剤の濃度であり、組成物に添加される任意の追加の界面活性剤は、追加のミセルを生成するか、又は既存のミセルに組み込まれる。リポソーム、ナノ粒子、又はナノエマルジョン液滴等の薬剤送達系として使用することができるミセル又はミセルの関連変異体は、本発明の方法を容易にする。
特定の実施形態において、組成物中のバイオサーファクタントの治療有効量は、０．００１～９０重量％（ｗｔ％）、好ましくは、５０％以下、より好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは、１０、８、５、４、３、又は２ｗｔ％以下である。特定の実施形態において、バイオサーファクタントは、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０８、０．１、０．２、又は０．５％以上で存在する。
１つ以上のバイオサーファクタントは、天然又は人工的に改質された形態を含む、バイオサーファクタントの改質形態、誘導体、フラクション、アイソフォーム、又はサブタイプからさらに選択することができる。バイオサーファクタントの異なる異性体又は形態の使用は、当業者が特定の薬剤との相互作用に応じてアジュバント組成物を調製することができる点で有益である。すなわち、バイオサーファクタントの特定のアイソフォームは、例えば、化合物の化学構造のために、特定の薬剤でより有効である。
ある実施形態において、治療組成物は、活性成分と予め混合されたアジュバント成分を含む。あるいは、アジュバント成分は、活性成分とは別であり、アジュバント成分は、活性成分と同時に（例えば、１、５、１０、１５、３０、又は６０分以下の前又は後）投与されることが意図される。
一実施形態において、アジュバント成分は、薬剤化合物のための送達系として調合され、アジュバント成分のバイオサーファクタントは、薬剤化合物が内部に封入されたリポソーム、ナノカプセル、マイクロエマルジョン液滴、ミセル又は他のバイオサーファクタントベースの送達系を形成する。一実施形態において、さらなる生物学的ポリマーを含めて、バイオサーファクタントベースの送達系のためのさらなる構造を提供することができる。
バイオサーファクタントベースの送達系は、多くの手段によって薬剤化合物のバイオアベイラビリティ、安定性、及び／又は局在化を増進することができる。特定の実施形態において、送達系は、薬剤化合物を、結合する血液中の成分から保護し、標的部位に到達するのを防止する。他の実施形態において、送達系は、Ｐ－ｇｐが存在する膜に影響を及ぼすことによって、又はＰ－ｇｐが薬剤を基質として認識することを妨げることによって、Ｐ－ｇｐによる化合物の分泌を阻害する。さらに、特定の実施形態において、送達系は、酸又は酵素によって分解される薬剤化合物の半減期を延長する。これは、薬剤化合物が酸又は酵素に対するバリアを作るので、薬剤化合物の経口投与が促進される。さらに、いくつかの実施形態において、送達系の調合が薬剤の徐放を可能にし、それによって、対象における薬剤の潜在的な毒性又は副作用を減少させ、及び／又は投与しなければならない用量数を減少させる。
一実施形態において、本治療用組成物は、例えば、食品、カプセル、錠剤、又は飲用液体等の経口消費可能な製品として調合される。経口投与可能な薬剤とは、消化管における初期吸収を介して、又は口腔の粘膜内に送達される薬剤のことである。本組成物はまた、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、又は皮下を含む注射を介して投与される溶液としても調合できる。他の実施形態において、本組成物は、局所又は全身的影響のために、パッチを通して皮膚を介して、又は皮膚上に直接投与されるように調合される。組成物は、舌下、口腔、直腸、又は膣に投与することができる。さらに、組成物は、鼻膜を通した吸収のために鼻に噴霧され、ネブライズされ、口又は鼻を介して吸入され、眼又は耳に投与される。
本発明による経口消耗製品は、消費、栄養、口腔衛生、又は快適さに適した任意の製剤又は組成物であり、ヒト又は動物の口腔内に導入され、一定期間そこに留まり、次いで嚥下される（例えば、消費される食品又は錠剤）か、又は再び口腔から除去される（例えば、チューインガムや口腔衛生又は医療用口腔洗浄剤）ことを意図した製品である。経口送達可能な薬剤は、経口消費可能な製品に調合され、経口消費可能な製品は、経口送達可能な薬剤を含み、この２つの用語は本明細書中で区別して用いられる。
経口消費製品は、加工、半加工、又は未加工の状態でヒト又は動物によって摂取されることが意図される全ての物質又は製品を含む。製造、処置又は処理の間に経口消費可能な商品（特に、食品及び薬剤製品）に添加され、ヒト又は動物の口腔に導入されることが意図される物質も含まれる。
経口消費可能な製品はまた、ヒト又は動物によって嚥下され、次いで、改変されていない、調製された、又は加工された状態で消化されることが意図される物質を含み、したがって、本発明による経口消費可能な製品にはまた、製品と一緒に嚥下されることが意図されるか、又は嚥下が予測されることが意図される、ケーシング、コーティング、又は他のカプセル化も含まれる。
一実施形態において、経口消費可能製品は、所望の経口送達可能物質を含有するカプセル、錠剤、シロップ、エマルジョン、又は液体懸濁液である。一実施形態において、経口消耗製品は、粉末形態の経口送達可能物質を含むことができ、これを水又は他の液体と混合して、飲用可能な経口消耗製品を生成することができる。
いくつかの実施形態において、本発明による経口消耗製品は、栄養又は快適さを目的とする１つ以上の調合を含むことができる。これらは、特に、ベーキング製品（例えば、パン、ドライビスケット、ケーキ、その他ペストリー）、スイーツ（例えば、チョコレート、チョコレートバー製品、その他バー製品、フルーツガム、コーティング錠、ハードキャラメル、トフィー、キャラメル、チューインガム）、アルコール又は非アルコール飲料（例えば、ココア、緑茶、紅茶、緑茶又は紅茶のエキスで濃縮された紅茶又は緑茶飲料、ルイボスティー、他のハーブティー、フルーツ含有レモネード、アイソトニック飲料、ソフトドリンク、ネクター、フルーツ及び野菜ジュース、フルーツ又は野菜ジュース調製物）、インスタント飲料（例えば、インスタントココア飲料、インスタントティー飲料、及びインスタントコーヒー飲料）、肉製品（例えば、ハム、生鮮又は生ソーセージ調製物、調味又はマリネ生肉又は塩漬け肉製品）、卵又は卵製品（例えば、乾燥した全卵、卵白及び卵黄）、シリアル製品（例えば、朝食用シリアル、ミューズリバー及び調理済みインスタント米製品）、乳製品（例えば、全脂、低脂肪又は無脂肪乳飲料、ライスプディング、ヨーグルト、ケフィール、クリームチーズ、ソフトチーズ、ハードチーズ、乾燥ミルク粉末、ホエー、バター、バターミルク及び乳タンパク質を含有する部分又は完全加水分解製品）、大豆タンパク質又は他の大豆フラクションからの製品（例えば、豆乳及びその調製物、単離又は酵素処理された大豆タンパク質を含有する飲料、大豆粉含有飲料、大豆レシチンを含有する調製物、豆腐又はそれから調製されたテンペ製品、フルーツ調製物及び、任意で、フレーバーと混合されたもの）、フルーツ調製物（例えば、ジャム、フルーツアイスクリーム、フルーツソース及びフルーツフィリング）、野菜調製物（ケチャップ、ソース、乾燥野菜、冷凍野菜、調理済み野菜、煮野菜）、スナック品（焼又はフライドポテトチップ（クリスプ）又はポテト生地製品及びトウモロコシ又はピーナッツに基づく押出物）、油脂又はそのエマルジョンに基づく製品（例えば、マヨネーズ、タルタルソース及びドレッシング）、その他既製食品及びスープ（例えば、乾燥スープ、インスタントスープ、及び調理済みスープ）、調味料（例えば、ふりかけ調味料）、甘味料組成物（例えば、タブレット、小袋、甘味やホワイトニング飲料、その他の食品のための他の調製物））を含む。本組成物はまた、栄養又は快適さを目的とする他の組成物の生成のための半完成品としても役立つ。
特定の実施形態において、本治療組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は賦形剤をさらに含むことができ、製剤、例えば、タブレット、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の固体、半固体、液体、又は気体形態に調合することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、薬剤組成物の他の成分と適合性があり、受容者に有害ではないことを意味する。
本発明による担体及び／又は賦形剤には、任意の溶剤、希釈剤、緩衝剤（例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、又は任意で、トリス－ＨＣｌ、酢酸塩又はリン酸塩緩衝剤）、油中水又は油中水型エマルジョン、例えば、ＩＶ使用に適した、有機助溶剤を含む、又は含まない水性組成物、可溶化剤（例えば、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０）、コロイド、分散媒体、ビヒクル、フィラー、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ又はグルタチオン）、アミノ酸（例えば、グリシン）、タンパク質、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー、芳香剤、増粘剤（例えば、カルボマー、ゼラチン、又はアルギン酸ナトリウム）、コーティング、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、ポリクアテリウム）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、張度調節剤、吸収遅延剤、アジュバント、増量剤（例えば、ラクトース、マンニトール）等を含めることができる。薬剤及びサプリメントの分野における担体及び／又は賦形剤の使用は周知されている。対象健康促進物質又はアジュバント組成物と適合しない任意の従来の媒体又は薬剤を除いて、本組成物における担体又は賦形剤の使用は想定される。
一実施形態において、治療用組成物は、例えば、ネブライズ又は吸入できるように、エアロゾル調合にすることができる。エアロゾル又はスプレーの形態での投与に適した調合は、例えば、粉末、粒子、溶液、懸濁液又はエマルジョンである。経口又は経鼻エアロゾル又は吸入投与のための調合はまた、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール又はグリコール、ＤＰＰＣ、メチルセルロースを含む担体とともに、又は粉末分散剤又はフルオロカーボンとの混合物中で調合されてもよい。エアロゾル調合は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野で知られている他の可溶化剤又は分散剤等の加圧噴射剤に入れることができる。実例として、送達は、使い捨て送達装置、ミストネブライザー、呼吸活性化粉末吸入器、エアロゾル定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はその他当技術分野で利用可能な多数のネブライザー送達装置の使用によるものであってよい。さらに、ミストテント又は気管内チューブを通した直接投与もまた使用される。
一実施形態において、治療組成物は、注入による投与のために、例えば、溶液又は懸濁液として調合することができる。溶液又は懸濁液は、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、又は等張塩化ナトリウム溶液等の適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、又は合成モノ－又はジグリセリドを含む滅菌の非刺激性の不揮発性油、及びオレイン酸を含む脂肪酸等の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を含むことができる。静脈内使用のための担体の１つの例示的な実施例としては、１０％ＵＳＰエタノール、４０％ＵＳＰプロピレングリコール又はポリエチレングリコール６００、及び残部の注射用水ＵＳＰ（ＷＦＩ）の混合物が挙げられる。静脈内使用のための他の例示的な担体としては、１０％のＵＳＰエタノール及びＵＳＰ ＷＦＩ；ＵＳＰ ＷＦＩ中の０．０１～０．１％のトリエタノールアミン；又はＵＳＰ ＷＦＩ中の０．０１～０．２％のジパルミトイルジホスファチジルコリン；及び１～１０％のスクアレン又は非経口的植物水中油型エマルジョンが挙げられる。水又は生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に、注射可能な溶液のための担体として好ましく使用される。皮下又は筋肉内使用のための担体の例としては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、ＷＦＩ中５％デキストロース及びＵＳＰ ＷＦＩ中の５％デキストロース若しくは０．９％塩化ナトリウム中の０．０１～０．１％トリエタノールアミン、又は１０％ＵＳＰエタノール、４０％プロピレングリコール及び５％デキストロース若しくは０．９％塩化ナトリウム等の残りの許容可能な等張溶液のうちの１～２又は１～４の混合物；あるいはＵＳＰ ＷＦＩ中０．０１～０．２％ジパルミトイルジホスファチジルコリン及び１～１０％スクアレン又は非経口的植物水中油型エマルジョンが挙げられる。
一実施形態において、治療組成物は、皮膚への局所適用を介した投与のために、例えば、リンス、スプレー、液滴、ローション、ゲル、軟膏、クリーム、フォーム、粉末、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、チンキを含む局所組成物として、又は経皮パッチを使用して調合することができる。局所適用の適切な調合は、薬学的に活性な担体のいずれかに加えて、例えば、皮膚軟化剤、例えば、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルエステルワックス、乳化ワックス、含水ラノリン、ラノリン、ラノリンアルコール、微結晶性ワックス、パラフィン、ワセリン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ホワイトミツロウ、又はイエローミツロウを含むことができる。さらに、組成物は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール溶液、及び１，２，６ヘキサントリオール等の保湿剤、又はエタノール、イソプロピルアルコール又はオレイン酸等の透過促進剤を含有していてもよい。
特定の実施形態において、本組成物におけるバイオサーファクタントの使用によって、薬剤化合物を有効とするために必要とされる化学的界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）の量が減少する。いくつかの実施形態において、バイオサーファクタントの使用によって、化学界面活性剤の使用を完全に排除することができる。
特定の実施形態において、本組成物におけるバイオサーファクタントの使用によって、薬剤化合物の投与前安定性が増加し、それによって対象への投与前に組成物を輸送及び貯蔵するための堅牢なコールドチェーンの必要性を減少させる。組成物は、－２０℃～４℃の温度、約４℃の温度、４℃～室温の温度、約室温の温度、又は室温以上３７℃未満の温度で、長時間貯蔵することができる。
いくつかの実施形態において、本組成物におけるバイオサーファクタントの使用によって、紫外線分解に対する薬剤の抵抗性を増加させることができる。例えば、モキシフロキサシンは、他のフルオロキノロン及びテトラサイクリンと同様に、貯蔵中のＵＶ光暴露に感受性がある。ＵＶ光に暴露されると、活性化合物は、ＵＶ光の強度、暴露時間、及び組成物中の付随する化学物質に依存して、部分的に又は全体的に分解する。
例えば、緩衝剤、担体、粘度調整剤、防腐剤、フレーバー、染料及び意図された使用に特異的な他の成分のような、当業者によって判断されるさらなる成分を組成物に添加することができる。当業者であれば、上記の説明が網羅的ではなく例示的なものであることが分かっているはずである。実際、特定の投与様式に適した多くのさらなる調合技術及び薬学的に許容される賦形剤及び担体溶液は、当業者に周知されている。
健康化合物の効力を増進する方法
本発明はさらに、それを必要とする対象において、薬剤化合物のバイオアベイラビリティ、安定性、及び／又は局在化を増進する方法を提供し、薬剤化合物は、本発明による治療組成物の一部として対象に投与される。特定の実施形態において、本方法はまた、治療的に有効であることが必要とされる薬剤化合物の投薬量の単位によって投与される体積を減少させるために使用することもできる。
いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、不変で全身循環に達する投与薬剤の割合として定義することができる。好ましい実施形態において、薬剤のバイオアベイラビリティは、治療有効量の本発明によるアジュバント組成物で薬剤を投与することによって増進される。
薬剤化合物は、アジュバント成分と同時に、例えば、単一の予め混合された組成物の一部として投与することができる。あるいは、薬剤化合物は、アジュバント成分とは別個に投与される。この代替の実施形態において、薬剤化合物は、アジュバント組成物が投与される直前又は直後のいずれかに投与され、「直前」又は「直後」は、薬剤の投与の前又は後の６０分、３０分、１５分、１０分、５分、４分、３分、２分、１分、３０秒以内を意味する。
好ましい実施形態において、アジュバント組成物のバイオサーファクタントは、例えば、糖脂質、リポペプチド、及びその任意の改質形態、誘導体、フラクション、アイソフォーム、又はサブタイプから選択される。バイオサーファクタント及びそれらの種々の形態の組み合わせもまた想定される。
本明細書中で使用される場合、組成物を「投与する」とは、組成物を対象に送達して、組成物が標的又は部位に影響するように標的又は部位と接触させることをいう。影響は、例えば、薬剤化合物の作用、バイオサーファクタント組成物によるもの、又はバイオサーファクタントと薬剤化合物との複合効果によるものである。投与は、急性又は慢性（例えば、毎時、毎日、毎週、毎月等）であるか、又は他の薬剤と組み合わせることもできる。本組成物は、そのような経路で調合されるならば、任意の投与経路によって投与することができる。このようにして、本発明の方法及び組成物によって達成可能な治療効果は、例えば、本発明の所与の用途の特定の必要性に応じて、全身、局所、組織特異的等である。
特定の実施形態において、本方法によって、対象への投与のための水溶液中で薬剤の溶解度が増加する。例示的な実施形態において、１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で可溶性である薬剤が特に着目される。これらの薬剤としては、例えば、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ニタゾキサニド、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、インジナビル、又はこれらの薬剤の任意の代替形態が挙げられる。代替形態には、例えば、シピオン酸テストステロン及びプロピオン酸テストステロン等の未改質テストステロンエステルをはじめとする、各種市販形態のテストステロンが挙げられる。治療有効用量の薬剤及び溶解度増進バイオサーファクタントを対象に投与することによって、用量の単位体積当たりに、より多量の薬剤を送達することができる。さらに、溶解度の増加により、薬剤は、排除又は結晶化されることなく、より容易に循環系に移動することができる。
特定の実施形態において、この方法は、例えば、レナリドミド、酢酸アビラテロン、カペシタビン、メトホルミン、ニタゾキサニド、又はその任意の代替形態等の特定の薬剤の、対象の上皮組織を通る膜透過性を高めることができる。本治療組成物の投与は、例えば、消化管から循環系への薬剤の移動を促進する。
特定の実施形態において、本方法によって、例えば、ボルテゾミブ、レナリドミド、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、インジナビル、又はＢＢＢ又は血液精巣関門を通した循環系からのそれらの任意の代替形態等の、特定の薬剤の移動が増加する。シルデナフィルは、脳内のホスホジエステラーゼ５阻害剤として実証されており、この製剤を用いた治療によりアルツハイマー病の影響を制限する可能性がある。精巣と脳は、レトロウイルスをはじめとするウイルスの貯蔵庫となりうる。これらのバリアを介した浸透が増進されると、インジナビルは、ウイルスを排除することができ、シルデナフィルは、脳機能を増進することができる。
特定の実施形態において、本方法によって、対象における、例えば、クリンダマイシン、カペシタビン、メトホルミン、ニタゾキサニド、インジナビル、又はそれらの任意の代替物等の特定の薬剤の排泄半減期を増加させることができる。これらの薬剤は、ヒトでの消失半減期が３３分から８．７時間であることが示されており、毎日１～４回投与する必要がある。投与された組成物中のバイオサーファクタントによって生成されたミセルは、排泄半減期を増加させる多くのメカニズムを有しており、これらに限定されないが、薬剤の溶解度の増加、薬剤の透過性の増加、及びミセル又は他の関連するバイオサーファクタント凝集体中に薬剤を送達することによる薬剤の送達の延長が含まれる。これら及び他のメカニズムは、組み合わせて、又は個別に使用されて、薬剤の排泄半減期を増加させる。
特定の実施形態において、この方法によって、例えば、ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、レナリドミド、酢酸アビラテロン、カペシタビン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メトホルミン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、インジナビル、又はそれらの任意の代替形態のような特定の薬剤の投与間の時間を増やすことができる。これらの薬剤の各々は、１日に１回より多く服用されるように調合される、又は調合することができる。本発明によれば、これらの薬剤を対象に投与する方法は、薬剤をバイオサーファクタント凝集体中に封入することによって、投与間の時間を増やすことができる。対象への投与後、バイオサーファクタントは、対象における濃度が徐々に減少する。相対的なバイオサーファクタント濃度は、ＣＭＣまで減少し、最終的にＣＭＣより低くなると、薬剤は着実に放出される。これにより、従来の「一斉」投与よりも緩徐に薬剤が排出され、各薬剤の投与回数を少なくすることが可能となる。
特定の実施形態において、本方法は、例えば、ダプトマイシン、クリンダマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、インジナビル、又はそれらの任意の代替形態等の薬剤を用いてアジュバント成分を投与する場合、対象における分泌系を阻害することができる。Ｐ－ｇｐは、本発明によるバイオサーファクタント組成物によって抑制することができる分泌系である。バイオサーファクタントは、対象の膜脂質を変化させることができ、無傷の安定な細胞膜に依存するＰ－ｇｐの機能に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、薬剤とのバイオサーファクタントの投与の効果は、Ｐ－ｇｐ阻害に限定されず、可逆的阻害を伴ってもよい。
特定の実施形態において、この方法によって、脳脊髄液中の特定の薬剤、例えば、ドネペジル、又はその任意の代替形態の最大濃度が達成されるための潜在期間（latency period）が減少する。バイオサーファクタントは、対象の脳脊髄液中の薬剤の蓄積速度の増加及び持続濃度の増加を促進することができる。対象の以前の最大脳脊髄液濃度は、通常の薬剤投与で達成するまでに最長２年を要していた。
本発明において例示される各薬剤は意図される用途を有するが、新しい研究によって、最初の所望の治療目的が変更されたり、追加されることが多い。ＦＤＡが承認した薬剤のリパーパシング再目的化に関する研究のために、本開示において例示される治療の例は限定されない。ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシンはすべて抗菌化合物である。クリンダマイシンとアジスロマイシンは、５０Ｓ ｒＲＮＡと結合することによりタンパク質合成を阻害する。ダプトマイシンは、細菌細胞膜中の負に荷電したリン脂質を破壊する。モキシフロキサシンは、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼを阻害する。アジスロマイシンは、現在、抗マラリア薬としての使用が検討されている。ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブはいずれも抗がん剤である。ペグフィルグラスチムは、骨髄を刺激してより多くの好中球を生成させるために、抗がん治療の際に服用されることが多い。さらに、ボルテゾミブは、全身性エリテマトーデスの治療に有用であり、エルロチニブは、抗ウイルス薬として使用されている。アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェンは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）で、シクロオキシゲナーゼの阻害を介して痛みや発熱の治療に用いられる。アスピリンは、心血管疾患を予防するために服用されることが多い。アスピリンもイブプロフェンも、間接的な抗菌特性を呈す。メトホルミンは、２型糖尿病及び多のう胞性卵巣症候群の治療に用いられ、最近ではざ瘡や乾癬を含む多数の皮膚疾患の治療に有用であることが示されている。ドネペジルは、アルツハイマー病の治療に使用され、最近では多発性硬化症の治療に有用であることが示されている。ニタゾキサニドは、抗寄生虫薬であり、膠芽腫も抑制する。バレニクリンは、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストであり、加齢及び統合失調症に伴う認知を改善する。テストステロンは、男性性腺機能低下症や特定の種類の乳がんの治療に用いられる。シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルはいずれも勃起不全と肺動脈性肺高血圧症の治療薬である。タダラフィルはまた、良性前立腺過形成を治療し、腫瘍特異的免疫抑制を逆転させ、Ｐ－ｇｐ中のＰ－ｇｐを合成中の癌細胞よりも阻害することが示されている。シルデナフィルはまた、癌細胞のＰ－ｇｐ分泌を阻害し、ドキソルビシンによる乳癌の治療に用いられ、結腸直腸癌細胞を阻害し、脳内のホスホジエステラーゼ阻害剤である。インジナビルは、抗レトロウイルス薬であり、エボラウイルス感染の治療にも有用である。

Claims (28)

  1. 活性成分と、アジュバント成分とを含む組成物であって、前記活性成分は、薬剤化合物、ビタミン、ミネラル、サプリメント、酵素及び／又はハーブ抽出物を含み、
    前記アジュバント成分は、効力増進量のバイオサーファクタントを含み、
    前記活性成分の安定性が、前記アジュバント成分なしの同じ活性成分を含む組成物に比べて増進されている、組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物であって、前記バイオサーファクタントは、リポペプチド及び糖脂質から選択される、組成物。
  3. 請求項２に記載の組成物であって、前記糖脂質は、ソホロ脂質、ラムノ脂質、トレハロース脂質、セロビオース脂質、及びマンノシルエリトリトール脂質から選択される、組成物。
  4. 請求項１に記載の組成物であって、前記バイオサーファクタントは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）で存在する、組成物。
  5. 請求項１に記載の組成物であって、口腔、注射、直腸、膣、眼、耳、鼻、粘膜、吸入、ネブライズ及び皮膚から選択される経路を通じて対象に投与されるよう調合された、組成物。
  6. 請求項１に記載の組成物であって、前記薬剤が、バイオサーファクタントベースの粒子にカプセル化された、バイオサーファクタントベースの送達系として調合された、組成物。
  7. 請求項１に記載の組成物であって、前記活性成分は、ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、ペグフィルグラスチム、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メトホルミン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びインジナビルから選択される医薬及び／又はＯＴＣ薬剤を含む、組成物。
  8. 請求項１に記載の組成物であって、前記活性成分は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫから選択されるビタミンを含む、組成物。
  9. 請求項１に記載の組成物であって、前記活性成分は、カンナビジオールを含む、組成物。
  10. 請求項１に記載の組成物であって、前記活性成分は、ＣｏＱ１０及びナットウキナーゼから選択される酵素を含む、組成物。
  11. 薬剤化合物、ビタミン、ミネラル、サプリメント、酵素及びハーブ抽出物から選択される活性成分の安定性を増進する方法であって、バイオサーファクタントを含むアジュバント成分と同時に、又は連続して、治療有効量の前記活性成分を対象に投与することを含む、方法。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分の溶解度が増加する、方法。
  13. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分の排泄半減期を増進する、方法。
  14. 対象における活性成分の最大治療濃度を達成するための潜在期間を減少する方法であって、バイオサーファクタントを含むアジュバント成分と同時に、又は連続して、治療有効量の前記活性成分を対象に投与することを含む、方法。
  15. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分は、ダプトマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、ペグフィルグラスチム、カペシタビン、ドキソルビシン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メトホルミン、ドネペジル、ニタゾキサニド、バレニクリン、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びインジナビルの１つ以上から選択される医薬又はＯＴＣ薬剤化合物である、方法。
  16. 請求項１５に記載の方法であって、前記対象に投与される調合において、前記アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ニタゾキサニド、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及び／又はインジナビルの溶解度を増加する、方法。
  17. 請求項１５に記載の方法であって、前記対象において、前記アジスロマイシン、モキシフロキサシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、酢酸アビラテロン、エルロチニブ、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ニタゾキサニド、テストステロン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及び／又はインジナビルの溶解度を増加する、方法。
  18. 請求項１５に記載の方法であって、クリンダマイシン、カペシタビン、メトホルミン、ニタゾキサニド及び／又はインジナビルの排泄半減期を増進する、方法。
  19. 対象における脳脊髄液中のドネペジル又はその任意の代替形態の最大治療濃度を達成するための潜在期間を減少する方法であって、バイオサーファクタントを含むアジュバント成分と同時に、又は連続して、治療有効量の前記ドネペジルを対象に投与することを含む、方法。
  20. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫから選択されるビタミンを含む、方法。
  21. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分は、カンナビジオールである、方法。
  22. 請求項１１に記載の方法であって、前記活性成分は、ＣｏＱ１０及びナットウキナーゼから選択される酵素を含む、方法。
  23. 請求項１１に記載の方法であって、バイオサーファクタントを前記アジュバント成分として用いることにより、薬剤及びサプリメント調合における化学界面活性剤の使用の必要性を減少又は排除する、方法。
  24. 請求項１１に記載の方法であって、前記アジュバント成分と混合した前記活性成分を、一定期間貯蔵することをさらに含み、前記活性成分の前記安定性を増進して、前記活性成分を、貯蔵中、治療有効を維持する、方法。
  25. 請求項２４に記載の方法であって、－２０℃～３７℃の温度で貯蔵すると、安定性が増進する、方法。
  26. 請求項２４に記載の方法であって、紫外線分解に対する活性成分の抵抗性を増進することによって、安定性が増進する、方法。
  27. 薬剤化合物、ビタミン、ミネラル、サプリメント、酵素又はハーブ抽出物と、効力増進量のバイオサーファクタントアジュバントとを含む組成物であって、前記薬剤化合物、ビタミン、ミネラル、サプリメント、酵素又はハーブ抽出物は、前記バイオサーファクタントアジュバントなしの同じ薬剤化合物、ビタミン、ミネラル、サプリメント、酵素又はハーブ抽出物を含む組成物に比べて増進した安定性を有する、組成物。
  28. 請求項２４に記載の方法であって、前記アジュバントは、前記組成物の貯蔵寿命を増加する、方法。
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