KR850000064B1 - 알도헥소즈 유도체의 제조방법 - Google Patents

알도헥소즈 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000064B1
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하르트만 알베르트
하르트 바샹 게르
박커 오스카
슬라프 슈타네크 야로
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시바 가이기 에이지
아놀드 자일러, 이른스트 알테르
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Abstract

내용 없음.

Description

알도헥소즈 유도체의 제조방법
본 발명은 면역 증강제로서 유효한 알도헥소즈 유도체, 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체 및 적어도 1개의 염형성 그룹을 갖는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 하이드록시, 아미노 또는 일반식
Figure kpo00002
의 기이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 NR15또는 산소원자이며, 여기에서 R15은 수소 또는 저급알킬이고, R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 아실 또는 하이드록시보호그룹이며, R6는 수소, 아실 또는, X2가 산소원자일 경우에는, 하이드록시 보호그룹이고, R2는 각각 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 알콕시이며, R3,R5,R7,R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R8은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬이며, 이들은 또한 R7과 결합할 수도 있고, 임의 치환된 지방족, 지환족-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R0(이들 탄화수소기는 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노카보닐에 의해 차단될 수 있으며, R2,R4및 R6가 수소일 경우에는 5개이상의 탄소원자를 함유해야 한다)에 결합된 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐그룹을 함유하며, R9및 R10은 각각 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의치환된 아미노이고, R11은 수소 또는 일반식 -C(=O) -R12(Ⅰa)의 기이며, 여기에서 R12는 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의치환된 아미노이다.
일반식(Ⅰ)은 알도헥소즈 유도체, 특히 예를 들면 D-만노즈 또는 D-갈락토즈, 그중에서도 D-글루코즈를 나타내는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 순수한 이성체 또는 이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 당(糖) 부위의 C-1위치에 α-또는 β-배위가 존재할 수 있다. 비대칭 치환의 경우, 배위는 C-R3에서는 특히 (D)이지만, (L)일수도 있으며, C-R8에서는 (D) 또는 (L)이지만 특히 (L)이며, CH-NR14에서는 특히 (D)이다.
무라밀 화합물은 C-R3위치에서 (D)-배위를 가지며, 이소무라밀 화합물은 (L)-배위를 가진다. 무람산은 2-아미노-2-데옥시-3-0-(1-카복시에틸)-D-글루크즈이다. 노르무람산은 2-아미노-2-데옥시-3-0-카복시메틸-D-글루코즈이다.
본 명세서에서 "저급"이라 언급되는 기 또는 화합물은 바람직하게는 탄소수 7이하, 특히 탄소수 4이하를 함유한다. 치환된 기는 하나이상의 등일 또는 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 원자수가 표시되지 않은 기는 90개이하, 특히 30개이하, 바람직하게는 20개 미만의 탄소원자를 함유한다.
기 X1과 X2는 전술한 의미를 가질 수 있지만, 특히 X1은 NR15, 특히 NH를 나타내며 X2는 특히 산소원자를 나타낸다.
아실기 R1,R4또는 R6는 포르밀일 수 있으나 바람직하게는 지방족, 지환족, 방향족, 지환-지방족 또는 아르지방족 탄화수소기를 대표하는 임의로 치환된 하이드로카빌카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 또는 하이드로카빌 및 특히 환중에 산소, 질소 및/또는 황원자를 하나이상 함유하는 5-또는 6-원환을 대표하는 헤테로사이클릴기이다.
아실기 R1,R4또는 R6는 특히 탄소수 2 내지 80, 특히 2 내지 25의 임의로 불포화된 알카노일, 또는 임의로 치환된 벤조일이며, 예를들어 저급알카노일 특히 아세틸, 벤조일 또는 지방산의 아실기(예 : 스테아로일, 올페오일 또는 팔미토일)이며 이 아실기는 특히 기 R6로 나타난다. 또한 예를들어 특히 기 R6는 상기 언급한 지방족, 지환족 또는 지환지방족기
Figure kpo00003
(다음에 정의할 것임)일 수 있다.
다음은 이 기 R6의 예를 든 것이다.
R6: N-(D,L-2-하이드록시-미리스토일)-글리실, N-[클레스탄-3(α,β)-일-아세틸]-글리실, N-콜릴-글리실, N-(D,L-2-n-헥시데카노일-아미노-n-헥사데카노일)-글리실, N-스테아로일-L-알라닐 및 11-스테아로일아미노-n-운데카노일.
하이드록시-보호그룹 R1,R4및/또는 R6는 예를들면 일정한 아실기(예 : 2,2-디클로로아세틸과 같이 할로겐등으로 임의 치환된 저급알카노일), 또는 카본산세미에스테르의 아실기, 특히 3급-부톡시카보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면, 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐과 같은 2-할로-저급알콕시카보닐이며, 또한 트리틸 또는 포르밀 또는 유기실릴 또는 스태닐기이고, 또한 3급-저급알킬과 같이 쉽게 분리될 수 있는 에스테르화그룹, 예를들면 3급-부틸, 2-옥사-또는 2-티아-지방족 또는-지환족 탄화수소기, 특히 1-저급알콕시-저급알킬 또는 1-저급알킬티오-저급알킬, 예를들면 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸, 또는 환원자수 5 내지 7의 2-옥사 또는 2-티아사이클로알킬, 예를들어 2-테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐, 또는 상응하는 티아-유사체 및 임의로 치환된 벤질 또는 디페닐메틸과 같은 임의로 치환된 1-페닐-저급알킬이며, 페닐기의 치환체로서는 예를들어 염소와 같은 할로겐, 메톡시와 같은 저급알콕시, 및/또는 니트로가 있다.
상기 언급한 유기실릴 또는 스태닐기는 실리콘 또는 주석원자의 치환체로서 바람직하게는 저급알킬, 특히 메틸을 함유한다. 상응하는 실릴 또는 스태닐그룹은 바람직하게는 트리-저급알킬이며, 특히 트리메틸실릴이고 또한 디메틸-3급-부틸-실릴 또는 상응하게 치환된 스태닐, 예를들면 트리-n-부틸스태닐이다.
하이드록시-보호그룹 R4및 R6는 특히 임의로 치환된 알킬리덴기로서 4-및 6-위치에 산소원자가 결합된 것이다. 알킬리덴기는 바람직하게는 저급알킬리덴 특히 메틸리덴, 이소프로필리덴 또는 프로필리덴이거나 또한 임의로 치환된 벤질리덴기이다. 하이드록시-보호그룹 R1으로는 특히 벤질이 좋다.
바람직하게는 기 R3,R5,R7,R13및 R14는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
주로 R3는 메틸, R3는 수소이거나 R3와 R5는 각각 수소 또는 메틸을 나타낸다.
치환된 알킬 또는 알콕시 R2의 치환체 및 R8내의 치환된 지방족, 지환-지방족 또는 지환족 기의 치환체는 예를들어 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시 또는 메르캅토(예 : 하이드록시), 알콕시(예 : 저급알콕시), 알카노일옥시(예 : 저급알카노일옥시), 또는 할로겐, 및 메르캅토 또는 저급 또는 고급알킬티오, 옥소 또는 임의로 치환된 아미노(예 : 아실아미노, 예를들면 알카노일아미노)이다.
임의로 치환된 아릴 R3또는 기 R5중의 임의로 치환된 방향즉 탄화수소기는 특히 임의로 치환된 페닐이다. 임의로 치환된 알콕시 R2는 특히 페닐-저급알콕시이다. 페닐 및 페닐-저급알콕시의 치환체는 페닐저급알콕시의 경우에는 페닐부위 및 저급알콕시 부위가 모두 치환될 수 있으며 페닐부위의 치환체는 예를들어 저급알킬 또는 임의로 작용적 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화시킨 하이드록시(예 : 하이드록시), 저급알콕시 또는 할로겐이며, 저급알콕시 부위의 치환체는 예를들어 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화시킨 하이드록시 (예 : 하이드록시), 저급알콕시, 저급알카노일옥시 또는 할로겐이다.
저급알킬 또는 페닐저급알킬기 R8에서, 저급알킬기는 직쇄 또는 측쇄이다. 이 R8은 R7에 결합될 수도 있으며 그룹
Figure kpo00004
함께 질소함유 헤테로사이클릭환을 형성하며 이 환은 예를들어 5원 내지 7원환이다. 저급알킬 또는 페닐-저급알킬시 R8과 상기 언급한 헤테로사이클릭환은 각각 치환체로서 옥시카보닐
Figure kpo00005
, 메트캅토카보닐
Figure kpo00006
또는 아미노카보닐
Figure kpo00007
그룹을 수반하며 결합위치는 각각 산소, 황 또는 질소원자 및 카보닐그룹의 탄소원자이다. 바람직하게는 이 헤테로원자는 저급알킬 또는 페닐-저급알킬부위에 결합되며 카보닐그룹의 탄소원자는 탄화수소기에 결합된다.
한편으로는 이 치환체들은 임의로 치환된 지방족, 치환-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R0에 결합하며, R0는 R1,R4및 R6가 수소일 경우 장쇄, 즉 탄소수가 5이상이어야 한다. 한편 R1,R4및/또는 R6가 예를들어 알카노일기, 예를들어 아세틸기와 같은 아실기일 경우에는 전술한 탄화수소기 R0는 탄소수가 5이하일 수도 있다.
장쇄의 지방족 또는 지환-지방족기 R0는 예를들어 90이하, 바람직하게는 30이하의 탄소를 함유한다. 이것은 포화 또는 불포화된 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며 특히 임의로 지환성 치환된 알킬 또는 알케닐기이다. 이 기들은 지방족 잔기 및 지환족 잔기에 모두 전술한 치환체를 수반할 수 있다. 이들은 또한 추가의 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 이미노카보닐그룹에 의해 차단될 수도 있다. 이때에는 지환족기가 이들 분리성그룹중의 하나에 직접 위치하는 것이 바람직하다. 첫번째 분리성그룹과 임의로 존재하는 두번째 분리성그룹사이에 위치하는 지방족기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄의알킬렌 또는 알케닐렌기이다.
지환-지방족기를 형성할 수 있는 지환족기는 특히 일환성 또는 다환성기로서 이들은 임의로 유리상태의 에스테르화 또는 에테르화된 하이드록시그룹, 할로겐원자 또는 옥소그룹으로 치환될 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있다. 지환족기는 예를들면 탄소원자를 24개이하 함유한다. 이것은 특히 상응하는 일환성 또는 다환성 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이다. 다환성 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 특히 테트라사이클릭, 예를들어 사이클로펜타노폴리하이드로펜안트레닐이며 이들은 예를들어 하이드록시, 알콕시 및/또는 할로겐과 같은 할로겐과 같은 치환체를 가질 수 있으며 예를들어 하나 또는 두개의 이중결합을 가질 수 있다.
지환-지방족기의 예로는 콜산 및 그 유도체와 같은 콜란산의 유도체를 들 수 있다.
임의로 치환된 방향족 탄화수소기 R0에는 특히 임의로 치환된 페닐기, 예를들어 페닐 또는 4-메틸페닐이 있다.
저급알킬기는 특히 탄소수 1 내지 7의 알킬기이며 이는 예를들면 2-위치에 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화시킨 하이드록시 또는 메르캅토(예 : 하이드록시), 알콕시(예 : 저급알콕시), 알카노일옥시(예 : 저급알카노일옥시), 또는 할로겐을 수반할 수 있고, 또한 메르캅토, 또는 알킬티오(예 : 저급 또는 고급알킬티오), 또는 임의로 치환된 아미노(예 : 아실아미노 예를들어 알카노일아미노)를 수반할 수 있다.
페닐-저급알킬기 R8에서, 저급알킬기는 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하며 특히 메틸이다. 에테르화된 하이드록시 R9,R10또는 R12에는 예를들어 임의로 치환된 저급알콕시와 같은 지방족기로 에테르화된 하이드록시, 또는 벤질옥시 또는 실릴옥시(예 : 트리메틸실릴옥시)와 같은 카복실-보호그룹으로 보호된 하이드록시가 있다.
임의로 치환된 아미노 R9,R10또는 R12는 예를들어 임의로 치환된 저급알킬을 치환체로서 함유하며, 여기에서 저급알킬은 예를들어 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 메르캅토같이 임의로 작용적으로 변형시킨 하이드록시, 메르캅토 또는 카복시(예 : 하이드록시, 저급알콕시 또는 저급알킬티오) 또는 임의로 에스테르화 또는 아미드화시킨 카복시(예 : 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일)에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 전술한 일반적 정의는 다음과 같은 의미를 가질 수 있다.
알킬은 특히 저급알킬, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이며, 또한 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이거나 또한 직쇄 또는 측쇄옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실,펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노사데실 또는 헤니코실과 같은 고급알킬 및 트리아콘틸, 테트라콘틸, 펜타콘틸, 헥사콘틸, 헵타콘틸, 옥타콘틸 또는 노나콘틸계열의 고급 알킬기이다.
알케닐은 특히 저급알케닐, 예를들어 알릴 또는 메탈릴, 또는 고급알케닐, 예를들어 데케닐이다. 알콕시는 특히 저급알콕시, 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이다. 페닐-저급알콕시는 예를들어 벤질옥시 또는 1-또는 2-페닐에톡시이다. 알카노일옥시는 특히 저급알카노일옥시, 예를들어 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시 및 또한 고급알카노일옥시, 예를들어 라우로일옥시, 미리스티노일옥시, 팔미토일옥시, 스테아로일옥시 또는 베헤노일옥시이다.
할로겐은 예를들어 불소, 염소 또는 브롬이다. 알카노일아미노는 특히 저급알카노일아미노, 예를들어 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노 및 고급알카노일아미노, 예를들어 팔미토일아미노이다. 저급알킬티오는 예를들어 메틸티오 또는 에틸티오이고, 고급알킬티오는 예를들어 테트라데실티오, 헥사데실티오 또는 옥타데실티오이다.
저급알킬잔기에 임의로 치환될 수 있는 저급알킬-치환된 아미노는 특히 저급알킬아미노, 예를들어 메틸아미노 또는 에틸아미노, 카복시-저급알킬아미노, 예를들어 카복시메틸아미노, 또는 카바모일-저급알킬아미노이다. 저급알콕시카보닐은 예를들어 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들중 염-형성그룹은 특히 임의로 존재하는 카복실그룹이다. 따라서 이러한 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 금속, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속염(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염)또는 암모늄염[예 : 저급알킬아미노(예 : 트리에틸아민)와 같은 암모니아 또는 유기아민과의 염]의 형태로 존재할 수 있다. 염기성그룹 예를들어 아미노그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다.
본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰc)의 글루코사민 화합물의 펩타이드 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00008
상기식에서
R2는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐, 저급알콕시 또는 페닐-저급알콕시이고 R2의 기는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 특히 R2가 각각 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급알킬 또는 저급알콕시, 또는 페닐, 또는 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시 또는 할로겐에 의해 각각 임의로 치환된 페닐저급알콕시이고 R3가 수소 또는 저급알킬이며 R7이 수소 또는 저급알킬이고, R8은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬기인데 이들은 치환체로서 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐그룹을 수반하며, 그것 자체가 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 탄소수 6 내지 90이하인 알킬 또는 알케닐 기 R0또는 지환성 치환된 탄소수 30이하의 알킬 또는 알케닐 기 R0에 결합되어 있으며 여기에서 알킬, 알케닐 및 지환성 치환된 알킬 또는 알케닐 기는 하나 또는 두개의 옥시카보닐 또는 이미노 카보닐그룹에 의해 차단될 수 있으며 R11은 수소 또는 일반식 ((Ⅰa)의 기이며, 기 R9,R10및 R12는 각각 하이드록시, 저급알콕시, 아미노 또는 저급알킬아미노인데 이들은 카복시 ,저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환되며, 이러한 화합물에 있어서 예를들면 일반식 -CH3(R3)- (여기에서 R3는 저급알킬임)의 그룹을 가진 하이드록시 아세트산의 기는 D-형태이며, 일반식 -CH(R8)-의 그룹을 가진 아미노아세트산의 기는 L-형태이고, 말단 α-아미노글루타르산 화합물의 기는 D-형태인, 일반식(Ic)의 화합물 및 염형성 그룹을 가진 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R2가 탄소수 4이하인 저급알킬, 또는 페닐이고 R3는 수소 또는 탄소수 4이하의 저급(여기에서 R3는 저급알킬임)의 그룹을 함유하는 하이드록시아세트산의 기는 D-형태이고 일반식 -CH(R8)-의 그룹을 가진 아미노 아세트산의 기는 L-형태이며, 말단-α-아미노글루타르산화합물의 기는 D-형태인 일반식(Ⅰc)의 화합물 및 염형성 그룹을 가진 이러한 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특히 R2가 탄소수 4이하인 저급알킬, 특히 메틸 및 페닐이고, R3는 특히 수소이고, 또한 탄소수 4이하의 저급알킬, 특히 메틸이며, R7은 수소이고, R8은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 또는 벤질이고, 이들은 각각, 치환체로서 헤테로원자에 의해 저급알킬 또는 벤질기에 각각 결합되는 것이 바람직한 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐그룹을 수반하며, 이 자체는 하이드록시, 저급알콕시 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 탄소수 10 내지 50이하의 알킬 또는 알케닐, 또는 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 20 내지 50이하의 테트라사이클로알킬알킬 또는 사이클로알케닐알킬기에 결합되어 있으며, 이 기는 또한 옥시카보닐 또는 이미노카보닐그룹에 의해 차단될 수 있고, R9은 아미노이며 R10은 하이드록시이고, R11은 수소이며, 여기에서 이러한 화합물에 있어서 일반식 -CH(R3)-(여기에서 R3는 저급알킬임)의 그룹을 가진 하이드록시아세트산의 기는 D-형태, 일반식 -CH(R8)-의 그룹을 가진 아미노아세트산의 기는 L-형태, 및 말단 α-아미노글루타르산 화합물의 기는 D-형태로 존재하는 일반식(Ⅰc)의 화합물 및 염형성 그룹을 함유하는 이러한 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관하여 언급한다.
본 발명은 제일 먼저 실시예에 기술된 화합물에 관한 것이다.
신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 이 화합물은 임의의 보호형태의 작용성 그룹을 가진 일반식 (Ⅰ) 화합물에서 수소에 의해 용이하게 치환될 수 있는 하나이상의 그룹, 특히 기 R,R1,R4,R6,R9,R11또는 R10에 있어서 주로 하이드록시-, 아미노-, 카복시-, 또는 메르캅토-보호그룹을 분리시킴으로써 제조한다.
상술한, 형태의 보호그룹과 분리시키는 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다 : "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London, New York, 1973, in "the Peptides" Vol. I,Schr
Figure kpo00009
der and L
Figure kpo00010
bke, Academic Press, London, New York, 1965, and "Methoden der Organischen Chemie" Houbenweyl, 4th edition, Vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. 따라서 카복실그룹
Figure kpo00011
와 같은 카복실그룹은 통상적으로 에스테르화된 형태로 보호되며, 이러한 에스테르그룹은 완화한 조건하에서 용이하게 분리된다. 이러한 방법으로 보호된 카복실그룹은 에스테르화그룹으로서 특히 1-위치에 측쇄를 갖는 또는 1 또는 2위치에서 적합하게 치환된 저급알킬그룹을 함유한다. 에스테르화 형태로 존재하는 바람직한 카복실그룹은 특히 3급 저급 알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐) ; 하나 또는 두개의 아릴기를 갖는 아릴메톡시카보닐이며, 이들은 예를들면 저급알킬(예 : 3급-저급알킬 즉 3급부틸), 저급알콕시(예 : 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 일- 또는 다- 치환된 폐닐기를 나타내며, 이들은 예를들면 임의로 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 4-메톡시벤질옥시-카보닐) 또는 임의로 치환된 디페닐메톡시카보닐[예 : 디페닐메톡시카보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐] ; 1-저급알콕시-저급알콕시카보닐(예 : 메톡시메톡시카보닐, 1-메톡시에톡시카보닐 또는 1-에톡시메톡시카보닐) ; 1-저급알킬티오-저급알콕시카보닐(예 : 1-메틸티오메톡시카보닐 또는 1-에틸티오에톡시카보닐) : 아로일메톡시카보닐이며 여기에서 아로일그룹은 할로겐(예 : 브롬)에 의해 임의로 치환된 벤조일(예 : 펜아실옥시카보닐) ; 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오드에톡시카보닐) ; 또는 2-(트리-치환실릴)-에톡시카보닐(여기에서 치환체는 각각 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환되고 탄소수 15이하인 지방족, 아르지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 예를들면 상응하는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐-저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이다) 예를들면 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸실릴)-에톡시카보닐과 같은 2-트리-저급알킬실릴에톡시카보닐, 또는 2-트리페닐실릴에톡시카보닐과 같은 2-트리아릴실릴에톡시카보닐이다.
또한 에스테르화 형태로 존재하는 보호된 카복실그룹은 상응하는 실릴옥시카보닐그룹, 특히 유기실릴옥시카보닐그룹 및 상응하는 스태닐옥시카보닐그룹이다. 이들 그룹중에 실리콘 또는 주석원자는 치환체로서 저급알닐(예 : 메틸)뿐 아니라 저급알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 할로겐(예 : 염소)을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 실릴 또는 스태닐보호그룹은 특히 트리-저급알킬실릴(예 : 트리메틸실릴)뿐 아니라 디메틸-3급-부틸-실릴, 저급알콕시-저급알킬-할로-실릴(예 : 메톡시-메틸-클로로실릴) 또는 디-저급알킬-할로실릴(예 : 디메틸클로로실릴) 또는 상응하게 치환된 상응하게 치환된 스태닐화합물(예 : 트리-n-부틸스태닐)이다.
바람직한 보호된 카복실그룹은 3급-저급알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐) 및 특히 상술한 바와 같이 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면 4-니트로벤질옥시카보닐, 또는 디페닐메톡시카보닐이다.
보호된 아미노그룹은 예를들면 용이하게 분리될 수 있는 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 메르캅토아미노, 2-아실-저급알크-1-엔-1-일아미노, 실릴아미노 또는 스태닐아미노그룹의 형태 또는 아지도그룹의 형태로 존재할 수 있다.
상응하는 아실아미노그룹에서 아실로는 탄소수 18이하인 유기카복실산 특히 예를들면 할로겐 또는 아릴로 임의 치환된 알칼카복실산이나, 할로겐저급알콕시 또는 니트로기로 임의 치환된 벤조산이나, 카본산반-에스테르등의 아실기가 있다. 이들 아실그룹은 예를들면 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급알카노일이거나, 2-할로아세틸, 특히 2-클로로, 2-브로모, 2-요오드, 2,2,2-트리플루오로, 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸과 같은 할로-저급알카노일이거나 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로기로 임의 치환된 벤조일(예 : 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일)이거나, 저급알킬기의 1-위치에서 측쇄를 가지거나 1-또는 제2-위치에서 적절히 치환된 저급알콕시카보닐 특히3급-저급알콕시카보닐 예를들면 3급-부톡시카보닐, 1 내지 2개의 아릴기를 갖는 아릴메톡시카보닐(아릴기는 바람직하게는 예를들면 저급알킬, 특히 3급부틸과 같은 3급-저급알킬, 메톡시같은 저급알톡시, 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 일-또는 다-치환된 페닐을 나타낸다), 예를들면 임의로 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐), 또는 치환된 디페닐메톡시카보닐[예 : 벤즈하이드릴옥시카보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐]아로일 메톡시카보닐(여기에서 아로일그룹은 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐으로 임의 치환된 벤조일기를 나타낸다), (예 : 펜아실옥시카보닐), 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐) 또는 2-(트리-치환된 실릴)-에톡시카보닐(여기에서 치환체는 각각 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 할로겐 또는 니트로기로 임의 치환되고 상응하는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐-저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐과 같은 탄소수 15이하로 구성된 지방족, 아르지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기이다)(예 : 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸메틸-실릴-)-에톡시카보닐과 같은 2-트리-저급알킬실릴에톡시카보닐이거나, 2-트리페닐실릴에톡시카보닐과 같은 2-트리아릴실릴에톡시카보닐등이다.
아미노보호그룹으로 고려될 수 있는 다른 아실기는 또한 디-저급알킬포스포릴기(예 : 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디-n-프로필포스포릴 또는 디이소프로필포스포릴), 디사이클로알킬포스포릴(예 : 디사이클로헥실포스포릴), 임의 치환된 디페닐포스포릴(예 : 디페닐포스포릴), 니트로등으로 임의 치환된 디페닐저급알킬포스포릴(예 : 디벤질포스포릴 또는 디-4-니트로벤질포스포릴), 임의 치환된 페녹시-페닐-포스포닐(예 : 페녹시-페닐-포스포닐), 디-저급-알킬포스포닐(예 : 디에틸포스피닐) 또는 임의 치환된 디페닐포스포닐(예 : 디페닐포스피닐)과 같은 상응하는 유기포스포르산, 포스폰산 또는 포스핀의 기이다.
모노-, 디-또는 특히 트리-아릴메틸아미노를 나타내는 아릴메틸아미노그룹에서 아릴기는 특히 임의 치환된 페닐기이다. 이러한 그룹으로는 예를들면 벤질아미노, 디페닐메틸아미노 및 특히 트리틸아미노가 있다.
이러한 기에 의해 보호된 아미노그룹에 있어서 에테르화된 메르캅토그룹은 특히 아릴티오 또는 아릴-저급알킬티오이며, 여기에서 아릴은 특히 저급알킬(예 : 메틸 또는 3급-부틸), 저급알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 상응하는 아미노보호그룹은 예를들면 4-니트로페닐티오이다.
아미노보호그룹으로 사용될 수 있는 2-아실-저급알크-1-엔-1-일기에서, 아실은 예를들면 저급알칸카복실산, 또는 메틸 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬, 메톡시와 같은 저급알콕시, 염소와 같은 할로겐 및/또는 니트로등으로 임의 치환된 벤조산 또는 특히 카본산 저급알킬 반-에스테르와 같은 카본산 반-에스테르등의 상응하는 기이다. 상응하는 보호그룹은 특히 1-아세틸프로프-1-엔-2-일같은 1-저급알카노일프로프-1-엔-2-일, 또는 1-에톡시카보닐프로프-1-엔-2-일같은 1-저급알콕시카보닐프로프-3-엔-2-일이다.
실릴아미노 또는 스테닐아미노그룹은 특히 유기실릴아미노 또는 스태닐아미노그룹이며, 여기에서 실리콘 또는 주석원자는 치환체로서 저급알킬(예 : 메틸)뿐 아니라, 저급알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 할로겐(예 : 염소)을 함유하는 것이 바람직하다. 상응하는 실릴 또는 스태닐그룹은 특히 트리-저급알킬실릴(예 : 트리메틸실릴)뿐 아니라 디메틸-3급-부틸-실릴, 저급알콕시-저급알킬-할로-실릴(예 : 메톡시-메틸-클로로-실릴), 또는 디-저급알킬-할로-실릴(예 : 디메틸-클로로-실릴) 또는 상응하는 치환된 스태닐(예 : 트리-n-부틸스태닐)이다.
바람직한 아미노-보호그룹은 카본산 반-에스테르의 아실기, 특히 3급-부톡시카보닐, 상술한 바와 같이 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐, 또는 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐) 및 트리틸 또는 포르밀이다.
메르캅토그룹은 하이드록시그룹에 대하여 상술한 바와 유사한 방법으로 보호될 수 있다. 수소에 의해 치환될 수 있는 그룹의 분리는 온화한 조건, 통상적으로 약산성이나 때로는 증성 또는 약염기성 가용매 분리조건해에서 수소화분해 또는 광분해시켜 수행한다. 실릴그룹은 불소이온 또는 불소이온 생성화합물에 의하여 분리시킬 수도 있다.
3급부톡시 또는 테트라하이드로-2-파라닐옥시같은 특정한 에테르화된 하이드록시그룹은 가용매분해에 의해서 특히 산성시약으로 처리함으로써 분리할 수 있다 : 3급-부톡시는 예를들어 트리플루오로 아세트산 같은 강한 유기카복실산으로 처리함으로써 분리할 수 있으며, 테트라하이드로-2-피라닐옥시는 염산같은 무기산으로 처리함으로써 분리할 수 있다.
임의로 치환된 1-페닐-저급알콕시 예를들면 벤질옥시 디페닐메톡시와 같은 기타의 에스테르화된 하이드록시 그룹은 수소화 분해에 의해, 예를들면 팔라듐촉매 같은 귀금속 촉매 존재하의 수소와 같이 촉매적으로 활성화된 수소로 처리함으로서 유리하이드록시 그룹으로 전환할 수 있다. 아실옥시그룹은 가용매 분해(예 : 3급-부톡시카보닐이나 디페닐메톡시카보닐은 트리플루오로아세트산 같은 강한 유기카복실산으로 처리함으로써 분리할 수 있다), 환원(예 : 보통 상응하는 2-브로모에톡시 카보닐 유도체로부터 형성한 후의 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐은 90% 수성아세트산 존재하에 아연 같은 환원금속으로 처리함으로써 분리할 수 있다), 또는 수소화 분해(예 : 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시 카보닐은 팔라듐 또는 백금 촉매같은 귀금속 촉매 존재하의 수소같이 촉매적으로 활성화된 수소로처리함으로써 분리할 수 있다)에 의해 분리할 수 있다. 유사하게 보호된 메르캅토그룹은 상응하는 방법으로 유리메르캅토그룹으로 전환시킬 수 있다. 보호아미노그룹으로 사용된 아실아미노그룹은 공지된 방법 특히 가용매분해 또는 환원에 의해 유리 아미노그룹으로 전환할 수 있다 :
예를들어 3급-부톡시카보닐 아미노는 가산분해(트리플루오로아세트 산으로 처리)에 의해서, 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐아미노는 금속환원(아세트산 존재하에 아연으로 처리)에 의해서, 그리고 벤질옥시카보닐아미노는 수소화 분해(수소화 반응 촉매 존재하에 수소로 처리)에 의해 전환할 수 있다. 보호된 카복실 그룹은 통상 에스테르화그룹인 보호그룹의 성질에 따라 여러방법으로 유리화할 수 있다 :
3급부톡시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐은 특히 가용매분해, 예를들면 상응하는 에스테르 화합물을 트리플루오로아세트산 같은 강한 유기카복실산으로 처리함으로써 유리화할 수 있으며, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐(예를들어 통상적으로 상응하는 에스테르 화합물을 나트륨 요오다이드같은 금속 요오다이드로 처리함으로써 분리시키기 전에 상응하는 2-브로모에톡시카보닐 그룹으로부터 형성됨)은 환원, 예를들면에 스테르 화합물을 90% 수성아세트산 존재하에 아연 같은 환원금속으로 처리함으로써 유리화할 수 있으며, 1-페닐-저급 알콕시카보닐, 예를들면 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐은 수소화분해, 예를들면 에스테르 화합물을 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 귀금속 촉매 존재하의 수소와 같이 촉매적으로 활성화된 수소로 처리함으로써 유리화할 수 있다.
염형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 염으로 전환시킬수 있는데 예를 들면 카복실그룹을 함유하는 상응하는 화합물은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 카보네이트와 같은 적당한 염기성 시약이나 적당한 알칼리금속 알콕사이드로 처리함으로써 염으로 전환할 수 있다.
본 제법에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ) 화합물의 이성체 혼합물은 공지된 방법으로 개별이성체로 분리할 수 있는데 예를들면 카복실그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 라세메이트(racemate)는 광학적으로 활성있는 염기와 함께 염을 형성시키고 디아스테레오이성체염의 혼합물을 분리하여 분리된 염을 유리산으로 전환시킴으로써 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 제조용 보호된 출발물질은 작용그룹이 보호된 형태이고 R8이 R7에 결합될 수 있으며 유도체 형태중에 임의로 존재하는 하이드록시, 메르캅토, 아미노 또는 카복시그룹을 수반하는 저급알킬 또는 페닐저급 알킬기를 나타내며, 나머지 치환체가 전술한 의미를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물중에 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노카보닐에 의해 임의의 단계에서 기 R0를 도입함으로서 제조할 수 있다.
어떤 한 단계에서 본 발명의 이러한 화합물중에 기 R0를 도입할 수 있다. 즉 그 기는 전체적으로 또는 선택적으로 도입될 수 있으며, 추가의 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 이미노카보닐그룹이 내부에 존재할 경우, 도입은 여러 단계 무엇보다도 최초의 작용성 결합, 옥시카보닐에서 수행될 수 있으며, 나머지는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 조작은 R0-CO 그룹을 임의로 작용적으로 유도된 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노화합물중에 도입하는 아실화반응이거나 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 R0-OH, R0-SH 또는 R0-NH2의 화합물 또는 그의 반응성 작용유도체에 의해 에스테르화 또는 아미드화반응이다.
보호된 형태로 존재하는 출발물질중의 작용성 그룹은 특히 유리하이드록시, 메르캅토 또는 아미노그룹 이거나 유리카복시 그룹이다. 이들 작용그룹에 적당한 보호그룹은 특히 하이드록시-, 메르캅토-, 아미노-및/또는 카복시 보호그룹등이며, 이들 보호그룹은 용이하게 분리할 수 있고, 통상 펩타이드 및/또는 당화학에서 사용되며, 여기에서 통상의 방법, 예를들면 가용매분해 또는 환원에 의해 분리할 수 있는 보호그룹은 선택적이며 이들은 바람직하게는 중성 또는 산성 조건하에서 또는 임의로 약염기성 조건하에서 분리할 수 있다. 하이드록시-보호그룹은 특히 적당한 임의 치환된 저급알킬 또는 페닐-저급알킬, 특히 1-위치에 다상 측쇄를 가진 저급 알킬, 예를들면 3급 부틸, 또는 임의로 치환된 1-페닐-저급, 알킬, 예를들면 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸같은 하이드록시그룹을 에테르화하는 보호그룹이며, 또한 하이드록시그룹의 산소원자와 함께 아세탈 또는 반-아세탈그룹을 형성하는 에테르화그룹 특히 2-테트라하이드로푸라닐 또는 2-테트라하이드로피라닐 같은 2-옥사사이클로알킬등 뿐아니라 옥사-산소원자에 인접한 비말단 탄소원자에 의해 결합된 옥사-저급알킬, 예를들면 3-옥사-2-n-펜탄 및 4-위치 또는 6-위치에 있는 것 같이 인접한 산소원자에 결합한 임의로 치환된 알킬리덴기 등이다. 알킬리덴기는 특히 저급알킬리덴, 특히 메틸리덴, 이소프로필리덴 또는 프로필리덴이거나, 선택적으로 임의 치환된 벤질리덴기이다. 기타의 하이드록시-보호그룹은 적절한 임의 치환된 저급알콕시카보닐, 특히 옥시그룹에 대하여 α-위치에서 다상 측쇄되거나 옥시그룹에 대하여 β-위치에 할로겐을 함유하는 저급알콕시보닐, 예를들면 3급-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐같은 에스테르화 보호그룹, 또는 1-페닐-저급 알콕시카보닐, 예를들면 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐 같은 적절한 임의 치환된 페닐-저급알콕시카보닐 등이다. 메르캅토그룹은 하이드록시그룹과 유사하게 보호될 수 있다.
아미노보호그룹은 특히 아실기, 특히 카본산 세미-에스테르같은 카본산 세미-유도체의 아실기, 예를들면 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급알콕시카보닐, 예를들면 3급-부톡시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐같이 임의로치화된 1-페닐저급 알콕시카보닐등이다.
카복시그룹은 바람직하게는 에스테르화된 카복시그룹의 형태로 보호된다 : 카복실그룹에 대한 보호그룹으로서는 특히 적절한 임의 치환된 저급알킬, 특히 α-위치에서 다상 측쇄를 가지거나 β-위치에 할로겐을 함유하는 저급알킬, 예를들면 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 2-브로모-또는 2-요오도에틸이거나 적절한 임의 치환된 페닐-저급알킬, 특히 벤질 또는 디페닐메틸같은 1-페닐-저급알킬 등이 있다.
기 R8중에 유도된 하이드록실, 메르캅토 또는 아미노그룹를 가지는 출발물질은 유리하이드록시, 메르캅토 또는 아미노 화합물 대신 아실화반응에서 사용될 수 있는 상응하는 유도체이다. 이들은 예를들면 O-, S-또는 N-오르가노실릴유도체, 예를들면 트리-저급알킬실릴, 특히 트리메틸실릴 유도체등과 같은 O-, S- 또는 N-실릴 유도체들이다.
출발물질의 기타 적당한 유도체는 하이드록시 또는 메르캅토그룹이 반응성 에스테르화된 하이드록시 또는 메르캅토그룹의 형태로 존재하는 유도체들이며, 적당한 반응성 에스테르화된 하이드록시 그룹은 할로겐원자 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드원자등의 무기산에 의해 에스테르화된 하이드록시그룹이거나 상응하는 설폰산, 예를들면 저급알킬설포닐옥시, 특히 메틸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 특히 P-메틸페닐설포닐옥시 등의 강한 유기산으로 에스테르화된 하이드록시그룹이다.
기 R8중의 임의로 유도된 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노그룹의 아실화는 기 R0-CO를 도입하는 시약을 사용하여 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 이들은 특히 상응하는 산 또는 바람직하게는 그의 반응성 유도체이며 이들 시약중에 임의로 존재하는 작용그룹이 필요한 경우 보호된 형태로 존재할 수 있다.
이러한 산 또는 유도체중에 임의로 존재하는 하이드록시 또는 메르캅토그룹에 대한 보호그룹은 예를들면 전술한 에테르화 또는 에스테르화기, 한편 아미노그룹은 통상 펩타이드 화학에서 사용되는 보호그룹, 특히 중성 또는 산성 조건하 뿐만 아니라 약염기성 조건하게서도 쉽게 분리할 수 있는 보호그룹, 예를 들면상응하는 아실기, 특히 일-에스테르화된 카본산의 아실기에 의해서 보호될 수 있거나, 염형태로 보호될 수 있다.
이들산의 반응성 유도체는 특히 반응성 있는 활성 에스테르 또는 반응성 무수물이면서, 또한 이들 산의 반응성 환상 아미드 및 이들의 염일 수도 있으며, 이러한 산중에 임의 존재하는 작용그룹은 지적된 바와같이 보호될 수도 있다. 이런 산의 반응성 유도체는 또한 동일 반응계내에서 형성될 수도 있다.
일반식 R0-COOH의 산의 활성에스테르는 특히 에스테르화기, 예를들면 비닐 에스테르형의 연결 탄소원자에서 불포화된 에스테르, 예를들면 비닐 에스테르 자체(이는 예를들면 상응하는 에스테르를 비닐 아세테이트로 트란스에스테르화함으로써 얻을 수 있다 : 활성화 비닐에스테르법) 카바모일비닐 에스테르(이는 상응하는 산을 이속사졸리움 시약으로 처리함으로써 얻을 수 있다 :
1,2-옥사졸리움 또는 우드워드법), 또는 1-저급알콕시비닐 에스테르(이는 예를들면 상응하는 산을 저급알콕시 아세틸렌으로 처리함으로써 얻을 수 있다 : 에톡시아세틸렌법) 또는 아미디노형의 에스테르, 예를들면 N,N-디-치환아미디노 에스테르 [이는 예를들어 하이드로클로라이드 같은 산부가염을 사용할 때 암모늄염(예 : 벤질 트리메틸암모늄염)같은 염형태로 사용될 수 있는 상응하는 적당한 N,N-디-치환카보디이미드(예 : N,N'-디-사이클로헥실 카보디이미드로 처리함으로써 얻을 수 있다 : 카보디이미드법] 또는 N,N-디-치환아미디노 에스테르(이는 상응하는 산을 N,N-디치환 시안아미드로 처리함으로써 얻을 수 있다 : 시안아미드법), 적당한아릴 에스테르, 특히 친전자성 치환체로 적당히 치환된 페닐 에스테르, 이는 상응하는 산을 적당히 치환된 페놀 예를들면 4-니트로페놀, 4-메틸설포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀로 N,N'-디사이클로헥실카보디아이미트 같은 축합제존재하에 처리함으로써 수득할 수 있다 : 활성화 아릴 에스테르법), 시아노메틸에스테르(이는 상응하는 산을 염기 존재하에 클로로아세토니트 릴로처리함으로써 수득할 수 있다 : 시아노메틸 에스테르법), 티오에스테르, 특히 니트로에 의해 임의 치환된 페닐티오에스테르(이는 상응하는 산을 니트로에 의해 임의 치환된 티오페놀로 특히 무수물 또는 카보디이미드법에 의해 처리함으로써 수득될 수 있다 : 활성티오에스테르법), 또는 아미노 또는 아미도 에스테르(이는 상응하는 산을 예를들면 무수물 또는 카보디이미드법에 따라 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도, 화합물, 예를들면, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드 또는 1-하이드록시벤즈트리아졸로 각각 처리함으로써 수득할 수 있다 : 활성화 N-하이드록시에스테르법) 등이다.
일반식 R0-COOH인 산의 무수물은 이들 산의 대칭적인, 바람직하게는 혼합된 무수물, 즉 예를들면 산할라이드 특히 산클로라이드 같은 무기산과의 무수물(이는 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등으로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 산클로라이드법), 아지드(이는 상응하는 산에스테르를 상응하는 하이드라지드로 전환하고 이를 아질산으로 처리하여 수득할 수 있다 : 아지드법), 상응하는 에스테르와 같은 카본산 세미-유도체와의 무수물 예를들면 카본산 저급알킬 세미에스테르(이는 상응하는 산을 클로로포름산 같은 할로포름산 저급알킬 에스테르 또는 1-저급알콕시카보닐-2-저급알콕시-1,2-디하이트로퀴놀린, 예를 들면 1-저급알콕시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이크로퀴놀린으로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합 0-알킬카본산 무수물법), 또는 디할로겐화된, 특히 이염소화된 인산과의 무수물법), 또는 디할로겐화된, 특히, 이염소화된 인산과의 무수물(이는 상응하는 산을 포스포러스 옥시클로라이로로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 포스포러스옥시클로라이드법), 또는 유기 카복실산과의 혼합무수물 같은 유기산과의 무수물(이는 상응하는 산을 임의로 치환된 저급알칸카복실 또는 페닐알칸 카복실산 할라이드, 예를들면 페닐아세트산, 피발산 또는 트리플루오로 아세트산클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합카복실산 무수물법) 또는 유기 설폰산과의 무수물(이는 상응하는 산의 알칼리금속염 같은 염을 저급알칸 설폰산 또는 아릴 설폰산클로라이드 예를들면 메탄설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합설폰산 무수물법), 및 대칭 무수물(이는 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재하에 상응하는 산을 축합시켜 수득할 수 있다 : 대칭무수물법)등일 수 있다.
적합한 환상 아미드로는 특히 방향족 성질의 5원 디아자사이클을 갖는 아미드, 예를들면 이미다졸(이는 상응하는 산을 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리하여 수득할 수 있다 : 이미다졸화법), 또는 피라졸(예 : 3,5-디메틸피라졸), (이는 산하이드라지드를 아세틸아세톤으로 처리하여 수득할 수 있다 : 피라졸리드화법과의 아미드)이다.
일반식 R0-COOH의 산의 염은 특히 알카리금속염, 예를들면 나트륨 또는 칼륨염과 같은 금속염이다.
본 발명에서는 임의로 유도된 하이드록시 그룹을 아실화하기 위하여 특히 활성 에스테르, 특히 아미노 또는 아미도 에스테르 뿐만 아니라 무수물, 특히 혼합무수물을 사용한다. 반응성 에스테르 형태로 존재하는 하이드록시그룹을 갖는 출발물질은 통상적으로 일반식 R0-COOH의 산중 어느 하나의 산의 염과 반응한다.
상기 언급한 바와 같이, 산의 유도체는 동일 반응계내에서 또한 형성할 수 있다. 예를들면 N,N'-디치환된 아미디도 에스테르는 적합한 N,N'-디-치환된 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드)의 존재하에 출발물질과 일반식 R0-COOH의 산의 혼합물을 반응시켜서 동일 반응계내에서 형성할 수 있다. 더우기, 아미노 또는 아미도 에스테르는 N,N'-디치환된 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)와 N-하이드록시아민 또는 N-하이드록시아미드(예 : N-하이드록시석신이미드)의 존재하에, 임의로 적합한 염기(예 : 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 바람직한 산과 상응하는 출발물질의 혼합물을 반응시켜서 아실화된 출발물질과 함께 형설될 수 있다.
아실화 반응은 통상적으로 적절한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물 존재하에, 필요한 경우, 예를들면 아실화제로서 무수물을 사용할 경우, 임의로 또한 산-결합제일 수도 있는 축합제 존재하에 밀폐반응용기 중에서 및/또는 불활성 기체 대기(예 : 질소대기) 중에서 약 -30℃ 내지 약 +150℃의 온도범위에서 냉각 또는 가열시키면서 공지의 방법으로 수행할 수 있고 반응조건은 특히 사용되는 아실화제의 특성에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 보호된 출발물질은 임의의 단계에서 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기에서, 치환체는 상기 정의한 바와 같고, 유리작용그룹은 임의로 보호된 형태이며, 카복시그룹은 유도체형태일 수 있다)중의 카복시그룹을 다음 일반식(Ⅳa)의 기(여기에서 치환체는 상기 정의한 바와 같고 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태이다.)를 전이하는 물질로 아미드화시킴으로써 또한 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
임의로 보호형태로 존재하는 상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질 및 상기 일반식(Ⅳa)의 기중의 작용성그룹은 기술된 방법으로 보호형태로 존재할 수 있는 특히 상기 언급한 것들이다.
상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질중에 임의로 유도된 카복시그룹의 방법에 의한 아미드화는 한단계 또는 여러단계로 수행할 수 있다. 즉 상기 일반식(Ⅳa)의 그룹은 전체 또는 경우에 따라서 부분적으로 예를 들면 상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질중의 임의로 유도된 카복시그룹을 다음 일반식(IVb)의 그룹(여기에서 카복시 그룹은 작용적으로 변형된 형태이고 임의로 존재하는 작용성 그룹은 보호된 형태이다)을 생성하는 물질로 아미드화시키고, 이어서 다음 일반식(Ⅴ)의 중간생성물(여기에서, 카복시그룹은 반응성 유도체형태일 수 있고 임의로 존재하는 작용성그룹은 보호된 형태일 수 있다)중의 카복시기를 다음 일반식(Ⅴa)의 기(여기에서, 임의로 존재하는 작용성 그룹은 보호된 형태일 수 있다.)를 생성하는 물질로 아미드화시켜 도입할 수 있다.
Figure kpo00013
상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질중에 또는 상기 일반식(Ⅴ)의 중간생성물 또는 출발물질중에 임의로 유도된 카복시기 그룹은 공지의 방법으로 아미드화 될 수 있으며, 상기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물(여기에서 카복시그룹은 반응성 유도체형태이다)은 통상적으로 출발물질로서 사용된다. 사용된 아미드화제는 상기일반식(Ⅳa), (Ⅳb)및 (Ⅴa) 각각의 기에 상응하며, 작용성그룹이 임의로 보호된 형태로 존재하며, 아미드화 반응에 참여하는 아미노그룹은 반응성유도체 형태로 임의 존재할 수 있는 다음 일반식(Ⅳaa)의 디펩티드와 다음 일반식(Ⅳba) 또는 (Ⅴaa)의 아미노산이다.
Figure kpo00014
디펩티드 및 아미노산중에 임의로 존재하는 작용성그룹(예 : 상기 언급한 하이드록시기)은 바람직하게는 에테르화 및 에스테르화 보호그룹에 의하여 보호되고 아미노그룹은 바람직하게는 아실화 보호그룹에 의함 보호되는 반면, 카복시그룹은 통상적으로 에스테르화된 형태로 보호된다. 카복실용으로 적합한 에스테르화 보호그룹은 온화한, 바람직하게는 중성 또는 산성, 또는 임의로 약 염기조건하에서 용매화 분해 또는 환원에 의해서 용이하게 분리될 수 있는 그룹들이며, 에스테르화 보호그룹의 예로는 결합탄소원자에서 측쇄되고/되거나 아릴 또는 아로일(예 : 페닐, 비페닐릴 또는 벤조일)을 함유하는 측쇄 저급알킬 [여기서 이들 각각은 할로겐(예 : 염소는 브롬)에 의해서, 저급알콕시(예 : 메톡시)에 의해서 및/또는 니트로에 의해서 임의로 치환된다], 예를들면 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸, 2-비페닐릴-2-프로필 또는 펜아실, 또는 결합탄소원자에 인접한 탄소원자에서 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 적절히 치환되거나 유기실릴그룹(예 : 트리메틸실릴)을 함유하는 저급알킬, 예를들면 2-할로저급알킬(예 : 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸), 또는 2-트리메틸실릴 에틸이있다.
상기 일반식(Ⅳaa)의 디페티드 및 상기 일반식(Ⅳba) 및 (Ⅴaa)의 아미노산에서 유도체형태로 존재하는 반응성 아미노그룹은 예를들어 유도성기로써 트리메틸실릴을 함유하는 특히 실릴화된 아미노기이다.
상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질은 또는 상기 일반식(Ⅴ)의 중간생성물 또는 출발물질의 반응성 유도체는 특히 반응성 활성 에스테르 또는 반응성 무수물 뿐만아니라.
상기 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 산의 반응성 환상 아미드이며, 또한 이러한 반응성 유도체가 동일반응계내에서 형성되는 것이 가능하다. 적합한 활성 에스테르류로는 에스테르화기(예 : 비닐 에스테르형태)의 결합탄소원자가 불포화된 에스테르(예 : 비닐 에스테르, 카바모일비닐에스테르, 또는 1-저급알콕시비닐 에스테르). 아미디노 형태의 에스테르(예 : N,N'-또는 N,N-디-치환된 아미디노 에스테르, 아릴에스테르, 특히 친전자성 치환체로 적합하게 치환된 페닐에스테르, 시아노 메틸에스테르, 티오에스테르, 특히 니트로로임의 치환된 페닐티오 에스테르, 또는 아미노 또는 아미도 에스테르)가 있다. 상기 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 산의 반응성 무수물은 이들산의 대칭적인, 바람직하게는 혼합무수물, 예를들면 상응하는 산할라이드, 특히 클로라이드, 아지드 및 상응하는 에스테르와 같은 카본산 세미유도체(예 : 카본산 저급알킬세미-에스테르), 또는 디할로겐화(예 : 디염소화)된 인산의 무수물같은 전술한 무기산의 무수물, 또는 유기카복실 또는 설폰산의 혼합무수물 같은 유기산의 무수물, 또는 대칭의 무수물일 수 있다. 적합한 환상아미드로는 상기 언급한 것들이 있으며, 특히 이미다졸 또는 피라졸과의 아미드와 같은 방향족 성질의 5원 디아자사이클의 아미드가 있다.
상기 언급한 바와같이, 상기 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 산의 유도체는 동일 반응계내에서 또한 형성할 수 있다. 따라서 예를들면 N,N'-디-치환된 아미디노 에스테르는 상기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 산 및 상기 일반식(Ⅳaa)의 디펩티드 또는 상기 일반식(Ⅳba)의 아미노산, 또는 상기 일반식(Ⅴaa)의 아미노산의 혼합물을 N,N'-디-치환된 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에 각각 반응시켜서 동일반응계내에서 형성할 수 있다. 또한 상기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 산의 아미노 또는 아미도에스테르는 N,N'-디-치환된 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드)와 N-하이드록시아민 또는 N-하이드록시아미드(예 : N-하이드록시석신이미드)존재하에, 임의로 적합한 염기(예 : 4-디메틸아미노피리딘)존재하에 상기 일반식(Ⅳaa)의 디페티드 또는 상기 일반식(Ⅳba), 또는 (Ⅴaa)의 아미노산의 존재하에 바람직한 산 및 상응하는 디펩티드 화합물 또는 상응하는 아미노산 화합물의 혼합물을 각각 반응시켜 형성할 수 있다.
아미드화반응은 공지된 방법에 의해, 통상 적절한 용매나 희석제 또는 이들의 혼합물 존재하에, 필요한 경우 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 산의 유도체로써 무수물을 사용할 경우 또한 임의로 산결합제일 수 있는 축합제 존재하에 약 -30내지 약 +15℃의 온도범위로 냉각 또는 가열시키면서 밀폐된 반응용기중 및/또는 질소대기와 같은 불활성 기체대기하에서 수행할 수 있으며 반응조건은 주로 사용된 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 산의 유도체의 성질에 따라 달라진다.
상기 방법에서 사용된 출발물질은 공지의 방법으로, 예를들면 R8중의 유리하이드록시 또는 메르캅토그룹을 전술한 방법과 유사하게 아실화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 보호된 출발물질은 또한 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, 치환체는 상기 정의한 바와같고 작용그룹은 보호된 형태이다) 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, Y는 반응성있는 에스테르화 하이드록시그룹이고, 나머지 치환체는 전술한 의미를 가지며 작용그룹은 바람직하게는 보호형태로 존재한다과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
보호된 형태인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 출발물질중의 작용그룹은 특히 기술된 방법에 의해 보호된 형태로 존재할 수 있는 상기 그룹이다.
출발물질로써 사용된 일반식(Ⅶ)의 2급 알콜의 반응성 유도체는 특히 상응하는 금속, 특히 알카리금속(예 : 리튬, 나트륨 또는 칼륨)화합물이다.
반응성의 에스테르화하이드록시 그룹 Y는 상응하는 무기산과 같은 강산(예 : 할로겐화수소산)또는 유기설폰산과 같이 상응하는 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시그룹이다. 그룹 Y는 따라서 할로겐 특히 브롬뿐아니라 염소 또는 요오드이다.
일반식(Ⅶ)의 출발물질이 바람직하게는 알칼리금속화합물과 같이 유도체 형태로 사용되는 상기 반응은 공지된 방법으로 예를들면 디메틸포름아미드와 같은 용매 또는 희석제 및/또는 축합제 존재하에, 필요한 경우 약 -30내지 약 +150℃범위의 온도에서 냉각 또는 가열시키면서 밀폐된 반응용기중 및/또는 질소 대기와 같은 불활성 기체대기중에서 수행할 수 있다.
출발물질은 공지되어 있거나 공지된 방법으로, 예를들면 전술한 바와같이 기 R8중의 유리 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토그룹을 산
Figure kpo00015
으로 아실화함으로써 제조할 수 있다.
또한 출발물질이 D-글루코즈로부터 유도될 경우 R2가 임의 치환된 저급알킬 또는 페닐인 신규 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조용인 보호된 출발물질은 일반식(ⅩⅢ)화합물(여기에서 R17은 알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴그룹이며 나머니 치환체는 상기에 정의된 바와같다)중의 옥사졸린 및 디옥솔란환을 산을 사용하여 분리시키고 임의 존재하는 보호그룹을 분리제거시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00016
알킬리덴은 특히 이소프로필리덴과 같은 저급알킬리덴이고 사이클로알킬리덴은 특히 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이다.
이 분리반응은 공지된 방법으로, 예를들면 산 이온교환수지, 특히 앰버라이트
Figure kpo00017
IR-120(강한 산성설포그룹을 갖는 스티렌 수지)또는 다우엑스
Figure kpo00018
50(폴리스티렌 설폰산)와 같이 설폰산그룹을 갖는 산성이온교환수지, 또는 염산, 브롬화 수소산, 황산 또는 메탄설폰산과 같은 설폰산, p-톨루엔설폰산과 같이 방향족 환이 임의 치환된 페닐설폰산 또는 트리플루오로아세트산등의 강 무기 또는 유기산을 사용하여 수행한다. 이 반응을 물 존재하에서 수행할 경우에는 1-위치에서 유리하이드록시 그룹이 수득된다. 또한 카목실그룹 COR9또는 COR10및/또는 R11중의 하나가 알콜, 특히 저급알칸올에 의해 에스테르화될 경우에는 특히 상승온도에서 수성산으로 가수분해시킬 수 있다.
이어서 생성화합물중의 펩티드기상의 보호그룹을 촉매적으로 활성화된 수소에 의해 수소화분해시키거나 또는 가수분해시킴으로써 분리제거시킬 수 있다.
이 방법에서 사용되는 출발물질은 당기의 3-위치에 유리하이드록시 그룹을 갖는 상응하는 옥사졸린에 R3(R5)-아세트아미도-펩타이드기를 하나 또는 그 이상의 단계에서 도입시켜 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규의 보호되지 않은 친지방성 피라노즈유도체, 특히 뮤라밀 및 노르뮤라밀 펩타이드와 이들의 염은 수많은 중요 약물학적 특성, 특히 현저한 면역증강작용을 갖는다.
따라서 생체내에서 이들 화합물은 마우스의 항체생성력을 현저히 증가시킨다.
NMRI마우스에 0,9,15 및 29일후에 침전물이 함유되지 않은 10㎍의 BSA를 복강내 주사하여 면역시키고 혈청표본을 취해 수동적 혈구응집방법을 이용하여 항-BSA항체함량을 측정한다. 사용된 용량에서는 용성 BSA가 투여받은 동물을 준면역시킨다. 즉 항체생성을 개시할 수 없거나 매우 소량의 항체만을 생성시킬 수 있을뿐이다. 항원 투여전 또는 후에 특정의 면역 증강물질로 마우스를 추가로 처리하면 혈청중 항체역가가 상승된다. 치료효과는 혈액표본을 취한 후 3일째에 log2역가 차이의 합계로 측정한 계산치로 나타난다.
이 시험에서 BSA로 면역시킨 후 5일간 연속으로 동물에 0.5내지 5㎎/㎏을 복강내 또는 피하투여하면 일반식(Ⅰ)화합물은 BSA에 대한 항체생성을 현저히 증가시킬 수 있다. 이러한 점에서 이들화합물은 통상적인 친수성 뮤라밀펩타이드에 비해 매우 월등하다.
언급된 화합물은 생체내에서 세포 전달 면역을 또한 증강시킬 수 있다 :
기네아픽을 불안전 프로이드 보조제중의 BSA로 감작시키면 체액성 항체생성만이 일어날뿐이나 본 발명에 따르는 친지방성 뮤라밀 펩타이드 5내지 50㎍범위의 용량과 항원-오일유제와의 혼합물을 BSA에 대한 과민반응을 지연시킨다 : 면역후 3주후 이들 동물에 BSA을 피하주사하면 홍반과 더불어 국소염증이 일어나고 피부가 두터워지며 이는 24내지 48시간이내에 최대에 달한다. 이러한 지연반응은 양적 및 질적으로 완전프로인드 보조제중의 BSA(즉 마이코박테리아를 첨가한)로 면역하여 정상적으로 수득되는 것에 상응한다. ED50치 [유도후 24시간후에 치료 동물 및 치료받지 않은 동물에서의 반응용적차이가 200㎕(황반면적의 피부 두께증가)가 되기 위해 요구되는. ㎕/동물]는 10내지 20㎍이다.
기네아픽에서 독성광유 성분없이 지방입자(난레시틴과 콜레스테롤의 4 : 1혼합물 또는 난레시틴 단독 ; 4㎎/동물)중의 BSA와 함께 투여함으로써 BSA에 대한 과민반응을 지연시킬 수 있는 피라노즈 유도체의 능력이 특히 강조되어야 한다. 또한 이러한 지연된 반응을 양적 및 질적으로 완전프로인드 보조제중의 BSA에 의한 면역에 의해 얻어지는 바와 동일하다. ED50치는 등몰당 100내지 300㎍이다.
신규 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 보호그룹을 함유하지 않을 경우, 친수성 뮤라밀 디펩타이드에 비해 기타의 추가의 질적개선을 나타낸다 :
Balb/c마우스를 0일에 2Ｘ104의 p815비만세포종 세포를 복강내 주사하여 면역시킨다. 15일에 면역된 동물의 비세포를 시관내 시험하여 p815비만세포종 세포에 대한 세포독성 T-임파구의 존재를 확인한다. 이러한 목적으로 p815표적 세포는 51cr으로 라벨시키고 세포독성 반응정도를 배양상등액에서의 방사능을 측정하여 측정한다. 사용된 용량에서는 p815비만세포종세포가 투여받은 마우스에 준면역을 일으킨다. 즉 세포독성 T-세포를 전혀 생성시키지 않거나 단지 매우 약간만을 생성시킬분이다. 언급된 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀펩타이드 1내지 50㎍을 동시에 복강내 투여하면 세포독성 T-세포생성이 현저히 증가된다(비처리 마우스에 비해 10내지 30배 만큼).
또한 마우스에 보조제를 첨가한 단독원생자로 면역시킴으로써 항원을 이식하여 특정 면역내성을 유도한 경우에도 비보호된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 면역증강 특성이 입증될 수 있다 :
혼합 임파구 배지에서는 이식수용동물(C57 B1/6J마우스)의 비임파구를 이식공여동물(CBA/J마우스)의 조사된 비세포로 배양시킨다. 공여체의 조직 적합항원에 대한 특정 수용체를 갖는 T-임파구는 증식하여 아세포가 된다. 이는 침강시켜 타세포와 분리시킬 수 있다. 특정 아세포는 막수응제의 관련 유전형 특이성을 나타내며 완전 프로로인트 보조제(CFA)와 혼합하여 자동 면역원으로써 이식 수용동물(C57 B1/6J)에 주사하면 관련 이식 항원에 대한 특정 내성이 유도된다. 면역은 자지(自知)의 항-CBA/J T-임파아세포로 4주 간격으로 4주 수행한다. T-단독 원생자와 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물과의 흡착물(109아세포를 20㎖의 PBS중 화합물 20㎎의 용액에 현탁시킨다 :
2시간 동안 배양시킨 후 세포를 원심 분리하여 PBS로 2회 세척한다)로는 CFA부재시에도 특정 면역 내성이 유도될 수 있고, 흡착물은 CFA중의 임파아세포 만큼 유효하다.
보호되지 않은 일반식(Ⅰ)화합물도 또한 정상적인 마우스의 비세포 배양물중의 0.5내지 100㎍/㎖농도에서 항체생성 세포의 형성을 유도할 수 있다(19S-혈소판 형성세포가 대조치보다 10내지 30배이상, 증가[자극물질 부재시에]) : 따라서 언급된 화합물 존재시에는 면역 배양물에 양적혈구를 첨가시키지 않고도 양적혈구에 대한 특정 항체가 형성된다. 반면에 정상적인 흉선의 존성항원(양적혈구)과 비교시에도 동일 농도 범위의 언급된 물질 또한 T-세포 결핍 비세포 배양물(선천성 무흉선종 nu/nu마우스의)의 면역학적 반응성을 증가시킬 수 있다(처리되지 않은 대조 배양물과 비교시 10내지 30배만큼). 그러나 시험관내에서는 상기 언급된 화합물이 직접 또는 간접으로 B-임파구(즉 강력한 항체 형성 세포의)의 증식 및 합성을 유도시킬 뿐만 아니라 T-임파구(여기에는 촉진 및 억제활성 세포와 세포독성 세포가 포함됨)에 대해서도 효과를 나타낸다. 따라서 예를들면 1내지 20㎍/㎖농도 범위의 상기 언급 화합물은 조사된 자극임파구와 비교시 코티존 내성 흉선 세포의 반응성을 현저히 증가될수 있다(10배까지).
상기 효과는 이들 친지방성 화합물이 대식세포(이는 T-및 B-임파구의 반응성을 촉진시킨다)를 활성화시키므로 간접적으로 이루어진다. 실제 상기 언급된 화합물은 낮은 농도(0.5내지 10㎍/㎖)에서도 "클로니자극활성"(CSA)을 나타내 마우스- 대식세포부터 대량의 클로니를 유리시킨다(미처리 대식세포 배양물의 상등액 첨가시의 0내지 5클로니에 비해 마우스의 105골수세포에 화합물과 함께 24시간 동안 배양시킨 대식세포 배양물의 20%상등액을 가한후 7일 이내에 150내지 200개의 클로니가 유도된다). CSA는 대식세포와 다형핵 백혈구로 부터 골수 모세포를 선별하는데 필요한 생물학적 매체이다. 이러한 방법으로 상기 언급된 화합물은 불특정한 내성 및 특정한(임파구로 유도된)면역 반응의 유도, 증가 및 표출에 가장 중요한 세포의 공급을 증가시킨다.
신규 화합물의 면역증강 작용은 생체내 시험으로 입증될 수 있다 : 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀펩타이드 유도체를 투여하면 3내지 9시간이내에 혈청내에 CSA농도가 증가한다[즉 클로로포름으로 추출된 혈청을 가한후 쥐의 골수세포 105개당 120개이하의 클로니(최종 농도 5%)로 증가하나 이에 비해 비처리된 비교군에서 0내지 5클로니이다]. 따라서 동일화합물을 생체내에 투여하면 항체를 형성하는 쥐의 능력이 현저하게 증가된다.
구조식(Ⅰ)의 신규화합물 및 이들의 염의 면역증강특성은 종양, 예를들어 쥐의 에를리히 복수종양에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 매우 약하다. 즉 하루에 100㎎/㎏의 양으로 일일 5회 복강내 투여를 5일간 계속해도 마우스에의 관상으로 별다른 증세가 나타나지 않는다. 면역증강에 필요한 양은 매우 소량이므로 신규 화합물이 면역영역은 매우 넓다.
신규한 본 발명의 화합물은 항원과 혼합할 경우(좋은 의미로 보조효과)에나, 항원과 분리하여 다른시간, 다른 위치에 투여하였을 경우(전신면역 증강효과)에서나 세포질 및 특히 체액면역성을 현저하게 증가시킬 수 있다.
따라서, 신규의 본 발명 화합물은 박테리아, 비루스 또는 기생유도유기체에 대한 체액 항체 및/또는 세포질 면역성을 가지므로 왁진의 효과를 증가시키고 감염에 대한 예방을 개선시키기 위한 보조제로서 왁진과 혼합한 형태로 사용할 수 있다.
또한 다른 항원과 혼합하는 본 발명 화합물은 치료 및 진단용 항혈청의 실험적 및 공업적 제조에, 및 세포이동과정을 위해 면역적으로 활성화된 림프구를 유도할 경우 보조제로서 적절하다.
더우기, 본 발명 화합물은 항원을 동시에 투여하지 않고도, 인간 및 동물내에서 이에 잠재적으로 진행되고 있는 면역반응을 촉진시키기 위해 사용할 수도 있다.
따라서 화합물들은 예를들어 만성 및 급성감염의 경우 또는 선택적인 (항원-특이한)면역학적 결함의 경우 및 초심각한 기질병의 진행중 선천적 및 후천적인 일반적 (즉 항원-특이성이 아닌)면역학적 방어상태(예 : 노년 발생)와 같은 체내 방어기전을 촉진하는데 특히 적합하며 특히 이온화방사및 면역억제작용을 가지는 호르몬으로 치료한 후 특히 적합하다. 따라서 상술한 물질은 항생제, 화학요법제 또는 다른 치료수단과 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 최종적으로 상술한 물질은 인간과 동물의 전염성 질병을 예방하는데도 적절하다.
일반식(Ⅰ)의 보호된 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 중간물질로 사용된다. 또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물도 약물학적으로 활성이 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 비보호된 피라노즈유도체와 항생제와의 결합에 관한 것이며, 이는 항생물질 활성을 증가시킨다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체, 특히 뮤라밀 또는 노르뮤라밀 화합물을 항생제와 함께 투여함을 특징으로 하는 항생제의 항생물질 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 피라노즈 유도체는 항생제의 투여전 또는 후 24시간 이내에 투여할 수 있으나 거의 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 사용되는 혼합파트너는 특히 상술한 바와 같은 뮤라밀 및 노르뮤라밀 화합물이 좋다.
항생제는 통상의 방법, 예를들어 피하, 정맥내 또는 경구투여하는 반면, 뮤라밀 펩타이드는, 특히 항생제와 분리해서 투여할 경우, 통상 피하 투여한다.
본 발명의 피라노즈 유도체와 혼합 사용하는 항생제중에는 다음과 같은 것들이 특히 바람직하다 :
β-락탐 항생제, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마크롤라이드, 린코마이신, 폴리엔 항생제, 플리펩타이드 항생제, 안트라사이클린, 클로르아페니콜, 티암페니콜, 사이클로세린, 푸시드산 또는 리파마이신.
β-락탐 항생제중에서는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 노카르디신, 티에나마이신 및 클라불란 화합물(예 : 클라불란산)이 바람직하다.
페니실린 항생제는 특히 아목실린, 암피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 사이클라실린, 디클록사실린, 메실리남, 메티실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피브 암피실린, 설베니실, 린아즐로실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피브메실리남 또는 6-(4-엔도-아자트리사이클로[5.2.2.02·6]운데크-8-엔일)-메틸렌아미노 페니실란산이다.
세팔로스포린 그룹중에는 세파클로르, 세파자플루르, 세파졸린, 세파드록실, 세폭시틴, 세푸록심, 세파세트릴, 세파렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파논, 세파피린, 세파트리진, 세파라딘, 세프록사딘(7β-[D-2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디에닐)-아세트아미도]-3-메톡시-3-세펨-4-카복실산=(GP9000), 세프설로딘, 세포락심, 세포티암, 세프레졸 또는 세파제돈이 바람직할 수 있다.
노카르디신중서에는 노카르디신 A이 바람직하고 티에나마이신 및 클라블란산중에는 각각 티에나마이신 및 클라블란산이 바람직하다.
아미노글리코사이드중에서는 스트렙토마이신(예 : 스트렙토마이신 및 스트렙토마이신 A), 예네오마이신 B), 토브라마이신(예 : 토브라마이신 또는 디베카신), 가나마이신(예 : 가나마이신 A, B 및 C의 혼합물), 아미카신, 겐타마이신(예 : 겐타마이신 A, C1,C2또는 C1a의 혼합물), 시소미신(예 : 시소미신 또는 네틸미신), 리비도마이신, 리보카마이신 및 파로모마이신등이 바람직하다.
테트라사이클린으로는 테트라사이클린, 득시사이클린, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 및 메타사이클린이 바람직하다.
마크롤라이드에는 마리도마이신, 스피라마이신(예 : 스피라마이신 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ), 에리트로마이신(예 : 에리트로마이신), 올레안도마이신(예 : 올레안도마이신 및 테트라아세틸올레안도마이신) 및 린코마이신(예 : 린코마이신 및 콜린다마이신)이 있다.
폴리엔항생제로서는 암포테리신 B 및 이의 메틸에스스테르 또는 니스타민이 바람직하다.
폴리펩타이드항생제에는 콜리스틴, 그라미시딘 s, 폴리믹신 B, 비르기니아마이신, 티로트리신, 바이오마이신, 및 반코마이신이 있다.
본 발명에 따른 혼합 제제는 항생제의 양을 통상적으로 용량단위당 50내지 1000㎎, 보통 100내지 500㎎함유한다. 피라노즈 유도체의 양은 투여형태에 따라 달라지며 주사용 제제로 투여할 때보다 경구투여 제제에 다량 함유된다. 경구투여용 제제에는 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체가 1㎎내지 항생제의 양의 1/2까지, 보통 5내지 50㎎을 함유된다. 위액-저항용 제피정을 사용할 경우 투여량은 정제당 뮤라밀 펩타이드 1㎎이하(최소 0.01㎎까지)일 수 있다. 주사용 제제에는 10㎍내지 50㎎, 바람직하게는 100㎍내지 10㎎의 피라노즈 유도체가 함유된다. 또한, 이 제제는 통상적인 양의 약물학적 담체, 중량제 및/또는 희석제를 함유할 수 있는데 이는 특히 경구투여시에도 사용될 수 있다. 주사제제는 세포내 지방입자투여형태가 적합하다.
본 발명은 유효량이하의 상술한 항생제 및 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀 펩타이드를 함유하는 약제학적 또는 수의학적제제 및 동물사료및 동물사료보조제에 관한 것이다.
본 발명 방법에서 유효량 이하의 항생제가 항생제의 성질에 따라 개별용량당 약 10내지 1000㎎, 바람직하게는 50내지 500㎎으로 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 피라노즈유도체 및 이들의 염의 용량은 투여방법에 따라 다르며 약제학적 제제에 대해 언급된 용량과 같다 : 예를들어 경구투여시 하루 투여용량은 체중 70㎏의 온혈동물의 경우 1내지 100㎎이다.
새로운 방법및 새로운 제제의 높은 항생제 활성은 여러가지 동물, 특히 포유동물(예 : 쥐)에서 수행된 생체내 실험에 의해 입증될 수 있다. 이를 위하여 동물을 치사량 또는 준치사량의 병원성 미생물로 감염시키고 특정한 신규의 제제 또는 개별용량의 뮤라밀 펩타이트 및 항생제를 투여한다. 활성은 ED50즉 동물의 50%가 생존하는 양으로 측정한다.
본 발명 화합물은 병원성 세균, 특히 쉽게 억제되지 않는 그람-음성 박테리아(예 : 에로박터, 브루셀라, 에스케리키아, 클레브실라, 말레오마이세스, 네이세리아, 파스투렐라, 프로테우스, 슈도모나스, 시겔라 및 비브리오) 및 그람-양성 박테리아(예 : 엑티모마이세테스, 클로스트리디아, 코리네박테리아, 디플로코시, 마이코박테리아 또는 스타필로코시), 또는 진균(예 : 칸디나 알바칸스, 크리트토코쿠스 네오포르만스, 플라스토마이세스 데르마티티데스, 또는 히스토플라스마 카프슬라툼)의 감염을 억제하며 높은 박멸율을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 제제로는, 활성성분을 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글루코즈)및 윤활제[예 : 규조토, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트)및/또는 폴리에틸렌글리콜]와 함께 함유한 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 바람직하다. 정제에는 마그네슘 알루미늄실리케이트, 전분(예 : 옥수수, 밀, 쌀 또는 갈분전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 톨리비닐 피롤리돈 같은 결합제와, 필요한 경우 붕해제(예 : 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예 : 나트륨 알기네이트))및/또는 발포제, 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수로 있다. 주사용제제로는 등장성 수용액 또는 현탁액등이 바람직하다. 좌제, 연고제 또는 크림제는 특히 지방성 유제 또는 현탁제가 바람직하다. 약제학적 제제는 멸균시키고/거나 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 변화시키는 염 및/또는 완충제와 같은 첨가물을 함유할 수 있다. 약학적 제제는 필요한 경우 다른 약물학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있는데 이는 공지의 방법, 예를들어 통상적인 혼합과 입화 또는 코팅과정으로 제조되며 약 0.1%내지 75%, 바람직하게는 1%내지 50%의 특정한 활성물질을 함유한다.
본 발명의 경구투여용 제제는 위액에 내성을 갖는 피복물을 제공할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
Rf값은 필름 Merck의 실리카겔 박층판 상에서 측정한 것이고 용출 혼합물내에서 용출물 : 다른 물질의 비는 용적부(v/v)로 표시하며 온도는 섭씨를 나타낸다.
[실시예 1]
무수 에틸 아세테이트에 녹인 4.5N염산 용액 20㎖를 실온에서 습기 부재하에 교반하며 20㎖의 무수 에틸 아세테이트에 녹인 1.9ｇ의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6,0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-0-[N-베혜노일-글리실]-세릴-D-이소글루타민-3급 부틸 에스테르에 가한다. 수분후 결정성 생성물이 형성되는데 이를 1시간 교반한 후 30㎖의 에테르를 가하고 침전물을 흡인여과한 다음 세척하고 소다-석면상에서 건조시킨다. 수득량 : 1.6ｇ
Rf : 0.55(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
상기에서 수득한 생성물 1ｇ(1.05밀를몰)을 20㎖의 디메톡시에탄/물(20 : 1)에 녹이고 이를 0.2ｇ의 Pd/C(10%)존재하에 20
Figure kpo00019
에서 20시간 동안, 35
Figure kpo00020
에서 24시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 동일 한 용매로 세척한 후 여액을 박층그라피하면 부산물 만이 함유되어 있음을 알 수 있는데 이를 버린다.
촉매를 클로로포름/에틸아세테이트(1 : 1) 및 메탄올로 추출하여 생성물(0.53ｇ)을 수득하고 클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5(3㎖획분)중에서 실리카겔(1 : 100)상에서 크로마토그라피하여 추가 정제한다. 부분적으로 나트륨염 형태인 획분 66-125의 생성물을 물에 녹이고 강산성 이온교환 컬럼 (Dowex 50, H-형)에 부은후 먼저 물로 용출한 다음 디메톡시에탄/물 1 : 1(2㎖)획분)으로 용출한다. 용출물을 합하고 디메톡시에탄올을 진공하에 증발시킨다. 이 현탁액에 3급-부탄올을 가하여 용액으로 만들고 세공필터 (Teflon 0.2μ)를 통해 여과한 후 동결 건조시킨다.
소성 분말형태의 N-아세틸-노르무라밀-L-(0-[N-베헤노일-글리실])-세릴-D-이소글루타민 0.327ｇ(36%)이 수득된다 :
Rf=0.19(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.38(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.45(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
본 실시예에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 수득할 수 있다.
2.3ｇ의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(0│[N-벤질옥시카보닐-글리실])-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 20 : 1디메톡시에탄/물 50㎖에 용해하고 팔라듐-탄소(10%) 0.5ｇ을 첨가한 후에 20분간 수소로 처리한다. 0.1N HCl(수성)을 첨가하여 용액의 pH를 5로 유지한다. 촉매를 여과제거하고 반응 용액을 증발 농축시키고 잔류물은 5산화인 상에서 건조시킨다.
이같이 수득한 물질 2ｇ을 20㎖의 피리딘에 용해하고, 0.26ｇ의 N-메틸모르폴린을 첨가하고 또 1㎖메틸렌 클로라이드에 용해시킨 베헨산 클로라이드 1.9ｇ을 0˚C에서 교반시키면서 첨가한다.
실온에서 4시간 동안 교반한 후 피리딘을 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 200㎖에틸아세테이트로 용해하고 물로 2회, 이어 중탄산나트륨 용액(0.3%)으로 2회 또 최종적으로 물로 3회, 매회 세척제 20㎖씩을 사용해서 추출한다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨후, 용매를 증발시키고, 잔사를 계클로로포름/이소프로판올 95 : 5중에서 실리카겔(1 : 50)상에서 크로마토그라피한다(15㎖분획). 적당한 분획(263-370)을 혼합하여 증발 건고시키고, 2.0ｇ의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-0-[N-베헤노일-글리실]-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 미황색 거품(Foam)으로 수득한다.
Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.27(클로로포름/이소프로판올/빙초산 70 : 8 : 2)
2.5ｇ(3.7밀리몰)의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르, 0.75ｇ의 벤질옥시 카보닐글리신, 0.45ｇ의 디메틸아미노피리딘 및 1.0ｇ의 1-하이드록시 벤즈트리아졸을 25㎖의 디메틸포름아미드에 용해한다. 용액을 0℃로 냉각하고, 0.85ｇ의 디사이클로헥실 카보디이미드를 첨가한 후 이를 실온에서 22시간동안 교반한다. 현탁액을 여과하여 침전은 에틸아세테이트로 세척한다. 혼합 여과액은 에틸아세테이트를 더 가하여 250㎖로 하고 각각 20㎖물로 3회, 각각 2%중탄산나트륨 용액 20㎖로 3회 및 최종적으로 물로 4회 세척한다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 용매를 증발시키고 또 9 : 1클로로포름/이소프로판올의 혼합물중, 실리카겔상에서 크로마토그라피한다(10㎖분획). 분획 75내지 190을 수거하여, 증발 건고시키고 또 20㎖에틸아세테이트에 용해시킨후 20㎖에테르 및 100㎖석유에테르를 가하여 무색거품(foam)을 결정화시킨다. 흡인여과하여 진공건조시켜 2.7ｇ(87%)의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(0-[N-벤질옥시카보닐-글리실])-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 얻었다. 분해온도 : 104˚
Figure kpo00021
=75±1˚(C=0.9, 에틸아세테이트)
Rf=0.78(클로로프롬/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf : 0.30(클로로포름/이소프로판올/빙초산 70 : 8 : 2)
7.0ｇ(14.35밀리몰)의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무람산의 나트륨염을70㎖의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고 또 4.7ｇ의 L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르 하이드로 클로라이드와 4.3ｇ의 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 첨가한 후 이 전용액을 실온에서 19시간동안 교반한다. 이 혼합물을 증발 건고시키고, 잔사를 실리카겔칼럼(1 : 20)상에 부어넣고, 생성된 퀴놀린을 클로로포름으로 세척하고 또 생성물을 95 : 5클로로포름/메탄올 5㎖분획으로 용출시킨다. 분획 35내지 100에 함유된 순수 물질을 수거한다. 6.6ｇ(68%)의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 무색의 거품으로 수득한다.
Figure kpo00022
=81±1˚(C=1, 메탄올)
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게 2.5ｇ의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴 노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 2N HCl-에틸아세테이트 용액 40㎖로 분리시킨다. 실온에서 1시간 교반시킨후 50㎖의 무수 에테르를 가하여 생성물을 침전시키고 또 15분간 교반시킨 후 차거운 상태에서 여과하고 침전은 나트륨-석면 상에서 건조시킨다.
Rf=0.43(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
다소 순수하주 못한 생성물을 파라듐-황산바륨(10%)존재하에 20 : 1디메톡시에탄/물 25㎖중에서 65시간 동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과 세척하고 또 혼합여과액을 증발 건고시킨다(0.8ｇ). 잔사는 7 : 3클로로포름/메탄올 계층에서 실리카겔(1 : 50)로서 2회 크로마토그라피시키고(5㎖분획), 적합한 분획을 혼합하여 증발 건고시킨다. 잔사는 1 : 1디메톡시에탄/물에 용해하고 10㎖의 Dowex 50 ,H-형을 사용 통상적인 방법으로 탈염시킨다. 용리액은 농축시키고 3급 부탄올을 여기에 첨가하고, 세공필터(테프론 0.2μ)를 사용 여과한후 냉동 건조한다. 0.246ｇ의 N-아세틸-노르무라밀-L-(0-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 무색 분말로서 수득한다.
Rf=0.23(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.59(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.39(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
1.5ｇ의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세틸-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 15㎖피리딘에 용해하고 용액을 0˚로 냉각하여 0.5㎖디클로로메탄에 용해시킨 베헨산 클로라이드 1.6ｇ을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨후 피리딘을 감압하에서 증류시킨다. 황색 오일상 물질을 200㎖에틸아세테이트에 용해하고 또 차거운 상태에서 매회 15㎖의 1N구연산으로 2회, 매회 15㎖물로 2회, 또이어 매회 5% 중탄산 나트륨 용액으로 2회 그리고 또 물로 세척한다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 제거한다.
2.5ｇ의 N-아세틸-1α-0-벤질-4, 6-0-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(0-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 수득한다 ;
Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.43(클로로포름/이소프로판올/빙초산 70 : 8 : 2)
Figure kpo00023
=+43°(C=0.611,, 클로로포름).
[실시예 3]
30㎖의 디메틸아세트아미드중에 0.4g의 N-아세틸-1α-0-벤질-무라밀-L-(0-[N-{DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일}-L-알라닐])-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르를 용해한 용액을 2g의 파라듐-바륨촉매(10%) 존재하에서 8일간 수소로서 처리한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발 건고시키고 잔사를 8 : 2 클로로포름/메탄올 계중에서 실리카겔(1 : 100)을 써서 크로마토그라피(2㎖ 분획)시켜 아직 잔존하는 디사이클로헥실우레아를 제거한다. 225 내지 57분획에 함유된 탈벤질화 물질을 증발 건고시킨다. 잔사는 2배량의 증류수에 용해하고 테플론필타(세공 0.2μ)로서 여과하고 또 용액을 냉동 건조시킨다.
N-아세틸-무라밀-L-0-[N-{DL-2-n-헥사데카노일 아미노-n-헥사 노데카노일}-L-아라닐]트레오닐-D-이소글루타민이 푸석한 분말상(0.17g)의 나트륨 염형태로 수득된다.
Figure kpo00024
=+1±1°(C=0.5,물)
Rf=0.33/0.30[디아스테레오 이성체(Diastereoisomers쌍, 클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5] 및
Rf=0.75(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 다음과 같이 수득한다.
5㎖의 1,2-디메톡시에탄, 2㎖의 디메틸포름아미드 및 2㎖의 클로로포름 혼합물에 0.38g의 DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노산 및 0.173g의 N-하이드록시석신이미드를 용해시킨 용액에 0.185g의 디사이클로헥실 카보디이미드를 첨가한다. 실온에서 30분간 교반시킨 후 0.622g의 N-아세틸-1α-0-벤질-무라밀-L-(0-L-알라닐)-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 트리플루오로 아세테이트와 0.09㎖의 N-메틸-모르폴린을 첨가하고 이어서 이 전용액을 상술한 혼합물 2㎖로 세정한다, 실온에서 23시간 교반시킨 후에 현탁액을 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석하며, 빙욕하에 30분간 교반하고 여과한다. 여과잔사를 메탄올, 물과 함께 수차례 처리한 후 또 재차 메탄올로서 처리하여 아직도 디사이클로헥실우레아가 혼입된 상태인 0.7g의 N-아세틸-1α-0-벤질-무라밀-L-0-[N-{DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일}-L-알라닐]-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 수득한다.
Rf=0.35/0.31(디아스테레오 이성체의 혼합물 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)
15㎖의 트리플루오로아세트산에 용해된 1g의 N-아세틸-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-무라밀-L-0-[3급-부톡시카보닐-L-알라닐]-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 실온에서 90분간 방치시킨다. 반응 용액을 25℃의 회전식 증발기중에서 대부분 증발농축시키고 20㎖의 디에틸에테르를 가하여 생성물을 침전시킨다. 상등액을 경사하고, 잔류물을 새로운 에테르로 처리하고 다시 경사한다. 동일 조작을 반복하고 또 잔유물을 소다석면(Merck AG)상에서 건조시켜, 0.74g의 N-아세틸-1α-0-벤질-무라밀-L-(0-L-아라닐)-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르트리플루오로아세테이트를 무색 분말로서 제조한다.
Rf=0.40(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)와
Rf=0.25(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
10㎖의 디메틸포름아미드 및 5㎖의 디클로로메탄 혼합물중에 2.2g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르, 0.57g의 N-BOC-L알라닌 0.367g의 디메틸아미노피리딘 및 0.811g의 N-하이드록시 벤조트리아졸을 계속하여 용해시킨다. 용액을 0°로 냉각한 후 1.24g의 디사이클로헥실 카보디이미드를 첨가하고 또 전용액을 실온에서 25시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트(250㎖)로 희석시키고, 불용성 디사이클로헥실우레아는 흡인여과하고 또 여과액은 물, 0.6N 구연산용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 다시 물로 각회 20㎖씩을 사용하여 추출한다.
L-알라닌의 부분 라세미체이므로 디아스테레오 이성체의 혼합물 형태인 용매 증발후에 수득한 생성물은 95 : 5 클로로포름/메탄올중, 실리카겔(1 : 50)상에서 크로마토그라피를 반복함으로서 그 구성성분으로 분리시킬 수 있다. 박층 크로토마그램에서 더 빨리 흐르는 L-알라닌을 함유하는 디아스테레오 이성체인 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-L-(0-[3급-부톡시 카보닐-L-아라닐])-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르(주요분획 1g)는 Rf 0.52를 가지며 D-알라닌을 함유하는 이성체는 Rf 0.48을 갖는다(계 : 클로로포름/메탄올 9 : 1).
8.9g의 N-아세틸-1α-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-무람산의 나트륨염, 6.8g의 L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르하이드로클로라이드와 4.2g의 N-하이드록시 석신이미드를 30㎖의 디메틸포름아미드 및 6㎖의 디클로로메탄의 혼합물중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 0°로 냉각하고, 4.51g의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가하여 전용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 농도높은 현탁액을 50㎖의 에틸아세테이트에 희석하고 침전을 흡인여과한 후에 여과액은 증발 건고시킨다. 수득 잔사를 300㎖ 에틸아세테이트에 용해하고 냉각 상태에서 통상적인 방법으로 물, 0.6N 구연산용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 다시 물로 세척한다.
용매 증발후에 잔유하는 오일상물질은 95 : 5 클로로포름/메탄올 계중에서 실리카겔(1 : 20)상에서 크로마토그라피한다. 25 내지 47분획은 9.7g(이론적 수율의 70%)의 순수한 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 함유하며, 또 혼합분획의 크로마토그라피를 반복함으로서 10%를 더 수득할 수 있다 ;
Figure kpo00025
=+92±1°(C=1, 메탄올)
Rf=0.84(클로로포름/메탄올/물 75 : 30 : 5) 및
Rf=0.49(클로로포름/메탄을 9 : 1).
9.12g의 N-BOC-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르를 150㎖의 무수에틸 아세테이트에 용해하고 동일 용적 에틸아세테이트중의 4.2N 염산 용액을 실온에서 교반시키면서 수분이 없는 상태에서 첨가한다. 즉시 시작된 생성물의 분리는
Figure kpo00026
시간후에 200㎖의 디에틸에테르를 첨가함으로서 종료된다. 침전을 여과하고 에테르로 세척하고 소다석면(Merck AG)상에서 진공건조시킨다. 7.4g(이론적 수율의 95%)의 L-트레오닐-D-이소글루타민-벤질에스테르 하이드로클로라이드는 무색의 분말로서 수득된다 ; 분해온도 196 내지 198°
Figure kpo00027
=+13±1°(C=1, 메탄올)
Rf=0.71(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)와
Rf=0.80(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 다음과 같이 제조된다 :
10㎖의 디메틸포름아미드 및 50㎖의 에틸아세테이트 혼합물중에 5.48g의 BOC-L-트레오닌 및 6.82g의 D-이소글루타민-γ-벤질에스테르하이드로 클로라이드를 현탁시키고 또 2.78㎖의 N-메틸-모르폴린과 6.18g의 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)를 첨가한 후에 전용액을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 오렌지-황색의 현탁액을 300㎖의 에틸아세테이트중에 용해하고 통상적인 방법으로 세척한다. 용매의 증발후 잔유하는 중성물질은 95 : 5 클로로포름/메탄올 계중의 실리카겔(1 : 25)상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수거한다. 10.2ｇ의 N-BOC-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르를 무색의 수지로 수득한다.
Figure kpo00028
=-13±1˚(C=1, 메탄올)
Rf=0.65(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)와
Rf=0.80(아세토니트릴/물 3 : 1).
[실시예 4]
상기 실시예에서와 유사한 방법으로, 상응하는 출발물질에서 시작해서 다음 화합물을 수득할 수 있다 :
N-아세틸-노르무라밀-L-(C-[N-{12-하이드록시-시스-9-옥타데세노일}-글리실])-세릴-D-이소글루타민, N-벤조일-노르무라밀-L-(O-스테아로일)-세릴-D-이소글루타민, N-아세틸-무라밀-L-(O-[W-n-스테아로일아미노-n-운데카노일)-트레오닐-D-이소글루타민, N-아세틸-무라밀-L-(O-[N-{3-하이드록시-에티오-클렌오일}-6-아미노 헥산오일])-γ-하이드록시 프로필-D-이소글루타민, N-아세틸-무라밀-L-(O-베헤노일)-티로실-D-이소글루타민,
N-아세틸-무라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민, N-아세틸-무라밀-L-([Cr]-테트라코실아미도-글리실)-글루타밀-D-이소글루타민, N-아세틸-무라밀-L-([Cr]-라우릴)-글루타밀-D-이소글루타민, N-아세틸-노르무라밀-L-(γ-스테아로일 아미노)-α-아미노-부탄오일-D-이소글루타민.
[실시예 5]
1.09ｇ(3밀리몰)의 2-페닐-4,5-(3-O-카복시메틸-5,6-O-이소프로필리덴-D-글루코푸라노)-Δ2-옥사졸린과 0.35ｇ의 N-하이드록시석신이미드를 6㎖의 디메틸포름아미드에 용해하고, 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 또 0.74ｇ(3.6밀리몰)의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가한다.
30분후 0.45㎖의 트리에틸아민을 첨가하고 10㎖의 디메틸포름아미드에 1.7g의 L-(O-스테아로일)세릴-D-글루탐산 디메틸에스테르 하이드로 클로라이드를 용해한 용액을 잘 교반시키면서 서서히 적가한다. 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 0.5시간 동안 또 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 생성물은 Rf치 0.64를 가지며 다음 방법에 따라 정제한다 :
오일 진공하에서 증발시켜 반응 용액을 농축한후에 잔유물을 클로로포름으로 용해하고 물로 진탕시켜 3회 추출하고 또 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 증발시켜 농축건조시킨 후에 잔유물은 실리카겔 G, Merck 상에서 크로마토그라피시켜 정제한다(클로로포름 및 9 : 1 클로로포름/ 아세톤으로 용출). 1.9g(이론치의 72.5%)의 순수한 보호 무라밀 펩타이드를 무정형 분말로서 수득한다.
이 화합물 1.28g을 20㎖의 0.1N 염산 및 40㎖의 데트라하이드로푸란 혼합물중에서 40˚에서 17시간동안 가수분해한다. 이어 전 용액을 중산나르륨 용액으로 중화하고 또 진공증발시켜 농축한다. 이같이 수득한 잔유물은 클로로포름, 클로로포름/아세톤 9 : 1 클로로포름/아세톤 7 : 3 및 클로로포름/메탄올 9 : 1로서 연속적으로 용출시킴으로서 실리카겔 G,Merck 상에서 크로마토그라피 한다.
Rf치 0.65(클로로포름/메탄올 85 : 15)인 이론적 수율의 43.5%에 해당하는 0.54g의 N-벤조일-노르무라밀-L-(O-스테아로일-L-세릴)-D-글루탐산디메틸에스테르가 수득된다. 에테르/석유에테르로부터 재침전시킴으로서 융점 56 내지 61˚ 및
Figure kpo00029
=+25±1˚(C=1, DMSO)를 갖는 미세결정 분말이 수득된다. 출발물질로서 사용되는 O-스테아로일-L-세릴-D-글루탐산-디메틸에스테르 하이드로클로라이드는 다음과 같이 수득된다. : 4.1g(2m mol)의 3급-부톡시카보닐-L-세릴, 4.23g(2m mol)의 D-글루탐산디메틸에스테르 하이드로클로라이드 및 1.01g(2m mol)의 N-메틸모르폴린을 40㎖의 디메틸포름아미드에 5.4g(2.2m mol)의 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ)을 가한다. 실온에서 16시간 교반한 후에 생성된 현탁액을 여과하여 여액을 증발 건고시킨다. 오일상 전사를 150㎖의 에틸아세테이트로 용해하여 냉각하에 50㎖의 2N시트르산 용액으로 각각 5회 세척한 후 50㎖의 물로 각각 2V 세척한다. 유기상을 약 40㎖로 증발농축한 후 150㎖의 에테르/석유에테르(2 : 1의 비율)를 첨가하여 결정화시킨다. 4.95g(79%)의 3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-글루탐산 디메틸에스테르를 무색침상물로 수득한다.
융 점 : 90 내지 92˚
Rf=O.69(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.60(n-부탄올/아세트산/물 75 : 75 : 21) 30㎖의 무수 1,2-디메톡시에탄에 3.03g(10mmol)의 스테아르산 클로라이드를 용해시키고 이를 3.63g(10mmol)의 3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-글루탐산디메틸에스테르를 100㎖의 무수 피리딘에 용해한 용액에 교반하면서 15분간에 적가한다. 혼합물을 4℃로 30시간 방치하여 피리딘 하이드로클로라이드를 침전시키고 이를 여과한다. 여액을 고진공하에 증발 농축하고 건조시킨다(5.9g).
5.5g(8.7m mol)의 왁스상 물질을 100㎖의 무수 에틸아세테이트에 교반하면서 용해하고 습기 배제하에 40㎖의 냉각시킨 4.5N HCl(에틸아세테이트에 용해)를 0˚에서 가한다. 화합물을 45분간 교반하고 에틸아세테이트상을 50㎖의 냉수로 각각 4회 추출하여 건조시키고 용매를 증발 제거한 후에 100㎖의 3급-부탄올로부터 동결건조한다. 흡수성이 강한 분말인 4.8g의 O-스테아로일-L-세릴-D-글루탐산 디메틸에스테르하이드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00030
=+11±1˚(C=1.2, 메탄올)
Rf=0.46(n-부탄올/아세트산/물 75 : 7.5 : 21)
Rf=0.83(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21.21 : 6 : 10)
[실시예 6]
1.45g(4m mol)의 2-페닐-4,5-(3-O-카복시메틸-5,6-이소프로필리덴-D-글루코푸라노-Δ2-옥사졸린, 0.78g의 하이드록시벤즈트리아졸, 1.07g의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노오로필)-카보디이미드하이드로 클로라이드 및 3g의 L-O-베헤노일-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 하이드로클로라이드(4.4m mol)를 40㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해하고 2.2㎖의 트리에틸아민으로 pH 7로 조절한다. 실온에서 18시간 방치하고 용액을 진공하에 증발농축하여 시럽을 형성시키고 이를 에틸아세테이트로 용해하여 물, 중탄산나트륨용액 다시 물의 순서로 진탕하면서 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발농축하여 2.5g의 조생성물을 수득하고 이를 80g의 실리카겔 Merck상에서 클로로포름/메탄올(95 : 5)를 사용하여 크로마토그라피로 정제한다. 1.2g의 보호된 무라밀 펩타이드를 순수형태로 수득한다. 이는 Rf가 0.55인 무정형 물질이다.
옥사졸린환을 개환하고 이소프로필리덴그룹을 제거하기 위하여 1.1g의 보호된 무라밀 펩타이드 벤질에스테르를 23㎖의 테트라하이드로푸란 및 17㎖의 0.1N 염산 혼합액중에서 45℃에서 17시간 가수분해시킨다. 반응용액을 중탄산나트륨으로 pH를 6으로 조절하여 진공중에 증발 건고시킨다. 잔사를 클로로포름/에탄올(9 : 1)중에 용해하고 무기염을 세공필터로 여과 제거하면 N-벤조일-노르무라밀-L-(O-베헤모일)-세릴-D-이소글루타민-r-벤질에스테르 660㎎(이론 수율의 58%)가 수득된다. 무색 결정으로서 분해온도는 170 내지 180˚이다.
Rf=0.21(클로로포름/메탄올 9=1)
Figure kpo00031
=18±1°(C=1, 디메틸설폭사이드).
수득한 500㎎의 벤질에스테르를 10㎖의 디메톡시에탄/물(9 : 1)중의 100㎎의 10% pd-BaSO4으로 수소화반응시킨다. 촉메를 분리 제거하고 반응 용액을 증발 농축한 후에 가온 아세톤으로 잔사를 처리하여 N-벤조일-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 350㎎(이론 수율의 77%) 수득한다. 무색 결정으로서 분해 온도는 166 내지 172°이다.
Rf=0.18(클로로포름/에탄올 7 : 1)
Figure kpo00032
=+18±1°(C=1, DMSO)
출발물질로 사용되는 L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조한다.
16.4g(80m mol)의 N-3급-부톡시카보닐-L-세린, 21.81g(80m mol)의 D-이소글루타민-
Figure kpo00033
-벤질에스테르 하이드로클로라이드, 8.9㎖(80m mol)의 N-메틸모르폴린 및 21.7g의 EEDQ를 250㎖의 디메틸포름아미드에 용해하고 실온에서 철야 교반한다. 적색을 띤 현탁액을 30°에서 증발 농축하여 잔사를 1ℓ의 에틸아세테이트로 용해하고 200㎖씩을 물로 각각 4회 추출한다. 무수 에틸아세테이트상을 약 100㎖되도록 농축하고 1ℓ의 에테르/석유에테르(1 : 1)를 가하여 침전시킨다. 상등액을 경사 분리한 후 오일상 물질을 에테르로 수회 처리하면 고체화된다. 에틸아세테이트/석유에테르(1 : 10)로 결정화하여 27g(79%)의 N-3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 수득한다.
융 점 : 83 내지 85°
Figure kpo00034
=9±1°(C=1, 메탄올),
Rf=0.14(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)
Rf=0.90(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10).
유사한 방법으로 벤질옥시카보닐-D-세린 및 D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르로부터의 70%수율로 벤질옥시카보닐-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 수득한다.
융 점 : 126 내지 128°
Figure kpo00035
=-7±1°(C=2, 아세트산)
Rf=0.59(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.17(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)
10.0g(23.6m mol)의 3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 60㎖의 무수피리딘에 용해시키고, 50㎖의 무수 1,2-디메톡시에탄중의 11.0g(30.7m mol)의 베헨산 클로라이드를 실온에서 가한다. 약 1시간후 반응이 끝나면 반응용액에 50㎖의 메탄올을 가하여 4시간방치하고 증발 농축한다. 잔사를 400㎖의 에틸아세테이트로 용해하고 50㎖의 물로 각각 4회 추출한다. 에틸아세테이트상을 건조 농축한 후 냉각하에 철야 방치하여 결정화시킨다. 16.5g(94%)의 O-베헤노일-N-3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 수득한다.
융 점 : 56 내지 157°
Figure kpo00036
=+3±1°(C=0.25, 메탄올)
Rf=0.54(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)
Rf=0.73(n-부탄올/아세트산/물 75 : 7.5 : 21)
11.0g(14.7m mol)의 O-베헤노일-N-3급-부톡시카보닐-L-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 50㎖의 무수 에틸아세테이트에 현탁시키고 습기 배제하에 0°에서 100㎖의 2NHCl(에틸아세테이트용액)을 가한다. 혼합물을 0°에서 교반하고 용매를 25℃에서 증발제거한다. 오일상 잔사를 석유에테르로 수회처리하고 상등액을 경사 분리한다. 분말 잔사를 소다석면(Merck)상에서 고온으로 건조시켜 흡수성이 강한 분말인 9.3g(93%)의 L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00037
=+3±1°(C=1.1, 메탄올)
Rf=0.43(n-부탄올/아세트산/물 75 : 7.5 : 21)
Rf=0.68(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10).
[실시예 7]
1.922g(2m mol)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-이소무라밀-L-(D-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 40㎖의 60% 아세트산에 용해하고 이 용액을 실온에서 16시간 방치한다. 2.0g의 팔라듐-황산바륨 촉매(10%)를 가하고 수소로 처리한다. 1시간후 촉매를 여과분리하고 반응용액을 아세트산으로 희석하여 동결 건조시킨다. 잔사를 60㎖의 3급-부탄올/물(95 : 5)혼합액에 용해하고 용액을 PTFE 세공여과기(0.2μ)로 여과하여 동결 건조시킨다. 소성분말상인 N-아세틸-이소무라밀-L(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 수득한다.
Rf=0.53(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.64(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 다음 방법으로 제조한다 :
0.65g(3.17m mol)의 디사이클로헥실 카보디이미드를 1.05g(2.6m mol)의 N-아세틸-4,6-이소프로필리덴-이소무람산나트륨염, 1.80g(2.6m mol)의 L-(D-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 0.60g (5.2m mol)의 N-하이드록시 석신이미드가 22㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 용액에 가하고 이 혼합액을 실온에서 16시간 교반한다. 현탁액을 80㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 여액을 30°에서 증발 건고한다. 유상잔사를 클로로포름/에탄올(9 : 1)과 실리카겔(30 : 1)로 크로마토그라피 처리한다. 박층크로마토그라피에 의해 균일한 분획을 수집한다. N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴이소무라밀-L-(O-베헤노일)-세틸-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 수득한다.
Rf : 0.46(클로로포름/메탄올 9 : 1)
N-아세틸-무라밀-L-(O-베헤노일)-세틸-D-이소글루타민을 유사한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00038
=+29±1°(C=0, 115, 물)
Rf : 0.82(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
Rf=0.23(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
출발물질은 다음과 같이 수득한다 :
10g(21m mol)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-이소무람산 나트륨염(NaCl 함유)을 100㎖의 1,2-디메톡시에탄/물(2 : 1) 혼합액에 용해하고 5g의 팔라듐-탄소(10%) 촉매 존재하에 50분간 수소로 처리한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발 농축하고, 잔사를 5산화인으로 건조시킨다. 8.1g의 무색분말을 수득하는데 이 분말 1g당 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-이소무람산나트륨염 2.09m mol을 함유한다(NaCl 함유).
Rf=0.97(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
Rf=0.25(클로로포롬/메탄올/물 70 : 30 : 5)
N-아세밀-4,6-O-이소프로필리덴-무람산의 나트륨염을 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-무람산의 나트륨염으로부터 유사한 방법으로 수득한다.
Rf=0.60(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
Rf=0.32(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
마지막으로 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-노르무람산의 나트륨염(NaCl 함유)을 유사한 방법으로 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무람산으로부터 수득한다.
Rf=0.48(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
Rf=0.22(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-이소무람산 나트륨염은 다음 방법으로 수득한다.
14.6g(32.4m mol)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-이소무람산 에틸에스테르를 150㎖의 메탄올에 용해하고, 24.3㎖의 2N 수산화나트륨 용액을 가한 후에 혼합액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 8.1㎖의 2N 염산을 첨가한후 반응용액을 증발 농축한 후에 잔사를 5산화인상에서 건조시킨다. 무색분말인 15.53의 생성물을 수득하는데 이 생성물은 1g당 2.09m mol의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-이소무람산의 나트륨염을 함유한다(NaCl 함유).
Rf=0.54(클로로포름/메탄올/아세트산 85 : 13 : 1.5 : 0.5)
Rf=0.6(클로로포름/메탄올 85 : 15).
[실시예 8]
3.02g(5m mol)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴무라밀-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 통상의 방법으로 피리딘중의 1.25당량의 올레산클로라이드와 반응시킨다. 혼합물을 실온에서 30시간 방치한후에 50㎖의 에탄올을 가하여 2시간 교반하고 30°에서 증발 농축한다. 100g의 up C12실라카겔 칼럼(4회 충진 : ANTEC)상에서 클로로포름으로 크로마토그라피 처리하여 부산물을 잔사로부터 제거한 후에 2.2g의 목적생성물을 클로로포름/메탄올(95 : 5) 혼합액으로 용출한다.
획분 22내지 50중에 함유된 1.1g의 물질을 냉각하에 8㎖의 95% 트리플루오로아세트산에 융해하여 0°에서 2시간 방치하고 증발 농축한다 ; 잔사를 20㎖의 3급-부탄올로 용해하고 이를 동결 건조한다.
상술한 방법과 같이 100g의 up C12실리카겔상에서 클로로포름/이소프로판올/아세트산(70 : 8 : 2)계중에서 조생성물을 정제한다(10㎖ 분획). 분획 21 내지 60에 함유된 N-아세틸-무라밀-D-(O-올레일)-세릴-D-이소글루타민 PTFE 세공필터(0.2μ)로 여과하고 동결건조한다.
Figure kpo00039
=±26±1°(C=0.395, 메탄올)
Rf=0.22(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.62(아세토니트릴/물 3 : 1)
출발물질은 다음 방법으로 제조한다 :
5.08g(12.3m mol)의 벤질옥시카보닐-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 3300㎖의 메탄올에 용해하고 메탄올성 염산(약 0.7N)으로 pH를 3.5로 유지하면서 1g의 팔라듐-탄소촉매(10%) 존재하에 30분간 수소로 처리한다. 통상의 조작으로 처리하고 소다 석면(Merck)상에서 건조하여 생성된 거품상물질을 40㎖의 디메틸포름아미드에 용해하고 4.24g(2.3m mol)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-무람산(2.9m mol/g)의 나트륨염 및 3.34g(13.5m mol)의 EEDQ를 가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 현탁액을 30°에서 증발 농축하여 잔사를 300㎖의 ; 에틸아세테이트와 50㎖의 염화칼륨 포화용액 사이에 분할한다. 수성상을 경사하고 유기상을 50㎖의 염화칼륨 포화용액으로 3회 반복하여 추출한다.
에틸아세테이트상을 약 30㎖로 건조농축하고 150㎖의 에테르를 소량씩 가하여 결정화한다. 5.4g(73%)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-무라밀-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 수득한다 ;
Figure kpo00040
=＋29°(C=0.782, 메탄올)
Rf=0.40(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.60(아세토니트릴/물 3 : 1)
[실시예 9]
0.48g(4.72m mol)의 무수 아세트산을 15㎖의 피리딘에 용해하고 이것을 1.4g(1.43m mol)의 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-디페닐메틸 에스테르가 15㎖의 무수피리딘에 용해된 용액에 적가하고 실온에서 1시간 방치한다. 1㎖의 물을 가하고 15분후에 용매를 증발 제거한다. 잔사를 60㎖의 에틸아세테이트에 용해하고 이 에틸아세테이트상을 20㎖의 물로 각각 5회 추출하여 건조시킨다. 용매가 증발후 남는 잔사를 20㎖의 1,2-디메톡시에탄/물(95 : 5) 혼합액에 용해하여 팔라듐-황산바륨(10%) 촉매 존재하에 30분간 수소를 처리시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발 농축한후 잔사를 3급-부탄올/물(9 : 1) 혼합액으로 동결 건조한다. 고체물질을 에테르로 수회처리를 하고 다시 20㎖의 3급-부탄올/물(9 : 1) 혼합액에 용해한후 PTFE 세공필터(0.2μ)로 여과하여 동결 건조한다.
1.1g의 N-아세틸-1,4-6-O-트리아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 수득한다.
Figure kpo00041
=+33±1°(C=0.53, 메탄올)
Rf=0.38(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.77(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 하기와 같이 수득한다.
1.5g(1.84밀리몰)의 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 40㎖의 메탄올/1,2-디메톡시에탄(2 : 1) 혼합액에 용해하고 0.7g(3.7밀리몰)의 디페닐-디아조메탄을 가하고 혼합물을 실온에서 23시간 교반한다. 적색 현탁액을 30℃에서 증발 농축시키고 오일상의 잔사를 200㎖의 에테르/석유에테르(1 : 2) 혼합액으로 처리하고 불용성물질을 여과 제거한다. 무색이 될때까지 침전을 세척하고 50㎖의 메탄올에 용해하고 에테르를 가하고 결정화시킨다. 여과·세척·건조하면 무색 결정형의 1.6g(89%(의 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-디페닐메틸에스테르가 수득된다 ;
융점 : 165℃(분해)
Rf : 0.5(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
유사한 방법으로 N-아세틸-노르무라밀-L-세릴-D-이소글루타민-γ-디페닐메틸에스테르로부터 N-아세틸-1,4,6-트리아세틸-노르무라밀-L-(D-아세틸)-세릴-D-이소글루타민을 수득한다.
[실시예 10]
0.89g(1밀리몰)의 N-아세틸-4,6,0-이소프로필리덴-무라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민-3급부틸 에스테르를 10㎖의 95% 트리플루오로아세트산 냉용액에 용해시킨다. 용액을 2시간동안 방치한후 조심스럽게 농축시키고 3급부탄올을 잔사에 가하고 그후 증발시킨다(2회). 잔사를 3급부탄올/물(95 : 5) 혼합액으로 처리하고 테프론 세공필터(0.2μ)로 여과하고 동결 건조시킨다. 무색의 분말로 N-아세틸-무라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-L-이소글루타민이 수득된다.
출발물질은 하기와 같이 수득된다 :
0.526g(1.65밀리몰)의 머큐릭 아세테이트를 1.29g(1.5밀리몰)의 N-아세틸-4,6,0-이소프로필리덴-무라밀-L-(S-트리틸)-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급부틸 에스테르가 녹아있는 10㎖의 에틸아세테이트 및 5㎖의 메탄올 혼합액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한후, 10분간 황화수소를 도입시켜서 메르캅타이드를 분해시킨다. 응집되어 있어서 쉽게 여과되는 황화수은을 흡인여과하고 여액을 증발 농축하고 무수 피리딘에 용해시킨후, 스테아르산 클로라이드 1.1당량을 사용하여 통상의 방법으로 메르캅토그룹을 아실화시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. N-아세틸-4,6-0-이소프로필리덴-무라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민-3급부틸 에스테르가 수득된다.
하기 방법으로 완전히 보호된 생성물을 수득한다 :
1.74g(2.2밀리몰)의 N, S-디트리틸-L-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급부틸에스테르를 35㎖의 90% 트리플루오로로에탄올에 용해시키고 실온에서 0.1N 염산이 들어있는 90% 트리플루오로에탄올로 pH가 3.5로 될때까지 적가한다(19.8㎖ 사용). 현탁액을 에틸아세테이트 및 3급부탄올로 희석시키고 진공에서 30℃로 크게 농축시킨다. 3급부탄올을 2회 가하고 증발시킨후, 혼합물을 다시 3급부탄올로 처리하고 동결 건조시킨다.
Rf=0.66(아세토니트릴/물 3 : 1)
상기에서 수득한 조생성물을 6㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 0.78g (2.2밀리몰)의 N-아세틸-4,6-0-이소프로필리덴-무람산나트륨염, 0.544g(2.64밀리몰)의 디사이클로헥실 카보디이미드 및 0.506g(4.4밀리몰)의 N-하이드록시 석신이미드를 가한다. 2㎖의 아세토니트릴로 세척하고 실온에서 20시간 교반한다. 현탁액을 4배량의 에틸아세테이트로 희석하고 불용성물질을 여과 제거하고 여액을 30°에서 증발 건고시킨다. 조생성물은 클로로포름/이소프로판올(95 : 5)로 실리카겔(1 : 50)상에서 불순물을 제거하고 클로로포름/이소프로판올(85 : 15)로 용출시킨다. 1.35g의 4,6-0-이소프로필리덴-N-아세틸-무라밀-L-(S-트리틸)-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다 ;
Rf=0.57(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.69(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
하기 방법으로 보호된 디펩타이드 유도체를 수득한다 :
10.54g(15밀리몰)의 N, S-디트리틸-L-시스테인-석신이미드에스테르를 3.03g(15밀리몰)의 D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 용해되어 있는 27㎖의 디메틸포름아미드 및 3㎖의 아세토니트릴 혼합물에 용해하고 실온에서 29시간동안 방치한다. 황색의 용액을 300㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 매회 30㎖의 물로 10회 추출한다. 유기층을 건조하고 용매를 증발시킨다. 무색의 잔사를 35㎖의 뜨거운 아세톤에 용해하고 여기에 1㎖의 메탄올을 가하고 교반하여 5㎖의 물을 가한다. 생성물을 냉각시키면 무색침상형태로 침전이 생긴다. 9.7g(82%)의 N, S-디트리틸-L-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다 ;
분해온도 : 206 내지 207°
Figure kpo00042
=+58+1(농도=1.275, 클로로포름)
Rf=0.78(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.65(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)
[실시예 11]
1.09g(1밀리몰)의 N-벤질옥시카보닐-1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-노르부라밀-L-(0-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 실온 및 정상기압하에서 pH를 7로 유지시키면서 0.5g의 황산바륨상의 팔라듐(10%)가 들어있는 10㎖의 5% 수성디옥산을 사용하여 약 1시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하여 노르무람산중 유리아미노그룹을 0.3㎖의 무수아세트산 및 6㎖의 5% 중탄산나트륨용액을 가하여 아세틸화시킨다. 실온에서 2시간 방치후 용액을 진공 농축시키고 20㎖의 2N 염산이 들어있는 에틸아세테이트를 잔사에 가한다. 실온에서 1시간 교반한후, 생성된 무정형의 N-아세틸-1α-O-벤질-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 50㎖의 에테르로 침전시킨다.
Rf=0.43(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
이 화합물을 0.5g의 황산바륨상의 팔라듐이 들어있는 15㎖의 5% 수성디옥산으로 60시간 동안 수소화시킨다.
촉매를 여별한후, 잔사를 진공에서 증발 건고시키고 클로로포름/메탄올(7 : 3) 중에서 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 순수분획물을 다우엑스-50H+가 들어있는 디메톡시에탄/물 1 : 1로 탈염시킨다. 증발농축후 3급부탄올중에 용해하고 밀리포아(0.2M) 여과기로 여과하고 여액을 동결 건조시키면 무색의 무정형인 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민이 수득된다.
Rf=0.23(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.59(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.39(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)
출발물질은 하기와 같이 수득한다 :
실시예 1과 유사한 방법으로 1.0g(2밀리몰)의 N-벤질옥시-카보닐-1α-O-벤질4,6-O-이소프로필리덴-노르무람산 나트륨염을 1.3g(2밀리몰)의 L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르 하이드로클로라이드, 0.6g의 N-하이드록시석신이미드 및 0.65g의 디사이클로헥실카보이미드가 들어있는 25㎖의 무수디메틸포름아미드를 축합시킨다. 실온에서 24시간 지난후 디사이클로헥실우레아를 흡인여과하고 여액을 오일진공에서 증발건고하고 잔사를 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 이러한 방법으로 N-벤질옥시카보닐-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다.
Figure kpo00043
=+75°(농도=1, 디메틸포름아미드)
Rf=0.55(클로로포름/메탄올 9 : 1)
[실시예 12]
3.5g(3.85밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세린-벤질에스테르를 50㎖의 1,2-디메톡시에탄/물 95 : 5에 용해시키고 2g의 황산바륨상의 팔라디움 촉매를 가하고 3시간동안 수소로 처리한다. 잔사를 증발 농축시키고 건조한후 12㎖의 디메틸포름아미드/클로로포름 3 : 1에 용해한다. 이어서 0.78g(3.85밀리몰)의 D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르, 0.531g(4.63밀리몰)의 N-하이드록시석신이미드 및 0.952g(4.62밀리몰)의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한 후 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 0.5㎖의 아세트산을 현탁액에 가하고 30분 후 60㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 침전을 흡인여과한다. 여액을 실시예 2와 유사한 방법으로 처리하고 조생성물을 클로로포름/이소프로판올 95 : 5를 사용하여 실리카겔(1 : 30)상에서 추가 정제한다. 2.6g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다.
Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)
Rf=0.43(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)
출발물질은 하기와 같이 수득한다 :
실시예 2와 유사한 방법으로 3.52g(6밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세린-벤질에스테르를 베헨산클로라이드가 들어있는 무수피리딘으로 아실화시킨다. 3.93g(72%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세린-벤질에스테르가 수득된다.
Rf=0.85(아세토니트릴/물 3 : 1)
Rf=0.35(에틸아세테이트)
출발물질은 하기와 같이 수득한다 :
4.24g(12.3밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르무람산나트륨염, 2.85g(12.3밀리몰)의 L-세린-벤질에스테르 하이드로클로라이드와 3.34g(13.5밀리몰)의 EEDQ가 들어있는 디메틸포름아미드를 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시킨다. 용매를 진공제거하고 잔사를 150㎖의 에틸아세테이트로 용해하고 냉각하고 매회 15㎖의 물로 2회 세척하고 1N냉염산으로 4회 세척하고 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 다시 물로 2회 세척한다. 용매를 증발시킨 후 무색거품의 5g(70%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세린-벤질에스테르가 수득된다.
Figure kpo00044
=+75°(농도=1, 클로로포름)
Rf=0.60(클로로포름/메탄올 15 : 1)
Rf=0.5(에틸아세테이트)
[실시예 13]
기지의 2-아세트아미노-1α-O-벤질-2-데옥시-5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(D-1-카복시에틸)-D-만노푸라노사이드[참조 : Agric. Biol. Chem. 42,2187(1978)]를 실시예 6과 유사한 방법으로 펩타이드로카플링시키고 통상의 방법으로 보호그룹을 제거하여 2-아세트아미노-2-데옥시-3-O-(D-2-프로피오닐-L-[O-베헤노일]-세릴-D-이소글루타민을 수득한다.
[실시예 14]
실시예 7과 유사한 방법으로 N-벤질옥시카보닐-1α-O-벤질-무라밀-L-O-벤조일-세릴-D-이소글루타민-벤질에스테르를 7에서 수소화시켜 중간염으로서 무라밀-L-O-벤조일-세릴-D-이소글루타민이 생성된다.
이 화합물을 알킬- 및 아릴카복실산의 하이드록시-석신이미드 에스테르와 반응시키고 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨용액을 가하여 상응하는 N-아실화무라밀펩타이드로 전환시킬 수 있다(참조 : 실시예). 이와 같은 방법으로 N-(p-클로로-벤조일)-무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민, N-피발로일-무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소클루타민 및 N-옥타노일-무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민이 수득된다.
[실시예 15]
실시예 5와 유사한 방법으로, 2-(1,2,5,6-디이소프로필리덴-글루코푸라노닐-3-O-)-D-프로피온산 [참조 : Carbohydrate Research 79, 17(198)]을 펩타이드로 카플링시키고 묽은 산으로 보호그룹을 분리하고 촉매로 수소화시켜 글루코피라노실-3-O-D-프로피오닐-L-(O-도데실옥시카보닐)-세릴-D이소글루타민을 생성한다.
2-(1,2,5,6-디이소프로필리덴-갈락토푸라노실-3-O-)-D-프로피온산으로부터 유사한 방법을 사용하여 갈락토피라노실-3-O-D-프로피오닐-L-(O-도데실옥시카보닐)-세릴-D이소글루타민을 수득한다.
[실시예 16]
N-아세틸노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 실온에서 N,O-비스-트리메틸시릴카바메이트가 들어있는 무수 디메틸포름아미드와 반응시켜 N-아세틸-1,4,6-O-트리스-트리메틸시릴-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-트리메틸시릴에스테르를 수득한다.
[실시예 17]
실시예 9와 유사한 방법으로 N-아세틸-1,4,6-O-트리아세틸-무라밀-L-(N-메틸-O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 수득한다.
[실시예 18]
1-O-벤질-2-아세틸 아미노-6-아지도-2,6-디데옥시-3-O-(D-1-메톡시카보닐-에틸)-α-D-글루코피라노사이드 내에 있는 아지도 그룹을 아미노그룹으로 환원시키고 아세틸화시키고 메틸 에스테르를 가수분해한 후 실시예 7과 유사한 방법으로 L-세릴-D-이소글루타민-r-3급-부틸 에스테르와 결합시킨다. 세린의 하이드록시 그룹을 아실화시키고 보호그룹을 제거한 후, N-아세틸-6-아세틸-아미노-6-데옥시-무라밀-L-(O-도데카노일)-D-이소글루타민을 수득한다.
Figure kpo00045
[실시예 19]
2-아세틸아미노-1α-O-벤질-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-D-글루코스를 α-브로모이소부틸산 메틸 에스테르로 에테르화시킨다. 에스테르를 가수분해한 후, L-세릴-D-이소글루타민-r-벤질 에스테르 하이드로 클로라이드로 카플링시키고 스테아르산 클로라이드로 아실화시킨 후 보호그룹을 제거하면, 2-아세틸아미노-2-데옥시-3-O-(1.1-디메틸-아세틸-L-O-스테아로일-세릴-D-이소글루타민)-D-글루코스가 수득된다.
[실시예 20]
실시예 7과 유사한 방법으로 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-무람산 나트륨염을 L-(O-베헤노일)-세릴-D-r-카복시글루타민산 r.r-디-3급-부틸에스테르 α-글리신아미드로 카플링시킨다. 보호그룹을 제거한 후, N-아세틸-무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-r-카복시글루타민-글리신아미드가 수득된다.
[실시예 21]
N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무람산과 L-(O-팔미토일)-α-메틸-세릴-D-이소글루타민-r-3급-부틸에스테르에서 보호그룹을 제거한후 실시예 7과 유사한 방법으로 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-팔미토일)-α-메틸-세릴-D-이소글루타민이 수득된다.
[실시예 22]
실시예 12에 기술된 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르무라밀-L-세린-벤질에스테르를 수소화시키고 실시예 12와 유사한 방법으로 하기 유도체와 결합시킨다 :
D-r-카복시-글루탐산 r,r-디메틸에스테르-α-아미드 및 D-r-카복시-글루탐산 r'-메틸 에스테르 α,r-디아미드.
세린의 β-하이드록시그룹을 아실화하고 보호그룹을 제거한 후, N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-r-카복시글루탐산 r.r-디메틸에스테르 α-아미드 및 N-아세틸-노르무라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-r-카복시글루탐산 r-메틸에스테르 α,r-디아미드가 각각 수득된다.
[실시예 23]
활성 성분 260㎎이 각각 함유된 캅셀 1000개를 제조한다 :
조 성
Figure kpo00046
제 조
분말상의 물질을 메쉬 넓이 0.6㎜ 인체를 통과시켜서 완전히 혼합한다. 캅셀 충진기를 사용하여 상기 혼합물을 340g을 젤라틴 캅셀에 각각 채운다.
[실시예 24]
N-아세틸-4.6-O-이소프로필리덴-무람산나트륨염과 L-O-베헤노일-4-하이드록시-프로필-D-이소글루타미닐-L-아라닌-벤질 에스테르 하이드로클로라이드로부터 통상의 방법으로 보호그룹을 제거한 후 실시예 7과 유사한 방법으로 N-아세틸-무라밀-L-(O-베헤노일)-4-하이드록시 프로필-D-이소글루타미닐-아라닌이 수득된다.
[실시예 25]
N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-무람산나트륨과 Nε-3급-부톡시카보닐-L-리실-D-글루타민산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 실시예 7과 유사한 방법으로 결합시킨다. 가산분해시 켜 보호그룹을 제거하고 팔미틴산 N-하이드록시-석신이미드 에스테르로 아실화시킨후, N-아세틸-무라밀-L-(Nε-팔미토일)-리실-D-글루탐산 디메틸 에스테르를 수득한다.

Claims (1)

  1. 작용그룹이 임의로 보호된 형태로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 수소에 의해 용이하게 치환될 수 있는 적어도 하나의 그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 피라노즈유도체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기 식에서 , R은 하이드록시, 아미노 또는 일반식
    Figure kpo00048
    기이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 NR15또는 산소원자이며, 여기에서 R15은 수소 또는 저급알킬이고, R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 아실 또는 하이드록시 보호그룹이며, R6는 수소, 아실 또는, X2가 산소원자일 경우에는, 하이드록시 보호그룹이고, R2는 각각 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 알콕시이며, R3,R5,R7,R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R8은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬기이며, 이들은 또한 R7과 결합할 수도 있고 임의 치환된 지방족, 지환족-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R0(이들 탄화수소기는 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노카보닐에 의해 차단될 수 있으며, R1,R4및 R6가 수소일 경우 5개 이상의 탄소원자를 함유한다)에 결합된 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐 그룹을 함유하고, R9및 R10은 각각 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이고, R11은 수소 또는 일반식 -C(=O)-R12(Ⅰa)의 기이며, 여기에서 R12는 임의로 에스테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이다.
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