JPH05255239A - アミノスルホン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
アミノスルホン酸誘導体及びその製造方法Info
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- JPH05255239A JPH05255239A JP4338344A JP33834492A JPH05255239A JP H05255239 A JPH05255239 A JP H05255239A JP 4338344 A JP4338344 A JP 4338344A JP 33834492 A JP33834492 A JP 33834492A JP H05255239 A JPH05255239 A JP H05255239A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な免疫刺激物質を提供する。
【構成】 次の式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ他から独立
に、７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基で
あり；ｎは０又は１であり、Ａｓは、Ｇｌｙ，Ａｌａ，
Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａｓｐ（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇ
ｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌａ（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ
5)2 から成る群から選択された（Ｄ）−もしくは（Ｌ）
−アミノ酸又は（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸の誘
導体のアミド結合した残基であり；そしてＲ4 及びＲ5
は、それぞれ他から独立に、非置換の又はカルボキシ置
換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン酸の
アミド結合した基である〕により表わされるスルホン酸
誘導体の塩。
に、７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基で
あり；ｎは０又は１であり、Ａｓは、Ｇｌｙ，Ａｌａ，
Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａｓｐ（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇ
ｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌａ（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ
5)2 から成る群から選択された（Ｄ）−もしくは（Ｌ）
−アミノ酸又は（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸の誘
導体のアミド結合した残基であり；そしてＲ4 及びＲ5
は、それぞれ他から独立に、非置換の又はカルボキシ置
換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン酸の
アミド結合した基である〕により表わされるスルホン酸
誘導体の塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、非置換の又はカルボキ
シ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン
酸のＮ−アシル誘導体、その製造方法、並びに医薬組成
物の製造における、及び医薬としての、特に免疫刺激作
用を有する医薬としてのその使用に関する。
シ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン
酸のＮ−アシル誘導体、その製造方法、並びに医薬組成
物の製造における、及び医薬としての、特に免疫刺激作
用を有する医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明は特に、次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
他から独立に、７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭
化水素基であり；ｎは０又は１であり、Ａｓは、Ｇｌ
ｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａｓｐ
（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌａ
（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ5)2 から成る群から選択された
（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸又は（Ｄ）−もしく
は（Ｌ）−アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基であ
り；そしてＲ4 及びＲ5 は、それぞれ他から独立に、非
置換の又はカルボキシ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ
3 アルカンスルホン酸のアミド結合した基である〕によ
り表わされるスルホン酸誘導体の塩に関する。
他から独立に、７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭
化水素基であり；ｎは０又は１であり、Ａｓは、Ｇｌ
ｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａｓｐ
（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌａ
（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ5)2 から成る群から選択された
（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸又は（Ｄ）−もしく
は（Ｌ）−アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基であ
り；そしてＲ4 及びＲ5 は、それぞれ他から独立に、非
置換の又はカルボキシ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ
3 アルカンスルホン酸のアミド結合した基である〕によ
り表わされるスルホン酸誘導体の塩に関する。
【０００５】
【具体的な説明】式（Ｉ）の化合物中の塩形成基は、基
Ｒ4 及びＲ5 中のスルホン酸基、並びに基Ａｓ，Ｒ4 及
びＲ5 中の遊離カルボキシル基である。式（Ｉ）の化合
物の塩は金属塩又はアンモニウム塩であり、そして好ま
しくは医薬として許容される且つ非毒性の、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の塩であり、例えばナト
リウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩、
あるいはアンモニア又は適当な有機アミンの塩であり、
Ｒ4 及びＲ5 中のスルホン酸基、並びに基Ａｓ，Ｒ4 及
びＲ5 中の遊離カルボキシル基である。式（Ｉ）の化合
物の塩は金属塩又はアンモニウム塩であり、そして好ま
しくは医薬として許容される且つ非毒性の、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の塩であり、例えばナト
リウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩、
あるいはアンモニア又は適当な有機アミンの塩であり、
【０００６】塩形成のためには特に、脂肪族、脂環族、
脂環−脂肪族又は芳香族脂肪族の一級、二級又は三級、
モノ−、ジ−又はポリアミン、そしてさらに複素環塩
基、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン、２−ヒドロキシエチル−ジエチル−アミン又はト
リ（２−ヒドロキシエチル）アミン、カルボン酸の塩基
性脂肪族エステル、例えば４−アミノ−安息香酸２−ジ
エチル−アミノエチルエステル、低級アルキレンアミ
ン、例えば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミ
ン、例えばジシクロヘキシルアミン、又はベンジルアミ
ン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、さ
らにピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン又は
キノリンが好ましい。複数の基が存在すれば、モノ−又
はポリ−塩が形成され得る。
脂環−脂肪族又は芳香族脂肪族の一級、二級又は三級、
モノ−、ジ−又はポリアミン、そしてさらに複素環塩
基、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン、２−ヒドロキシエチル−ジエチル−アミン又はト
リ（２−ヒドロキシエチル）アミン、カルボン酸の塩基
性脂肪族エステル、例えば４−アミノ−安息香酸２−ジ
エチル−アミノエチルエステル、低級アルキレンアミ
ン、例えば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミ
ン、例えばジシクロヘキシルアミン、又はベンジルアミ
ン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、さ
らにピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン又は
キノリンが好ましい。複数の基が存在すれば、モノ−又
はポリ−塩が形成され得る。
【０００７】単離又は精製目的のために医薬として許容
されない塩を使用することができるが、医薬として許容
される非毒性の塩のみが療法的に使用されるので、それ
らが好ましい。脂肪族炭化水素基Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 は
好ましくはＣ7 〜Ｃ21アルキル、Ｃ17アルケニル又はＣ
17アルキニルである。Ｃ7 〜Ｃ21アルキルＲ1 ，Ｒ2 又
はＲ3は好ましくは直鎖の、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−トリデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−ノナデシル又はｎ−ヘネイ
コシルである。前記のアルキル基の内、１１〜１７個の
炭素原子を有するものが特に好ましい。Ｃ17アルケニル
Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 は好ましくは、（Ｚ）−ヘプタデカ
−９−エン−１−イル、（Ｅ）−ヘプタデカ−９−エン
−１−イル、ヘプタデカ−６（Ｚ），９（Ｚ）−ジエニ
ル、又はヘプタデカトリエニルである。Ｃ18アルキニル
は好ましくはヘプタデカ−９−イン−１−イルである。
されない塩を使用することができるが、医薬として許容
される非毒性の塩のみが療法的に使用されるので、それ
らが好ましい。脂肪族炭化水素基Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 は
好ましくはＣ7 〜Ｃ21アルキル、Ｃ17アルケニル又はＣ
17アルキニルである。Ｃ7 〜Ｃ21アルキルＲ1 ，Ｒ2 又
はＲ3は好ましくは直鎖の、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−トリデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−ノナデシル又はｎ−ヘネイ
コシルである。前記のアルキル基の内、１１〜１７個の
炭素原子を有するものが特に好ましい。Ｃ17アルケニル
Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 は好ましくは、（Ｚ）−ヘプタデカ
−９−エン−１−イル、（Ｅ）−ヘプタデカ−９−エン
−１−イル、ヘプタデカ−６（Ｚ），９（Ｚ）−ジエニ
ル、又はヘプタデカトリエニルである。Ｃ18アルキニル
は好ましくはヘプタデカ−９−イン−１−イルである。
【０００８】従って、アシル基Ｒ1 −ＣＯ−，Ｒ2 −Ｃ
Ｏ−及びＲ3 −ＣＯ−は好ましくは相互に独立に、Ｃ8
−Ｃ22アルカン酸、Ｃ18アルケン酸又はＣ18アルキン基
に由来する。Ｃ8 −Ｃ22アルカン酸は特に、例えば、カ
プリル基（ｎ−オクタン酸）、ペラルゴン酸（ｎ−ノナ
ン酸）、カプリン酸（ｎ−デカン酸）、ウンデシル基
（ｎ−ウンデカン酸）、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン
酸（ｎ−エイコサン酸）又はベヘン酸（ｎ−ドコサン
酸）である。Ｃ18アルケン酸は特に、例えばオレイン
酸、エライジン酸、リノレン酸、α−リノレン酸又はβ
−エレオステアリン酸である。
Ｏ−及びＲ3 −ＣＯ−は好ましくは相互に独立に、Ｃ8
−Ｃ22アルカン酸、Ｃ18アルケン酸又はＣ18アルキン基
に由来する。Ｃ8 −Ｃ22アルカン酸は特に、例えば、カ
プリル基（ｎ−オクタン酸）、ペラルゴン酸（ｎ−ノナ
ン酸）、カプリン酸（ｎ−デカン酸）、ウンデシル基
（ｎ−ウンデカン酸）、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン
酸（ｎ−エイコサン酸）又はベヘン酸（ｎ−ドコサン
酸）である。Ｃ18アルケン酸は特に、例えばオレイン
酸、エライジン酸、リノレン酸、α−リノレン酸又はβ
−エレオステアリン酸である。
【０００９】Ｃ18アルキン酸は特に、例えばステアリン
酸である。Ｒ1 及びＲ2 は異なっていてもよく、又は好
ましくは同一である。略号Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔ
ｈｒ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ又はＧｌａは、この順序に、それ
ぞれアミノ酸グリシン、アラニン、セリン、スレオニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びγ−カルボキシ
グルタミン酸を表わす。
酸である。Ｒ1 及びＲ2 は異なっていてもよく、又は好
ましくは同一である。略号Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔ
ｈｒ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ又はＧｌａは、この順序に、それ
ぞれアミノ酸グリシン、アラニン、セリン、スレオニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びγ−カルボキシ
グルタミン酸を表わす。
【００１０】命名法の国際的に認められた規則に従っ
て、この明細書においては、アミノ酸の略号は遊離酸を
表わし、そして特にことわらない限りＬ−配置（Ｌ−ｃ
ｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を表わす。α−アミノ基は
略号の左側に示し、そしてカルボキシル基は右側に示
す。α−アミノ基中のＨ原子の不存在はアミノ酸の略号
の左側への結合記号により示され、そして２個のＨ原子
の不存在は左側への二重結合記号により示される。カル
ボキシ基中のＨＯ基の不存在は右側への結合信号により
示される。アミノ酸の側鎖の置換基は当該アミノ酸記号
のすぐ後の中カッコ内に置かれる。すなわち、例えば、
パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル〕は、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−
（Ｒ）−システインを意味する。
て、この明細書においては、アミノ酸の略号は遊離酸を
表わし、そして特にことわらない限りＬ−配置（Ｌ−ｃ
ｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を表わす。α−アミノ基は
略号の左側に示し、そしてカルボキシル基は右側に示
す。α−アミノ基中のＨ原子の不存在はアミノ酸の略号
の左側への結合記号により示され、そして２個のＨ原子
の不存在は左側への二重結合記号により示される。カル
ボキシ基中のＨＯ基の不存在は右側への結合信号により
示される。アミノ酸の側鎖の置換基は当該アミノ酸記号
のすぐ後の中カッコ内に置かれる。すなわち、例えば、
パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル〕は、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−
（Ｒ）−システインを意味する。
【００１１】ω−アミノ−Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン
酸は例えば、式Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2)3−ＳＯ3 Ｈのホモセ
リン、又は好ましくは式Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2)2 −ＳＯ3 Ｈ
のタウリンである。カルボキシ置換されたω−アミノ−
Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン酸は好ましくは、特に
（Ｌ）−配置の、式Ｈ2 Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2
−ＳＯ3 Ｈのシステイン酸である。
酸は例えば、式Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2)3−ＳＯ3 Ｈのホモセ
リン、又は好ましくは式Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2)2 −ＳＯ3 Ｈ
のタウリンである。カルボキシ置換されたω−アミノ−
Ｃ2 〜Ｃ3 アルカンスルホン酸は好ましくは、特に
（Ｌ）−配置の、式Ｈ2 Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2
−ＳＯ3 Ｈのシステイン酸である。
【００１２】式（Ｉ）のスルホン酸誘導体の塩は価値あ
る薬理学的性質、特に免疫刺激性を有する。例えば、
０．０２ナノグラム（ng）／０．２ml培地という少ない
量において、それらの塩はインビトロで腫瘍性（ｔｕｍ
ｏｒｉｃｉｄａｌ）ラット肺胞マクロファージを活性化
することができ、その結果、この塩とのインキュベーシ
ョンの後、マクロファージは腫瘍細胞を破壊することが
できる。
る薬理学的性質、特に免疫刺激性を有する。例えば、
０．０２ナノグラム（ng）／０．２ml培地という少ない
量において、それらの塩はインビトロで腫瘍性（ｔｕｍ
ｏｒｉｃｉｄａｌ）ラット肺胞マクロファージを活性化
することができ、その結果、この塩とのインキュベーシ
ョンの後、マクロファージは腫瘍細胞を破壊することが
できる。
【００１３】これらの塩はまた、ヒト単球からのインタ
ーロイキン１β及び腫瘍壊死因子の放出をインビトロで
誘導する。この新規な化合物はまた、インビボモデルに
おいて、高い生物学的活性により区別される。すなわ
ち、ＮＭＲＩマウスを１０μｇのウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）の腹腔内注射により免疫し、０，８，１８及
び２８日後に血清サンプルを採取し、そして受動血液凝
固法（passive haemagglutination techunique）を用い
てそれらの抗−ＢＳＡ抗体含量について試験する。使用
した投与量において、ＢＳＡは受理動物に対して抗原性
に達しない。すなわち、抗体生産を全く開始する（ｔｒ
ｉｇｇｅｒ）ことができないか、又は無視できる量のみ
の抗体生産を開始することができる。
ーロイキン１β及び腫瘍壊死因子の放出をインビトロで
誘導する。この新規な化合物はまた、インビボモデルに
おいて、高い生物学的活性により区別される。すなわ
ち、ＮＭＲＩマウスを１０μｇのウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）の腹腔内注射により免疫し、０，８，１８及
び２８日後に血清サンプルを採取し、そして受動血液凝
固法（passive haemagglutination techunique）を用い
てそれらの抗−ＢＳＡ抗体含量について試験する。使用
した投与量において、ＢＳＡは受理動物に対して抗原性
に達しない。すなわち、抗体生産を全く開始する（ｔｒ
ｉｇｇｅｒ）ことができないか、又は無視できる量のみ
の抗体生産を開始することができる。
【００１４】この試験において、免疫感作の日に腹腔内
に投与した場合、式（Ｉ）の化合物の塩はＢＳＡに対す
る抗体の生産の有意な増加をもたらすことができる。皮
下投与された場合のこの新規な化合物の良好な活性が特
に注目される。Ｃ５７ＢＬ／６マウスとは異なり、ＭＡ
ＧｆマウスはＬ．モノシトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔ
ｏｇｅｎｅｓ）による感染に対して感受性である。感染
の７２時間及び２４時間前に、ＭＡＧｆマウスをスクア
レン中式（Ｉ）の化合物１mg／kgの懸濁液により、又は
同容量のスクアレンにより経口的に処置する。次に、こ
れらのマウスに１×１０4 ＣＦＵ（マロニー形成単位）
のＬ．モノシトゲネスＥＸ１を静脈内注射する。感染の
１０日後に、式（Ｉ）の化合物により処理されたＭＡＧ
ｆマウスの群の生存率は、例えば８０％で、同容量のス
クアレンで処理されたマウスの群における生存率２０％
に比べて高い。
に投与した場合、式（Ｉ）の化合物の塩はＢＳＡに対す
る抗体の生産の有意な増加をもたらすことができる。皮
下投与された場合のこの新規な化合物の良好な活性が特
に注目される。Ｃ５７ＢＬ／６マウスとは異なり、ＭＡ
ＧｆマウスはＬ．モノシトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔ
ｏｇｅｎｅｓ）による感染に対して感受性である。感染
の７２時間及び２４時間前に、ＭＡＧｆマウスをスクア
レン中式（Ｉ）の化合物１mg／kgの懸濁液により、又は
同容量のスクアレンにより経口的に処置する。次に、こ
れらのマウスに１×１０4 ＣＦＵ（マロニー形成単位）
のＬ．モノシトゲネスＥＸ１を静脈内注射する。感染の
１０日後に、式（Ｉ）の化合物により処理されたＭＡＧ
ｆマウスの群の生存率は、例えば８０％で、同容量のス
クアレンで処理されたマウスの群における生存率２０％
に比べて高い。
【００１５】若い６〜８週令のＣ５７ＢＬ／６マウスは
Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対
して耐性であるが、１２〜１５月令の老Ｃ５７ＢＬ／６
マウスはその感染に対して感受性である。感染の７２時
間及び２４時間前に、マウスを、スクアレン中式（Ｉ）
の化合物１mg／kgの懸濁液により、又は同容量のスクア
レンにより経口的に処置する。次に、マウスに１×１０
5 ＣＦＵ（コロニー形成単位）のＨ．インフルエンザＰ
２７を腹腔内感染させる。感染の１０日後に、式（Ｉ）
の化合物により処置された老マウスの群の生存率は、例
えば７０％であり、同容量のスクアレンにより処置され
たマウスの群の１０％より有意に高い。スクアレンによ
り処置された若いマウスは８０％生存する。
Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対
して耐性であるが、１２〜１５月令の老Ｃ５７ＢＬ／６
マウスはその感染に対して感受性である。感染の７２時
間及び２４時間前に、マウスを、スクアレン中式（Ｉ）
の化合物１mg／kgの懸濁液により、又は同容量のスクア
レンにより経口的に処置する。次に、マウスに１×１０
5 ＣＦＵ（コロニー形成単位）のＨ．インフルエンザＰ
２７を腹腔内感染させる。感染の１０日後に、式（Ｉ）
の化合物により処置された老マウスの群の生存率は、例
えば７０％であり、同容量のスクアレンにより処置され
たマウスの群の１０％より有意に高い。スクアレンによ
り処置された若いマウスは８０％生存する。
【００１６】ワクチンとの、又はワクチンに化学的に結
合した例えば適当な抗原もしくはハプテンとの混合物に
おける助剤（アシュバント）として、式（Ｉ）の化合物
の新規な塩は、ワクチンの成功を増すため、並びに液性
抗体により及び／又は細胞性免疫により付与される、細
菌性、ウイルス性又は奇生性病原体による感染に対する
抵抗力を増強するために使用され得る。
合した例えば適当な抗原もしくはハプテンとの混合物に
おける助剤（アシュバント）として、式（Ｉ）の化合物
の新規な塩は、ワクチンの成功を増すため、並びに液性
抗体により及び／又は細胞性免疫により付与される、細
菌性、ウイルス性又は奇生性病原体による感染に対する
抵抗力を増強するために使用され得る。
【００１７】この新規な塩はヒト及び動物における免疫
応答を促進するために使用することができる。従ってこ
の塩は、例えば、癌、急性及び慢性感染又は選択的（抗
原特異的）免疫不全の場合、並びに先天的及び獲得性の
両方の、一般的（すなわち非−抗原特異的）免疫的不全
状態、例えば深刻な一次疾患の過程でそして特にイオン
化放射線又は免疫抑制治療を用いる療法の後に、時間と
共に起こる状態の場合において、特に身体自体の抵抗性
を刺激するために適当である。ここに記載する化合物は
また、抗体、化学療法剤又は他の物質と組合わせて免疫
的障害を抑制するために用いることができる。
応答を促進するために使用することができる。従ってこ
の塩は、例えば、癌、急性及び慢性感染又は選択的（抗
原特異的）免疫不全の場合、並びに先天的及び獲得性の
両方の、一般的（すなわち非−抗原特異的）免疫的不全
状態、例えば深刻な一次疾患の過程でそして特にイオン
化放射線又は免疫抑制治療を用いる療法の後に、時間と
共に起こる状態の場合において、特に身体自体の抵抗性
を刺激するために適当である。ここに記載する化合物は
また、抗体、化学療法剤又は他の物質と組合わせて免疫
的障害を抑制するために用いることができる。
【００１８】活性成分の投与量は特に温血動物の種、生
物体の不全状態、投与方法及び疾患の性質に依存する。
投与量−結果関係は比較的少ない。約７０kgの体重を有
する温血動物、例えばヒトに対する療法的投与量は、例
えば静脈内投与の場合、０．１mg〜２５mg／日、好まし
くは０．２〜１０mg、一般に０．５〜５mg、例えば２mg
である。局所投与の場合の投与量は１０までの係数をも
って低い。
物体の不全状態、投与方法及び疾患の性質に依存する。
投与量−結果関係は比較的少ない。約７０kgの体重を有
する温血動物、例えばヒトに対する療法的投与量は、例
えば静脈内投与の場合、０．１mg〜２５mg／日、好まし
くは０．２〜１０mg、一般に０．５〜５mg、例えば２mg
である。局所投与の場合の投与量は１０までの係数をも
って低い。
【００１９】Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ他から独立
に、Ｃ7 〜Ｃ21アルキル、Ｃ17アルケニル又はＣ17アル
キニルであり、ｎが０又は１であり、ＡｓがＡｌａ及び
Ｇｌｕ（Ｒ5 ）から成る群から選択されたアミノ酸又は
アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基であり、そして
Ｒ4 及びＲ5 がそれぞれω−アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルカ
ンスルホン酸のアミド結合した基である、式（Ｉ）のス
ルホン酸誘導体の塩が好ましい。
に、Ｃ7 〜Ｃ21アルキル、Ｃ17アルケニル又はＣ17アル
キニルであり、ｎが０又は１であり、ＡｓがＡｌａ及び
Ｇｌｕ（Ｒ5 ）から成る群から選択されたアミノ酸又は
アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基であり、そして
Ｒ4 及びＲ5 がそれぞれω−アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルカ
ンスルホン酸のアミド結合した基である、式（Ｉ）のス
ルホン酸誘導体の塩が好ましい。
【００２０】Ｒ1 及びＲ2 が同一であり、そしてそれぞ
れ直鎖Ｃ11〜Ｃ17アルキルであり、Ｒ3 が直鎖Ｃ11〜Ｃ
17アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ａｓがアラニ
ン又はＧｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 Ｈ）のア
ミド結合した残基であり、そしてＲ4 が２−アミノエタ
ンスルホン酸のアミド結合した基である、式（Ｉ）のス
ルホン酸誘導体の塩が特に好ましい。
れ直鎖Ｃ11〜Ｃ17アルキルであり、Ｒ3 が直鎖Ｃ11〜Ｃ
17アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ａｓがアラニ
ン又はＧｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 Ｈ）のア
ミド結合した残基であり、そしてＲ4 が２−アミノエタ
ンスルホン酸のアミド結合した基である、式（Ｉ）のス
ルホン酸誘導体の塩が特に好ましい。
【００２１】Ｒ1 がｎ−ウンデシルであり、Ｒ2 がｎ−
ウンデシルであり、そしてＲ3 がｎ−ペンタデシルであ
る前記の塩が特に好ましい。例に記載する式（Ｉ）の化
合物の塩が最も好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、そ
れ自体既知の方法により製造される。これらは、例えば
次の様にして製造される。 ａ）次の式（II）：
ウンデシルであり、そしてＲ3 がｎ−ペンタデシルであ
る前記の塩が特に好ましい。例に記載する式（Ｉ）の化
合物の塩が最も好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、そ
れ自体既知の方法により製造される。これらは、例えば
次の様にして製造される。 ａ）次の式（II）：
【００２２】
【化１０】
【００２３】（式中、ｑは０又は１であり、そして
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ｎ及びＡｓは前に定義した通りであ
り、Ａｓ残基に存在する遊離官能基は、反応に関与する
基を除き、所望により容易に除去可能な保護基により保
護されている）により表わされる化合物、又はその反応
性カルボン酸誘導体を、次の式（III ）： Ｈ−〔（Ａｓ）n −〕r Ｒ4 （III ）
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ｎ及びＡｓは前に定義した通りであ
り、Ａｓ残基に存在する遊離官能基は、反応に関与する
基を除き、所望により容易に除去可能な保護基により保
護されている）により表わされる化合物、又はその反応
性カルボン酸誘導体を、次の式（III ）： Ｈ−〔（Ａｓ）n −〕r Ｒ4 （III ）
【００２４】（式中、式（II）の相手方反応体において
ｑが０の場合はｒは１であり、あるいはｑが１の場合は
ｒは０であり；Ａｓ，ｎ及びＲ4 は前に定義した通りで
あり；基Ａｓ及びＲ4 中に存在する遊離官能基は、反応
に関与する基を除き、所望により容易に除去可能な基に
より保護されている）により表わされる化合物の塩と反
応せしめ、そして存在する保護基を除去し；あるいは ｂ）次の式（IV）：
ｑが０の場合はｒは１であり、あるいはｑが１の場合は
ｒは０であり；Ａｓ，ｎ及びＲ4 は前に定義した通りで
あり；基Ａｓ及びＲ4 中に存在する遊離官能基は、反応
に関与する基を除き、所望により容易に除去可能な基に
より保護されている）により表わされる化合物の塩と反
応せしめ、そして存在する保護基を除去し；あるいは ｂ）次の式（IV）：
【００２５】
【化１１】
【００２６】（式中、Ｒ1 a は水素又は前記の基Ｒ1 −
ＣＯ−であり、Ｒ2 a は水素又は前記の基Ｒ2 −ＣＯ−
であり、そしてＲ3 a は水素又は前記の基Ｒ3 −ＣＯ−
であり、但し基Ｒ1 a ，Ｒ2 a 及びＲ3 a の少なくとも
１つは水素でなければならず、そしてＡｓ，ｎ及びＲ4
は前に定義した通りであり、基Ａｓ及びＲ4 中に存在す
る遊離官能基は、反応に関与する基を除き、所望により
容易に除去可能な基により保護されている）により表わ
される化合物の塩を、次の式（Ｖ）： Ｒ6 −ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ6 は７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭
化水素基である）により表わされるカルボン酸、又はそ
の反応性カルボン酸誘導体と反応せしめ、そして存在す
る保護基を除去し；あるいは ｃ）次の式（VI）：
ＣＯ−であり、Ｒ2 a は水素又は前記の基Ｒ2 −ＣＯ−
であり、そしてＲ3 a は水素又は前記の基Ｒ3 −ＣＯ−
であり、但し基Ｒ1 a ，Ｒ2 a 及びＲ3 a の少なくとも
１つは水素でなければならず、そしてＡｓ，ｎ及びＲ4
は前に定義した通りであり、基Ａｓ及びＲ4 中に存在す
る遊離官能基は、反応に関与する基を除き、所望により
容易に除去可能な基により保護されている）により表わ
される化合物の塩を、次の式（Ｖ）： Ｒ6 −ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ6 は７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭
化水素基である）により表わされるカルボン酸、又はそ
の反応性カルボン酸誘導体と反応せしめ、そして存在す
る保護基を除去し；あるいは ｃ）次の式（VI）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】（式中、Ｙは離核性基であり、そしてＲ1
及びＲ2 は前に定義した通りである）により表わされる
化合物を、次の式（VII ）：
及びＲ2 は前に定義した通りである）により表わされる
化合物を、次の式（VII ）：
【００２９】
【化１３】
【００３０】（式中、置換基は前記の通りであり、遊離
官能基は、反応に関与するメルカプト基を除き、所望に
より容易に除去可能な保護基により保護されている）に
より表わされる化合物の塩、又は式（VII ）の化合物の
反応性誘導体と反応せしめ、そして存在する保護基を除
去し；あるいは ｄ）次の式（VIII）：
官能基は、反応に関与するメルカプト基を除き、所望に
より容易に除去可能な保護基により保護されている）に
より表わされる化合物の塩、又は式（VII ）の化合物の
反応性誘導体と反応せしめ、そして存在する保護基を除
去し；あるいは ｄ）次の式（VIII）：
【００３１】
【化１４】
【００３２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は前に定義した通り
である）により表わされる化合物、又は該化合物の反応
性誘導体を、次の式（IX）：
である）により表わされる化合物、又は該化合物の反応
性誘導体を、次の式（IX）：
【００３３】
【化１５】
【００３４】（式中、Ｙは離核性基であり、そしてその
他の基は前に定義した通りであり、遊離官能基は所望に
より保護された形で存在する）により表わされる化合物
の塩と反応せしめ、そして存在する保護基を除去し；そ
して所望により、前記反応ａ）〜ｄ）のいずれかを実施
した後に、得られる塩を他の塩に転換し、そして所望に
より、得られる異性体の混合物を分離する。
他の基は前に定義した通りであり、遊離官能基は所望に
より保護された形で存在する）により表わされる化合物
の塩と反応せしめ、そして存在する保護基を除去し；そ
して所望により、前記反応ａ）〜ｄ）のいずれかを実施
した後に、得られる塩を他の塩に転換し、そして所望に
より、得られる異性体の混合物を分離する。
【００３５】前記の方法を実施する手順を次に詳細に記
載する。方法ｂ）、そして特にａ）が好ましい。方法ａ） 式（II）及び（III ）の化合物中に存在することがで
き、そして容易に除去可能な保護基により保護される遊
離官能基は特に、アシル化されるべきでない遊離カルボ
キシル基である。Ａｓ基中の遊離ヒドロキシの保護は任
意的であり、すなわち必須ではない。
載する。方法ｂ）、そして特にａ）が好ましい。方法ａ） 式（II）及び（III ）の化合物中に存在することがで
き、そして容易に除去可能な保護基により保護される遊
離官能基は特に、アシル化されるべきでない遊離カルボ
キシル基である。Ａｓ基中の遊離ヒドロキシの保護は任
意的であり、すなわち必須ではない。
【００３６】保護基、その導入及び除去は例えば「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Pres
s、ロンドン、ニューヨーク、1973、並びに「Methoden
der organischen Chemie 」, Houben-Weyl, 4版, Vol.1
5／1, Georg-Thieme-Verlay,Stuttgart, 1974 、並びに
Theodora W.Greene,「Protective Groups in OrganicSy
nthesis」, John Wiley & Sons 、ニューヨーク、1981
に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、
すなわち不所望の二次反応を生じさせないで、例えば加
溶媒分解、還元又は光分解により、あるいは生理的条件
下で除去され得ることである。
ective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Pres
s、ロンドン、ニューヨーク、1973、並びに「Methoden
der organischen Chemie 」, Houben-Weyl, 4版, Vol.1
5／1, Georg-Thieme-Verlay,Stuttgart, 1974 、並びに
Theodora W.Greene,「Protective Groups in OrganicSy
nthesis」, John Wiley & Sons 、ニューヨーク、1981
に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、
すなわち不所望の二次反応を生じさせないで、例えば加
溶媒分解、還元又は光分解により、あるいは生理的条件
下で除去され得ることである。
【００３７】ヒドロキシ保護基は例えば、アシル基、例
えば非置換の又は置換された、例えばハロ−置換された
低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、
又は炭酸半エステルのアシル基、特にｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、非置換の又は置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルカルボニル、又
はジフェニルメトキシカルボニル、又は２−ハロ−低級
アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、さらにトリチル又はホルミル、あ
るいは有機シリル又はスタンニル基、そしてさらに容易
に除去され得るエーテル化基、例えばｔｅｒｔ−低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、
えば非置換の又は置換された、例えばハロ−置換された
低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、
又は炭酸半エステルのアシル基、特にｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、非置換の又は置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルカルボニル、又
はジフェニルメトキシカルボニル、又は２−ハロ−低級
アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、さらにトリチル又はホルミル、あ
るいは有機シリル又はスタンニル基、そしてさらに容易
に除去され得るエーテル化基、例えばｔｅｒｔ−低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、
【００３８】２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族又
は２−オキサもしくは２−チア−脂環炭化水素基、特に
１−低級アルコキシ−低級アルキル又は１−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、１−メチルチオエチルもくしは１−エチルチオエチ
ル、又は５もしくは６個の環炭素を有する２−オキサ−
もしくは２−チア−シクロアルキル、例えばテトラヒド
ロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニン又は対応す
るチア類似体、並びに非置換の又は置換された１−フェ
ニル−低級アルキル、例えば非置換の又は置換されたベ
ンジル又はジフェニルメチルであり、フェニル基の適当
な置換基はハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例
えばメトキシ及び／又はニトロである。
は２−オキサもしくは２−チア−脂環炭化水素基、特に
１−低級アルコキシ−低級アルキル又は１−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、１−メチルチオエチルもくしは１−エチルチオエチ
ル、又は５もしくは６個の環炭素を有する２−オキサ−
もしくは２−チア−シクロアルキル、例えばテトラヒド
ロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニン又は対応す
るチア類似体、並びに非置換の又は置換された１−フェ
ニル−低級アルキル、例えば非置換の又は置換されたベ
ンジル又はジフェニルメチルであり、フェニル基の適当
な置換基はハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例
えばメトキシ及び／又はニトロである。
【００３９】カルボキシ基は通常エステル形で保護され
る。この様なエステル基は穏和な条件下で容易に除去さ
れるものである。この方法で保護されたカルボキシル基
はエステル化基として特に１−位において分枝している
か又は１−位もしくは２−位において適当な置換基によ
り置換されている低級アルキル基である。エステル化形
で存在する好ましいカルボキシ基は特に、ｔｅｒｔ−低
級アルコキシカルボニル、例えば−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、１個又は２個のアリール基を有するアリー
ルメトキシカルボニル（ここで、アリール基はフェニル
基であって、このフェニルは置換されていないか、又は
例えば低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル、
例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又は
ニトロによりモノ−又はポリ−置換されている）、
る。この様なエステル基は穏和な条件下で容易に除去さ
れるものである。この方法で保護されたカルボキシル基
はエステル化基として特に１−位において分枝している
か又は１−位もしくは２−位において適当な置換基によ
り置換されている低級アルキル基である。エステル化形
で存在する好ましいカルボキシ基は特に、ｔｅｒｔ−低
級アルコキシカルボニル、例えば−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、１個又は２個のアリール基を有するアリー
ルメトキシカルボニル（ここで、アリール基はフェニル
基であって、このフェニルは置換されていないか、又は
例えば低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル、
例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又は
ニトロによりモノ−又はポリ−置換されている）、
【００４０】例えば、置換されていないかもしくは例え
ば前記のように置換されているベンジルオキシカルボニ
ル、例えば４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、又は置換されて
いないかもしくは例えば前記のように置換されているジ
フェニルメトキシカルボニル、例えばジフェニルメトキ
シカルボニルもしくはジ（４−メトキシフェニル）メト
キシカルボニル、１−低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１−
メトキシエトキシカルボニルもしくは１−エトキシメト
キシカルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキ
シカルボニル、例えば１−メチルチオメトキシカルボニ
ルもしくは１−エトキシチオエトキシカルボニル、アロ
イルメトキシカルボニル（ここで、アロイル基はベンゾ
イルであって、これは置換されていないか又は例えばハ
ロゲン、例えば臭素により置換されている）、
ば前記のように置換されているベンジルオキシカルボニ
ル、例えば４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、又は置換されて
いないかもしくは例えば前記のように置換されているジ
フェニルメトキシカルボニル、例えばジフェニルメトキ
シカルボニルもしくはジ（４−メトキシフェニル）メト
キシカルボニル、１−低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１−
メトキシエトキシカルボニルもしくは１−エトキシメト
キシカルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキ
シカルボニル、例えば１−メチルチオメトキシカルボニ
ルもしくは１−エトキシチオエトキシカルボニル、アロ
イルメトキシカルボニル（ここで、アロイル基はベンゾ
イルであって、これは置換されていないか又は例えばハ
ロゲン、例えば臭素により置換されている）、
【００４１】例えばフェニルアシルオキシカルボニル、
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキ
シカルボニルもしくは２−イオドエトキシカルボニル、
又は２−（トリ−置換シリル）−エトキシカルボニル
（ここで、置換基はそれぞれ他から独立に、脂肪族、芳
香−脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基であって、こ
れは置換されていないか、又は例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び／又はニトロに
より置換されており、例えば対応する非置換の又は置換
された低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロ
アルキル又はフェニルである）、例えば２−トリ−低級
アルキルシリルエトキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチル
−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２−ト
リアリール−シリルエトキシカルボニル、例えば２−ト
リフェニルシリルエトキシカルボニルである。
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキ
シカルボニルもしくは２−イオドエトキシカルボニル、
又は２−（トリ−置換シリル）−エトキシカルボニル
（ここで、置換基はそれぞれ他から独立に、脂肪族、芳
香−脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基であって、こ
れは置換されていないか、又は例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び／又はニトロに
より置換されており、例えば対応する非置換の又は置換
された低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロ
アルキル又はフェニルである）、例えば２−トリ−低級
アルキルシリルエトキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチル
−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２−ト
リアリール−シリルエトキシカルボニル、例えば２−ト
リフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【００４２】前記の又は後記の有機シリル又はスタンニ
ル基は好ましくは、珪素原子又は錫原子上の置換基とし
て低級アルキル、特にメチルを含有する。対応するシリ
ル又はスタンニル基は特に、トリ−低級アルキルシリ
ル、特にトリメチルシリル、さらにジメチル−ｔｅｒｔ
−ブチル−シリル、又は対応して置換されたスタンニ
ル、例えばトリ−ｎ−ブチルスタンニルである。
ル基は好ましくは、珪素原子又は錫原子上の置換基とし
て低級アルキル、特にメチルを含有する。対応するシリ
ル又はスタンニル基は特に、トリ−低級アルキルシリ
ル、特にトリメチルシリル、さらにジメチル−ｔｅｒｔ
−ブチル−シリル、又は対応して置換されたスタンニ
ル、例えばトリ−ｎ−ブチルスタンニルである。
【００４３】好ましい保護されたカルボキシ基はｔｅｒ
ｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル、そして特に非置換のもしくは前記のよ
うに置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、又はジフェニルメト
キシカルボニル、特に２−（トリメチルシリル）−エト
キシカルボニルである。
ｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル、そして特に非置換のもしくは前記のよ
うに置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、又はジフェニルメト
キシカルボニル、特に２−（トリメチルシリル）−エト
キシカルボニルである。
【００４４】式（III ）の化合物をアシル化するための
アシル化剤として使用され得る式（II）の化合物の反応
性カルボン酸誘導体は特に、反応性活性化エステル又は
反応性無水物、さらには反応性環状アミドであり、アシ
ル化剤として使用されるカルボン酸の活性化はまた、式
（III ）の化合物の存在下でその場で行われる。酸の活
性化エステルは特に、エステル化基の連結炭素原子にお
いて不飽和のエステル、例えばビニルエステル型のエス
テル、例えばビニルエステルそれ自体（例えば、対応す
るエステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得られ
る；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエ
ステル（例えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で
処理することにより得られる；１，２−オキサゾリウム
法又はＷｏｏｄｗａｒｄ法）、又は１−低級アルコキシ
ビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシ
アセチレンで処理することによって得られる；エトキシ
アセチレン法）、あるいはアミジノタイプのエステル、
例えばＮ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、対
応する酸を適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理
することにより得られる；カルボジイミド法）、又は
アシル化剤として使用され得る式（II）の化合物の反応
性カルボン酸誘導体は特に、反応性活性化エステル又は
反応性無水物、さらには反応性環状アミドであり、アシ
ル化剤として使用されるカルボン酸の活性化はまた、式
（III ）の化合物の存在下でその場で行われる。酸の活
性化エステルは特に、エステル化基の連結炭素原子にお
いて不飽和のエステル、例えばビニルエステル型のエス
テル、例えばビニルエステルそれ自体（例えば、対応す
るエステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得られ
る；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエ
ステル（例えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で
処理することにより得られる；１，２−オキサゾリウム
法又はＷｏｏｄｗａｒｄ法）、又は１−低級アルコキシ
ビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシ
アセチレンで処理することによって得られる；エトキシ
アセチレン法）、あるいはアミジノタイプのエステル、
例えばＮ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、対
応する酸を適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理
することにより得られる；カルボジイミド法）、又は
【００４５】Ｎ，Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例え
ば、対応する酸をＮ，Ｎ−ジ置換シアナミドで処理する
ことにより得られる；シアナミド法）、適当なアリール
エステル、特に、電子吸引性置換基により適当に置換さ
れたフェニルエステル（例えば、対応する酸を適当に置
換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４
−メチルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロ
ロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェ
ノール又は４−フェニルジアゾフェノールにより、縮合
剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で処理することにより得られる；活性化アリー
ルエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応
する酸をクロロアセトニトリルにより塩基の存在下で処
理することにより得られる；シアノメチルエステル
法）、
ば、対応する酸をＮ，Ｎ−ジ置換シアナミドで処理する
ことにより得られる；シアナミド法）、適当なアリール
エステル、特に、電子吸引性置換基により適当に置換さ
れたフェニルエステル（例えば、対応する酸を適当に置
換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４
−メチルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロ
ロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェ
ノール又は４−フェニルジアゾフェノールにより、縮合
剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で処理することにより得られる；活性化アリー
ルエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応
する酸をクロロアセトニトリルにより塩基の存在下で処
理することにより得られる；シアノメチルエステル
法）、
【００４６】チオエステル、特に置換されていないか、
又は置換された、例えばニトロ−置換されたフェニルチ
オエステル（例えば、対応する酸を、非置換の又は置換
された、例えばニトロ−置換されたチオフェノールによ
り、特に無水物法又はカルボジイミド法により処理する
ことにより得られる；活性化チオエステル法、アミノ又
はアミジノエステル（例えば、対応する酸を、Ｎ−ヒド
ロキシアミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例
えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピ
ペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド又は１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールにより、例えば無水物法又はカル
ボジイミド法によって処理することにより得られる；活
性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、又はシリルエステル
（これは、例えば、対応する酸をシリル化剤、例えばヘ
キサメチルジシラザンにより処理することにより得ら
れ、そしてヒドロキシ基とは反応するがアミノ基とは反
応しない）である。酸の無水物は対称無水物又は好まし
くは混合無水物であり、例えば無機酸との無水物、例え
ば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、対応する酸
を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリルで処理
することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例え
ば、対応する酸エステルから、対応するヒドラジドを通
して、それを亜硝酸で処理することにより得られる；ア
ジド法）、炭酸半誘導体、例えば対応するエステル、例
えば低級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応
する酸をハロホルム酸、例えばクロロホルム酸低級アル
キルエステルにより又は１−低級アルコキシカルボニル
−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例
えば１−低級アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロニノリンにより処理することにより得
られる；混合Ｏ−アルキルカルボン酸無水物法）、
又は置換された、例えばニトロ−置換されたフェニルチ
オエステル（例えば、対応する酸を、非置換の又は置換
された、例えばニトロ−置換されたチオフェノールによ
り、特に無水物法又はカルボジイミド法により処理する
ことにより得られる；活性化チオエステル法、アミノ又
はアミジノエステル（例えば、対応する酸を、Ｎ−ヒド
ロキシアミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例
えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピ
ペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド又は１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールにより、例えば無水物法又はカル
ボジイミド法によって処理することにより得られる；活
性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、又はシリルエステル
（これは、例えば、対応する酸をシリル化剤、例えばヘ
キサメチルジシラザンにより処理することにより得ら
れ、そしてヒドロキシ基とは反応するがアミノ基とは反
応しない）である。酸の無水物は対称無水物又は好まし
くは混合無水物であり、例えば無機酸との無水物、例え
ば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、対応する酸
を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリルで処理
することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例え
ば、対応する酸エステルから、対応するヒドラジドを通
して、それを亜硝酸で処理することにより得られる；ア
ジド法）、炭酸半誘導体、例えば対応するエステル、例
えば低級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応
する酸をハロホルム酸、例えばクロロホルム酸低級アル
キルエステルにより又は１−低級アルコキシカルボニル
−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例
えば１−低級アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロニノリンにより処理することにより得
られる；混合Ｏ−アルキルカルボン酸無水物法）、
【００４７】又はジハロゲン化特にジ塩化リン酸との無
水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理する
ことにより得られる；オキシ塩化リン法）、あるいは有
機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物
（例えば、対応する酸を非置換の又は置換された低級ア
ルカン−又はフェニルアルカン−カルボン酸ハライド、
例えばフェニル酢酸塩化物、ピバリン酸塩化物又はトリ
フルオロ酢酸塩化物で処理することにより得られる；混
合カルボン酸無水物法）、又は有機スルホン酸との無水
物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩
を、適当な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカ
ン−もしくはアリール−例えばメタン−もしくはｐ−ト
ルエン−スルホン酸塩化物で処理することにより得られ
る；混合スルホン酸無水物法）、並びに対称無水物（例
えば、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロパン
の存在下での対応する酸の縮合により得られる；対称無
水物法）である。
水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理する
ことにより得られる；オキシ塩化リン法）、あるいは有
機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物
（例えば、対応する酸を非置換の又は置換された低級ア
ルカン−又はフェニルアルカン−カルボン酸ハライド、
例えばフェニル酢酸塩化物、ピバリン酸塩化物又はトリ
フルオロ酢酸塩化物で処理することにより得られる；混
合カルボン酸無水物法）、又は有機スルホン酸との無水
物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩
を、適当な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカ
ン−もしくはアリール−例えばメタン−もしくはｐ−ト
ルエン−スルホン酸塩化物で処理することにより得られ
る；混合スルホン酸無水物法）、並びに対称無水物（例
えば、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロパン
の存在下での対応する酸の縮合により得られる；対称無
水物法）である。
【００４８】適当な環状アミドは特に、芳香族性の５−
員ジアザ環を有するアミド、例えばイミダゾール類、例
えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する酸を
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理することに
より得られる；イミダゾリド法）、又はピラゾール、例
えば３，５−ジメチルピラゾール（例えば、酸ヒドラジ
ドを通って、アセチルアセトンで処理することにより得
られる；ピラゾリド法）である。
員ジアザ環を有するアミド、例えばイミダゾール類、例
えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する酸を
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理することに
より得られる；イミダゾリド法）、又はピラゾール、例
えば３，５−ジメチルピラゾール（例えば、酸ヒドラジ
ドを通って、アセチルアセトンで処理することにより得
られる；ピラゾリド法）である。
【００４９】前記のごとく、アシル化剤として使用され
る酸の誘導体はまた、その場で形成することもできる。
例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステルは、適当な
Ｎ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下で、式（III ）の
出発物質とアシル化剤として使用される酸との混合物を
反応させることにより、その場で形成することができ
る。さらに、アシル化剤として使用される酸のアミノ又
はアミドエステルは、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
及びＮ−ヒドロキシアミン又はＮ−ヒドロキシアミド、
例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ノルボルナン−２，３−ジカルボジイミド又はＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下で、そして適当な場
合には適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン
又はテトラメチルグアニジンの存在下で、対応する酸と
アミノ出発物質の混合物を反応せしめることにより、ア
シル化されるべき式（III ）の出発物質の存在下で形成
され得る。
る酸の誘導体はまた、その場で形成することもできる。
例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステルは、適当な
Ｎ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下で、式（III ）の
出発物質とアシル化剤として使用される酸との混合物を
反応させることにより、その場で形成することができ
る。さらに、アシル化剤として使用される酸のアミノ又
はアミドエステルは、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
及びＮ−ヒドロキシアミン又はＮ−ヒドロキシアミド、
例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ノルボルナン−２，３−ジカルボジイミド又はＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下で、そして適当な場
合には適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン
又はテトラメチルグアニジンの存在下で、対応する酸と
アミノ出発物質の混合物を反応せしめることにより、ア
シル化されるべき式（III ）の出発物質の存在下で形成
され得る。
【００５０】式（III ）の化合物は好ましくはそれらの
アルカリ金属塩の形で、例えば特に、それらのナトリウ
ム塩の形で使用される。反応は、それ自体既知の方法
で、特にアシル化剤のカルボキシ基が活性化されている
か否か又いかに活性化されているかに依存する反応条件
下で、通常は適当な溶剤もしくは希釈剤又はそれらの混
合物の存在下で、そして所望により、例えば反応に関与
するカルボキシ基が無水物の形であれば酸結合剤でもあ
り得る縮合剤の存在下で、冷却又は加熱しながら、例え
ば約−３０℃〜約＋１５０℃、特に約０℃〜＋７０℃、
好ましくは室温（約＋２０℃）〜４０℃の温度範囲にお
いて、密閉反応容器中で、そして／又は不活性ガス、例
えば窒素の雰囲気下で行うことができる。
アルカリ金属塩の形で、例えば特に、それらのナトリウ
ム塩の形で使用される。反応は、それ自体既知の方法
で、特にアシル化剤のカルボキシ基が活性化されている
か否か又いかに活性化されているかに依存する反応条件
下で、通常は適当な溶剤もしくは希釈剤又はそれらの混
合物の存在下で、そして所望により、例えば反応に関与
するカルボキシ基が無水物の形であれば酸結合剤でもあ
り得る縮合剤の存在下で、冷却又は加熱しながら、例え
ば約−３０℃〜約＋１５０℃、特に約０℃〜＋７０℃、
好ましくは室温（約＋２０℃）〜４０℃の温度範囲にお
いて、密閉反応容器中で、そして／又は不活性ガス、例
えば窒素の雰囲気下で行うことができる。
【００５１】常用の縮合剤の例は、例えば、Ｎ，Ｎ′−
ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシル−又はＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド、適当なカルボニル
化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２
−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート及び
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム
パークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例え
ば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリンである。常用の酸結合縮合剤の例は、ア
ルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばナトリウム
又はカリウムの炭酸塩又は炭酸水素塩（通常、硫酸塩と
共に）、又は有機塩基、例えば通常立体障害されたトリ
−低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンである。
ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシル−又はＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド、適当なカルボニル
化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２
−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート及び
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム
パークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例え
ば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリンである。常用の酸結合縮合剤の例は、ア
ルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばナトリウム
又はカリウムの炭酸塩又は炭酸水素塩（通常、硫酸塩と
共に）、又は有機塩基、例えば通常立体障害されたトリ
−低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンである。
【００５２】式（Ｉ）の目的最終生成物の構成部分でな
い保護基、例えばカルボキシ−、ヒドロキシ−又はカル
バモイル保護基の除去は、それ自体既知の方法により、
例えば可溶媒分解、特に加水分解、アルコリシスもしく
は酸分解により、又は還元、特に水素化もしくは化学還
により、場合によっては段階的に又は同時に行われ、酵
素的方法を用いることも可能である。
い保護基、例えばカルボキシ−、ヒドロキシ−又はカル
バモイル保護基の除去は、それ自体既知の方法により、
例えば可溶媒分解、特に加水分解、アルコリシスもしく
は酸分解により、又は還元、特に水素化もしくは化学還
により、場合によっては段階的に又は同時に行われ、酵
素的方法を用いることも可能である。
【００５３】例えば、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボ
ニル、又は２−位において有機シリル基により、もしく
は１−位において低級アルコキシもしくは低級アルキル
チオにより置換された低級アルコキシカルボニル、ある
いは非置換の又は置換されたジフェニルメトキシカルボ
ニルは、例えば適当な酸、例えば蟻酸又はトリフルオロ
酢酸で処理することにより、場合によっては親核性化合
物、例えばフェノール又はアニソールを添加して、遊離
カルボキシに転換することができる。非置換の又は置換
されたベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化分解
により、すなわちパラジウム触媒のごとき金属水素化触
媒の存在下で水素で処理することにより、遊離させるこ
とができる。
ニル、又は２−位において有機シリル基により、もしく
は１−位において低級アルコキシもしくは低級アルキル
チオにより置換された低級アルコキシカルボニル、ある
いは非置換の又は置換されたジフェニルメトキシカルボ
ニルは、例えば適当な酸、例えば蟻酸又はトリフルオロ
酢酸で処理することにより、場合によっては親核性化合
物、例えばフェノール又はアニソールを添加して、遊離
カルボキシに転換することができる。非置換の又は置換
されたベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化分解
により、すなわちパラジウム触媒のごとき金属水素化触
媒の存在下で水素で処理することにより、遊離させるこ
とができる。
【００５４】さらに、適当に置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルはまた、化学還元により、例えばアルカリ金属ジチオ
ナイト、例えばナトリウムジチオナイト、又は還元性金
属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、例えばクロム（I
I）塩、例えば塩化クロム（II）で処理することによ
り、金属と一緒になって発生期の水素を生成することが
できる水素発生剤、例えば酸、特に適当なカルボン酸、
例えば非置換の又は置換された、例えばヒドロキシ置換
された低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、グ
リコール酸、ジフェニル−グリコール酸、乳酸、マンデ
ル酸、４−クロロマンデル酸又は酒石酸の存在下で、又
はアルコールもしくはチオールの存在下で（好ましくは
水を添加して）、遊離カルボキシに転換することができ
る。
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルはまた、化学還元により、例えばアルカリ金属ジチオ
ナイト、例えばナトリウムジチオナイト、又は還元性金
属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、例えばクロム（I
I）塩、例えば塩化クロム（II）で処理することによ
り、金属と一緒になって発生期の水素を生成することが
できる水素発生剤、例えば酸、特に適当なカルボン酸、
例えば非置換の又は置換された、例えばヒドロキシ置換
された低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、グ
リコール酸、ジフェニル−グリコール酸、乳酸、マンデ
ル酸、４−クロロマンデル酸又は酒石酸の存在下で、又
はアルコールもしくはチオールの存在下で（好ましくは
水を添加して）、遊離カルボキシに転換することができ
る。
【００５５】前記の還元性金属又は金属塩による処理に
よって、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（適当で
あれば２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応
する２−ヨード−低級アルコキシ基に転換した後）又は
アロイルメトキシカルボニルを遊離カルボキシに転換す
ることができる。アロイルメトキシカルボニルは、親核
性の好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオ
フェノレート又はヨウ化ナトリウムでの処理により開裂
させることができる。
よって、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（適当で
あれば２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応
する２−ヨード−低級アルコキシ基に転換した後）又は
アロイルメトキシカルボニルを遊離カルボキシに転換す
ることができる。アロイルメトキシカルボニルは、親核
性の好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオ
フェノレート又はヨウ化ナトリウムでの処理により開裂
させることができる。
【００５６】置換された２−シリルエトキシカルボニル
は、弗素アニオンを生成する弗化水素酸の塩、例えば弗
化アルカリ金属、例えば弗化ナトリウム又は弗化カリウ
ムで処理することにより巨環ポリエーテル（「クラウン
エーテル」）の存在下で、あるいは有機四級塩基の弗化
物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリ
ド又はトリ−低級アルキルアリール−アンモニウムフル
オリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド又
はテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理すること
により非プロトン性極性溶剤例えばジメチルスルホキシ
ド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドの存在下で、遊離カ
ルボキシル基に転換することができる。
は、弗素アニオンを生成する弗化水素酸の塩、例えば弗
化アルカリ金属、例えば弗化ナトリウム又は弗化カリウ
ムで処理することにより巨環ポリエーテル（「クラウン
エーテル」）の存在下で、あるいは有機四級塩基の弗化
物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリ
ド又はトリ−低級アルキルアリール−アンモニウムフル
オリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド又
はテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理すること
により非プロトン性極性溶剤例えばジメチルスルホキシ
ド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドの存在下で、遊離カ
ルボキシル基に転換することができる。
【００５７】非置換の又は置換された１−フェニル−低
級アルキル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキ
シは、好ましくは例えば炭素上パラジウム触媒の存在下
での触媒的水素化により遊離させることができる。２，
２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシ基は
例えば塩基性加水分解により遊離し、そしてｔｅｒｔ−
低級アルキルにより又は２−オキサ−もしくは２−チア
−脂肪族又は２−オキサ−もしくは２−チア−脂還族炭
化水素基によりエーテル化されたヒドロキシは、酸分解
により、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフル
オロ酢酸で処理することにより遊離する。
級アルキル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキ
シは、好ましくは例えば炭素上パラジウム触媒の存在下
での触媒的水素化により遊離させることができる。２，
２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシ基は
例えば塩基性加水分解により遊離し、そしてｔｅｒｔ−
低級アルキルにより又は２−オキサ−もしくは２−チア
−脂肪族又は２−オキサ−もしくは２−チア−脂還族炭
化水素基によりエーテル化されたヒドロキシは、酸分解
により、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフル
オロ酢酸で処理することにより遊離する。
【００５８】有機シリル基、例えばトリメチルシリルに
よりエーテル化されたヒドロキシもまた、弗素イオンを
生成する弗化水素酸の塩、例えばテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを用いて遊離させることができる。複数
の保護された官能基が存在する場合、保護基は好ましく
は、例えば酸分解により、例えばトリフルオロ酢酸もし
くは蟻酸で処理することにより、又は還元により、例え
ば亜鉛と酢酸で処理することにより、又は水素と水素化
触媒、例えばパラジウム／炭素触媒で処理することによ
り、複数の基が同時に除去され得るように保護基を選択
するのが好ましい。
よりエーテル化されたヒドロキシもまた、弗素イオンを
生成する弗化水素酸の塩、例えばテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを用いて遊離させることができる。複数
の保護された官能基が存在する場合、保護基は好ましく
は、例えば酸分解により、例えばトリフルオロ酢酸もし
くは蟻酸で処理することにより、又は還元により、例え
ば亜鉛と酢酸で処理することにより、又は水素と水素化
触媒、例えばパラジウム／炭素触媒で処理することによ
り、複数の基が同時に除去され得るように保護基を選択
するのが好ましい。
【００５９】式（II）の出発物質の製造は、公開番号N
o. ３３０及びNo. １１４７８７を有するヨーロッパ特
許出願明細書に記載されている。
o. ３３０及びNo. １１４７８７を有するヨーロッパ特
許出願明細書に記載されている。
【００６０】方法ｂ） 式（IV）の化合物は好ましくはアルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩の形で使用される。式（IV）の化合物にお
いて、基Ａｓ及びＲ4 中に存在する場合がありそして容
易に除去可能な保護基により保護されるべき遊離官能基
は特に遊離ヒドロキシ基であるが、しかしさらに遊離カ
ルボキシ基である。適当な保護基及びその除去は方法
ａ）に記載されている。
ナトリウム塩の形で使用される。式（IV）の化合物にお
いて、基Ａｓ及びＲ4 中に存在する場合がありそして容
易に除去可能な保護基により保護されるべき遊離官能基
は特に遊離ヒドロキシ基であるが、しかしさらに遊離カ
ルボキシ基である。適当な保護基及びその除去は方法
ａ）に記載されている。
【００６１】式（Ｖ）の化合物の反応性カルボン酸誘導
体は特に、反応性エステル、反応性無水物又は反応性環
状アミドであり、ここでカルボキシル基は方法ａ）に記
載した反応性アシル化剤と同様に活性化されており、活
性化をその場で行うこともできる。所望により、エステ
ル化は適当な縮合剤の存在下で行うことができる。式
（Ｖ）の遊離カルボン酸を用いる場合、例えばそれはカ
ルボジイミド化合物の存在下、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、又はカルボニル化合物、例えばジイミ
ダゾリルカルボニルの存在下で行うことができ、そして
反応性酸誘導体を用いる場合、例えば塩基性剤、例えば
トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、
又は複素環塩基、例えばピリジン又は４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下で行うことができる。
体は特に、反応性エステル、反応性無水物又は反応性環
状アミドであり、ここでカルボキシル基は方法ａ）に記
載した反応性アシル化剤と同様に活性化されており、活
性化をその場で行うこともできる。所望により、エステ
ル化は適当な縮合剤の存在下で行うことができる。式
（Ｖ）の遊離カルボン酸を用いる場合、例えばそれはカ
ルボジイミド化合物の存在下、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、又はカルボニル化合物、例えばジイミ
ダゾリルカルボニルの存在下で行うことができ、そして
反応性酸誘導体を用いる場合、例えば塩基性剤、例えば
トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、
又は複素環塩基、例えばピリジン又は４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下で行うことができる。
【００６２】アシル化反応は、溶剤又は溶剤混合物の非
存在下又は好ましくは存在下で、冷却しながら、室温に
て又は好ましくは加熱しながら、特に２０℃〜１２０℃
にて、そして必要であれば密閉容器中でそして／又は不
活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気下で行うことができ
る。適当な溶剤の例は非置換の又は置換された、特に塩
素化された脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えば
四塩化炭素／ピリジン（１：１）、ベンゼン、又はトル
エンである。
存在下又は好ましくは存在下で、冷却しながら、室温に
て又は好ましくは加熱しながら、特に２０℃〜１２０℃
にて、そして必要であれば密閉容器中でそして／又は不
活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気下で行うことができ
る。適当な溶剤の例は非置換の又は置換された、特に塩
素化された脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えば
四塩化炭素／ピリジン（１：１）、ベンゼン、又はトル
エンである。
【００６３】方法ｂ）の好ましい形は、Ｒ1 a 及びＲ2
a がそれぞれ水素であり、そしてＲ 3 a が前記の基Ｒ3
−ＣＯ−である式（IV）の化合物のエステル化である。
式（IV）の出発物質は、公開番号No. ３３０及びNo. １
１４，７８７を有するヨーロッパ特許出願中に記載され
ている方法と同様にして得られる。例えば、Ｒ 3 −ＣＯ
−Ｃｙｓは（Ｒ）−システインから、ピリジン／塩化メ
チレン中Ｒ3 −ＣＯ−Ｃｌによるアシル化により得ら
れ、そしてグリセロールグリシドによりＲ 3 −ＣＯ−Ｃ
ｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕に
転換され、これから方法ａ）と同様にして式（III ）の
化合物との反応によりＲ3 −ＣＯ−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，
Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕−（Ａｓ）n −Ｒ
4 が得られる。
a がそれぞれ水素であり、そしてＲ 3 a が前記の基Ｒ3
−ＣＯ−である式（IV）の化合物のエステル化である。
式（IV）の出発物質は、公開番号No. ３３０及びNo. １
１４，７８７を有するヨーロッパ特許出願中に記載され
ている方法と同様にして得られる。例えば、Ｒ 3 −ＣＯ
−Ｃｙｓは（Ｒ）−システインから、ピリジン／塩化メ
チレン中Ｒ3 −ＣＯ−Ｃｌによるアシル化により得ら
れ、そしてグリセロールグリシドによりＲ 3 −ＣＯ−Ｃ
ｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕に
転換され、これから方法ａ）と同様にして式（III ）の
化合物との反応によりＲ3 −ＣＯ−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，
Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕−（Ａｓ）n −Ｒ
4 が得られる。
【００６４】方法ｃ） 離核性基Ｙは親核置換反応における脱離基であり、好ま
しくは反応性エステル化ヒドロキシ基、例えば強無機酸
又は有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば
鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素
酸又はヨウ化水素酸、さらには硫酸、又はハロ硫酸例え
ばフルオロ硫酸により、あるいは強有機スルホン酸、例
えば低級アルカンスルホン酸であって置換されていない
か又はハロゲン、例えば弗素により置換されたもの、又
は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸であっ
て置換されていないか又は低級アルキル、例えばメチ
ル、ハロゲン、例えば臭素、及び／又はニトロにより置
換されているもの、例えばメタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
によりエステル化されたヒドロキシであり、そして好ま
しくはクロライド、ブロマイド又はイオジドである。
しくは反応性エステル化ヒドロキシ基、例えば強無機酸
又は有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば
鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素
酸又はヨウ化水素酸、さらには硫酸、又はハロ硫酸例え
ばフルオロ硫酸により、あるいは強有機スルホン酸、例
えば低級アルカンスルホン酸であって置換されていない
か又はハロゲン、例えば弗素により置換されたもの、又
は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸であっ
て置換されていないか又は低級アルキル、例えばメチ
ル、ハロゲン、例えば臭素、及び／又はニトロにより置
換されているもの、例えばメタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
によりエステル化されたヒドロキシであり、そして好ま
しくはクロライド、ブロマイド又はイオジドである。
【００６５】使用される式（VII ）の化合物の塩は好ま
しくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。好
ましくは容易に除去可能な保護基により保護された式
（VII ）の化合物中の官能基はヒドロキシ及びカルボキ
シである。適当な保護基及びその除去は方法ａ）に記載
されている。
しくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。好
ましくは容易に除去可能な保護基により保護された式
（VII ）の化合物中の官能基はヒドロキシ及びカルボキ
シである。適当な保護基及びその除去は方法ａ）に記載
されている。
【００６６】式（VII ）の化合物の反応性誘導体は反応
に関与する硫黄原子の親核性が例えばメルカプト基のプ
ロトンの除去により増強されている化合物である。この
様な反応性誘導体もまた、所望によりその場で形成され
得る。反応は例えば、公開番号No. ３３０及びNo. １１
４，７８７を有するヨーロッパ特許出願に記載されてい
るのと同様にして行うことができる。反応は好ましくは
およそ−２０℃〜＋１２０℃、特に０℃〜＋４０℃、例
えば０℃において、例えば純ジメチルホルムアミド中
で、ジアザビシクロウンデセン及び保護ガスの存在下で
行われる。
に関与する硫黄原子の親核性が例えばメルカプト基のプ
ロトンの除去により増強されている化合物である。この
様な反応性誘導体もまた、所望によりその場で形成され
得る。反応は例えば、公開番号No. ３３０及びNo. １１
４，７８７を有するヨーロッパ特許出願に記載されてい
るのと同様にして行うことができる。反応は好ましくは
およそ−２０℃〜＋１２０℃、特に０℃〜＋４０℃、例
えば０℃において、例えば純ジメチルホルムアミド中
で、ジアザビシクロウンデセン及び保護ガスの存在下で
行われる。
【００６７】式（VI）の出発物質は既知である。式（VI
I ）の出発物質は、例えばＲ3 −ＣＯ−Ｃｙｓであって
そのメルカプト基が好ましくは容易に除去可能な保護基
により保護されているものを方法ａ）に従ってＨ−（Ａ
ｓ）n −Ｒ4 と反応させ、そして保護基を除去すること
により得られる。
I ）の出発物質は、例えばＲ3 −ＣＯ−Ｃｙｓであって
そのメルカプト基が好ましくは容易に除去可能な保護基
により保護されているものを方法ａ）に従ってＨ−（Ａ
ｓ）n −Ｒ4 と反応させ、そして保護基を除去すること
により得られる。
【００６８】方法ｄ） 式（VIII）の化合物の反応性誘導体は、反応に関与する
硫黄原子の親核性が例えばメルカプト基のプロトンの除
去により増強されている化合物である。この様な反応性
誘導体は所望によりその場で形成させることもできる。
離核性基Ｙは例えば方法ｃ）において記載した基の１つ
である。
硫黄原子の親核性が例えばメルカプト基のプロトンの除
去により増強されている化合物である。この様な反応性
誘導体は所望によりその場で形成させることもできる。
離核性基Ｙは例えば方法ｃ）において記載した基の１つ
である。
【００６９】好ましくは保護された形である式（IX）の
化合物中の官能基は、ヒドロキシ基及びカルボキシ基で
ある。適当な保護基及びその除去は方法ａ）に記載され
ている。前に特にことわっていない限り、方法ａ）〜
ｆ）は不活性溶剤又は溶剤混合物中で約−２０℃〜約＋
１２０℃の温度において、そして必要であれば保護ガス
のもとで行われる。
化合物中の官能基は、ヒドロキシ基及びカルボキシ基で
ある。適当な保護基及びその除去は方法ａ）に記載され
ている。前に特にことわっていない限り、方法ａ）〜
ｆ）は不活性溶剤又は溶剤混合物中で約−２０℃〜約＋
１２０℃の温度において、そして必要であれば保護ガス
のもとで行われる。
【００７０】前記の本発明の方法のための出発物質は、
例えば公開番号No. ３３０又はNo.１１４，７８７を有
するヨーロッパ特許出願から知られており、あるいはそ
れらはそれ自体既知の方法で、例えば前記のようにして
製造することができる。
例えば公開番号No. ３３０又はNo.１１４，７８７を有
するヨーロッパ特許出願から知られており、あるいはそ
れらはそれ自体既知の方法で、例えば前記のようにして
製造することができる。
【００７１】追加の操作 式（Ｉ）の化合物の塩はそれ自体既知の方法により製造
することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩は、
適当な塩基との反応により、例えば適当な金属化合物、
例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば
α−エチルカプロン酸のナトリウム塩、あるいは適当な
無機アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に弱いそ
して好ましくは揮発性の酸に由来するもの、例えば炭酸
水素ナトリウム、あるいはアンモニア又は適当な有機ア
ミンで処理することにより形成することができる。
することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩は、
適当な塩基との反応により、例えば適当な金属化合物、
例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば
α−エチルカプロン酸のナトリウム塩、あるいは適当な
無機アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に弱いそ
して好ましくは揮発性の酸に由来するもの、例えば炭酸
水素ナトリウム、あるいはアンモニア又は適当な有機ア
ミンで処理することにより形成することができる。
【００７２】２価又は３価のイオン、例えばカルシウム
イオンを有する式（Ｉ）の化合物の塩からアルカリ金属
塩を形成するため、有利にはすぐ上に記載した塩を、１
価アルカリ金属イオンとよりも２価又は３価イオンとの
結合親和性が大きい錯形成剤のアルカリ金属塩、例えば
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩と反応せしめる
ことができる。
イオンを有する式（Ｉ）の化合物の塩からアルカリ金属
塩を形成するため、有利にはすぐ上に記載した塩を、１
価アルカリ金属イオンとよりも２価又は３価イオンとの
結合親和性が大きい錯形成剤のアルカリ金属塩、例えば
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩と反応せしめる
ことができる。
【００７３】式（Ｉ）の化合物の塩と遊離酸との密接な
関係の観点から、この明細書の文脈において、「塩」の
語は、適切でありそして好都合の場合には、特に媒体が
適切に低pH値を有する場合には、ある比率の遊離酸を有
する塩／酸混合物をも意味すると理解すべきである。異
性体の混合物はそれ自体既知の方法で、例えば分別結晶
化、クロマトグラフィー等により、個々の異性体に分け
ることができる。
関係の観点から、この明細書の文脈において、「塩」の
語は、適切でありそして好都合の場合には、特に媒体が
適切に低pH値を有する場合には、ある比率の遊離酸を有
する塩／酸混合物をも意味すると理解すべきである。異
性体の混合物はそれ自体既知の方法で、例えば分別結晶
化、クロマトグラフィー等により、個々の異性体に分け
ることができる。
【００７４】特にことわらない限り、前記の方法は、保
護基の除去方法及び追加の段階を含めて、それ自体既知
の方法により、例えば溶剤又は希釈剤の存在下又は非存
在下で、所望により縮合剤又は触媒の存在下で、低下し
た又は上昇した温度において、例えば約−２０℃〜約＋
１５０℃、特に約＋１℃〜約＋７０℃、さらに特定すれ
ば、室温（約＋２０℃）〜＋４５℃の温度範囲におい
て、適当な容器中で、そして所望により圧力のもとで、
例えば系の本来の圧力のもとで、又は不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気下で行われる。
護基の除去方法及び追加の段階を含めて、それ自体既知
の方法により、例えば溶剤又は希釈剤の存在下又は非存
在下で、所望により縮合剤又は触媒の存在下で、低下し
た又は上昇した温度において、例えば約−２０℃〜約＋
１５０℃、特に約＋１℃〜約＋７０℃、さらに特定すれ
ば、室温（約＋２０℃）〜＋４５℃の温度範囲におい
て、適当な容器中で、そして所望により圧力のもとで、
例えば系の本来の圧力のもとで、又は不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気下で行われる。
【００７５】必要であれば、分子中に存在するすべての
置換基を考慮して、例えば容易に加水分解する基が存在
する場合、特に穏和な反応条件、例えば短い反応時間、
低濃度の穏和な酸性又は塩基性剤、化学量論的量の比
率、並びに適当な触媒、温度及び／又は圧力条件の選択
が用いられるべきである。本発明はまた、方法のいずれ
かの段階で中間体として得られる化合物を出発物質とし
て使用して残りの段階を行い、あるいは方法を任意の段
階で中断し、あるいは出発物質を反応条件下で形成さ
せ、又は反応性誘導体もしくは塩の形で使用する形態に
も関する。使用される出発物質は好ましくは、特に価値
あるものとして前に記載した化合物をもたらすものであ
る。
置換基を考慮して、例えば容易に加水分解する基が存在
する場合、特に穏和な反応条件、例えば短い反応時間、
低濃度の穏和な酸性又は塩基性剤、化学量論的量の比
率、並びに適当な触媒、温度及び／又は圧力条件の選択
が用いられるべきである。本発明はまた、方法のいずれ
かの段階で中間体として得られる化合物を出発物質とし
て使用して残りの段階を行い、あるいは方法を任意の段
階で中断し、あるいは出発物質を反応条件下で形成さ
せ、又は反応性誘導体もしくは塩の形で使用する形態に
も関する。使用される出発物質は好ましくは、特に価値
あるものとして前に記載した化合物をもたらすものであ
る。
【００７６】本発明はまた、新規な出発物質及び／又は
中間体並びにそれらの製造方法に関する。使用される出
発物質及び選択される反応条件はこの明細書において特
に好ましいとして記載する化合物をもたらすものであ
る。本発明はまた、有効量の、特に免疫刺激量の活性成
分を、例えば鼻内投与を含めての局所投与、又は非経腸
投与、例えば静脈内投与、皮下投与又は腹腔内投与、あ
るいは経腸投与、例えば経口投与のために適当な医薬と
して許容されるキャリヤーと共に含んで成る医薬組成物
にも関する。
中間体並びにそれらの製造方法に関する。使用される出
発物質及び選択される反応条件はこの明細書において特
に好ましいとして記載する化合物をもたらすものであ
る。本発明はまた、有効量の、特に免疫刺激量の活性成
分を、例えば鼻内投与を含めての局所投与、又は非経腸
投与、例えば静脈内投与、皮下投与又は腹腔内投与、あ
るいは経腸投与、例えば経口投与のために適当な医薬と
して許容されるキャリヤーと共に含んで成る医薬組成物
にも関する。
【００７７】非経腸投与のために適当なものは特に、水
溶性形の、例えば水溶性塩の形の活性成分の水溶液、そ
してさらに活性成分の懸濁液、例えば対応する油性注射
用懸濁液（適当な親脂性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪
油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオ
レイン酸エチル、例えばトリグリセライドが使用され
る）、あるいは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラ
ン、そして場合によってはさらに安定剤を含有する水性
注射用懸濁液である。
溶性形の、例えば水溶性塩の形の活性成分の水溶液、そ
してさらに活性成分の懸濁液、例えば対応する油性注射
用懸濁液（適当な親脂性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪
油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオ
レイン酸エチル、例えばトリグリセライドが使用され
る）、あるいは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラ
ン、そして場合によってはさらに安定剤を含有する水性
注射用懸濁液である。
【００７８】すぐに使用できる形の非経腸投与用の医薬
組成物は好ましくは０．１％〜２０％、特に１％〜１０
％の活性成分を含んで成る。すぐに使用されない乾燥充
填アンプルは１００％までの活性成分を含有することが
できる。局所投与のために使用され得る組成物の例はク
リーム、軟こう、泡剤、ペースト、チンキ及び溶液であ
って、好ましくは約０．０２％〜約２％の活性成分を含
有するものである。
組成物は好ましくは０．１％〜２０％、特に１％〜１０
％の活性成分を含んで成る。すぐに使用されない乾燥充
填アンプルは１００％までの活性成分を含有することが
できる。局所投与のために使用され得る組成物の例はク
リーム、軟こう、泡剤、ペースト、チンキ及び溶液であ
って、好ましくは約０．０２％〜約２％の活性成分を含
有するものである。
【００７９】クリームは、５０％より多くの水を含有す
る水中油乳剤である。油性基剤として特に脂肪アルコー
ル、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール又は
ステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又
はステアリン酸、液体〜固体ワックス、例えばミリスチ
ン酸イソプロピル、木ロウもしくは蜜ロウ、及び／又は
炭化水素、例えば石油ゼリー（ペトララタム）又はパラ
フィン油である。
る水中油乳剤である。油性基剤として特に脂肪アルコー
ル、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール又は
ステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又
はステアリン酸、液体〜固体ワックス、例えばミリスチ
ン酸イソプロピル、木ロウもしくは蜜ロウ、及び／又は
炭化水素、例えば石油ゼリー（ペトララタム）又はパラ
フィン油である。
【００８０】適当な乳化剤は主として親水性を有する界
面活性剤、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えばポ
リアルコールの脂肪酸エステル又はそのエチレンオキサ
イドアダクト、例えばポリグリセロール脂肪酸エステル
又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔ
ｗｅｅｎ）、そしてさらにポリオキシエチレン脂肪アル
コールエーテルもしくは脂肪酸エステル、又は対応する
イオン性乳化剤、例えば脂肪アルコールサルフェートの
アルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチ
ル硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウムであっ
て、脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステ
アリルアルコールの存在下で通常使用されるものであ
る。水相への添加剤は特に、クリームの乾燥を減少させ
る物質、例えばポリアルコール、例えばグリセロール、
ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエ
チレングリコール、そしてさらに防腐剤及び香料であ
る。
面活性剤、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えばポ
リアルコールの脂肪酸エステル又はそのエチレンオキサ
イドアダクト、例えばポリグリセロール脂肪酸エステル
又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔ
ｗｅｅｎ）、そしてさらにポリオキシエチレン脂肪アル
コールエーテルもしくは脂肪酸エステル、又は対応する
イオン性乳化剤、例えば脂肪アルコールサルフェートの
アルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチ
ル硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウムであっ
て、脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステ
アリルアルコールの存在下で通常使用されるものであ
る。水相への添加剤は特に、クリームの乾燥を減少させ
る物質、例えばポリアルコール、例えばグリセロール、
ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエ
チレングリコール、そしてさらに防腐剤及び香料であ
る。
【００８１】軟こうは、７０％以下の、しかし好ましく
は約２０％〜約５０％の水又は水相を含んで成る油中水
乳剤である。脂肪相として適当なものは特に炭化水素、
例えば石油ゼリー、パラフィン油及び／又は硬質パラフ
ィンであって、水結合容量を改良するために適当なヒド
ロキシ化合物、例えば脂肪アルコールもしくはそのエス
テル、例えばセチルアルコールもしくは木ロウアルコー
ル、又は木ロウを含むものである。乳化剤は対応する親
脂性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａ
ｎ）、例えばソルビタンオレエート及び／又はソルビタ
ンイソステアレートである。水相への添加剤は例えば湿
潤剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、ソルビタン及び／又はポリエチレ
ングリコール、そしてさらに防腐剤及び香料である。
は約２０％〜約５０％の水又は水相を含んで成る油中水
乳剤である。脂肪相として適当なものは特に炭化水素、
例えば石油ゼリー、パラフィン油及び／又は硬質パラフ
ィンであって、水結合容量を改良するために適当なヒド
ロキシ化合物、例えば脂肪アルコールもしくはそのエス
テル、例えばセチルアルコールもしくは木ロウアルコー
ル、又は木ロウを含むものである。乳化剤は対応する親
脂性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａ
ｎ）、例えばソルビタンオレエート及び／又はソルビタ
ンイソステアレートである。水相への添加剤は例えば湿
潤剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、ソルビタン及び／又はポリエチレ
ングリコール、そしてさらに防腐剤及び香料である。
【００８２】脂肪軟こうは無水であり、そして基剤とし
て特に炭化水素、例えば、パラフィン、石油ゼリー及び
／又は液体パラフィン、さらに天然又は半合成脂肪、例
えばヤシ脂肪酸トリグリセライド、又は好ましくは硬化
油、例えば水素化ピナス油又はひまし油、さらにグリセ
ロールの脂肪酸部分エステル、例えばモノ−及びジ−ス
テアリン酸グリセロール、そしてさらに例えば水吸収容
量を増加させる脂肪アルコール、乳化剤及び／又は軟こ
うに関して前に記載した添加剤を含有する。
て特に炭化水素、例えば、パラフィン、石油ゼリー及び
／又は液体パラフィン、さらに天然又は半合成脂肪、例
えばヤシ脂肪酸トリグリセライド、又は好ましくは硬化
油、例えば水素化ピナス油又はひまし油、さらにグリセ
ロールの脂肪酸部分エステル、例えばモノ−及びジ−ス
テアリン酸グリセロール、そしてさらに例えば水吸収容
量を増加させる脂肪アルコール、乳化剤及び／又は軟こ
うに関して前に記載した添加剤を含有する。
【００８３】ペーストは分泌物吸収粉末成分、例えば金
属酸化物、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛、さらにタル
ク、及び／又は珪酸アルミニウムであって、存在する水
分又は分泌物を結合することを目的とするものを含有す
るクリーム及び軟こうである。泡剤は、加圧された容器
から投与され、そしてエーロゾル形の水中液体油乳剤で
あって、推進剤としてハロゲン化炭化水素、例えばクロ
ロフルオロ低級アルカン、例えばジクロロジフルオロメ
タン及びジクロロテトラフルオロエタンが使用される。
油相として特に炭化水素、例えばパラフィン油、脂肪ア
ルコー、例えばセチルアルコール、脂肪酸エステル、例
えばミリスチン酸イソプロピル、及び／又は他のワック
スが使用される。乳化剤として特に、主として親水性を
有する乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）と、主として親脂性を有す
る乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａ
ｎ）との混合物が使用される。常用の添加剤、例えば防
腐剤も添加される。
属酸化物、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛、さらにタル
ク、及び／又は珪酸アルミニウムであって、存在する水
分又は分泌物を結合することを目的とするものを含有す
るクリーム及び軟こうである。泡剤は、加圧された容器
から投与され、そしてエーロゾル形の水中液体油乳剤で
あって、推進剤としてハロゲン化炭化水素、例えばクロ
ロフルオロ低級アルカン、例えばジクロロジフルオロメ
タン及びジクロロテトラフルオロエタンが使用される。
油相として特に炭化水素、例えばパラフィン油、脂肪ア
ルコー、例えばセチルアルコール、脂肪酸エステル、例
えばミリスチン酸イソプロピル、及び／又は他のワック
スが使用される。乳化剤として特に、主として親水性を
有する乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）と、主として親脂性を有す
る乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａ
ｎ）との混合物が使用される。常用の添加剤、例えば防
腐剤も添加される。
【００８４】チンキ及び溶液は水性エタノール性基剤を
有し、この基剤には特に、蒸発を抑制するための湿潤剤
としてポリアルコール、例えばグリセロール、グリコー
ル及び／又はポリエチレングリコール、及び脂肪回復物
質（ｆａｔ−ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ物質）、例えば低分子
量ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、すなわ
ちエタノールにより皮膚から除去される脂肪物質の代替
物として水性混合物中に溶解する親脂性物質が添加され
る。
有し、この基剤には特に、蒸発を抑制するための湿潤剤
としてポリアルコール、例えばグリセロール、グリコー
ル及び／又はポリエチレングリコール、及び脂肪回復物
質（ｆａｔ−ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ物質）、例えば低分子
量ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、すなわ
ちエタノールにより皮膚から除去される脂肪物質の代替
物として水性混合物中に溶解する親脂性物質が添加され
る。
【００８５】局所投与用医薬組成物の製造は、それ自体
既知の方法で、例えば活性成分を基剤又は所望によりそ
の一部分に溶解又は懸濁させることにより行われる。活
性成分が溶液として製剤化される場合、それは一般に乳
化の前に２相の内に１相に溶解され、活性成分が懸濁液
として製剤化される場合、それは乳化の後に基剤の一部
分と混合され、そして次に製剤の残りのものに添加され
る。
既知の方法で、例えば活性成分を基剤又は所望によりそ
の一部分に溶解又は懸濁させることにより行われる。活
性成分が溶液として製剤化される場合、それは一般に乳
化の前に２相の内に１相に溶解され、活性成分が懸濁液
として製剤化される場合、それは乳化の後に基剤の一部
分と混合され、そして次に製剤の残りのものに添加され
る。
【００８６】リポゾーム形の医薬組成物が特に有利であ
る。リポゾームの形成中にリポペプチドが添加される。
リポゾームの調製及び活性成分の導入は種々の方法によ
り行うことができ、そしてＫａｙｅ，Ｓｔ．Ｂ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ（１９８
１）８，２７−５０に総説として記載されている。活性
成分のキャリヤーとしてのリポゾームの他の調製法は同
様にＢａｒｅｎｈｏｌｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Vol.１６，No. １２，２８０６−２８１０、並びに
ドイツ出願公開（ＤＯＳ）No. ２８１９，６５５、No.
２９ ０２，６７２、No. ２５ ３２ ３１７及びNo.
２８４２，６０８、並びに米国特許No. ４，０５３，５
８５並びにヨーロッパ出願No. ３６，６７６に記載され
ている。
る。リポゾームの形成中にリポペプチドが添加される。
リポゾームの調製及び活性成分の導入は種々の方法によ
り行うことができ、そしてＫａｙｅ，Ｓｔ．Ｂ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ（１９８
１）８，２７−５０に総説として記載されている。活性
成分のキャリヤーとしてのリポゾームの他の調製法は同
様にＢａｒｅｎｈｏｌｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Vol.１６，No. １２，２８０６−２８１０、並びに
ドイツ出願公開（ＤＯＳ）No. ２８１９，６５５、No.
２９ ０２，６７２、No. ２５ ３２ ３１７及びNo.
２８４２，６０８、並びに米国特許No. ４，０５３，５
８５並びにヨーロッパ出願No. ３６，６７６に記載され
ている。
【００８７】例えば、脂質成分、例えばホスホリピド、
例えばホスファチジン酸、レシチン又はケファリン、及
び適当な場合には中性脂質、例えばコレステロールをリ
ポペプチドと一緒に有機溶剤、例えばクロロホルム／メ
タノールに溶解する。蒸発による濃縮の後均一なフィル
ム層が残る。このフィルム層を水相に例えば振とうによ
り分散させて多層リポゾームを得る。引き続く超音波処
理において、超音波への暴露時間に依存して、活性成分
を含有する単層リポゾームが形成される。このリポゾー
ム懸濁液は、特に非経腸投与、例えば皮下投与又は腹腔
内投与、並びに局所適用、例えば鼻内適用のために使用
することができる。
例えばホスファチジン酸、レシチン又はケファリン、及
び適当な場合には中性脂質、例えばコレステロールをリ
ポペプチドと一緒に有機溶剤、例えばクロロホルム／メ
タノールに溶解する。蒸発による濃縮の後均一なフィル
ム層が残る。このフィルム層を水相に例えば振とうによ
り分散させて多層リポゾームを得る。引き続く超音波処
理において、超音波への暴露時間に依存して、活性成分
を含有する単層リポゾームが形成される。このリポゾー
ム懸濁液は、特に非経腸投与、例えば皮下投与又は腹腔
内投与、並びに局所適用、例えば鼻内適用のために使用
することができる。
【００８８】本発明は特にまた、式（Ｉ）の新規なリポ
ペプチド及びその誘導体の、免疫系を刺激する方法にお
ける使用を含み、この新規な化合物は好ましくは前記の
医薬組成物の形で投与される。次の例は前記の本発明を
説明するが、本発明を限定するものではない。温度は℃
で表わす。Ｒf 値はシリカゲル薄層プレート（メルク社
製）上で決定される。特にことわらない限り、溶剤混合
物の組成は容量部で示す。旋光度の場合、溶剤（混合
物）中の物質の濃度ｃは％（重量／容量）として示す。
ペプチド及びその誘導体の、免疫系を刺激する方法にお
ける使用を含み、この新規な化合物は好ましくは前記の
医薬組成物の形で投与される。次の例は前記の本発明を
説明するが、本発明を限定するものではない。温度は℃
で表わす。Ｒf 値はシリカゲル薄層プレート（メルク社
製）上で決定される。特にことわらない限り、溶剤混合
物の組成は容量部で示す。旋光度の場合、溶剤（混合
物）中の物質の濃度ｃは％（重量／容量）として示す。
【００８９】例１．０．３４４ｇ（２．７５mmol）の２
−アミノエタンスルホン酸（タウリン）及び０．５ｇ
（２．７６mmol）のＮ−ヒドロキシノルボルボルナン−
２，３−ジカルボキシミドを５mlの２回蒸留水に溶解
し、そして撹拌しながら０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
によりpHを７に調整する。この溶液を真空蒸発により濃
縮して樹脂状物を形成し、これを１２mlのジメチルアセ
タミドと３mlの水との混合物に溶解する。次に、５mlの
ジメチルアセタミド及び０．７ｇのＮ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド中２ｇ（２．５mmol）のＮ−パ
ルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ
−プロピル〕−（Ｒ）−システインの溶液を加える。
−アミノエタンスルホン酸（タウリン）及び０．５ｇ
（２．７６mmol）のＮ−ヒドロキシノルボルボルナン−
２，３−ジカルボキシミドを５mlの２回蒸留水に溶解
し、そして撹拌しながら０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
によりpHを７に調整する。この溶液を真空蒸発により濃
縮して樹脂状物を形成し、これを１２mlのジメチルアセ
タミドと３mlの水との混合物に溶解する。次に、５mlの
ジメチルアセタミド及び０．７ｇのＮ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド中２ｇ（２．５mmol）のＮ−パ
ルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ
−プロピル〕−（Ｒ）−システインの溶液を加える。
【００９０】この混合物を室温にて１８時間撹拌し、そ
して次に真空蒸発乾固し、そして残渣を５０℃にて２
回、各場合に３０mlのアセトニトリル及び３０mlの酢酸
エチルにより抽出する。残渣を６０ｇのシリカゲル上で
塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いてクロマ
トグラフ処理する。主画分はＲf ＝０．３５（クロロホ
ルム／メタノール＝９：１）を有する目的化合物を含有
する。
して次に真空蒸発乾固し、そして残渣を５０℃にて２
回、各場合に３０mlのアセトニトリル及び３０mlの酢酸
エチルにより抽出する。残渣を６０ｇのシリカゲル上で
塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いてクロマ
トグラフ処理する。主画分はＲf ＝０．３５（クロロホ
ルム／メタノール＝９：１）を有する目的化合物を含有
する。
【００９１】クロマトグラフィー中にシリカゲルから溶
出する少量のＣａイオン（０．３６％）を除去するた
め、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のナトリウム
塩（ＥＤＴＡ及び２Ｎ水酸化ナトリウムから、pH＝７ま
で）を用いて異なる塩への転換を行う。上記で得られた
１．１ｇの塩混合物を３０℃にて４５mlのジメトキシエ
タンと５mlの２回蒸留水との混合物に溶解し、６０mlの
０．２Ｍ ＥＤＴＡ／ナトリウム塩溶液（pH７）を加え
て透明な溶液を得、これを２０mlの体積に濃縮して懸濁
液を得、これをアミコン撹拌セル中の限外濾過脂（排除
限界１０，０００ダルトン；Ａｍｉｃｏｎ ＰＭ１０）
を通して２回蒸留水と共に、ＥＤＴＡ−ネガティブにな
るまで濾過する。物質がフィルター上にゲル状に残り、
そして１００mlのアセトニトリルの添加により沈澱し、
そして５０℃にて真空乾燥して、Ｎ−（Ｎ−パルミトイ
ル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−プロピ
ル〕−（Ｒ）−システイニル）−タウリンのナトリウム
塩を得る。融点２７０℃から分解；〔α〕20 D ＝−１
０．３±２°（ｃ＝０．４８５；ジメチルスルホキシ
ド）；〔α〕20 D ＝−６．０°±１．９°（ｃ＝０．５
１５；クロロホルム）。
出する少量のＣａイオン（０．３６％）を除去するた
め、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のナトリウム
塩（ＥＤＴＡ及び２Ｎ水酸化ナトリウムから、pH＝７ま
で）を用いて異なる塩への転換を行う。上記で得られた
１．１ｇの塩混合物を３０℃にて４５mlのジメトキシエ
タンと５mlの２回蒸留水との混合物に溶解し、６０mlの
０．２Ｍ ＥＤＴＡ／ナトリウム塩溶液（pH７）を加え
て透明な溶液を得、これを２０mlの体積に濃縮して懸濁
液を得、これをアミコン撹拌セル中の限外濾過脂（排除
限界１０，０００ダルトン；Ａｍｉｃｏｎ ＰＭ１０）
を通して２回蒸留水と共に、ＥＤＴＡ−ネガティブにな
るまで濾過する。物質がフィルター上にゲル状に残り、
そして１００mlのアセトニトリルの添加により沈澱し、
そして５０℃にて真空乾燥して、Ｎ−（Ｎ−パルミトイ
ル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−プロピ
ル〕−（Ｒ）−システイニル）−タウリンのナトリウム
塩を得る。融点２７０℃から分解；〔α〕20 D ＝−１
０．３±２°（ｃ＝０．４８５；ジメチルスルホキシ
ド）；〔α〕20 D ＝−６．０°±１．９°（ｃ＝０．５
１５；クロロホルム）。
【００９２】例２．例１と同様にして、Ｎ，Ｎ′−ジ
（２−ナトリウム−スルホナトエチル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジアミド及びＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），
３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−（Ｒ）−システ
インから出発して、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），
３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−
ＣＨ2−ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。融点＞２５０℃、２９０
℃から分解；Ｒf ＝０．４２（クロロホルム／メタノー
ル／水＝７０：３０：３）；〔α〕20 D ＝＋１．２±１
°（ｃ＝０．９８５；ジメチルスルホキシド）。
（２−ナトリウム−スルホナトエチル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジアミド及びＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），
３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−（Ｒ）−システ
インから出発して、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），
３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−
ＣＨ2−ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。融点＞２５０℃、２９０
℃から分解；Ｒf ＝０．４２（クロロホルム／メタノー
ル／水＝７０：３０：３）；〔α〕20 D ＝＋１．２±１
°（ｃ＝０．９８５；ジメチルスルホキシド）。
【００９３】出発物質は次の様にして得られる。段階２．１． ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．７４mlに
溶解した３．４４ｇのタウリンを、６０mlのジメチルア
セタミド中に溶解した８ｇのＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−グルタミン酸ジ（２，４，５−トリクロロフ
ェニル）エステルに加える。この混合物を室温にて１５
時間撹拌する。次に、pH値を６に調整し、そして混合物
を真空蒸発により濃縮する。残渣を２回蒸留水に入れ、
トリクロロフェノールを吸引濾過により除去し、そして
水で洗浄する。
溶解した３．４４ｇのタウリンを、６０mlのジメチルア
セタミド中に溶解した８ｇのＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−グルタミン酸ジ（２，４，５−トリクロロフ
ェニル）エステルに加える。この混合物を室温にて１５
時間撹拌する。次に、pH値を６に調整し、そして混合物
を真空蒸発により濃縮する。残渣を２回蒸留水に入れ、
トリクロロフェノールを吸引濾過により除去し、そして
水で洗浄する。
【００９４】水相を蒸発濃縮して無色の樹脂状物を得、
これを４０℃にて３０mlのジエチルエーテルにより２
回、５０℃にて３０mlのアセトンにより２回、そして６
０℃にて３０mlのエタノールにより２回抽出する。混合
物を吸引濾過し、そして残渣を５０mlのメタノールによ
り２回抽出する。メタノール相を蒸発濃縮して粗化合物
を得、これを２０mlの２回蒸留水に溶解し、そして１２
０mlのアセトンで沈澱させてベンジルオキシカルボニル
−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎ+）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。Ｒf ＝
０．４１（クロロホルム／メタノール／水＝６０：４
０：５）；融点２２９〜２３２℃（分解）。
これを４０℃にて３０mlのジエチルエーテルにより２
回、５０℃にて３０mlのアセトンにより２回、そして６
０℃にて３０mlのエタノールにより２回抽出する。混合
物を吸引濾過し、そして残渣を５０mlのメタノールによ
り２回抽出する。メタノール相を蒸発濃縮して粗化合物
を得、これを２０mlの２回蒸留水に溶解し、そして１２
０mlのアセトンで沈澱させてベンジルオキシカルボニル
−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎ+）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。Ｒf ＝
０．４１（クロロホルム／メタノール／水＝６０：４
０：５）；融点２２９〜２３２℃（分解）。
【００９５】段階２．２．ベンジルオキシカルボニル−
Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ から出発して、水
中パラジウム／炭素触媒による触媒的水素化及び凍結乾
燥により、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ナトリウム−スルホナ
トエチル）−Ｌ−グルタミン酸ジアミドを非晶質粉末の
形で得る。Ｒf ＝０．３７（水、シリカゲルＵＰ−Ｃ12
〔ドデシル基でチャージしたシリカゲル〕をコートした
薄層プレート、Ａｎｔｅｃによる）。
Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ から出発して、水
中パラジウム／炭素触媒による触媒的水素化及び凍結乾
燥により、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ナトリウム−スルホナ
トエチル）−Ｌ−グルタミン酸ジアミドを非晶質粉末の
形で得る。Ｒf ＝０．３７（水、シリカゲルＵＰ−Ｃ12
〔ドデシル基でチャージしたシリカゲル〕をコートした
薄層プレート、Ａｎｔｅｃによる）。
【００９６】例３．１ｇ（１．２５mmol）のＮ−パルミ
トイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ
−プロピル〕−（Ｒ）−システイン及び２０３mg（１．
５mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを１０ml
の純ジメチルアセタミドに溶解し、そして０℃に冷却す
る。３０９mg（１．５mmol）のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加え、そしてこの混合物を０℃に
て３時間撹拌する。１０mlの純ジメチルアセタミド中２
９５mg（１．５mmol）のＬ−アラニルタウリン及び２２
０μｌのテトラメチルグアニジンの溶液を加え、そして
混合物を室温にて１８時間撹拌する。この混合物を真空
蒸発により濃縮し、そして残渣を３０mlの酢酸エチルで
１回、及び３０mlの塩化メチレンで１回抽出する。
トイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ
−プロピル〕−（Ｒ）−システイン及び２０３mg（１．
５mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを１０ml
の純ジメチルアセタミドに溶解し、そして０℃に冷却す
る。３０９mg（１．５mmol）のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加え、そしてこの混合物を０℃に
て３時間撹拌する。１０mlの純ジメチルアセタミド中２
９５mg（１．５mmol）のＬ−アラニルタウリン及び２２
０μｌのテトラメチルグアニジンの溶液を加え、そして
混合物を室温にて１８時間撹拌する。この混合物を真空
蒸発により濃縮し、そして残渣を３０mlの酢酸エチルで
１回、及び３０mlの塩化メチレンで１回抽出する。
【００９７】溶液は沈澱を含有せず、そして蒸発により
濃縮して粗生成物を得、これを塩化メチレンに溶解し、
そしてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を蒸発により
濃縮し、そして残渣を１０mlずつのアセトニトリルを用
いて３回抽出する。溶液を１０℃に冷却し、そして沈澱
を吸引濾過により除去する。１０℃にてアセトニトリル
に不溶の物質を、２−エチルカプロン酸のナトリウム塩
を用いてナトリウム塩に転換する。この目的のため、粗
生成物を１０mlのクロロホルムに溶解し、メタノール中
２−エチルカプロン酸のナトリウム塩の１モル濃度の溶
液を加え、そして混合物を蒸発乾固し、残渣を８mlずつ
の酢酸エチルを用いて３回抽出し、そして残渣を、６Ｎ
塩酸で抽出したシリカゲル（メルク）３０ｇ上でクロマ
トグラフ処理する。
濃縮して粗生成物を得、これを塩化メチレンに溶解し、
そしてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を蒸発により
濃縮し、そして残渣を１０mlずつのアセトニトリルを用
いて３回抽出する。溶液を１０℃に冷却し、そして沈澱
を吸引濾過により除去する。１０℃にてアセトニトリル
に不溶の物質を、２−エチルカプロン酸のナトリウム塩
を用いてナトリウム塩に転換する。この目的のため、粗
生成物を１０mlのクロロホルムに溶解し、メタノール中
２−エチルカプロン酸のナトリウム塩の１モル濃度の溶
液を加え、そして混合物を蒸発乾固し、残渣を８mlずつ
の酢酸エチルを用いて３回抽出し、そして残渣を、６Ｎ
塩酸で抽出したシリカゲル（メルク）３０ｇ上でクロマ
トグラフ処理する。
【００９８】まず塩化メチレンにより、次に塩化メチレ
ン／アセトン（１：１）により、そして次に塩化メチレ
ン／メタノール／水（９：１：０．１）により溶出を行
う。物質は後の２つの溶剤混合物により溶出される。パ
ルミトイル−（Ｒ，Ｓ）−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−
ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 ＳＯ3 - Ｎａ+ を、融点２２８〜３２０℃の
無色粉末の形で得る。〔α〕20 D ＝−３．８±１．１°
（ｃ＝０．８７７；クロロホルム／メタノール＝１：
１）；Ｒf ＝０．１９６（クロロホルム／メタノール＝
１：１）。出発物質として使用したＬ−アラニルタウリ
ンは米国特許No. ４，６６６，８８６の例３３に記載さ
れている。
ン／アセトン（１：１）により、そして次に塩化メチレ
ン／メタノール／水（９：１：０．１）により溶出を行
う。物質は後の２つの溶剤混合物により溶出される。パ
ルミトイル−（Ｒ，Ｓ）−Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−
ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 ＳＯ3 - Ｎａ+ を、融点２２８〜３２０℃の
無色粉末の形で得る。〔α〕20 D ＝−３．８±１．１°
（ｃ＝０．８７７；クロロホルム／メタノール＝１：
１）；Ｒf ＝０．１９６（クロロホルム／メタノール＝
１：１）。出発物質として使用したＬ−アラニルタウリ
ンは米国特許No. ４，６６６，８８６の例３３に記載さ
れている。
【００９９】注 未処理のシリカゲル上でのクロマトグラフィーは物質に
よる少量のＣａイオンの溶出をもたらす。例１と同様に
して、これをエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩に
より交換することができる。Ｎａ+ 塩及び混合Ｎａ+ ／
Ｃａ++塩の物理的性質、例えば旋光度、及びＲf 値は異
らない。例３に記載のカップリング法においては、シス
テインにおいてラセミ化が起こる。例４． 例３と同様にして、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２
（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイル−オキシ−プロピル〕及
びタウリンから出発して、パルミトイル−（Ｒ，Ｓ）−
Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ−プロ
ピル〕−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。
Ｒf ＝０．２９（塩化メチレン／メタノール＝１０：
１）；〔α〕20 D ＝−０．６°±１．２°（ｃ＝０．８
６５；クロロホルム／メタノール＝１：１）。
よる少量のＣａイオンの溶出をもたらす。例１と同様に
して、これをエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩に
より交換することができる。Ｎａ+ 塩及び混合Ｎａ+ ／
Ｃａ++塩の物理的性質、例えば旋光度、及びＲf 値は異
らない。例３に記載のカップリング法においては、シス
テインにおいてラセミ化が起こる。例４． 例３と同様にして、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２
（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイル−オキシ−プロピル〕及
びタウリンから出発して、パルミトイル−（Ｒ，Ｓ）−
Ｃｙｓ〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジラウロイルオキシ−プロ
ピル〕−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ＳＯ3 - Ｎａ+ を得る。
Ｒf ＝０．２９（塩化メチレン／メタノール＝１０：
１）；〔α〕20 D ＝−０．６°±１．２°（ｃ＝０．８
６５；クロロホルム／メタノール＝１：１）。
【０１００】例５．２０mgの活性成分、例えば前記の例
に記載した式（Ｉ）の化合物の１つを含有する錠剤を常
法に従って、次の組成で製造する。 製造 活性成分を小麦澱粉のいくらか、ラクトース及びコロイ
ドシリカと混合し、そしてこの混合物を篩に通す。小麦
澱粉のいくらかを水浴中で５倍量の水と共にペースト状
にし、そしてわずかにこねることができる組成物が形成
されるまで、粉末混合物をこのペーストとこねる。
に記載した式（Ｉ）の化合物の１つを含有する錠剤を常
法に従って、次の組成で製造する。 製造 活性成分を小麦澱粉のいくらか、ラクトース及びコロイ
ドシリカと混合し、そしてこの混合物を篩に通す。小麦
澱粉のいくらかを水浴中で５倍量の水と共にペースト状
にし、そしてわずかにこねることができる組成物が形成
されるまで、粉末混合物をこのペーストとこねる。
【０１０１】前記のこねることができる組成物を約３mm
のメッシュサイズの篩に通し、そして乾燥させ、そして
得られた乾燥顆粒を篩に通す。残りの小麦澱粉、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、そしてこの混
合物を圧縮して割目を有する１４５mgの錠剤を得る。例６． Ｃ５７ＢＬ／６マウスとは異なり、ＭＡＧｆマウ
スはＬ．モノシトゲネスによる感染に対して感受性であ
る。感染の７２時間及び２４時間前に、ＭＡＧｆマウス
を、スクアレン中１mg／kgのパルミトイル−Ｃｙｓ〔２
（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ
（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ の懸濁液により、又は同
容量のスクアレンに経口処理する。次に、マウスに１×
１０4 ＣＦＵ（コロニー形成単位）のＬ．モノシトゲネ
スＥＸ１を静脈内感染させる。感染の１０日後、パルミ
トイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−
プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ 2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 -
Ｎ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ で処理
したＭＡＧｆマウスの群の生存率は８０％であり、同容
量のスクアレンで処理されたマウスの群の生存率２０％
に比べて有意に高いことが見出される。スクアレンで処
理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの生存率は９０％であ
る。
のメッシュサイズの篩に通し、そして乾燥させ、そして
得られた乾燥顆粒を篩に通す。残りの小麦澱粉、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、そしてこの混
合物を圧縮して割目を有する１４５mgの錠剤を得る。例６． Ｃ５７ＢＬ／６マウスとは異なり、ＭＡＧｆマウ
スはＬ．モノシトゲネスによる感染に対して感受性であ
る。感染の７２時間及び２４時間前に、ＭＡＧｆマウス
を、スクアレン中１mg／kgのパルミトイル−Ｃｙｓ〔２
（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ
（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ の懸濁液により、又は同
容量のスクアレンに経口処理する。次に、マウスに１×
１０4 ＣＦＵ（コロニー形成単位）のＬ．モノシトゲネ
スＥＸ１を静脈内感染させる。感染の１０日後、パルミ
トイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−
プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ 2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 -
Ｎ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ で処理
したＭＡＧｆマウスの群の生存率は８０％であり、同容
量のスクアレンで処理されたマウスの群の生存率２０％
に比べて有意に高いことが見出される。スクアレンで処
理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの生存率は９０％であ
る。
【０１０２】例７．１２〜１５月令の老Ｃ５７ＢＬ／６
マウスはＨ．インフルエンザの感染に対して感受性であ
るが、６〜８週令の若マウスは耐性である。感染の７４
時間及び２４時間前に、マウスを、スクアレン中１mg／
kgのパルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 -
Ｎａ+ の懸濁液又は同容量のスクアレンにより経口的に
処理する。次にマウスに１×１０5 ＣＦＵ（コロニー形
成単位）のＨ．インフルエンザＰ２７を感染させる。感
染の１０日後、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−
ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＳＯ3 - Ｎａ + で処理された老マウスの群の生存率は
７０％であり、同容量のスクアレンで処理されたマウス
の群の生存率１０％に比べて有意に高いことが見出され
る。スクアレンで処理された若マウスの生存率は８０％
である。
マウスはＨ．インフルエンザの感染に対して感受性であ
るが、６〜８週令の若マウスは耐性である。感染の７４
時間及び２４時間前に、マウスを、スクアレン中１mg／
kgのパルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 -
Ｎａ+ の懸濁液又は同容量のスクアレンにより経口的に
処理する。次にマウスに１×１０5 ＣＦＵ（コロニー形
成単位）のＨ．インフルエンザＰ２７を感染させる。感
染の１０日後、パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−
ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 - Ｎａ+ ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＳＯ3 - Ｎａ + で処理された老マウスの群の生存率は
７０％であり、同容量のスクアレンで処理されたマウス
の群の生存率１０％に比べて有意に高いことが見出され
る。スクアレンで処理された若マウスの生存率は８０％
である。
Claims (12)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ他から独立に、７〜２
１個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり；ｎは
０又は１であり、 Ａｓは、Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａ
ｓｐ（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌ
ａ（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ5)2 から成る群から選択され
た（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸又は（Ｄ）−もし
くは（Ｌ）−アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基で
あり；そしてＲ4 及びＲ5 は、それぞれ他から独立に、
非置換の又はカルボキシ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜
Ｃ3 アルカンスルホン酸のアミド結合した基である〕に
より表わされるスルホン酸誘導体の塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ他から独
立に、Ｃ7 〜Ｃ21アルキル、Ｃ17アルケニル又はＣ17ア
ルキニルであり；ｎが０又は１であり；ＡｓがＡｌａ及
びＧｌｕ（Ｒ5 ）から成る群から選択されたアミノ酸又
はアミノ酸誘導体のアミド結合した残基であり；そして
Ｒ4 及びＲ5 がそれぞれ他から独立に、ω−アミノ−Ｃ
2 〜Ｃ3 アルカンスルホン酸のアミド結合した基であ
る、請求項１に記載の式（Ｉ）のスルホン酸誘導体の
塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 が同一であり、そしてそれ
ぞれ直鎖Ｃ11〜Ｃ17アルキルであり；Ｒ3 が直鎖Ｃ11〜
Ｃ17アルキルであり；ｎが０又は１であり；Ａｓがアラ
ニン又はＧｌｕ（ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 Ｈ）の
アミド組合した残基であり；そしてＲ4 が２−アミノエ
タンスルホン酸のアミド組合した基である、請求項１に
記載の式（Ｉ）のスルホン酸誘導体の塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 がｎ−ウンデシルであり、Ｒ2 がｎ
−ウンデシルであり、そしてＲ3 がｎ−ペンタデシルで
ある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の
スルホン酸誘導体の塩。 - 【請求項５】 Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕−（Ｒ）
−システイニル）−タウリンの塩である、請求項１に記
載の塩。 - 【請求項６】 パルミトイル−Ｃｙｓ〔２（Ｒ），３−
ジラウロイルオキシ−プロピル〕−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＳＯ3 Ｈ）−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＳＯ
3 Ｈの塩である、請求項１に記載の塩。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩。 - 【請求項８】 ヒト又は動物体の療法的処置のための方
法において使用するための、請求項１〜６のいずれか１
項に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される
塩。 - 【請求項９】 温血動物の免疫系を刺激するための、請
求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の
医薬として許容される塩の使用。 - 【請求項１０】 温血動物の免疫系の刺激のために意図
される医薬組成物の製造における、請求項１〜６のいず
れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容さ
れる塩の使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩を医薬キャ
リヤーと共に含んで成る医薬組成物。 - 【請求項１２】 次の式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、 Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ他から独立に、７〜２
１個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり；ｎは
０又は１であり、 Ａｓは、Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｐ，Ａ
ｓｐ（Ｒ5 ），Ｇｌｕ，Ｇｌｕ（Ｒ5 ），Ｇｌａ，Ｇｌ
ａ（Ｒ5 ）及びＧｌａ（Ｒ5)2 から成る群から選択され
た（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−アミノ酸又は（Ｄ）−もし
くは（Ｌ）−アミノ酸の誘導体のアミド結合した残基で
あり；そしてＲ4 及びＲ5 は、それぞれ他から独立に、
非置換の又はカルボキシ置換されたω−アミノ−Ｃ2 〜
Ｃ3 アルカンスルホン酸のアミド結合した基である〕に
より表わされるスルホン酸誘導体の塩の製造方法であっ
て、 ａ）次の式（II）： 【化３】 （式中、ｑは０又は１であり、そしてＲ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ3 ，ｎ及びＡｓは前に定義した通りであり、Ａｓ残基
に存在する遊離官能基は、反応に関与する基を除き、所
望により容易に除去可能な保護基により保護されてい
る）により表わされる化合物、又はその反応性カルボン
酸誘導体を、次の式（III ）： Ｈ−〔（Ａｓ）n −〕r Ｒ4 （III ） （式中、式（II）の相手方反応体においてｑが０の場合
はｒは１であり、あるいはｑが１の場合はｒは０であ
り；Ａｓ，ｎ及びＲ4 は前に定義した通りであり；基Ａ
ｓ及びＲ4 中に存在する遊離官能基は、反応に関与する
基を除き、所望により容易に除去可能な基により保護さ
れている）により表わされる化合物の塩と反応せしめ、
そして存在する保護基を除去し；あるいは ｂ）次の式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1 a は水素又は前記の基Ｒ1 −ＣＯ−であ
り、Ｒ2 a は水素又は前記の基Ｒ2 −ＣＯ−であり、そ
してＲ3 a は水素又は前記の基Ｒ3 −ＣＯ−であり、但
し基Ｒ1 a ，Ｒ2 a 及びＲ3 a の少なくとも１つは水素
でなければならず、そしてＡｓ，ｎ及びＲ4 は前に定義
した通りであり、基Ａｓ及びＲ4 中に存在する遊離官能
基は、反応に関与する基を除き、所望により容易に除去
可能な基により保護されている）により表わされる化合
物の塩を、次の式（Ｖ）： Ｒ6 −ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ6 は７〜２１個の炭素原子を有する脂肪族炭
化水素基である） により表わされるカルボン酸、又はその反応性カルボン
酸誘導体と反応せしめ、そして存在する保護基を除去
し；あるいは ｃ）次の式（VI）： 【化５】 （式中、Ｙは離核性基であり、そしてＲ1 及びＲ2 は前
に定義した通りである）により表わされる化合物を、次
の式（VII ）： 【化６】 （式中、置換基は前記の通りであり、遊離官能基は、反
応に関与するメルカプト基を除き、所望により容易に除
去可能な保護基により保護されている）により表わされ
る化合物の塩、又は式（VII ）の化合物の反応性誘導体
と反応せしめ、そして存在する保護基を除去し；あるい
は ｄ）次の式（VIII）： 【化７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前に定義した通りである）によ
り表わされる化合物、又は該化合物の反応性誘導体を、
次の式（IX）： 【化８】 （式中、Ｙは離核性基であり、そしてその他の基は前に
定義した通りであり、遊離官能基は所望により保護され
た形で存在する）により表わされる化合物の塩と反応せ
しめ、そして存在する保護基を除去し；そして所望によ
り、前記反応ａ）〜ｄ）のいずれかを実施した後に、得
られる塩を他の塩に転換し、そして所望により、得られ
る異性体の混合物を分離する、ことを含んで成る方法。
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