KR20130012068A - 감염, 염증, 호흡기 질환 등의 치료를 위해 사용되는 ｔｌｒ2 효능제로서의 화합물 (시스테인 기재 리포펩티드) 및 조성물 - Google Patents

감염, 염증, 호흡기 질환 등의 치료를 위해 사용되는 ｔｌｒ2 효능제로서의 화합물 (시스테인 기재 리포펩티드) 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 부류의 화합물, 즉 일반적으로 리포펩티드 유사 Pam3CSK4, 상기 화합물을 포함하는 면역원성 조성물 및 제약 조성물, 및 Toll-유사 수용체 2와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 측면에서, 화합물은 백신의 유효성을 증진시키기 위한 아주반트로서 유용하다.

Description

감염, 염증, 호흡기 질환 등의 치료를 위해 사용되는 ＴＬＲ2 효능제로서의 화합물 (시스테인 기재 리포펩티드) 및 조성물 {COMPOUNDS (CYSTEIN BASED LIPOPEPTIDES) AND COMPOSITIONS AS TLR2 AGONISTS USED FOR TREATING INFECTIONS, INFLAMMATIONS, RESPIRATORY DISEASES ETC.}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 2010년 3월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/316,551을 우선권 주장하며, 상기 특허의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원의 성명서
본 발명은 미국 국방부에 의해 수여받은 DTRA 인가 번호 HDTRA1-07-9-0001 하에 부분적으로 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 Toll-유사 수용체 (TLR)의 조절제, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
특정 클래스의 병원체의 초기 검출은 패턴 인식 수용체 (PRR)의 도움으로 선천 면역계에 의해 달성된다. 검출되는 병원체에는 바이러스, 박테리아, 원생동물 및 진균이 포함되며, 각각 병원체-관련 분자 패턴 (PAMP)이라 불리는 클래스-특이적, 돌연변이-내성 분자의 세트를 구성적으로 발현한다. 이들 분자 마커는 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고, 내부적 또는 외부적으로 위치할 수 있다. PAMP의 예에는 박테리아성 탄수화물 (리포폴리사카라이드 또는 LPS, 만노스), 핵산 (박테리아 또는 바이러스 DNA 또는 RNA), 펩티도글리칸 및 리포테코산 (그람 양성 박테리아로부터), N-포르밀메티오닌, 지단백질 및 진균성 글루칸이 포함된다.
패턴 인식 수용체는 세 가지 PAMP 특질의 장점을 갖도록 진화하였다. 첫 번째로, 구성적 발현은 숙주가 그의 생활 주기 단계에 관계없이 병원체를 검출하도록 한다. 두 번째로, PAMP는 클래스 특이적이며, 이는 숙주가 병원체들을 식별하도록 하여 그의 반응을 맞추도록 한다. 세 번째로, 돌연변이 내성은 숙주가 그의 특정 균주에 관계없이 병원체를 인식하도록 한다.
패턴 인식 수용체는 그의 PAMP를 통해 단지 병원체를 인식하는 것을 넘어 관여한다. 일단 결합되면, 패턴 인식 수용체는 클러스터를 이루는 경향이 있으며, 다른 세포외 및 세포내 단백질을 복합체로 동원하고, 궁극적으로 전사에 영향을 미치는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 또한, 패턴 인식 수용체는 병원체 검출에 대한 반응으로 보체 활성화, 응고, 식세포작용, 염증 및 아폽토시스 기능에 관여한다.
패턴 인식 수용체 (PRR)는 세포내이입 PRR 또는 신호전달 PRR로 분류할 수 있다. 신호전달 PRR은 거대 패밀리의 막-결합 Toll-유사 수용체 (TLR) 및 세포질 NOD-유사 수용체를 포함하는 반면, 세포내이입 PRR은 세포내 신호를 지연시키지 않으면서 식세포에 의한 미생물의 부착, 포식 및 파괴를 촉진하고, 모든 식세포 상에서 발견되고, 아폽토시스 세포의 제거를 매개한다. 또한, 세포내이입 PRR은 탄수화물을 인식하며, 대식세포의 만노스 수용체, 모든 식세포 상에 존재하는 글루칸 수용체, 및 하전 리간드를 인식하는 스캐빈저 수용체를 포함한다.
toll-유사 수용체 2 (TLR2)의 효능제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 TLR2 효능제는 알루미늄-함유 아주반트, 예컨대 단지 예로서, 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트에 결합하는 면역 강화제이다. 따라서, 항원, 및 알루미늄-함유 아주반트에 결합하는 본원에 제공된 TLR2 효능제를 함유하는 면역원성 조성물이 또한 본원에 제공된다. 이러한 면역원성 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 TLR2 효능제는 면역원성 조성물에 대한 면역 반응을 증진시킨다.
한 측면에서, 본원에 제공된 상기 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 H, -C(O)-C7-C18알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R2는 C7-C18알킬이고;
R3은 C7-C18알킬이고;
L1은 -CH2OC(O)-, -CH2O-, -CH2NR7C(O)- 또는 -CH2OC(O)NR7-이고;
L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이고;
R4는 -L3R5 또는 -L4R5이고;
R5는 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -NR7C(O)L4R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, -C(O)NR7L4R8, -S(O)2OR7, -OS(O)2OR7, C1-C6알킬, C6아릴, C10아릴, C14아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개 고리원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C10알킬렌은 비치환되거나, L3의 C1-C10알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C10알킬렌은 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11은 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, 1 내지 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)OH, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6아릴, C10아릴 및 C14아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 -SR7, -C(O)OH, -P(O)(OR7)2, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 페닐이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서,
R1은 H, -C(O)-C10-C18알킬이고;
R2는 C10-C18알킬이고;
R3은 C10-C18알킬이고;
L1은 -CH2O-, -CH2OC(O)-, -CH2NR7C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
L2는 -O-, -OC(O)- 또는 -NR7C(O)-이고;
R4는 -L3R5 또는 -L4R5이고;
R5는 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, C1-C6알킬, C6 아릴, C10 아릴, C14 아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C6알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 임의로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C6알킬렌이 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11은 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6 아릴, C10 아릴 및 C14 아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 -SR7, -C(O)OH, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 페닐이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R1은 H 이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-C15알킬이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-C10-C18알킬이다.
이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
또는 L1은 -CH2O-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
또는 L1은 -CH2NR7C(O)-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
또는 L1은 -CH2OC(O)NR7-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이다.
이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)-이고, L2는 -OC(O)-이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, L1은 -CH2O-이고, L2는 -O-이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, L1은 -CH2O-이고, L2는 -NR7C(O)-이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)NR7-이고, L2는 -OC(O)NR7-이다. 이러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, L1은 -CH2NR7C(O)-이고, L2는 -NR7C(O)-이다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R2는 C10-C18알킬이다. 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R3은 C10-C18알킬이다. 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R2는 -C11알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C16알킬이고, R3은 -C16알킬이거나; 또는 R2는 -C16알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C12알킬이거나; 또는 R2는 -C7알킬이고, R3은 -C7알킬이거나; 또는 R2는 -C9알킬이고, R3은 -C9알킬이거나; 또는 R2는 -C8알킬이고, R3은 -C8알킬이거나; 또는 R2는 -C13알킬이고, R3은 -C13알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C12알킬이거나; 또는 R2는 -C10알킬이고, R3은 -C10알킬이거나; 또는 R2는 -C15알킬이고, R3은 -C15알킬이다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R2는 -C11알킬이고, R3은 -C11알킬이다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -OL3R6, -C(O)NHL4R8 또는 -C(O)NHL3R8이다. 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -S(O)2OH, -OS(O)2OH 및 -OL3R6이다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -OH, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -OL3R6, 또는 -C(O)NHL3R8이다. 반면에, 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시양태에서, R5는 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OH 및 -C(O)OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R8은 -SH, -C(O)OH, -P(O)(OH)2, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R8은 -SH, -C(O)OH, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, L3은 C1-C10알킬렌이고, L3의 C1-C10알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 각각의 R10은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 각각의 p는 독립적으로 2, 3 및 4로부터 선택되고, q는 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -P(O)(OH)2 및 페닐로부터 선택된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, -CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -P(O)(OH)2 및 페닐로부터 선택된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, 이는 (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (3-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)프로필)포스폰산; ((8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실)포스폰산; ((12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산; ((11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실)포스폰산; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((5-아미노펜틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R,6R)-6,20-디아미노-7-옥소-12,17-디옥사-4-티아-8-아자이코산-1,2-디일 디도데카노에이트; (20R,24R)-2,20-디아미노-1-메르캅토-3,19-디옥소-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트; (4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산; N-((R)-1-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)도데칸아미드; N,N'-((R)-3-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일)디도데칸아미드; (5S,8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-5-에틸-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코산-1-오익산; ((6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실)포스폰산; (3-((1-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필)포스폰산; (3-(4-(2-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)에틸)페녹시)프로필)포스폰산; 6-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)헥산산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; (4-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실)포스폰산; ((12R,16R)-12-아미노-16-(도데실옥시)-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(옥타노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자옥타코실)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-13,21-디옥소-18-(테트라데카노일옥시)-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자테트라트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산; (15R,19R)-15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산; (15R,19R)-15-아미노-19-도데칸아미도-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산; ((14R,18R)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산; ((12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산; (15R,19R)-15-아미노-19-((데실카르바모일)옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오익산; ((14R,18R)-14-아미노-18-((옥틸카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산; (20R,24R)-1-(1,3-디옥솔란-2-일)-3,19-디옥소-20-팔미트아미도-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)페네틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; 10-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)데칸산; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((4-(이소펜틸옥시)페네틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (4R,7S,10R,14R)-4-카르바모일-7-에틸-6,9,17-트리옥소-10-팔미트아미도-14-(팔미토일옥시)-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산; (4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-6,9,17-트리옥소-14-(팔미토일옥시)-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((3-히드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-((1-(4-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((4-히드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-옥소-3-((1-페닐에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (11R,15R)-1,11-디아미노-10-옥소-3,6-디옥사-13-티아-9-아자헥사데칸-15,16-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((6-아미노헥실)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((4-아미노부틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((3-모르폴리노프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-3-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-2-아미노-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((3-아미노프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-((1-메톡시부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (16R,20R)-1,16-디아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-18-티아-14-아자헨이코산-20,21-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-(((1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-옥소-3-((4-페닐부탄-2-일)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-((1,2-디페닐에틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((4-페녹시페네틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-((5-(디에틸아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((6-히드록시헥실)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((5-히드록시-4,4-디메틸펜틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-페닐프로필)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (2R)-3-(((2R)-2-아미노-3-((5-메틸헥산-2-일)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; (4R,7S,10R,14R)-4-카르바모일-14-(도데카노일옥시)-7-메틸-6,9,17-트리옥소-10-팔미트아미도-16-옥사-12-티아-5,8-디아자옥타코산-1-오익산; ((14R,18R)-14-아미노-18-(헥사데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자헥사트리아콘틸)포스폰산; ((17R,21R)-17-아미노-21-(도데카노일옥시)-16,24-디옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산; ((17R,21R)-17-아미노-21-(도데실옥시)-16-옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산; ((17R,21R)-17-아미노-21-도데칸아미도-16-옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-(히드록시메틸)-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산; ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-(히드록시메틸)-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아세트아미도-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산; ((14R,18R)-14-아미노-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산; 3-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)프로판-1-술폰산; ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-14-헵탄아미도-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산; (15R,19R)-15-아미노-19-(도데카노일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산; (15R,19R)-19-(도데카노일옥시)-14,22-디옥소-15-팔미트아미도-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산; (15S,18R,22R)-18-아미노-22-(도데카노일옥시)-15-(히드록시메틸)-14,17,25-트리옥소-4,7,10,24-테트라옥사-20-티아-13,16-디아자헥사트리아콘탄-1-오익산; (15S,18R,22R)-22-(도데카노일옥시)-15-(히드록시메틸)-14,17,25-트리옥소-18-팔미트아미도-4,7,10,24-테트라옥사-20-티아-13,16-디아자헥사트리아콘탄-1-오익산; ((14R,18R)-14-아미노-18-((도데실옥시)메틸)-13,20-디옥소-3,6,9,19-테트라옥사-16-티아-12,21-디아자헨트리아콘틸)포스폰산; (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(2-(술폭시)에톡시)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; 및 ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-14-헥산아미도-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산으로부터 선택된다.
각각의 이들 화합물은 개별적으로 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 바람직한 실시양태를 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 상기 언급된 화합물 중 어느 한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 상기 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여, 흡입, 비측 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 상기 제약 조성물의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제의 형태이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 환자에서 TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 이 측면의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 이 측면의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TLR2 수용체의 활성화를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 투여하여 TLR 수용체를 활성화시키는 것을 포함하는, TLR2 수용체의 활성화 방법을 포함한다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 화합물은 TLR2 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 TLR2 수용체 효능제인 제1항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 이 측면의 특정 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 이 측면의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 TLR2 수용체 활성과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물이다. 이 측면의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 알루미늄-함유 아주반트, 항원 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제약 조성물에서 화학식 I의 화합물은 투여시 면역자극 효과를 생성하기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 동맥내 투여 또는 근육내 투여용으로 제제화된다. 이러한 조성물에서 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트로부터 선택된다. 이러한 조성물의 특정 실시양태에서, 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 옥시히드록시드 또는 알루미늄 히드록시드이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 알루미늄-함유 아주반트에 결합된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 건조된 고체이다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 동결건조된 고체이다. 이러한 조성물에서 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트로부터 선택된다. 이러한 조성물의 특정 실시양태에서, 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 옥시히드록시드 또는 알루미늄 히드록시드이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 알루미늄-함유 아주반트 및 항원을 포함하는 면역원성 조성물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 도출하거나 유도하거나 증진시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 이러한 면역원성 조성물에서 화학식 I의 화합물은 투여시에 면역자극 효과를 생성하기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 면역원성 조성물에서 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트로부터 선택된다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 옥시히드록시드 또는 알루미늄 히드록시드이다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 항원은 박테리아 항원이다. 이러한 면역원성 조성물의 다른 실시양태에서, 항원의 바이러스 항원 또는 진균 항원이다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 항원은 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 추가의 아주반트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 건조된 고체이다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 동결건조된 고체이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 알루미늄-함유 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물에 유효량의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 것을 포함하는, 상기 면역원성 조성물의 유효성을 증진시키는 방법이다. 이러한 방법에서 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트로부터 선택된다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 알루미늄-함유 아주반트는 알루미늄 옥시히드록시드 또는 알루미늄 히드록시드이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 척추동물 대상체에게 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 척추동물 대상체에서 면역 반응을 도출하거나 유도하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 척추동물 대상체에게 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 척추동물 대상체에서 세포독성-T 림프구 (CTL) 반응을 도출하거나 유도하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 척추동물 대상체에게 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 척추동물 대상체에서 항체-매개 면역 반응을 도출하거나 유도하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 본원에 기재된 면역원성 조성물을 제조하는 방법이다. 본원에 제공된 또 다른 측면은 본 발명의 면역원성 조성물을 포함하는 백신 조성물이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TLR2 수용체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료를 위한 의약이며, 상기 의약은 TLR2 수용체 효능제인 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 세포-증식성 질환의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 세포-증식성 질환의 치료 방법을 포함하며; 여기서 세포-증식성 질환은 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 항원 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 상기 제약 조성물은 면역원성 조성물이고, 화합물은 면역 강화제이고, 이는 조성물이 수여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 면역조절제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 면역조절제는 하나 이상의 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 아주반트는 미네랄-함유 조성물, 오일 에멀젼, 사포닌 제제, 비로솜, 바이러스-유사 입자, 박테리아 유도체, 미생물 유도체, 인간 면역조절제, 생체접착제, 점액접착제, 마이크로입자, 리포솜, 폴리옥시에틸렌 에테르 제제, 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제, 폴리포스파젠, 뮤라밀 펩티드 또는 이미다조퀴놀론 화합물인 아주반트로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 아주반트는 오일 에멀젼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하며, 화합물은 투여시 면역자극 효과를 생성하기에 충분한 양으로 존재한다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서 이러한 알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 적어도 1개, 및 각각 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 일반적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에 사용된 알킬 기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기로부터 유도된 포화 분지형 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서 이러한 알킬렌 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬렌", "C1-C4알킬렌", "C1-C5알킬렌", "C1-C6알킬렌", "C1-C7알킬렌" 및 "C1-C8알킬렌"은 적어도 1개, 및 각각 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 일반적으로 C1-C6 알킬렌이다. 본원에 사용된 알킬렌 기의 비제한적인 예에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, n-펜틸렌, 아이소펜틸렌, 헥실렌 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -ORa 기 (여기서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기임)를 지칭한다. 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시" 및 "C1-C8알콕시"는 알킬 모이어티가 적어도 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 본원에 사용된 알콕시 기의 비제한적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖고, 계 내의 1개 이상의 고리가 방향족이고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서 이러한 아릴 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 아릴 기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서 이러한 아릴렌 기는 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 융합된 트리시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3-C5시클로알킬", "C3-C6시클로알킬", "C3-C7시클로알킬", "C3-C8시클로알킬", "C3-C9시클로알킬" 및 "C3-C10시클로알킬"은, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리가 적어도 3개, 및 최대 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 시클로알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 시클로알킬 기의 비제한적인 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카히드로나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인데닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 할로겐 라디칼: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 이러한 분형형 또는 직쇄 할로알킬 기의 비제한적인 예에는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖고, 계 내의 1개 이상의 고리가 방향족이고, 계 내의 1개 이상의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서 이러한 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서 이러한 헤테로아릴렌 기는 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 모이어티에 의해 대체되며, 단 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐-2-온, 피페리디닐-3-온, 피페리디닐-4-온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 및 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지형 또는 직쇄 "C1-C6 히드록시알킬 기"의 비제한적인 예에는 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸 기가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 언급된 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 메르캅틸, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 일치환 및 이치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 임의적 치환기의 비제한적 예에는 할로, -CN, =O, =N-OH, =N-OR, =N-R, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시가 포함되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 선택된다. 이러한 치환기의 배치 및 수는 각각의 기의 널리 이해되는 원자가 제한에 따라 수행되며, 예를 들어 =O는 알킬 기에 대해 적합한 치환기이지만, 아릴 기에 대해서는 적합하지 않다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (예로서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이다.
본원에 사용된, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료 대상체의 전반적 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 전구약물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
용어 "항원"은 면역학적 반응을 도출하는 하나 이상의 에피토프 (예를 들어, 선형, 입체형태 또는 둘 다)를 함유하는 분자를 지칭한다. 상기 용어는 용어 "면역원"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "도출하다"는 면역 반응 또는 면역 대응을 유도하고 촉진하고 증진시키고 조절하는 것을 의미한다. 일부 경우에, 면역 반응 또는 면역 대응은 체액성 및/또는 세포성 반응이다. 항원은 시험관내 세포 및/또는 대상체 생체내 및/또는 생체외 대상체의 세포 또는 조직에서 면역 반응 또는 면역 대응을 유도하고 촉진하고 증진시키고 조절할 수 있다. 이러한 면역 반응 또는 대응은 대상체에서 항체의 형성을 도출하거나, 항원에 반응성인 림프구의 특정 집단을 생성하는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 항원은 전형적으로 숙주에 맞지 않는 거대분자 (예를 들어, 단백질, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오티드)이다.
본원에 사용된 용어 "항원"은 또한 서브유닛 항원 (즉, 자연에서 항원이 결합하는 전체 유기체로부터 분리된 별개의 항원), 뿐만 아니라 사멸되거나 약독화되거나 불활성화된 박테리아, 바이러스, 기생충, 기생충 또는 다른 병원체 또는 종양 세포, 예를 들어 세포 표면 수용체의 세포외 도메인 및 T-세포 에피토프를 함유하는 세포내 부분을 나타낸다. 항체, 예컨대 항-개별특이형 항체 또는 그의 단편, 및 항원 또는 항원 결정기를 모방할 수 있는 합성 펩티드 미모토프가 또한 본원에 사용된 항원의 정의에 포함된다. 유사하게, 생체내에서, 예컨대 유전자 요법 또는 핵산 면역화 용도에서 면역원성 단백질, 항원 또는 항원 결정기를 발현하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드가 또한 본원의 항원의 정의에 포함된다.
용어 "에피토프"는 그의 면역학적 특이성을 결정하는 주어진 종의 부분 (예를 들어, 항원 분자 또는 항원 복합체)을 지칭한다. 에피토프는 본 발명의 항원의 정의의 범주 내에 포함된다. 일반적으로, 에피토프는 자연 발생 항원에서의 폴리펩티드 또는 폴리사카라이드이다. 인공 항원에서, 이는 저분자량 물질, 예컨대 아르사닐산 유도체일 수 있다. 정상적으로, B-세포 에피토프는 적어도 약 5개의 아미노산을 포함할 것이나, 3 내지 4개의 아미노산 정도로 작을 수 있다. T-세포 에피토프, 예컨대 CTL 에피토프는 전형적으로 적어도 약 7 내지 9개의 아미노산을 포함하고, 헬퍼 T-세포 에피토프는 전형적으로 적어도 약 12 내지 20개의 아미노산을 포함할 것이다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (확장)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형에는 고형 종양 (예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 여타의 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종)의 종양) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 치료제들을 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애에는 증식성 또는 염증성 피부 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 접촉성 피부염 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 두드러기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달하기 전에 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 일정 정도 완화시키는 본원에 기재된 화합물의 충분한 투여량을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 임의의 다른 바람직한 생물학적 계의 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효한" 양은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 상승 연구와 같은 기술들을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적하는 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 계에 대한 여타의 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "증진-유효량"은 목적하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키는데 적당한 양을 지칭한다.
용어 "부형제"는 완성된 투여 형태에 존재할 수 있는 본질적으로 보조적인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "부형제"는 비히클, 결합제, 붕해제, 충전제 (희석제), 윤활제, 현탁화제/분산제 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 비정상적인 세포 및/또는 콜라겐의 축적과 관련된 상태를 지칭하며, 심장, 신장, 관절, 폐, 또는 피부와 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하며 (이에 제한되지는 않음), 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "의인성"은 의학적 또는 외과적 치료에 의해 생성되거나 또는 악화된 상태, 장애 또는 질환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "면역학적 유효량"은 면역학적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적인, 단일 용량으로서 또는 일련의 투여의 일부로서 개체에 충분한 투여량을 의미한다. 이 양은 치료될 개체의 건강 및 신체적 상태, 연령, 치료될 개체의 분류 집단 (예컨대 비-인간 영장류, 영장류 등), 개체의 면역계의 항체 합성 능력, 목적하는 보호 정도, 백신의 제제, 의학적 상황에 대한 치료 의사의 평가, 및 여타의 관련된 인자에 따라 달라진다. 이 양은 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내에 있을 것으로 예상된다.
본원에 사용된, 항원 또는 조성물에 대한 "면역학적 반응" 또는 "면역 반응"은 대상체에서 항원 또는 조성물에 대한 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 일으키는 것을 지칭한다.
면역 반응은 선천 및 적응 면역 반응을 포함한다. 선천 면역 반응은 면역계에 대해 제1 선의 방어를 제공하는 급속-작용 반응이다. 대조적으로, 적응 면역은 주어진 병원체 또는 장애 (예를 들어, 종양)로부터 항원을 인지하는 신체적으로 재배열된 수용체 유전자 (예를 들어, T- 및 B-세포 수용체)를 갖는 면역 세포의 선택 및 클론 증식을 이용하며, 그로 인해 특이성 및 면역 기억을 제공한다. 그의 여러 가지 효과 중에, 선천 면역 반응은 염증성 시토카인의 빠른 파열 및 항원-제시 세포 (APC), 예컨대 대식세포 및 수지상 세포의 활성화로 이어진다. 자가-성분으로부터 병원체를 구별하기 위해, 선천 면역계는 병원체-연관 분자 패턴 또는 PAMP로 공지된, 병원체로부터 서명을 검출하는 다양한 상대적 불변 수용체를 이용한다. 실험적 백신에 미생물 성분을 첨가하는 것은 강건하고 지속성 있는 적응 면역 반응의 발생으로 이어지는 것으로 공지되어 있다. 면역 반응의 이러한 강화작용의 메카니즘은 호중구, 대식세포, 수지상 세포, 자연 킬러 세포, B 세포 및 일부 비면역 세포, 예컨대 상피 및 내피 세포를 비롯한 다양한 면역 세포 상에 차별적으로 발현되는 패턴-인지 수용체 (PRR)를 포함하는 것으로 보고된 바 있다. PRR의 진입은 이들 세포 중 일부의 활성화, 및 그의 시토카인 및 케모카인의 분비, 뿐만 아니라 다른 세포의 성숙 및 이동을 유발한다. 동시에, 이는 염증성 환경을 생성하여 적응 면역 반응의 확립을 유발한다. PRR은 비식세포성 수용체, 예컨대 Toll-유사 수용체 (TLR) 및 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 (NOD) 단백질, 및 식세포작용, 예컨대 스캐빈저 수용체, 만노스 수용체 및 β-글루칸 수용체를 유도하는 수용체를 포함한다. 수지상 세포는 미감작 CD4+ 헬퍼 T (TH) 세포의 프라이밍을 개시하고 킬러 세포 내로 CD8+ T 세포 분화를 유도하기 위한 가장 중요한 세포형의 일부로서 인식된다. TLR 신호전달은, 예를 들어 관찰된 TH 반응 (예를 들어, TH1 대 TH2 반응)의 특정 유형을 결정하는 TLR 신호의 성질로, 이들 헬퍼 T 세포 반응의 특질을 결정하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 항체 (체액성) 및 세포성 면역의 조합은 TH1-유형 반응의 일부로서 일어나는 반면, TH2-유형 반응은 주로 항체 반응이다.
"체액성 면역 반응"은 항체 분자에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭하고, "세포성 면역 반응"은 T-림프구 및/또는 다른 백혈구에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭한다. 세포 면역의 한 중요한 측면은 세포용해 T-세포 ("CTL")에 의한 항원-특이적 반응을 포함한다. CTL은 주요 조직적합성 복합체 (MHC)에 의해 코딩되고 세포의 표면 상에 발현되는 단백질과 관련하여 제시되는 펩티드 항원에 대해 특이성을 갖는다. CTL은 세포내 미생물의 세포내 파괴 또는 이러한 미생물에 감염된 세포의 용해를 유도하고 촉진하는 것을 돕는다. 세포 면역의 또 다른 측면은 헬퍼 T-세포에 의한 항원-특이적 반응을 포함한다. 헬퍼 T-세포는 표면에 MHC 분자와 관련된 펩티드 항원을 나타내는 세포에 대한 비특이적 이펙터 세포의 활성을 집중시키고 기능을 자극하는 것을 돕는다. "세포성 면역 반응"은 또한 시토카인, 케모카인, 및 활성화된 T-세포 및/또는 다른 백혈구에 의해 생성된 다른 이러한 분자, 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ T-세포로부터 유도된 것의 생성을 지칭한다.
따라서, 조성물, 예컨대 세포성 면역 반응을 도출하는 면역원성 조성물 또는 백신은 세포 표면에서 MHC 분자와 관련된 항원의 제시에 의해 척추동물 대상체를 감작화하는데 도움이 될 수 있다. 세포-매개 면역 반응은 표면에 항원을 제시하는 세포에서 또는 그 부근에서 지시된다. 또한 항원-특이적 T-림프구가 생성되어 면역화된 숙주의 향후 보호를 가능하게 할 수 있다. 세포-매개 면역학적 반응을 자극하는 특정 항원 또는 조성물의 능력은 당업계에 공지된 수많은 검정에 의해, 예컨대 림프구증식 (림프구 활성화) 검정, CTL 세포독성 세포 검정에 의해, 감작화된 대상체에서의 항원에 특이적인 T-림프구에 대한 검정에 의해, 또는 항원에 의한 재자극에 반응한 T 세포에 의한 시토카인 생성의 측정에 의해 결정될 수 있다. 이러한 검정은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Erickson et al. (1993) J. Immunol. 151:4189-4199]; [Doe et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:2369-2376]을 참조한다. 따라서, 본원에 사용된 면역학적 반응은 CTL의 생성 및/또는 헬퍼 T-세포의 생성 또는 활성화를 자극하는 것일 수 있다. 관심 대상 항원은 또한 항체-매개 면역 반응을 도출할 수 있다. 따라서, 면역학적 반응은, 예를 들어 특히 하기 효과 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 예를 들어 B-세포에 의한 항체의 생성; 및/또는 관심 대상 조성물 또는 백신에 제시된 항원 또는 항원들에 특이적으로 지정된 억제인자 T-세포 및/또는 γδ T-세포의 활성화. 이러한 반응은 감염성을 중화시키고/거나 항체-보체 또는 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 조절하여 면역화된 숙주에게 보호를 제공하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 널리 공지된 표준 면역검정 및 중화 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은, 다른 조성물 (예를 들어, 항원이 가용성 단백질로서 투여되는 것) 중 동등량의 항원에 의해 도출된 면역 반응보다 우수한 면역 반응 도출 능력을 보유하는 경우에, 주어진 항원에 대해 "증진된 면역원성"을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 조성물이 더 강한 면역 반응을 생성하기 때문에, 또는 이를 투여한 대상체에서 면역 반응을 달성하는데 항원의 보다 낮은 용량 또는 더 적은 투여가 요구되기 때문에, 조성물은 "증진된 면역원성"을 나타낼 수 있다. 이러한 증진된 면역원성은, 예를 들어 동물에게 본 발명의 조성물 및 항원 대조군을 투여하고 그 둘의 검정 결과를 비교함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염증성 장애"는, 통증 (유해 물질의 생성 및 신경 자극으로인한 동통), 발열 (혈관확장으로 인한 열), 발적 (혈관확장 및 혈류 증가로 인한 조홍), 종창 (유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 종양), 및 기능 상실 (부분적 또는 완전, 일시적 또는 영구적인 것일 수 있는 기능 상실)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증에는 다수의 형태가 있으며, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성성, 생산성, 증식성, 위막성, 화농성, 경화성, 장액형성성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성, 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염증성 장애는 혈관 (다발동맥염, 일시적 관절염); 관절 (관절염: 결정질, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스성, 라이터); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다발성 기관 및 조직 (전신성 홍반성 루푸스)에 영향을 주는 것들을 추가로 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 단지 예로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제 및 길항제와의 상호작용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "안구 질환" 또는 "안과 질환"은, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 및 잠재적으로는 주위 조직에도 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 안구 질환 또는 안과 질환은 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 안검염, 춘계 결막염, 유두상 결막염 및 시토메갈로바이러스 (CMV) 망막염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오티드"는 5 내지 100개 뉴클레오티드, 전형적으로는 5 내지 30개 뉴클레오티드 범위의 크기를 갖는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여시 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그에 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 상기 염이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않으며 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물을 둘 다 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다를, 단일 개체 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다를 환자에게 별개의 개체로 동시에, 공동으로 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여하고, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 적어도 하나의 화합물, 예컨대 본원에 기재된 화학식 I의 화합물과 적어도 하나의, 임의로는 하나 초과의 다른 제약상 허용되는 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭힌다.
"생리적 pH" 또는 "생리적 범위의 pH"는 대략 7.2 내지 8.0 범위, 보다 전형적으로는 대략 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물의 비제한적인 예로는 에스테르로서 투여되는 본원에 기재된 화합물이 있고, 이는 그 후 세포 내에 들어가면 대사작용에 의해 활성 개체인 카르복실산으로 가수분해된다. 전구약물의 추가적인 예로는 산 기에 결합된 짧은 펩티드가 있고, 여기서 펩티드는 대사작용을 거쳐 활성 잔기를 드러낸다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 상호교환가능하게 사용되고, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 염기의 단일- 또는 이중-가닥 중합체를 지칭한다. 단일-가닥 폴리뉴클레오티드는 코딩 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 RNA 및 DNA를 포함하고, 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 시험관내에서 합성될 수 있거나, 또는 천연 및 합성 분자의 조합으로부터 제조될 수 있다. 폴리뉴클레오티드의 예는 유전자, cDNA, mRNA, 자가-복제 RNA 분자, 자가-복제 DNA 분자, 게놈 DNA 서열, 게놈 RNA 서열, 올리고뉴클레오티드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 자가-복제 RNA 분자 및 자가-복제 DNA 분자는 숙주 세포에 도입될 때 자가 증폭될 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 선형 또는 비-선형 (예를 들어, 원형, 분지형 등의 성분 포함)일 수 있다. 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 변형된 변이체 (예를 들어, 결실, 부가 및/또는 치환을 갖는 서열)를 포함한다. 변형된 변이체는 예컨대 부위-지정 돌연변이유발을 통한 의도적인 것일 수 있거나, 또는 예컨대 천연 돌연변이을 통한 우연적인 것일 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 자연 발생 뉴클레오티드 (예컨대, DNA 및 RNA), 또는 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체, 또는 이 둘의 조합물인 단량체로 구성될 수 있다. 변형된 뉴클레오티드는 당 모이어티 및/또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에서 변경을 가질 수 있다. 당 변형은, 예를 들어 하나 이상의 히드록실 기의 할로겐, 알킬 기, 아민, 및 아지도 기로의 대체를 포함하거나, 또는 당은 에테르 또는 에스테르로서 관능화될 수 있다. 더욱이, 전체 당 모이어티는 입체상 및 전자상 유사한 구조, 예를 들어 아자-당 및 카르보시클릭 당 유사체로 대체될 수 있다. 염기 모이어티의 변형의 예는 알킬화 퓨린 및 피리미딘, 아실화 퓨린 또는 피리미딘, 또는 다른 널리 공지된 헤테로시클릭 치환기를 포함한다. 폴리뉴클레오티드 단량체는 포스포디에스테르 결합 또는 상기 연결기의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 포스포디에스테르 연결기의 유사체는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐리데이트, 포스포르아미데이트 등을 포함한다. 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 또한 폴리아미드 백본에 부착된 자연 발생 또는 변형 핵산 염기를 포함하는 소위 "펩티드 핵산"을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드-함유 종"은 적어도 일부가 폴리뉴클레오티드인 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 길이 또는 번역후 변형 (예를 들어, 인산화 또는 글리코실화)에 상관없이 공유 결합에 의해 적어도 부분적으로 결합된 다수의 아미노산으로부터 형성된 임의의 중합체를 지칭한다 (예를 들어, 본원에 사용된 "단백질"은 펩티드 결합에 의해 결합된 선형 중합체 (쇄), 뿐만 아니라 2차, 3차 또는 4차 구조를 나타내는 단백질을 지칭하고, 이는 펩티드 쇄(들) 내에 또는 사이에 다른 형태의 분자내 및 분자간 결합, 예컨대 수소 및 반 데르 발스 결합을 포함할 수 있음). 폴리펩티드의 예는 단백질, 펩티드, 올리고펩티드, 이량체, 다량체, 변이체 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 변형, 예컨대 인산화 및 글리코실화가 없도록 비변형될 수 있다. 폴리펩티드는 단일 자연 발생 폴리펩티드의 일부 또는 모두를 함유할 수 있거나, 또는 2개 이상의 자연 발생 폴리펩티드로부터의 아미노산 서열을 함유하는 융합 또는 키메라 폴리펩티드일 수 있다.
용어 "폴리펩티드-함유 종"은 적어도 일부가 폴리펩티드인 분자를 지칭한다. 그 예는 운반 단백질에 접합된 폴리펩티드, 당단백질, 금속단백질, 지단백질, 사카라이드 항원 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기관, 기관지, 및 폐와 같은 호흡에 관련된 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예를 들어 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니아 피그 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는 새, 어류 등이 포함되지만, 이에로 제한되지는 않는다. 종종 대상체는 인간이며, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 한다고 진단받은 인간일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "TLR2 조절제"는 TLR2 수용체를 조절하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "TLR2 질환" 또는 "TLR2 활성과 연관된 질환 또는 장애"는 toll-유사 수용체와 연관된 임의의 질환 상태를 지칭한다. 이러한 질환 또는 장애는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환 및 자가면역 질환, 예를 들어, 단지 예로서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD), 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, HIV 및 루푸스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용에 대한 치료, 치유, 예방 또는 개선의 향상, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어의 범위 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증진시키는데 효과적인 양이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 상태 증상을 경감, 약화 또는 개선하거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 기저에 있는 대사적 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 질환 또는 상태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 상태에 의해 야기되는 상태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다.
용어 "벡터 구축물"은 일반적으로 관심 대상 핵산 서열(들) 또는 유전자(들)의 발현을 지시할 수 있는 임의의 어셈블리를 지칭한다. "DNA 벡터 구축물"은 관심 대상 핵산 서열(들) 또는 유전자(들)의 발현을 지시할 수 있는 DNA 분자를 지칭한다. DNA 벡터 구축물의 한 특정한 유형은 숙주 세포 내에서 자율적 복제가 가능한 원형 에피솜 DNA 분자인 플라스미드이다. 전형적으로, 플라스미드는 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프이다. pCMV는 당업계에 널리 공지된 한 가지 특정한 플라스미드이다. RNA 바이러스를 기반으로 하는 다른 DNA 벡터 구축물이 공지되어 있다. 이러한 DNA 벡터 구축물은 전형적으로 진핵 세포에서 기능하는 프로모터, 전사 생성물이 RNA 벡터 구축물 (예를 들어, 알파바이러스 RNA 벡터 레플리콘)인 cDNA 서열의 5', 및 3' 말단 영역을 포함한다. 벡터 구축물의 다른 예는 RNA 벡터 구축물 (예를 들어, 알파바이러스 벡터 구축물) 등을 포함한다. 본원에 사용된 "RNA 벡터 구축물", "RNA 벡터 레플리콘" 및 "레플리콘"은 생체내에서, 전형적으로 표적 세포 내에서 자체 증폭 또는 자가-복제를 지시할 수 있는 RNA 분자를 지칭한다. RNA 벡터 구축물은 세포 내로 DNA를 도입할 필요 없이 직접적으로 사용되며, 전사가 발생할 핵으로 수송된다. 숙주 세포의 세포질로의 직접적 전달을 위해 RNA 벡터를 사용함으로써, 이종 핵산 서열의 자율적 복제 및 번역이 효율적으로 일어난다.
본원에 제공된 화합물 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 10.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft)?) 또는 제이켐(JChem) 버전 5.0.3 (켐액손(ChemAxon))을 사용하여 얻었다.
본원에 기재된 방법, 조성물 및 조합물의 여타의 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 상세한 설명 및 특정 실시예가 특정의 실시양태를 나타내지만 이는 단지 예로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.
바람직한 실시양태의 설명
toll-유사 수용체-2 (TLR2)의 효능제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 화합물, 제약 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 TLR2 효능제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, -C(O)-C7-C18알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R2는 C7-C18알킬이고;
R3은 C7-C18알킬이고;
L1은 -CH2OC(O)-, -CH2O-, -CH2NR7C(O)- 또는 -CH2OC(O)NR7-이고;
L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이고;
R4는 -L3R5 또는 -L4R5이고;
R5는 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -NR7C(O)L4R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, -C(O)NR7L4R8, -S(O)2OR7, -OS(O)2OR7, C1-C6알킬, C6아릴, C10아릴, C14아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개 고리원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C10알킬렌은 비치환되거나, L3의 C1-C10알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C10알킬렌은 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11은 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, 1 내지 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)OH, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6아릴, C10아릴 및 C14아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 -SR7, -C(O)OH, -P(O)(OR7)2, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 페닐이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 III>
Figure pct00004
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 V>
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 VI>
Figure pct00007
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-C15알킬이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-C10-C18알킬이다.
화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나; 또는 L1은 -CH2O-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나; 또는 L1은 -CH2NR7C(O)-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나; 또는 L1은 -CH2OC(O)NR7-이고, L2는 -OC(O)-, -O-, NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이다.
화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)-이고, L2는 -OC(O)-이다. 화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2O-이고, L2는 -O-이다. 화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2O-이고, L2는 -NR7C(O)-이다. 화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 -CH2OC(O)NR7-이고, L2는 -OC(O)NR7-이다. 화학식 I의 구조를 갖는 이러한 화합물의 다른 실시양태에서, L1은 -CH2NR7C(O)-이고, L2는 -NR7C(O)-이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 C10-C18알킬이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 C10-C18알킬이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 -C11알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C16알킬이고, R3은 -C16알킬이거나; 또는 R2는 -C16알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C12알킬이거나; 또는 R2는 -C7알킬이고, R3은 -C7알킬이거나; 또는 R2는 -C9알킬이고, R3은 -C9알킬이거나; 또는 R2는 -C8알킬이고, R3은 -C8알킬이거나; 또는 R2는 -C13알킬이고, R3은 -C13알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C11알킬이거나; 또는 R2는 -C12알킬이고, R3은 -C12알킬이거나; 또는 R2는 -C10알킬이고, R3은 -C10알킬이거나; 또는 R2는 -C15알킬이고, R3은 -C15알킬이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 -C11알킬이고, R3은 -C11알킬이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -OL3R6, -C(O)NHL4R8 또는 -C(O)NHL3R8이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 다른 실시양태에서, R5는 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -S(O)2OH, -OS(O)2OH 및 -OL3R6이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -OL3R6, -C(O)NHL4R8 또는 -C(O)NHL3R8이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 -NH2, -OH, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -OL3R6, 또는 -C(O)NHL3R8이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 다른 실시양태에서, R5는 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OH 및 -C(O)OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 -SH, -C(O)OH, -P(O)(OH)2, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 -SH, -C(O)OH 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C10알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 각각의 R10은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 각각의 p는 독립적으로 2, 3 및 4로부터 선택되고, q는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -OH, -NH2, -C(O)NH2, -P(O)(OH)2 및 페닐로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, -CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -P(O)(OH)2 및 페닐로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물의 이러한 실시양태에서,
R1은 H, -C(O)-C10-C18알킬이고;
R2는 C10-C18알킬이고;
R3은 C10-C18알킬이고;
R4는 -L3R5 또는 -L4R5이고;
R5는 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, C1-C6알킬, C6 아릴, C10 아릴, C14 아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C6알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 임의로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C6알킬렌은 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11은 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6 아릴, C10 아릴 및 C14 아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 -SR7, -C(O)OH, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 페닐이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I-V의 화합물의 특정 실시양태에서,
R5는 -P(O)(O-X+)2 또는 -P(O)(O-)2X2 +이고; 여기서 X+ 및 X2 +는 제약상 허용되는 양이온이다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약상 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 -PO3 -X3 +이고; 여기서 X3 +는 Al3 +이다.
항원에 결합시키기 위해 알루미늄-함유 아주반트, 예컨대 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트를 백신에 사용한다. 알루미늄-함유 아주반트 및 백신에서의 그의 용도에 대한 논의는 문헌 [Expert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698] 및 [Vaccines, 25, 2007, 6618-6624] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제시되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 알루미늄-함유 아주반트, 예컨대, 단지 예로서, 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 옥시히드록시드 및 알루미늄 히드록시포스페이트에 결합된 TLR2 효능제이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 이러한 화합물은 포스페이트, 포스폰산, 포스포네이트, 플루오린화 포스폰산 또는 플루오린화 포스포네이트 기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 이러한 화합물은 포스페이트, 포스폰산, 포스포네이트, 플루오린화 포스폰산 또는 플루오린화 포스포네이트 기, 및 카르복실산 및 술페이트로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이온화가능한 기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 항원, 알루미늄-함유 아주반트 및 임의로 담체, 제약상 허용되는 부형제와 조합되어 면역원성 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 화학식 I의 화합물 및 항원을 포함하고, 여기서 항원은 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 종양 항원, 또는 STD, 알츠하이머, 호흡기 장애, 자가면역 장애, 예를 들어, 단지 예로서, 류마티스 관절염 또는 루푸스, 소아 장애 및 비만과 연관된 항원을 포함하고 (이에 제한되지는 않음), 여기서 화합물의 양은 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는데 효과적인 양이다. 상기 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 항원은 본원에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitides)의 균주, 예컨대 혈청군 A, C, W135, Y 및/또는 B의 박테리아 항원을 포함한다. 이들 조성물에 사용하기 위한 구체적인 항원이 본원에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 이러한 면역원성 조성물 등은 백신으로서 사용되고; 조성물에 포함된 항원과 연관된 장애의 치료에서의 이들의 용도가 본원에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 또한 상기 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 모든 적합한 동이원소 변형을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동이원소 변형은 적어도 하나의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본원에 제공된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동이원소 변형, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성 때문에 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형은 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상의 절차에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기가 보호될 수 있다. 통상의 보호기를 표준 절차에 따라 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 I의 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다른 염의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
화학식 I의 화합물의 이러한 제약상 허용되는 산 부가염에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 특정한 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용되는 유기 산 또는 무기 산에는 브로민화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로의 처리에 의해 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 적합한 불활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로의 처리에 의해 산화되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물이 제조된다.
특정 실시양태에서, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체를 제조한다 (예를 들어, 추가의 세부사항에 대해서는 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 화학식 I의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (단지 예로서, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 보호된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행된다. 부분입체이성질체는 고유한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응도 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본원에 기재되고 실시예에 예시된 방법으로 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(a) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것;
(c) 임의로 화학식 I의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키는 것;
(d) 임의로 화학식 I의 화합물의 비산화 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 것;
(e) 임의로 화학식 I의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 것;
(f) 임의로 이성질체의 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 것;
(g) 임의로 비-유도체화된 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체 유도체로 전환시키는 것; 및
(h) 임의로 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 것
에 의해 제조된다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 합성 반응식의 비제한적 예가 반응식 I 내지 II에 예시된다.
반응식 I은 치환된 N-보호된-(R)-시스테인 (I-1)을 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (I-2)와 커플링시키고, 이어서 탈보호하여 리포펩티드 I-4를 제조하는, 화학식 I의 합성 화합물을 예시한다. 리포펩티드 I-4의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 I-5를 수득한다. 치환기 L1, L2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. "Prot."는 아민 보호기, 예컨대, 단지 예로서, Fmoc, Boc 및 Cbz를 지칭한다.
<반응식 I>
Figure pct00008
반응식 II는 L1이 -CH2OC(O)-이고, L2가 -OC(O)-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, (N-Fmoc-OtBu-Cys)2 (II-1)의 환원으로 N-Fmoc-OtBu-시스테인 (II-2)를 수득하고, 에폭시드 에스테르를 사용하여 N-Fmoc-OtBu-시스테인 (II-2)의 티올을 알킬화시켜 N-Fmoc-OtBu-[2(R),3-디히드록실프로필]-(R)-시스테인 (II-3)을 수득한다. (II-3)의 아실화로 (II-4)를 수득하고, tert-부틸 에스테르의 후속 가수분해로 치환된 N-Fmoc-(R)-시스테인 (II-5)를 수득한다. 리포펩티드 (II-7)을 치환된 N-Fmoc-(R)-시스테인 (II-5)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (II-6)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, Fmoc 탈보호로 리포펩티드 (II-8)을 수득하고, 리포펩티드 (II-8)의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 (II-9)를 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 II>
Figure pct00009
반응식 III은 L1이 -CH2O-이고, L2가 -O-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, 1,2-디알콕실-글리세롤 (III-1)의 트리플레이트화로 트리플레이트 (III-2)를 수득하고, 이를 사용하여 (III-3)의 티올을 알킬화시켜 (III-4)를 수득한다. tert-부틸 에스테르의 후속 가수분해로 치환된 카르복실산 (III-5)를 수득한다. 리포펩티드 (III-7)을 치환된 카르복실산 (III-5)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (III-6)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, Fmoc 탈보호로 리포펩티드 (III-8)을 수득하고, 리포펩티드 (III-8)의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 (III-9)를 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 III>
Figure pct00010
반응식 IV는 L1이 -CH2O-이고, L2가 -NR7C(O)-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, 3-알콕실-글리세롤 (IV-1)의 1급 알콜의 선택적 보호로 (IV-2)를 수득한다. 글리세롤 (IV-2)의 2급 알콜의 메실화로 (IV-3)을 수득하고, 이어서 NaN3으로 처리하여 아지드 (IV-4)를 수득한다. (IV-4)의 실릴 기의 탈보호에 이어서 생성된 알콜 (IV-5)의 트리플레이트화로 트리플레이트화 글리세롤 (IV-6)을 수득한다. 트리플레이트 (IV-6)을 사용하여 (IV-7)의 티올을 알킬화시켜 아지드 (IV-8)을 수득한다. 아지드 (IV-8)을 상응하는 아민으로 환원시키고, 이를 아실화시켜 아미드 (IV-9)를 수득한다. (IV-9)의 tert-부틸 에스테르의 가수분해로 치환된 카르복실산 (IV-10)을 수득한다. 리포펩티드 (IV-12)를 치환된 카르복실산 (IV-10)을 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (IV-11)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, Fmoc 탈보호로 리포펩티드 (IV-13)을 수득하고, 리포펩티드 (IV-13)의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 (IV-14)를 수득한다. 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 IV>
Figure pct00011
반응식 V는 L1이 -CH2NR7C(O)-이고, L2가 -NR7C(O)-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, 디술피드 (V-2)의 환원으로 티올 (V-3)을 수득하고, R-에폭시드 에스테르를 사용하여 이를 알킬화시켜 디올 (V-4)를 수득한다. 디올 (V-4)의 메실화로 (V-5)를 수득하고, NaN3으로 처리하여 디아지드 (V-6)을 수득한다. 디아지드 (V-6)을 Pd(OH)2에 의해 디아민 (V-7)로 환원시키고, 이어서 아실화시켜 디아미드 (V-8)을 수득한다. (V-8)의 tert-부틸 에스테르의 가수분해로 치환된 카르복실산 (V-9)를 수득한다. 리포펩티드 (V-11)을 치환된 카르복실산 (V-9)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (V-10)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, Cbz 탈보호로 리포펩티드 (V-12)를 수득하고, 리포펩티드 (V-12)의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 (V-13)을 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 V>
Figure pct00012
반응식 VI은 L1이 -CH2O-이고, L2가 -OC(O)-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, 디올 (VI-1)의 고리화로 에폭시드 (VI-2)를 수득하고, 티올을 사용하여 이를 알킬화시켜 알콜 (VI-3)을 수득한다. 알콜 (VI-3)의 아실화로 (VI-4)를 수득한다. (VI-4)의 tert-부틸 에스테르의 가수분해로 치환된 카르복실산 (VI-5)를 수득한다. 리포펩티드 (VI-7)을 치환된 카르복실산 (VI-5)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (VI-6)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, 리포펩티드 (VI-7)의 탈보호로 리포펩티드 (VI-8)을 수득하고, 리포펩티드 (VI-8)의 1급 아민의 추가의 반응으로 리포펩티드 (VI-9)를 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 VI>
Figure pct00013
반응식 VII은 R1이 -H-이고, L1이 -CH2OC(O)NH-이고, L2가 -OC(O)NH-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, 에폭시드를 사용하여 티올 (VII-1)을 알킬화시켜 디올 (VII-2)를 수득하고, 이소시아네이트 (VII-3)를 사용하여 이를 아실화시켜 비스-카르바메이트 (VII-4)를 수득한다. (VII-4)의 tert-부틸 에스테르의 가수분해로 치환된 카르복실산 (VII-5)를 수득한다. 리포펩티드 (VII-7)을 치환된 카르복실산 (VII-5)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (VII-6)과 커플링시켜 수득한다. 이어서, 리포펩티드 (VII-7)의 탈보호로 리포펩티드 (VII-8)을 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 VII>
Figure pct00014
반응식 VIII은 R1이 -C(O)-C8-C18 알킬-이고, L1이 -CH2OC(O)NH-이고, L2가 -OC(O)NH-인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 여기서, VIII-1의 환원으로 유리 아민 (VIII-2)를 수득하고, 이를 RX1 (VIII-3)과 반응시켜 VIII-4를 수득한다. VIII-4의 tert-부틸 에스테르의 가수분해로 치환된 카르복실산 (VIII-5)를 수득한다. 리포펩티드 (VIII-7)을 치환된 카르복실산 (VIII-5)를 커플링 시약의 존재 하에 다양한 아민 (VIII-6)과 커플링시켜 수득한다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 VIII>
Figure pct00015
본원에 제공된 실시예는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
약리학 및 유용성
외래 항원이 면역계에 감염되면, 면역계는 선천 면역계 및 획득 면역계 모두의 공조된 상호작용을 특징으로 하는 보호 반응을 개시함으로써 반응한다. 상기 두 독립적인 계는 속도 (선천 면역계에 의해 제공) 및 특이성 (적응 면역계에 의해 제공)의 두 가지 상호 배타적인 요건을 달성한다.
선천 면역계는 침입 병원체에 대한 1차 방어선으로 기능하여, 병원체를 저지하며, 그 동안 적응 반응이 성숙된다. 이는 항원과 무관한 방식으로 병원체의 광범위하게 보존된 패턴에 반응하여 감염 수 분 내에 촉발된다 (그렇지만, 이는 비특이적인 것이 아니어서, 자가 성분 및 병원체를 구별할 수 있음). 결정적으로, 이는 또한, 적응 면역계에 효력을 더해주고 감염성 인자에 대항하기에 가장 적절한 세포성 반응 또는 체액성 반응 쪽으로 몰아가는 (또는 상기 면역계를 양극화하는) 염증성의 공동-자극 환경 (때로 위험 신호로 지칭됨)을 생성한다. 선천적 면역의 치료적 표적화를 위한 TLR 조절제의 개발이 검토된 바 있다 (문헌 [Nature Medicine, 2007, 13, 552-559], [Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352] 및 [Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268] 참조).
적응 반응은 수일 또는 수주에 걸쳐 유효하게 되지만, 이는 궁극적으로는 병원체의 완전한 제거 및 면역 기억의 생성에 필요한 우수한 항원 특이성을 제공한다. 이는 주로 T 세포 및 B 세포에 의해 매개되는데, 이들은 배선 유전자 재배열을 거치며 특이성 및 장기-지속성 기억을 특징으로 한다. 그러나, 이는 또한, 박테리아 및 심지어 비교적 큰 원충성 기생충을 포식하는 전문 식세포 (대식세포, 호중구 등) 및 과립구 (호염기구, 호산구 등)를 비롯한 선천 면역계의 요소들을 동원하는 것을 수반한다. 일단 적응 면역 반응이 성숙된 후에는, 이후에 상기 병원체에 노출되게 되면 이전에 생성된 고도로 특이적인 기억 세포로 인해 신속한 제거가 일어나는데, 기억 세포는 후속적으로 그의 동족 항원에 노출될 때 신속히 활성화된다.
자가면역 질환은 (i) 자기 항원에 대한 체액성 반응 또는 자가항체 반응 (단지 예로서, TSH 수용체에 대한 항체에 의한 그레이브스 원발성 갑상선기능항진증), 또는 (ii) 면역 세포가 자기-항원이 유래된 비면역 세포를 파괴하는 세포성 반응 (단지 예로서, 갑상선 세포 (하시모토 갑상선염) 또는 췌장 β-섬 세포 (제1형 당뇨병))으로 정의된다. 많은 자가면역 질환은 두 가지 현상 모두의 조합, 예를 들어, 하시모토 및 제1형 당뇨병의 조합이고, 또한 자가-항체, 항-갑상선 퍼옥시다제 (TPO) 또는 항-글루탐산 데카르복실라제 (GAD)/섬 세포를 갖는다. 자가면역 질환은 흔히 염증 요인, 예를 들어, (이에 제한되지는 않음) 부착 분자 (단지 예로서, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1))의 증가 및 혈관계에 대한 백혈구 부착의 변경, 예를 들어, 단지 예로서, 결장염, 전신 루푸스, 전신 경화증, 및 당뇨병의 혈관 합병증을 갖는다.
Toll-유사 수용체 (TLR)는 세포외 N-말단 류신-풍부 반복부 (LRR) 도메인, 및 그 다음의 시스테인-풍부 영역, TM 도메인, 및 Toll/IL-1 수용체 (TIR) 도메인이라 명명되는 보존된 영역을 함유하는 세포내 (세포질) 꼬리를 특징으로 하는 유형-I 막횡단 단백질이다. TLR은 수지상 세포, T 림프구, 대식세포, 단핵구 및 천연 킬러 세포를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 면역 세포에서 주로 발현되는 패턴 인식 수용체 (PRR)이다. LLR 도메인은 리간드 결합 및 관련 신호전달에 중요하며, PRR의 공통적인 특징이다. TIR 도메인은 단백질-단백질 상호작용에 중요하고, 선천 면역과 관련된다. TIR 도메인은 또한 3개의 하위군으로 구성된 더 큰 IL-1 R/TLR 슈퍼패밀리를 통합한다. 제1 군의 구성원은 세포외 영역에 이뮤노글로불린 도메인을 보유하고, IL-1 및 IL-18 수용체 및 보조 단백질 뿐만 아니라 ST2를 포함한다. 제2 군은 TLR을 포함한다. 제3 군은 신호전달에 중요한 세포내 어댑터 단백질을 포함한다.
TLR은 박테리아, 진균, 원생동물 및 바이러스의 병원체-관련 분자 패턴 (PAMP)에 결합하고 병원체 침투에 대한 1차 방어선으로 작용하는 패턴 인식 수용체의 군이다. TLR은 염증 반응에 관여하는 유전자의 발현 유도에 필수적이고, TLR 및 선천 면역계는 항원-특이적 획득 면역의 발달에 중요한 단계이다.
적응 (체액성 또는 세포-매개) 면역은 선천 면역의 TLR 신호 메카니즘과 연관된다. 적응 면역은 박테리아 또는 바이러스 감염원을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 환경적 손상과 싸우기 위해 신속하게 기능하는 보호 면역 세포 반응이다. 적응 면역은 미감작 T 림프구가 T 헬퍼 1 (Th1) 또는 T 헬퍼 2 (Th2) 세포 유형으로 분화되고 활성화되는 것을 포함하는 더 느린 반응이다. Th1 세포는 주로 세포성 면역을 촉진시키고, Th2 세포는 주로 체액성 면역을 촉진시킨다. 주로 숙주 보호 시스템을 통해, TLR 경로로부터의 선천 면역 신호의 병리적 발현은 자가면역-염증성 질환의 개시와 관련된다.
모든 TLR은 박테리아 세포-표면 리포폴리사카라이드, 지단백질, 박테리아 플라젤린, 박테리아 및 바이러스 둘 다로부터의 DNA 및 바이러스 RNA를 비롯한 병원성 유기체에 존재하는 특이적인 또는 일련의 특이적인 분자 결정부위의 인식에 있어서 동종이량체 또는 이종이량체로서 기능하는 것으로 보인다. TLR 활성화에 대한 세포 반응은 하나 이상의 전사 인자의 활성화를 수반하여, 시토카인 및 동시 자극 분자, 예컨대 인터페론, TNF-, 인터류킨, MIP-1 및 MCP-1의 생성 및 분비를 유도하여 침윤 병원체의 사멸 및 제거에 기여한다.
TLR의 공간적 발현은 숙주의 환경적 계면과 일치한다. 오직 몇 가지의 다른 Toll-유사 단백질만이 드로소필라(Drosophila)에서 클로닝된 바 있지만, 인간 TLR 패밀리는 TLR1 내지 TLR11의 적어도 11개의 구성원으로 구성되며, 이는 세포 발현 및 이들이 개시하는 신호전달 경로에서의 차이로 인해 중복적이지만 구분되는 생물학적 반응을 유발한다. 각각의 TLR은 상이한 하위세트의 백혈구에서 발현되고, 각각의 TLR은 그의 발현 패턴 및 PAMP 감수성에 있어서 특이적이고, 상이한 하위세트의 병원체를 검출하여 면역계가 철저하게 감시할 수 있게 한다.
TLR 신호전달 경로.
TLR은 세포 전반에 걸쳐 분포되어 있다. TLR1, TLR2, TLR3 및 TLR4는 세포 표면에서 발현되는 반면에, TLR3, TLR2, TLR8 및 TLR9는 세포내 구획, 예컨대 엔도솜에서 발현된다. 이들의 리간드의 TLR3-, TLR2- 또는 TLR9-매개 인식에는 엔도솜 성숙 및 프로세싱이 필요하다. 항원 제시 세포가 되는 대식세포, 단핵구, 수지상 세포 또는 비-면역 세포가 식세포작용에 의해 박테리아를 포식하는 경우, 상기 박테리아가 분해되어 CpG DNA가 포식소체-리소솜 또는 엔도솜-리소솜으로 방출되고, 여기서 이들은 CpG DNA의 비-특이적 흡수시에 소포체로부터 동원된 TLR9와 상호작용할 수 있다. 추가로, 바이러스가 수용체-매개 세포내 이입에 의해 세포에 침입하는 경우, 바이러스의 내용물은 바이러스 막과 엔도솜 막의 융합에 의해 세포질에 노출된다. 이로써, 포식소체/리소솜 또는 엔도솜/리소솜 구획에서 TLR 리간드, 예컨대 dsRNA, ssRNA 및 CpG DNA가 TLR9에 노출된다.
TIR 도메인의 신호전달 경로 하류에서, TIR 도메인-함유 어댑터, MyD88은 모든 TLR을 통한 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α 및 IL-12의 유도에 필수적이다. TIR 도메인-함유 어댑터 분자 (MyD88)가 모든 TLR에 공통적이긴 하지만, 개개의 TLR 신호전달 경로는 다양하고, 특정 TLR의 활성화는 약간 상이한 패턴의 유전자 발현 프로파일을 유도한다. 단지 예로서, TLR3 및 TLR4 신호전달 경로의 활성화는 유형 I 인터페론 (IFN)을 유도하고, TLR2- 및 TLR5-매개 경로의 활성화는 그렇지 않다. 그러나, TLR2, TLR8 및 TLR9 신호전달 경로의 활성화 역시 유형 I IFN을 유도하지만, 이는 TLR3/4-매개 유도와는 별개의 메카니즘을 통해 일어난다.
일단 개입하게 되면, TLR은 어댑터 단백질 골수성 분화 1차 반응 유전자 88 (MyD88)을 통한 NFκB의 활성화 및 IL-1 수용체 결합 키나제 (IRAK)의 동원을 유도하는 신호 변환 캐스케이드를 개시한다. MyD88-의존성 경로는 IL-1 수용체에 의한 신호전달과 유사하고, C-말단 TIR 도메인 및 N-말단 사멸 도메인을 보유하는 MyD88은 TLR의 TIR 도메인과 결합하는 것으로 간주된다. 자극시에, MyD88은 IRAK-4를 TLR로 이들 두 분자 모두의 사멸 도메인의 상호작용을 통해 동원하고, IRAK-1의 IRAK-4-매개 인산화를 용이하게 한다. 이후, IRAK-1의 인산화는 TNF-수용체 결합 인자 6 (TRAF6)의 동원을 유도하여 두 가지 별개의 신호전달 경로를 활성화한다. 한 경로는 MAP 키나제의 활성화를 통한 AP-1 전사 인자의 활성화를 유도한다. 또 다른 경로는 TAK1/TAB 복합체를 활성화하여 IκB 키나제 (IKK) 복합체의 활성을 증진시킨다. 일단 활성화되면, IKK 복합체는 NFκB 억제제 IκB의 인산화 및 후속 분해를 유도하고, 이는 전사 인자 NFκB의 핵 전위 및 시토카인과 같이 프로모터가 NFκB 결합 부위를 함유하는 유전자의 전사 개시를 야기한다. MyD88-의존성 경로는 중요한 역할을 수행하고, 모든 TLR을 통한 염증성 시토카인 생성에 필수적이다.
TLR8-발현 세포, 예컨대 PBMC의 자극은 높은 수준의 IL-12, IFN-γ, IL-1, TNF-α, IL-6 및 다른 염증성 시토카인의 생성을 야기한다. 유사하게, TLR2-발현 세포, 예컨대 형질세포양 수지상 세포의 자극은 높은 수준의 인터페론-α (IFNα) 및 낮은 수준의 염증성 시토카인의 생성을 야기한다. 따라서, 수지상 세포 및 다른 항원-제시 세포의 활성화를 통해, TLR2, TLR8 또는 TLR9 개입 및 시토카인 생성은 병원체, 감염된 세포 또는 종양 세포의 파괴를 유도하는 다양한 선천 및 획득 면역 반응 메카니즘을 활성화하는 것으로 예상된다.
Toll-유사 수용체 2 (TLR2)
TLR2는 항원 제시를 위한 가장 강력한 세포형으로 간주되는 수지상 세포의 막에서 고도로 발현된다 (문헌 [Wetzler, L.M., "The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and immunity", Vaccine 2003, 21, 55-60]; [Iwasaki, A., Medzhitov, R., "Toll-like receptor control of the adaptive immune Responses", Nat. Immunol., 2004, 5, 987-995]; [Schmitt, A., Li, L., Giannopoulos, K., Greiner, J., Reinhardt, P., Wiesneth, M., Schmitt,M., "Quantitative expression of Toll-like receptor-2, -4, and -9 in dendriticcells generated fromblasts of patients with acutemyeloid leukemia", Transfusion, 2008, 48, 861-870]). TLR2는 염색체 4q31-32에 매핑되고, 19N-말단 LLR 및 84 kDa의 계산 분자량을 갖는 추정 784 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR2는 31%의 전체 (aa) 서열 동일성을 갖는 TLR6과 가장 밀접하게 관련된다. TLR2 mRNA 발현은 뇌, 심장, 폐 및 비장 조직에서 관찰되고, PBL, 구체적으로는 골수단핵구성 기원의 PBL에서 가장 높다. 생체내에서, TLR2에 대한 2종의 상이한 크기의 전사체가 관찰되었고, 이는 상기 mRNA가 달리 스플라이싱된다는 것을 시사한다. 시험관내에서, TLR2 mRNA 및 단백질 발현은 단핵구성 백혈병 (THP-1) 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR2는 자가분비 IL-6 및 TNF-α, IL-1β 및 IL-10에 의해 상향 조절된다. TLR2 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다.
TLR2는 그의 리간드를 TLR-1 또는 TLR-6과 조합된 이종이량체로 인식한다. TLR2는 TLR1, TLR6 및 아마도 TLR10과 이종이량체를 형성하고, 여기서 각각의 복합체는 TLR2-연관 PAMP의 하위세트에 특히 감수성이다. 두 이종이량체 유형 사이의 주요 차이는, TLR-1/TLR2는 트리아실레이트화 지단백질을 인식할 수 있는 반면, TLR2/TLR-6은 디아실레이트화 지단백질 및 펩티도글리칸을 검출한다는 점이다 (문헌 [Wetzler, L.M., "The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and immunity", Vaccine 2003, 21, 55-60]).
모든 TLR 중, TLR2는 매우 다양한 병원체로부터, 대부분은 박테리아로부터 가장 광범위한 레퍼토리의 병원체-관련 분자 패턴 (PAMP)을 인지한다. 이들은 리포아라비노만난 (LAM), 리포폴리사카라이드 (LPS), 리포테이코산 (LTA), 펩티도글리칸 (PGN) 및 다른 당지질, 당단백질 및 지단백질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. TLR2 복합체는 또한 바이러스, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) 홍역 바이러스 (MV), 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV), 및 진균 PAMP, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) 지모산을 검출할 수도 있다. TLR2는 각종 병원체, 예를 들어, 단지 예로서, 그람-양성 박테리아, 미코박테리아, 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 진균 및 트레포네마(Treponema)로부터의 다양한 지단백질/리포펩티드를 인식한다. 추가로, TLR2는 비-엔테로박테리아, 예를 들어, 단지 예로서, 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis) 및 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)로부터의 LPS 제제를 인식한다. TLR2 복합체는 비-자가 패턴과 변경된 자가 패턴, 예컨대 괴사 세포에 의한 패턴 둘 다를 검출할 수 있다. TLR2는 포식소체로 동원되고, 세포에 의한 미생물 생성물의 내재화에 관여한다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 toll-유사 수용체 2 활성의 효능제이고, 이러한 TLR2 수용체와 연관된 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 호흡기 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린 및 NSAID-유발 천식 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염, 기종, 기관지확장증, 낭성 섬유증, 사르코이드증, 농부 폐 및 관련 질환, 과민성 폐렴, 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염의 합병증으로 나타나는 섬유증, 폐 이식의 합병증, 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전증 장애 및 폐고혈압, 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 연관된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료, 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염, 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열), 비강 폴립증, 급성 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 피부과 장애, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응, 식물- 및 광피부염, 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 기저 세포 암종, 광선 각화증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반, 봉와직염 (감염성과 비-감염성 모두), 지방층염, 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변, 약물-유발 장애, 예컨대 고정 약진의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 눈 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 안건염, 결막염, 예컨대 통년성 및 춘계 알레르기성 결막염, 홍채염, 전방 및 후방 포도막염, 맥락막염, 망막을 손상시키는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애, 안염, 예컨대 교감신경성 안염, 사르코이드증, 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 비뇨생식 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 신염, 예컨대 간질성 및 사구체신염, 신증후군, 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 궤양, 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염, 외음질염, 페이로니병, 발기 기능장애 (남성 및 여성 모두)의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 동종이식편 거부, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 또는 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식편 거부 또는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 다른 자가면역 및 알레르기 장애, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 염증성 장 질환 (IBD), 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부의 암 및 뇌 종양 및 골수에 손상을 주는 악성종양 (백혈병 포함) 및 림프증식계의 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종 (전이성 질환 및 종양 재발의 예방 및 치료 포함) 및 부신생물성 증후군의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 toll-유사 수용체 활성의 조절제로서 유용하고, 신생물, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 흑색종, 암종, 육종, 백혈병, 신세포 암종, 카포시 육종, 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 감염성 질환, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 바이러스성 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 보통 사마귀, 족저 사마귀, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), B형 간염, C형 간염, 뎅기 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 (단지 예로서, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 전염성 연속종, 백시니아, 두창, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 인플루엔자, 파라-인플루엔자, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스 (단지 예로서, LCM, 주닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사열) 및 필로바이러스 (단지 예로서, 에볼라 바이러스 또는 마버그 바이러스)의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 박테리아, 진균 및 원생동물 감염, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 결핵 및 미코박테리움 아비움, 나병, 뉴모시스티스 카르니이, 크립토스포리디아증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 리슈마니아증, 에스케리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 크레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 및 클라미디아(Chlamydia) 속의 박테리아에 의한 감염, 및 진균 감염, 예컨대 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 수막염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 면역 강화제로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 면역원성 조성물에 포함되거나 면역원성 조성물과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하고, 상기 화합물은 백신에 대한 면역 반응을 증진시키거나 화합물과 혼합된 항원에 대한 면역 반응을 개선하기에 충분한 양으로 존재한다. 백신은 박테리아 항원 또는 암-관련 항원 또는 바이러스 항원일 수 있는 하나 이상의 항원을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 치료 백신에 포함되거나 치료 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 예방 백신에 포함되거나 예방 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 바이러스 치료 백신에 포함되거나 바이러스 치료 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 암 백신에 포함되거나 암 백신과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 손상되거나 노화된 피부, 예컨대 반흔형성 및 주름의 치료에 유용하다.
투여 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체의 치료적 용도에 있어서, 상기 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 이러한 화합물 및 조성물의 투여 방법에는 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 흡입, 비내 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 유효량은, 특히, 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 화학식 I의 화합물의 1일 투여량의 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과는 전신적으로 체중 1 kg당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량으로 얻어지도록 제시된다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램당 0.05 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램당 100 마이크로그램 (㎍/kg)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램당 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위이다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 제시되는 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여로 또는 제어 방출 형태로 편리하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 다른 측면은 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로는 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 분리된 투여 형태로서 경구 투여되며, 여기서 이러한 투여 형태에는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말, 과립, 시럽, 향미첨가 시럽, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 식용 폼 또는 휩, 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말 또는 과립은 통상의 제약학적 배합 기술을 이용하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 1개 이상의 부형제와 함께 혼합하여 제조한다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적인 예에는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 결합제의 비제한적인 예에는 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 전젤라틴화 전분 또는 여타의 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 여타의 알기네이트, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스), 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 충전제의 비제한적인 예에는 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
상기 붕해제의 비제한적인 예에는 한천-한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전젤라틴화 전분, 여타의 전분, 점토, 여타의 알긴, 여타의 셀룰로스, 검, 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제이며, 다른 실시양태에서 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제이다.
상기 윤활제의 비제한적인 예에는 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타의 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (단지 예로서, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 올레인산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플래이노 소재의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 판매), 카보실(CAB-O-SIL) (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 시판되는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양이다.
상기 희석제의 비제한적인 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외형으로 성형하여 제조한다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 제어 방출 투여 형태로 경구 투여된다. 이러한 투여 형태는 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 저속 또는 제어 방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 여타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 이들의 조합물을 이용하여 달성한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성을 연장시키기 위해서, 투여 빈도를 줄이기 위해서, 및 환자 순응도를 증가시키기 위해서 사용된다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 상기 화합물을 적합하게 풍미가 가미된 수용액 중에 용해시켜 제조하는 반면, 엘릭시르는 비독성의 알콜성 비히클을 이용하여 제조한다. 현탁액은 상기 화합물을 비독성 비히클 중에 분산시켜 제제화한다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적인 예에는 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 가용화제 및 유화제의 비제한적인 예에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 보존제의 비제한적인 예에는 벤조산나트륨이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 향미제의 비제한적인 예에는 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 여타의 인공 감미제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 경로로 비경구 투여된다.
이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사가능한 용액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 생성물 (재구성가능한 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이들에 제한되지는 않음); 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이들에 제한되지는 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경피로 투여된다. 이러한 경피 투여 형태에는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 포함되며, 이들은 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 가능하게 하는 특정 기간 동안 착용된다. 단지 예로서, 이러한 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함한 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스 경피 제제가 사용된다.
화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의로 희석제를 포함한다. 담체에는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 조합물과 같은, 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 경피 전달 시스템은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제에는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 이러한 경피 제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 전달을 증진시킨다. 다른 실시양태에서, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장성을 조정하여 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시켜, 전달을 개선한다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 상기 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정한다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 로션, 겔, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 크림 형태의 제약 조성물을 국소 도포하여 투여된다. 피부로의 국소 도포에 적합한 제제는 수용액, 연고, 크림 또는 겔이며, 안구 투여를 위한 제제는 수용액이다. 이러한 제제는 임의로는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
이러한 국소 제제는 하나 이상의 담체, 및 임의로는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제에는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 국소 제제는, 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 조직으로의 전달을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제에는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 또한, 이러한 제약 조성물은 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분과 같은 분말 기제, 및 임의로는 L-류신 또는 또 다른 아미노산과 같은 성능 개질제 및/또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 임의로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비등점 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타의 적합한 기체를 함유한 캐니스터(canister)를 이용하는 계량 용량 흡입기 ("MDI"), 또는 기체 폭발을 이용하여 용기 내부에서 구름 형상의 건조 분말을 생성하고, 이를 추후 환자가 흡입하게 하는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 이용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 분말 기제와의 분말 혼합물을 함유한 상태로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 스프레이 장치를 이용하여 폐로 전달되는 데, 여기서 상기 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화하며, 이는 그 후 폐로 직접 흡입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네뷸라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 네뷸라이저는 초음파 에너지를 이용하여 액체 약물 제제의 에어로졸을 생성하여, 용이하게 흡입가능한 미립자를 형성한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 이러한 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증강제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증강제에는 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 비내로 투여된다. 비측 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 점적액, 겔 또는 건조 분말로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 연고, 크림, 직장용 발포체 또는 직장용 겔의 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 여타의 글리세리드로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점안제로서 안구로 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀로 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로 제제화된다. 이러한 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제에는 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염이 포함된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2 활성과 연관된 바이러스성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 감염성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 박테리아성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 진균성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 암의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 암의 치료를 위한 정맥내 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 동종이식편 거부 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 비뇨생식기 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 안과 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 점안제로서의 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 피부과 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 광선 각화증의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 광선 각화증의 치료를 위한 크림으로서의 국소 투여에 적합한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 크림으로서의 국소 투여에 적합한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR2와 연관된 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 흡입 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 알레르기성 천식이다.
TLR2 활성을 활성화하여 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 제약 조성물은 TLR2의 효능제이다.
또한, TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 앓는 대상체에게 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물을 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 일부로서 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 본원에 제공된다.
TLR2 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 본원에 제공된다.
조합 치료
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 단독으로 (추가적인 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 제제화되어 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여한 후에 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을, 하나 이상의 추가의 치료제의 투여에 후속하여 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 본원에 기재된 TLR2 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 TLR2 활성의 효능제이다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료제(들)는 상가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료제(들)는 상승작용적으로 작용한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 이전에 경험이 없는 환자 또는 현재 또 다른 치료제로 치료를 받고 있지 않은 환자에게 투여된다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 추가의 치료제는 항생제 또는 항박테리아제, 항구토제, 항진균제, 항염증제, 항바이러스제, 면역조절제, 시토카인, 항우울제, 호르몬, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 토포이소머라제 억제제, 세포증식억제제, 항침습제, 항혈관신생제, 성장 인자 기능 억제제, 바이러스 복제 억제제, 바이러스 효소 억제제, 항암제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 호르몬, 시토카인 및 다른 toll-유사 수용체 조절제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항생제 또는 항박테리아제는 발간시클로비르 히드로클로라이드, 메트로니다졸, 베타-락탐, 마크롤리드 (예컨대, 단지 예로서, 아지트로마이신, 토브라마이신 (토비(TOBI)™)), 세팔로스포린 (예컨대, 단지 예로서, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세픽심, 세포조프란, 세프피미졸, 세푸록심, 세프피라미드, 세프프로질, 세프피롬, 케플렉스(KEFLEX)™, 벨로세프(VELOSEF)™, 세프틴(CEFTIN)™, 세프질(CEFZIL)™, 세클로르(CECLOR)™, 수프락스(SUPRAX)™ 및 두리세프(DURICEF)™), 클라리트로마이신 (예컨대, 단지 예로서, 클라리트로마이신 및 비악신(BIAXIN)™), 에리트로마이신 (예컨대, 단지 예로서, 에리트로마이신 및 에마이신(EMYCIN)™), 시프로플록사신, 시프로(CIPRO)™, 노르플록사신 (예컨대, 단지 예로서, 노록신(NOROXIN)™), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대, 단지 예로서, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 네오마이신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제 (예컨대, 단지 예로서, 아지담페니콜, 클로르암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제 (예컨대, 단지 예로서, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세펨 (예컨대, 단지 예로서, 로라카르베프), 카르바페넴 (예컨대, 단지 예로서, 비아페넴 및 이미페넴), 세파마이신 (예컨대, 단지 예로서, 세프부페라존, 세프메타졸 및 세프미녹스), 모노박탐 (예컨대, 단지 예로서, 아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남), 옥사세펨 (예컨대, 단지 예로서, 플로목세프 및 목살락탐), 페니실린 (예컨대, 단지 예로서, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남크실린, 페네타메이트 히드로아이오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 0, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 펜시히실린 칼륨, 브이-실린 케이(V-CILLIN K)™ 및 펜 비 케이(PEN VEE K)™), 린코사미드 (예컨대, 단지 예로서, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 테트라시클린 (예컨대, 단지 예로서, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린 및 데메클로시클린), 2,4-디아미노피리미딘 (예컨대, 단지 예로서, 브로디모프림), 니트로푸란 (예컨대, 단지 예로서, 푸랄타돈 및 푸라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이들의 유사체 (예컨대, 단지 예로서, 플루오로퀴놀론, 오플록사신, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸, 그레파글록사신 및 플록신(FLOXIN)™), 술폰아미드 (예컨대, 단지 예로서, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 노프릴술파미드, 프탈릴술프아세트아미드, 술파크리소이딘 및 술파시틴), 술폰 (예컨대, 단지 예로서, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨 및 솔라술폰), 시클로세린, 뮤피로신, 투베린 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항구토제는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항진균제는 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 인트라테칼, 플루시토신, 미코나졸, 부토코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 니스타틴, 테르코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트 및 그리세오풀빈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항염증제는 비-스테로이드성 항염증성 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드, 류코트리엔 길항제, 예를 들어 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀 (이에 제한되지는 않음), 스테로이드, 예를 들어 알클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀라이드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메트프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 헥스아세토니드 (이에 제한되지는 않음), 및 다른 항염증제, 예를 들어 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 (이에 제한되지는 않음)을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항바이러스제는 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), CCR1 길항제, CCR5 길항제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 항바이러스제는 포미비르센, 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 강시클로비르, 시도포비르, 자나미비르, 오셀타마비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘, 레보비린, 비라미딘 및 리바비린, 뿐만 아니라 포스카르넷, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 리토나비르, α-인터페론, β-인터페론, 아데포비르, 클레바딘, 엔테카비르, 플레코나릴, HCV-086, EMZ702, 엠트리시타빈, 셀고시비르, 발로피시타빈, HCV 프로테아제의 억제제, 예컨대 BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 또는 VX-950, NS5B 폴리머라제의 억제제, 예컨대 NM107 (및 그의 전구약물 NM283), R1626 , R7078 , BILN1941, GSK625433, GILD9128 또는 HCV-796, 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, BX-471, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, 카프라비린, 릴피비린, 5-{[3,5-디에틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]옥시}이소프탈로니트릴, GW-678248, GW-695634, MIV-150, 칼라놀리드, TAK-779, SC-351125, 안크리비로크, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, 아플라비록 40, 오노(Ono)-4128, AK-602), AMD-887 CMPD-167, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.- 2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.- 1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.- 2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,- 5-c]피리딘-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), BMS-806, BMS-488043, 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 및 4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, 엔푸비르티드 (T-20), 시푸비르티드 SP-01A, T1249, PRO 542, AMD-3100, 가용성 CD4, HMG CoA 리덕타제 억제제, 아토르바스타틴, 3-O-(3',3'-디메틸숙시닐) 베툴산 (PA-457이라고도 공지됨) 및 αHGA를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 면역조절제는 아자티오프린, 타크롤리무스, 시클로스포린 메토트렉세이트, 레플루노미드, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, 미코페놀레이트 모페틸, 아스코마이신, 라파마이신 (시롤리무스), FK-506, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 미코페놀산, 말로노니트릴로아미드 (예컨대, 단지 예로서, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제, 및 시토카인 수용체 조절제, 펩티드 모방체, 및 항체 (예컨대, 단지 예로서, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fv, ScFv, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 단지 예로서, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선), 소분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. T 세포 수용체 조절제의 예는 항-T 세포 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-CD4 항체 (예컨대, 단지 예로서, cM-T412 (베링거(Boehringer)), IDEC-CE9.1™ (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (얀센-실라그(Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예컨대, 단지 예로서, 누비온(Nuvion) (프로덕트 디자인 랩스(Product Design Labs)), OKT3 (존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)) 또는 리툭산 (IDEC)), 항-CD5 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-CD5 리신-연결된 면역접합체), 항-CD7 항체 (예컨대, 단지 예로서, CHH-380 (노파르티스(Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예컨대, 단지 예로서, IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예컨대, 단지 예로서, 캄파스(CAMPATH) 1H (일렉스(Ilex))), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예컨대, 단지 예로서, 크사넬림(Xanelim) (제넨테크(Genentech))), 항-B7 항체 (예컨대, 단지 예로서, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-이뮤노글로불린 및 다른 toll 수용체-유사 (TLR) 조절제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시토카인 수용체 조절제의 예는 가용성 시토카인 수용체 (예컨대, 단지 예로서, TNF-α 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편), 시토카인 또는 그의 단편 (예컨대, 단지 예로서, 인터류킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 항-시토카인 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 제나팍스(Zenapax) (프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs))), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 및 항IL-12 수용체 항체), 항-시토카인 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, 단지 예로서, ABX-IL-8 (아브제닉스(Abgenix))), 및 항-IL-12 항체)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 시토카인 또는 시토카인 기능 조절제는 인터류킨-2 (IL-2), 인터류킨-3 (IL-3), 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-5 (IL-5), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-7 (IL-7), 인터류킨-9 (IL-9), 인터류킨-10 (IL-10), 인터류킨-12 (IL-12), 인터류킨 15 (IL-15), 인터류킨 18 (IL-18), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 에리트로포이에틴 (Epo), 표피 성장 인자 (EGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 과립구 대식세포 자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 프로락틴, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b, 인터페론 α-1, 인터페론 α-2a (로페론), 인터페론 α-2b, PEG화 인터페론 (단지 예로서, PEG인터페론 α-2a 및 PEG인터페론 α-2b), 인트론, Peg-인트론, 페가시스, 컨센서스 인터페론 (인페르겐), 알부민-인터페론 α 및 알부페론을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항우울제는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 에키노프시딘 아이오다이드, 에트립타민, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복스아지드, 메바나진, 메트펜드라진, 니알라미드, 파르길린, 옥타목신, 페넬진, 페니프라진, 페녹시프로파진, 피브히드라진, 사프라진, 셀레길린, l-데프레닐, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베나크티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 히페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비듐 클로라이드, 술피리드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜딘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항우울제는 MAO-억제제, 예컨대 벤목신, 에키노프시딘 아이오다이드, 에트립타민, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복스아지드, 메바나진, 메트펜드라진, 모클로바미드, 니알라미드, 파르길린, 페넬진, 페니프라진, 페녹시프로파진, 피브히드라진, 사프라진, 셀레길린, l-데프레닐, 톨록사톤 및 트라닐시프로민 (이에 제한되지는 않음)이다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 호르몬은 황체화 호르몬 방출호르몬 (LHRH), 성장 호르몬 (GH), 성장 호르몬 방출호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 티모스틸뮬린, 합성 및 천연 오피오이드, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 카르무스틴, 로무스틴, 트리아젠, 멜팔란, 메클로레타민, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라인, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항대사물은 시타라빌, 겜시타빈 및 항폴레이트제, 예컨대, 단지 예로서, 플루오로피리미딘 (단지 예로서, 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항종양 항생제는 안트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항유사분열제는 빈카 알칼로이드 (단지 예로서, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (단지 예로서, 탁솔, 파클리탁셀 및 탁소테레) 및 폴로키나제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 토포이소머라제 억제제는 에피포도필로톡신, 단지 예로서, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 세포증식억제제는 항에스트로겐 (예컨대, 단지 예로서, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 이오독시펜), 항안드로겐 (예컨대, 단지 예로서, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 고세렐린, 류프로렐린, 류프롤리드 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예컨대, 단지 예로서, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 피나스테리드)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항침습제는 c-Src 키나제 패밀리 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825)) 및 메탈로프로테이나제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 및 헤파라나제에 대한 항체)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, 예를 들어, 단지 예로서, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마맙 (아바스틴(AVASTIN)™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171), 바탈라닙 (PTK787) 및 SUI 1248 (수니티닙), 리노미드 및 인테그린 αvβ3 기능 억제제 및 안지오스타틴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 성장 인자 기능 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)™), 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux), C225), 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서, 표피 성장 인자 패밀리 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-오르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZDl 839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서, 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 억제제, 예컨대 이마티닙, 글리벡(GLEEVEC)™, 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLν8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 혈관 손상 작용제, 예를 들어, 단지 예로서, 콤브레타스타틴 A4와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 안티센스 요법, 예를 들어, 단지 예로서, ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCAl 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 접근법, 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 관용성을 증가시키는 접근법과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용한 접근법과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 수술 및 방사선요법 (γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법 및 전신성 방사성 동위원소)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 방법과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 흡수 증진제, 예컨대 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 카프레이트, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀 (이에 제한되지는 않음)과 조합되어 투여되거나 제제화된다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 림프계를 표적으로 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에서 사용되는 추가의 치료제(들)는 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제 (예컨대, 항-TNF 모노클로날 항체 (단지 예로서, 레미케이드, CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (단지 예로서, 엔브렐); 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (단지 예로서, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (단지 예로서, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 글루코코르티코스테로이드; 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 또는 여타의 비경구 또는 경구 금 제제와 같은 작용제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤, ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, 애보트(Abbott)-79175, 애보트-85761, N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존, 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138, 화합물 SB-210661, 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010, 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530, 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392, 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c, 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트, 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260, 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 싱귤레어(SINGULAIR)™, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4)에 대한 수용체 길항제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 메틸크산타닌, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린, 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트 (이에 제한되지는 않음), 이소형 PDE4D 억제제 또는 PDE5 억제제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬롤라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 히스타민 제4형 수용체 길항제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 알파-1/알파-2 아드레날린수용체 효능제, 혈관수축신경성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 항콜린제, 예를 들어, 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 베타-아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, 베타 수용체 하위유형 1 내지 4), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 알부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-I) 모방체의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 뿐만 아니라 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-I), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-Il) 및 MMP-9 및 MMP-12의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 길항제 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리의 경우), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리의 경우)의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이뮤노글로불린 (Ig), 감마 글로불린, Ig 제제 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (오말리주맙)의 조합물을 포함한다.
면역 강화제로서의 화학식 I의 화합물
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 면역원성 조성물이다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하다. 특정 실시양태에서는 이러한 백신은 예방적 (즉, 감염을 예방하기 위함)이고, 다른 실시양태에서는 이러한 백신은 치료적 (즉, 감염을 치료하기 위함)이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 면역 강화제이고, 화학식 I의 화합물(들)을 함유하지 않는 면역원성 제제와 비교할 때 투여시에 면역자극 효과를 부여한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 면역조절제를 갖는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에 이는 투여시에 면역자극 효과를 부여하고, 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 다른 면역조절제가 존재하지 않는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에 이는 투여시에 면역자극 효과를 부여한다.
본원에 언급되는 면역자극 효과는 종종 면역원성 조성물의 효과의 증진이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 10% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 20% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 30% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 40% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 50% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 60% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 70% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 80% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 90% 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 강화제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 100% 이상이다.
특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효과의 증진은 그의 보호 효과를 달성하는데 있어서 면역원성 조성물의 증가된 효과로 결정된다. 특정 실시양태에서, 이러한 증가된 유효성은 면역원성 조성물을 투여한 대상체에서 상기 면역원성 조성물이 보호할 것으로 여겨지는 상태가 일어날 가능성의 감소, 또는 이러한 상태의 효과의 지속기간 또는 그의 중증도에서의 감소로서 측정된다. 다른 실시양태에서, 이러한 증가된 유효성은 치료된 대상체에서 면역원성 조성물로 유발된 항체의 역가에서의 증가로서 측정된다.
이러한 면역원성 조성물은 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 유효량의 하나 이상의 항원 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 담체는 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 지질 응집체 (예컨대 오일 액적 또는 리포솜) 및 불활성 바이러스 입자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 면역원성 조성물은 전형적으로 희석제, 예컨대 물, 염수 및 글리세롤을 함유하고, 임의로는 다른 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제 및 pH 완충 물질을 함유한다.
특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 임의로 하나 이상의 면역조절제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 면역조절제는 하나 이상의 아주반트를 포함한다. 이러한 아주반트는 하기 추가로 논의되는 TH1 아주반트 및/또는 TH2 아주반트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에 사용되는 아주반트는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
A. 미네랄 함유 조성물;
B. 오일 에멀젼;
C. 사포닌 제제;
D. 비로솜 및 바이러스-유사 입자;
E. 박테리아 또는 미생물 유도체;
F. 인간 면역조절제;
G. 생체접착제 및 점액접착제;
H. 마이크로입자;
I. 리포솜;
J. 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제;
K. 폴리포스파젠 (PCPP);
L. 뮤라밀 펩티드 및
M. 이미다조퀴놀론 화합물.
아주반트로서 사용하기에 적합한 미네랄-함유 조성물은 미네랄 염, 예컨대 알루미늄 염 및 칼슘 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 단지 예로서, 이러한 미네랄 염은 수산화물 (예를 들어, 옥시수산화물, 예컨대 수산화알루미늄 및 옥시수산화알루미늄), 인산염 (예를 들어, 수산화인산염 및 오르토인산염, 예컨대 인산알루미늄, 수산화인산알루미늄, 오르토인산알루미늄 및 인산칼슘), 황산염 (예를 들어, 황산알루미늄), 또는 다양한 미네랄 화합물의 혼합물을 포함한다. 이러한 미네랄 염은 임의의 적합한 형태, 예를 들어, 단지 예로서, 겔, 결정질 및 무정형 형태이다. 특정 실시양태에서, 이러한 미네랄 함유 조성물은 금속 염의 입자로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물의 성분은 이러한 무기 염에 흡착된다. 특정 실시양태에서, 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄 아주반트가 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 항원은 이러한 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄 아주반트에 흡착된다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘 아주반트가 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 항원은 이러한 인산칼슘 아주반트에 흡착된다.
특정 실시양태에서, 인산알루미늄은 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 아주반트로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 인산알루미늄은 에이치.인플루엔자에(H.influenzae) 사카라이드 항원을 포함하는 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 아주반트로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 아주반트는 PO4/Al 몰비가 0.84 내지 0.92이고 0.6 mg Al3 +/ml로 포함된 무정형 수산화인산알루미늄이다. 다른 실시양태에서, 낮은 용량의 인산알루미늄을 사용한 흡착이 이용되며, 단지 예로서, 투여 1회 당 접합체 1개 당 Al3 + 50 내지 100 ㎍이다. 조성물 중에 1개 초과의 접합체가 존재하는 경우, 모든 접합체가 흡착될 필요는 없다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 오일 에멀젼은 스쿠알렌-물 에멀젼, 예컨대 MF59 (마이크로유동화기를 이용하여 서브마이크로미터 입자로 제제화된 5% 스쿠알렌, 0.5% 트윈 80 및 0.5% 스팬 85), 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 및 불완전 프로인트 아주반트 (IFA)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
사포닌은 광범위한 범위의 식물 종의 나무껍질, 잎, 줄기, 뿌리 및 심지어는 꽃에서도 발견되는 스테롤 글리코시드 및 트리테르페노이드 글리코시드의 이종 군이다. 아주반트로서 사용하기에 적합한 사포닌 제제는 하기 유래의 사포닌을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 퀼라이아 사포나리아 몰리나(Quillaia saponaria Molina) 나무의 나무껍질, 스밀락스 오르나타(Smilax ornata) (사르사프릴라), 깁소필라 파니쿨라타(Gypsophilla paniculata) (브리즈 베일) 및 사포나리아 오피시날리스(Saponaria officianalis) (비누풀 뿌리). 특정 실시양태에서, 아주반트로서 사용하기에 적합한 사포닌 제제는 QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B 및 QH-C를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 정제된 제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. QS2l은 스티뮬롬(STIMULOM)™으로서 시판된다. 다른 실시양태에서, 사포닌 제제는 스테롤, 콜레스테롤 및 지질 제제, 예컨대 면역자극 복합체 (ISCOM)라 불리는 사포닌 및 콜레스테롤의 조합물로 형성된 독특한 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, ISCOM은 또한 인지질, 예컨대 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜콜린을 포함한다. 임의의 공지된 사포닌이 ISCOM에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, ISCOM은 하나 이상의 QuilA, QHA 및 QHC를 포함한다. 다른 실시양태에서, ISCOM에는 추가의 세제가 임의로 결여되어 있다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 비로솜 및 바이러스-유사 입자 (VLP)는 인지질과 임의로 조합되거나 그와 함께 제제화된 바이러스 유래의 하나 이상의 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 비로솜 및 VLP는 일반적으로 비-병원성, 비-복제성이고, 일반적으로 임의의 천연 바이러스 게놈을 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 바이러스 단백질은 재조합 방식으로 생성되고, 다른 실시양태에서, 바이러스 단백질은 온전한 바이러스로부터 단리된다.
비로솜 또는 VLP에 사용하기에 적합한 바이러스 단백질은 하기 유래의 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 인플루엔자 바이러스 (예컨대 HA 또는 NA), B형 간염 바이러스 (예컨대 코어 또는 캡시드 단백질), E형 간염 바이러스, 홍역 바이러스, 신드비스 바이러스, 로타바이러스, 구제역 바이러스, 레트로바이러스, 노르와크 바이러스, 인간 유두종 바이러스, HIV, RNA-파지, Qβ-파지 (예컨대 코트 단백질), GA-파지, fr-파지, AP205 파지 및 Ty (예컨대 레트로트랜스포손 Ty 단백질 p1).
아주반트로서 사용하기에 적합한 박테리아 또는 미생물 유도체는 박테리아 또는 미생물 유도체, 예컨대 엔테로박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)의 비독성 유도체, 지질 A 유도체, 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. LPS의 이러한 비독성 유도체는 모노포스포릴 지질 A (MPL) 및 3-O-탈아실화된 MPL (3dMPL)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 3dMPL은 4, 5 또는 6개의 아실화된 쇄를 갖는 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A의 혼합물이다. 다른 비독성 LPS 유도체는 모노포스포릴 지질 A 모방체, 예컨대 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 유도체 (예를 들어, RC-529)를 포함한다. 지질 A 유도체는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)의 지질 A의 유도체 (예를 들어, OM-174)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
아주반트로서 사용되는 면역자극 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티프 (포스페이트 결합을 통해 구아노신에 연결된 메틸화되지 않은 시토신을 함유하는 디뉴클레오티드 서열)를 함유하는 뉴클레오티드 서열을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 CpG 서열은 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 뉴클레오티드 서열은 회문구조 또는 폴리(dG) 서열을 함유하는 이중-가닥 RNA 또는 올리고뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, CpG는 뉴클레오티드 변형체/유사체, 예컨대 포스포로티오에이트 변형체를 포함한다.
특정 실시양태에서, CpG 서열은 TLR9에 대해 지정되고, 특정 실시양태에서, 상기 모티프는 GTCGTT 또는 TTCGTT이다. 특정 실시양태에서, CpG 서열은 Th1 면역 반응 유도에 특이적이거나 (예컨대, 단지 예로서, CpG-A ODN), 또는 다른 실시양태에서, CpG 서열은 B 세포 반응 유도에 보다 더 특이적이다 (예컨대, 단지 예로서, CpG-B ODN). 특정 실시양태에서, CpG는 CpG-A ODN이다.
특정 실시양태에서, CpG 올리고뉴클레오티드는 5' 말단이 수용체 인식에 접근가능하도록 구축된다. 다른 실시양태에서, 2개의 CpG 올리고뉴클레오티드 서열은 이들의 3' 말단에서 임의로 접착되어 "이뮤노머"를 형성한다.
면역자극 올리고뉴클레오티드를 기재로 하는 특히 유용한 아주반트는 IC-31™로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 아주반트는 (i) 올리고뉴클레오티드 (예컨대, 단지 예로서, 15 내지 40개 뉴클레오티드), 예컨대 1개 이상의 (및 바람직하게는 다중) CpI 모티프 (예컨대, 단지 예로서, 이노신에 연결되어 디뉴클레오티드를 형성한 시토신), 및 (ii) 다가양이온 중합체, 예를 들어, 단지 예로서, 올리고펩티드 (예컨대, 단지 예로서, 5 내지 20개 아미노산), 예컨대 1개 이상의 (및 바람직하게는 다중) Lys-Arg-Lys 트리펩티드 서열(들)의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 26-량체 서열 5'-(IC)13-3'를 포함하는 데옥시뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, 다가양이온 중합체는 11-량체 아미노산 서열 KLKLLLLLKLK를 포함하는 펩티드이다.
특정 실시양태에서, 박테리아 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체가 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 아주반트로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 단백질은 이. 콜라이(E. coli) (이. 콜라이 열 불안정성 장독소 "LT"), 콜레라 ("CT") 또는 페르투시스 ("PT")로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 독소 또는 유독소는 A 서브유닛과 B 서브유닛을 둘 다 포함하는 홀로톡신(holotoxin) 형태이다. 다른 실시양태에서, A 서브유닛은 해독화 돌연변이를 함유하지만, B 서브유닛은 돌연변이되지 않는다. 다른 실시양태에서, 아주반트는 해독된 LT 돌연변이체, 예컨대 LT-K63, LT-R72 및 LT-G192이다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 인간 면역조절제는 시토카인, 예를 들어, 단지 예로서, 인터류킨 (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12), 인터페론 (예컨대, 단지 예로서, 인터페론-γ), 대식세포 콜로니 자극 인자 및 종양 괴사 인자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 면역원성 조성물에서 아주반트로서 사용되는 생체접착제 및 점액접착제는 에스테르화된 히알루론산 마이크로구체, 및 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리사카라이드 및 카르복시메틸셀룰로스의 가교된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 키토산 및 그의 유도체가 본원에 기재된 백신 조성물 중에서 아주반트로서 사용된다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 마이크로입자는 생분해성 및 비-독성 물질 (예를 들어, 폴리(.알파.-히드록시산), 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리카프로락톤 등) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)로부터 형성된 마이크로입자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 마이크로입자는 음으로 대전된 표면을 갖도록 처리 (예를 들어, SDS 사용)되거나, 또는 양으로 대전된 표면을 갖도록 처리 (예를 들어, 양이온성 세제, 예컨대 CTAB 사용)된다. 아주반트로서 사용하기에 적합한 마이크로입자는 직경 약 100 nm 내지 약 150 ㎛의 입자 직경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자 직경은 약 200 nm 내지 약 30 ㎛이고, 다른 실시양태에서, 입자 직경은 약 500 nm 내지 10 ㎛이다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제는 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제, 및 하나 이상의 추가의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에스테르 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌 에테르는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 (라우레트 9), 폴리옥시에틸렌-9-스테오릴 에테르, 폴리옥시테일렌-8-스테오릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-35-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-23-라우릴 에테르로부터 선택된다.
아주반트로서 사용하기에 적합한 뮤라밀 펩티드는 N-아세틸-뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민 (thr-MDP), N-아세틸-노르뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (nor-MDP) 및 N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-디팔미토일-s-n-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민 (MTP-PE)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 면역 강화제로서 사용되는 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 상기 확인된 하나 이상의 아주반트의 조합물을 갖는 조성물 중에 포함된다. 이러한 조합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
(1) 사포닌 및 수중유 에멀젼;
(2) 사포닌 (예를 들어 QS21) + 비-독성 LPS 유도체 (예를 들어 3dMPL);
(3) 사포닌 (예를 들어 QS21) + 비-독성 LPS 유도체 (예를 들어 3dMPL) + 콜레스테롤;
(4) 사포닌 (예를 들어 QS21) + 3dMPTL + IL-12 (임의로 스테롤 포함);
(5) 3dMPL과 예를 들어 QS21 및/또는 수중유 에멀젼의 조합물;
(6) 서브마이크로미터 에멀젼으로 마이크로유동화되거나 볼텍싱되어 더 큰 입자 크기의 에멀젼을 생성하는, 10% 스쿠알렌, 0.4% 트윈 80.TM., 5% 플루로닉-블록 중합체 L121 및 thr-MDP를 함유하는 SAF;
(7) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 모노포스포릴지질 A (MPL), 트레할로스 디미콜레이트 (TDM) 및 세포 벽 골격 (CWS)으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 박테리아 세포 벽 성분, 바람직하게는 MPL + CWS (데톡스(Detox.)TM.)를 함유하는 RIBI™ 아주반트 시스템 (RAS) (리비 이뮤노켐(Ribi Immunochem)); 및
(8) 하나 이상의 미네랄 염 (예컨대 알루미늄 염) + LPS의 비-독성 유도체 (예컨대 3dMPL).
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조합물에 사용되는 아주반트 조합물은 Th1 및 Th2 아주반트의 조합물, 예를 들어, 단지 예로서, CpG와 백반 또는 레시퀴모드와 백반의 조합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 세포 매개 면역 반응 및 또한 체액성 면역 반응 둘 다를 유발한다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 오래 지속되는 항체 (예를 들어, 중화 항체) 및 감염성 작용제에 대한 노출에 신속하게 반응하는 세포 매개 면역을 유도한다.
일반적으로, CD4 및 CD8 세포의 두 가지 유형의 T 세포가 세포 매개 면역 및 체액성 면역의 개시 및/또는 증진에 필요하다고 여겨진다. CD8 T 세포는 CD8 보조수용체를 발현할 수 있고, 일반적으로 세포독성 T 림프구 (CTL)라 지칭된다. CD8 T 세포는 MHC 클래스 I 분자에 디스플레이된 항원을 인식하거나 그와 상호작용할 수 있다.
CD4 T 세포는 CD4 보조수용체를 발현할 수 있고, 일반적으로 T 헬퍼 세포라 지칭된다. CD4 T 세포는 MHC 클래스 II 분자에 결합된 항원성 펩티드를 인식할 수 있다. MHC 클래스 II 분자와의 상호작용시에, CD4 세포는 시토카인과 같은 인자를 분비할 수 있다. 이러한 분비된 시토카인은 B 세포, 세포독성 T 세포, 대식세포, 및 면역 반응에 관여하는 다른 세포를 활성화시킬 수 있다. 헬퍼 T 세포 또는 CD4+ 세포는 기능적으로 별개인 두 가지 하위세트로 추가로 분류될 수 있다: 시토카인 및 이펙터 기능에서 상이한 TH1 표현형 및 TH2 표현형.
활성화된 TH1 세포는 세포 면역을 증진시키고 (항원-특이적 CTL 생성의 증가를 포함함), 따라서 세포내 감염에 대한 반응에서 특히 유용하다. 활성화된 TH1 세포는 IL-2, IFN-γ 및 TNF-β 중 하나 이상을 분비할 수 있다. TH1 면역 반응은 대식세포, NK (천연 킬러) 세포 및 CD8 세포독성 T 세포 (CTL)를 활성화시켜서 국부 염증 반응을 야기할 수 있다. TH1 면역 반응은 B 및 T 세포의 성장을 IL-12로 자극시켜서 면역 반응을 확장시키는 작용을 할 수도 있다. TH1 자극된 B 세포는 IgG2a를 분비할 수 있다.
활성화된 TH2 세포는 항체 생성을 증진시키고, 따라서 세포외 감염에 대한 반응에서 유용하다. 활성화된 TH2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10 중 하나 이상을 분비할 수 있다. TH2 면역 반응은 IgG1, IgE, IgA 및 향후 보호를 위한 기억 B 세포의 생성을 야기할 수 있다.
증진된 면역 반응은 증진된 TH1 면역 반응 및 TH2 면역 반응 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
TH1 면역 반응은 CTL에서의 증가, TH1 면역 반응과 연관된 하나 이상의 시토카인 (예컨대 IL-2, IFN-γ 및 TNF-β)에서의 증가, 활성화된 대식세포에서의 증가, NK 활성에서의 증가 또는 IgG2a의 생성에서의 증가 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 증진된 TH1 면역 반응은 IgG2a 생성에서의 증가를 포함할 것이다.
TH1 아주반트는 TH1 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, TH1 아주반트는 아주반트 없이 항원을 면역화한 경우에 비해 IgG2a 생성의 수준 증가를 유발한다. 본원에 제공된 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 TH1 아주반트는 사포닌 제제, 비로솜 및 바이러스 유사 입자, 엔테로박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)의 비독성 유도체 및 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 TH1 아주반트로 사용되는 면역자극 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티프를 함유한다.
TH2 면역 반응은 TH2 면역 반응과 연관된 하나 이상의 시토카인 (예컨대 IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10)의 증가 또는 IgG1, IgE, IgA 및 기억 B 세포의 생성 증가 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 증진된 TH2 면역 반응은 IgG1 생성에서의 증가를 포함할 것이다.
TH2 아주반트는 TH2 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, TH2 아주반트는 아주반트 없이 항원을 면역화한 경우에 비해 IgG1 생성의 수준 증가를 유발한다. 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 TH2 아주반트는 미네랄 함유 조성물, 오일-에멀젼, 및 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 TH2 아주반트로 사용되는 미네랄 함유 조성물은 알루미늄 염이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 TH1 아주반트 및 TH2 아주반트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 아주반트 없이 면역화한 경우에 비해 증진된 TH1 및 증진된 TH2 반응, 예컨대 IgG1 및 IgG2a 둘 다의 생성 증가를 유발한다. 다른 실시양태에서, TH1 및 TH2 아주반트의 조합물을 포함하는 이러한 조성물은 단일 아주반트를 사용한 면역화 (즉, TH1 아주반트 단독으로 면역화한 경우 또는 TH2 아주반트 단독으로 면역화한 경우)에 비해 증가된 TH1 및/또는 증가된 TH2 면역 반응을 유발한다.
특정 실시양태에서, 면역 반응은 TH1 면역 반응 및 TH2 반응 중 하나이거나 이들 둘 다이다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 증진된 TH1 반응 및 증진된 TH2 반응 중 하나 또는 이들 둘 다를 제공한다.
특정 실시양태에서, 증진된 면역 반응은 전신성 및 점막 면역 반응 중 하나이거나 이들 둘 다이다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 증진된 전신성 및 증진된 점막 면역 반응 중 하나 또는 이들 둘 다를 제공한다. 특정 실시양태에서, 점막 면역 반응은 TH2 면역 반응이다. 특정 실시양태에서, 점막 면역 반응은 IgA의 생성 증가를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 면역 유효량의 하나 이상의 항원을 포함하고 백신으로 사용된다.
본원에 제공된 면역원성 조성물에 사용하기 위한 항원은 유효량 (예를 들어, 치료, 예방 또는 진단 방법에 사용하기 위해 효과적인 양)으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 면역원성 조성물은 임의의 하기 나열된 병원체에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 면역원성 조성물에 사용하기 위한 항원은 전형적으로 숙주에 맞지 않으며, 하나 이상의 하기 기재된 항원 또는 하나 이상의 하기 기재된 병원체 유래 항원을 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 거대분자 (예를 들어, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오티드)이다.
박테리아 항원
본원에 제공된 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 박테리아 항원은 단백질, 폴리사카라이드, 리포폴리사카라이드 및 외부 막 소포 (단리되거나 정제되거나 박테리아로부터 유래된 것)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 박테리아 용해물 및 불활성화된 박테리아 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 재조합 발현으로 생성된다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 박테리아 생활 주기의 하나 이상의 단계 동안 그 박테리아의 표면에 노출된 에피토프를 포함한다. 박테리아 항원은 여러 혈청형에 걸쳐 보존된 것이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 하기 기재된 하나 이상의 박테리아로부터 유래된 항원 뿐만 아니라 하기 확인된 구체적인 항원의 예를 포함한다:
네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis): 메닌기티디스 항원은 단백질, 사카라이드 (폴리사카라이드, 올리고사카라이드, 리포올리고사카라이드 또는 리포폴리사카라이드를 포함함), 또는 엔. 메닌기티디스 혈청군, 예컨대 A, C, W135, Y, X 및/또는 B에서 정제되거나 유래된 외부 막 소포를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 메닌기티디스 단백질 항원은 어드헤신, 자가수송자, 독소, Fe 획득 단백질 및 막 결합 단백질 (바람직하게는 인테그랄 외부 막 단백질)로부터 선택된다.
스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae): 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 항원은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에로부터의 사카라이드 (폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드를 포함함) 및/또는 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 사카라이드는 박테리아로부터의 사카라이드 정제 동안 생성된 크기의 폴리사카라이드일 수도 있거나, 또는 이러한 폴리사카라이드의 단편화로 얻어진 올리고사카라이드일 수도 있다. 7-가 프레브나르(PREVNAR)™ 생성물에서, 예를 들어, 사카라이드 중 6개는 무손상 폴리사카라이드로서 제시되는 반면에 1개 (18C 혈청형)는 올리고사카라이드로서 제시된다. 특정 실시양태에서, 사카라이드 항원은 뉴모니아코쿠스 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및/또는 33F 중 하나 이상으로부터 선택된다. 면역원성 조성물은 다양한 혈청형, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23가지 이상의 혈청형을 포함할 수 있다. 7-가, 9-가, 10-가, 11-가 및 13-가의 접합 조합물은 이미 당업계에 공지되어 있고, 23-가 비접합 조합물도 마찬가지이다. 예를 들어, 10-가 조합물은 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 사카라이드를 포함할 수 있다. 11-가 조합물은 혈청형 3으로부터의 사카라이드를 추가로 포함할 수 있다. 12-가 조합물은 10-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 6A 및 19A, 6A 및 22F, 19A 및 22F, 6A 및 15B, 19A 및 15B, r22F 및 15B; 13-가 조합물은 11-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 19A 및 22F, 8 및 12F, 8 및 15B, 8 및 19A, 8 및 22F, 12F 및 15B, 12F 및 19A, 12F 및 22F, 15B 및 19A, 15B 및 22F 등. 특정 실시양태에서, 단백질 항원은 WO98/18931, WO98/18930, US 특허 6,699,703, US 특허 6,800,744, WO97/43303, WO97/37026, WO 02/079241, WO 02/34773, WO 00/06737, WO 00/06738, WO 00/58475, WO 2003/082183, WO 00/37105, WO 02/22167, WO 02/22168, WO 2003/104272, WO 02/08426, WO 01/12219, WO 99/53940, WO 01/81380, WO 2004/092209, WO 00/76540, WO 2007/116322, 문헌 [LeMieux et al., Infect. Imm. (2006) 74:2453-2456], [Hoskins et al., J. Bacteriol. (2001) 183:5709-5717], [Adamou et al., Infect. Immun. (2001) 69(2):949-958], [Briles et al., J. Infect. Dis. (2000) 182:1694-1701], [Talkington et al., Microb. Pathog. (1996) 21(1):17-22], [Bethe et al., FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1):99-104], [Brown et al., Infect. Immun. (2001) 69:6702-6706], [Whalen et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2005) 43:73-80], [Jomaa et al., Vaccine (2006) 24(24):5133-5139]에서 확인된 단백질로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 단백질은 폴리 히스티딘 트리아드 패밀리 (PhtX), 콜린 결합 단백질 패밀리 (CbpX), CbpX 말단절단형, LytX 패밀리, LytX 말단절단형, CbpX 말단절단형-LytX 말단절단형 키메라 단백질, 뉴몰리신 (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SpIOl, Spl30, Spl25, Spl33, 뉴모코쿠스 섬모 서브유닛으로부터 선택될 수 있다.
스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) (A군 스트렙토코쿠스): A군 스트렙토코쿠스 항원은 WO 02/34771 또는 WO 2005/032582에서 확인된 단백질 (GAS 40을 포함함), GAS M 단백질 단편의 융합물 (WO 02/094851 및 문헌 [Dale, Vaccine (1999) 17:193-200] 및 [Dale, Vaccine 14(10): 944-948]에 기재된 것 포함), 피브로넥틴 결합 단백질 (Sfb1), 스트렙토코쿠스 헴-결합 단백질 (Shp) 및 스트렙토리신 S (SagA)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis): 모락셀라 항원은 WO 02/18595 및 WO 99/58562에서 확인된 항원, 외부 막 단백질 항원 (HMW-OMP), C-항원 및/또는 LPS를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis): 페르투시스 항원은 비. 페루투시스로부터의 페르투시스 홀로톡신 (PT) 및 섬유상 혈구응집소 (FHA), 임의로는 또한 페르탁틴 및/또는 응집원 2 및 3의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
부르크홀데리아(Burkholderia): 부르크홀데리아 항원은 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 및 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus): 스타필로코쿠스 아우레우스 항원은 에스. 아우레우스로부터의 폴리사카라이드 및/또는 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에스. 아우레우스 폴리사카라이드는 비-독성 재조합 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A, 예컨대 스타프박스(StaphVAX)™에 임의로 접합된 유형 5 및 유형 8 피막 폴리사카라이드 (CP5 및 CP8), 유형 336 폴리사카라이드 (336PS), 폴리사카라이드 세포간 어드헤신 (PIA, 또한 PNAG로도 공지됨)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에스. 아우레우스 단백질은 표면 단백질, 인배신 (류코시딘, 키나제, 히알루로니다제), 식세포 포식을 억제하는 표면 인자 (피막, 단백질 A), 카로테노이드, 카탈라제 생성, 단백질 A, 코아굴라제, 응고 인자, 및/또는 진핵 세포 막을 용해하는 막-손상 독소 (임의로 해독된 것) (헤모리신, 류코톡신, 류코시딘) 유래의 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 에스. 아우레우스 항원은 WO 02/094868, WO 2008/019162, WO 02/059148, WO 02/102829, WO 03/011899, WO 2005/079315, WO 02/077183, WO 99/27109, WO 01/70955, WO 00/12689, WO 00/12131, WO 2006/032475, WO 2006/032472, WO 2006/032500, WO 2007/113222, WO 2007/113223, WO 2007/113224에서 확인된 단백질로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 에스. 아우레우스 항원은 IsdA, IsdB, IsdC, SdrC, SdrD, SdrE, ClfA, ClfB, SasF, SasD, SasH (AdsA), Spa, EsaC, EsxA, EsxB, Emp, HlaH35L, CP5, CP8, PNAG, 336PS로부터 선택될 수 있다.
스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis): 에스. 에피데르미스 항원은 점액-결합 항원 (SAA)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani) (파상풍): 파상풍 항원은 파상풍 유독소 (TT)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 항원은 본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께/동시에 사용되는 운반 단백질로서 사용된다.
클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens): 본 항원은 클로스트리디움 페르프린겐스로부터의 엡실론 독소를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinums) (보툴리눔독소증): 보툴리눔독소증 항원은 씨. 보툴리눔 유래의 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
코리네박테리움 디프테리아(Cornynebacterium diphtheriae) (디프테리아): 디프테리아 항원은 디프테리아 독소, 바람직하게는 해독된 것, 예컨대 CRM197을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, ADP 리보실화를 조절하거나 억제하거나 그와 관련이 있을 수 있는 항원도 본원에 제공된 면역원성 조성물과의 조합/공동투여/동시사용에 대해 고려된다. 특정 실시양태에서, 디프테리아 유독소는 운반 단백질로서 사용된다.
헤모필루스 인플루엔자에 B(Haemophilus influenzae B) (Hib): Hib 항원은 Hib 사카라이드 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
슈도모나스 아에루기노사: 슈도모나스 항원은 내독소 A, Wzz 단백질, 피. 아에루기노사 LPS, PAO1 (O5 혈청형)로부터 단리된 LPS, 및/또는 외부 막 단백질, 예컨대 외부 막 단백질 F (OprF)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila): 레지오넬라 뉴모필라 유래의 박테리아 항원.
콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii): 콕시엘라 부르네티이 유래의 박테리아 항원.
브루셀라(Brucella): 브루셀라, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 비. 아보르투스(B. abortus), 비. 카니스(B. canis), 비. 멜리텐시스(B. melitensis), 비. 네오토마에(B. neotomae), 비. 오비스(B. ovis), 비. 수이스(B. suis) 및 비. 핀니페디아에(B. pinnipediae) 유래의 박테리아 항원.
프란시셀라(Francisella): 프란시셀라, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 에프. 노비시다(F. novicida), 에프. 필로미라기아(F. philomiragia) 및 에프. 툴라렌시스(F. Tularensis) 유래의 박테리아 항원.
스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) (B군 스트렙토코쿠스): B군 스트렙토코쿠스 항원은 WO 02/34771, WO 03/093306, WO 04/041157 또는 WO 2005/002619에서 확인된 단백질 또는 사카라이드 항원 (단백질 GBS 80, GBS 104, GBS 276 및 GBS 322를 포함하고, 혈청형 Ia, Ib, Ia/c, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 유래의 사카라이드 항원을 포함함)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
네이세리아 고노레아에(Neiserria gonorrhoeae): 고노레아에 항원은 Por (또는 포린) 단백질, 예컨대 PorB (문헌 [Zhu et al., Vaccine (2004) 22:660 - 669] 참조), 트랜스페린 결합 단백질, 예컨대 TbpA 및 TbpB (문헌 [Price et al., Infection and Immunity (2004) 71(1):277 - 283] 참조), 혼탁 단백질 (예컨대 Opa), 환원-변형가능한 단백질 (Rmp) 및 외부 막 소포 (OMV) 제제 (문헌 [Plante et al., J Infectious Disease (2000) 182:848 - 855] 및 또한 예를 들어 WO99/24578, WO99/36544, WO99/57280, WO02/079243 참조)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis): 클라미디아 트라코마티스 항원은 혈청형 A, B, Ba 및 C (트라코마의 작용제, 실명의 원인), 혈청형 L1, L2 및 L3 (성병성 림프육아종과 관련됨) 및 혈청형 D 내지 K 유래의 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 클라미디아 트라코마 항원은 WO 00/37494, WO 03/049762, WO 03/068811 또는 WO 05/002619에서 확인된 항원, 예를 들어 PepA (CT045), LcrE (CT089), ArtJ (CT381), DnaK (CT396), CT398, OmpH-유사 (CT242), L7/L12 (CT316), OmcA (CT444), AtosS (CT467), CT547, Eno (CT587), HrtA (CT823), 및 MurG (CT761)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum) (매독): 매독 항원은 TmpA 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi) (연성하감을 야기함): 듀크레이 항원은 외부 막 단백질 (DsrA)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium): 본 항원은 트리사카라이드 반복부 또는 다른 엔테로코쿠스 유래 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헬리코박터 필로리: 에이치. 필로리 항원은 Cag, Vac, Nap, HopX, HopY 및/또는 우레아제 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus): 본 항원은 에스. 사프로피티쿠스 항원의 160 kDa 혈구응집소를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica): 본 항원은 LPS를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
이. 콜라이: 이. 콜라이 항원은 장독소 생성 이. 콜라이 (ETEC), 장응집성 이. 콜라이 (EAggEC), 분산 접착성 이. 콜라이 (DAEC), 장병원성 이. 콜라이 (EPEC), 장외 병원성 이. 콜라이 (ExPEC) 및/또는 장출혈성 이. 콜라이 (EHEC)로부터 유래될 수 있다. ExPEC 항원은 부속 콜로니화 인자 (orf3526), orf353, 박테리아 Ig-유사 도메인 (1군) 단백질 (orf405), orf1364, NodT-패밀리 외부-막-인자-지단백질 유출 수송체 (orf1767), gspK (orf3515), gspJ (orf3516), tonB-의존성 시데로포어 수용체 (orf3597), 섬모 단백질 (orf3613), upec-948, upec-1232, 유형-1 섬모 단백질의 A쇄 전구체 (upec-1875), yap H 상동체 (upec-2820) 및 헤모리신 A (recp-3768)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) (탄저병): 비. 안트라시스 항원은 A-성분 (치사 인자 (LF) 및 부종 인자 (EF)) (둘 다 보호 항원 (PA)으로 공지된 공통적인 B-성분을 공유할 수 있음)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 비. 안트라시스 항원은 임의로 해독된 것이다.
예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) (흑사병): 흑사병 항원은 F1 피막 항원, LPS, 예르시니아 페스티스 V 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis): 투베르쿨로시스 항원은 지단백질, LPS, BCG 항원, 항원 85B (Ag85B)의 융합 단백질, 양이온성 지질 소포 중에 임의로 제제화된 ESAT-6, 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mtb) 이소시트레이트 데히드로게나제 결합 항원 및 MPT51 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
리케치아(Rickettsia): 본 항원은 외부 막 단백질, 예를 들어 외부 막 단백질 A 및/또는 B (OmpB), LPS 및 표면 단백질 항원 (SPA)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes): 본 박테리아 항원은 리스테리아 모노시토게네스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae): 본 항원은 WO02/02606에서 확인된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae): 본 항원은 프로테이나제 항원, 비브리오 콜레라 II의 LPS, 특히 리포폴리사카라이드, O1 이나바(Inaba) O-특이적 폴리사카라이드, 브이. 콜레라 O139, IEM108 백신의 항원 및 조눌라 오클루덴스(Zonula occludens) 독소 (Zot)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
살모넬라 티피(Salmonella typhi) (장티푸스 열): 본 항원은 피막 폴리사카라이드, 바람직하게는 접합체 (Vi, 즉 vax-TyVi)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) (라임병): 본 항원은 지단백질 (예컨대 OspA, OspB, OspC 및 OspD), 다른 표면 단백질, 예컨대 OspE-관련 단백질 (Erps), 데코린-결합 단백질 (예컨대 DbpA), 및 항원적으로 가변적인 VI 단백질, 예컨대 P39 및 P13 관련 항원 (내재 막 단백질, VlsE 항원성 가변 단백질)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
포르피로모나스 긴기발리스: 본 항원은 포르피로모나스 긴기발리스 외부 막 단백질 (OMP)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
클레브시엘라: 본 항원은 OMP, 예를 들어 OMP A, 또는 파상풍 유독소에 임의로 접합된 폴리사카라이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 임의의 상기한 피막 항원, 폴리사카라이드 항원, 단백질 항원 또는 폴리뉴클레오티드 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 외부 막 소포 (OMV) 제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 살아있는 약독화된 버전 및/또는 정제된 버전의 임의의 상기 언급된 박테리아를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 박테리아 항원은 그람-음성 박테리아로부터 유래되고, 다른 실시양태에서, 이들은 그람-양성 박테리아로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 박테리아 항원은 호기성 박테리아로부터 유래되고, 다른 실시양태에서, 이들은 혐기성 박테리아로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 박테리아-유래 사카라이드 (폴리사카라이드, LPS, LOS 또는 올리고사카라이드)는 또 다른 작용제 또는 항원, 예컨대 운반 단백질 (예를 들어, CRM197)에 접합된다. 특정 실시양태에서, 이러한 접합은 단백질의 아미노기에 대한 사카라이드의 카르보닐 잔기의 환원성 아미노화에 의한 직접 접합이다. 다른 실시양태에서, 사카라이드는 링커, 예컨대 숙신아미드, 또는 문헌 [Bioconjugate Techniques, 1996] 및 [CRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993]에서 제공되는 다른 연결기를 통해 접합된다.
네이세리아 감염 및 관련 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용한 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 엔. 메닌기티디스로부터의 재조합 단백질은 WO99/24578, WO99/36544, WO99/57280, WO00/22430, WO96/29412, WO01/64920, WO03/020756, WO2004/048404 및 WO2004/032958에서 찾아볼 수 있다. 이러한 항원은 단독으로 사용될 수도 있고 조합되어 사용될 수도 있다. 여러개의 정제된 단백질이 조합되는 경우에는, 10가지 이하 (예를 들어, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2가지)의 혼합물을 사용하는 것이 도움이 된다.
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 항원의 특히 유용한 조합물은 문헌 [Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9] 및 WO2004/032958에 개시되어 있고, 따라서, 상기 면역원성 조성물은 (1) 'NadA' 단백질 (일명 GNA1994 및 NMB1994), (2) 'fHBP' 단백질 (일명 '741', LP2086, GNA1870 및 NMB1870), (3) '936' 단백질 (일명 GNA2091 및 NMB2091), (4) '953' 단백질 (일명 GNA1030 및 NMB1030), 및 (5) '287' 단백질 (일명 GNA2132 및 NMB2132) 중 1, 2, 3, 4 또는 5가지를 포함할 수 있다. 다른 가능한 항원 조합물은 트랜스페린 결합 단백질 (예를 들어, TbpA 및/또는 TbpB) 및 Hsf 항원을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 가능한 정제된 항원은 하기 아미노산 서열: WO99/24578의 서열 650; WO99/24578의 서열 878; WO99/24578의 서열 884; WO99/36544의 서열 4; WO99/57280의 서열 598; WO99/57280의 서열 818; WO99/57280의 서열 864; WO99/57280의 서열 866; WO99/57280의 서열 1196; WO99/57280의 서열 1272; WO99/57280의 서열 1274; WO99/57280의 서열 1640; WO99/57280의 서열 1788; WO99/57280의 서열 2288; WO99/57280의 서열 2466; WO99/57280의 서열 2554; WO99/57280의 서열 2576; WO99/57280의 서열 2606; WO99/57280의 서열 2608; WO99/57280의 서열 2616; WO99/57280의 서열 2668; WO99/57280의 서열 2780; WO99/57280의 서열 2932; WO99/57280의 서열 2958; WO99/57280의 서열 2970; WO99/57280의 서열 2988 (각각의 상기 아미노산 서열은 언급된 문헌으로부터 본원에 참조로 포함됨) 중 하나를 포함하는 단백질, 또는 (a) 이들 서열에 50% 이상의 동일성 (예를 들어, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성)을 갖는 아미노산 서열 및/또는 (b) 이들 서열로부터의 n개 이상의 연속적인 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열 (여기서, n은 7 이상 (예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상)임)을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 상기 (b)에 바람직한 단편은 관련 서열로부터의 에피토프를 포함한다. 이들 폴리펩티드 중 하나 초과 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6개)가 면역원성 조성물에 포함될 수 있다.
fHBP 항원은 3종의 별개의 변이체로 분류된다 (WO2004/048404). 본원에 개시된 화합물 중 하나를 사용한 본원에 개시된 면역원성 조성물을 기초로 하는 엔. 메닌기티디스 혈청군 백신은 단일 fHBP 변이체를 포함할 수 있지만, 유용하게는 각각의 2종 또는 모든 3종의 변이체로부터의 fHBP를 포함할 것이다. 따라서, 상기 면역원성 조성물은 (a) 하기 서열 1에 a% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/거나 서열 1로부터의 x개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제1 단백질, (b) 하기 서열 2에 b% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/거나 서열 2로부터의 y개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제2 단백질, 및/또는 (c) 하기 서열 3에 c% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/거나 서열 3으로부터의 z개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제3 단백질로부터 선택된 2 또는 3종의 상이한 정제된 fHBP의 조합물을 포함할 수 있다.
서열 1
Figure pct00016
서열 2
Figure pct00017
서열 3
Figure pct00018
a의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. b의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. c의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. a, b 및 c의 값은 본질적으로 서로 관련이 없다.
x의 값은 7이상, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. y의 값은 7 이상, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. z의 값은 7 이상, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. x, y 및 z의 값은 본질적으로 서로 관련이 없다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 예를 들어, N-말단 시스테인에서 지질화된 fHBP 단백질(들)을 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 이들은 지질화되지 않을 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 유용한 면역원성 조성물은 (i) 하기 서열 4의 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드, (ii) 하기 서열 5의 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드, 및 (iii) 하기 서열 6의 아미노산 서열을 갖는 제3 폴리펩티드의 혼합물을 포함하는 정제된 단백질을 포함한다. 문헌 [Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9] 및 WO2004/032958을 참조한다. 본원에 개시된 바와 같은 유용한 면역원성 조성물은 (i) 하기 서열 4의 아미노산 서열과 a% 이상의 서열 동일성을 갖는 제1 폴리펩티드, (ii) 하기 서열 5의 아미노산 서열과 b% 이상의 서열 동일성을 갖는 제2 폴리펩티드, 및 (iii) 하기 서열 6의 아미노산 서열과 a% 이상의 서열 동일성을 갖는 제3 폴리펩티드의 혼합물을 포함하는 정제된 단백질을 포함한다.
서열 4
Figure pct00019
서열 5
Figure pct00020
서열 6
Figure pct00021
박테리아 소포 항원
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 외부 막 소포를 포함할 수 있다. 이러한 외부 막 소포는 다수의 병원성 박테리아로부터 수득될 수 있고, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물의 항원 성분으로서 사용될 수 있다. 이러한 면역원성 조성물의 항원 성분으로서 사용되는 소포는 박테리아 외부 막을 파괴하여 이것으로부터 외부 막의 단백질 성분을 포함하는 소포를 형성하여 수득된 임의의 단백질리포솜 소포를 포함한다. 따라서, 상기 용어는 OMV (때로는 '블레브(bleb)'로 지칭됨), 마이크로소포 (MV, 예를 들어, WO02/09643 참조) 및 '미감작 OMV' ('NOMV', 예를 들어, 문헌 [Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707] 참조)를 포함한다. 하나 이상의 병원성 박테리아로부터의 소포를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 이러한 병원성 박테리아에 의한 감염 및 관련 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
MV 및 NOMV는 박테리아 성장 동안에 자발적으로 형성되고 배양 배지로 방출되는 자연 발생 막 소포이다. MV는 박테리아, 예컨대 네이세리아를 브로쓰 배양 배지 중에서 배양하고 전세포를 브로쓰 배양 배지 중의 더 작은 MV로부터 분리 (예를 들어, 여과 또는 저속 원심분리하여 오직 세포만을 펠릿화하고 더 작은 소포는 펠릿화하지 않음)한 후에 세포-무함유 배지로부터 MV를 수집 (예를 들어, 여과, MV의 차등 침전 또는 응집, MV 펠릿화를 위한 고속 원심분리)하여 수득할 수 있다. MV의 생성에 사용되는 균주는 일반적으로 배양물 중에 생성되는 MV의 양을 기초로 하여 선택될 수 있다 (예를 들어, 높은 MV 생성률의 네이세리아를 기재하는 미국 특허 6,180,111 및 WO01/34642 참조).
OMV는 박테리아로부터 인공적으로 제조되며, 세제 처리 (예를 들어, 디옥시콜레이트 사용) 또는 비-세제 수단 (예를 들어, WO04/019977 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 OMV 제제를 수득하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. OMV를 형성하는 기술은 세정를 침전시키지 않을 만큼 충분히 높은 pH에서 박테리아를 담즙산 염 세제로 처리 (예를 들어, 리토콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 우르소콜산 등의 염, 나트륨 데옥시콜레이트 사용 (EP0011243 및 문헌 [Fredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2):67-80]), 바람직하게는 네이세리아를 처리함)하는 것을 포함한다 (예를 들어, WO01/91788 참조). 다른 기술은 초음파처리, 균질화, 마이크로유동화, 공동화, 삼투압 충격, 분쇄, 프렌치 프레스, 블렌딩 등과 같은 기술을 이용하여 실질적으로 세제 없이 수행될 수 있다 (예를 들어, WO04/019977 참조). 세제를 사용하지 않거나 낮은 농도로 사용하는 방법은 유용한 항원, 예컨대 네이세리아 OMV 중의 NspA를 보유할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 약 0.5% 데옥시콜레이트 (또는 그보다 낮은 농도, 예를 들어, 약 0.2%, 약 0.1%, <0.05% 또는 0%)를 함유하는 OMV 추출 완충제를 사용할 수 있다.
OMV 제조에 유용한 방법은 WO05/004908에 기재되어 있고, 고속 원심분리가 아닌 조 OMV에 대한 한외여과를 포함한다. 상기 방법은 한외여과 수행 후의 초원심분리 단계를 포함할 수 있다.
소포는 본 발명에 사용되는 임의의 병원성 균주, 예컨대 네이세리아 메닌기티디스로부터 제조될 수 있다. 네이세리아 메닌기티디스 혈청군 B로부터의 소포는 임의의 혈청형 (예를 들어, 1, 2a, 2b, 4, 14, 15, 16 등), 임의의 혈청하위유형 및 임의의 면역형 (예를 들어, L1, L2, L3, L3,3,7, L10 등)일 수 있다. 메닌기티디스는 임의의 적합한 계통, 예컨대 과다침윤성 및 과다독성 계통, 예를 들어, 임의의 하기하는 7종의 과다독성 계통의 것일 수 있다: 하위군 I, 하위군 III, 하위군 IV 1, ET 5 복합체, ET 37 복합체, A4 클러스터, 계통 3. 이러한 계통은 다중좌위 효소 전기영동 (MLEE)에 의해 규명되어 있으나, 다중좌위 서열 유형 분석 (MLST) 역시 메닌고코쿠스의 분류에 사용되어 왔고, 예를 들어, ET 37 복합체는 MLST에 의해 ST 11 복합체이고, ET 5 복합체는 ST-32 (ET-5)이고, 계통 3은 ST 41/44인 식이다. 소포는 하기 하위유형 중 하나를 갖는 균주로부터 제조될 수 있다: P1.2; P1.2,5; P1.4; P1.5; P1.5,2; P1.5,c; P1.5c,10; P1.7,16; P1.7,16b; P1.7h,4; P1.9; P1.15; P1.9,15; P1.12,13; P1.13; P1.14; P1.21,16; P1.22,14.
본원에 개시된 면역원성 조성물에 포함되는 소포는 야생형 병원성 균주, 예컨대 엔. 메닌기티디스 균주, 또는 돌연변이체 균주로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, WO98/56901은 변형된 fur 유전자를 갖는 엔. 메닌기티디스으로부터 수득된 소포 제제를 개시한다. WO02/09746은 nspA 발현이 porA 및 cps 녹아웃에 따라 부수적으로 상향 조절되어야 함을 교시한다. OMV 생성을 위한 엔. 메닌기티디스의 추가의 녹아웃 돌연변이체가 WO02/0974, WO02/062378 및 WO04/014417에 개시되어 있다. WO06/081259는 fHBP가 상향 조절된 소포를 개시한다. 문헌 [Claassen et al. (1996) 14(10):1001-8]은 6종의 상이한 PorA 하위유형을 발현하도록 변형된 균주로부터의 소포 구축을 개시한다. LPS 생합성에 관여하는 효소를 녹아웃시켜 수득된, 내독소 수준이 낮은 돌연변이체 네이세리아가 사용될 수도 있다 (예를 들어, WO99/10497 및 문헌 [Steeghs et al. (2001) i20:6937-6945] 참조). 이러한 돌연변이체 또는 다른 돌연변이체 모두가 본 발명에 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물에 포함되는 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 균주는 하나 초과의 PorA 하위유형을 발현할 수 있다. 6-가 및 9-가의 PorA 균주가 이전에 구축된 바 있다. 상기 균주는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9종의 PorA 하위유형을 발현할 수 있다: P1.7,16; P1.5-1,2-2; P1.19,15-1; P1.5-2,10; P1.12 1,13; P1.7-2,4; P1.22,14; P1.7-1,1 및/또는 P1.18-1,3,6. 다른 실시양태에서, 균주는 야생형 수준에 비해 (예를 들어, WO03/105890에 개시된 바와 같은 균주 H44/76에 비해) PorA 발현이 하향 조절된 것일 수 있고, 예를 들어, PorA의 양이 20% 이상 (예를 들어, >30%, >40%, >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95% 등) 감소된 것이거나, 심지어는 녹아웃된 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 균주는 (상응하는 야생형 균주에 비해) 특정 단백질을 과다발현할 수 있다. 예를 들어, 상기 균주는 NspA, 단백질 287 (WO01/52885 - 또한, NMB2132 및 GNA2132로도 지칭됨), 하나 이상의 fHBP (WO06/081259 및 미국 특허 공보 2008/0248065 - 또한, 단백질 741, NMB1870 및 GNA1870으로도 지칭됨), TbpA 및/또는 TbpB (WO00/25811), Cu,Zn-슈퍼옥시드 디스무타제 (WO00/25811) 등을 과다발현할 수 있다.
일부 실시양태에서, 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 균주는 하나 이상의 녹아웃 및/또는 과다발현 돌연변이를 포함할 수 있다. 하향 조절 및/또는 녹아웃에 바람직한 유전자는 다음을 포함한다: (a) Cps, CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB (WO01/09350); (b) CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PhoP, PilC, PmrE, PmrF, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB (WO02/09746); (c) ExbB, ExbD, rmpM, CtrA, CtrB, CtrD, GalE, LbpA, LpbB, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB (WO02/062378); 및 (d) CtrA, CtrB, CtrD, FrpB, OpA, OpC, PilC, PorB, SiaD, SynA, SynB, 및/또는 SynC (WO04/014417).
일부 실시양태에서, 돌연변이체 균주가 사용되는 경우, 이것은 하기 특징 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다: (i) LgtB 및/또는 GalE의 하향 조절 또는 녹아웃 (메닌고코쿠스 LOS를 말단절단함), (ii) TbpA의 상향 조절, (iii) Hsf의 상향 조절, (iv) Omp85의 상향 조절, (v) LbpA의 상향 조절, (vi) NspA의 상향 조절, (vii) PorA의 녹아웃, (viii) FrpB의 하향 조절 또는 녹아웃, (ix) Opa의 하향 조절 또는 녹아웃, (x) Opc의 하향 조절 또는 녹아웃, (xii) cps 유전자 복합체의 결실. 말단절단된 LOS는 시알릴-락토-N-네오테트라오스 에피토프를 포함하지 않는 것일 수 있고, 예를 들어, 이것은 갈락토스-결핍 LOS일 수 있다. LOS는 α 쇄를 갖지 않을 수 있다.
LOS가 소포 중에 존재하는 경우에는 상기 소포를 그의 LOS와 단백질 성분이 연결되도록 처리하는 것이 가능하다 ("인트라-블레브" 접합 (WO04/014417)).
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 상이한 균주로부터의 소포 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, WO03/105890은 사용 국가에서 일반적인 혈청하위유형을 갖는 메닌고코쿠스 균주 유래의 제1 소포, 및 사용 국가에서 일반적인 혈청하위유형을 가질 필요는 없는 균주 유래의 제2 소포를 포함하는, 다가 메닌고코쿠스 소포 조성물을 포함하는 백신을 개시한다. WO06/024946은 다양한 소포들의 유용한 조합물을 개시한다. 일부 실시양태에서, 각각의 L2 및 L3 면역형의 균주로부터의 소포 조합물이 사용될 수 있다.
소포-기재 항원은 혈청군 B 이외의 엔. 메닌기티디스 혈청군으로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, WO01/91788은 혈청군 A에 대한 방법을 개시함). 따라서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 B 이외의 혈청군 (예를 들어, A, C, W135 및/또는 Y) 및 네이세리아 이외의 박테리아 병원체로부터 제조된 소포를 포함할 수 있다.
바이러스 항원
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 바이러스 항원은 불활성화된 (또는 사멸된) 바이러스, 약독화된 바이러스, 절단된 바이러스 제제, 정제된 서브유닛 제제, 바이러스로부터 단리되거나 정제되거나 유래될 수 있는 바이러스 단백질, 바이러스 유사 입자 (VLP), 및 바이러스로부터 단리되거나 정제되거나 유래될 수 있거나 또는 재조합적으로 합성될 수 있는 폴리뉴클레오티드 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 세포 배양물 또는 다른 기질에서 증식된 바이러스로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 바이러스 항원은 재조합 방식으로 발현된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 바람직하게는 바이러스 생활 주기의 하나 이상의 단계 동안 바이러스의 표면에 노출되는 에피토프를 포함한다. 바이러스 항원은 바람직하게는 여러 혈청형 또는 단리물에 걸쳐 보존된 것이다. 본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 바이러스 항원은 하기 기재된 하나 이상의 바이러스로부터 유래된 항원 뿐만 아니라 하기 확인된 구체적인 항원의 예를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
오르토믹소바이러스: 본 바이러스 항원은 오르토믹소바이러스, 예컨대 인플루엔자 A, B 및 C 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 오르토믹소바이러스 항원은 하나 이상의 바이러스 단백질, 예컨대 혈구응집소 (HA), 뉴라미니다제 (NA), 핵단백질 (NP), 매트릭스 단백질 (M1), 막 단백질 (M2), 하나 이상의 전사효소 성분 (PB1, PB2 및 PA)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 바이러스 항원은 HA 및 NA를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 항원은 범유행기 사이의 (매년 발생) 플루 균주로부터 유래하고, 다른 실시양태에서, 인플루엔자 항원은 범유행기 발생을 야기할 잠재력을 갖는 균주 (즉, 현재 순환하는 균주에서의 혈구응집소에 비해 새로운 혈구응집소를 갖는 인플루엔자 균주, 또는 조류 대상체에서 병원성이고 인간 집단에서 수평적으로 전달될 잠재력을 갖는 인플루엔자 균주, 또는 인간에게 병원성인 인플루엔자 균주)로부터 유래된다.
파라믹소바이러스과 바이러스: 본 바이러스 항원은 파라믹소바이러스과 바이러스, 예컨대 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV), 메타뉴모바이러스 및 모르빌리바이러스 (홍역) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
뉴모바이러스: 본 바이러스 항원은 뉴모바이러스, 예컨대 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 소 호흡기 세포융합 바이러스, 마우스의 뉴모니아 바이러스 및 칠면조 비기관염 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 뉴모바이러스는 RSV이다. 특정 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 표면 단백질 융합체 (F), 당단백질 (G) 및 소형 소수성 단백질 (SH), 매트릭스 단백질 M 및 M2, 뉴클레오캡시드 단백질 N, P 및 L 및 비구조 단백질 NS1 및 NS2를 비롯한 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 F, G 및 M을 포함한다. 특정 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스, 예를 들어, 단지 예로서, RSV 및 PIV 둘 다의 성분을 포함하는 키메라 RSV/PIV 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다.
파라믹소바이러스: 본 바이러스 항원은 파라믹소바이러스, 예컨대 파라인플루엔자 바이러스 유형 1 내지 유형 4 (PIV), 멈프스, 센다이 바이러스, 시미안 바이러스 5, 소 파라인플루엔자 바이러스, 니파바이러스, 헤니파바이러스 및 뉴캐슬병 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 PIV 또는 멈프스 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스 항원은 하기 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다: 혈구응집소-뉴라미니다제 (HN), 융합 단백질 F1 및 F2, 핵단백질 (NP), 인단백질 (P), 대형 단백질 (L) 및 매트릭스 단백질 (M). 다른 실시양태에서, 파라믹소바이러스 단백질은 HN, F1 및 F2를 포함한다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스, 예를 들어, 단지 예로서, RSV 및 PIV 둘 다의 성분을 포함하는 키메라 RSV/PIV 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다. 상업적으로 입수가능한 멈프스 백신은 1가 형태이거나 홍역 및 풍진 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 약독화된 멈프스 바이러스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 니파바이러스 또는 헤니파바이러스이고, 항원은 하기 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다: 융합 (F) 단백질, 당단백질 (G) 단백질, 매트릭스 (M) 단백질, 뉴클레오캡시드 (N) 단백질, 대형 (L) 단백질 및 인단백질 (P).
폭스바이러스과: 본 바이러스 항원은 오르토폭스바이러스, 예컨대 두창, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 대두창 및 소두창 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
메타뉴모바이러스: 본 바이러스 항원은 메타뉴모바이러스, 예컨대 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 및 조류 메타뉴모바이러스 (aMPV)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 표면 단백질 융합체 (F), 당단백질 (G) 및 소형 소수성 단백질 (SH), 매트릭스 단백질 M 및 M2, 뉴클레오캡시드 단백질 N, P 및 L을 비롯한 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 F, G 및 M을 포함한다. 특정 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다.
모르빌리바이러스: 본 바이러스 항원은 모르빌리바이러스, 예컨대 홍역 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 모르빌리바이러스 항원은 하기 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다: 혈구응집소 (H), 당단백질 (G), 융합 인자 (F), 대형 단백질 (L), 핵단백질 (NP), 폴리머라제 인단백질 (P) 및 매트릭스 (M). 상업적으로 입수가능한 홍역 백신은 전형적으로는 멈프스 및 풍진 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 약독화된 홍역 바이러스를 포함한다.
피코르나바이러스: 본 바이러스 항원은 피코르나바이러스, 예컨대 엔테로바이러스, 리노바이러스, 헤파르나바이러스, 카르디오바이러스 및 아프토바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 엔테로바이러스로부터 유래되고, 다른 실시양태에서, 상기 엔테로바이러스는 폴리오바이러스이다. 다른 실시양태에서, 상기 항원은 리노바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
엔테로바이러스: 본 바이러스 항원은 엔테로바이러스, 예컨대 폴리오바이러스 유형 1, 2 또는 3, 콕사키 A 바이러스 유형 1 내지 22 및 24, 콕사키 B 바이러스 유형 1 내지 6, 에코바이러스 (ECHO) 바이러스 유형 1 내지 9, 11 내지 27 및 29 내지 34 및 엔테로바이러스 68 내지 71 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 엔테로바이러스로부터 유래되고, 다른 실시양태에서, 상기 엔테로바이러스는 폴리오바이러스이다. 특정 실시양태에서, 상기 엔테로바이러스 항원은 하기 캡시드 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다: VP0, VP1, VP2, VP3 및 VP4. 상업적으로 입수가능한 폴리오 백신은 불활성화된 폴리오 백신 (IPV) 및 경구 폴리오바이러스 백신 (OPV)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자로 제제화된다.
분야바이러스: 본 바이러스 항원은 오르토분야바이러스, 예컨대 캘리포니아 뇌염 바이러스, 플레보바이러스, 예컨대 리프트 계곡 열 바이러스, 또는 나이로바이러스, 예컨대 크리미안-콩고 출혈열 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
리노바이러스: 본 바이러스 항원은 리노바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 리노바이러스 항원은 하기 캡시드 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다: VP0, VP1, VP2, VP2 및 VP4. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
헤파르나바이러스: 본 바이러스 항원은 헤파르나바이러스, 예컨대 단지 예로서, A형 간염 바이러스 (HAV) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상업적으로 입수가능한 HAV 백신은 불활성화된 HAV 백신을 포함한다.
토가바이러스: 본 바이러스 항원은 토가바이러스, 예컨대 루비바이러스, 알파바이러스 또는 아르테리바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 루비바이러스, 예컨대 단지 예로서, 풍진 바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 토가바이러스 항원은 E1, E2, E3, C, NSP-1, NSPO-2, NSP-3 또는 NSP-4로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 토가바이러스 항원은 E1, E2 또는 E3으로부터 선택된다. 상업적으로 입수가능한 풍진 백신은 전형적으로는 멈프스 및 홍역 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 저온-적응형 바이러스를 포함한다.
플라비바이러스: 본 바이러스 항원은 플라비바이러스, 예컨대 진드기-매개 뇌염 (TBE) 바이러스, 뎅기 (유형 1, 2, 3 또는 4) 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누르 삼림 바이러스, 웨스트 나일 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 러시아 춘하 뇌염 바이러스, 포와산 뇌염 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 플라비바이러스 항원은 PrM, M, C, E, NS-1, NS-2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b 및 NS5로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 플라비바이러스 항원은 PrM, M 및 E로부터 선택된다. 상업적으로 입수가능한 TBE 백신은 불활성화된 바이러스 백신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
페스티바이러스: 본 바이러스 항원은 페스티바이러스, 예컨대 소 바이러스 설사 (BVDV), 전형적 돼지 열 (CSFV) 또는 보더병 (BDV) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헤파드나바이러스: 본 바이러스 항원은 헤파드나바이러스, 예컨대 B형 간염 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤파드나바이러스 항원은 표면 항원 (L, M 및 S) 및 코어 항원 (HBc, HBe)으로부터 선택된다. 상업적으로 입수가능한 HBV 백신은 표면 항원 S 단백질을 포함하는 서브유닛 백신을 포함한다.
C형 간염 바이러스: 본 바이러스 항원은 C형 간염 바이러스 (HCV) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, HCV 항원은 E1, E2, E1/E2, NS345 폴리단백질, NS 345-코어 폴리단백질, 코어, 및/또는 비-구조 영역으로부터의 펩티드 중 하나 이상으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, C형 간염 바이러스 항원은 하기 중 하나 이상을 포함한다: HCV E1 및/또는 E2 단백질, E1/E2 이종이량체 복합체, 코어 단백질 및 비-구조 단백질 또는 이들 항원의 단편 (여기서, 비-구조 단백질은 임의로 변형되어 효소 활성을 잃을 수도 있으나 면역원성은 보유함). 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
랍도바이러스: 본 바이러스 항원은 랍도바이러스, 예컨대 리싸바이러스 (광견병 바이러스) 및 베시큘로바이러스 (VSV) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 랍도바이러스 항원은 당단백질 (G), 핵단백질 (N), 대형 단백질 (L) 및 비-구조 단백질 (NS)로부터 선택될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 광견병 바이러스 백신은 인간 이배체 세포 또는 태아 레서스 폐 세포에서 성장시킨 사멸된 바이러스를 포함한다.
칼리시바이러스과: 본 바이러스 항원은 칼리시바이러스과, 예컨대 노르와크 바이러스 및 노르와크-유사 바이러스, 예컨대 하와이 바이러스 및 스노우 마운틴 바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
코로나바이러스: 본 바이러스 항원은 코로나바이러스, SARS, 인간 호흡기 코로나바이러스, 조류 감염성 기관지염 (IBV), 마우스 간염 바이러스 (MHV) 및 돼지 전염성 위장염 바이러스 (TGEV) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스 항원은 스파이크 (S), 외피 (E), 매트릭스 (M), 뉴클레오캡시드 (N) 및 혈구응집소-에스테라제 당단백질 (HE)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스 항원은 SARS 바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 WO 04/92360에 기재된 바와 같은 SARS 바이러스 항원으로부터 유래된다.
레트로바이러스: 본 바이러스 항원은 레트로바이러스, 예컨대 온코바이러스, 렌티바이러스 또는 스푸마바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 온코바이러스 항원은 HTLV-1, HTLV-2 또는 HTLV-5로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 렌티바이러스 항원은 HIV-1 또는 HIV-2로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 HIV-1 하위유형 (또는 클레이드), 예컨대 (이에 제한되지는 않음) HIV-1 하위유형 (또는 클레이드) A, B, C, D, F, G, H, J, K, O로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 상기 항원은 HIV-1의 순환 재조합 형태 (CRF), 예컨대 (이에 제한되지는 않음) A/B, A/E, A/G, A/G/I 등으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 항원은 gag, pol, env, tax, tat, rex, rev, nef, vif, vpu 및 vpr로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HIV 항원은 gag (p24gag 및 p55gag), env (gp160 및 gp41), pol, tat, nef, rev, vpu, 미니단백질 (바람직하게는 p55 gag 및 gp140v 결실체)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HIV 항원은 하기 균주 중 하나 이상으로부터 유래된다: HIVIIIb, HIVSF2, HIVLAV, HIVLAI, HIVMN, HIV-1CM235, HIV-1US4, HIV-1SF162, HIV-1TV1, HIV-1MJ4. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 내인성 인간 레트로바이러스, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) HERV-K ("이전의" HERV-K 및 "새로운" HERV-K)로부터 유래된다.
레오바이러스: 본 바이러스 항원은 레오바이러스, 예컨대 오르토레오바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스 또는 콜티바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 레오바이러스 항원은 구조 단백질 λ1, λ2, λ3, μ1, μ2, σ1, σ2 또는 σ3 또는 비-구조 단백질 σNS, μNS 또는 σ1s로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 레오바이러스 항원은 로타바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 로타바이러스 항원은 VP1, VP2, VP3, VP4 (또는 절단된 생성물 VP5 및 VP8), NSP 1, VP6, NSP3, NSP2, VP7, NSP4 또는 NSP5로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 로타바이러스 항원은 VP4 (또는 절단된 생성물 VP5 및 VP8) 및 VP7을 포함한다.
파르보바이러스: 본 바이러스 항원은 파르보바이러스, 예컨대 파르보바이러스 B19 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 파르보바이러스 항원은 VP-1, VP-2, VP-3, NS-1 및 NS-2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 파르보바이러스 항원은 캡시드 단백질 VP1 또는 VP-2이다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
델타 간염 바이러스 (HDV): 본 바이러스 항원은 HDV 유래의 것, 특히 HDV로부터의 δ-항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
E형 간염 바이러스 (HEV): 본 바이러스 항원은 HEV 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
G형 간염 바이러스 (HGV): 본 바이러스 항원은 HGV 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
인간 헤르페스바이러스: 본 바이러스 항원은 인간 헤르페스바이러스, 예를 들어, 단지 예로서, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV6), 인간 헤르페스바이러스 7 (HHV7) 및 인간 헤르페스바이러스 8 (HHV8) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 인간 헤르페스바이러스 항원은 극초기 단백질 (α), 초기 단백질 (β) 및 후기 단백질 (γ)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HSV 항원은 HSV-1 또는 HSV-2 균주로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, HSV 항원은 당단백질 gB, gC, gD 및 gH, 융합 단백질 (gB) 또는 면역 도피 단백질 (gC, gE 또는 gI)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, VZV 항원은 코어, 뉴클레오캡시드, 피막 또는 외피 단백질로부터 선택된다. 살아있는 약독화된 VZV 백신은 상업적으로 입수가능하다. 특정 실시양태에서, EBV 항원은 초기 항원 (EA) 단백질, 바이러스 캡시드 항원 (VCA) 및 막 항원 (MA)의 당단백질로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CMV 항원은 캡시드 단백질, 외피 당단백질 (예컨대 gB 및 gH) 및 피막 단백질로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, CMV 항원은 하기 단백질 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다: pp65, IE1, gB, gD, gH, gL, gM, gN, gO, UL128, UL129, gUL130, UL150, UL131, UL33, UL78, US27, US28, RL5A, RL6, RL10, RL11, RL12, RL13, UL1, UL2, UL4, UL5, UL6, UL7, UL8, UL9, UL10, UL11, UL14, UL15A, UL16, UL17, UL18, UL22A, UL38, UL40, UL41A, UL42, UL116, UL119, UL120, UL121, UL124, UL132, UL147A, UL148, UL142, UL144, UL141, UL140, UL135, UL136, UL138, UL139, UL133, UL135, UL148A, UL148B, UL148C, UL148D, US2, US3, US6, US7, US8, US9, US10, US11, US12, US13, US14, US15, US16, US17, US18, US19, US20, US21, US29, US30 및 US34A. CMV 항원은 또한 하나 이상의 CMV 단백질의 융합체, 예를 들어, 단지 예로서, pp65/IE1 (문헌 [Reap et al., Vaccine (2007) 25:7441-7449])일 수도 있다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
파포바바이러스: 본 항원은 파포바바이러스, 예컨대 유두종바이러스 및 폴리오마바이러스 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 유두종바이러스는 HPV 혈청형 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 및 65를 포함한다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 혈청형 6, 11, 16 또는 18로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 캡시드 단백질 (L1) 및 (L2) 또는 E1 내지 E7 또는 이들의 융합체로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 폴리오마바이러스는 BK 바이러스 및 JK 바이러스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리오마바이러스 항원은 VP1, VP2 또는 VP3으로부터 선택된다.
아데노바이러스: 본 항원은 아데노바이러스 유래의 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아데노바이러스 항원은 아데노바이러스 혈청형 36 (Ad-36)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 Ad-36 코트 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 단백질 또는 펩티드 서열 (WO2007/120362)로부터 유래된다.
추가로, 문헌 [Vaccines, 4th Edition (Plotkin and Orenstein ed. 2004)], [Medical Microbiology 4th Edition (Murray et al. ed. 2002)], [Virology, 3rd Edition (W.K. Joklik ed. 1988)], [Fundamental Virology, 2nd Edition (B.N. Fields and D.M. Knipe, eds. 1991)]에 포함된 항원, 조성물, 방법 및 미생물이 제공되며, 이들은 본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께 고려된다.
진균 항원
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 진균 항원은 하기 기재된 진균 중 하나 이상으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
진균 항원은 데르마토피트레스(Dermatophytres), 예컨대 에피데르모피톤 플로쿠숨(Epidermophyton floccusum), 미크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouini), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 디스토르툼(Microsporum distortum), 미크로스포룸 에퀴눔(Microsporum equinum), 미크로스포룸 기프숨(Microsporum gypsum), 미크로스포룸 나눔(Microsporum nanum), 트리코피톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 에퀴눔(Trichophyton equinum), 트리코피톤 갈리나에(Trichophyton gallinae), 트리코피톤 기프세움(Trichophyton gypseum), 트리코피톤 메그니니(Trichophyton megnini), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 퀸크케아눔(Trichophyton quinckeanum), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleini), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 티. 베루코숨 바르. 알붐(T. verrucosum var. album), 바르. 디스코이데스(var. discoides), 바르. 오크라세움(var. ochraceum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum) 및/또는 트리코피톤 파비포르메(Trichophyton faviforme)로부터 유래되고,
진균 병원체는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 시도위(Aspergillus sydowi), 아스페르길루스 플라바투스(Aspergillus flavatus), 아스페르길루스 글라우쿠스(Aspergillus glaucus), 블라스토쉬조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 에놀라세(Candida enolase), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 쿠세이(Candida kusei), 칸디다 파라크우세이(Candida parakwsei), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 구일리에르몬디(Candida guilliermondi), 클라도스포리움 카르리오니이(Cladosporium carrionii), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 블라스토마이세스 데르마티디스(Blastomyces dermatidis), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 게오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum), 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 미크로스포리디아(Microsporidia), 엔세팔리토준(Encephalitozoon) 종, 셉타타 인테스티날리스(Septata intestinalis) 및 엔테로시토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi)로부터 유래되고, 보다 덜 통상적으로는 브라키올라(Brachiola) 종, 미크로스포리디움(Microsporidium) 종, 노세마(Nosema) 종, 플레이스토포라(Pleistophora) 종, 트라키플레이스토포라(Trachipleistophora) 종, 비타포르마(Vittaforma) 종, 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 피티움 인시디오숨(Pythiumn insidiosum), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 사카로마이세스 세레비사에(Sacharomyces cerevisae), 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii), 사카로마이세스 폼베(Saccharomyces pombe), 세도스포리움 아피오스페룸(Scedosporium apiosperum), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 트리코스포론 베이젤리이(Trichosporon beigelii), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 말라세지아(Malassezia) 종, 폰세카에아(Fonsecaea) 종, 와기엘라(Wangiella) 종, 스포로트릭스(Sporothrix) 종, 바시디오볼루스(Basidiobolus) 종, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 종, 리조푸스(Rhizopus) 종, 무코르(Mucor) 종, 압시디아(Absidia) 종, 모르티에렐라(Mortierella) 종, 쿤닝하멜라(Cunninghamella) 종, 사크세나에아(Saksenaea) 종, 알테르나리아(Alternaria) 종, 쿠르불라리아(Curvularia) 종, 헬민토스포리움(Helminthosporium) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 페니실리움(Penicillium) 종, 모놀리니아(Monolinia) 종, 리조크토니아(Rhizoctonia) 종, 파에실로마이세스(Paecilomyces) 종, 피토마이세스(Pithomyces) 종 및 클라도스포리움(Cladosporium) 종이다.
특정 실시양태에서, 진균 항원을 제조하는 방법은 살아있는 진균 세포를 수득하는 단계, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포를 수득하는 단계, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포를 파열시키는 단계, 불용성 분획을 수득하는 단계, 및 가용화된 분획을 불용성 분획으로부터 추출하고 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포로부터 수득가능한 가용화된 분획을 불용성 분획으로부터 추출하고 분리하는 방법을 포함한다.
원생동물 항원/병원체
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 원생동물 항원/병원체는 하기 원생동물 중 하나 이상으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 기아르디아 람블리(Giardia lambli), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카야타넨시스(시클로spora cayatanensis) 및 톡소플라스마(Toxoplasma).
식물 항원/병원체
본원에 제공된 면역원성 조성물에서 사용되는 식물 항원/병원체는 리시누스 콤무니스(Ricinus communis) 유래의 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
STD 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 성병 (STD)에서 유래된 하나 이상의 항원을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 항원은 STD, 예컨대 클라미디아, 생식기 헤르페스, 간염 (예컨대 HCV), 생식기 혹, 임질, 매독 및/또는 연성하감을 위한 예방제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 이러한 항원은 STD, 예컨대 클라미디아, 생식기 헤르페스, 간염 (예컨대 HCV), 생식기 혹, 임질, 매독 및/또는 연성하감을 위한 요법을 제공한다. 이러한 항원은 하나 이상의 바이러스 또는 박테리아 STD로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 STD 항원은 HIV, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV-1 및 HSV-2), 인간 유두종바이러스 (HPV) 및 간염 바이러스 (HCV)로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 박테리아 STD 항원은 네이세리아 고노레아에, 클라미디아 트라코마티스, 트레포네마 팔리둠, 헤모필루스 듀크레이, 이. 콜라이 및 스트렙토코쿠스 아갈락티아에로부터 유래된다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 상기 기재되어 있다.
호흡기 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 호흡기 질환을 야기하는 병원체로부터 유래된 하나 이상의 항원을 포함한다. 단지 예로서, 이러한 호흡기 항원은 호흡기 바이러스, 예컨대 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), VZV 및 코로나바이러스 (SARS)로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 호흡기 항원은 호흡기 질환을 야기하는 박테리아, 예를 들어, 단지 예로서, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 보르데텔라 페르투시스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코플라스마 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 바실루스 안트라시스 및 모락셀라 카타르할리스로부터 유래된다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 상기 기재되어 있다.
소아 백신 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 소아 대상체에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 항원을 포함한다. 소아 대상체는 전형적으로 약 3세 미만 또는 약 2세 미만 또는 약 1세 미만이다. 소아 항원은 6개월, 1, 2 또는 3년의 기간에 걸쳐 여러회 투여된다. 소아 항원은 소아 집단을 표적으로 할 수 있는 바이러스 및/또는 소아 집단이 감수성이 있는 감염을 일으키는 바이러스로부터 유래된다. 소아 바이러스 항원은 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV 및 멈프스), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), 엔테로바이러스 (폴리오), HBV, 코로나바이러스 (SARS) 및 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 중 하나 이상으로부터 유래된 항원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 소아 박테리아 항원은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 네이세리아 메닌기티디스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 (A군 스트렙토코쿠스), 모락셀라 카타르할리스, 보르데텔라 페르투시스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클로스트리디움 테타니 (파상풍), 코리네박테리움 디프테리아 (디프테리아), 헤모필루스 인플루엔자에 B (Hib), 슈도모나스 아에루기노사, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (B군 스트렙토코쿠스) 및 이. 콜라이 중 하나 이상으로부터 유래된 항원을 포함한다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 상기 기재되어 있다.
노인 또는 면역손상 개체에서 사용하기에 적합한 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 노인 또는 면역손상 개체에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 항원을 포함한다. 이러한 개체는 보다 빈번하게, 보다 많은 용량으로, 또는 표적화된 항원에 대한 면역 반응을 개선시키기 위한 보조 제제와 함께 백신접종을 할 필요가 있을 수 있다. 노인 또는 면역손상 개체에서 사용하도록 표적화된 항원은 하기 병원체 중 하나 이상으로부터 유래된 항원을 포함한다: 네이세리아 메닌기티디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스 (A군 스트렙토코쿠스), 모락셀라 카타르할리스, 보르데텔라 페르투시스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미스, 클로스트리디움 테타니 (파상풍), 코리네박테리움 디프테리아 (디프테리아), 헤모필루스 인플루엔자에 B (Hib), 슈도모나스 아에루기노사, 레지오넬라 뉴모필라, 스트렙토코쿠스 아갈락티에 (B군 스트렙토코쿠스), 엔테로코쿠스 파에칼리스, 헬리코박터 필로리, 클라미디아 뉴모니아에, 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV 및 멈프스), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), 엔테로바이러스 (폴리오), HBV, 코로나바이러스 (SARS), 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV). 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 상기 기재되어 있다.
청소년 백신에 사용하기에 적합한 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 면역원성 조성물은 청소년 대상체에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 항원을 포함한다. 청소년은 미리 투여받은 소아 항원을 부스팅할 필요가 있다. 청소년에서 사용하기에 적합한 소아 항원은 상기 기재되어 있다. 또한, 청소년은 성 활동을 시작하기 전에 보호적 또는 치료적 면역을 확립하기 위해서 STD 병원체 유래의 항원을 투여받도록 표적화된다. 청소년에서 사용하기에 적합한 STD 항원은 상기 기재되어 있다.
종양 항원
특정 실시양태에서, 종양 항원 또는 암 항원이 본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께 사용된다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 펩티드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드 종양 항원 또는 당단백질 종양 항원이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 사카라이드-함유 종양 항원, 예컨대 당지질 종양 항원 또는 강글리오시드 종양 항원이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 폴리펩티드-함유 종양 항원을 발현하는 폴리뉴클레오티드-함유 종양 항원, 예를 들어, RNA 벡터 구축물 또는 DNA 벡터 구축물, 예컨대 플라스미드 DNA이다.
본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께 사용하기에 적절한 종양 항원은 다양한 분자, 예컨대 (a) 폴리펩티드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드 (예를 들어, 8 내지 20개 아미노산 길이의 범위일 수 있으나, 이 범위에서 벗어난 길이도 통상적임), 지질폴리펩티드 및 당단백질, (b) 사카라이드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리사카라이드, 뮤신, 강글리오시드, 당지질 및 당단백질, 및 (c) 항원성 폴리펩티드를 발현하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 예를 들어, (a) 암 세포와 연관된 전장 분자, (b) 이것의 상동체 및 변형 형태, 예컨대 결실, 부가 및/또는 치환된 부분이 있는 분자, 및 (c) 이것의 단편이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 재조합 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 예를 들어, CD8+ 림프구에 의해 인식되는 클래스 I-제한 항원 또는 CD4+ 림프구에 의해 인식되는 클래스 II-제한 항원을 포함한다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 (a) 고환암 항원, 예컨대 NY-ESO-1, SSX2, SCP1 뿐만 아니라 RAGE, BAGE, GAGE 및 MAGE 패밀리 폴리펩티드, 예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 및 MAGE-12 (이것은 예를 들어, 흑색종, 폐, 두경부, NSCLC, 유방, 위장 및 방광의 종양 치료에 사용될 수 있음), (b) 돌연변이된 항원, 예를 들어, p53 (각종 고형 종양, 예를 들어, 결장직장암, 폐암, 두경부암과 연관됨), p21/Ras (예를 들어, 흑색종, 췌장암 및 결장직장암과 연관됨), CDK4 (예를 들어, 흑색종과 연관됨), MUM1 (예를 들어, 흑색종과 연관됨), 카스파제-8 (예를 들어, 두경부암과 연관됨), CIA 0205 (예를 들어, 방광암과 연관됨), HLA-A2-R1701, 베타 카테닌 (예를 들어, 흑색종과 연관됨), TCR (예를 들어, T-세포 비-호지킨 림프종과 연관됨), BCR-abl (예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 연관됨), 트리오스포스페이트 이소머라제, KIA 0205, CDC-27 및 LDLR-FUT, (c) 과다발현된 항원, 예를 들어, 갈렉틴 4 (예를 들어, 결장직장암과 연관됨), 갈렉틴 9 (예를 들어, 호지킨병과 연관됨), 프로테이나제 3 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 연관됨), WT 1 (예를 들어, 각종 백혈병과 연관됨), 탄산 안히드라제 (예를 들어, 신장암과 연관됨), 알돌라제 A (예를 들어, 폐암과 연관됨), PRAME (예를 들어, 흑색종과 연관됨), HER-2/neu (예를 들어, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암과 연관됨), 알파-태아단백질 (예를 들어, 간세포암과 연관됨), KSA (예를 들어, 결장직장암과 연관됨), 가스트린 (예를 들어, 췌장암 및 위암과 연관됨), 텔로머라제 촉매 단백질, MUC-1 (예를 들어, 유방암 및 난소암과 연관됨), G-250 (예를 들어, 신세포 암종과 연관됨), p53 (예를 들어, 유방암 및 결장암과 연관됨) 및 암배아성 항원 (예를 들어, 유방암, 폐암 및 위장관암, 예컨대 결장직장암과 연관됨), (d) 공유 항원, 예를 들어, 흑색종-멜라닌세포 분화 항원, 예컨대 MART-1/멜란 A, gp100, MC1R, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질-1/TRP1 및 티로시나제 관련 단백질-2/TRP2 (예를 들어, 흑색종과 연관됨), (e) 전립선 관련 항원, 예컨대 PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2 (예를 들어, 전립선암과 연관됨), (f) 이뮤노글로불린 이디오타입 (예를 들어, 골수종 및 B 세포 림프종과 연관됨), 및 (g) 다른 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드- 및 사카라이드-함유 항원, 예컨대 (i) 당단백질, 예컨대 시알릴 Tn 및 시알릴 Lex (예를 들어, 유방암 및 결장직장암과 연관됨) 뿐만 아니라 각종 뮤신 (당단백질은 운반 단백질에 커플링됨 (예를 들어, MUC-1은 KLH에 커플링됨)), (ii) 지질폴리펩티드 (예를 들어, 지질 모이어티에 연결된 MUC-1), (iii) 폴리사카라이드 (예를 들어, 글로보 H 합성 헥사사카라이드) (운반 단백질에 커플링됨 (예를 들어, KLH에 커플링됨)), (iv) 강글리오시드, 예컨대 GM2, GM12, GD2, GD3 (예를 들어, 뇌암, 폐암 및 흑색종과 연관됨) (이것 역시 운반 단백질에 커플링됨 (예를 들어, KLH에 커플링됨))을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 p15, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스타인 바르 바이러스 항원, EBNA, 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원, 예를 들어 E6 및 E7, B형 및 C형 간염 바이러스 항원, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 항원, TSP-180, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, p16, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (Mac-2 결합 단백질＼시클로필린 C-연관 단백질), TAAL6, TAG72, TLP, TPS 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께 사용되는 폴리뉴클레오티드-함유 항원은 폴리펩티드 암 항원, 예컨대 상기한 것들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드-함유 항원은 폴리펩티드 암 항원을 생체내 발현할 수 있는 DNA 또는 RNA 벡터 구축물, 예컨대 플라스미드 벡터 (예를 들어, pCMV)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 돌연변이되거나 변경된 세포 성분으로부터 유래된다. 변경 후에는 세포 성분이 더이상 그의 조절 기능을 수행하지 못하기 때문에 세포는 성장이 제어되지 않을 수 있다. 변경된 세포 성분의 대표적인 예는 ras, p53, Rb, 윌름스 종양 유전자에 의해 코딩된 변경된 단백질, 유비퀴틴, 뮤신, DCC에 의해 코딩된 단백질, APC, 및 MCC 유전자, 뿐만 아니라 수용체 또는 수용체 유사-구조, 예컨대 neu, 갑상선 호르몬 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 수용체, 인슐린 수용체, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체, 및 콜로니 자극 인자 (CSF) 수용체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 박테리아 및 바이러스 항원은 암의 치료를 위해 본원에 제공된 면역원성 조성물과 함께 사용된다. 특정 실시양태에서, 운반 단백질, 예컨대 CRM197, 파상풍 유독소 또는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 항원이 암의 치료를 위해 본원에 제공된 화합물과 함께/동시에 사용된다. 암 항원 조합 요법은 기존의 요법에 비해 증가된 효능 및 생체이용률을 나타낼 것이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 네이세리아 메닌기티디스의 혈청군 A, C, W135 및 Y 중 2종 이상으로부터의 피막 사카라이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 백신은 (a) 혈청군 B 엔. 메닌기티디스, (b) 헤모필루스 인플루엔자에 유형 B, 및/또는 (c) 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 중 하나 이상으로부터의 항원을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 엔. 메닌기티디스의 혈청군 C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 엔. 메닌기티디스의 혈청군 B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에스. 뉴모니아에 및 혈청군 C, 엔. 메닌기티디스의 W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B, 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B, 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B, 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 B, C, W135 & Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에 유형 B, 에스. 뉴모니아에 및 엔. 메닌기티디스의 혈청군 A, B, C, W135 & Y를 포함한다.
키트
또한, toll-유사 수용체와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 팩 또는 키트는 toll-유사 수용체와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 1개 이상의 용기 및 상기 기재된 것을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 추가의 치료제를 함유하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약 팩 또는 키트는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 지침서를 임의로 포함한다. 이러한 키트의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 백신 조성물의 형태로 제공되며, 임의로는 대상체에게 백신 조성물을 주사하기 위한 시린지를 포함한다.
치료, 예방 및 백신 투여 방법
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 백신과 함께 사용되어 백신의 면역원성을 개선시킬 수 있거나, 또는 상기 면역원성 조성물이 하나 이상의 항원을 포함하는 경우에는 이러한 면역원성 조성물이 백신으로서 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 면역 반응을 상승시키거나 증진시키는 방법에 사용될 수 있다. 면역 반응은 바람직하게는 보호 반응이고, 바람직하게는 항체 및/또는 세포-매개 면역을 수반한다. 상기 방법은 부스터 반응을 상승시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 약제로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 포유동물에서의 면역 반응을 상승시키거나 증진시키는데 사용하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 포유동물에서의 면역 반응을 상승시키기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 면역원성 조성물로 미리 충전된 전달 장치를 제공한다.
이러한 사용 및 방법으로 포유동물에서의 면역 반응을 상승시킴으로써, 상기 포유동물에서는 면역원성 조성물에 포함되거나 면역원성 조성물과 함께 투여된 항원을 포함하는 병원체에 의한 감염이 감소 또는 심지어는 예방될 수 있다. 상기 포유동물은 인간인 것이 바람직하지만, 본원에서의 병원체가 광범위한 범위의 종에서 문제를 일으킬 수 있는 것이기 때문에 상기 포유동물은 예를 들어, 소, 돼지, 닭, 고양이 또는 개일 수도 있다. 백신이 예방적 용도를 위한 것인 경우에는 상기 인간이 바람직하게는 아동 (예를 들어, 유아 또는 영아) 또는 십대이고, 백신이 치료 용도를 위한 것인 경우에는 상기 인간이 바람직하게는 십대 또는 성인이다. 아동용 백신은 예를 들어, 안전성, 투여량, 면역원성 등의 평가를 위해서 성인에게 투여될 수도 있다.
치유적 치료 효능을 체크하는 한 가지 방법은 본원에 개시된 면역원성 조성물을 투여한 후에 병원체 감염을 모니터링하는 것을 포함한다. 예방적 치료 효능을 체크하는 한 가지 방법은 본원에 개시된 면역원성 조성물 (및 항원 (항원이 별도로 투여되는 경우))의 투여 후에 상기 면역원성 조성물 중에 포함되거나 그와 함께 투여되는 항원에 대한 면역 반응을 전신적으로 모니터링 (예컨대 IgG1 및 IgG2a 생성 수준의 모니터링)하고/거나 점막에서 모니터링 (예컨대 IgA 생성 수준의 모니터링)하는 것을 포함한다. 전형적으로, 항원-특이적 혈청 항체 반응은 면역화후 및 항원투여전에 결정되지만, 항원-특이적 점막 항체 반응은 면역화후 및 항원투여후에 결정된다.
항원이 단백질인 본원에 개시된 면역원성 조성물의 면역원성을 평가하는 또 다른 방법은 단백질을 재조합 방식으로 발현시켜서 환자 혈청 또는 점막 분비를 면역블롯 및/또는 마이크로어레이로 스크리닝하는 것이다. 단백질과 환자 샘플 사이의 양성 반응은 그 환자가 해당 단백질에 대한 면역 반응을 시작했다는 것을 가리킨다. 이 방법은 또한 면역우세성 항원 및/또는 단백질 항원 내의 에피토프를 확인하는데 이용될 수도 있다.
면역원성 조성물의 효능은 또한 관심 감염 병원체의 적절한 동물 모델에게 시험감염하여 생체내 결정될 수도 있다.
본원에 개시된 면역원성 조성물은 일반적으로 대상체에게 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주사 (예를 들어, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내 또는 조직의 간질성 공간으로의 비경구 주사) 또는 점막, 예컨대 직장, 경구 (예를 들어, 정제, 스프레이), 질, 국소, 피부통과 또는 경피, 비내, 안구, 귀, 폐 또는 다른 점막 투여로 수행될 수 있다.
면역원성 조성물은 전신 및/또는 점막 면역을 유발하는데 사용될 수 있고, 바람직하게는 증진된 전신 및/또는 점막 면역을 유발하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 증진된 전신 및/또는 점막 면역은 증진된 TH1 및/또는 TH2 면역 반응으로 반영된다. 바람직하게는, 증진된 면역 반응은 IgG1 및/또는 IgG2a 및/또는 IgA의 생성 증가를 포함한다.
투여는 단일 투여 스케쥴 또는 다중 투여 스케쥴로 수행될 수 있다. 다중 투여는 1차 면역화 스케쥴 및/또는 부스터 면역화 스케쥴에서 사용될 수 있다. 다중 투여 스케쥴에서는 다양한 투여가 동일 또는 상이한 경로, 예를 들어, 비경구 프라이밍 및 점막 부스팅, 점막 프라이밍 및 비경구 부스팅 등으로 제공될 수 있다. 다중 투여는 전형적으로 적어도 1주 (예를 들어, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 16주 등) 간격을 두고 투여될 것이다.
하나 이상의 항원을 포함하거나 하나 이상의 항원과 함께 사용되는 본원에 개시된 면역원성 조성물은 아동 및 성인 둘 다의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 인간 대상체는 1세 미만, 1 내지 5세, 5 내지 15세, 15 내지 55세 또는 55세 이상일 수 있다. 이러한 면역원성 조성물의 투여에 바람직한 대상체는 노인 (예를 들어, >50세, >60세, 바람직하게는 >65세), 어린이 (예를 들어, <5세), 입원한 환자, 건강관리 종사자, 군대 종사자 및 군인, 임산부, 만성 질병의 환자 또는 면역결핍 환자이다. 면역원성 조성물은 이러한 군에 단독으로는 적합하지 않지만, 보다 일반적으로는 집단에서 사용될 수 있다.
하나 이상의 항원을 포함하거나 하나 이상의 항원과 함께 사용되는 본원에 개시된 면역원성 조성물은 환자에게 (예를 들어, 동일한 의료 상담 동안 또는 건강관리 전문 센터 또는 백신접종 센터 방문 동안) 다른 백신과 실질적으로 동일한 시간에, 예를 들어, 홍역 백신, 멈프스 백신, 풍진 백신, MMR 백신, 바리셀라 백신, MMRV 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 페르투시스 백신, DTP 백신, 접합된 에이치. 인플루엔자에 유형 b 백신, 불활성화된 폴리오바이러스 백신, B형 간염 바이러스 백신, 메닌고코쿠스 접합 백신 (예컨대 4가의 A C W135 Y 백신), 호흡기 세포융합 바이러스 백신 등과 실질적으로 동일한 시간에 투여될 수 있다.
알루미늄-함유 아주반트로 제제화된 화학식 I의 화합물
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 알루미늄-함유 아주반트 및 유효량의 하나 이상의 항원과 조합되어 면역원성 조성물을 생성한다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 알루미늄-함유 아주반트와 결합된다. 이러한 면역원성 조성물에서, 항원은 본원에 제공된 임의의 항원이다. 이러한 면역원성 조성물에서, 항원 및 화학식 I의 화합물, TLR2 효능제는 목적 부위에 공동-전달된다.
이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 알루미늄-함유 아주반트에 대한 화학식 I의 화합물의 결합은 알루미늄-함유 아주반트에 대한 항원의 결합을 방해하지 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하다. 특정 실시양태에서, 이러한 백신은 예방적 (즉, 감염을 예방하기 위함)이고, 다른 실시양태에서, 이러한 백신은 치료적 (즉, 감염을 치료하기 위함)이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 TLR2 효능제이고, 면역 강화제이고, 화학식 I의 화합물(들)을 함유하지 않는 면역원성 제제와 비교할 때 투여시에 면역자극 효과를 부여한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 면역조절제를 갖는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에서 투여시에 면역자극 효과를 부여하고, 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 면역조절제가 존재하지 않는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에서 투여시에 면역자극 효과를 부여한다.
특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 주사 부위에 화학식 I의 화합물을 유지시켜 면역 반응을 증진시킨다.
특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 제약상 허용되는 담체, 예컨대 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 지질 응집체 (예컨대 오일 액적 또는 리포솜) 및 불활성 바이러스 입자를 포함한다. 또한, 면역원성 조성물은 전형적으로 희석제, 예컨대 물, 염수 및 글리세롤을 함유하고, 임의로는 다른 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제 및 pH 완충 물질을 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 본원에 제공된 하나 이상의 추가의 아주반트를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제조를 설명하기 위해 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
출발 화합물의 합성
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6)의 제조
Figure pct00022
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8)
DCM (0.1 M) 중 (N-Fmoc-Cys-OtBu)2 (7, 1 당량), NEt3 (3 당량) 및 DTE (1,4-디티오에리트리톨, 2.5 당량)의 용액을 완전히 환원될 때까지 실온에서 교반하였다 (1.5 시간). 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% 시트르산으로 3회, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (10)
tBuOH (0.1 M) 중 (2S)-(+)-글리시딜-4-니트로벤조에이트 (9, 1.1 당량) 및 1M NaOH (1.1 당량)의 용액을 니트로벤조에이트가 완전히 가수분해될 때까지 실온에서 교반하였다 (30 분). 생성된 혼합물에, tBuOH (1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8, 1 당량)의 용액을 도입하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 tBuOH를 제거하고, EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→90% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (11)
DCM (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (10, 1 당량)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 피리딘 (3.7당량)을 첨가하고, 이어서 도데카노일 클로라이드 (3.7 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6)
DCM 중 40% TFA (0.3 M) 중 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (11)의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (2 시간). 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 3회, 1:2 1N HCl/염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 왁스상 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 화합물의 합성
실시예 1
(R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트의 합성
Figure pct00023
단계 1: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
DCM (0.06 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 (1-아미노시클로프로필) 메탄올 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30→50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 2: (R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
(R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(1-(히드록시메틸)-시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 겔을 DCM으로 희석하고, 3 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 톨루엔에 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 (R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 2
3-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필포스폰산의 합성
Figure pct00025
단계 1: 디에틸 3-아지도프로필포스포네이트
EtOH (2 M) 중 디에틸 3-브로모프로필포스포네이트 (1 당량)의 용액에 물 (4 M) 중 나트륨 아지드 (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 3-아미노프로필포스포네이트
디에틸 3-아지도프로필포스포네이트 (1 당량)를 EtOH (0.1 M) 중에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.02 당량)를 반응물에 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 도입하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0→10% MeOH (MeOH 중 0.5% NH3 함유)를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필포스포릴 디에틸 에스테르
DCM (0.1M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (1.3 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 70→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 4: 3-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필 포스포릴 디에틸 에스테르
3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스 (도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필포스폰산
DCM (0.1 M) 중 3-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)프로필포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 3
(8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실포스폰산의 합성
Figure pct00027
단계 1: 디에틸 2-(2-브로모에톡시)에틸포스포네이트 산
1-브로모-2-(2-브로모에톡시) 에탄 (1.0 당량)을 트리에틸 포스페이트 (1 당량)와 혼합한 다음, 마이크로웨이브에 의해 160℃로 20 분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 70→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 2-(2-아지도에톡시)에틸포스포네이트
EtOH (0.3 M) 중 디에틸 2-(2-브로모에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 물 (2 M) 중 나트륨 아지드 (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 시트르산, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 2-(2-아미노에톡시)에틸포스포네이트
디에틸 2-(2-아지도에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)를 EtOH (0.1 M) 중에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.05 당량)를 반응물에 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 도입하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM (메탄올 중 2% NH3 함유)을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (8R,12R)-8-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실포스포릴 디에틸 에스테르
DCM (0.1M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 2-(2-아미노에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 50→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: ((8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실 포스포릴 디에틸 에스테르
(8R,12R)-8-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 3 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 6: ((8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실 포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 4
(12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00029
단계 1: 디에틸 1,1-디플루오로-3-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)프로필포스포네이트
THF (1.28 M) 중 디이소프로필아민 (1.6 당량)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.5 M, 1.5 당량)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, HMPA (2.1 M) 중 디에틸 디플루오로메틸포스포네이트 (1 당량)를 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하고, 생성된 용액에 1,2-비스(2-아이오도에톡시)에탄의 냉각된 용액 (THF 중 12.8 M, 4 당량)을 급속하게 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 3-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트
DMF (0.5 M) 중 디에틸 1,1-디플루오로-3-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)프로필포스포네이트 (1 당량)의 용액에 나트륨 아지드 (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10→50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드
EtOH (2 M) 용액 중 디에틸 3-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 (1 당량)의 용액에 수산화팔라듐 (0.05 당량) 및 에테르 중 2M HCl (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 디에틸 (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스포네이트
DCM (0.1M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드 (1.3 당량), DIEA (3.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30→80% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: 디에틸 (12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스포네이트
디에틸 (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 소멸될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 디에틸 (12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 (12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 5
(11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실포스폰산
Figure pct00031
단계 1: 디에틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
1,2-비스(2-아이오도에톡시)에탄 (1.0 당량)을 트리에틸 포스페이트 (1 당량)과 혼합한 다음, 마이크로웨이브에 의해 160℃로 20 분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 85→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 디에틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
EtOH (0.2 M) 중 디에틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 물 (1.4 M) 중 나트륨 아지드 (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 디에틸 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
디에틸 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)를 EtOH (0.1 M) 중에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.05 당량)를 반응물에 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 도입하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM (0.5% NH3 함유)을 사용하여 정제하여 디에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸포스포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (11R,15R)-11-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실포스포릴 디에틸 에스테르
DCM (0.1M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 70→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (11R,15R)-11-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실포스포릴 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 5: (11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실 포스포릴 디에틸 에스테르
(11R,15R)-11-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 3 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EA에 이어서 DCM 중 0→10% MeOH를 사용하여 정제하여 (11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실 포스포릴 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 6: (11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실 포스폰산.
DCM (0.1 M) 중 (11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실 포스포릴 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 (11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실 포스폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 6
(R)-3-((R)-2-아미노-3-옥소-3-(2-(피리딘-3-일)에틸아미노)프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
Figure pct00033
단계 1: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-옥소-3-(2-피리딘-3-일)에틸아미노) 프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 3-(2-아미노에틸)피리딘 (1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-옥소-3-(2-피리딘-3-일)에틸아미노) 프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 2: (R)-3-((R)-2-아미노-3-옥소-3-(2-(피리딘-3-일)에틸아미노)프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
아세토니트릴 (0.1M) 중 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-옥소-3-(2-피리딘-3-일)에틸아미노)프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 반응 혼합물을 이스코 콤비플래쉬? 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM (닌히드린 염색에 의해 모니터링함)을 사용하여 정제하여 (R)-3-((R)-2-아미노-3-옥소-3-(2-(피리딘-3-일)에틸아미노)프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 7
(R)-3-((R)-2-아미노-3-(5-아미노펜틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
Figure pct00035
단계 1: (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,11-디옥소-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헵타데칸-16,17-디일 디도데카노에이트
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, Fmoc-1,5-디아미노펜탄 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,11-디옥소-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헵타데칸-16,17-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 2: (R)-3-((R)-2-아미노-3-(5-아미노펜틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
아세토니트릴 (0.1M) 중 (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,11-디옥소-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헵타데칸-16,17-디일 디도데카노에이트의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 생성물을 이스코 콤비플래쉬? 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% MeOH (1% NH3)/DCM 구배를 사용하여 정제하여 (R)-3-((R)-2-아미노-3-(5-아미노펜틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 8
((2R,6R)-6,20-디아미노-7-옥소-12,17-디옥사-4-티아-8-아자이코산-1,2-디일 디도데카노에이트
Figure pct00037
단계 1: (19R, 23R)-19-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,18-디옥소-2,8,13-트리옥사-21-티아-4,17-디아자테트라코산-23,24-디일 디도데카노에이트
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 1-(Fmoc-아미노)-4,9-디옥사-12-도데칸아민 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (19R, 23R)-19-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,18-디옥소-2,8,13-트리옥사-21-티아-4,17-디아자테트라코산-23,24-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 2: (R)-3-((R)-2-아미노-3-(5-아미노펜틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
아세토니트릴 (0.1M) 중 (19R, 23R)-19-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,18-디옥소-2,8,13-트리옥사-21-티아-4,17-디아자테트라코산-23,24-디일 디도데카노에이트의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 생성물을 H2O (0.1% TFA) 중 50→100% MeCN 구배를 사용하여 질량 유발 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3-((R)-2-아미노-3-(5-아미노펜틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트)를 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 9
(20R,24R)-2,20-디아미노-1-메르캅토-3,19-디옥소-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트
Figure pct00039
단계 1: (20R,24R)-20-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2,2-디메틸-4,19-디옥소-3,9,14-트리옥사-22-티아-5,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, Boc-1-아미노-4,7,10-트리옥사-13-트리데칸아민 (1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (20R,24R)-20-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2,2-디메틸-4,19-디옥소-3,9,14-트리옥사-22-티아-5,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 2: (2R,6R)-6-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-20-아미노-7-옥소-12,17-디옥사-4-티아-8-아자이코산-1,2-디일 디도데카노에이트
(20R,24R)-20-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2,2-디메틸-4,19-디옥소-3,9,14-트리옥사-22-티아-5,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트를 실온에서 30% TFA/DCM 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3)으로 세척하였다. 이어서, 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2R,6R)-6-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-20-아미노-7-옥소-12,17-디옥사-4-티아-8-아자이코산-1,2-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 3: (23R,27R)-23-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,22-트리옥소-5-(트리틸티오메틸)-2,11,14,17-테트라옥사-25-티아-4,7,21-트리아자옥타코산-27,28-디일 디도데카노에이트
(5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, Fmoc-Cys(Trt)-OH (1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (23R,27R)-23-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,22-트리옥소-5-(트리틸티오메틸)-2,11,14,17-테트라옥사-25-티아-4,7,21-트리아자옥타코산-27,28-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 4: (22R,26R)-4,22-디아미노-5,21-디옥소-1,1,1-트리페닐-10,13,16-트리옥사-2,24-디티야-6,20-디아자헵타코산-26,27-디일 디도데카노에이트
아세토니트릴 (0.1M) 중 (23R,27R)-23-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,22-트리옥소-5-(트리틸티오메틸)-2,11,14,17-테트라옥사-25-티아-4,7,21-트리아자옥타코산-27,28-디일 디도데카노에이트의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 생성물을 이스코 콤비플래쉬? 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→100% EtOAc의 초기 구배에 이어서 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 (22R,26R)-4,22-디아미노-5,21-디옥소-1,1,1-트리페닐-10,13,16-트리옥사-2,24-디티야-6,20-디아자헵타코산-26,27-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
단계 5: (20R,24R)-2,20-디아미노-1-메르캅토-3,19-디옥소-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트
(22R,26R)-4,22-디아미노-5,21-디옥소-1,1,1-트리페닐-10,13,16-트리옥사-2,24-디티야-6,20-디아자헵타코산-26,27-디일 디도데카노에이트를 5% 트리이소프로필실란을 함유하는 TFA (0.1 M) 중에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 이스코 콤비플래쉬? 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% MeOH/DCM 구배를 사용하여 정제하여 (20R,24R)-2,20-디아미노-1-메르캅토-3,19-디옥소-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트를 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 10
(4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산
Figure pct00041
단계 1: (R)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서 DCM (0.1 M) 중 (S)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로판-1-올 (1 당량) 및 피리딘 (4 당량)의 용액에 Tf2O (2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (R)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (5R,9R)-tert-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(헥사데실옥시)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트
EtOH (0.1 M) 중 (R)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량), (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8, 2 당량) 및 K2CO3 (1 당량)의 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (5R,9R)-tert-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(헥사데실옥시)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(헥사데실옥시)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실산
DCM 중 40% TFA (0.3 M) 중 (5R,9R)-tert-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(헥사데실옥시)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (2 시간). 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH 3)으로 3회, 1:2 HCl (3 M)/염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 왁스상 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (4R,7S,10R,14R)-벤질 10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오에이트
(5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(헥사데실옥시)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실산 (1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액을 건조 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 교반하였다. 이어서, (R)-벤질 5-아미노-4-((S)-2-아미노부탄아미도)-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.2당량)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (4R,7S,10R,14R)-벤질 10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오에이트를 수득하였다.
단계 5: (4R,7S,10R,14R)-10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산
EtOH (0.1 M) 중 (4R,7S,10R,14R)-벤질 10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시) 카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오에이트) 및 Pd(OH)2 (1.2 당량)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 (4R,7S,10R,14R)-10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산
아세토니트릴 (0.1M) 중 (4R,7S,10R,14R)-10-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 생성물을 이스코 콤비플래쉬? 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 정제하여 (4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 11
N-((R)-1-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)도데칸아미드
Figure pct00043
단계 1: (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올
DCM (0.5 M) 중 (R)-3-(헥사데실옥시)프로판-1,2-디올 (1 당량), TBDMSCl (1.4 당량), NEt3 (1.4 당량) 및 DMAP (0.05 당량)의 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, H2O로 2회 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트
0℃에서 피리딘 (0.5 M) 중 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올 (1 당량)의 용액에 MsCl (2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→15% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-(2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란
DMF (0.5 M) 중 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트 (1 당량) 및 NaN3 (5 당량)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→15% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (R)-(2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (S)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로판-1-올
THF (0.2 M) 중 (R)-(2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (1 당량), 및 THF 중 1M TBAF (1.1 당량)의 용액을 25℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O로 희석하고, 포화 NH4Cl, H2O, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (S)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (R)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서 DCM (0.1 M) 중 (S)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로판-1-올 (1 당량) 및 피리딘 (4 당량)의 용액에 Tf2O (2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (R)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 6: (5R,9R)-tert-부틸 9-아지도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트
EtOH (0.1 M) 중 (R)-2-아지도-3-(헥사데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량), (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8, 2 당량) 및 K2CO3 (1 당량)의 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (5R,9R)-tert-부틸 9-아지도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7: (5R,9R)-tert-부틸 9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트
EtOAc (0.01 M) 중 (5R,9R)-tert-부틸 9-아지도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트 (1.0 당량), Pd(OH)2 (0.5 당량), 도데카노일 클로라이드 (2.4 당량), 및 DIEA (4.8 당량)의 혼합물을 25℃에서 H2 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (5R,9R)-tert-부틸 9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: (5R,9R)-9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실산
DCM 중 40% TFA (0.3 M) 중 (5R,9R)-tert-부틸 9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실레이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (2 시간). 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH 3)으로 3회, 1:2 HCl (3 M)/염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (5R,9R)-9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실산을 수득하였다.
단계 9: (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-3-((R)-2-도데칸아미도-3-(헥사데실옥시)프로필티오)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
DCM (0.06 M) 중 (5R,9R)-9-도데칸아미도-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헵타코산-5-카르복실산 (1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 (1-아미노시클로프로필) 메탄올 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30→50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-3-((R)-2-도데칸아미도-3-(헥사데실옥시)프로필티오)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다.
단계 10: N-((R)-1-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)도데칸아미드
(9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-3-((R)-2-도데칸아미도-3-(헥사데실옥시) 프로필티오)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 겔을 DCM으로 희석하고, 3 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 톨루엔에 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 N-((R)-1-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)도데칸아미드를 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 12
N,N'-((R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오) 프로판-1,2-디일)디도데칸아미드의 합성
Figure pct00045
단계 1: (N-Cbz-Cys-OtBu)2
DCM (0.1 M) 중 (N-H-Cys-OtBu)2 (1 당량), CbzCl (2.2 당량) 및 DIEA (5 당량)의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→60% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트
DCM (0.1 M) 중 (N-Cbz-Cys-OtBu)2 (1 당량), NEt3 (3 당량) 및 DTE (1,4-디티오에리트리톨, 2.5 당량)의 용액을 환원이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다 (1.5 시간). 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% 시트르산으로 3회, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((S)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트
tBuOH (0.1 M) 중 (2R)-(-)-글리시딜-4-니트로벤조에이트 (1.1 당량) 및 1M NaOH (1.1 당량)의 용액을 니트로벤조에이트의 완전한 가수분해가 달성될 때까지 실온에서 교반하였다 (30 분). 생성된 혼합물에, tBuOH (1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (1 당량)의 용액을 도입하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 tBuOH를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 H2O로 3회 세척한 다음, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→90% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((S)-2,3-비스(메틸술포닐옥시)프로필티오)-프로파노에이트
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((S)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (1 당량)의 용액을 N2의 분위기 하에 빙조 (0℃) 중에서 건조 DCM (0.1M) 중에서 교반하였다. 이어서, 피리딘 (8.0 당량)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.0 당량) 및 DMAP (0.1당량)를 실온으로 천천히 가온하면서 반응물에 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→20% EtOAc/Hex, 20→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 5: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디아지도프로필티오)프로파노에이트
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((S)-2,3-비스(메틸술포닐옥시) 프로필티오)-프로파노에이트 (1 당량)를 40 mL 바이알 중에서 실온에서 DMF (0.05 M) 중에서 교반하였다. 이어서, NaN3 (8.0 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 오일조로 옮기고, 대기에 개방된 상태로 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 백색 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50% EtOAc/Hex, 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디아미노프로필티오)프로파노에이트
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디아지도프로필티오) 프로파노에이트 (1 당량)를 건조 EtOH (0.05 M) 중에서 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, Pd(OH)2 (0.5 당량)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에 교반하면서 퍼징하였다. 이어서, 조 물질을 셀라이트 및 면을 통해 2회 여과하였다. 유기부를 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: (5R,9R)-tert-부틸 9-도데칸아미도-3,12-디옥소-1-페닐-2-옥사-7-티아-4,11-디아자트리코산-5-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디아미노프로필티오) 프로파노에이트 (1 당량)를 빙조 (0℃)에서 건조 DCM (0.1 M)중에서 교반하였다. 이어서, 피리딘 (3.7 당량)을 첨가하고, 이어서 라우로일 클로라이드 (3.7 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% Hex, 0→50%EtOAc/Hex, 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (5R,9R)-9-도데칸아미도-3,12-디옥소-1-페닐-2-옥사-7-티아-4,11-디아자트리코산-5-카르복실산
(5R,9R)-tert-부틸 9-도데칸아미도-3,12-디옥소-1-페닐-2-옥사-7-티아-4,11-디아자트리코산-5-카르복실레이트를 실온에서 30% TFA/DCM (0.05 M) 용액 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 1M 시트르산 (pH3)으로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 9: 벤질 (R)-3-((R)-2,3-디도데칸아미도프로필티오)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필 아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
DCM (0.1 M) 중 (5R,9R)-9-도데칸아미도-3,12-디옥소-1-페닐-2-옥사-7-티아-4,11-디아자트리코산-5-카르복실산 (1 당량)의 용액에 (1-아미노시클로프로필) 메탄올 히드로클로라이드 (1.3 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→100% EtOAc/Hex에 이어서 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: N,N'-((R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오) 프로판-1,2-디일)디도데칸아미드
벤질 (R)-3-((R)-2,3-디도데칸아미도프로필티오)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필 아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1 당량)를 건조 EtOH (0.05 M) 중에서 N2 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, Pd(OH)2 (2.1 당량)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 환원이 완료된 것으로 관찰될 때까지 교반하였다. 조 반응물을 셀라이트 및 면을 통해 2회 여과하고, 이어서 유기부를 농축시키고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 N,N'-((R)-3-((R)-2-아미노-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일)디도데칸아미드를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 13
(5S,8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-5-에틸-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코산-1-오익산의 합성
Figure pct00047
단계 1: (S)-tert-부틸 1-히드록시부탄-2-일카르바메이트
0℃에서 THF (0.26 M) 중 (S)-2-아미노부탄-1-올 (1 당량)의 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 물 (2x), 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세테이트
0℃에서 THF (0.23 M) 중 (S)-tert-부틸 1-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 60 중량% NaH (2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, THF (0.12 M) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 천천히 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 3: (S)-tert-부틸 2-(2-아미노부톡시)아세테이트
실온에서 DCM (0.4 M) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세테이트 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이 때 추가량의 디옥산 중 4M HCl (3 당량)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (8S,11R,15R)-11-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-8-에틸-2,2-디메틸-4,10-디옥소-3,6-디옥사-13-티아-9-아자헥사데칸-15,16-디일 디도데카노에이트
2:1 THF/DMF (0.13 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 (S)-tert-부틸 2-(2-아미노부톡시)아세테이트 (1.5 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 EDCI (1.3 당량), HOBT (1.3 당량), 및 DIEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 2:1 포화 수성 NaHCO3/물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: (5S,8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-5-에틸-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코산-1-오익산
DCM 중 50% TFA (0.05 M) 중 (8S,11R,15R)-11-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-8-에틸-2,2-디메틸-4,10-디옥소-3,6-디옥사-13-티아-9-아자헥사데칸-15,16-디일 디도데카노에이트 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액을 개방된 대기 중에서 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 공기의 스트림 하에 건조시키고, 고진공 하에 잠시 증발시켰다. 생성된 오일을 THF 중 20% 피페리딘 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0→10% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 14
(6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산의 합성
Figure pct00049
단계 1: (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트
실온에서 THF (0.3 M) 중 (S)-2-아미노프로판-1-올 (1 당량)의 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 물 (2x), 1:1 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)프로판-2-일카르바메이트
실온에서 THF (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 KOH (5 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.1 당량), 및 디에틸 3-브로모프로필포스포네이트 (2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, DCM/물에 녹였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트에 이어서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 3: (6S,9R,13R)-9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산 디에틸 에스테르
실온에서 DCM (0.22 M) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)프로판-2-일카르바메이트 (1.3 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (20 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 잠시 증발시켰다. 이 잔류물을 DCM (0.1M)에 녹였다. 이 용액에 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량), HBTU (1.2 당량), 및 DIEA (4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트에 이어서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 4: (6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산 디에틸 에스테르
(6S,9R,13R)-9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량, 이전 단계로부터임)을 THF (0.1 M) 중 20% 피페리딘 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 점성 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1:1 포화 수성 NH4Cl/물 (2x), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0→5% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5:
(6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 TMSBr (10 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→80% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
실시예 15
3-((1-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산의 합성
Figure pct00051
단계 1: tert-부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필카르바메이트
실온에서 EtOH (0.3 M) 중 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (1 당량)의 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트 (1.5 당량), 트리에틸아민 (2 당량), 및 DMAP (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 1:1 포화 수성 NH4Cl/물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 THF (0.3 M)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 2M LiBH4 (4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하고, 이 때 추가량의 2M LiBH4 (1.3 당량)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 10 분에 걸쳐 천천히 켄칭한 다음, 물로 켄칭하였다. 용액을 10 분 동안 교반하자; 침전물이 나타났다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 1-((3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)메틸)시클로프로필카르바메이트
실온에서 THF (0.1 M) 중 tert-부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필카르바메이트 (1 당량, 이전 단계로부터임)의 용액에 KOH (5 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.1 당량), 및 디에틸 3-브로모프로필포스포네이트 (2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, DCM/물에 녹였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트에 이어서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-((1-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산 디에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따르되, 출발 물질로서 tert-부틸 1-((3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)메틸)시클로프로필-카르바메이트 (이전 단계로부터임)를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 3-((1-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산 디에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 14, 단계 4에 기재된 절차에 따르되, 출발 물질로서 3-((1-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산 디에틸 에스테르 (이전 단계로부터임)를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 3-((1-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산
표제 화합물을 실시예 14, 단계 5에 기재된 절차에 따르되, 출발 물질로서 3-((1-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)-프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필포스폰산 디에틸 에스테르 (이전 단계로부터임)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 16
3-(4-(2-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3 비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)에틸)페녹시) 프로필포스폰산의 합성
Figure pct00053
단계 1: tert-부틸 4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸카르바메이트
DMF (0.17 M) 중 tert-부틸 4-히드록시페네틸카르바메이트 (1 당량)의 용액에 탄산세슘 (5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 디에틸 3-브로모프로필포스포네이트 (1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 tert-부틸 4-히드록시페네틸카르바메이트가 소모될 때까지 실온에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 시트르산 (3 회), 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 3-(4-(2-아미노에틸)페녹시)프로필포스포네이트
DCM (0.14 M) 중 tert-부틸 4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸카르바메이트 (1 당량)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→15% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
DCM (0.1 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 3-(4-(2-아미노에틸)페녹시)프로필포스포네이트 (1.1 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 시트르산으로 3회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 60→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 4: (R)-3-((R)-2-아미노-3-(4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
(R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 소멸될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-(4-(2-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)에틸)페녹시)프로필포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (R)-3-((R)-2-아미노-3-(4-(3-(디에톡시포스포릴)프로폭시)페네틸아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 50→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 17
6-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)헥산산의 합성
Figure pct00055
단계 1: 벤질 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노에이트
아세톤 (0.2 M) 중 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산 (1 당량)의 용액에 아세톤 (2 M) 중 (브로모메틸)벤젠 (2 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 DMF를 반응 혼합물에 첨가하여 탄산칼륨의 용해를 용이하게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10→40% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 벤질 6-아미노헥사노에이트 히드로클로라이드
DCM (0.17 M) 중 벤질 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노에이트 (1 당량)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (30 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중에 침전시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
DMF (0.2 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 DIEA (5 당량) 및 EDCI (1.3 당량) 및 HOBT (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 벤질 6-아미노헥사노에이트 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 4: (R)-3-((R)-2-아미노-3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트
(R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈보호가 완결될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: 6-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)헥산산
EtOH (0.1 M) 중 (R)-3-((R)-2-아미노-3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실아미노)-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트의 용액에 팔라듐 블랙 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 18
(14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00057
단계 1: 1-아이오도-2-(2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에톡시)에탄
아세톤 (0.25 M) 중 1-클로로-2-(2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에톡시)에탄 (1 당량)의 용액에 아이오딘화나트륨 (4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 DCM 중에 현탁시키고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→20% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 디에틸 2-(2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
1-아이오도-2-(2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에톡시)에탄 (1 당량)을 트리에틸 포스페이트 (1 당량)과 혼합한 다음, 마이크로웨이브에 의해 160℃로 20 분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
DMF (0.5 M) 중 디에틸 2-(2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 나트륨 아지드 (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트
EtOH (0.1 M) 중 디에틸 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 Pd(OH)2 (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM (0.5% NH3 함유)을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 디에틸 (14R,18R)-14-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트
DCM (0.1 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.2 당량), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 6: (14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르
디에틸 (14R,18R)-14-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈보호가 완결될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 19
4-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스폰산의 합성
Figure pct00059
단계 1: 디에틸 1,1-디플루오로-4-아이오도부틸포스포네이트
THF (1.28 M) 중 디이소프로필아민 (1.6 당량)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.5 M, 1.5 당량)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, HMPA (2.1 M) 중 디에틸 디플루오로메틸포스포네이트 (1 당량)를 반응물에 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하고, 생성된 용액에 1,3-디아이오도프로판의 냉각된 용액 (THF 중 12.8 M, 4 당량)을 급속하게 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10→100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디에틸 4-아지도-1,1-디플루오로부틸포스포네이트
DMF (0.27 M) 중 디에틸 1,1-디플루오로-4-아이오도부틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 나트륨 아지드 (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10→50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 4-아미노-1,1-디플루오로부틸포스포네이트 히드로클로라이드
EtOH (2 M) 중 디에틸 4-아지도-1,1-디플루오로부틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 수산화팔라듐 (0.05 당량) 및 에테르 중 2M HCl (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1atm) 하에 밤새 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 디에틸 4-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스포네이트
DCM (0.1 M) 중 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량)의 용액에 디에틸 4-아미노-1,1-디플루오로부틸포스포네이트 히드로클로라이드 (1.1 당량), DIEA (3.5 당량) 및 HBTU (1.1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30→70% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: 디에틸 4-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스포네이트
디에틸 (4-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈보호가 완결될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 4-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 디에틸 4-((R)-2-아미노-3-((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 30→80% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 20
(14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00061
단계 1: (R)-((2,3-비스(도데실옥시)프로폭시)메틸)벤젠
THF (0.3 M) 중 (R)-3-(벤질옥시)프로판-1,2-디올 (1 당량)의 용액에 n-테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.2 당량), 1-브로모도데칸 (4 당량) 및 수산화칼륨 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 물, 1N 염산, 물, 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (S)-2,3-비스(도데실옥시)프로판-1-올
EtOH (0.1 M) 중 (R)-((2,3-비스(도데실옥시)프로폭시)메틸)벤젠 (1 당량)의 용액에 수산화팔라듐 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: (R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (0.12 M) 중 (S)-2,3-비스(도데실옥시)프로판-1-올 (1 당량)의 용액에 0℃에서 피리딘 (4 당량) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 황산구리 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다 (플래쉬 크로마토그래피 전에 MeOH를 사용하여 실리카 겔을 탈활성화시킴).
단계 4: (5R,9R)-tert-부틸 9-(도데실옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실레이트
에탄올 (0.15 M) 중 (R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량)의 용액에 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8, 1.5 당량) 및 탄산칼륨 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응으로부터의 염을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→40% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산
DCM 중 50% TFA (0.3 M) 중 (5R,9R)-tert-부틸 9-(도데실옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실레이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (30 분). 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 3회, 1:2 1N HCl/염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 왁스상 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 디에틸 (14R,18R)-14-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트
DCM (0.1 M) 중 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량)의 용액에 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임), DIEA (2.5 당량) 및 HBTU (1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 7: 디에틸 (14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트
디에틸 (14R,18R)-14-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 아세토니트릴 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈보호가 완결될 때까지 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 톨루엔을 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에 이어서 0→10% MeOH/ DCM을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: (14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 디에틸 (14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스포네이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (20 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 50→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 21
(9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산의 합성
Figure pct00063
단계 1: 디에틸 3-(2-브로모에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트
건조 THF (1 M) 중 디이소프로필아민 (2 당량)의 용액을 아세톤-드라이 아이스 조에서 냉각시켰다. 용액에 n-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.5 M, 1.6 당량)을 시린지를 통해 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 빙수조에서 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, HMPA 중 디에틸 디플루오로메틸포스포네이트 (1 당량)의 용액 (1:1 v/v)으로 시린지를 통해 처리하였다. 반응물은 즉시 연황색으로부터 암갈색으로 변화하였다. 1 시간 동안 교반이 진행되도록 하였다. 상기 반응 혼합물에, THF (0.6 M) 중 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (3 당량)의 냉각된 용액을 시린지를 통해 신속하게 첨가하고, 1N HCl로 켄칭한 후, 추가로 3 시간 동안 반응물을 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, pH를 1N HCl을 사용하여 <4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→70% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하고, 이어서 C18 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 H2O (0.05% TFA) 중 20→50% MeCN (0.035% TFA)의 용리 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2-3: 디에틸 3-(2-아미노에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드
표제 생성물을 실시예 4, 단계 2-3에 대해 기재된 절차에 따라 디에틸 3-(2-브로모에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트로부터 제조하였다.
단계 4-6: (9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실포스폰산
표제 생성물을 실시예 19, 단계 4-6에 대해 기재된 절차에 따라 (5R,9R)-9-(도데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-5-카르복실산 (6, 1 당량) 및 디에틸 3-(2-아미노에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드 (1.2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00064
실시예 22
(12R,16R)-12-아미노-16-(도데실옥시)-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00065
단계 1-3: 디에틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드
생성물을 실시예 19, 단계 1-3에 대해 기재된 절차에 따라 1,2-비스(2-아이오도에톡시)에탄으로부터 제조하였다.
단계 4-6: (12R,16R)-12-아미노-16-(도데실옥시)-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산
표제 생성물을 실시예 19, 단계 4-6에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 20, 단계 5로부터임) 및 디에틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 히드로클로라이드 (1.2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00066
실시예 23
(14R,18R)-14-아미노-18-(옥타노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자옥타코실포스폰산의 합성
Figure pct00067
단계 1: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디옥타노에이트
생성물을 화합물 11에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (10, 1 당량) 및 옥타노일 클로라이드 (3.7 당량)로부터 제조하였다.
단계 2: (5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(옥타노일옥시)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자노나데칸-5-카르복실산
생성물을 화합물 6에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디옥타노에이트로부터 제조하였다.
단계 3-5: (14R,18R)-14-아미노-18-(옥타노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자옥타코실포스폰산
표제 생성물을 실시예 20, 단계 6-8에 대해 기재된 절차에 따라 (5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-9-(옥타노일옥시)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자노나데칸-5-카르복실산 (1 당량) 및 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)로부터 제조하였다.
Figure pct00068
실시예 24
(14R,18R)-14-아미노-18-(데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00069
단계 1: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 비스(데카노에이트)
생성물을 화합물 11에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (10, 1 당량) 및 데카노일 클로라이드 (3.7 당량)로부터 제조하였다.
단계 2: (5R,9R)-9-(데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헤니코산-5-카르복실산
생성물을 화합물 6에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 비스(데카노에이트)로부터 제조하였다.
단계 3-5: (14R,18R)-14-아미노-18-(데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자트리아콘틸포스폰산
표제 생성물을 실시예 20, 단계 6-8에 대해 기재된 절차에 따라 (5R,9R)-9-(데카노일옥시)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자헤니코산-5-카르복실산 (1 당량) 및 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)로부터 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 25
(14R,18R)-14-아미노-13,21-디옥소-18-(테트라데카노일옥시)-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자테트라트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00071
단계 1: (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디테트라데카노에이트
생성물을 화합물 11에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (10, 1 당량) 및 테트라데카노일 클로라이드 (3.7 당량)로부터 제조하였다.
단계 2: (5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-9-(테트라데카노일옥시)-2,11-디옥사-7-티아-4-아자펜타코산-5-카르복실산
생성물을 화합물 6에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-((R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필티오)프로판-1,2-디일 디테트라데카노에이트로부터 제조하였다.
단계 3-5: (14R,18R)-14-아미노-13,21-디옥소-18-(테트라데카노일옥시)-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자테트라트리아콘틸포스폰산
표제 생성물을 실시예 20, 단계 6-8에 대해 기재된 절차에 따라 (5R,9R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-디옥소-9-(테트라데카노일옥시)-2,11-디옥사-7-티아-4-아자펜타코산-5-카르복실산 (1 당량) 및 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.3 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)로부터 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 26
((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00073
단계 1-8: (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산
표제 생성물을 실시예 11, 단계 1-8에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-(도데실옥시)프로판-1,2-디올로부터 제조하였다.
단계 9: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘탄-14-일)카르바메이트
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 디에틸 ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스포네이트
((9H-플루오렌-9-일)메틸 ((14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘탄-14-일)카르바메이트 (1 당량)의 용액에 4:1 THF/DMF 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 11: ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산
DCM (0.1 M) 중 디에틸 ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스포네이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 동결건조시킨 후에 ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 27
((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00075
단계 1: (S)-2-((도데실옥시)메틸)옥시란
HBr/AcOH (33 중량%, 0.4 M) 중 (S)-3-(도데실옥시)프로판-1,2-디올 (1 당량)의 용액을 35℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (0.5 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaOH (MeOH 중 3N, 2.5 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, Et2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색의 점성 오일로서 표제 생성물을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-3-(도데실옥시)-2-히드록시프로필)티오)프로파노에이트
tBuOH (0.1 M) 중 (S)-2-((도데실옥시)메틸)옥시란 (1.1 당량), (R)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (8, 1 당량) 및 1M K2CO3 (1.1 당량)의 용액을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 tBuOH를 제거하고, EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: (5R,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-9-일 도데카노에이트
DCM (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-3-(도데실옥시)-2-히드록시프로필)티오)프로파노에이트 (1 당량)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 피리딘 (3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 도데카노일 클로라이드 (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-(도데카노일옥시)-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산
DCM 중 40% TFA (0.3 M) 중 ((5R,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,11-디옥사-7-티아-4-아자트리코산-9-일 도데카노에이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (2 시간). 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 3회, 1:2 1N HCl/염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 왁스상 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5-7: ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산
표제 생성물을 실시예 26, 단계 9-11에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-(도데카노일옥시)-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 28
((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00077
단계 1: (S)-tert-부틸 (1-(2-(2-(2-(디에톡시포스포릴)에톡시)에톡시)에톡시)프로판-2-일)카르바메이트
THF (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (1 당량, 실시예 14, 단계 1로부터임), 디에틸 (2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 5, 단계 1로부터임), KOH (3 당량) 및 Bu4NBr (0.11 당량)의 현탁액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트
4N HCl/디옥산 (0.4 M) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-(2-(2-(디에톡시포스포릴)에톡시)에톡시)에톡시)프로판-2-일)카르바메이트 (1 당량)의 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((11S,14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘탄-14-일)카르바메이트
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 26, 단계 8로부터임) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4-5: ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산
표제 생성물을 실시예 26, 단계 10-11에 대해 기재된 절차에 따라 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((11S,14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘탄-14-일)카르바메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 29
((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00079
단계 1-3: ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산
표제 생성물을 실시예 28, 단계 3-5에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 20, 단계 5로부터임) 및 (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 28, 단계 2로부터임)로부터 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 30
((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00081
단계 1: (S)-tert-부틸 (1-((2-(2-(2-(디에톡시포스포릴)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
DCM (0.06 M) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 디에틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 5, 단계 3으로부터임)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트
4N HCl/디옥산 (0.4 M) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2-(2-(2-(디에톡시포스포릴)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1 당량)의 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3-5: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((11S,14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-18-(도데실옥시)-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘탄-14-일)카르바메이트
표제 생성물을 실시예 28, 단계 3-5에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 20, 단계 5로부터임) 및 (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00082
실시예 31
((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00083
단계 1-3: ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산
표제 생성물을 실시예 28, 단계 3-5에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 26, 단계 8로부터임) 및 (S)-디에틸 (2-(2-(2-(2-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 30, 단계 2로부터임)로부터 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 32
(15R,19R)-15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산의 합성
Figure pct00085
단계 1: (15R,19R)-tert-부틸 15-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오에이트
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2,3-비스(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 20, 단계 5로부터임) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (3.5 당량)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (15R,19R)-tert-부틸 15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오에이트
(15R,19R)-tert-부틸 15-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오에이트 (1 당량)의 용액에 4:1 THF/DMF 중 20% 피페리딘 (50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (15R,19R)-15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산
1:1 TFA/DCM (0.1 M) 중 (15R,19R)-tert-부틸 15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오에이트의 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 동결건조시킨 후에 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 33
(15R,19R)-15-아미노-19-도데칸아미도-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산의 합성
Figure pct00087
단계 1-3: (15R,19R)-15-아미노-19-도데칸아미도-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산
표제 생성물을 실시예 32, 단계 1-3에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필)티오)프로판산 (1 당량, 실시예 26, 단계 8로부터임) 및 tert-부틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (1.2 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 34
((14R,18R)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산의 합성
Figure pct00089
단계 1: (14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-13-옥소-14-팔미트아미도-3,6,9-트리옥사-16-티아-12-아자노나데칸-18,19-디일 디도데카노에이트
DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량, 실시예 18, 단계 6으로부터임)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 피리딘 (1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 팔미토일 클로라이드 (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: ((14R,18R)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-1-(디에톡시포스포릴)-13-옥소-14-팔미트아미도-3,6,9-트리옥사-16-티아-12-아자노나데칸-18,19-디일 디도데카노에이트 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 동결건조시킨 후에 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 35
(12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00091
단계 1: (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 26, 단계 9에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-((R)-2-도데칸아미도-3-(도데실옥시)프로필티오) 프로판산 (1.0 당량, 실시예 26, 단계 8로부터임) 및 디에틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-1,1-디플루오로프로필포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 22, 단계 3으로부터임)로부터 제조하였다.
단계 2: 디에틸 ((12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스포네이트
아세토니트릴 (0.1M) 중 (12R,16R)-12-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (최종 농도 20%)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 0→100% EtOAc/Hex에 이어서 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸포스폰산
표제 화합물을 실시예 14, 단계 5에 기재된 절차에 따라, 디에틸 ((12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스포네이트 (1 당량)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 36
(14R,18R)-14-아미노-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00093
출발 화합물: (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오 프로판산 (15)의 제조
Figure pct00094
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오)프로파노에이트 (13)
tBuOH (0.1 M) 중 (2S)-(+)-글리시딜-4-니트로벤조에이트 (1.1 당량) 및 1M NaOH (1.1 당량)의 용액을 니트로벤조에이트의 완전한 가수분해가 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다 (30 분). 생성된 혼합물에, tBuOH (1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메르캅토프로파노에이트 (12, 1 당량)의 용액을 도입하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 tBuOH를 제거한 다음, EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→90% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시) 프로필티오)프로파노에이트 (14)
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오) 프로파노에이트 (13)의 용액을 무수 벤젠 (0.1 M) 중에서 질소 하에 실온에서 교반하였다. 데실 이소시아네이트 (2.02 당량) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘, 2.02 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 벤젠을 제거한 다음 DCM 중에서 재구성하고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코)에 의해 0→50% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오) 프로판산 (15)
DCM 중 30% TFA (0.3 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시) 프로필티오)프로파노에이트 (14)의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (4 시간). 반응물을 DCM으로 희석하고 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)프로판산 (15)을 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1: (14R,18R)-14-(벤질옥시카르보닐아미노)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오) 프로판산 (15, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (2.4 당량)를 첨가하고, 이어서 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: (14R,18R)-14-아미노-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산
0℃에서 DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-14-(벤질옥시카르보닐아미노)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 조 물질을 고진공 하에 2 시간 동안 건조시킨 다음, C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 (14R,18R)-14-아미노-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 37
(15R,19R)-15-아미노-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오익산의 합성
Figure pct00096
단계 1: (15R,19R)-tert-부틸 15-(벤질옥시카르보닐아미노)-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오에이트
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오) 프로판산 (15, 1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (2.4 당량)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→100% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (15R,19R)-tert-부틸 15-아미노-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오에이트
MeOH (0.1 M) 중 (15R,19R)-tert-부틸 15-(벤질옥시카르보닐아미노)-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오에이트의 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 작은 스쿠프의 양 (촉매량)의 Pd/C를 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 9:1 MeOH/물 중 포름산암모늄 (8 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 40℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 이어서 Na2SO4를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 농축 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (15R,19R)-15-아미노-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오익산
DCM 중 30% TFA (0.3 M) 중 (15R,19R)-tert-부틸 15-아미노-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오에이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (4 시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 질소의 스트림을 사용하여 농축시킨 다음, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM (0.5% AcOH 함유)의 구배를 사용하여 정제하여 (15R,19R)-15-아미노-19-(데실카르바모일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오익산을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 38
(14R,18R)-14-아미노-18-(옥틸카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00098
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(옥틸카르바모일옥시) 프로필티오) 프로파노에이트
(R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-디히드록시프로필티오) 프로파노에이트 (13)의 용액을 무수 벤젠 (0.1 M) 중에서 질소 하에 실온에서 교반하였다. 옥틸 이소시아네이트 (2.02 당량) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘, 2.02 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 벤젠을 제거한 다음 DCM 중에서 재구성하고, 정제된 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→50% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(옥틸카르바모일옥시)프로필티오)프로판산
DCM 중 30% TFA (0.3 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(옥틸카르바모일옥시) 프로필티오)프로파노에이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (4 시간). 반응물을 DCM으로 희석하고 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 왁스상 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (14R,18R)-14-(벤질옥시카르보닐아미노)-18-(옥틸카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르
DCM (0.06 M) 중 (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오) 프로판산 (1 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (2.4 당량)를 첨가하고, 이어서 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 불투명한 오일로서 수득하였다.
단계 4: (14R,18R)-14-아미노-18-(옥틸카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-14-(벤질옥시카르보닐아미노)-18-(옥틸카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 조 물질을 고진공 하에 2 시간 동안 건조시킨 다음, C4 칼럼을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 10mM NH4OAc (pH 9) 중 40→100% MeCN/10mM NH4OAc (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하여 (14R,18R)-14-아미노-18-(옥틸카르바모일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸 포스폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 39
(14R,18R)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산의 합성
Figure pct00100
단계 1: (R)-tert-부틸 2-아미노-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)프로파노에이트
MeOH (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)프로파노에이트 (14)의 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 작은 스쿠프의 양 (촉매량)의 Pd/C를 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 9:1 MeOH/물 중 포름산암모늄 (8 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 40℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 이어서 Na2SO4를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→60% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)-2-팔미트아미도프로파노에이트
0℃에서 건조 DCM (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)프로파노에이트의 용액에 DIEA (1.2 당량) 및 팔미토일 클로라이드 (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응물을 농축시키고, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 구배 0→60% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (R)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)-2-팔미트아미도프로판산
DCM 중 30% TFA (0.3 M) 중 (R)-tert-부틸 3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)-2-팔미트아미도 프로파노에이트의 용액을 tert-부틸 기가 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반하였다 (4 시간). 반응물을 DCM으로 희석하고 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1M 시트르산 (pH3으로 조정함)으로 1회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (14R,18R)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르
DCM (0.06 M) 중 (R)-3-((R)-2,3-비스(데실카르바모일옥시)프로필티오)-2-팔미트아미도프로판산 및 HBTU (1.2 당량)의 용액에 DIEA (2.4 당량)를 첨가하고, 이어서 디에틸 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸포스포네이트 (1.2 당량, 실시예 18, 단계 4로부터임)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (14R,18R)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산
DCM (0.1 M) 중 (14R,18R)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1 당량)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 트리메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 첨가하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 32℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 질소의 스트림을 사용하여 농축시킨 다음, 콤비플래쉬? 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0.5% AcOH를 포함하는 0→10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 정제하여 (14R,18R)-18-(데실카르바모일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸포스폰산을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
표 1에서, 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 상응하는 물리적 데이터 및 검정 데이터를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 분석하여, toll-유사 수용체 2를 조절하는 그의 능력을 측정하였다.
인간 말초 혈액 단핵구 분석
기관 심사 위원회에 의해 승인된 지침에 따라 독립적인 정상 인간 공여자의 패널을 이용하여 인간 말초 혈액 검정 (인간 PBMC)에서 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 생물활성을 시험하였다. 인간 PBMC를 피콜(Ficoll) 밀도 구배 (지이 헬쓰케어(GE healthcare) 17-1440-03)를 이용하여 새롭게 말초 혈액으로부터 단리하였다. 말초 인간 혈액 30 내지 35 mL를 50 ml 원뿔형 튜브 내의 피콜 15 mL 상에 층상으로 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 가속 및 제동 없이 1800 rpm에서 원심분리하였다 (튜브 버킷을 덮는 바이오해저드 캡을 갖는 에펜도르프 센트리퓨즈 (Eppendorf Centrifuge) 5810R). 이어서, 연층을 수집하고, 새로운 50 ml 원뿔형 튜브로 옮기고, 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (깁코 (Gibco) 10099-141), 1% Pen-Strep (Pen-Strep) (깁코#15140-122), 1 mM 비 필수 아미노산 (깁코#11140-050), 1 mM 피루브산나트륨 (깁코#11360-070), 2 mM L-글루타민 (깁코#25030-081) 및 1 mM HEPES (깁코#15630-080)로 보충된 RPMI 1640 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)으로부터의 11875085)으로 이루어진 완전 배지로 2회 세척하였다. 이어서, 트리판 블루 염색을 이용하여 생존 세포를 계수하고, 편평 바닥 96 웰 플레이트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) #353070)에서 총 부피 200 ㎕의 완전 배지 중에 웰 당 2x105개 세포로 플레이팅하였다. 이어서, 화합물을 100 μM (3배 희석액)에서 출발하여 10 포인트 용량 반응 형식으로 첨가하였다. 음성 대조군 웰에 동일한 농도의 DMSO를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 18-24 시간 인큐베이션한 후에 배양 상청액을 수집하고, 추가 사용시까지 -20℃에 보관하였다.
루미넥스(Luminex) 키트 (바이오라드(Biorad))를 이용하여 배양 상청액의 IL-6 수준을 측정하였다. 그래프패드(GraphPad, 캘리포니아주 샌디에고)로부터의 프리즘(Prism) 소프트웨어를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 각각의 화합물에 대해 용량 반응 곡선을 생성하였고, EC50 값을 최대 신호의 50%를 나타내는 농도로서 측정하였다.
리포터 유전자 검정
인간 배아 신장 293 (HEK 293) 세포를 인간 TLR2, 및 NF-kB-유도 루시퍼라제 리포터 벡터 (pNifty-루시퍼라제)로 안정하게 형질감염시켰다. 대조군 검정으로서, pNifty-Luc로 형질감염된 정상 Hek293를 사용하였다. 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 심장 불활성화된 FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 2 ㎍/ml 퓨로마이신 (인비보젠(InvivoGen) #ant-pr-5) 및 5 ㎍/ml의 블라스티시딘 (인비트로젠 #46-1120)으로 보충된 DMEM 중에서 배양하였다. 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시퍼라제 검정 완충제 및 기질은 프로메가(Promega) #E263B 및 #E264B (각각 검정 기질 및 완충제)에 의해 공급되었다. 384 웰 투명-바닥 플레이트는 그라이너 바이오-원(Greiner bio-one) (#789163-G)에 의해 공급된 주문형 바코드 부착된 플레이트였다.
세포를 384-웰 플레이트에서 최종 부피 50 ㎕의 배지 중에 25,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 37℃, 5% CO2에서 밤새 (18시간) 배양한 후에 세포가 플레이트에 부착되도록 하였다. 이어서, 연속적으로 희석한 실험적, 양성 대조군 화합물을 각각의 웰에 분주하고, 37℃, 5% CO2에서 7시간 동안 인큐베이션하였다. 또한, DMSO 단독으로 자극된 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 인큐베이션한 후, 30 ㎕의 예비-혼합된 검정 완충제 및 기질 완충제를 제조업체의 지침에 따라 각각의 웰에 첨가하였다. 발광 신호를 플레이트 당 20초의 통합 시간으로 CLIPR 기계 상에서 판독하였다.
각각의 화합물에 대해 용량 반응 곡선을 생성하였고, EC50 값을 최대 신호의 50%를 나타내는 농도로서 측정하였다. 100%로 설정된 레시퀴모드의 활성과 비교하여 EC50 값을 얻었다. 화학식 I의 화합물에 의한 TLR2 자극에 대한 EC50 및 % 효능을 또한 표 1에 제시하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
* Pam3CSK4와 비교한 %Eff (% 효능)
% 백반 결합의 평가
상청액 중 화학식 I의 화합물의 존재를 모니터링하기 위해 HPLC-MS/MS를 이용하여 pH 6.5에서의 알루미늄-함유 아주반트에 대한 화학식 I의 특정 화합물의 결합을 평가하였다.
pH 6.5에서의 결합의 평가
엔도톡스(Endotox) 무함유 물 중 화합물 (4 mg/mL)의 혼합물에 1M NaOH (2.1 당량)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액 (0.5 mL), 엔도톡스 무함유 물 (0.86 mL), 100mM 히스티딘 완충제 (0.2 mL) 및 알루미늄 히드록시드 아주반트 (13.78 mg/mL, 0.44 mL)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하여 1 mg/ml 제제를 수득하였다. 추가의 1 mg/ml 제제를 알루미늄 히드록시드 없이 10mM 히스티딘 완충제 중에서 대조군으로서 제조하였다.
(알루미늄 히드록시드를 함유하는, 그리고 함유하지 않는 히스티딘 완충제 중의) 각각의 제제의 50 uL 분취액 3개씩을 4℃에서 10분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 희석하고, 내부 표준물로 처리하고, 주위 온도에서 C8 (50 cm x 2.1 mm) 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) 칼럼 상에서 탄도 구배 (50% CH3CN-1.0%NH4OH → 95% CH3CN-1.0%NH4OH, 1.5 분)를 이용하여 HPLC-MS/MS에 의해 분석하였다. 상청액 농도를 각각의 제제에 대해 결정하였다. 백반에 결합된 알루미늄 히드록시드 제제의 분율을 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00119
본원에 제공된 포스포네이트 화합물의 특정한 대표적인 예에 대한 백반 결합의 %를 표 2에 제시하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고 본원의 취지 및 범위와 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것을 이해한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> IRM LLC Cortez, Alex Wu, Tom Yao-Hsiang <120> COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TLR2 AGONISTS <130> PAT054111-WO-PCT <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 248 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 1 Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 1 5 10 15 Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser 20 25 30 Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys 35 40 45 Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp 50 55 60 Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln 65 70 75 80 Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His 85 90 95 Ser Ala Leu Thr Ala Phe Gln Thr Glu Gln Ile Gln Asp Ser Glu His 100 105 110 Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe Arg Ile Gly Asp Ile Ala 115 120 125 Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr 130 135 140 Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr 145 150 155 160 Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly Asn Gly Lys Ile Glu His 165 170 175 Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp Ile Lys 180 185 190 Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val Ile Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn 195 200 205 Gln Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly Ile Phe Gly Gly Lys Ala 210 215 220 Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Lys Thr Val Asn Gly Ile Arg 225 230 235 240 His Ile Gly Leu Ala Ala Lys Gln 245 <210> 2 <211> 247 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 2 Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 1 5 10 15 Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser 20 25 30 Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys 35 40 45 Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp 50 55 60 Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln 65 70 75 80 Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His 85 90 95 Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys 100 105 110 Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly 115 120 125 Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr 130 135 140 His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr 145 150 155 160 Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu 165 170 175 Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala 180 185 190 Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser 195 200 205 Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln 210 215 220 Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu 225 230 235 240 Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln 245 <210> 3 <211> 250 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 3 Val Ala Ala Asp Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 1 5 10 15 Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser 20 25 30 Ile Pro Gln Asn Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys 35 40 45 Thr Phe Lys Ala Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu 50 55 60 Lys Asn Asp Lys Ile Ser Arg Phe Asp Phe Val Gln Lys Ile Glu Val 65 70 75 80 Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys 85 90 95 Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn 100 105 110 Pro Asp Lys Thr Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser 115 120 125 Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Gly Gly Lys 130 135 140 Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg 145 150 155 160 Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly Tyr Gly Arg Ile 165 170 175 Glu His Leu Lys Thr Leu Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu 180 185 190 Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg 195 200 205 Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp 210 215 220 Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys 225 230 235 240 Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln 245 250 <210> 4 <211> 644 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 4 Met Ala Ser Pro Asp Val Lys Ser Ala Asp Thr Leu Ser Lys Pro Ala 1 5 10 15 Ala Pro Val Val Ser Glu Lys Glu Thr Glu Ala Lys Glu Asp Ala Pro 20 25 30 Gln Ala Gly Ser Gln Gly Gln Gly Ala Pro Ser Ala Gln Gly Gly Gln 35 40 45 Asp Met Ala Ala Val Ser Glu Glu Asn Thr Gly Asn Gly Gly Ala Ala 50 55 60 Ala Thr Asp Lys Pro Lys Asn Glu Asp Glu Gly Ala Gln Asn Asp Met 65 70 75 80 Pro Gln Asn Ala Ala Asp Thr Asp Ser Leu Thr Pro Asn His Thr Pro 85 90 95 Ala Ser Asn Met Pro Ala Gly Asn Met Glu Asn Gln Ala Pro Asp Ala 100 105 110 Gly Glu Ser Glu Gln Pro Ala Asn Gln Pro Asp Met Ala Asn Thr Ala 115 120 125 Asp Gly Met Gln Gly Asp Asp Pro Ser Ala Gly Gly Glu Asn Ala Gly 130 135 140 Asn Thr Ala Ala Gln Gly Thr Asn Gln Ala Glu Asn Asn Gln Thr Ala 145 150 155 160 Gly Ser Gln Asn Pro Ala Ser Ser Thr Asn Pro Ser Ala Thr Asn Ser 165 170 175 Gly Gly Asp Phe Gly Arg Thr Asn Val Gly Asn Ser Val Val Ile Asp 180 185 190 Gly Pro Ser Gln Asn Ile Thr Leu Thr His Cys Lys Gly Asp Ser Cys 195 200 205 Ser Gly Asn Asn Phe Leu Asp Glu Glu Val Gln Leu Lys Ser Glu Phe 210 215 220 Glu Lys Leu Ser Asp Ala Asp Lys Ile Ser Asn Tyr Lys Lys Asp Gly 225 230 235 240 Lys Asn Asp Gly Lys Asn Asp Lys Phe Val Gly Leu Val Ala Asp Ser 245 250 255 Val Gln Met Lys Gly Ile Asn Gln Tyr Ile Ile Phe Tyr Lys Pro Lys 260 265 270 Pro Thr Ser Phe Ala Arg Phe Arg Arg Ser Ala Arg Ser Arg Arg Ser 275 280 285 Leu Pro Ala Glu Met Pro Leu Ile Pro Val Asn Gln Ala Asp Thr Leu 290 295 300 Ile Val Asp Gly Glu Ala Val Ser Leu Thr Gly His Ser Gly Asn Ile 305 310 315 320 Phe Ala Pro Glu Gly Asn Tyr Arg Tyr Leu Thr Tyr Gly Ala Glu Lys 325 330 335 Leu Pro Gly Gly Ser Tyr Ala Leu Arg Val Gln Gly Glu Pro Ser Lys 340 345 350 Gly Glu Met Leu Ala Gly Thr Ala Val Tyr Asn Gly Glu Val Leu His 355 360 365 Phe His Thr Glu Asn Gly Arg Pro Ser Pro Ser Arg Gly Arg Phe Ala 370 375 380 Ala Lys Val Asp Phe Gly Ser Lys Ser Val Asp Gly Ile Ile Asp Ser 385 390 395 400 Gly Asp Gly Leu His Met Gly Thr Gln Lys Phe Lys Ala Ala Ile Asp 405 410 415 Gly Asn Gly Phe Lys Gly Thr Trp Thr Glu Asn Gly Gly Gly Asp Val 420 425 430 Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Pro Ala Gly Glu Glu Val Ala Gly Lys Tyr 435 440 445 Ser Tyr Arg Pro Thr Asp Ala Glu Lys Gly Gly Phe Gly Val Phe Ala 450 455 460 Gly Lys Lys Glu Gln Asp Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Lys 465 470 475 480 Val Asp Glu Tyr His Ala Asn Ala Arg Phe Ala Ile Asp His Phe Asn 485 490 495 Thr Ser Thr Asn Val Gly Gly Phe Tyr Gly Leu Thr Gly Ser Val Glu 500 505 510 Phe Asp Gln Ala Lys Arg Asp Gly Lys Ile Asp Ile Thr Ile Pro Val 515 520 525 Ala Asn Leu Gln Ser Gly Ser Gln His Phe Thr Asp His Leu Lys Ser 530 535 540 Ala Asp Ile Phe Asp Ala Ala Gln Tyr Pro Asp Ile Arg Phe Val Ser 545 550 555 560 Thr Lys Phe Asn Phe Asn Gly Lys Lys Leu Val Ser Val Asp Gly Asn 565 570 575 Leu Thr Met His Gly Lys Thr Ala Pro Val Lys Leu Lys Ala Glu Lys 580 585 590 Phe Asn Cys Tyr Gln Ser Pro Met Ala Lys Thr Glu Val Cys Gly Gly 595 600 605 Asp Phe Ser Thr Thr Ile Asp Arg Thr Lys Trp Gly Val Asp Tyr Leu 610 615 620 Val Asn Val Gly Met Thr Lys Ser Val Arg Ile Asp Ile Gln Ile Glu 625 630 635 640 Ala Ala Lys Gln <210> 5 <211> 434 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 5 Met Val Ser Ala Val Ile Gly Ser Ala Ala Val Gly Ala Lys Ser Ala 1 5 10 15 Val Asp Arg Arg Thr Thr Gly Ala Gln Thr Asp Asp Asn Val Met Ala 20 25 30 Leu Arg Ile Glu Thr Thr Ala Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Asn Asn Gln 35 40 45 Thr Lys Gly Tyr Thr Pro Gln Ile Ser Val Val Gly Tyr Asn Arg His 50 55 60 Leu Leu Leu Leu Gly Gln Val Ala Thr Glu Gly Glu Lys Gln Phe Val 65 70 75 80 Gly Gln Ile Ala Arg Ser Glu Gln Ala Ala Glu Gly Val Tyr Asn Tyr 85 90 95 Ile Thr Val Ala Ser Leu Pro Arg Thr Ala Gly Asp Ile Ala Gly Asp 100 105 110 Thr Trp Asn Thr Ser Lys Val Arg Ala Thr Leu Leu Gly Ile Ser Pro 115 120 125 Ala Thr Gln Ala Arg Val Lys Ile Val Thr Tyr Gly Asn Val Thr Tyr 130 135 140 Val Met Gly Ile Leu Thr Pro Glu Glu Gln Ala Gln Ile Thr Gln Lys 145 150 155 160 Val Ser Thr Thr Val Gly Val Gln Lys Val Ile Thr Leu Tyr Gln Asn 165 170 175 Tyr Val Gln Arg Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly 180 185 190 Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys 195 200 205 Gly Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys 210 215 220 Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp 225 230 235 240 Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp 245 250 255 Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser 260 265 270 Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe 275 280 285 Gln Thr Glu Gln Ile Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala 290 295 300 Lys Arg Gln Phe Arg Ile Gly Asp Ile Ala Gly Glu His Thr Ser Phe 305 310 315 320 Asp Lys Leu Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe 325 330 335 Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala 340 345 350 Ala Lys Gln Gly Asn Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu 355 360 365 Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp Ile Lys Pro Asp Gly Lys Arg His 370 375 380 Ala Val Ile Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Ala Glu Lys Gly Ser 385 390 395 400 Tyr Ser Leu Gly Ile Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser 405 410 415 Ala Glu Val Lys Thr Val Asn Gly Ile Arg His Ile Gly Leu Ala Ala 420 425 430 Lys Gln <210> 6 <211> 327 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 6 Ala Thr Asn Asp Asp Asp Val Lys Lys Ala Ala Thr Val Ala Ile Ala 1 5 10 15 Ala Ala Tyr Asn Asn Gly Gln Glu Ile Asn Gly Phe Lys Ala Gly Glu 20 25 30 Thr Ile Tyr Asp Ile Asp Glu Asp Gly Thr Ile Thr Lys Lys Asp Ala 35 40 45 Thr Ala Ala Asp Val Glu Ala Asp Asp Phe Lys Gly Leu Gly Leu Lys 50 55 60 Lys Val Val Thr Asn Leu Thr Lys Thr Val Asn Glu Asn Lys Gln Asn 65 70 75 80 Val Asp Ala Lys Val Lys Ala Ala Glu Ser Glu Ile Glu Lys Leu Thr 85 90 95 Thr Lys Leu Ala Asp Thr Asp Ala Ala Leu Ala Asp Thr Asp Ala Ala 100 105 110 Leu Asp Ala Thr Thr Asn Ala Leu Asn Lys Leu Gly Glu Asn Ile Thr 115 120 125 Thr Phe Ala Glu Glu Thr Lys Thr Asn Ile Val Lys Ile Asp Glu Lys 130 135 140 Leu Glu Ala Val Ala Asp Thr Val Asp Lys His Ala Glu Ala Phe Asn 145 150 155 160 Asp Ile Ala Asp Ser Leu Asp Glu Thr Asn Thr Lys Ala Asp Glu Ala 165 170 175 Val Lys Thr Ala Asn Glu Ala Lys Gln Thr Ala Glu Glu Thr Lys Gln 180 185 190 Asn Val Asp Ala Lys Val Lys Ala Ala Glu Thr Ala Ala Gly Lys Ala 195 200 205 Glu Ala Ala Ala Gly Thr Ala Asn Thr Ala Ala Asp Lys Ala Glu Ala 210 215 220 Val Ala Ala Lys Val Thr Asp Ile Lys Ala Asp Ile Ala Thr Asn Lys 225 230 235 240 Asp Asn Ile Ala Lys Lys Ala Asn Ser Ala Asp Val Tyr Thr Arg Glu 245 250 255 Glu Ser Asp Ser Lys Phe Val Arg Ile Asp Gly Leu Asn Ala Thr Thr 260 265 270 Glu Lys Leu Asp Thr Arg Leu Ala Ser Ala Glu Lys Ser Ile Ala Asp 275 280 285 His Asp Thr Arg Leu Asn Gly Leu Asp Lys Thr Val Ser Asp Leu Arg 290 295 300 Lys Glu Thr Arg Gln Gly Leu Ala Glu Gln Ala Ala Leu Ser Gly Leu 305 310 315 320 Phe Gln Pro Tyr Asn Val Gly 325

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    R1은 H, -C(O)-C7-C18알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
    R2는 C7-C18알킬이고;
    R3은 C7-C18알킬이고;
    L1은 -CH2OC(O)-, -CH2O-, -CH2NR7C(O)- 또는 -CH2OC(O)NR7-이고;
    L2는 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이고;
    R4는 -L3R5 또는 -L4R5이고;
    R5는 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -NR7C(O)L4R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, -C(O)NR7L4R8, -S(O)2OR7, -OS(O)2OR7, C1-C6알킬, C6아릴, C10아릴, C14아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개 고리원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    L3은 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C10알킬렌은 비치환되거나, L3의 C1-C10알킬렌은 1 내지 4개의 R6 기로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C10알킬렌은 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    L4는 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11은 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, 1 내지 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)OH, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6아릴, C10아릴 및 C14아릴로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8은 -SR7, -C(O)OH, -P(O)(OR7)2, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개 고리원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 페닐이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, -C(O)-C10-C18알킬이고;
    R2가 C10-C18알킬이고;
    R3이 C10-C18알킬이고;
    L1이 -CH2O-, -CH2OC(O)-, -CH2NR7C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
    L2가 -O-, -OC(O)- 또는 -NR7C(O)-이고;
    R4가 -L3R5 또는 -L4R5이고;
    R5가 -N(R7)2, -OR7, -P(O)(OR7)2, -C(O)OR7, -NR7C(O)L3R8, -OL3R6, -C(O)NR7L3R8, C1-C6알킬, C6 아릴, C10 아릴, C14 아릴, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 각각 -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7 및 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L3이 C1-C10알킬렌이고, 여기서 L3의 C1-C6알킬렌이 1 내지 4개의 R6 기로 임의로 치환되거나, 또는 L3의 C1-C6알킬렌이 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 C1-C6알킬 기로 치환되며, 상기 알킬 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    L4가 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- 또는 -(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 여기서 각각의 R11이 C1-C6알킬 기이며, 상기 알킬 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-C6알킬, -OR7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, C6 아릴, C10 아릴 및 C14 아릴로부터 선택되고;
    각각의 R7이 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8이 -SR7, -C(O)OH, 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R9가 페닐이고;
    각각의 R10이 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고;
    각각의 p가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    q가 1, 2, 3 또는 4인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -C(O)-C15알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CH2OC(O)-이고, L2가 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
    또는 L1이 -CH2O-이고, L2가 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
    또는 L1이 -CH2NR7C(O)-이고, L2가 -OC(O)-, -O-, -NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-이거나;
    또는 L1이 -CH2OC(O)NR7-이고, L2가 -OC(O)-, -O-, NR7C(O)- 또는 -OC(O)NR7-인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CH2OC(O)-이고, L2가 -OC(O)-이거나;
    또는 L1이 -CH2O-이고, L2가 -O-이거나;
    또는 L1이 -CH2O-이고, L2가 -NHC(O)-이거나;
    또는 L1이 -CH2OC(O)NH-이고, L2가 -OC(O)NH-인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -C11알킬이고, R3이 -C11알킬이거나;
    또는 R2가 -C16알킬이고, R3이 -C16알킬이거나;
    또는 R2가 -C16알킬이고, R3이 -C11알킬이거나;
    또는 R2가 -C12알킬이고, R3이 -C12알킬이거나;
    또는 R2가 -C7알킬이고, R3이 -C7알킬이거나;
    또는 R2가 -C9알킬이고, R3이 -C9알킬이거나;
    또는 R2가 -C8알킬이고, R3이 -C8알킬이거나;
    또는 R2가 -C13알킬이고, R3이 -C13알킬이거나;
    또는 R2가 -C12알킬이고, R3이 -C11알킬이거나;
    또는 R2가 -C12알킬이고, R3이 -C12알킬이거나;
    또는 R2가 -C10알킬이고, R3이 -C10알킬이거나;
    또는 R2가 -C15알킬이고, R3이 -C15알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C11알킬이고, R3이 -C11알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -S(O)2OH, -OS(O)2OH, -NHC(O)L3R8, -OL3R6, -C(O)NHL4R8 또는 -C(O)NHL3R8인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(O)(OH)2, -C(O)OH, -NHC(O)L3R8, -S(O)2OH, -OS(O)2OH 및 -OL3R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각이 비치환되거나, 또는 -OR9, -OL3R6, -OL4R6 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 -SH, -C(O)OH, -P(O)(OH)2, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 C1-C10알킬렌이고, L3의 C1-C10알킬렌이 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R6 기로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L4가 -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-이고, 각각의 R10이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
    각각의 p가 독립적으로 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    q가 1, 2, 3 또는 4인
    화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, -CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -P(O)(OH)2 및 페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트;
    (3-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)프로필)포스폰산;
    ((8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코실)포스폰산;
    ((12R,16R)-12-아미노-16-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-11,19-디옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산;
    ((11R,15R)-11-아미노-15-(도데카노일옥시)-10,18-디옥소-3,6,17-트리옥사-13-티아-9-아자노나코실)포스폰산;
    (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트;
    (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((5-아미노펜틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트;
    (2R,6R)-6,20-디아미노-7-옥소-12,17-디옥사-4-티아-8-아자이코산-1,2-디일 디도데카노에이트;
    (20R,24R)-2,20-디아미노-1-메르캅토-3,19-디옥소-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트;
    (4R,7S,10R,14R)-10-아미노-4-카르바모일-7-에틸-14-(헥사데실옥시)-6,9-디옥소-16-옥사-12-티아-5,8-디아자도트리아콘탄-1-오익산;
    N-((R)-1-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)도데칸아미드;
    N,N'-((R)-3-(((R)-2-아미노-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일)디도데칸아미드;
    (5S,8R,12R)-8-아미노-12-(도데카노일옥시)-5-에틸-7,15-디옥소-3,14-디옥사-10-티아-6-아자헥사코산-1-오익산;
    ((6S,9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-6-메틸-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실)포스폰산;
    (3-((1-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)시클로프로필)메톡시)프로필)포스폰산;
    (3-(4-(2-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)에틸)페녹시)프로필)포스폰산;
    6-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)헥산산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    (4-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)-1,1-디플루오로부틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((9R,13R)-9-아미노-13-(도데카노일옥시)-1,1-디플루오로-8,16-디옥소-4,15-디옥사-11-티아-7-아자헵타코실)포스폰산;
    ((12R,16R)-12-아미노-16-(도데실옥시)-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-(옥타노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자옥타코실)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-(데카노일옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-13,21-디옥소-18-(테트라데카노일옥시)-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자테트라트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-(도데카노일옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-메틸-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    (15R,19R)-15-아미노-19-(도데실옥시)-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산;
    (15R,19R)-15-아미노-19-도데칸아미도-14-옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산;
    ((14R,18R)-18-(도데카노일옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((12R,16R)-12-아미노-16-도데칸아미도-1,1-디플루오로-11-옥소-4,7,18-트리옥사-14-티아-10-아자트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    (15R,19R)-15-아미노-19-((데실카르바모일)옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13,23-디아자트리트리아콘탄-1-오익산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-((옥틸카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-14-팔미트아미도-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    (20R,24R)-1-(1,3-디옥솔란-2-일)-3,19-디옥소-20-팔미트아미도-8,11,14-트리옥사-22-티아-4,18-디아자펜타코산-24,25-디일 디도데카노에이트;
    (R)-3-(((R)-2-아미노-3-((4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)페네틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트;
    10-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)데칸산;
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    ((14R,18R)-14-아미노-18-(헥사데실옥시)-13-옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12-아자헥사트리아콘틸)포스폰산;
    ((17R,21R)-17-아미노-21-(도데카노일옥시)-16,24-디옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산;
    ((17R,21R)-17-아미노-21-(도데실옥시)-16-옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산;
    ((17R,21R)-17-아미노-21-도데칸아미도-16-옥소-3,6,9,12,23-펜타옥사-19-티아-15-아자펜타트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-(도데실옥시)-11-(히드록시메틸)-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((11S,14R,18R)-14-아미노-18-도데칸아미도-11-(히드록시메틸)-10,13-디옥소-3,6,20-트리옥사-16-티아-9,12-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아세트아미도-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-((데실카르바모일)옥시)-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    3-((R)-2-아미노-3-(((R)-2,3-비스(도데카노일옥시)프로필)티오)프로판아미도)프로판-1-술폰산;
    ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-14-헵탄아미도-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산;
    (15R,19R)-15-아미노-19-(도데카노일옥시)-14,22-디옥소-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산;
    (15R,19R)-19-(도데카노일옥시)-14,22-디옥소-15-팔미트아미도-4,7,10,21-테트라옥사-17-티아-13-아자트리트리아콘탄-1-오익산;
    (15S,18R,22R)-18-아미노-22-(도데카노일옥시)-15-(히드록시메틸)-14,17,25-트리옥소-4,7,10,24-테트라옥사-20-티아-13,16-디아자헥사트리아콘탄-1-오익산;
    (15S,18R,22R)-22-(도데카노일옥시)-15-(히드록시메틸)-14,17,25-트리옥소-18-팔미트아미도-4,7,10,24-테트라옥사-20-티아-13,16-디아자헥사트리아콘탄-1-오익산;
    ((14R,18R)-14-아미노-18-((도데실옥시)메틸)-13,20-디옥소-3,6,9,19-테트라옥사-16-티아-12,21-디아자헨트리아콘틸)포스폰산;
    (R)-3-(((R)-2-아미노-3-옥소-3-((2-(2-(술폭시)에톡시)에틸)아미노)프로필)티오)프로판-1,2-디일 디도데카노에이트; 및
    ((14R,18R)-18-((데실카르바모일)옥시)-14-헥산아미도-13,21-디옥소-3,6,9,20-테트라옥사-16-티아-12,22-디아자도트리아콘틸)포스폰산
    으로부터 선택되는 화합물.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 환자에서 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스인 화합물의 용도.
  21. TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 TLR2 수용체 효능제이고, 질환은 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 것인, TLR2 수용체의 조절이 관련되는 질환의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스인 방법.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 TLR2 수용체 활성과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 또는 루푸스인, 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
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