NO151325B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151325B NO151325B NO810500A NO810500A NO151325B NO 151325 B NO151325 B NO 151325B NO 810500 A NO810500 A NO 810500A NO 810500 A NO810500 A NO 810500A NO 151325 B NO151325 B NO 151325B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 mercaptocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 191
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 2
- BQKCABNKOFEHEG-UHFFFAOYSA-N 5H-dioxazole Chemical group O1ON=CC1 BQKCABNKOFEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 9
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 5
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- JWVKFPGUFMJYAG-LRSZDJBLSA-N 2-[(2r,3r,4r,5r)-2-amino-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CO[C@H]([C@H](C=O)N)[C@H](O)[C@H](O)CO JWVKFPGUFMJYAG-LRSZDJBLSA-N 0.000 description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 2
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 2
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N gentamycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189801 nocardicin Natural products 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 2
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 2
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-SECBINFHSA-N (2r)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- GNYOCXGCWOOBGO-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O GNYOCXGCWOOBGO-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTITXVXGJJQFJC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1NCCC1 LTITXVXGJJQFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPXMDWDALSPNS-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecanoylamino)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)CCCCCCCCCCCCCC KCPXMDWDALSPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 238000011752 CBA/J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000595586 Coryne Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N D-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930182825 Kanamycin C Natural products 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183998 Lividomycin Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 229930184158 Maridomycin Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- ZPCCSZFPOXBNDL-LWXQEXJOSA-N Spiramycin-II Natural products CO[C@H]1[C@@H](CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@@H](CC=O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C)OC(=O)C ZPCCSZFPOXBNDL-LWXQEXJOSA-N 0.000 description 1
- HSZLKTCKAYXVBX-VPIGJTHDSA-N Spiramycin-III Natural products CCC(=O)O[C@@H]1CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C)[C@H]1OC HSZLKTCKAYXVBX-VPIGJTHDSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N [(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,13r,14e,16s)-9-[(2s,3r,4r,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-5-[(2s,4r,5s,6s)-4-hydroxy-4,6-dimethyl-5-propanoyloxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-hydroxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5-oxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1 Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C[C@@H]3O[C@H]3/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 description 1
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQFXRYVNIPXRQ-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorozirconium(2+);1,2,3,5,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene Chemical compound Cl[Zr+2]Cl.C1C=CC=[C-]1.CC1=[C-]C(C)(C)C(C)=C1C DDQFXRYVNIPXRQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUPLHQOVIUESQ-NUBCRITNSA-N dimethyl (2r)-2-aminopentanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC[C@@H](N)C(=O)OC MFUPLHQOVIUESQ-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- WZDRWYJKESFZMB-UHFFFAOYSA-N gentamycin A Natural products OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)C(N)CC(N)C1OC1OC(CO)C(O)C(N)C1O WZDRWYJKESFZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009774 gramicidin s Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N kanamycin C Chemical compound O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N)N)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003076 lividomycin Drugs 0.000 description 1
- DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N lividomycin A Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@H]1O)O[C@H]1O[C@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1N)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]1N DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950002784 maridomycin Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-ZOTSFZJCSA-N spiramycin I Natural products CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C ACTOXUHEUCPTEW-ZOTSFZJCSA-N 0.000 description 1
- ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N spiramycin II Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)OC(C)=O)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@H](C)O1 ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N 0.000 description 1
- 229950001955 spiramycin i Drugs 0.000 description 1
- 229950006796 spiramycin ii Drugs 0.000 description 1
- 229950003659 spiramycin iii Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåten til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater med formel I
hvori R^, R^og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkanoyl,
R2betyr laverealkyl eller fenyl,
R^betyr hydrogen eller laverealkyl,
Rg betyr en laverealkylrest, som har en oksykarbonyl- eller merkaptokarbonylgruppe, som er forbundet med en alifatisk hydrokarbonrest RQ som kan være avbrutt med en eller to iminokarbonyl, og som må ha mer enn 5 C-atomer når R^, R^og Rg betyr hydrogen, og
Rg og R^q betyr uavhengig av hverandre eventuelt med laverealkyl foretret hydroksy eller amino, eller R1Qbetyr benzyloksy eller difiSnylmetoksy,
og salter av forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe.
Forbindelsene med formel (I) kan foreligge som rene isomere eller som isomerblandinger. Eksempelvis kan ved C-l av sukkerdelen foreligge. a- eller fj- konfigurasjon. Ved asymmetrisk substitusjon er konfigurasjonen ved C-R^i første rekke (D), dessuten imidlertid også (L) ved C-R„ (D) eller rekke (D) , dessuten imidlertid også 0 ved 8 (D) eller (L), spesielt imidertid (L) og ved _„ " _
spesielt (D).
Som foretrukkede forbindelser med formel I skal det nevnes de som har konfigurasjonen (D) ved C-R-, (L)-kon-
figurasjonen med C-R og (D)-konfigurasjonen ved 8
Muramylforbindelser har ved C-R^(D)-konfigurasjonen isomuramylforbindelser (L)-konfigurasjonen. Muramin-syre er 2-amino-2-desoksy-3-0-(1-karboksy-etyl)-D-glukose. Nor-muraminsyre er 2-amino-2-desoksy-3-0-karboksymetyl-D-glukose.
I foreliggende forbindelse inneholder rester og forbindelser betegnet med "lavere" fortrinnsvis til og med 7, i første rekke til og med 4 karbonatomer. Substituerte rester kan ha en eller flere like eller forskjellige substituenter. Rester hvor antall atomer ikke er angitt inneholder ikke mere enn 90, spesielt ikke mere enn 30, og fortrinnsvis mindre enn 20 C-atomer.
Laverealkanoyl R^, R^eller Rg betyr eksempelvis acetyl.
Fortrinnsvis betyr resten R^hydrogen eller metyl.
I substituenten Rg er laverealkylresten rettlinjet eller forgrenet. Laverealkyl-resten Ro„ bærer som substi-
tuenter en
oksykarbonyl
eller merkaptokarbonyl
gruppe,
idet det som sammenknytningssted såvel kommer på tale oksygen-, svovel- resp. nitrogenatomer som også C-atomet i karbonylgruppe. Fortrinnsvis er heteroatomet forbundet med laverealkyl-delen mens C-atomet av karbonylgruppen er forbundet med hydrokarbonresten. Denne oksykarbonyl- eller merkap-tokarbonylgruppen er alifatisk hydrokarbonrest RQ, som må
være langkjedet resp. må ha mer enn 5 karbonatomer, når R^ R4og Rg betyr hydrogen. Betyr derimot eksempelvisR^, R^og/ eller Rg en lavere alkanoylrest, f. eks. en acetylrest, kan overnevnte hydrokarbonrest også ha mindre enn 5 karbonatomer.
Den langkjedede alifatiske rest RQ inneholder f. eks. til og med 90, fortrinnsvis til og med 30 karbonatomer. Den kan være forgrenet eller rettlinjet mettet eller umettet og er da spesielt en alkyl- eller alkenylrest. Disse rester kan også være avbrutt med en eller; to iminokarbonylgrupper. Mellom første og eventuelt tilstedeværende annet skilleledd liggende alifatiske rest er spesielt en rettlinjet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med fortrinnsvis 1 til 15 karbonatomer.
I foreliggende sammenheng kan overnevnte generelle definisjoner ha følgende betydninger: Alkyl betyr bl.a. laverealkyl, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl, eller også høyere alkyl som rettlinjet eller forgrenet octyl, nonyl, decyl, indecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexa-decyl, heptadecyl, nonadecyl eller heneicosyl, samt høyere alkylrester av tricontyl-, tetracontyl-, pentacontyl-, hexa-contyl-, heptacontyl-, octacontyl- eller nonacontylserien.
Alkenyl er bl.a. laverealkenyl, f. eks. allyl eller metallyl eller høyere alkenyl f. eks. decenyl.
Saltdannende grupper i forbindelsene med formel
I og II er spesielt eventuelt tilstedeværende karboksygrupper. Forbindelse med formel I med slike grupper kan derfor foreligge i form av salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter,
som metall-, spesielt alkali- eller jordalkalimetall-, f. eks. natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter eller av ammoniumsalter, f. eks. med ammoniakk eller organiske aminer, som laverealkylamin, f. eks. trietylamin. Forbindelsene med formel I og II med en basisk gruppe, f. eks. en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter.
Spesielt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formel Ic, hvori R2betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller fenyl, betyr hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, spesielt metyl, og Rg betyr en laverealkylrest med 1-4 karbonatomer som som substituenter har en oksykarbonyl eller merkaptokarbonyl-gruppe som på sin side er forbundet med en alkyl- eller alkenylrest RQmed mer enn 10 og inntil 5 0 karbonatomer, idet slike rester også kan være avbrutt med 1 eller 2 iminokarbonylgrupper, Rg betyr amino, og R^„ betyr hydroksy, idet i slike forbindelser f. eks. betyr resten av hydroksyeddiksyre med grupperinger med formel - CE( R^)-, hvori R betyr laverealkyl foreligger i D-form, resten av aminoeddiksyren med grupperingen med formel -CH (Rg)-foreligger i L-form, og resten av den terminale ct-aminoglutarsyre-f orbindelse f oreliqger i D-form, og salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremgangsmåte til fremstilling av de i eksemplene omtalte forbindelser .
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles
betydninger for R^, R4resp. Rg eller betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, R_, R~og Rg har overnevnte betydning, og
Sl' 3.
restene -CO-Rg og -CO-R^q har ovennevnte betydning av restene
-CO-Rg resp. -CO-R1Q, eller betyr en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karboksy, idet minst en av restene Rf, Rf, Rf,
a a 14b -CO-Rg og -CO-R^q må bety.en hydroksybeskyttelsesgruppe resp. beskyttet karboksy, avspaltes minst en av disse hydroksy- eller karboksylbeskyttelsesgrupper.
Beskyttelsesgrupper av nevnte type, samt deres avspaltning er eksempelvis omtalt "Protective Groups in Organic Chemistry", Plemun Press, London, New York, 1973, videre i
"The Peptids", vol-1 Schroder and Liibke, Academid Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Således er karboksylgrupper som karboksylgrupper
vanligvis beskyttet i forestret form idet slike ester-
grupperinger er lett avspaltbare under skånende betingelser. Denne type beskyttet karboksygrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1-eller 2-stilling egnet substituert laverealkylgrupper. Foretrukkede i forestret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. tert.-laverealkoksykarbonyl, f. eks.tert.-butyl-oksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, med en eller to arylrester idet disse eventuelt betyr f. eks. med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, laverealkoksy som metoksy, hydroksy, halogen, f. eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituerte fenylrester, som eventuelt f. eks. som nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f. eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller eventuelt f. eks. som nevnt ovenfor substituert difenylmetoksykarbonyl, f. eks.difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksy-fenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksymetoksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbonyl, som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl,
aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen eventuelt betyr f. eks. ved halogen, som brom, substituert benzoyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene er avhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert f. eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/eller nitro substituert alifatisk, aralifatisk cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, med f. eks. inntil 15 karbonatomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f. eks. 2-
trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsllyletoksykarbonyl.
Ytterligere i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende silyloksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonylgrupper, videre tilsvarende stannyl-oksykarbonylgrupper. I disse inneholder silicium- resp. tinn-atom, fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f. eks. metoksy og/eller halogen, f. eks. klor, som substituenter. Egnede silyl-, resp. stannylbeskyttelsesgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, laverealkoksylaverealkyl-halogen-silyl, f. eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f. eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannylforbindelser. f. eks. tri-n-butyl-stannyl.
Foretrukket beskyttete karbonylgrupper er tert.-laverealkoksy-karbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl og i første rekke eventuelt f. eks. som nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl.
Hydroksybeskyttelsesgrupper R^, R^og/eller R&
er f. eks. bestemte acylrester, som eventuelt f. eks. med halogen substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyl-oksykarbonyl , eventuelt substituert beHzyloksykarbonyl f. eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foretrende grupper,
som tert.-laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyltio-laverealkyl, f. eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl eller 2-oksa-eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, f. eks. 2-tetra-hydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tia-
analoge, samt eventuelt substituert 1-fenyl-lavere-
alkyl, som eventuelt substituert benzyl.
En beskyttet aminogruppe kan f. eks. foreligge
i form av en lett avspaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-amino-. silylamino- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acetylresten av en organisk karboksylsyre med f. eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f. eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl, eller propionyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogen-acetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor-. eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f. eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitroben-zoyl, eller i 1-stilling av laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis betyr eventuelt f. eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, som tert.-
butyl, laverealkoksy, som metosky, hydroksy, halogen,
f. eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl,
f. eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f. eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis betyr eventuelt f. eks.
med halogen som brom, substituert benzoyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl,
f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl
eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene avhengig av hverandre betyr en eventuelt substituert f. eks. med lavere-
alkyl, laverealkoksy, aryl, halogen, eller nitro,
substituert, alifatisk aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15
C-atomer, som tilsvarende eventuelt substituert lavere-
alkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl,. f. eks. 2-trilaverealkylsilyl-etoksy-karbonyl, som 3-trimetyl-silyletoksy-karbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl,
som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere, som aminobeskyttelsesgrupper aktuelle acylrester er også tilsvarende rester av organiske fos-
for-, fosfon- eller fosfinsyre, som dilaverealkylfosforyl,
f. eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propyl-fosforyl, eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosfor-
yl, f. eks. dicyklohexylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f. eks. difenylfosforyl, eventuelt f. eks. med nitro substituert difenyl-laverealkylfosforyl, f. eks. dibenzylfosforyl eller di-4-nitrobenzyl-fosforyl, even-
tuelt substituert fenyloksy-fenylfosfonyl, f. eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, dilaverealkylfosfinyl, f. eks. di-etylf osfinyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl,
f. eks. difenylfosfinyl.
I en arylmetylaminogruppe, som danner en mono-di- eller spesielt triarylmetylamino, er arylresten spe-
sielt eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt trietylamino.
En foretret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe, er i første rekke aryltio eller aryllaverealkyltio, hvori aryl spesielt betyr eventuelt f. eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert fenyl. Tilsvarende aminobeskyttelsesgrupper er f. eks. 4-nitro-fenyltio.
I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbart 2-acyl-laverealk-1-en-1-yl-rest er acyl, f. eks. den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, en eventuelt f. eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyrehalvester, som en karbonsyre-laverealkyl-halvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1- laverealkanoyl-prop-1-en-2-yl, f. eks. 1-acetyl-prop-1-en - 2- yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl, f. eks. 1-etoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl.
En silyl eller stannylaminogruppe er i første
rekke en organisk silyl- resp. stannylaminogruppe, hvori silicium- resp. tinnatomet fortrinnsvis inneholder laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f. eks. metoksy, og/eller halogen, f. eks. klor, som substituenter. Tilsvarende silyl-eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert,-butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f. eks. metoksy-metyl-klor - silyl, eller dilaverealkyl-halogensilyl, f. eks. dimetyl-klor - silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f. eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukket aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt f. eks. som angitt, substituert benzyloksykarbonyl,
f. eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
En merkaptogruppe kan beskyttes på analog måte som en hydroksygruppe, f. eks. som angitt ovenfor, for denne.
Avspaltningen av de med hydrogen l erstattbare grupper, gjennomføres under milde, for det meste svakt sure,under tiden også nøytrale eller svakt basiske solvolysebetingelser hydrogenolytisk eller fotolytisk. Silylgrupper kan også avspaltes med fluorid-ioner eller slike forbindelser som avgir slike.
Visse, foretrede hydroksygrupper, som tert.-butyl-oksy eller tetrahydro-2-pyranylokfcy, kan spaltes solvolytiskyi spesielt ved behandling med et surt reagens, tert.-butyloksy,
f. eks. ved behandling med en sterk organisk karboksyl syre,
som trifluoreddiksyre, og tetrahydro-2-pyranyloksy, f. eks.
ved behandling med en mineralsyre, som klorhydrogen. Andre,
som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkoksy, f. eks. benzyloksy eller difenylmetoksy, kan overføres hydrogenolytisk, f. eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en edelmetall-, f. eks. palladium-katalysator til en fri hydroksygruppe..Acyloksygrupper lar seg avspalte solvolytisk (f. eks. tert.-butyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl ved behandling med en sterk organisk karboksyl - syre, som trifluoreddiksyre), reduktiv (f. eks. 2, 2, 2-trikloretoksykarbonyl- eller 2-jodetoksykarbonyl, vanligvis etter dannelse av det tilsvarende 2-brometoksykarbonyl-derivat, ved behandling med et reduserende metall som sink i nærvær av 90%- ±g vandig eddiksyre), eller hydrogenolytisk (f. eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl ved behandling med katalytisk aktiverte hydrogen, som hydrogen i nærvær av et edelmetall- f. eks. palladium eller platinakatalysator. På analog måte beskyttede merkaptogrupper lar seg på tilsvarende måte overføre i de fri merkaptogrupper.'Acylaminogrupper er anvendt som beskyttet aminogrupper kan på i og for seg kjent måte overføres i den fri aminogruppe, spesielt solvolytisk eller reduktivt tert.-butyloksykarbonylamino, f. eks. ved hjelp av acidolyse (behandling med trifluoreddiksyre), 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino f. eks. ved hjelp av metallisk re-duksjon (behandling med sink i nærvær av eddiksyre), og benzyloksykarbonylamino f. eks. ved hjelp av hydrogenolyse (behandling med hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysator). Beskyttede karboksylgrupper kan alt etter beskyttelsesgruppen, typen som vanligvis er en forestrende gruppe, frigjøres på forskjellig måte, tert.-butyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, bl.a. solvolytisk, f. eks. ved behandling av den tilsvarende esterforbindelse med en sterk organisk karboksyl-
syre, som trifluoreddiksyre, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl,
eller 2-jodetoksykarbonyl (vanligvis dannet før spaltningen f. eks. ved behandling av den tilsvarende eterforbindelse med et metalljodid, som natriumjodid, fra den tilsvarende 2-brometoksy-karbonylgruppe), reduktivt, f. eks. ved behandling av esterfor-bindelsene med et reduserende metall som sink i nærvær av 90 %-ig vandig eddiksyre, og 1-fenyl-laverealkoksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, hydrogenolytisk, f. eks. ved behandling av esterforbindelsen med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en edelmetall- som palladium- eller platinakatalysator.
I følge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel I kan overføres i andre forbindelser av denne formel. Således kan man f. eks. overføre en fri hydroksygruppe på i og for seg kjent måte, bl.a. som omtalt videre nedenfor, som ved behandling med en til acylresten svarende organiske karboksylsyre, eller fortrinnsvis et egnet derivat herav, som med et anhydrid, inkl. et blandet anhydrid eller et aktivert ester herav, betyr en acyloksygruppe.
Følgelig kan de nye forbindelsene med formel I
også fremstilles idet en forbindelse med formel Ib
hvori minst en av restene R?, R*? og R*? betyr hydrogen,
b b b
og de øvrige av restene R^R^ og Rg betyr alkanoyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, R2, R^og Rg har ovennevnte betydninger og restene -CO-Rg og -CO-R^g har ovennevnte betydning av restene -COR^resp. -COR^ eller betyr med en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karboksy, acyleres med en laverealkansyre eller et reak-sjorisdyktig derivat herav, og de ovennevnte beskyttelsesgrupper avspaltes.
Forbindelse med formel I med saltdannende grupper, kan på i og for seg kjent måte overføres i salter f. eks. en tilsvarende forbindelse med karboksylgruppe ved behandling med et egnet middel som et alkalimetall-eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, eller et egnet alkalimetallalkanoat.
Ifølge oppfinnelsen oppnådde isomerblandinger av forbindelse med formel I, kan det på i og for seg kjent måte oppdeles i de enkelte isomere, f. eks. et tilsvarende racemat av den forbindelse med formel I med en karboksylgruppe ved dannelse av et salt med en optisk aktiv base, adskillelse av blandingen av diastereomere salter og omdannelse av det adskilte salt i den fri syre.
De nye forbindelser med formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med formel Ic hvori R°, og R<g>uavhengig av hverandre betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, laverealkanoyl eller i unntaksfall, hydrogen, R2og R^har ovennevnte betydninger, R^ betyr laverealkyl som er substituert med eventuelt hver gang i reaksjonsdyktig form foreliggende hydroksy eller merkapto, og R? og R^cq betyr uavhengig av hverandre med laverealkyl foretret hydroksy eller amino eller R^Qbetyr benzyloksy eller difenylmetoksy eller restene -CO-R° og -CO-R^Q betyr uavhengig av hverandre med en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karbr-oksy, omsettes med en karboksylsyre med formel RQ-COOH,
hvori R har ovennevnte betydning eller et reaksjonsdyktig
o
karboksylsyrederivat herav, og de ovennevnte beskyttelsesgrupper avspaltes, eller en forbindelse med formel Id
dd d
hvori R^, R^og Rg uavhengig av hverandre betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, laverealkanoyl, eller hydrogen, R- og R_ har ovennevnte betydning, R_ og Rq uavhengig av hverandre
d d
betyr laverealkylen, og Rg og R1Qbetyr uavhengig av hverandre ved laverealkyl foretret hydroksy eller amino,
eller R, n betyr benzyloksy eller difenylmetoksy eller restene
-CO-Rq og -CO-R,_ uavhengig av hverandre betyr med en karboksyl-9 1U
beskyttelsesgruppe beskyttet karboksy,omsettes med en karboksylsyre med formel R^ -COOH, hvori R^ betyr en alifatisk hydro-
karbonrest, som kan være avbrutt med en iminokarbonyl, idet resten
tilsvarer ovennevnte rest RQ, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat herav, og de ovennevnte beskyttelses-
grupper avspaltes.
Derved dreier det seg om en acyleringsreaksjon.
Funksjonelle grupper i utgangsmateriale som eventuelt foreligger i beskyttet form, er i første rekke fri hydroksy-, merkapto- eller aminogrupper eller fri karboksygrupper. Som beskyttelsesgrupper av disse funksjonelle grupper, kommer det spesielt på tale de i peptid- og/eller sukker-
kjemien vanligvis anvendte, lett avspaltbare hydroksy-, merkapto-, amino- og/eller karboksy-beskyttelsesgrupper, idet på vanlig måte velges f. eks. solvolytisk eller reduktivt avspaltbare beskyttelsesgrupper som fortrinnsvis er avspaltbare under nøy-trale eller sure, eventuelt under svakt basiske betingelser.Hydroksybeskyttelsesgrupper er spesielt beskyttelsesgrupper
som foretrer en hydroksygruppe, som egnet eventuelt substituert laverealkyl eller fenyllaverealkyl, spesielt i 1-stilling polyforgrenet laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, eller even-
tuelt substituert 1-fenyl-laverealkyl, f. eks. benzyl, difenylmetyl eller trityl, videre de foretrende grupper som sammen med oksygenatomet av hydroksygruppen danner en acetal- eller halvacetalgruppering spesielt 2-oxacykloalkyl, som 2-tetra-hydrofuranyl eller 2-tetrahydropyranyl, videre over et til oxaoksygenatornet naboplasserte, fortrinnsvis ikke endeplassert karbonatom bundet oxylaverealkyl, f. eks. 3-oksa-2-n-pentan,
samt eventuelt substituerte alkylidenrester, som forbinder de naboplasserte oksygenatomer som de i 4- eller 6-stilling. Alkylidenrester er spesielt laverealkyliden, i første rekke metyliden, isopropyliden eller propyliden, eller også en eventuelt substituert benzylidenrest. Ytterligere hydroksy-beskyttelesgrupper er forestrende beskyttelsesgrupper som egnet, eventuelt substituert laverealkoksykarbbnyl, spesielt
i a-stilling til oksygruppen polyforgrenet eller i $-stilling til oksygruppen halogen-holdig laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller 2-brom- eller 2-jodetoksykarbonyl, eller egnet, eventuelt substituert polylaverealkoksykarbonyl, som 1-fenyl-laverealkoksy-karbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl. En merkaptogruppe kan være beskyttet på analog måte, som en hydroksygruppe.
Aminobeskyttelsesgrupper er i første rekke acylrester, spesielt slike av karbonsyrehalvderivater, som -halvestere,
f. eks. eventuelt med halogen substituert laverealkoksy-karbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy-karbonyl, som benzyloksykarbonyl.
En karboksygruppe er fortrinnsvis beskyttet i form
av en forestret karboksygruppe som beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen, kommer det bl.a. på tale egnet eventuelt substituert laverealkyl, spesielt i a-stilling polyforgrenet eller i B-stilling halogen-holdig laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, 2,2,2-trikloretyl, eller 2-brom- eller 2-jodetyl, eller egnet eventuelt substituert fenyllaverealkyl, spesielt 1-fenyl-laveæealkyl, som benzyl eller difenylmetyl.
Utgangsstoffer med derivatisert hydroksyl-, merkapto-eller aminogruppe i resten Rg er tilsvarende derivater som kan anvendes istedenfor de fri hydroksy-, merkapto- resp. aminoforbindelser i acyleringsreaksjonen. Det dreier seg derved f. eks. om 0-, S- eller N-silyl-derivater, som 0-, S- eller N-organosilyl-, f. eks. trilaverealkylsilyl-, spesielt trimetylsilyl-derivater.
Ytterligere egnede derivater av utgangsstoffer er slike, hvori hydroksy- resp. merkaptogruppen foreligger som reaksjonsdyktig forestret hydroksy- resp. merkaptogruppe,
egnede reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper er med uorganiske syrer forestrede hydroksygrupper som halogen-, f. eks. klor-, brom- eller jodatomer, eller med sterkt organiske syrer, som f. eks. klor-, brom- eller jodatomer, eller med sterkt organiske syrer som tilsvarende sulfonsyrer forestrede hydroksygrupper f. eks. laverealkylsulfonyloksy, spesielt metylsulfonyl-
oksy, eller arylsulfonyloksy, spesielt p-metylfenylsulfonyl-oksy.
Acyleringen av de eventuelt derivatiserte hydroksy-, merkapto- resp. aminogrupper i resten RoQkan foregå på i og for seg kjent måte under anvendelse av midler som innfører resten Rq-CO- Disse er i første rekke de tilsvarende syrer, eller fortrinnsvis deres reaksjonsdyktige derivater.
Reaksjonsdyktige derivater av disse syrer er i første rekke reaksjonsdyktige aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider av disse syrer, samt deres salter, idet slike syrer eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, f. eks. kan være beskyttet som angitt. Derved kan det dannes reaksjonsdyktige derivater av slike syrer også in situ.
Aktiverte estere av syrer med formel R -COOH er spesielt ved forbindelseskarbonatomet av den forestrende rest innettede estere, f. eks. av vinylester-typen, som egentlig vinylrester (som man f. eks. kan få ved omforestring av en tilsvarende ester med vinylacetat, metode av aktivert vinylester), karbamoylvinylester (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre, med et isoxazoliumreagens, 1,2-oxazolium-eller Woodward-metoden), eller 1-laverealkoksyvinylester (som man kan f. eks. få ved behandling av den tilsvarende syre méd en laverealkoksyacetylen, etoksyacetylenmetoden), eller ester av amidinotypen, som N,N'-disubstituerte amidinoestere (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre, som kan anvendes ved anvendelse av et syreaddisjonssalt, f. eks. av hydrokloridet, også i form av salt som et ammonium-, f. eks. benzyltrimetylammoniumsalt med et egnet N,N-disubstituert karbodiimid, f. eks. N,N<1->dicykloheksy1-karbodiimid, karbodiimid-metoden), eller N,N-disubstituerte amidinoester (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre med et N,N-di-substituert cyanamid, cyanamid-metoden), egnede arylrester, spesielt ved elektronetiltrekkende substituenter egnet substituerte fenylestere (som man f. eks. kan få ved behandling av tilsvarende syre med et egnet substituert fenol, f. eks. 4-nitrofenol, 4,-metylsulf onyl-f enol, 2, i, 5-triklorf enol, 2, 3» At 5, 6-penta-klor -fenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicyklohexyl-karbodiimid, metoden med aktivert arylester), cyanmetyle ster (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre med kloraceton-
nitril i nærvær av en base, cyanmetylester-metoden), tioestere, spesielt eventuelt f. eks. med nitro, substituerte fenyltio^estere (som man kan få f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med eventuelt f. eks. med nitro, substituert tiofenoler, bl.a. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden, metoden med aktivert tiolester), eller amino- eller amidoestere (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksyamino- resp. N-hydroksy-amido-forbindelse, f. eks. N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksy-phtalimid eller 1-hydroksy-benztriazol,
f. eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden, metoden med aktiverte N-hydroksyester).
Anhydrider av syrer med formel RQ-COOH kan væresymmetriske og fortrinnsvis dannede anhydrider av disse syrer, således f. eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (som man f. eks. kan få
ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fos-forpentaklorid eller oxalylklorid, syreklé.rid metoden), azider (som man f. eks. kan få fra eii tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dets behandling med salpetersyre,azimetoden), anhydrider med karbonsyrehalvderivater, som med tilsvarende estere, f. eks. karbonsyrelavere-alkylhalvestere (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-laverealkylestere eller med et 1-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-1,2-dihydro-chinolin,
f, eks. 1-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-1, 2-dihydrochinolin, metoden med blandede 0-alkyl-karbonsyreanhydrider), eller anhydrider med dihalogenerte, spesielt diklorert fosforsyre ( som man kan få f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med forsforoksyklorid, fosforoksykloridmetoden), eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med
organiske karboksylsyrer (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre, med et eventuelt substituert lavere-alkan- eller fenylalkankarboksylsyrehalogenid, f. eks. fenyleddiksyre -, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid, metoden med blandede karboksylsyreanhydrider), eller med organiske sulfonsyrer (som man f. eks. kan få ved behandling av et salt, som et al kal imetall salt av den tilsvarende syre med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid som laverealkan-
eller aryl-, f. eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid, (metoden med blandede sulfonsyreanhydrider), samt symmetriske anhydrider ( som amn f. eks. kan få ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietyl-aminopropin, metoden med symmetriske anhydrider).
Egnede cykliske amider er spesielt amider med femleddede diazacykler av aromatisk k arakter, som amider med imidazoler, f. eks. imidazol (som man f. eks. kan få ved behandling av den tilsvarende syre med N,N<1->karbonyldiimidazol, imidazolid-metoden), eller pyrazoler, f. eks. 3»5-dimetyl-pyrazol (som man f. eks. kan få over syrehydrazin ved behandling med acetylaceton, pyrazolid-metoden).
Salter av syrer med formel Rq-COOH er spesielt metall-salter som al kal ime tall - f. eks. natrium- eller kaliumsalter.
Man anvender til acylering av den eventuelt derivatiserte hydroksygruppen, spesielt den aktiverte ester, i første rekke amino- eller amidoester, videre også anhydridene, spesielt de blandede anhydrider. Utgangsstoffer med en i reaksjonsdyktig forestret form foreliggende hydroksygruppe, omsettes vanligvis med et salt av en syre med formel Ro-C00H.
Som nevnt, kan derivatene av syrene også dannes
in situ. Således kan man f. eks. danne N,N<1->disubstituert amidinoestere in situ, idet man bringer blandingen av utgangsmaterialet og syren med formel Ro-C00H til reaksjon i nærvær av det egnede N,N<*->disubstituerte karbodiimid, f. eks. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Videre kan man danne amino- eller amidoestere i nærvær av utgangsmaterialet som skal acyleres idet man omsetter blandingen, av den ønskede syre, og det tilsvarende utgangsmaterial i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid,
f. eks. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid og et N-hydroksyamin eller N-hydroksy-amid, f. eks. N-hydroksy-succinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f. eks. 4-dimetyl-amino-pyridin.
Acyleringsreaksjonene kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet reaksjonsbetingelsene i første rekke av-henger av typen av et anvendt acyleringsmiddel, vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, og hvis nødvendig i nærvær; av et kondensasjonsmiddel, som f. eks. ved anvendelse av et anhydrid som acyleringsmiddel eventuelt også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +150°C, i et lukket reaksjonskar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. nitrogen.
De i overnevnte fremgangsmåtet anvendte utgangsstoffer er kjent, og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, acyleringsmidlene f. eks. som angitt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan likeledes fremstilles idet man i en forbindelse med formel IV
hvori substituenten har overnevnte betydning, idet fri, funksjonelle grupper eventuelt er tilstede i beskyttet form, og hvori karboksygruppen kan foreligge i derivatisert form, amideres karboksygruppen eventuelt trinnvis med et middel som overfører resten med formel IVa
hvori substituentene har overnevnte betydning, idet funksjonelle grupper eventuelt er tilstede i beskyttet form, og hvis nød-vendig i en dannet forbindelse overfører beskyttede funksjonelle grupper i de fri funksjonelle grupper.
Funksjonelle grupper i utgangsmaterialer med
formel IV, resp. i restene med fomrel IVa, som eventuelt foreligger i beskyttet form, er i første rekke de over-
nevnte som på den omtalte måte kan foreligge i beskyttet form.
Amideringen i følge oppfinnelsen av de eventuelt derivatiserte karboksygrupper i et utgangsmaterial med formel IV, kan foregå i et trinn eller i flere trinn, dvs. gruppen
med formel IVa kan innføres som helhet eller også bruddstykk-vis, f. eks. under amidering av den eventuelt derivatiserte karboksygruppe i utgangsmaterial med formel IV med et middel som avgir gruppen med formel
- hvori karboksygruppen kan være tilstede i funksjonelt modi-fisert form, og eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og etterfølgende amidering av karboksygruppen i et mellomprodukt med formel hvori karboksygruppen kan være til stede i reaksjohsdyktig derivatisert form, og eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et middel som avgir resten med formel hvori eventuelt funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form. Amideringen av de eventuelt derivatiserte karboksygrupper i et utgangsmaterial med formel IV eller i et mellomprodukt, resp. utgangsmaterial med formel V, kan gjennomføres på i og for seg kjent måte idet man vanligvis går ut fra forbindelser med formel IV, resp. V, hvori karboksylgruppen foreligger i reaksjonsdyktig derivatisert form. Som amiderende middel anvender man de til overnevnte rester med formel IVa og IVb, resp. Va svarende dipeptider med formel resp. aminosyre med formel
hvori tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, og den i amideringsreaksjonen deltagende aminogruppe eventuelt kan være tilstede i reakjsonsdyktig derivatisert form.
Beskyttelsesgrupper av, i slike dipeptider og aminosyre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper som de overnevnte hydroksygrupper er fortrinnsvis beskyttet ved hjelp av foretrende og forestrende beskyttelsesgrupper, aminogrupper fortrinnsvis ved hjelp av acylerende beskyttelsesgrupper mens karboksygruppen vanligvis er beskyttet i forestret form. Egnede forestrende beskyttelsesgrupper for karboksyl er lett, fortrinnsvis under milde, fortrinnsvis nøytrale eller-sure og eventuelt svakt basiske betingelser solvolytiske eller reduktivt avspaltbare grupper som ved sammenknyttingskarbonet forgrenet og/éller aryl eller aroyl,
som eventuelt f. eks. med halogen, som klor eller brom, laverealkoksy, f. eks. metoksy og/eller nitro, substituert fenyl, bifenylyl eller benzoyl-holdig laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, benzyl, difenylmetyl, 2-bifenylyl-2-prppyl, eller fenacyl, eller ved til sammenknytningskarbonatomene naboplassert karbonatom egnet substituert, som halogen, f. eks. klor,
brom eller jod, eller en organisk silylgruppe, f. eks. tr i me tyl - silyl-holdig laverealkyl, som 2-halogen-laverealkyl. f.eks, 2,2,2-trikloretyl, 2-brometyl eller 2-jodetyl, eller 2-trimetyl-silyletyl.
Reaksjonsdyktig, i derivatisert form, foreliggende aminogrupper i dipeptidene med formel IVaa resp, i aminosyren med formel IVba og Vaa, er i første rekke silylert aminogrupper som f. eks. inneholder trimetylsilyl som derivatiserende rest.
Reaksjonsdyktige derivater av utgangsstoffene med formel IV eller mellomproduktet, resp av utgangsstoffer med formel V er i første rekke reaksjonsdyktige aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider av syrer■med formel IV resp. V, idet slike reakjsonsdyktige derivater også kan dannes in situ. Egnede aktiverte estere er f. eks. de overnevnte estere, som de ved sammenknytningskarbonatomet av den forestrende rest, umettede estere, f. eks. av vinylestertypen, som egentlig vinylester, karbamoylvinylester, eller 1-laverealkoksyvinylester, ester av amidinotypen som N,N'- eller N,N-disubstituerte amidinoestere, arylester, spesielt med elektronetiltrekkende substituenter egnet substituerte fenylestere, cyanmetylester, tioestere, spesielt eventuelt f. eks. med nitro, substituert fenyltioester, eller amino- eller amidoestere. Reaksjons dyktige anhydrider av syrer med formler IV og V kan være symmetrisk og fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, f. eks. de overnevnte anhydrider med uorganiske syrer, som de tilsvarende syrehalogenider, spesielt klorider, azider, anhydrider med karbonsyrehalvderivater som tilsvarende estere, f. eks. karbonsyre-laverealkylhalvestere, eller anhydrider med dihalogenert. som diklorert fosforsyre, eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksyl- eller sulfonsyre eller symmetriske anhydrider. Egnede cykliske amider er f. eks. de overnevnte og danner spesielt amider med fem-leddede diazacyler av aromatisk karakter, som amider med imidazoler eller pyrazoler.
Som nevnt, kan derivater av syrene med formlene
IV og V også dannes in situ. Således kan man f. eks. danne N,N'-disubstituerte amidinoestere in situ, idet man bringer blandingen av en syre med formlene IV resp. V og en dipeptid med formel IVaa eller en aminosyre med formel IVba resp. en aminosyre med formel Vaa til reaksjon i nærvær av det N,N'-disubstituerte karbodiimid, f. eks. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Videre kan man danne amino- eller amidoestere av en syre med formel IV, resp. V i nærvær av et dipeptid med formel IVaa eller en aminosyre med IVba resp. Vaa, idet man omsetter blandingen av den ønskede syre og det tilsvarende dipeptid- resp. den tilsvarende aminosyre-forbindelse i nærvær av et N,N'-disub&tituert karbodiimid, f. eks. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, .og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksyamid, f. eks. N-hydroksy-succinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f. eks, U-dimetylamino-pyridin.
Amideringsreaksjonene kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet reaksjonbetingelsene i første rekke avhengar av typen av det anvendte derivat av syren med formel IV eller V, vanligvis i nærvær av et egnet oppløsning- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, og hvis nød-vendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som f. eks. ved anvendelse av et anhydrid som derivat av en syre med formeil IV eller V eventuelt også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +150°C i et lukket reaksjonskar og/eller i inettgassatmosfære, f. eks. nitrogen.
De i overnevnte fremgangsmåte anvendte utgangs-stof fer kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks.
ved acylering av den fri hydroksy- eller merkaptogruppe i resten Rg, analogt den overnevnte måte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan likeledes fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel
hvori substituentene har overnevnte betydning, idet funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat herav med en forbindelse med formel
hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe,
og de øvrige substituenter har overnevnte betydning, idet funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form,
og hvis nødvendig, overføres i dannet forbindelse beskyttende funksjonelle grupper i de fri funksjonelle grupper.
Funksjonelle grupper i utgangsstoffene med formel VII og VIII, som eventuelt foreligger i beskyttet form, er
i første rekke de overnevnte som kan foreligge på omtalt måte i beskyttet form.
Et reaksjonsdyktig derivat av den som utgangsmaterial anvendte sekundære alkohol med formel VII er i første rekke en tilsvarende metall- spesielt alkalimetall-, f. eks. litium-, natrium- eller kaliumforbindelse.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Y er
en med en sterk syre som en tilsvarende uorganisk syre, f. eks.
en halogenhydrogensyre eller en tilsvarende organisk syre,
som organisk sulfonsyre, forestret hydroksygruppe. Gruppen Y betyr ifølge dette i første rekke halogen, spesielt brom, videre klor eller jod.
Overnevnte reaksjon, hvori utgangsmaterialer med formel VII, fortrinnsvis anvendes i form av et derivat som en alkalimetallforbindelse, kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f. eks. i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel som dimetylformamid, og/eller et kondensasjonsmiddel,
og hvis ønsket, eller nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +150°C i et lukket reaksjonskar og/eller i atmosfæren av en inert gass, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene er kjent eller kan fremstilles på
i og for seg kjent måte, f. eks. som nevnt ovenfor ved acylering av en fri hydroksy- amino- eller merkaptogruppe i resten
Rg med en syre
Videre er det også mulig å danne de nye forb indel-sene med formel I såvidt R^, R^ og R,, betyr hydrogen når i en forbindelse med formel hvori R^^ betyr en alkyliden- eller cykloalkylidengruppe, og de øvrige substituefcter har overnevnte betydning, avspaltes okza-zolin- og dioksalanringen, og eventuelt avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Alkyliden er deri spesielt laverealkyliden som isopropyliden og cykloalkyliden i første rekke cyklopentyliden eller cykloheksyliden.
Denne spaltning foregår likeledes på i og for seg kjent måte, f. eks. med en sur ioneutveksler, spesielt med en slik med sulfonsyregrupper som "Amberlite IR-120" (en styrolhar-piks med sterkt sure sulfogrupper) eller "Dowex 50" (polystyren-sulfonsyre), eller en sterk uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, eller en sulfonsyre, f. eks metansulfonsyre, eller en eventuelt i den aromatiske ring substituert fenylsulfonsyre, som p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre. Arbeider man derved i nærvær av vann, får man i 1-stilling en fri hydroksygruppe. Er også en av karboksylgruppene CORg resp. COR^q forestret med en alkohol, spesielt en laverealkanol, lar de seg spesielt ved høyere temperatur forsåpe med vandig syre.
I de dannede forbindelser lar beskyttelsesgruppene ved peptidresten seg deretter f. eks. ved hjelp av hydrogenolyse som f. eks. med katalytisk energisert hydrogen eller hydrolyse, avspalte
De derved anvendte utgangsstoffer lar seg f. eks. oppnå når man i et tilsvarende oxazolin, med en fri hydroksygruppe i 3-stilling av sukkerresten innfører R^ -aceta-midopeptidresten i en eller flere trinn.
De nye ubeskyttede lipofile pyranoseuerivater med formel I, fremfor alt muramyl- og mormuramylpeptider og deres salter, har en rekke verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget immunpotensierende virkning.
Såledesøkes ved disse forbindelser in vivo antilegemedannelsesevnen hos mus betraktelig: NMRI-mus immuniseres ved intraperitoneale injeksjon av 10 ug presiptatfritt BSA på dag 0. 9, 15 og 29 dager senere uttas serumprøver og undersøkes på deres innhold av anti-BSA-antilegemer med en passiv hemagglutinasjonsteknikk.
I den anvendte dose, er oppløslig BSA subimmunogen for mot-tagerdyret, d.v.s. det formår ikke å utløse noen eller bare en gan-ské liten produksjon av antilegemer. Ekstrabehandling av musene med visse immunpotensierende stoffer før eller etter antigen-inngivningen fører til en økning av antilegemetiterene i serum. Behandlingens effekt uttrykkes ved den oppnådde scor-verdi, d.v.s. ved summen av log£titerdifferensen på de tre blødningsdager.
I denne prøve er forbindelsene med formel (I) i stand til ved intraperitoneal eller subkutan applikasjon av 0,5-5 mg/kg på fem på hverandre følgende dager etter immunisering med BSA markert å øke antilegemeproduksjonen mot BSA. Det er i dette>henseende langt overlegen overfor vanlig hydrofile muramylpeptider.
Også manifestasjoner av den celleformidlede immunitet kan in vivo potensieres ved nevnte forbindelser: Mens sensibilisering-;av marsvin med BSA i ukomplett Freundsk adjuvans bare fører til humoral antilegeme-dannelse, induserer tilblanding av de lipofile muramylpeptider ifølge oppfinnelsen i et dosisområde på 5 - 50 ug til antigen -ol j eemul sj on sen-type-overfølsomhet overfor BSA: 3 uker etter immunisering fører den intrakutane injeksjon av BSA til
disse dyr til en lokal betennelsesreaksjon med erythem og fortykning av huden, som i løpet av 2U til 48 timer oppnår sitt maksimum. Disse sentypereaksjoner tilsvarer kvantitativt og kvalitativt de som vanligvis fåes ved immunisering med BSA i komplett Freundsk adjuvans (d.v.s. med tilsetning av mykobakterier). ED-^Q-verdien (nødvendig ug/dyr til induksjon av en differens av reaksjonsvolumet (erythemflate x hudtykkelse søkning) ved behandlede og ubehandlede dyr av 200 ul, 24 timer etter utløsning) utgjør 10 - 20 ug.
Spesielt å fremheve er også evnen av slike pyranosederivater ved applikasjon sammen med BSA i liposomer ( U'1-blanding av egglecitin og cholestrol eller egglécitin alene, 4 mg/dyr) og uten den toksiske mineralolje-komponent hos marsvin og indusere en sentypeoverømfintlighet mot BSA. Kvantitativt og kvalitativt er disse sentyperaksjoner likeledes indentisk med de som fåes ved immunisering med BSA i komplett Freundsk adjuvans. ED^Q-verdien utgjør 100-300 ug pr. dyr.
De nye forbindelser med formel (I) viser så vidt
de ikke inneholder noen beskyttelsesgrupper sammenlignet til hydrofile muramylpeptider ytterligere ekstra kvalitets-forbedringer : Balb/c mus immuniseres ved intraperitoneal-injeksjon av 2x10^ P815 mastocytomceller på dag 0. På dag 15 undersøkes miltcellene av de således immuniserte dyr in vitro på nærvær av cytotoksiske mot P815 mastocytom-celler rettet T-lymfocyter. Dertil markeres P815 måo lcellene med<51>CR og graden av cytotoksisk reakjson fastslåes ved måling av radio-aktiviteten i den overstående kultur. I den anvendte dose er P815 mastozytomceller subimmunogen for mottagermus, d.v.s.
de induserer ingen eller bare en helt liten dannelse av zytotoksiske T-celler. Samtidig intraperitoneal applikasjon av 1 til 50 ug av de nevnte muramylpeptider med formel I fører til en tydlig økning av dannelsen av zytotoksiske T-celler (faktor 10 til 30 overfor ubehandlet mus).
De immunpotensierende egenskaper av de ubeskyttede forbindelser med for,mel (I) lar seg også vise i tilfelle av induksjon av spesifikke immuntolerens mot transplantasjons-antigener ved immunisering med adjuverte autoblaster hos mus: I en blandet lymfocytenkultur inkuberes milt-lymfocyter av den fremtidige transplantat-mottager (Cr7Bl/6J-mus) med bestrålte miltceller av den overnevnte transplantat - avgiver (CBA/J mus). T-lymfocyter profilerer spesifikke respetorer for histokompatilibitetsantigener av giveren, og blir til blåster, disse kan adskilles ved sedimentasjon fra andre celler. De spesifikke blåster eksprimerer de rele-
vante idiotypiske spesifiteter av membranreseptorer og inji-seres adjuvert med komplett Freunsk adjuvans (CFA) som auto-immunogen^til induksjon av spesifikk tolerens mot de angjeldende tranplatasjonsantigener i den prospektive tranplantant-mottager (C57 B1/6J). Immuniseringen foregår'.'fire ganger i fire-ukers avstander med autologe anti GBA/J T lymfoblaster. Adsorbater av T-autoblaster med de nye forbindelser med formel (I) (10^ blåster suspenderes i en oppløsning av 20 mg stoff i 20 ml PBS. Etter to timers inkubasjon sentrifugeres cellene og vaskes to ganger med PBS) er i stand til å indusere spesifikk : immuntolerens i fravær av CFA, idet adsorbatene er like virksomme som lymfofelastene i CFA.
De ubeskyttede forbindelser med formel (I) er dessuten i stand til i konsentrasjoner på 0,5 - 100 ug/ml i milt-cellekultur av normale mus og induserer dannelsen av antilegeme-produserende celler (formering av 19S-plaquedannende celler med en faktor 10 til 30 over kontrollverdier (i fravær av de stimulerende stoffer): Således dannes i nærvær av de nevnte forbindelser f. eks. spesifikke antilegemer mot Schaferythrocyter, uten at kulturene tilsettes Schaferythocyter til immunisering. På den annen side, formår de nevnte stoffer i selve konsentrasjonsområdet også å øke den immunologiske reaktivitet av T-celleutarmede miltcellekulturer (av kongential athymisk nu/nu mus) i forhold til en normal thymusavhengig antigen (Schaferythrocyter) (faktor 10 til 30 i forhold til ubehandlet-; kontrollkultur). Ved de nevnte forbindelser induseres in vitro imidlertid direkte eller indirekte ikke bare projhi-ferasjons- og synteseytel ser av B-lymfocyter (d.v.s.av poten- siell antilegemedannede celler), men også fastslå effekter på T-lymfocyter (hvortil det hører regultatorisk aktive hjelpe- og suppressorceller samt cytotoksiske effektorceller). Således formår f. eks. de nevnte forbindelser i et konsen-trasjonsområde på 1-20 ug/ml og potensierer reaktiviteten av c ortisonresistente thymusceller overfor allogen bestrålte stimultatorlymfocyter betraktelig (inntil 10 ganger).
Overnevnte virkning kommer sansynligvis i stand indirekte ved at slike lipofile forbindelser aktiverer makrofager som på sin side befordrer reaktiviteten av T- og B-lymfocyter. Faktisk kan man vise, at de nevnte forbindelser allerede i små konsentrasjoner (0,5 - 10 ug/ml) frigjør store mengder "colony stimulating activity" (CSA) fra muse-makrofager (induksjon av inntil 150 - 200 kolonier i løpet av 7 dager av 10 5 musebenmargceller etter tilsetning av 20$ overstående av i løpet av 24- timer med stoff inkuberte makrofag- I kulturer sammenlignet til 0-5 kolonier ved tilsetning av det overstående av ubehandlede makrofagkulturer). CSA er en biologisk mediator, som er nødvendig for differensiering av benmarg-stamceller til makrofager og polymorfkjernede leuco-cyter. Dermed bevirker de nevnte forbindelser en øket etter-skyvning av celler som.har sentral betydning for den uspesi-fikke resistens og for induksjon,aamplifikasjon og ekspressjon av spesifikke (lymfocytformidlete) immunreaksjoner.
Den immunpotensierende virkning av de nye forbindelser kan påvises in vivo: Således fører injeksjonen av et muramylpeptidderivat med formel I ifølge oppfinnelsen i løpet av 3 -9 timer til en høy økning av CSA-konsentrasjonen i serum (inntil 120 kolonier pr. 10 r musebenmarg-celler etter tilsetning av kloroform ekstrahert serum f5% sluttkonsentra-sjonj<7>sammenlignet til 0-5 kolonier ved ubehandlede dyr). Følgelig potensieres fra administrering av samme forbindelse
in vivo antilegemedannelsesevnen av mus betraktelig.
De immunpotesierende egenskaper av de nye forbindelsei med formel I og deres salter lar seg også vise i tumor-modeller, således f. eks. ved Erlich Ascites Tumor i mus.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er dessuten
lite toksiske: Også 5 gangers intrperitoneal applika-
sjon i en dose på 100 mg/kg/dag i fem på hverandre følgende dager, ble tydligvis tålt symptomløst av mus. Da de for immunstimulering nødvendige doser er meget små, er den tera-peutiske bredde av de nye forbindelser meget store.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan således betraktelig øke den cellulære og spesielt den humorale immunitet, nemlig såvel i blanding med antigene selv (adju-vanseffekt i snevrere betydning) som også ved tidsmessig og lokal fra antigeninjeksjonen adskilt tilførsel (systemisk immunpotensiering).
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan således benyttes som adj uventer i blanding med podningsstoffer til å forbedre podningsresultat og å forbedre den ved humorale antilegemer og/eller cellulær', immunitet formidlede infeksjons-beskyttelse overfor bakterielle virale eller parasitære frem-bringere.
Endelig egner de omtalte forbindelser seg i blanding med forskjellige antigener som adjuvanter ved den eksperi-mentelle og industrielle fremstilling av antisere for terapi og diagnostikk og ved induksjon av immunologisk aktiviterte lymfocyt-populasjoner for celletransfør-fremgangsmåte.
Dessuten kan de nye forbindelser også uten samtidig antigentilførsel benyttes til å befordre allerede under-terskelverdi-forløpende immunreaksjoner ved mennesker og dyr. Forbindelsene egner seg følgelig spesielt for stimulering av det kroppslige forsvar, f.eks. ved kronisk og akutte in-feksjoner eller ved selektive (antigenspesifikke) immunologiske defekter, såvel ved medfødt, men også ervervede generelle (d.v.s. ikke-antigen-spesifikke) immunologiske defekttils stander, slik de opptrer i løpet av alderen i forløpet av primærsykdommer og fremfor alt etter terapi med ioniserende stråler, eller immunosuppresivt virkende hormoner. De nevnte stoffer kan således fortrinnsvis også administreres i kombinasjon med antibiotika, chemoterapetika eller andre helbredelses- midler. Endelig er de omtalte stoffer også egnet til generell profylaks av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
Kombinasjonen av glucose-derivatene med formel
I med antibiotika, bevirker en økning av den antibiotiske aktivitet.
En fremgangsmåte til økning av antibiotisk • aktivitet av antibiotika består i at man administrerer et pyranosederivat med formel I, spesielt et muramyl- eller nor-muramylforbindelse sammen med et antibiotikum. Derved kan pyranosederivatet administreres inntil 24 timer før eller etter, fortrinnsvis imidlertid omtrent samtidig med antibiotikumet. Som kombinasjonspartner anvender man spesielt de ovenfor som foretrukkede forbindelser nevnte muramyl-og normuramylforbindelser.
Administreringen av antibiotika foregår på
vanlig måte, som subkutant, intravenøst eller oralt, mens man administrerer muramylpeptidene spesielt når de administreres adskilt fra antibiotika, for det meste subkutant.
Av de til kombinasjon med pyranosederivatene
ifølge oppfinnelsen aktuelle antibiotika, er spesielt slike fra gruppene 3-lactamantibiotika, aminoglycosider, tetracykliner, macrolider, lincomyciner, polyenantibiotika, poly-peptidantibiotika, antracykliner, klor- og tiamfenicoler, cykloserin, fusidinsyrer eller rifamycin.
Som foretrukket antibiotika skal det blandt 6-lactamene nevnes penicilliner, cefalosporiner, penemer, nocardiciner, tienamyciner og clavulanforbindelser, f. eks. clavulansyrer.
Penicillin-antibiotika er i første rekke amoxy-cillin, amficillin, carbenicillin, cloxacillin, cyklacillin, dicloxacillin, mecillinam, methicillin, penicillin G, penicillin V, pivampicillin, sulbenicillin, azlocillin, ticarcillin, mezlo- cillin, pivmecillinam eller 6-(4-endo -azatricyklo/5. 2. 2. 2. 0 2 ' fJ) — undec-8-enyl)-metylenaminopenicillansyre.
Av gruppen cefalosporiner kan det f. eks. nevnes cefaklor, cefazaflur, cefazolin, cefadroxil, cefoxitin, cefur-oxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglyein, cefaloridin, cefalo-tin, cefamandol, cefanon, cefapirin, cefatrizin, cefradin, cef roxadin (73-/D-2-amino -2 - (1, 4.-cyklohexadienyl) -acetamido/- 3-metoksy-3-cephem-4.-karboksylsyre = CGP 9000), cefsulodin, cefotaxim, cefotiam; ceftezol eller cefazedon.
Blandt nocardiciner er det f. eks. å nevne nocardi-cin A og blandt tienamyciner og clavulansyrer f. eks. tienamyciner resp. clavulansyre.
Blandt aminoglycosider er det spesielt å nevne streptomycin, f. eks. streptomycin og streptomycin A, neomyciner, f. eks. neomycin B, tobramyciner, f. eks. tobramycin eller dibekasin, kanamycin (f. eks. blanding av kanamycin A, B og C), samt amicacin, gentamycin (f. eks. blandinger av gentamycin A, C|, Cg eller C^a) eller sisomicin, som sisomicin eller netil-micin, videre lividomycin, ribocamycin og paromomycin.
Som tetracykliner kan det spesielt nevnes tetra-cyklin, doxycyklin, klortetracyklin, oxytetracyklin eller metacyklin.
Som makrolider er det f. eks. å nevne maridomycin, spiramycin, som spiramycin I, II og III, erythomycin, f. eks. erytromycin, oleandomycin, f. eks. oleandomycin og tetra-acetyloleandomycin, og som lincomyciner f. eks. lincomycin og clindamycin.
Som polyen-antibiotika er det spesielt å nevne amfo-tericin B og dens metylester eller nystatin.
Som polypeptid-antibiotika kan det f. eks. nevnes colistin, gramicidin S, polymyxin B, virginiamyein, ty.rotricin, viomycin eller vancomycin.
De ovennevnte kombinasjonspreparatene her pr. doseenhet i vanlige mengder antibiotika f. eks. mellom 50 og 1000 mg, vanligvis mellom 100 og 500 mg. Pyranosederivat-mengden retter seg etter den foreskrevne applikasjonstype. Den er for orale administrerbare praprater høyere enn for injiser bare. Oralt appliserbare preparater inneholder mellom 1 mg til halvparten av antibiotikamengden av pyranosederivatene med formel I, vanligvis mellom 5 og 50 .mg. Ved anvendelse av mage-saftbestandig manteltabletter kan doseringen også utgjøre
mindre enn 1 mg (inntil 0,01 mg) muramylpeptid ■. pr. tablett. Injiserbare preparater inneholder mellom 10 ug og 50 mg, foretrukket mellom 100 ug og 10 mg pyranosederivat. Disse preparater kan, spesielt når de er foreskrevet til oral inn-givning, dessuten inneholde de vanlige mengder av farmakologiske bærestoffer, drøye- og/eller fortynningsmidler. Spesielt for injiserbare preparater er det også egnet liposomale applikasjons-former.
Spesielt å fremheve er farmasøytisk eller veterinær-medisinske preparater, samt foringsmidler eller for ingsmiddels-tilsetninger, som inneholder den virksomme eller undervirk-somme dose av de nevnte antibiétika, og i tillegg en muramylpeptid med formel I.
Det anvende_s en virksom, eller undervirk-
som dose av antibiotikum med alt etter typen av sist-
nevnte, f. eks. fra ca. 10 til ca. 1000 mg, spesielt fra ca. 50 til ca. 500 mg pr. enkeltdose.
Ved doseringen av pyranosederivatene med formel
I og deres salter retter seg etter applikasjonstype, tilsvarer den for de farmasøytiske preparater nevnte doseringer og ligger f. eks. for 70 kg varmblodsdyr mellom 1 mg og 100 mg daglig, (oralt).
Den høye antibiotiske virkning av de nye preparater og de nye fremgangsmåter kan påvises ved "in vivo"-forsøk som gjennomføres på forskjellige dyretyper, spesielt på pattedyr som mus. Dertil infiserer man den med en letal eller subletal dosé av en patogen mikroorganisme og gir deretter de nevnte nye preparater resp. de enkelte doser av muramylpeptider og antibiotikum. Virkningen bestemmes som ED^q, det er den dose hvor 50 % av dyrene overlever.
Det ble nå overraskende funnet at infeksjonen
med patogene kimer, spesiélt de mindre påvirkbare gramnegative bakterier, som f. eks. stammer av aerobakter, brucella,
Escherichia, Klebsiella, Malleomyces, Neisseria, Pasteurella, Proteus, Pseudomonas, Shigella og Vibrio, men også av gram-positive bakterier, som av Aktinomycetes, Clostridia, Coryne-bakterier, Diplokokker, Mycobakterier eller Staphylokokker, eller av sopp, som Candida Albicans, Cryptokokkus neoformans, Plasto-myces dermatides eller Hystoplasma capsulatum, hemmes og be-r kjempes i øket grad.
De farmasøytiske - preparater
er fortrinnsvis tabletter eller gelatinkapsler, som inne-
holder de virksommes stoffer sammen med fortynningsmidler,
f. eks. laktose, dextrose, saccarose, mannit, sorbit, cellu-
lose og/eller glucose og smøremidler, f. eks. kieseljord,
talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tablettene vinne-holder likeleledesbindemidler i f. eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønkset, sprengmidler, f. eks. stivelser, agar, alginsyre eller salt herav, som natrium-alginat og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, farve-stoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner. Suppositorer, salver eller kremer er i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f. eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighet-formidlere, salter til regulering av osmotiske trykk og/eller buffere. De foreliggende farma-søytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av et vanlig blande-, granu-lerings- eller drageringsfremgangsmåter og inneholder fra ca.
0,1 % til ca, 75 %, spesielt fra ca. 1 % til ca, 50 % av det nevnte aktive stoff.
De oralt.appliserbare preparater kan også
være utstyrt med et mot magesaft bestandig overtrekk.
Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksmpler.
Generelt: Xe angitte R^-verdier ble fastslått
på kiselgeltynnsjiktplate fra firma Merck. Forholdet mellom elueringsmidler i de anvendte elueringsmiddelblandinger til hverandre, er angitt i volumdeler (V/V). Temperaturen er angitt i celsius-grader.
Eksempel 1
Til 1,9 g N-acetyl-1a-0-benz<y>l-4, 6-0-isopropyliden-normuramyl -L-0-/N-behenoyl -glycyl_7-seryl -D-isoglutamin-tert. - butylester, oppløst i 20 ml absolutt eddiksyreetylester,
settes ved værelsestemperatur under omrøring og utelukkelse av fuktighet 20 ml av en 4,5 normal oppløsning av klor-hydrogensyre i samme oppløsningsmiddel. Det etter få minutter krystallinsk utfelte produkt blandes etter en times omrøring med 30 ml eter, utfellingen frasuges, vaskes, og tørkes over natronasbest, utbytte 1,6 g med R^= 0,55 (kloroform:metanol:vann= 70:30:5).
1 g (1,05 mmol) av det ovenfor dannede produkt, oppløst i 20 ml dimetoksyetan/vann 20:1, hydrogeneres i nær-
vær av 0,2 g Pd-kull (10 %- ig) i løpet av 20 timer ved 20°C
og 24 timer ved 25°C. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med sammen oppløsningsmiddelblanding, og filtratet som ifølge tynnsjiktkromatografi bare inneholder biprodukter, kasseres.
Produktet utvinnes ved intens ekstrahering av katalysatoren med kloroform/eddiksyreestylester 1:1 og metanol (0,53 g) og vidererenses ved kromatografi på kiselgel (1:100)
i systemet kloroform/metanol/vann 70: 30:5 (3 ml fraksjoner).
Det i fraksjonene 66-125 dannede material, foreligger delvis
som Na-salt (=av kiselgel) oppløses i vann, haes på en sterkt sur ioneutvekslersøyle ("Dowex 50", H-form) og elueres først med vann, deretter med dimetoksyetan/vann 1:1 (2 ml fraksjoner). Eluatene forenes og dimetoksyetanet fordampes i vakuum. Denne suspensjon bringes ved tilsetning av tert.-butanol i oppløsning filtreres gjennom et milliporefilter ("teflon" 0,2 u) og lyo-f iliseres.
Det blir tilbake 0,327 g (36$) N-acetyl-normuramyl-L-(O/N-behenoyl-glycylj7)-seryl-D-isoglutamin som løst pulver
med Rf=0,19 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), Rf=0,38 (acetonitril: vann = 3*-l), Rf = 0,45 (eddiksyreetylester:n-butanoli pyridin:iseddik:vann = 42:21:21:6:10).
Det i foreliggende eksempel anvendte utgangsmaterial kan fåes som følger: 2,3 g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-(0-/N-karbobenzoksy-glycyl J)-seryl-D-isoglutamin-tert,-butylester oppløses i 50 ml dimetoksyetan/vann 20:1
og behandles etter tilsetning av 0,5 g Pd-kull (10$) i 20 minutter med hydrogen. Oppløsningens pH holdes ved tilsetning av 0,1 normal HC1 (vandig) på 5. Katalysatoren f raf Utreres, reaksjonsoppløsningen inndampes, og residivet tørkes over fosforpentoksyd.
2 g av det således fremstilte material oppløses
i 20 ml pyridin, tilsettes 0,26 g N-metylmorfolin og tilsettes ved 0°C under omrøring i 1,9 g behensyreklorid, oppløst i 1 ml metylenklorid.
Etter 4 timers omrøring ved værelsestemperaur avdampes pyridinet under nedsatt trykk, residivet opptas i 200 ml eddiksyreetylester, ekstraheres med hver gang 20 ml porsjoner som følger: 2 ganger med vann, deretter 2 ganger med natriumhydrogenkarbonatoppløsning (0,3$) og endelig dessuten 3 ganger med vann. Etter tørkning over natriumsulfat fordampes oppløsningsmiddelet og residivet kromatograferes på kiselgel (1:50) i systemet kloroform/isopropanol = 95:5
(15 ml fraksjoner). De tilsvarende fraksjoner (265-370) forenes og fordampes til tørrhet og får 2,0 g N-acetyl-1a-0-benzyl - 4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-0-/N-behenoyl-glycyl/-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester som svakt gulaktig skum,
Rf=0,85 (kloroform:metanol:vann=70:30:5)•
Rf=0,27 (kloroform:isopropanol:iseddik = 70:8:2).
2,5 g (3t7 mmol) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-seryl-D-isoglutamin-tert, -butylester, 0,75 g karbobenzoksyglyein, 0,43 g dimetylaminopyriden og 1,0 g 1-hydroksybenztriazol oppløses i 25 ml dimetylformamid.
Man avkjøler til 0°C, tilsetter 0,85 g dicyklohexylkarbodiimid og omrører det hele i 22 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen filtreres og utfellingen vaskes med eddiksyreetylester. De forenede filtrater bringes ved ytterligere tilsetning av eddiksyreetylester på et volum av 250 ml, vaskes tre ganger med hver gang 20 ml vann, tre ganger med hver gang 20 ml 2 %- ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og endelig fire ganger med vann. Etter tørkning over natriumsulfat fordampes oppløsningsmiddelet og residivet kromatograferes på kiselgel i en blanding av kloroform/isopropanol = 9:1 (10 ml fraksjoner). Fraksjonene 75 til 190 samles, fordampes til tørrhet og det farveløse skum bringes etter opp-løsning i 20 ml eddiksyreetylester og tilsetning av 20 ml eter og 100 ml petroleter til krystallisasjon. Etter fra-sugning og tørkning i vakuum ble det tilbake 2,7 g (87 %) N-acetyl -1 a-0 -benzyl -4» 6-0 -isopropyliden -normuramyl -L - (0 -/N-karbobenzoksy-glycyl])-seryl-D-isoglutamin-tert.-butyle ster med sm.p. 104°C, M2^ = + 75- 1° (c = 0, 9, eddiksyreetylester), Rf = 0, 78 (klorof orm: metanol: vann = 70:30:5), Rf = 0,30 (kloroform: isopropanol : iseddik = 70:8:2).
7,0 g (14.35 mmol) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden.-normuraminsyre -Na-salt suspenderes i 70 ml dimetylformamid, tilsetttes 4»7 g L-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester-hydroklorid og 4»3 g N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2 - dihydrochinolin og det hele omrøres i 19 timer ved værelse-temperatur. Man fordamper til tørrhet, har residivet på en kiselgelsøyle (1:20), vasker det dannede chinolin med kloroform og eluierer produktet med kloroform/metanol = 95'-5 i 5 ml fraksjoner. Det i fraksjonene 35 til 100 inneholdende rene material samles. Man får 6,6 g ( 68%) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden.normuramyl-L-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester som farveløst skum med fa7^ = + 81 - 1° (c = 1, metanol).
Eksempel 2
2,5-g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L- (0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester
spaltes analogt eksempel 1 med 4-0 ml 2N HC1 i eddiksyreetylester. Etter 1 timers omrøring ved værelsestemperatur utfelles produktet ved tilsetning av 50 ml absolutt eter, filtreres etter 15 minutters omrøring koldt, og utfellingen tørkes over natronasbest. Rf = 0,43 (kloroform:metanol:vann= 70:30:5).
Det svakt forurensede produkt hydrogeneres i 25 ml dimetoksyetan/vann = 20:1 i nærvær av palladium på bariumsulfat (10$) i 65 timer. Katalysatoren frafilteres, vaskes,
og de forenede filtrater fordampes til tørrhet (0,8 g). Residivet kromatograferes 2 ganger på kiselgel (1:50) i systemet kloroform/metanol =7:3 (5 ml fraksjon), de tilsvarende fraksjoner forenes og fordampes til tørrhet. Residivet oppløses i dimetoksyetan/vann 1:1 og avspaltes som vanlig på 10 ml "Dowex 50", H-form. Eluatet inndampes, blandes med tert.butanol og lyofiliseres etter filtrering gjennom et millipore-f ilter ("Teflon", 0,2 u). Man får 0,24.6 g N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin som farveløst pulver. Rf = 0,23 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), Rf 0,59 (acetonitril: vann = 3:1), Rf = 0,39 (eddiksyreetylester: n-butanol: pyridin: iseddik:vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet får man som følger:
1,5 g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester oppløses i 15 ml pyridin, avkjøles til 0°C, og tilsettes 1,6 g behensyreklorid, oppløst i 0,5 ml diklormetan. Etter 22 timers omrør-ing ved værelsestemperatur avdestilleres pyridin under nedsatt trykk. Detn gulaktige olje opptas i 200 ml eddiksyreetylester og vaskes koldt to ganger med hver gang 15 ml 1N sitronsyreoppløsning, to ganger med hver gang 15 ml vann, deretter to ganger med 5 % natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann. Etter tørkning over natriumsulfat, fjernes oppløsningsmiddelet. Man får 2,5 g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-tert. -butyle ster med Rf=0,85 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), Rf= 0,43 (kloroform:isopropanol:iseddik = 70:8:2).
M\ °=<+>43° (c = 0,611, kloroform).
Eksempel 3
En oppløsning av 0,40 g N-acetyl-1a-0-benzyl-muramyl -L-(0-/N-(DL-2-n-hexadecanoylamino-n-hexadecanoyl)-L-ala-nyl/)-treonyl-D-isoglutamin-Y-benzylester i 30 ml dimetyl-acetamid behandles i 8 dager i nærvær av 2 g av en palladium/ barium-katalysator (10$) med hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet fordampes til tørrhet, og residivet kromatograferes for å fjerne ennå tilstedeværende dicyklohexylurinstoff på silikagel (1:100) i systemet kloroform-metanol (:2 (s ml fraksjoner). Det i fraksjonene 225-57 inneholdte debenzylerte material fordampes til tørrhet. Residivet opptas i dobbelt destillert vann, filtreres gjennom et teflonfilter ("Millipor" 0,2 u), og oppløsningen lyofiliseres.
Man får således N-acetyl-muramyl-L-0-/N^£DL-2-n-hexadecanoylamino-n-hexadecanoyl}-L-alanyl_7-treonyl-D-isoglutamin som løst pulver (0,17 g) i form a v natriumsalt IaJ-<q>= +1 •
+ 1° (c = 0,5, vann), Rf= 0, 33/0, 30 (diastereomerpar, kloroform/ metanol/vann = 70:30:5) og R^= 0,75 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/iseddik/vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialer får man på følgende måte:
En oppløsning på 0,38 g DL-2-n-hexadecanoylamino-n-hexadecansyre og 0,173 g N-hydroksy-succinimid i en blanding av 5 ml 1,2-dimetoksy-etan, 2 ml dimetylformamid og 2 ml kloro-fonm blandes med 0,185 g dicyklohexylkarbodiimid. Etter en halv times omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 0,622 g N-acetyl-1a-0-benzyl-muramyl-L-)0-L-alanyl)-treonyl-D-isoglutamin -Y-benzylester-trifluoracetat og 0,09 ml N-metylmorfolin og etterspyles med 2 ml av overnevnte blanding. Etter 23 timers omrøring ved værelsestemperatur fortynnes suspensjonen med 10 ml eddiksyreetylester, omrøres 30 minutter i isbad og filtreres. Etter flere gangers utdrivning av filterresidivet med metanol, vann og en metanol får man 0,7 g N-acetyl-1a-0-benzyl-muramyl- L- 0-/ N- ^DL-2-n-hexadecanoylamino-n-hexadecanoylj L-alanyl_/-treonyl-D-isoglutamin-Y-bensylester, ennå forurenset med dicyklohexylurinstoff, R^= 0,35/0,31 (diastereomerblanding, kloroform/metanol 9: 1 ) •■ 1 g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-0-/tert.-butyloksykarbonyl-L-alanylj-treonyl-D-isoglutamin -Y-benzylester, oppløst i 15 ml trifluoreddiksyre, hensettes i 90 minutter ved værelsestempreatur. Reaksjons-oppløsningen inndampes sterkt ved 25°C på rotasjbnsfordamper,
og produktet utfelles ved tilsetning av 20 ml dietyleter.
Det overstående avdekateres, residivet uttdrives med ny eter,
og avhelles igjen. Etter gjentagelse av samme operasjon og tørkning av residivet over natronasbest (Merck AG) får man 0,74- g N-acetyl-1a-0-benzyl-muramyl-L-(0-L-alanyl)-treonyl-D-isoglutamin-y-benzylester-trifluoracetat som farveløse pulver med Rf= 0,40(kloroform/metanol/vann = 70:30:5) og Rf=0,52 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/iseddik/vann = 42:21: 21:6:10).
2,2 g N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-treonyl-D-isoglutamin-Y-benzylester, 0,57 g N-B0C-L-alanin, 0,367 g dimetylaminopyridin og 0,811 g N-hydroksy-benztriazol oppløses i rekkefølge en blanding av 10 ml dimetylformamid og 5 ml diklormetan. Etter avkjøling ved 0°C,
tilsettes 1,24 g dicyklohexylkarbodiimid og det hele omrøres i 25 timer ved værelsestemppratur. For opparbeidelse fortynnes med eddiksyreetylester (150 ml), det uoppløselige dicyklohexylurinstoff frasuges og filtratet vaskes med hver gang 20 ml porsjoner (3 ganger) med vann, 0,6N-sitronsyreoppløsning, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann.
Det etter fordampning av oppløsningsmiddelet på
grunn av partiell razemisering av L-alanin som diastereomerblanding dannede produkt, kan oppdeles ved gjentatt kromatografi på silikagel (1:50) i kloroform/metanol = 95:5 i komponentene.
I tynnsjiktkromatogrammet hurtigløpende L-alanin inneholdende diastereomere (hoveddel 1 g) N-acetyl-1a-0-benzyl-4»6-0-isopropyliden-L-0-/tert.-butyloksykarbonyl-L-alahyl J)-treonyl-D-isoglutamin-Y-benzylester viser en R^= 0,52 D-alanin-holdig isomeren viser en slik på 0,48 (system: kloroform/metanol =
9: 1).
8,9 g N-acetyl-1a-benzyl-4» 6-0-isopropyliden-mura-mlnsyre-Na-salt, 6,8 g L-trenyl-D-isoglutamin-y-benzylester - hydroklorid og 4.2 g N-hydroksysuccinimid suspenderes i en blanding bestående av 30 ml dimetylformamid og 6 ml diklormetan. Man avkjøler til 0°C tilsetter 4.51 g dicyklohexylkarbodiimid og omrører det hele i 16 timer ved værelsestemperatur. Den tykke suspensjon fortynnes med 50 ml eddiksyreetylester, utfellingen frasuges og filtratet fordampes til tørrhet. Det derved dannede residiv opptas i 300 ml eddiksyreetylester og vaskes koldt på vanlig måte med vann, 0,6N-sitronsyreoppløsning mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann.
Den etter fordampning av oppløsningsmiddelet igjen-blivende olje, kromatograferes på silikagel (1:20) i systemet kloroform/metanol 95:5- Fraksjonene 25-47 inneholder 9.7 g
(70$ av det teoretiske) rent N-acetyl-1 a-0-benzyl-4,6-isopropyliden-muramyl-L-treonyl-D-isoglutamin-y-benzylester, ytterligere 10 $ kunne utvinnes ved en gjentatt kromatografi av blandingsfraksjonen, /~a7n = +92 + 1° (c = 1, metanol), R^ = 0,84 (kloroform/metanol/vann = 75: 30: 5) og Rf = 0,49 (kloroform/metanol 9:1).
9,12 g N-BOC-L-treonyl-D-isoglutamin-y-benzylester oppløses i 150 ml tørr eddiksyreetylester og blandes under om-røring med utelukkelse av fuktighet med samme volum av 4.5 no-mal oppløsning av saltsyre i eddiksyreetylester. Den med en
gang begynnende utskillelse av spal-tproduktet, fullstendiggjøres etter 1 1/4 time ved tilsetning av 200 ml dietyleter. Utfelling en frafilteres, vaskes med vann og tørkes i vakuum over natrium-asbest (Merck AG). Man får 7,4 g(95 $ av det teoretiske) L-treonyl-D-isoglutamin-y-benaylester-hydroklorid som farveløse pulver, spaltning sp un kt 1 96-98°C, /o7q<0>= +13 - 1° (c = 1, metanol), Rf = 0,71 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5) og Rf =
0,80 (eddiksyreetyle ster/n-butanol/pyridin/iseddik/vann = 42: 21:21:6:10).
Utgangsmaterialet får man på følgende måte:
5,48 g BOC-L-treonin og 6,82 g D-isoglutamin-y-benzylester-hydroklorid. suspenderes i en blanding av 10 ml di-metylf ormamid og 50 ml eddiksyreetylester og omrøres ved til setning av 2,78 ml N-metylmorfolin og 6,18 g 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) i 7 timer ved værelsestemperatur. Den orange gule suspensjon opptas i 300 ml eddiksyreetylester og vaskes på vanlig måte. Det etter fordampning av oppløsningsmiddelet gjenblivende nøytrallegemer renses før kromatografi på silikagel (1:25) i systemet kloroform/metanol= 95:5- De rene fraksjoner samles. Man får 10,2 g N-BOC-L-treonyl-D-isoglutamin- y-benzylester som farveløt harpiks. ^546 nm<=>~13"1° (°= 1»metanol). Rf = 0,65 (kloroform/ metanol/vann = 70:30:5) og Rf = 0,80 (acetonitril/vann 3:1).
Eksempel 4
Analogt overnevnte eksempler lar det seg idet det gåes ut fra tilsvarende utgangsstoffer danne følgende forbindelser: N-acetyl -normuramyl -L- (0-/N- {,12-hydroksy-cis-9-octadecenoyl i - glycyl/)-seryl-D-isoglutamin, N-benzoyl-muramyl-L-(0-stearoyl)-seryl-D-isoglutamin, N-acetyl -muramyl -L - (0 - /Joo-n - stearoylamino -n -undecanoyl )/^treonyl - D-isoglutamin,
N-acetyl-muramyl-L-(0-/N- { 3-hydroksy-etio-cholenyl} -6-amino-hexanoyl_7) - y -hydroksypropyl -D-isoglutamin,
N-acetyl-muramyl-L-(0-behenoyl)-tyrosyl-D-isoglutamin, N-acetyl-muramyl-L-(S-stearoyl)-cysteinyl-D-isoglutamin, N-acetyl-muramyl-L-(/C^J-tetracosylamido-glycyl)-glutamyl-D-isoglutamin, N-acetyl-muramyl-L-/*(C ) -laurylj-glutamyl-D-isoglutamin, N-acetyl-normuramyl-L-( y-stearoylamino)-a-amino-butanoyl-D-isoglutamin.
Eksempel 5
1,09 g (3mmol) 2-fenyl-4, 5-(3-0-karboksymetyl-5,6-O-isopropyliden-D-glucofurano-A p-oxazolin og 0,35 g N-hydroksy-smccinimid oppløser man i 6 ml dimetylformamid, avkjøler i isbad, og tilsetter 0,74- g (3» 6 mMol) dicyklohexylkarbodiimid. Etter 30 minutter blander man med 0,45 ml trietylamin og til-drypper langsomt under god omrøring en oppløsning av 1,7 g
L-(0-stearoyl)-seryl-D-glutaminsyredime tyle ster-hydroklorid
i 10 ml dimetylformamid. Man omrører ennå 0,5 timer under isavkjøling og 4 timer ved værelsestemperatur. Reaksjons - produktet R^=0,64 og renses på følgende måte: Etter inndampning av reaksjonsoppløsningen ved oljevakuum opptar man residivet med kloroform, utryster tre ganger med vann og ekstraherer den vandige fase med CHCl^. Etter tørkning og inndampning av CHCl^-fasen renser man residivet kromatografisk på kiselgel G, Merck (Eluering med kloroform og CHClyaceton = 9:1). Man får 1,9 g.(72,5 % av det teoretiske), rent, beskyttet muramylpeptid som amorf pulver.
1,28 g av denne forbindelse hydrolyserer man i 17 timer ved 40°C i en blanding av 20 ml 0, 1N saltsyre og 4-0 ml tetrahydrofuran. Deretter nøytraliserer man med NaHCO^-oppløsning og inndamper i vakuum. Den således dannede resi-
div kromatograferer man på kiselgel G, Merck, med suksessivt eluering méd CHC1 y CHCl^: aceton = 9:1» CHCl^ : aceton =7:3
og CHC1^:metanol = 9:1.
Man får 0,54 g 43,5$ av det teoretiske, N-benzoyl-normuramyl-L-(0-stearoyl-L-seryl)-D-glutaminsyre-dimetylester med Rf = 0,65, (CHC1ymetanol = 85:15). Ved gjenutfelling fra eter/petroleter får man et mikrokrystallinsk pulver av sm.p. 56-6l°C med [ot]^°- + 25 I 1° (c = 1, DMS0).
Det som utgangsmaterial anvendte 0-stearoyl-L-seryl - D-glutaminsyredimetylester-hydroklorid får man på følgende
måte:
Til 4»1 g (2 mMol) tert.-butyloksykarbonyl-L-serin, 4,23 g (2 mMol) D-glutaminsyre-dimetyle ster-hydroklorid og 1,01 g (2 mMol) N-metylmorfolin i 40 ml dimetylformamid setter man 5, 4 g (2,2, mMol) 2-etoksy-N-karboetoksy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Etter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur filtreres den dannede suspensjon og filtratet fordampes til tørr-het. Det oljeaktige residivet opptas i 150 ml eddiksyreetylester og vaskes kaldt fem ganger med hver gang 50 ml 2N-sitronsyreoppløsning, deretter to ganger med hver gang 50 ml vann. Den organiske fase tørkes, inndampes til ca, 40 ml og bringes til krystallisering ved porsjonsvis tilsetning av 150 ml eter/petroleter = 2:1. Man får4,95 g (79$) tert.butyl-oksykarbonyl -L -seryl -D-glutamin syredimetyle ster som farveløse nåler av sm.p. 90-92°C, R f = 0,69 (acetonitril/vann = 3:1).
Rf = 0,60 (n-butanol/eddiksyre/vann = 75:75:21).
Til en oppløsning av 3,63 g (10 mMol) tert.-butyl-oksykarbonyl-L-seryl-D-glutaminsyredimetylester i 100 ml absolutt pyridin inndryppes under omrøring 3,03 g (10 mMol) stearinsyreklorid, oppløst i 30 ml absolutt 1,2 dimetoksyetan i løpet av 15 minutter. Det etter 30 timers henstand ved 4°C utfelte pyridinhydroklorid frafiltreres, filtratet inndampes i høyvakuum og tørkes (5,9 g).
5,5 g (8,7 mMol) av den voksaktige masse oppløses
i 100 ml absolutt ieddiksyreetylester, og blandes under omrøring og utelukkelse av fuktighet ved 0°C med 40 ml kold 4.5W HC1 i eddiksyreetylester. Etter 45 minutters omrøring ekstraherer eddikesterfasen 4 ganger med hver gang 50 ml koldt vann,
tørkes, og lyofiliseres etter fordampning av oppløsnings-middelet fra 100 ml tert.-butanol. Man får 4»8 g 0-stearoyl-L-seryl-D-glutaminsyre-dimetylester-hydroklorid som sterkt hydroskopisk pulver, faJj)^ + 11 - 1° (c = 1,2, metanol), R^0,46 (n-butanol/eddiksyre/vann = 75:7,5:21),
Rf = 0,83 (eddiksyreétylester/n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Eksempel 6
1,45 g (4 mMol) 2-fenyl-4, 5-(3-0-karboksymetyl-5, 6-isopropyliden-D-glucofurano )-A -oxazolin, 0,78 g hydroksy-benztriazol, 1,07 g N-etyl-N'-(3-dimetylamino-propyø)-karbo - diimid-hydroklorid og 3 g L-0-behenoyl-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester-hydroklorid (4»4mMol) oppløser man i 40 ml absolutt dimetylformamid og innstiller pH-veriden med 2,2 ml trietylamin på 7. Etter 18 timer ved værelsestemperatur inndamper man i vakuum til sirup, og opptar med eddikester og utryster med vann NaHCO^-oppløsning og en med vann. Den over Na^ oS04, tørket organiske fase, gir etter inndampning 2,5 g av
et råprodukt som renses på 80 g kiselgel Merck med CHCl^/metanol = 95:5 kromatografisk. Man får 1,2 g av det beskyttede muramylpeptid i ren form som amorft stoff med R^= 0,55.
Til åpning av oxazolinringen og til avspaltning
av isopropylidengruppen hydrolyserer man 1,1 g av den beskyttede muramylpeptidbenzylester i en blanding av 23 ml tetrahydrofuran og 17 ml 0, 1N saltsyre i 17 timer ved 4-5°C. Deretter innstiller man reaksjonsoppløsningen med HaHCO^-oppløsning til pH=6 og inndamper til tørrhet i vakuum. Residivet oppløser man i CHClyetanol = 9:1, frafilterer uorganiske salter over milliporefilter og får 660 mg, 58 % av det teoretiske . N-benzoyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-islogluta-min-y-benzylester som farveløse krystaller med spaltningsområde 170-180°C, Rf = 0,21 (CHCly metanol=9: 1 ) faj^ °= +18- 1°
(c = 1, dimetylsulfoksyd).
500 mg av den dannede benzylester hydrogenerer man med 100 mg 10$-ig Pd/BaS0^i 10 ml dimetoksyetan/HgO =9:1. Etter adskillelse av katalysatoren er inndampning av reak-sjonsoppløsningen får man ved utdrivning av residivet med varm aceton 350 mg (77 % av det teoretiske) N-benzoyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin som farveløse krystaller
med spaltningsområdet 166-172°C, Rf = 0,18 (CHC1ymetanol = 7:1), A7q°. = +18 + 1° (c = 1, DMSO).
Det som utgangsstoff anvendte L-(P-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-y-benzylester-hydroklorid fremstilles på følgende måte: 16,4-g (80 mMol) N-tertrbutyloksykarbonyl-L-serin, 21,81 g (80 mMol) D-isoglutamin-y-benzylester-hydroklorid,
8,9 ml (80 mMol) N-metyl-morfolin og 21,7 g EEDQ oppløses i 250 ml dimetylformamid og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Den rødaktige suspensjon inndampes ved 30°C på rotasjonsfordamper, residivet opptas i 1 liter eddiksyreetylester og ekstraheres 4 ganger med hver gang 200 ml vann. Den tørkede eddikesterfasen inndampes til ca. 100 ml og produktet utfelles ved tilsetning av 1 liter eter-petroleter (1:1).
Den overstående oppløsning avdekanteres, det oljeaktige material utdrives flere ganger med eter idet det blir. fast. Etter krystallisering fra eddiksyreetylester/petroletér (1:10) får man 27 g (79$) N-tert. butyloksykarbonyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, Sm.p. 83-85°C, foj^ 0 = -9 + 1° (c 1, metanol), Rf = 0,14 (kloroform/isopropanol/eddiksyre = 70:8:2), Rf =
0,90 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
På analog måte vil ,man av karbobenzoksy-D-serin
og D-isoglutamin-Y-tert.-butylester få karbobenzoksy-D-seryl-D-isoglutamin-Y-tert.-butylester i 70 $-ig utbytte med sm.p. 126-128°C, /q7ø° = -7 + 1° (c = 2, eddiksyre),
Rf = 0,59 (kloroform/metanol/vann = 70: 30:5).
Rf = 0,17 (kloroform/isopropanol/eddiksyre t 70:8:2).
10,0 g (23,6 mMol) t-butyloksykarbonyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester oppløses i 60 ml absolutt pyridin og blandes ved værelsestemperatur med 11,0 g (30,7 mMol) behensyreklorid i 50 ml absolutt 1,2-dimetoksyetan. Etter reaksjonen (1 time) blandes reaksjonsoppløsningen med 50 inl metanol, inndampes ved»i3 timers henstand og ekstraheres etter opp-
tak i 400 ml eddiksyreetylester 4 ganger med hver gang 50 ml vann. Eddikesterfasen tørkes, inndampes noe, og hensettes natten over koldt for utkrystallisering. Man får 16,5 g
(94 $) 0-behenoyl-N-tert.-butyloksykarbonyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, sm.p. 56-57°C, /ql/q^ = +3 + 1°
(c = 0,25, metanol), Rf = 0,54 (kloroform/isopropanol/eddiksyre = 70:8:2). Rf = 0,73 (n-butanol/eddiksyre/vann = 75:7,5:21).
11.0 g (14,7 mMol) 0-behenoyl-N-tert.-butyloksy-karbonyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y*-benzylester suspenderes i 50 ml absolutt eddiksyreetylester, og blandes ved 0°C og utelukkelse av fuktighet med 100 ml 2N HC1 i eddikester.
Man omrører i 1 time ved 0°C og avdamper oppløsningsmiddelet ved 25°C. Det oljeaktige residiv utdrives flere ganger med petroletér, den overstående oppløsning avdekanteres og det pulveraktige residiv tørkes godt over natronasbest (Merck).
Man får 9,3 g (93$) L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin- y-benzylesterhydroklorid som sterkt mikroskopisk pulver, [ ®Jq - +3+1° (c = 1,1, metanol).
Rf = 0,4-3 (n-butanol/eddiksyre/vann = 75:7,5:21). Rf = 0,68 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Eksempel 7
1,922 g (2 mMol) N-acetyl-4» 6-0-isopropyliden-iso-muramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-y-benzylester oppløses i 40 ml 60 %- ig eddiksyre og hensettes 16 timer ved værelsestemperatur. Man tilsetter 2,0 g av en palladium på bariumsulfatkatalysator (10 %- ig) og behandler det hele med hydrogen. Etter 1 time frafilteres katalysatoren, reak-sjonsoppløsningen fortynnes med eddiksyre og lyofiliseres. Residivet oppløses i 60 ml tert.-butanol/vann =95:5, opp-løsningen filtreres gjennom et milliporefilter (0,2 u) og lyofiliseres. Man får N-acetyl-isomuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin som oppløst pulver.
Rf = 0,53 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Rf = 0,64 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10). Utgangsmaterialet får man på følgende måte: Til 1,05 g (2,6 mMol) N-acetyl-4. 6-isopropyliden-isomuraminsyre-natriumsalt, 1,80 g (2,6 mMol) L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-y-benzylester-hydroklorid og 0,60 g (5,2 mMol) N-hydroksysuccinimid i 22 ml dimetylformamid haes 0,65 g (3,17 mMol) dicyklohexylkarbodiimid og det hele omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen fortynnes med 80 ml eddiksyreetylester og filtratet fordampes ved 30°C
til tørrhet. Det oljeaktige residivet kromatograferes på kiselgel (1:30) i kloroform/metanol =9:1. De etter tynnsjikt-kromatogram-enhetlig fraksjoner samles. Man får N-acetyl-4,6-0-isopropyliden-isomuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin -Y-benzylester, Rf = 0,46 (kloroform/metanol = 9:1).
På analog måte får man N-acetyl-muramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin, f<aj>^ ° = +2 9°+ 1° (c = 0,115, vann).
Rf = 0,82 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Rf = 0,23 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Utgangsmaterialene får man på følgende måte:
10 g (21 mMol) N-acetyl-1a-0-benzoyl-4, 6-0-isopropyliden-isomuraminsyre-natriumsalt (NaCl-holdig) oppløses i 100 ml av en blanding av 1,2 dimetoksyetan/vann = 2:1,
og behandles i nærvær av 5 g palladium på kull (10 %- ig) i 50 minutter med hydrogen. Katalysatoren frafilteres, filtratet inndampes og residivet tørkes over fosforpentoksyd. Man får 8,1 g av et.farveløst pulver med et innhold på 2,09 mMol N-acetyl-4» 6-0-isopropyliden-isomuraminsyre -natriumsalt pr. g (NaCl-holdig),
Rf = 0,67 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Rf = 0,25 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Analogt vil man av N-acetyl-1a-0-benzyl-4-, 6-0-isopropyliden-muraminsyre-natriumsalt få N-acetyl-4»6-0-isopropyliden-muraminsyreantriumsalt.
Rf - 0,60 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Rf = 0,32 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
og endelig vil man av
N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-isopropyliden-normuramin-syre-natriumsalt få N-acetyl-4»6-0-isoppopyliden-normuramin-syre-natriumsalt (NaCl-holdig)
Rf = 0,48 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10),
Rf = 0,22 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-isomura-minsyre-natriumsalt får man på følgende måte: 14,6 g (32,4 mMol) N-acetyl-1a-0-benzyl-4, 6-0-isopropyliden-isomuraminsyreetylester oppløses i 150 ml metanol,
blandes med 24,3 ml 2N natronlut og hensettes i 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes etter tilsetning av 8,1 ml 2N saltsyre, og residivet tørkes over fosforpentoksyd. Man får 15,53 g av et farveløst pulver med et innhold av 2,09 mMol N-acetyl-1 a-0-benzyl-4»6-0-isopropyli - den-isomuraminsyre-natriumsalt pr. gram (NaCl-holdig ),
= 0,54- (kloroform/metanol/eddiksyre = 85:13:1,5: 0, 5),
Rf = 0,6 (klororform/metanol = 85:15).
Eksempel 8
3,02 g (5 mMol) N-acetyl-4-, 6-0-isopropyliden-muramyl -D-seryl -D-isoglutamin -y-tert.-butylester omsettes på vanlig måte med 1,25 ekvivalenter oljesyreklorid (fluka)
i pyridin. Etter 30 timers henstand ved værelsestemperatur tilsettes 50 ml metanol, det hele omrøres i 2 timer og inndampes deretter ved 30°C. Residivet befries på en søyle inneholdende 100 g UPCjg-kiselgel (belagt 4 ganger "Antec") med kloroform for biprodukter og produktet elueres med kloroform/ metanol = 95:5 (2,2 g).
1,1 g av det i fraksjonene 22-50 inneholdte material, oppløses koldt i 8 ml 95 %- ig trifluoreddiksyre, opp-løsningen inndampes etter 2 timers henstand ved 0PC, residivet opptas i 20 ml tert.-butanol og lyofiliseres. Råproduktet renses som tidligere på 100 g UPC^-kiselgel i system Kloroform/ isopropanol/eddiksyre = 70:8:2 (10 ml fraksjoner). Det i fraksjonene 21-60 inneholdende N-acetyl-muramyl-D-(0-oleoyl)-seryl-D-isoglutamin opptas i 95 %- ig tert.butanol, filtreres gjennom et PTFE-milliporefilter, (1,2 u) og"lyofiliseres,
faj^ °= +26°+ 1° (c = 0, 395), metanol).
Rf = 0,22 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Rf = 0,62 (acetonitril/vann = 3:1)-
Utgangsmaterial fåes på følgende måte:
5,08 g (12,3 mMol) karbobenzoksy-D-seryl-D-isoglutamin-y-tert.-butyl-ester oppløst i 300 ml metanol og behandles i nærvær av 1 g av en palladium på kullkatalysator (10 %- ig) i 30 minutter med hydrogen, idet pH-verdien ved tilsetning av metanolisk saltsyre ( 9,7N) holdes ved 3,5. Det etter vanlige opparbeidelse dannede over natronasbest
(Merck) tørkede skum, oppløses i 40 ml dimetylformamid tilsettes 4,24 g (2,3 mMol) N-acetyl-4,6-0-isopropyliden-muramin-syre-natriimsalt (2,9 m.Mol/g) og 3, 34 g (13,5 mMol) EEDQ og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Suspensjonen inn-
dampes ved 30°C, residivet fordeles mellom 300 ml eddiksyre-estylester og 50 ml mettet kaliumklorid-oppløsning. Den vandige fase fjernes, og den organiske fase ekstraheres dessuten 3 ganger med hver gang 50 ml mettet kaliumkloridoppløsning. Eddikesterfasen tørkes, inndampes til ca. 30 ml og bringes til krystallisering med prosjonsvis tilsetning av 150 ml eter.
Man får 5, 4 g (73 %) N-acetyl-4» 6-0-isopropyliden-muramyl-D-seryl-D-isoglutamin-Y-tert.-butylester, +29° (c = 0,782, me tanol),
Rf = 0,4.0 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Rf = 0,60 (acetonitril/vann = 3:1).
Eksempel 9
Til en oppløsning av 1,4 g (1,43 mMol) N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isogiutamin- y-difenylmetyl-ester i 15 ml absolutt pyridin inndryppes 0,48 g ( At 72 mMol) eddiksyreanhydrid oppløst i 15 ml pyridin, og det hele hensettes i.1 time ved værelsestemperatur. Man tilsetter 1 ml vann og avdamper etter 15 minutter oppiøsningsmiddelet. Residivet opptas i 60 ml eddiksyreetylester, eddikesterfasen ekstraheres 5 ganger med hver gang 20 ml vann og tørkes.
Det etter fordampning av oppløsningsmiddelet gjenblivende residiv (1,4 g) oppløses i 20 ml 1,2-dimetoksyetan/vann = 95:5
og behandles i 30 minutter i nærvær av palladium på bariumsulfat (10 %- ig) med hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og residivet lyofiliseres fra tert.-butanol/ vann = 9:1- Det faste material utdrives flere ganger med eter og oppløses igjen i 20 ml tert.butanol/vann = 9:1, filtreres gjennom et PTFE-milliporefilter (0,2 y) og lyofiliseres. Det blir tilbake 1,1 g N-acetyl-1,4-6-0-triacetyl - normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin, faj^ ®= +33 + 1°, (c = 0,53, metanol),
Rf = 0,38 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5),
Rf = 0,77 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/ eddiksyre/vann= 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterial fåes på følgende måte:
1,5 g (1,84- mMol) N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)■ seryl-D-isoglutamin oppløses i 40 ml metanol/1,2-dimetoksyetan 2:1, blandes med 0,7 g (3,7 mMol) difenyldiazometan og omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur. Den røde suspensjon inndampes ved 30°G, det oljeaktige residiv utdrives med 200 ml eter/ petrolester = 1:2, og det uoppløselige frafilteres. Utfellingen vaskes farveløst, oppløses i 50 ml metanol og bringes til krystallisering ved tilsetning av eter. Etter frafiltrering, vasking og tørking blir det tilbake 1,6 g
(89 %) N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-Y-difenyl,etylester som farveløse krystaller med sm.p. 165°C under spaltning, R f = 0,5 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Analogt vil man av N-acetyl-normuramyl-L-seryl-D-isoglutamin-y-difenylmetylester få N-acetyl-1,4-6-0-triacetyl-normuramyl -L-(0-acetyl)-seryl-D-isoglutamin, £aJ^ =<+>^
(c =0,5 kloroform).
Rf =0,20 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Rf =0,57 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/
eddiksyre/vann = 42:21:21:6:10).
Eksempel 10
0,89 g ( mMol) N-acetyl-4,6-O-isopropylidenmuramyl-L-(S-stearoyl)-cysteinyl-D-isoglutamin-tert.-butyl-ester opp-løses koldt i 10 ml 95 %-ig trifluoreddiksyre. Etter to timers henstand ved 0°C inndampes forsiktig residuet, blandes med tert.-butanol og sistnevnte avdampes (2 ganger). Man opptar i tert.-butanol/vann = 95:5, filtrerer gjennom et teflon-millpore-filter (0,2 u) og lyofiliseres. Man får N-acetyl-muramyl-L-(S-stearoyl)-cysteinyl-D-isoglutamin som farveløst pulver.
Rf= 0,38(n-butanol/eddiksyre/vann=75:7,5:2,0
Rf= 0,43 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5). Utgangsmaterialet fåes på følgende måte: Til 1,29 g (l,5mMol) N-acetyl-4,6-O-isopropylden-muramyl-L-(S-trityl)-cysteinyl-D-isoglutamin- Y-tert.-butylestei oppløst i en blanding av 10 ml eddiksyreetylester og 5 ml metanol, setter man 0,526 g (1,65 mMol) kvikksølv-II-acetat (Merck). Etter 4 timers omrøring ved værelsestemperatur! spaltes mercaptid ved 10 minutters innføring av svovelnitro-
gen. Det fnokkede, godt filtrerbare kvikksølvsulfid fra-
suges, filtratet inndampes, og mercaptogruppen acyleres etter oppløsning i absolutt pyridin som vanlig med 1,1 ekvivalenter stearinsyreklorid. Råproduktet renses ved kromato-graf i på kiselgel. Man får -.^N-acetyl-4» 6-0-isopropyliden-muramyl-L-(S-stearoyl)-cysteinyl-D-isoglutamin-tert.-butylester.
Det helbeskyttede produkt får man på følgende måte:
1,74 g (2,2 mMol) N, S-ditrityl-L-cysteinyl-D-iso - glutamin-Y-tert-butylester oppløses i 35 ml 90 %- ig trifluoretanol og filtreres ved værelsestemperatur med 0, 1N HC1 1 90 %- ig trifluoretanol til pH = 3,5 (pH-stat) (forbruk: 19,8 ml) Den tynne suspensjonen fortynnes med eddiksyreetylester og tert.butanol og inndampes sterkt ved 30°C i vakuum. Etter 2 ganger tilsetning av tert.-butanol og fordampning av denne igjen, opptas igjen-£ tert. -butanol og lyof iliseres,
Rf = 0,66 (acetonitril/vann = 3:1).
Det ovenfor dannede råprodukt opptas i 6 ml dimetylformamid, tilsettes 0,78 g (2,2 mMol) N-acetyl-4,6-0-isopropyliden-muraminsyre-natriumsalt, 0,544 g (2,64 mMol) dicyklohexylkarbodiimid og 0, 506 g (4,4mMol) N-hydroksysuccinimid. Man etterspyler med 2 ml acetonitril og omrører i 20
timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen fortynnes med 4 ganger volum eddiksyreetylester, det uoppløselige frafiltreres og filtratet fordampes ved 30°C til tørrheti. Råproduktet befries for kiselgel (1:50) i systemet kloroform/ isopropanol 95:5 (10 ml fraksjoner) for hovedforurens-
ninger og elueres med kloroform/isopropanol = 85:15. Man får 1,35 g 4,6-0-isopropyliden-N-acetyl-muramyl-L-(S-trityl)-cysteinyl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester,
Rf = 0,57 (acetonitril/vann = 3:1)-
Rf = 0,69 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Det beskyttede dipeptidderivat får man på følgende måte: Til 3,03 g (15 mMol) D-isoglutamin-y-tert.-butylester, oppløst i en blanding av 27 ml dimetylformamid og 3 ml acetonitril haes 10,54 g (15 mMol) N,S-ditrityl-L-cystein-
succinimidester og det hele hensettes i 29 timer ved værelse-temperatur. Den gulaktige oppløsning fortynnes med 300 ml eddiksyreetylester og ekstraheres 10 ganger med hver gang 30 ml vann. Den organiske fase tørkes, og oppløsningmiddelet fordamper. Det farveløse residiv oppløses i 35 ml varm aceton, tilsettes 1 ml metanol og under omrøring 5 ml vann. Produktet faller ut ved avkjøling i farveløse nålebusker.
Man får 9,7 g (82 %) N,S-ditrityl-L-cysteinyl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester, spaltningsområde 206-207°G faj^ 0 = +58
+ 1° (c = 1,275, kloroform),
Rf = 0,78 (acetonitril/vann = 3:1).
Rf = 0,65 (kloroform/isopropanol/eddiksyre = 70:8:2),
Eksempel 11
1,09 g (1 mMol) N-benzyloksykarbonyl-1 a-0-benzyl - 4, 6-isopropyliden-normuramyl-L-(0-behenoyl) -seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester hydrogenerer man med 0,5 g palladium på bariumsulfat (10$-ig) i 10 ml 5 %- ig vandig dioksan under pH-kontroll ved pH = 7, værelsestemperatur og normaltrykk i ca. 1 time. Man frafiltrerer katalysatoren og acetylerer de fri aminogrupper av normuraminsyren under tilsetning av 0,3 ml acetanhydrid og 6 ml 5 %- ig NaHCO^-oppløsning. Etter 2 timer ved værelsestemperatur inndamper man oppløsning i vakuum og blander residivet med 20 ml 2N HC1 i .eddikester. Etter 1 timers omrøring ved værelsestemperatur utfeller man det dannede amorfe N-ace tyl-1 a-0-benzyl-normuramyl-L-(0-behenoyl) - seryl - D-isoglutamin med 50 ml eter, Rf = 0,43 (CHCl^/metanol/HgO = 70:30:5). Man hydrogenerer denne forbindelse med 0,5 Pd/BaS04,
i 15 ml 5 %- ig vanlig dioksan i 60timer.
Etter frafiltrering av katalysatoren inndamper man
i vakuum til tørrhet, kromatograferer på kiselgel (Merck) i CHC1^/metanol = 7:3 og avsalter de rene fraksjoner med "Dowex-50" H i dimetoksyetan/H^O = 1:1. Etter inndampning opp-
løses i tert.-butanol, filtrering gjennom milliporefilter
(0,2 u) og frysetørking av filtratet får man N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin som farveløst amorft pulver, Rf = 0,23 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5),
Rf = 0,59 (acetonitril/vann = 3:1), Rf = 0,39 (eddiksyreetylester/n-butanol/pyridin/iseddik/vann = 4-2:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet får man på følgende måte:
Analogt eksempel 7 kondenserer man 1,0 g (2mMol) N-benzyloksykarbonyl-1a-0-benzyl-4,6-0-i sopropyliden-normura-minsyre-Na-salt med 1,3 g (2mMol) L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester-hydroklorid, 0,6 g N-hydroksysuccinimid og 0,65 g dicyklohexylkarbodiimid i 25 ml abslolutt di-metylf ormamid. Etter 24 timer ved værelsestemperatur fra-suger man fra dicyklohexylurinstoff, inndamper til tørrhet i oljevakuum og kromtatograferer .på kiselgel Merck med CHCly metanol = 9:1- Man får således N-benzyloksykarbonyl-1a-0--benzyl-4» 6-isopropyl-iden-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D isoglutamin-y-tert.-butylester med faj^ = +75° (c = 1, dimetylformamid), Rf = 0,55 (CHC1ymetanol =9:1).
Eksempel 12
3,5 g-(3,85 mMol) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyl-iden-normuramyl-L-(0-behenoyl)-serinbenzylester, oppløst i 50 ml 1,2-dimetoksyetan/vann = 95:5»behandles etter tilsetning av 2 g Pd på bariumsulfat-katalysator i 3 timer med hydrogen. Det etter inndampning og tørkning gjenblivende residiv oppløses i 12 ml dimetylformamid/kloroform = 3:1. Man tilsetter kaldt 0,78 g (3.85 mMol) D-isoglutamin-Y-tert-butylester, 0,531 g (4.63 mMol) N-hydroksysuccinimid
og endelig 0, 952 g (4» 62 mMol) dicyklohexylkarbodiimid og omrører det hele i 24 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen blandes med 0,5 ml eddiksyre, etter 30 minutter fortynnes med 60 ml eddiksyreetylester og utfellingen frasuges. Filtratet opparbeides analogt eksempel 2, og råproduktet
renses i tillegg på kiselgel (1:30) i systemet klororform/ isopropanol = 95:5. Man får 2,6 g N-acetyl-1 a-0-benzyl-4,6-O-isopropyliden-normuramyl -L- (0-behenoyl) -seryl -D-isoglutaanin-Y-tert.-butylester,
Rf = 0,85 (kloroform/metanol/vann = 70:30:5).
Rf = 0,43 (kloroform/isopropanol/eddiksyre = 70:8:2).
Utgangsmaterialet fåes på følgende måte:
3,52 g (6 mMol) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-nomuramyl-L-serinbenzylester acyleres med behensyreklorid i absolutt pyridin analogt eksempel 2. Man får 3,93 g (72 % av det teoretiske) N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-(0-behenoyl)-serin-benzylester,
Rf = 0,85 (acetonitril/vann = 3=1)
Rf = 0,35 (eddiksyreetylester.
Utgangsforbindelsen får man på følgende måte:
4,24 g (12,3 mMol) N-acetyl-1 a-0-benzyl-4,6-0 - isopropyliden-normuraminsyre-natriumsalt, 2,85 g (12,3 mMol) L-serinbenzylester-hydroklorid og 3,34 g (13,5 mMol) EEDQ i dimetylformamid omsettes analogt eksempel 8. Oppløsnings-middelet fjernes i vakuum, residivet opptas i 150 ml eddiksyre-estylester, og ekstraheres koldt først hver gang med 5 ml vann (2 ganger) deretter med kold 1N HC1 (4 ganger), med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann, (2 ganger). Etter oppløsningsmiddelets fordampning får man 5 g (70 %
av det teoretiske) N-acetyl-1 a-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-normuramyl-L-serin-benzylester som farveløst skum f^ J^ =
+75° ( c= 1, kloroform),
Rf = 0,6 (kloroform/metanol = 15:1).
Rf = 0,5 (eddiksyreetylester).
Eksempel 13
Idet det gåes ut fra det kjente 2-acetamino-1 a - 0-benzyl-2-deoksy-5,6-0-isopropyliden-3-0 -(D-1-karboksy-etyl)-D-mannofuranosid /Agric. Biol. Chem. 42, 2187 (1978l/får
man ved kobling med peptid analogt eksempel 6 og vanlig avspaltning av be skyttelsesgruppene 2-acetamino-2-deoksy-3-0-(D-2-prop ionyl-L-/0-behenoyl7-seryl-D-isoglutamin).
Eksempel 14
Man hydrogenerer analogt eksempel 7 N-benzyloksy. karbonyl-1a-0-benzyl-muramyl-L-0-benzoyl-seryl-D-isoglutamin-benzylester ved pH 7, og får således muramyl-L-0-benzoyl-seryl-
D-isoglutamin som indre salt.
Denne forbindelse kan ved omsetning med hydroksy-succinimidester av alkyl- og arylkarboksylsyrer under tilsetning av trietylamin eller . NaHCO^-oppløsning omdannes i i tilsvarende N-acylerte muramylpeptider' (sml. eksempel 11): Man får således N-(p-klor-benzoyl)-muramyl-L-(0-beheno<y>l)- ■ seryl-D-isoglutamin, N-pivaloyl-muramyl-L- (0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin og N-octanoyl-muramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin.
Eksempel 15
Analgt eksempel 5 kobler man 2- (1,2,5,6-diiso-propyliden-glucofuranosyl-3-0)-D-propionsyre (Carbohydrate Research 79, C 17 /1980_7) med peptid, avspalter med fortynnet syre, og ved katalytisk hydrogeneririg, be skyttelsesgruppen får gluconpyranosyl-3-0-D-propionyl-L-(0-dodecyloksykarbonyl)-seryl-D-isoglutamin.
Analogt vil man av 2 - (1,2,5,6-diisopropyliden-galatofuranosyl-3-0)-D-propionsyre og galaktopyranosyl-3-0-D-propionyl-L-(0-dodecyloksykarbonyl)-seryl-D-isoglutamin.
Eksempel 16
Av N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin får man N,0-bis-trimetylsilyl-karbamat i absolutt di-metylf ormamid ved værelsestemperatur N-acetyl.1, k, 6-0-tris-tri - metyl-silyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-tri-metylsilylester.
Eksempel 17
Analogt eksempel 9 får man N-acetyl-1,4,6-0-tri - acetyl-muramyl-L-(N-metyl-0-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin.
Eksempel 18
Azidogruppen i 1-0-benzyl-2-acetylamino-6-azido-2,6-didesoksy-3-0-(D-1-metoksykarbonyl-etyl)-a-D-glucopyrano sid. reduseres til aminogruppen, acetyleres, og etter forsåpning av metylesteren analogt eksempel 7, sammenknyttes med L-seryl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester. Etter acyleririg av hydroksy gruppen av serinet og fjerning av be skyttelsesgruppene får man N-acetyl-6-acetylamino-6-deoksy-muramyl-L-(O-dodecanoyl)-D-isoglutamin. Eksempel 19 2 -ace tyl amino -1 a-0 -benzyl -2 -de oksy-4-» 6-0-i sopropyl iden-D-glucose foretres med a-brom-isosmørsyremetylester. Etter esterens forsåpning, kobling med L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester-hydroklorid og acylering med stearinsyreklorid og avspaltning av be skyttelsesgruppene får man 2-acetylamino-2-deoksy-3-0-(1,1-dimetyl-acetyl-L-0-stearoyl-seryl-D-isoglutamin) -D-glucose.
Eksempel 20
N-acetyl-4» 6-0-isopropyliden-muraminsyre-natriumsa kobles analogt eksempel 7 med L-(0-behenoyl)-seryl-D-y-karboks glutaminsyre-Y» Y1-di-tert.-butylester-a-glycinamid. Etter fjerning av be skyttelsesgruppene får man N-acetyl N-acetyl-muramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-y-karboksyglutamyl-glycinamid.
Eksempel 21
Analogt eksempel 7 får man av N-acetyl-1a-0-benzyl-4-, 6-0-isopropyliden-normuraminsyre-natriumsalt og L-(0-palmitoyl)-a-metyl-seryl-D-isoglutamin-y-tert,-butylester etter avspaltning av be skyttelsesgruppen N-acetyl-normuramyl-
L-(O-palmitoyl)-a-metyl-seryl-D-isoglutamin.
Eksempel 22
Den i eksempel 12 omtalte N-acetyl-1a-0-benzyl-4,6 - 0-isopropyliden-normuramyl-L-serånbenzylester hydrogeneres og sammenknyttes analogt eksempel 12 med følgende derivater: D-y-karboksy-glutaminsyre-y,y'-dimetylester-a- amid resp.
D-y-karboksy-glutaminsyre-y'-metyle ster-a,y-diamid.
Etter acylering av3-hydroksygruppen av serin og
fjerning av beskyttelsesgruppen får man N-acetyl-normuramyl-L- (0-behenoyl)-seryl-D-y-karboksy-glutaminsyre-y,y1-dimetylester - a-amid respektiv N-acetyl-normuramyl-L-(0-behenoyl)-seryl-D-y-karboksy-glutaminsyre-y-metyle ster-a,y-diamid.
Eksempel 23
Analogt eksempel 7 får man av N-acetyl-4,6,0-isopropyliden-muraminsyre-natriumsalt og L-0-behenoyl-4-hydroksy-propyl-D-isogluaminyl-L-alaninbenzylester-hydroklorid etter vanlig avspaltning av beskyttelsesgruppene N-acetyl-muramyl-L-(0-behenoyl)-4-hydroksypropyl-D-isoglutaminyl-L-alanin.
Eksempel 24 c
N-acetyl-4,6,0-isopropyliden-muraminsyre-natrium-
salt og N^-tert.-butyloksykarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsyre-dimetylesterhydroklorid sammenknyttes analogt eksempel 7.
Etter acidolytisk avspaltning av beskyttelsesgruppene og
acylering med palmitinsyre-N-hydroksy-succinimidester får man: N-acetyl-muramyl-L-(N^-palmitoyl)-lysyl-D-glutaminsyre-di-metylester.
Eksempel 25
I en ved 5°C avkjølt suspensjon av 0,53 g (22 mMol) natriumhydrid i 10 ml abs. tetrahydrofuran, inndryppec i løpet av 10 minutter under god omrøring og utlukkelse av fuktighet 3,53 g (10 mMol) 2—acefeylamino-l-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-2-desoksy-a-D-glucopyranOsid, oppløst i 25 ml abs. tetrahydrofuran. Suspensjonen oppvarmes i 2 timer til 40°C, avkjøles der etter til 0°C, og inndrypper til 1 til -10°C avkjølt oppløs-ning av 7,8 g (10 mMol) N-jodacetyl-O-behenoyl-L-seryl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester, at temperaturen ikke stiger over 0°C (25 minutter). Etter 3 timers omrøring ved 0-5°C
er reaksjonen avsluttet. Man tilsetter 10 ml metanol, nøy-traliserer etter få minutter med eddiksyre og fordamper det hele til tørrhet. Man fordeler residuet mellom metylenklorid og vann, vasker den organiske fase med vann og tørker med natriumsulfat. Det etter fordampning av oppløsningsmidlet gjenblivende residuum renses på kiselgel (1:50) i systemet kloroform/isopropanol = 95:5 (V/V). Reaksjonen som inneholder produktet samles, oppløsningsmidlet fordampes. Man får 5,92 g (60 %) N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-normuramyl-L-(O-behenoyl)-seryl-D-isoglutamin-tert.-butylester, identisk med det i eksempel 2 dannede materiale.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater med formel I
hvori R^, R^og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R2betyr laverealkyl eller fenyl, R^betyr hydrogen eller laverealkyl,
Rg betyr en" laverealkylrest, som har en oksykarbonyl- eller merkaptokarbonylgruppe, som er forbundet med en alifatisk hydrokarbonrest RQsom kan være avbrutt med en eller to iminokarbonyl, og som må ha mer enn 5 C-atomer når R^, R^ og R^betyr hydrogen, og
Rg og R-^g betyr uavhengig av hverandre eventuelt med laverealkyl foretret hydroksy eller amino, ellerR^g betyr benzyloksy eller difenylmetoksy,
og salter av forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe,
karakterisert vedat a) fra en forbindelse med formel Ia,
hvori R^, R^ og R^ uavhengig av hverandre har ovennevnte betydninger for R^, R^resp. Rg eller betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, R2, R., og R_ har overnevnte betydning, 9-Si
og restene -CO-R^ og -CO-R^q har ovennevnte betydning av restene -CO-Rg resp. -CO-R^g, eller betyr en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karboksy, idet minst en av restene Ra, Ra, Ra, -CO-Ra og -CO-R^ må bety en hydroksybeskyttelsesgruppe resp. beskyttet karboksy, avspaltes minst en av disse hydroksy- eller karboksylbeskyttelsesgrupper, eller b) en forbindelse med formel Ib,
b b b hvori minst en av restene R,,R* og Rfi betyr hydrogen,
b b b
og de øvrige av restene R-^, R^og R^ betyr alkanoyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, R^, R^ og Rg har overnevnte betydninger og restene -CO-Rg og -CO-R^ har overnevnte betydning av restene -CORg resp. -COR^q eller betyr med en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karboksy, acyleres med en laverealkansyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, og de overnevnte beskyttelsesgrupper avspaltes, eller c) en forbindelse med formel Ic
CC c
hvori R^, R^og R^uavhengig av hverandre betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, laverealkanoyl eller i unntaksfall, hydrogen, R2og R3har ovennevnte betydninger, Rg betyr laverealkyl, som er substituert med eventuelt hver gang i reaksjonsdyktig form foreliggende hydroksy eller merkapto, og R„ og
c 9 R^Ø betyr uavhengig av hverandre med laverealkyl foretret hydroksy eller amino eller R^ betyr benzyloksy eller difenylmetoksy eller restene -CO-Rg og -CO-R-^g betyr uavhengig av hverandre med en karboksylbeskyttelsesgruppe beskyttet karboksy, omsettes med en karboksylsyre med formel RQ-COOH,
hvori Rq har ovennevnte betydning,eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat herav, og de ovennevnte beskyttelsesgrupper avspaltes, eller d) en forbindelse med formel Id,
dd d
hvori R^, Rijog Rg uavhengig av hverandre betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe, laverealkanoyl eller hydrogen,
d e R2og R^har ovennevnte betydning, Rg og Rg uavhengig av hverandre betyr laverealkylen, og Rg og R^ betyr uavhengig av hverandre ved laverealkyl foretret hydroksy eller amino, eller R.. ^ betyr benzyloksy eller difenylmetoksy eller
d d
restene -CO-Rg og -CO-R^q uavhengig av hverandre betyr med en karboksylbeskyttelsesgruppé beskyttet karboksy, omsettes med en karboksylsyre med formel R^-COOH, hvori R^
o o betyr en alifatisk hydrokarbonrest, som kan være avbrutt med en iminokarbonyl, idet resten
tilsvarer ovennevnte rest RQ eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat herav og de ovennevnte beskyttelsesgrupper avspaltes, eller e) i en forbindelse med formel IV
hvori substituentene har ovennevnte betydning, idet fri funksjonelle grupper eventuelt er tilstede i beskyttet form, og hvori karboksygruppen kan foreligge i den derivatiserte form, amideres karboksygruppen eventuelt trinnvis med middel som overfører resten med formel IVa
hvori substituenten har ovennevnte betydning idet funksjonelle grupper eventuelt, er tilstede i beskyttet form, og hvis nødvendig, overføres i en dannet forbindelse beskyttede funksjonelle grupper til de fri funksjonelle grupper,
eller f) i en forbindelse med formel VII
hvori substituentene har ovennevnte betydning, idet funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig derivat herav, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og de øvrige substituenter har ovennevnte betydninger, idet funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, hvis nødvendig, overføres i en dannet forbindelse beskyttede funksjonelle grupper til de fri funksjonelle grupper,
eller g) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori Rl'R4 °^ R6 ^etyr hydrogen og de øvrige substituenter har ovennevnte betydning, eller deres salter, oppspaltes i en forbindelse med formel XIII
hvori R^^betyr alkyliden- eller.cykloalkylidengruppen, og de
øvrige substituenter har ovennevnte betydning, oksazolin- og dioksazolinringen og eventuelt avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper ,
og hvis ønsket, etter gjennomføring av fremgangsmåtevariantene a)-g), overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, omdannes et ifølge fremgangsmåten dannet salt av en forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe, i den tilsvarende fri forbindelse med formel I, eller i et annet salt, og/eller hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe i et salt,
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det velges utgangsstoffer således at det fremstilles N-acetyl-normuramyl-L-O-behenoyl-seryl-D-isoglutamin eller et salt herav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det velges utgangsstoffer således at det fremstilles N-acetyl-muramyl-L-O-behenoyl-seryl-D-isoglutamin eller et salt herav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH126580 | 1980-02-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810500L NO810500L (no) | 1981-08-17 |
NO151325B true NO151325B (no) | 1984-12-10 |
NO151325C NO151325C (no) | 1985-03-20 |
Family
ID=4206350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810500A NO151325C (no) | 1980-02-15 | 1981-02-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4406889A (no) |
EP (1) | EP0034347B1 (no) |
JP (1) | JPS56128794A (no) |
KR (3) | KR850000077B1 (no) |
AT (1) | ATE19087T1 (no) |
AU (1) | AU544636B2 (no) |
CA (1) | CA1181393A (no) |
DD (1) | DD159341A5 (no) |
DE (1) | DE3174293D1 (no) |
DK (1) | DK65281A (no) |
ES (1) | ES8202031A1 (no) |
FI (1) | FI72733C (no) |
GB (1) | GB2070619B (no) |
GR (1) | GR73555B (no) |
HU (1) | HU194910B (no) |
IE (1) | IE50899B1 (no) |
IL (1) | IL62133A (no) |
NO (1) | NO151325C (no) |
NZ (1) | NZ196261A (no) |
PT (1) | PT72500B (no) |
ZA (1) | ZA81969B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57144225A (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-06 | Tadao Kokubu | Antigenetic preparation for treating nonspecific allergic diseases and its preparation |
EP0102319B1 (de) * | 1982-07-23 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Muramylpeptiden oder deren Analogen zur Prophylaxe und Therapie von Virusinfektionen |
US4550086A (en) * | 1983-02-16 | 1985-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies that recognize human T cells |
DE3465087D1 (en) * | 1983-03-04 | 1987-09-03 | Merck & Co Inc | Immunostimulatory dipeptidyl d-glucose derivatives and methods of preparation |
US4770874A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4606918A (en) * | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4933179A (en) * | 1983-08-22 | 1990-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Feline leukemia virus antigen vaccines |
US4772466A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4631343A (en) * | 1983-11-07 | 1986-12-23 | Eli Lilly And Company | Cyanopyrazole intermediates |
FR2564096B1 (fr) * | 1984-05-11 | 1988-02-19 | Anvar | Derives lipophiles de muramylpeptides ayant des proprietes d'activation des macrophages, compositions les contenant et procede pour les obtenir |
ZA853989B (en) * | 1984-05-29 | 1986-01-29 | Ciba Geigy Ag | Acylated sugar derivatives,processes for their manufacture,and their use |
JPS6157597A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Toshiyuki Hamaoka | ムラミルペプチド活性エステル誘導体 |
US4640911A (en) * | 1985-05-29 | 1987-02-03 | Ciba-Geigy Corporation | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use |
US5554372A (en) * | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
CA3033133C (en) | 2009-03-25 | 2021-11-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
CA3072735A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186194A (en) * | 1973-10-23 | 1980-01-29 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating, in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
CH613709A5 (en) * | 1975-12-10 | 1979-10-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of glucosamine derivatives |
FR2343482A1 (fr) * | 1976-03-10 | 1977-10-07 | Anvar | La 2- (2-acetamido-2-deoxy-3-o-d-glucopyranosyl) -d-propionyl-l-seryl-d-isoglutamine et medicaments la contenant |
US4082735A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
GB1571133A (en) * | 1976-04-26 | 1980-07-09 | Syntex Inc | Immuniological adjuvant peptidoglycans compounds and methods of preparation thereof |
US4082736A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
GB1563561A (en) * | 1976-06-23 | 1980-03-26 | Daiichi Seiyaku Co | Muramyldipeptide derivatives and process for the preparation thereof |
JPS5479228A (en) * | 1977-12-02 | 1979-06-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Glucosamine derivative and its preparation |
CA1138436A (en) * | 1978-02-24 | 1982-12-28 | Gerhard Baschang | Process for the manufacture of novel antigens |
FR2442241A2 (fr) * | 1978-03-20 | 1980-06-20 | Anvar | Nouveaux composes esters de muramyl-peptide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant, notamment sous forme de liposomes |
JPS55111499A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Glucosamine derivative and its preparation |
CA1185237A (en) * | 1979-02-28 | 1985-04-09 | Yuichi Yamamura | 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use |
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,223 patent/US4406889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-12 GB GB8104347A patent/GB2070619B/en not_active Expired
- 1981-02-13 PT PT72500A patent/PT72500B/pt unknown
- 1981-02-13 FI FI810461A patent/FI72733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 GR GR64127A patent/GR73555B/el unknown
- 1981-02-13 NO NO810500A patent/NO151325C/no unknown
- 1981-02-13 AU AU67284/81A patent/AU544636B2/en not_active Ceased
- 1981-02-13 HU HU81360A patent/HU194910B/hu unknown
- 1981-02-13 NZ NZ196261A patent/NZ196261A/en unknown
- 1981-02-13 CA CA000370882A patent/CA1181393A/en not_active Expired
- 1981-02-13 IL IL62133A patent/IL62133A/xx unknown
- 1981-02-13 IE IE296/81A patent/IE50899B1/en unknown
- 1981-02-13 DK DK65281A patent/DK65281A/da unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810969A patent/ZA81969B/xx unknown
- 1981-02-13 DE DE8181101017T patent/DE3174293D1/de not_active Expired
- 1981-02-13 AT AT81101017T patent/ATE19087T1/de active
- 1981-02-13 EP EP81101017A patent/EP0034347B1/de not_active Expired
- 1981-02-13 ES ES499420A patent/ES8202031A1/es not_active Expired
- 1981-02-16 JP JP2131881A patent/JPS56128794A/ja active Pending
- 1981-02-16 DD DD81227658A patent/DD159341A5/de unknown
- 1981-02-16 KR KR1019810000476A patent/KR850000077B1/ko active IP Right Grant
-
1984
- 1984-09-25 KR KR1019840005880A patent/KR850000063B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-25 KR KR1019840005882A patent/KR850000064B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT72500B (en) | 1982-02-05 |
FI72733B (fi) | 1987-03-31 |
DK65281A (da) | 1981-08-16 |
EP0034347B1 (de) | 1986-04-09 |
PT72500A (en) | 1981-03-01 |
KR850000077B1 (ko) | 1985-02-18 |
ES499420A0 (es) | 1982-01-01 |
AU6728481A (en) | 1981-08-20 |
DD159341A5 (de) | 1983-03-02 |
GB2070619A (en) | 1981-09-09 |
ATE19087T1 (de) | 1986-04-15 |
NO151325C (no) | 1985-03-20 |
GB2070619B (en) | 1983-07-06 |
KR850000064B1 (ko) | 1985-02-15 |
ZA81969B (en) | 1982-09-29 |
NO810500L (no) | 1981-08-17 |
IL62133A0 (en) | 1981-03-31 |
FI72733C (fi) | 1987-07-10 |
EP0034347A3 (en) | 1981-11-18 |
AU544636B2 (en) | 1985-06-06 |
KR850000063B1 (ko) | 1985-02-15 |
KR830005257A (ko) | 1983-08-03 |
IE810296L (en) | 1981-08-15 |
FI810461L (fi) | 1981-08-16 |
NZ196261A (en) | 1984-05-31 |
HU194910B (en) | 1988-03-28 |
EP0034347A2 (de) | 1981-08-26 |
IE50899B1 (en) | 1986-08-06 |
JPS56128794A (en) | 1981-10-08 |
US4406889A (en) | 1983-09-27 |
DE3174293D1 (en) | 1986-05-15 |
GR73555B (no) | 1984-03-15 |
CA1181393A (en) | 1985-01-22 |
ES8202031A1 (es) | 1982-01-01 |
IL62133A (en) | 1985-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4423038A (en) | Phosphoryl compounds, pharmaceutical preparations containing such compounds, and their use | |
NO151325B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme glukosederivater | |
US4323560A (en) | Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof | |
US4406890A (en) | Novel lipophilic muramyl peptides and processes for their manufacture | |
US4666886A (en) | Novel peptide derivatives | |
US4409209A (en) | Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof | |
CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
JPS6360760B2 (no) | ||
US4873322A (en) | Saccharide derivatives and processes for their manufacture | |
CA1242703A (en) | Tuftsinyl-tuftsin | |
US4256735A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
US4391800A (en) | Immunologically active peptidyl disaccharides and methods of preparation | |
US4377570A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
Tomašić et al. | Peptidoglycan monomer originating from Brevibacterium divaricatum—its metabolism and biological activities in the host | |
AU597571B2 (en) | Acylated hexose derivatives and processes for the manufacture thereof | |
EP0163286A2 (de) | Acylierte Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
KR840001687B1 (ko) | 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법 | |
KR840001689B1 (ko) | 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법 | |
CA1183528A (en) | Processes for the manufacture of novel glucose derivatives | |
EP0050703A2 (de) | Neue Glucosederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |