KR850000077B1 - 알도헥소즈 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

알도헥소즈 유도체의 제조방법

본 발명은 면역 증강제로서 유효한 신규의 알도헥소즈 유도체, 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 피라노즈 유도체 및 적어도 1개의 염형성 그룹을 갖는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상시식에서 R은 하이드록시, 아미노 또는 일반식

의 기이고 ; X₁및 X₂는 각각 독립적으로 NR₁₅또는 산소원자이며, 여기에서 R₁₅은 수소 또는 저급 알킬이고; R₁및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 아실 또는 하이드록시 보호그룹이며, R₆은 수소, 아실 또는 X₂가 산소원자일 경우에는 하이드록시 보호그룹이고, R₂는 각각 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 알콕시이며, R₃,R₅,R₇,R₁₃및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R₈은 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬기이며, 이들은 또한 R₇과 결합할 수도 있고, 임의 치환된 지방족, 지환족-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R₀(이들 탄화수소기는 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 아미노카보닐에 의해 차단될 수 있으며, R₁,R₄및 R₆가 수소일 경우에는 5개 이상의 탄소원자를 함유한다)에 결합된 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐그룹을 함유하며, R₉및 R₁₀은 각각 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이고, R₁₁은 수소 또는 일반식 -C(=O)-R₁₂(Ia)의 기이며, 여기에서 R₁₂는 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이다.

일반식(Ⅰ)은 알도헥소즈 유도체, 특히 예를들면 D-만노즈 또는 D-갈락토즈, 그중에서도 D-글루코즈를 나타내는 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 순수한 이성체 또는 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를들어 당(糖)부위의 C-1위치에 α- 또는 β-배위가 존재할 수 있다. 비대칭 치환의 경우, 배위는 C-R₃에서는 특히(D)이지만, (L)일 수도 있으며, C-R₈에서는 (D) 또는 (L)이지만 특히 (L)이며, CH-NR₁₄에서는 특히(D)이다.

무라밀 화합물은 C-R₃위치에서 (D)-배위를 가지며, 이소무라밀 화합물은 (L)-배위를 가진다. 무람산은 2-아미노-2-데옥시-3-0-(1-카복시에틸)-D-글루코즈이다. 노르무산은 2-아미노-2-데옥시-3-0-카복시메틸-D-글루코즈이다.

본 명세서에서 "저급"이라 언급되는 기 또는 화합물은 바람직하게는 탄소수 7이하, 특히 탄소수 4이하를 함유한다. 치환된 기는 하나이상의 동일 또는 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 원자수가 표시되지 않은 기는 90개 이하, 특히 30개 이하, 바람직하게는 20개 미만의 탄소원자를 함유한다.

기 X₁과 X₂는 전술한 의미를 가질 수 있지만, 특히 X₁은 NR₁₅특히 NH를 나타내며 X₂는 특히 산소원자를 나타낸다.

아실기 R₁,R₄또는 R₆는 포르밀일 수 있으나 바람직하게는 지방족, 지환족, 방향족, 지환-지방족 또는 아르지방족 탄화수소기를 대표하는 임의로 치환된 하이드로 카빌카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 또는 하이드로카빌 및 특히 환중에 산소, 질소 및/또는 황원자를 하나 이상 함유하는 5-또는 6-원환을 대표하는 에테로 사이클릴기이다.

아실기 R₁,R₄또는 R₆는 특히 탄소수 2 내지 80, 특히 2 내지 25의 임의로 불포화된 알카노일 또는 임의로 치환된 벤조일이며, 예를들어 저급 알카노일 특히 아세틸, 벤조일 또는 지방산의 아실기(예 : 스테아로일, 올레오일 또는 팔미토일)이며 이 아실기는 특히 기 R₆로 나타난다. 또한 예를들어 특히 기 R₆는 상기언급한 지방족, 지환족 또는 지환지방족기

(다음에 정의할 것임)일 수 있다. 다음은 이 기 R₆의 예를 든 것이다.

R₆: N-(D,L-2-하이드록시-미리스토일)-글리실, N-[콜레스탄-3(α,β)-일-아세틸]-글리실, N-콜릴-글리실, N-(D,L-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일)-글리실, N-스테아로일-L-알라닐 및 11-스테아로일아미노-n-운데카노일.

하이드록시-보호그룹 R₁,R₄및/또는 R₆는 예를들면 일정한 아실기(예 : 2,2-디클로로아세틸과 같이 할로겐등으로 임의 치환된 저급 알카노일) 또는 카본산세미에스테르의 아실기 특히 3급-부톡시카보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면, 4-니트로벤질 옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐과 같은 2-할로-저급알콕시카보닐이며, 또한 트리틸 또는 포르밀 또는 유기실릴 또는 스태닐기이고, 또한 3급-저급알킬과 같이 쉽게 분리될 수 있는 에스테르화 그룹, 예를들면 3급-부틸, 2-옥사-또는 2-티아 지방족 또는 지환족 탄화수소기, 특히 1-저급알콕시-저급알킬 또는 1-저급알킬티오-저급알킬, 예를들면 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸 또는 환원자수 5내지 7의 2-옥사 또는 2-티아사이클로알킬, 예를들어 2-테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐 또는 상응하는 티아-유사체 및 임의로 치환된 벤질 또는 디페닐메틸과 같은 임의로 치환된 1-페닐-저급알킬이며, 페닐기의 치환체로서는 예를들어 염소와 같은 할로겐, 메톡시와 같은 저급알콕시 및/또는 니트로가 있다.

상기 언급한 유기실릴 또는 스태닐기는 실리콘 또는 주석원자의 치환체로서 바람직하게는 저급알킬, 특히 메틸을 함유한다. 상응하는 실릴 또는 스태닐 그룹은 바람직하게는 트리-저급알킬실릴, 특히 트리메틸실릴이고 또한 디메틸-3-급-부틸-실릴 또는 상응하게 치환된 스태닐, 예를들면 트리-n-부틸스태닐이다.

하이드록시-보호그룹 R₄및 R₆는 특히 임의로 치환된 알킬리덴기로서 4-및 6-위치에 산소원자가 결합된 것이다. 알킬리덴기는 바람직하게는 저급알킬리덴 특히 메틸리덴, 이소프로필리덴 또는 프로필리덴 이거나 또한 임의로 치환된 벤질리덴기이다. 하이드록시-보호그룹 R₁으로는 특히 벤질이 좋다.

바람직하게는 기 R₃,R₅,R₇,R₁₃및 R₁₄는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 주로R₃는 메틸, R₅는 수소이거나R₃와R₅는각각 수소 또는 메틸을 나타낸다.

치환된 알킬 또는 알콕시 R₂의 치환체 및 R₈내의 치환된 지방족, 지환-지방족 또는 지환족 기의 치환체는 예를들어 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시 또는 메르캅토(예 : 하이드록시), 알콕시(예 : 저급알콕시), 알카노일옥시(예 : 저급알카노일옥시), 또는 할로겐, 및 메르캅토 또는 저급 또는 고급알킬티오, 옥소 또는 임의로 치환된 아미노(예 : 아실아미노, 예를들면 알카노일아미노)이다.

임의로 치환된 아릴 R₂또는 기 R₈중의 임의로 치환된 방향족 탄화수소기는 특히 임의로 치환된 페닐이다. 임의로 치환된 알콕시 R₂는 특히 페닐-저급알콕시이다, 페닐 및 페닐-저급알콕시의 치환체는 페닐-저급알콕시의 경우에는 페닐부위 및 저급알콕시 부위가 모두 치환될 수 있으며 페닐 부위의 치환체는 예를들어 저급알킬 또는 임의로 작용적 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화시킨 하이드록시(예 : 하이드록시), 저급알콕시 또는 할로겐이며, 저급알콕시 부위의 치환체는 예를들어 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에스테르화시킨 하이드록시 (예 : 하이드록시), 저급알콕시, 저급알코노일옥시 또는 할로겐이다.

저급알킬 또는 페닐 저급알킬기 R₈에서, 저급알킬기는 직쇄 또는 측쇄이다. 이 R₈은 R₇에 결합될 수도 있으며 그룹

와 함께 질소함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며 이 환은 예를들어 5원 내지 7원환이다. 저급 알킬 또는 페닐-저급알킬기 R₈과 상기 언급한 헤테로사이클릭 환은 각각 치환체로서 옥시카보닐

메르캅토카보닐,

또는 아미노카보닐

그룹을 수반하며 결합위치는 각각 산소, 황 또는 질소원자 및 카보닐 그룹의 탄소원자이다. 바람직하게는 이 헤테로 원자는 저급 알킬 또는 페닐-저급알킬 부위에 결합되며 카보닐그룹의 탄소원자는 탄화수소기에 결합된다.

한편으로는 이 치환체들은 임의로 치환된 지방족, 지환-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R₀에 결합하며, R₀는 R₁,R₄및 R₆가 수소일 경우 장쇄, 즉 탄소수가 5이상이어야 한다. 한편 R₁,R₄및/또는 R₆가 예를들어 알카노일기, 예를들어 아세틸기와 같은 아실기일 경우에는 전술한 탄화수소기 R₀는 탄소수가 5이하일 수도 있다.

장쇄의 지방족 또는 지환-지방족기 R₀은 예를들어 90이하, 바람직하게는 30이하의 탄소를 함유한다. 이것은 포화 또는 불포화된 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며 특히 임의로 지환성 치환된 알킬 또는 알케닐기이다. 이 기들은 지방족 잔기 및 지환족 잔기에 모두 전술한 치환체를 수반할 수 있다. 이들은 또한 추가의 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 이미노카보닐 그룹에 의해 차단될 수도 있다. 이때에는 지환족기가 이들 그룹중의 하나에 직접 위치하는 것이 바람직하다. 첫번째 분리성 그룹과 임의로 존재하는 두번째 분리성 그룹 사이에 위치하는 지방족기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌기 이다.

지환-지방족기를 형성할 수 있는 지환족기는 특히 일환성 또는 다환성기로서 이들은 임의로 유리상태의 에스테르화 또는 에테르화된 하이드록시그룹, 할로겐원자 또는 옥소그룹으로 치환될 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있다. 지환족기는 예를들면 탄소원자를 24개이하 함유한다. 이것은 특히 상응하는 일환성 또는 다환성 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이다. 다환성 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 특히 테트라사이클릭,예를들어 사이클로펜타노폴리하이드로펜 안트레닐이며 이들은 예를들어 하이드록시, 알콕시 및/또는 할로겐과 같은 치환체를 가질 수 있으며 예를들어 하나 또는 두개의 이중결합을 가질 수 있다. 지환-지방족 기의 예로는 클산 및 그 유도체와 같은 콜란산의 유도체를 들 수 있다.

임의로 치환된 방향족 탄호수소기 R₀에는 특히 임의로 치환된 페닐기, 예를들어 페닐 또는 4-메틸페닐이 있다. 저급알킬기는 특히 탄소수 1 내지 7의 알킬기 이며 이는 예를들며 2-위치에 임의로 작용적으로 변형시킨, 특히 임의로 에테르화 또는 에테르화시킨 하이드록시 또는 메르캅토(예 : 하이드록시), 알콕시(예 : 저급알콕시), 알카노일옥시(예 : 저급알카노일옥시) 또는 할로겐을 수반할 수 있고, 또한 멜캅토, 또는 알킬티오(예 : 저급 또는 고급알킬티오) 또는 임으로 치환된 아미노(예 : 아실아미노 예를들어 알카노일 아미노)를 수반할 수 있다.

페닐-저급알킬기 R₈에서, 저급 알킬기는 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하며 특히 메틸이다. 에테르화된 하이드록시 R₉,R₁₀또는 R₁₂에는 예를들어 임의로 치환된 저급알콕시와 같은 지방족기로 에테르화된 하이드록시, 또는 벤질옥시 또는 실릴옥시 (예 : 트리메틸실릴옥시)와 같은 카복실-보호그룹으로 보호된 하이드록시가 있다.

임의로 치환된 아미노 R₉,R₁₀또는 R₁₂는 예를들어 임의로 치환된 저급알킬을 치환체로서 함유하며, 여기에서 저급알킬은 예를들어 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시 또는 메르캅토 같이 임의로 작용적으로 변형시킨 하이드록시, 메르캅토 또는 카복시(예 : 하이드록시, 저급알콕시 또는 저급알킬티오) 또는 임의로 에스테르화 또는 아미드화시킨 카복시(예 : 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일)에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에서 전술한 일반적 정의는 다음과 같은 의미를 가질 수 있다.

알킬은 특히 저급알킬, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이며, 또한 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이거나 또한 직쇄 또는 측쇄옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실 또는 헤니코실과 같은 고급알킬 및 트리아콘틸, 테트라콘틸, 펜타콘틸, 헥사콘틸, 헵타콘틸, 옥타콘틸 또는 노나콘틸 계열의 고급알킬기이다.

알케닐은 특히 저급알케닐, 예를들어 알릴 또는 메탈릴 또는 고급알케닐, 예를들어 데케닐이다. 알콕시는 특히 저급알콕시, 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이다. 페닐-저급알콕시는 예를들어 벤질옥시 또는 1-또는 2-페닐에톡시이다.

알카노일옥시는 특히 저급알카노일옥시, 예를들어 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시 및 또한 고급 알카노일옥시, 예를들어 라우로일옥시, 미리스티노일옥시,팔미토일옥시, 스테아로일옥시 또는 베헤노일옥시이다. 할로겐은 예를들어 불소, 염소 또는 브롬이다.

알카노일아미노는 특히 저급알카노일아미노, 예를들어 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노 및 고급알카노일아미노, 예를들어 팔미토일아미노이다.

저급알킬티오는 예를들어 메틸티오 또는 에틸티오이고, 고급알킬티오는 예를들어 테트라데실티오, 헥사데실티오 또는 옥타데실티오이다. 저급알킬 잔기에 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬-치환된 아미노는 특히 저급알킬아미노, 예를들어 메틸아미노 또는 에틸아미노, 카복시-저급알킬아미노, 예를들어 카복시 메틸아미노, 또는 카바모일-저급알킬아미노이다.

저급알콕시카보닐은 예를들어 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 이다. 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들중 염-형성 그룹은 특히 임의로 존재하는 카복실 그룹이다. 따라서 이러한 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 금속, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속염(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염), 또는 암모늄염 [예 : 저급알킬아미노 (예 : 트리에틸아민)에 같은 암모니아 또는 유기아민과의 염]의 형태로 존재할 수 있다. 염기성그룹 예를들어 아미노노그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 산부가염은 형성할 수 있다.

본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰc)의 글루코사민 화합물의 펩타이드 유도체에 관한 것이다.

상시식에서, R₂는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐, 저급알콕시 또는 페닐-저급알콕시이고, R₂외의 기는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 특히 R₂가 각각 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급알킬 또는 저급알콕시, 또는 페닐, 또는 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급 알카노일옥시 또는 할로겐에 의해 각각 임의로 치환된 페닐저급알콕시 이고 R₃가 수소 또는 저급알킬이며 R₇이 수소 또는 저급알킬이고, R₈은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬기 인데 이들은 치환체로서 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐 그룹을 수반하며, 그것 자체가 하이드록시, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 탄소수 6 내지 90이하인 알킬 또는 알케닐 R₀또는 지환성 치환된 탄소수 30이하의 알킬 또는 알케닐기 R₀에 결합되어 있으며, 여기에서 알킬, 알케닐 및 지환성 치환된 알킬 또는 알케닐기는 하나 또는 두개의 옥시카보닐 또는 이미노 카보닐그룹에 의해 차단될 수 있으며 R₁₁은 수소 또는 일반식(Ⅰa)의 기이며, 기 R₉,R₁₀및 R₁₂는 각각 하이드록시, 저급알콕시, 아미노 또는 저급알킬아미노인데 이들은 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환되며, 이러한 화합물에 있어서 예를들면 일반식 -CH₃(R₃)- (여기에서 R₃는 저급알킬임)의 그룹을 가진 하이드록시 아세트산의 기는 D-형태이며, 일반식 -CH(R₈)-의 그룹을 가진 아미노아세트산의 기는 L-형태이고, 말단α-아미노글루타르산 화합물의 기는 D-형태인, 일반식(Ⅰc)의 화합물 및 염형성 그룹을 가진 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 특히 R₂가 탄소수 4이하인 저급알킬, 또는 페닐이고 R₃는 수소 또는 탄소수 4이하의 저급알킬, 특히 메틸이며, R₇은 수소이고, R₈은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기 또는 페닐 저급알킬기이며, 이들은 각각 치환체로서 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐 그룹을 수반하며, 그것 자체는 하이드록시, 저급알콕시, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소수 10 내지 50의 알킬 또는 알케닐기 R₀, 또는 하이드록시, 저급알콕시, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소수 20 내지 50의 테트라 사이클릭 사이클로 알킬알킬기 또는 사이클로알킬알케닐기 R₀에 결합되어 있고, 여기에서 이러한 기는 1 또는 2의 옥시카보닐 또는 이미노카보닐 그룹에 의해 차단될 수 있으며, R₉이 아미노 또는 임의로 카복시 또는 카바모일을 함유하는 저급 알킬아미노이고 R₁₀은 하이드록시이며, R₁₁은 수소이고, 여기에서 이러한 화합물에 있어서는 예를들면 일반식 -CH(R₃)-(여기에서 R₃는 저급알킬임)의 그룹을 함유하는 하이드록시아세트산의 기는 D-형태이고 일반식 -CH(R₈)-의 그룹을 가진 아미노아세트산의 기는 L-형태이며, 말단 -α-아미노글루타르산의 화합물의 기는 D-형태인 일반식(Ⅰc)의 화합물 및 염형성 그룹을 가진 이러한 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

특히 R₂가 탄소수 4이하인 저급알킬, 특히메틸 및 페닐이고, R₃는 특히 수소이고, 또한 탄소수 4이하의 저급알킬, 특히 메틸이며, R₇은 수소이고, R₈은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 또는 벤질이고, 이들은 각각 치환체로서 헤테로원자에 의해 저급알킬 또는 벤질기에 각각 결합되는 것이 바람직한 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 아미노카보닐 또는 아미노카보닐 그룹을 수반하며, 이자체는 하이드록시, 저급알콕시 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 탄소수 10 내지 50이하의 알킬 또는 알케닐, 또는 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 20 내지 50이하의 테트라사이클릭 사이클로 알킬알킬 또는 사이클로 알케닐알킬 기에 결합되어 있으며, 이 기는 또한 옥시카보닐 또는 이미노카보닐 그룹에 의해 차단될 수 있고, R₉은 아미노이며, R₁₀은 하이드록시이고, R₁₁은 수소이며, 여기에서 이러한 화합물에 있어서 일반식 -CH(R₃)- (여기에서 R₃는 저급알킬임) 의 그룹을 가진 하이드록시아세트산의 기는 D-형태, 일반식 -CH(R₈)-의 그룹을 가진 아미노아세산의 기는 L-형태, 및 말단 α-아미노글루타르산 화합물의 기는 D-형태로 존재하는 일반식 I c의 화합물 및 염형성 그룹을 함유하는 이러한 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관하여 언급한다.

본 발명은 제일 먼저 실시예의 기술된 화합물에 관한 것이다. 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

상술한 형태의 보호그룹과 이들을 분리시키는 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다.

"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London, New York,1973, in "The Peptides" Vol. I,

Academic Press, London, New York, 1965, and "Methoden der Organischen Chemie", Houbenyweyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

따라서 카복실 그룹

와 같은 카복실 그룹은 통상적으로 에스테르화된 형태로 보호되며, 이러한 에스테르그룹은 완화한 조건하에서 용이하게 분리된다. 이러한 방법으로 보호된 카복실그룹은 에스테르화 그룹으로서 특히 1-위치에 측쇄를 갖는, 또는 1 또는 2위치에서 적합하게 치환된 저급알킬그룹을 함유한다.

에스테르화 형태로 존재하는 바람직한 카복실 그룹은 특히 3급 저급 알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐) : 하나 또는 두개의 아릴 기를 갖는 아릴메톡시카보닐이며, 이들은 예를들면 저급알킬(예 : 3급-저급알킬 즉 3급 부틸), 저급알콕시(예 : 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 일-또는 다-치환된 페닐기를 나타내며, 이들은 예를들면 임의로 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 4-메톡시벤질옥시카보닐) 또는 임의로 치환된 디페닐메톡시카보닐〔예 : 디페닐메톡시카보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐] : 1-저급알콕시-저급알콕시카보닐(예 : 메톡시메톡시카보닐, 1-메톡시에톡시카보닐 또는 1-에톡시메톡시카보닐) : 1-저급알킬티오-저급알콕시카보닐(예 : 1-메틸티오메톡시카보닐 또는 1-에틸티오에톡시카보닐) : 아로티오메톡시카보닐이며,여기에서 아로일그룹은 할로겐(예 : 브롬)에 의해 임의로 치환된 벤조일, (예 : 펜아실옥시카보닐) : 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오에톡시카보닐); 또는 2-(트리-치환실릴)-에톡시카보닐(여기에서 치환체는 각각 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환되고 탄소수 15이하인 지방족, 아르지방족, 치환족 또는 방향족 탄화수소기, 예를들면 상응하는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐-저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이다)즉 예를들면 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸실릴)-에톡시카보닐과 같은 2-트리-저급알킬실릴에톡시카보닐, 또는 2-트리페닐실릴에톡시카보닐과 같은 2-트리아릴에톡시카보닐이다.

또한 에스테르화 형태로 존재하는 보호된 카복실 그룹은 상응하는 실릴옥시카보닐그룹, 특히 유기실릴옥시카보닐그룹, 및 상응하는 스태닐옥시카보닐 그룹이다. 이들 그룹중에 실리콘 또는 주석원자는 치환체로서 저급알킬(예 : 메틸)뿐 아니라 저급알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 할로겐(예 : 염소)을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 실릴 또는 스태닐보호그룹은 특히 트리-저급알킬실릴(예 : 트리메틸실릴)뿐 아니라 디메틸-3급-부틸-실릴, 저급알콕시-저급알킬-할로-실릴(예 : 메톡시-메틸-클로로실릴)또는 디-저급알킬-할로실릴(예 : 디메틸클로로실릴)또는 상응하게 치환된 스태닐 화합물(예 : 트리-n-부틸스태닐)이다.

바람직한 보호된 카복실그룹은 3급-저급알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐) 및 특히 상술한 바와같이 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면 4-니트로벤질옥시카보닐, 또는 디페닐메톡시카보닐이다.

보호된 아미노그룹은 예를들면 용이하게 분리될 수 있는 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 메르캅토아미노, 2-아실-저급알크-1-엔-1-일아미노, 실릴아미노 또는 스태닐 아미노 그룹의 형태 또는 아지도그룹의 형태로 존재할 수 있다.

상응하는 아실아미노그룹에서 아실로는 탄소수 18이하인 유기 카복실산 특히 예를들면 할로겐 또는 아릴로 임의 치환된 알칸카복실산이나, 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로기로 임의 치환된 벤조산이나. 카본산 반-에스테르등의 아실기가 있다. 이들 아실그룹은 예를들면 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급알카노일일이거나, 2-할로아세틸, 특히 2-클로로, 2-브로모, 2-요오드, 2,2,2-트리플루오로, 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸과 같은 할로-저급알카노일이거나 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로기로 임의 치환된 벤조일(예 : 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일)이거나, 저급알킬기의 1-위치에서 측쇄를 가지거나 1-또는 제2-위치에서 적절히 치환된 저급알콕시카보닐, 특히 3급-저급알콕시카보닐, 예를들면, 3급-부톡시카보닐, 1내지 2개의 아릴기를 갖는 아릴메톡시카보닐(아릴기는 바람직하게는 예를들면 저급알킬, 특히 3급부틸과 같은 3급-저급알킬, 메톡시같은 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 일-또는 다-치환된 페닐을 나타낸다), 예를들면, 임의로 치환된 벤질옥시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐), 또는 치환된 디페닐메톡시카보닐[예 : 벤즈하이드릴옥시카보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐], 아로일메톡시카보닐(여기에서 아르일그룹은 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐으로 임의 치환된 벤조일기를 나타낸다), (예 : 펜아실옥시카보닐), 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐), 또는 2-(트리-치환된 실릴)-에톡시카보닐(여기에서 치환체는 각각 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 할로겐 또는 니트로기로 임의 치환되고 상응하는 임의로 치환된 저급알킬, 페닐-저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐과 같은 탄소수 15이하로 구성된 지방족, 아르지방족, 치환족 또는 방향족 탄화수소기이다)(예 : 트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸메틸-실릴)-에톡시카보닐과 같은 2-트리-저급알킬실릴에톡시카보닐이거나, 2-트리페닐실릴에톡시카보닐과 같은 2-트리아릴실릴에톡시카보닐 등이다.

아미노 보호그룹으로 고려될 수 있는 다른 아실기는 또한 디-저급알킬프스포릴기(예 : 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디-n-프로필포스포릴, 또는 디이소프로필포스포릴), 디사이클로알킬포스포릴(예 : 디사이클로헥실포스포릴), 임의 치환된 디페닐포스포릴(예 : 디페닐포스포릴), 니트로 등으로 임의 치환된 디페닐저급알킬포스포릴(예 : 디벤질포스포릴 또는 디-4-니트로벤질포스포릴), 임의 치환된 페녹시-페닐-포스포닐(예 : 페녹시-페닐-포스포닐), 디-저급알킬포스피닐(예 : 디에틸포스피닐), 또는 임의 치환된 디페닐포스피닐(예 : 디페닐포스피닐)과 같은 상응하는 유기포스포르산, 포스폰산 또는 포스핀산의 기이다.

모노-디-또는 특히 트리-아릴메틸아미노를 나타내는 아릴메틸아미노 그룹에서, 아릴기는 특히 임의 치환되 페닐기이다. 이러한 그룹으로는 예를들면 벤질아미노, 디페닐메틸아미노 및 특히 트리틸아미노가 있다.

이러한 기에 의해 보호된 아미노그룹에 있어서 에테르화된 메르캅토그룹은 특히 아릴티오 또는 아릴-저급알킬티오, 여기에서 아릴은 특히 저급알킬(예 : 메틸 또는 3급-부틸), 저급알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 상응하는 아미노 보호그룹은 예를들면 4-니트로페닐티오이다.

아미노보호 그룹으로 사용될 수 있는 2-아실-저급알크-1-엔-1-일기에서, 아실은 예를들면 저급알칸카복실산, 또는 메틸 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬, 메톡시와 같은 저급알콕시, 염소와 같은 할로겐, 및/또는 니트로 등으로 임의 치환된 벤조산, 또는 특히 카본산저급알킬반-에스테르와 같은 카본산반-에스테르 등의 상응하는 기이다. 상응하는 보호그룹은 특히 1-아세틸프로프-1-엔-2-일 같은 1-저급알카노일프로프-1-엔-2-일, 또는 1-에톡시카보닐프로프-1-엔-2-일 같은 1-저급알콕시카보닐프로프-1-엔-2-일이다.

실릴아미노 또는 스태닐아미노 그룹은 특히 유기실릴아미노 또는 스태닐아미노 그룹이며, 여기에서 실리콘 또는 주석원자는 치환체로서 저급알킬(예 : 메틸)뿐 아니라, 저급알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 할로겐(예 : 염소)을 함유하는 것이 바람직하다. 상응하는 실릴 또는 스태닐 그룹은 특히 트리-저급알킬실릴(예 : 트리에틸실릴)뿐 아니라 디메틸-3급-부틸-실릴, 저급알콕시-저급알킬-할로-실릴(예 : 메톡시-메틸-클로로-실릴), 또는 디-저급알킬-할로-실릴(예 : 디메틸-클로로-실릴), 또는 상응하는 치환된 스태닐(예 : 트리-n-부틸스태닐)이다.

바람직한 아미노-보호그룹은 카본산반-에스테르의 아실기, 특히 3급-부톡시카보닐, 상술한 바와같이 임의로 치환된 벤질옥시카보닐, 예를들면 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐, 또는 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐) 및 트리틸 또는 포르밀이다.

메르캅토 그룹은 하이드록시 그룹에 대하여 상술한 바와 유사한 방법으로 보호될 수 있다.

수소에 의해 치환될 수 있는 그룹의 분리는 온화한 조건, 통상적으로 약산성이나 때로는 중성 또는 약 염기성 가용매 분해조건하에서 수소화분해 또는 광분해시켜 수행한다. 실릴그룹은 불소이온 또는 불소이온 생성화합물에 의하여 분리시킬 수 도 있다.

3급 부톡시 또는 테트라하이드로-2-파라닐옥시 같은 특정한 에테르화된 하이드록시 그룹은 가용매분해에 의해서, 특히 산성시약으로 처리함으로써 분리할 수 있다; 3급-부톡시는 예를들어 트리플루오로아세트산 같은 강한 유기카복실산으로 처리함으로써 분리할 수 있으며, 테트라하이드로-2-피라닐옥시는 염산 같은 무기산으로 처리함으로써 분리할 수 있다. 임의로 치환된 1-페닐-저급알콕시 예를들면 벤질옥시 또는 디페닐메톡시와 같은 기타의 에스테르화된 하이드록시 그룹은 수소화분해에 의해, 예를들면 팔라듐 촉매같은 귀금속 촉매 존재하의 수소와 같이 촉매적으로 활성화된 수소로 처리함으로써 유리하이드록시 그룹으로 전환할수 있다. 아실옥시 그룹은 가용매분해(예 : 3급-부톡시카보닐이나 디페닐메톡시카보닐은 트리플루오로아세트산 같은 강한 유기 카복실산으로 처리함으로써 분리할 수 있다). 환원(예 : 보통 상응하는 2-브로모에톡시카보닐 유도체로부터 형성한 후의 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 2-요오도 에톡시카보닐은 90% 수성아세트산 존재하에 아연 같은 환원금속으로 처리함으로써 분리할 수 있다), 또는 수소화분해(예 : 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시 카보닐은 팔라듐 또는 백금 촉매같은 귀금속 촉매 존재하의 수소같이 촉매적으로 활성화된 수소로 처리함으로써 분리할 수 있다)에 의해 분리할 수 있다. 유사하게 보호된 메르캅토 그룹은 상응하는 방법으로 유리메르캅토 그룹으로 전환시킬 수 있다. 보호아미노 그룹으로 사용된 아실아미노 그룹은 공지된 방법 특히 가용매분해 또는 환원에 의해 유리 아미노 그룹으로 전환할 수 있다 : 예를들어 3급-부톡시카보닐아미노는 가산분해 (트리플루오로아세트산으로 처리)에 의해서 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노는 금속환원(아세트산 존재하에 아연으로 처리)에 의해서, 그리고 벤질옥시카보닐아미노 수소화분해(수소화반응 촉매 존재하에 수소로 처리)에 의해 전환 할 수 있다. 보호된 카복실 그룹은 통상 에스테르화 그룹인 보호그룹의 성질에 따라 여러 방법으로 유리화할 수 있다; 3급 부톡시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐은 특히 가용매분해, 예를들면 상응하는 에스테르 화합물을 트리플루오로아세트산 같은 강한 유기 카복실산으로 처리함으로써 유리화할 수 있으며, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐(예를들어 통상적으로 상응하는 에스테르 화합물을 나트륨 요오다이드 같은 금속 요오다이드로 처리함으로써, 분리시키기 전에 상응하는 2-브로모에톡시카보닐 그룹으로 부터 형성됨)은 환원, 예를들면 에스테르 화합물을 90% 수성 아세트산 존재하에 아연같은 환원금속으로 처리함으로써 유리화할 수 있으며, 1-페닐-저급 알톡시카보닐, 예를들면 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐은 수소화분해, 예를들면 에스테르 화합물을 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 귀금속 촉매 존재하의 수소와 같이 촉매적으로 활성화된 수소로 처리함으로써 유리화할 수 있다.

염형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 염으로 전환시킬 수 있는데, 예를들면 카복실 그룹을 함유하는 상응하는 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 카보네이트와 같은 적당한 염기성 시약이나 적당한 알칼리금속 알톡사이드로 처리함으로써 염으로 전환할 수 있다.

본 제법에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ)화합물의 이성체 혼합물은 공지된 방법으로 개별 이성체로 분리할 수 있는데, 예를들면 카복실 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 라세메이트(Racemate)는 광학적으로 활성 있는 염기와 함께 염을 형성시키고 디아스테레오이성체 염의 혼합물을 분리하여 분리된 염을 유리산으로 전환시킴으로써 분리할 수 있다.

신규 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 작용그룹이 임의로 보호된 형태고 R₈이R₇에 결합될 수도 있으며 유도체 형태중에 임의로 존재하는 하이드록시, 메르캅토, 아미노 또느 카복시그룹을 수반하는 저급알킬 또는 페닐 저급알킬기를 나타내며, 나머지 치환체가 전술한 의미를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물중에 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노 카보닐그룹에 의해 임의의 단계에서 기 R₀를 도입하고 생성되는 화합물중의 보호된 작용그룹을 유리작용그룹으로 전환시키고 염을 수득하기 위하여 본 방법에 따라 수득 할수 있는 염형성 그룹을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

어떤 한 단계에서 본 발명의 이러한 화합물중에 기 R₀를 도입할 수 있다. 즉, 그 기는 전체적으로 또는 선택적으로 도입될 수 있으며, 추가의 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 또는 이미노카보닐 그룹이 내부에 존재할 경우 도입은 여러 단계, 무엇보다도 최초의 작용성 결합, 옥시카보닐에서 수행될 수 있으며, 나머지는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

이러한 조작은 R₀-CO-그룹을 임의로 작용적으로 유도된 하이드록시,메르캅토 또는 아미노 화합물중에 도입하는 아실화 반응이거나 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 R₀-OH·R₀-SH 또는 R₀-NH₂의 화합물 또는 그의 반응성 작용유도체의 의해 에스테르화 또는 아미노화 반응이다.

임의로 보호된 형태로 존재하는 출발물질중의 작용성 그룹은 특히 유리 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노그룹이거나 유리카복시그룹이다. 이들 작용그룹에 적당한 보호그룹은 특히 하이드록시-, 메르캅토- 아미노-및/또는 카복시 보호그룹 등이며, 이들 보호그룹은 용이하게 분리할 수 있고, 통상 펩타이드 및/또는 당화학에서 사용되며, 여기에서 통상의 방법, 예를들면 가용매분해 또는 환원에 의해 분리할 수 있는 보호그룹은 선택적이며 이들은 바람직하게는 중성 또는 산성조건하에서 또는 임의로 약염기성 조건하에서 분리할 수 있다. 하이드록시-보호그룹은 특히 적절한 임의 치환된 저급알킬 또는 페닐-저급알킬 특히 1-위치에 다상측쇄를 가진 저급알킬, 예를들면 3급 부틸, 또는 임의로 치환된 1-페닐-저급알킬, 예를들면 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸 같은 하이드록시 그룹을 에테르화하는 보호그룹이며, 또한 하이드록시그룹의 산소원자와 함께 아세탈 또는 반-아세탈 그룹을 형성하는 에테르화그룹, 특히 2-테트라하이드로푸라닐 또는 2-테트하이드로피라닐 같은 2-옥사사이클로알킬등 뿐아니라, 옥사-산소원자에 인접한 비말단 탄소원자에 의해 결합된 옥사-저급알킬, 예를들면 3-옥사-2-n-펜탄 및 4-위치 또는 6-위치에 있는것 같이 인접한 산소원자에 결합한 임의로 치환된 알킬리덴 기등이다. 알킬리덴 기는 특히 저급알킬리덴, 특히 메틸리덴, 이소프로필리덴 또는 프로필리덴이거나, 선택적으로임의 치환된 벤질리덴 기이다. 기타의 하이드록시-보호그룹은 적절한 임의 치환된 저급알톡시카보닐, 특히 옥시그룹에 대하여 α-위치에서 다상 측쇄되거나 옥시그룹에 대하여 β-위치에 할로겐을 함유하는 저급알콕시카보닐, 예를들면 3급-부톡시카보닐, 2.2.2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오드에톡시카보닐 같은 에스테르화 보호그룹, 또는 1-페닐-저급알콕시카보닐, 예를들면 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐 같은 적절한 임의 치환된 페닐-저급 알콕시카보닐 등이다. 메르캅토그룹은 하이드록시 그룹과 유사하게 보호될 수 있다.

아미노 보호그룹은 특히 아실기, 특히 카본산 세미-에스테르 같은 카본산 세미-유도체의 아실기, 예를들면 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알톡시카보닐, 예를들면 3급-부톡시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐 같이 임의로 치환된 1-페닐저급알톡시카보닐 등이다.

카복시그룹은 바람직하게는 에스테르화된 카복시그룹의 형태로 보호된다, 카복실그룹에 대한 보호그룹으로서는 특히 적절한 임의 치환된 저급알킬, 특히 α-위치에서 다상측쇄를 가지거나 β-위치에 할로겐을 함유하는 저급알킬, 예를들면 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 2-브로모 또는 2-요오도 에틸이거나 적절한 임의 치환된 페닐-저급알킬, 특히 벤질 또는 디페닐메틸같은 1-페닐-저급알킬등이 있다.

기 R₈중에 유도된 하이드록실, 메르캅토 또는 아미노 그룹을 가지는 출발물질은 유리하이드록시, 메르캅토 또는 아미노 화합물 대신 아실화반응에서 사용될 수 있는 상응하는 유도체이다. 이들은 예를들면, O-·S- 또는 N-오르가노실릴 유도체, 예를들면 트리-저급 알킬실릴, 특히트리메틸실릴 유도체등과 같은 O-·S- 또는 N- 실릴 유도체들이다.

출발물질의 기타 적당한 유도체는 하이드록시 또는 메르캅토 그룹이 반응성 에스테르화된 하이드록시 또는 메르캅토그룹의 형태로 존재하는 유도체들이며, 적당한 반응성 에스테르화된 하이드록시그룹은 할로겐원자 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자등의 무기산에 의해 에스테르화된 하이드록시그룹이거나 상응하는 설폰산, 예를들면 저급 알킬설포닐옥시, 특히 메틸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 특히 P-메틸페닐포닐 옥시 등의 강한 유기산으로 에스테르화된 하이드록시 그룹이다.

기 R₈중의 임의로 유도된 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노그룹의 아실화는 기 R₀-CO를 도입하는 시약을 사용하여 긍지된 방법으로 수행할 수 있다. 이들은 특히 상응하는 산 또는 바람직하게는 그의 반응성 유도체이며 이들 시약중에 임의로 존재하는 작용그룹이 필요한 경우 보호된 형태로 존재할 수 있다.

이러한 산 또는 유도체중에 임의로 존재하는 하이드록시 또는 메르캅토그룹에 대한 보호그룹은 예를들면 전술한 에스테르화 또는 에스테르화 기인 반면 아미노그룹은 통상 펩타이드 화학에서 사용되는 보호그룹·특히 중성 또는 산성 조건하 뿐만 아니라 약염기성 조건하에서도 쉽게 분리될 수 있는 보호그룹, 예를들면 상응하는 아실기, 특히 일-에스테르화된 카본산의 아실기에 의해서 보호될 수 있거나, 염형태로 보호될 수 있다.

이들산의 반응성 유도체체는 특히 반응성 있는 활성에스테르 또는 반응성 무수물이면서, 또한 이들산의 반응성 환상 아미드 및 이들의 염일 수도 있으며, 이러한 산중에 임의 존재하는 작용 그룹은 지적된 바와 같이 보호될 수도 있다. 이런 산의 반응성 유도체는 또한 동일반응계내에서 형성될 수도 있다.

일반식 R₀-COOH인 산의 활성에스테르는 특히 에스테르화기, 예를들면 비닐 에스테르 형의 연결 탄소원자에서 불포화된 에스테르, 예를들면 비닐 에스테르자체(이는 예를들면 상응하는 에스테르를 비닐 아세테이트로 트란스 에스테르화함으로써 얻을 수 있다 : 활성화 비닐 에스테르법), 카바모일비닐에스테르(이는 상응하는 산을 이속사졸리움 시약으로처리함으로써 얻을 수 있다 : 1.2-옥사졸리움 또는 우드워드법), 또는 1-저급알콕시비닐 에스테르(이는 예를들면 상응하는 산을 저급알콕시아세틸렌으로처리함으로써 얻을 수 있다 : 에톡시아세틸렌법) 또는 아미디노 형의 에스테르, 예를들면 N,N-디-치환아미디노 에스테르 [이는 예를들어 하이드로클로라이드 같은 산부가염을 사용할 때 암모늄염(예 : 벤질 트리메틸 암모늄염)같은 염형태로 사용될 수 있는 상응하는 산을 적당한 N,N´-디-치환카보디이미드(예 : N,N´-디-사이클로헥실 카보디이미드로 처리함으로써 얻을 수 있다 : 카보디이미드법], 또는 N.N-디-치환 아미디노 에스테르(이는 상응하는 산을 N.N-디치환 시안아미드로 처리함으로써 얻을 수 있다 : 시안아미드법),적당한 아릴 에스테르, 특히친 전자성치환체로 적당히 치환된 페닐 에스테르(이는 상응하는 산을 적당히 치환된 페놀, 예를들면 4-니트로페놀, 4-메틸설포닐페놀, 2.4.5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클르르페놀 또는 4-페닐디아조페놀로 N,N-디사이클로헥실카보디이미드 같은 축합제 존재하에 처리함으로써 수득할 수 있다 : 활성화 아릴 에스테르법), 시아노 메틸 에스테르(이는 상응하는 산을 염기 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 시아노메틸 에스테르법), 티오 에스테르, 특히 니트로에 의해 임의 치환된 페닐티오에스테르(이는 상응하는 산을 니트로에 의해 임의 치환된 티오페놀로 특히 무수물 또는 카보디이미드 법에 의해 처리함으로써 수득될 수 있다 : 활성티오 에스테르법), 또는 아미노 또는 아미도 에스테르(이는 상응하는 산을 예를들면 무수물 또는 카보디이미드법에 따라 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물, 예를들면 N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드 또는 1-하이드록시벤즈트리아졸로 각각 처리함으로써 수득할 수 있다 : 활성화 N-하이드록시 에스테르법) 등이다.

일반식 R₀-COOH인 산의 무수물은 이들산의 대칭적인, 바람직하게는 혼합된 무수물, 즉 예를들면 산할라이드 특히 산클로라이드 같은 무기산과의 무수물(이는 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등으로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 산클로라이드법), 아지드(이는 상응하는 산에스테르를 상응하는 하이드라지드로 전환하고 이를 아질산으로 처리하여 수득할 수 있다 : 아지드법), 상응하는 에스테르와 같은 카본산 세미-유도체와의 무수물, 예를들면 카본산 저급알킬세미에스테르(이는 상응하는 산을클로로포름산 같은 할로포름산저급알킬 에스테르 또는 1-저급알콕시카보닐-2-저급알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린, 예를들면 1-저급알콕시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린으로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합 O-알킬카본산무수물법) 또는 디할로겐화된, 특히 이염소화된 인산과의 무수물(이는 상응하는 산을 포스포리스 옥시클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 포스포러스옥시클로라이드법], 또는 유기 카복실산과의 혼합무수물 같은 유기산과의 무수물 (이는 상응하는 산을 임의로 치환된 저급알칸카복실 또는 페닐알칸카복실산 할라이드, 예를들면 페닐아세트산, 피발산 또는 트리플루오로 아세트산 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합 카복실산 무수물법) 또는 유기설폰산과의 무수물(이는 상응하는 산의 알칼리금속염 같은 염을 저급알칸 설폰산 또는 아릴 설폰산클로라이드 예를들면 메탄설폰산 또는

-톨루엔 설폰산 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다 : 혼합 설폰산 무수물법), 및 대칭 무수물(이는 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노 프로핀의 존재하에 상응하는 산을 축합시켜 수득할 수 있다 : 대칭 무수물법) 등일 수 있다.

적합한 환상 아미드로는 특히 방향족 성질의 5원 디아자사이클을 갖는 아미드, 예를들면 이미다졸(이는 상응하는 산을 N,N´-카보닐디이미다졸로 처리하여 수득할 수있다 : 이미다졸화법), 또는 피라졸(예 : 3,5-디메틸피라졸) (이는 산하이드라지드를 아세틸 아세톤으로 처리하여 수득할 수 있다 : 피라졸리드화법)과의 아미드이다.

일반식 R₀-COOH의 산의 염은 특히 알칼리금속염, 예를들면 나트륨 또는 칼륨염과 같은 금속염이다.

본 발명에서는 임의로 유도된하이드록시 그룹을 아실화하기 위하여, 특히 활성 에스테르, 특히아미노 또는 아미도 하이드로 뿐만 아니라 무수물, 특히 혼합무수물을 사용한다. 반응성 하이드로 형태로 존재하는 하이드록시그룹을 갖는 출발물질은 통상적으로 일반식 R₀-COOH의 산중 어느 하나의 산의 염과 반응한다.

상기 언급한 바와 같이, 산의 유도체는 동일 반응계내에서 또한 형성할 수 있다. 예를들면 N,N´-디-치환된 아미디노하이드로는 적합한 N,N´-디-치환된 카보디이미드(예 : N,N´-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 출발물질과 일반식 R₀-COOH의 산의 혼합물을 반응시켜서 동일반응계 내에서 형성할 수 있다. 더우기, 아미노 또는 아미도 에스테르는 N,N´-디치환된 카보디이미드(예 : N,N´-디사이클로헥실카보디이미드)와 N-하이드록시아민 또는 N-하이드록시아미드(예 : N-하이드록시석신이미드)의 존재하에 임의로 적합한 염기(예 : 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 바람직한 산과 상응하는 출발물질의 혼합물을 반응시켜서 아실화된 출발물질과 함께 형성될 수 있다.

아실화 반응은 통상적으로 적절한 용매 또는희석제 또는 이들의 혼합물 존재하에, 필요한 경우, 예를들면 아실화제로서 무수물을 사용할 경우 임의로 또한 산-결합제일 수도 있는 축합제 존재하에 밀폐 반응 공기중에서 및/또는 불활성 기체대기(예 : 질소대기) 중에서 약 -30℃내지 약 +150℃의 온도범위에서 냉각 또는 가열시키면서 공지의 방법으로 수행할 수 있고 반응조건은 특히 사용되는 아실화제의 특성에 따라 달라진다.

상시 방법에 사용된 출발물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 아실화제는 예를들면 상시 언급한 바와 같이 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 신규의 보호되지 않은 친지방성 피라노즈 유도체, 특히 뮤라밀 및 노르뮤라밀 펩논드와 이들의 염은 수많은 중요 약물학적 특성, 특히 현저한 면역증강 작용을 갖는다.

따라서 생체내에서 이들 화합물을 마우스의 항체 생성력을 현저히 증가시킨다 : NMRI 마우스에 0,9,15 및 29일후에 침전물이 함유되지 않은 10㎍의 BSA를 복강내 주사하여 면역시키고 혈청 표본을 취해 수동적 혈구응집방법을 이용하여 항-BSA항체 함량을 측정한다. 사용된 용량에서는 응성 BSA가 투여받은 동물을 준면역시킨다. 즉 항체 생성을 개시할 수 없거나 매우 소량의 항체만을 생성시킬 수 있을 뿐이다. 항원 투여전 또는 후에 특정의 면역 증강물질로 마우스를 추가로 처리하면 혈청중 항체 역가가 상승된다. 치료 효과는 혈액 표본을 취한 후 3일째에 log₂역가 차이의 합계로 측정한 계산치로 나타난다.

이 시험에서 BSA로 면역시킨 후 5일간 연속으로 동물에 0.5 내지 5mg/kg을 복강내 또는 피하 투여하면일반식(Ⅰ)화합물은 BSA에 대한 항체 생성을 현저히 증가시킬 수 있다. 이러한 점에서 이들 화합물은 통상적인 친수성 뮤라밀펩논드에 비해 매우 월등하다.

언급된 화합물은 생체내에서 세포 전달 면역을 또한 증강시킬 수 있다 : 기네아픽을 불안전 프로인드 보제중의 BSA로 감작시키면 체액성 항체 생성만이 일어날뿐이나 본 발명에 따르는 친지방성 뮤라밀 펩타이드 5 내지 50㎍ 범위의 용량과 항원-오일 유제와의 혼합물은 BSA에 대한 과민 반응을 지연시킨다 : 면역후 3주후 이들동물에 BSA을 피하 주사하면 홍반과 더불어 국소염증이 일어나고 피부가 두터워지며 이는 24내지 28시간이 내에 최대에 달한다. 이러한 지연반응은 양적 및 질적으로 완전 프로인드 보조제중의 BSA(즉 마이코박테리아를 첨가한)로 면역하여 정상적으로 수득되는 것에 상응한다. ED₅₀치 [유도후 24시간후에 치료 동물 및 치료받지 않은 동물에서의 반응 용적차이가 200μl(황반 면적×피부 두께증가)가 되기 위해 요구되는 ㎍/동물]는 10 내지 20㎍이다.

기네아픽에서 독성광유 성분 없이 지방입자(난레시틴과 콜레스테롤의 4 : 1 혼합물 또는 난레시틴 단독 : 4mg/동물)중의 BSA와 함께 투여함으로써 BSA에 대한 과민반응을 지연시킬 수 있는 피라노즈 유도체의 능력이 특히 강조되어야 한다. 또한 이러한 지연된 반응은 양적 및 질적으로 완전프로인드 보조제중의 BSA에 의한 면역에 의해 얻어지는 바와 동일하다. ED₅₀치는 동물당 100 내지 300㎍이다.

신규 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 보호 그룹을 함유하지 않을 경우, 친수성 뮤라밀 디펩타이드에 비해기타 추가의 질적 개선을 나타낸다 :

Balb/c 마우스를 0 일에 2×10⁴의 p815 비만세포종 세포를 복강내 주사하여 면역시킨다. 15일에 면역된 동물의 비세포를 시관내 시험하여 p815 비단세포종 세포에 대한 세포독성 T-임파구의 존재를 확인한다. 이러한 목적으로 p815 표적 세포는 51Cr으로 라벨시키고 세포독성 반응정도를 배양상등액에서의 방사능을 측정하여 측정한다. 사용된 용량에서는 p815 비만세포종 세포가 투여받은 마우스에 준 면역을 일으킨다. 즉 세포독성 T-세포를 전혀 생성시키지 않거나 단지 매우 약간만을 생성시킬 뿐이다. 언급된 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀 펩타이드 1 내지 50㎍을 동시에 복강내 투여하면 세포 독성 T- 세포 생성이 현저히 증가된다 (비처리 마우스에 비해 10 내지 30배만큼).

또한 마우스에 보조제를 첨가한 단독원생자로 면역시킴으로써 항원을 이식하여 특정 면역내성을 유도한 경우에도 비 보호된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 면역증강 특성이 입증될 수 있다.

혼합 임파구 배지에서는 이식수용동물(C57 Bl/6J 마우스)의 비임파구를 이식공여동물(CBA/J 마우스)의 조사된 비세포로 배양시킨다. 공여체의 조직 적합 항원에 대한 특정 수용체를 갖는 T-임파구는 증식하여 아세포가 된다. 이는 침강시켜 타세포와 분리시킬 수 있다. 특정 아세포는 막수용제의 관련 유전형 특이성을 나타내며 완전 프로인드 보조제(CFA와 혼합하여 자동 면역원으로써 이식 수용동물(C57Bl/6J)에 주사하면 관련 이식항원에 대한 특정 내성이 유도된다. 면역은 자지(自知)의 항-CBA/J T-임파아세포로 4주간격으로 4회 수행한다. T-단독 원생자와 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물과의 흡착물(10⁹아세포를 20ml의 PBS 중 화합물 20mg의 용액에 현탁시킨다 : 2시간 동안 배양시킨후 세포를 원심분리하여 PBS 로 2회 세척한다)로는 CFA 부재시에도 특정 면역 내성이 유성이 유도될 수 있고, 흡착물은 CFA 중의 임파아세포 만큼 유효하다.

보호되지 않은 일반식(Ⅰ)화합물도 또한 정상적인 마우스의 비세포 배양물중의 0.5 내지 100㎍/ml 농도에서 항체생성 세포의 형성을 유도할 수 있다(19S-혈소판 형성세포가 대조치보다 10 내지 30배이상, 증가[자극물질 부재시에]) : 따라서 언급된 화합물 존재시에는 면역 배양물에 양적혈구를 첨가시키지 않고도 양적혈구에 대한 특정항체가 형성된다. 반면에 정상적인 흉선의존성 항원(양적혈구)과 비교시에도 동일 농도 범위의 언급된 물질 또한 T-세포 결핍 비세포 배양물(선천성 무흉선종 nu/nu 마우스의)의 면역학적 반응성을 증가시킬 수 있다. (처리되지 않은 대조 배양물과 비교시 10 내지 30배만큼). 그러나 시험관내에서는 상기 언급된 화합물이 직접 또는 간접으로 B-임파구(즉 강력한 항체 형성세포의)의 증식 및 합성을 유도시킬 뿐만 아니라 T-임파구(여기에는 촉진 및 억제활성 세포와 세포독성 세포가 포함됨)에 대해서도 효과를 나타낸다. 따라서 예를들면 1 내지 20㎍/ml 농도 범위의 상기 언급 화합물은 조사된 자극 임파구와 비교시 코티존 내성 흉선세포의 반응성을 현저히 증가시킬 수 있다(10배 까지).

상시 효과는 이들 친지방성 화합물이 대식세포(이는 T-및 B-임파구의 반응성을 촉진시킨다)를 활성화시키므로 간접적으로 이루어진다. 실제 상기 언급된 화합물은 낮은 농도 (0.5 내지 10㎍/ml)에서도 "콜로니 자극활성"(CSA)을 나타내 마우스-대식세포부터 대량의 콜로니를 유리시킨다(미처리 대식세포 배양물의 상등액 첨가시의 0 내지 5콜로니에 비해 마우스의 10⁵골수세포에 화합물과 함께 24시간동안 배양시킨 대식세포 배양물의 20% 상등액을 가한후 7일 이내에 150 내지 200CSA개의 콜로니가 유도된다). CSA는 대식세포와 다형핵 백혈구로부터 골수 모세포를 선별하는데 필요한 생물학적 매체이다. 이러한 방법으로 상기 언급된 화합물은 불특정한 내성 및 특정한(임파구로 유도된) 면역 반응의 유도, 증가 및 표출에 가장 중요한 세포의 공급을 증가시킨다.

신규 화합물의 면역증강 작용은 생체내 시험으로 입증될 수 있다 : 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀 펩타이드 유도체를 투여하면 3 내지 9시간이내에 혈청내에 CSA농도가 증가한다[즉 클로로포름으로 추출된 혈청을 가한 후 쥐의 골수세포 10⁵개 및 120개이하의 콜로니(최종농도 5%)로 증가하나 이에 비해 비처리된 비교군에서 0 내지 5콜로니이다]. 따라서 동일화합물을 생체내에 투여하면 항체를 형성하는쥐의 능력이 현저하게 증가된다.

구조식(Ⅰ)의 신규화합물 및 이들의 염의 면역증강특성은 종양, 예를들어 쥐의 에를리히 복수종양에서 입증될 수 있다.

본 발명의 화합물은 독성이 매우 약하다. 즉 하루에 100mg/kg의 양으로 일일 5회 복강내 투여를 5일간 계속해도 마우스에 외관상으로 별다른 증세가 나타나지 않는다. 면역증강에 필요한 양은 매우 소량이므로 신규화합물의 면역영역은 매우 넓다.

신슈한 본 발명의 화합물은 항원과 혼합할 경우(좁은 의미로 보조효과)에나, 항원과 분리하여 다른 시간, 다른 위치에 투여하였을 경우(전선면역 증강효과)에서나 세포질 및 특히 체액면역성을 현저하게 증가시킬 수 있다.

따라서, 신규의 본 발명 화합물은 박테리아, 비루스 또는 기생유도유기체에 대한 체액항체 및/또는 세포질 면역성을 가지므로 왁진의 효과를 증가시키고 감염에 대한 예방을 개선시키기 위한 보조제로서 왁진과 혼합한 형태로 사용할 수 있다.

또한 다른 항원과 혼합하는 본 발명 화합물은 치료 및 진단용 항혈청의 실험적 및 공업적 제조에 및 세포이동과정을 위해 면역적으로 활성화된 림프구를 유도할 경우 보조제로서 적절하다.

더우기, 본 발명 화합물은 항원을 동시에 투여하지 않고도, 인간 및 동물내에서 이에 잠재적으로 진행되고 있는 면역반응을 촉진시키기 위해 사용할 수도 있다. 따라서 화합물은 예를들어 만성 및 급성감염의 경우 또는 선택적인(항원-특이한) 면역학적 결함의 경우 및 심각한 초기질병의 진행중 선천적 및 후천적인 일반적(즉 항원-특이성이 아닌) 면역학적 방어상태(예 : 노년에 발생)와 같은 체내방어기전을 촉진하는데 특치 적합하며 특히 이온화방사 및 면역억제작용을 가지는 호르몬으로 치료한 후 특히 적합하다. 따라서 상술한 물질은 항생제, 화학요법제 또는 다른 치료수단과 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 최종적으로 상술한 물질은 인간과 동물의 전염성 질병을 예방하는 데도 적절하다.

일반식(Ⅰ)의 보호된 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 중간물질로 사용된다. 또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물도 약물학적으로 활성이 있다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 비보호된 피라노즈 유도체와 항생제와의 결합에 관한 것이며, 이는 항생물질 활성을 증가시킨다.

또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체, 특히 뮤라밀 또는 노르뮤라밀 화합물을 항생제와 함께 투여함을 특징으로 하는 항생제의 항생물질 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 피라노즈 유도체는 항생제의 투여전 또는 후 24시간이내에 투여할 수 있으나 거의 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 사용되는 혼합파트너는 특히 상술한 바와 같은 뮤라밀 및 노르뮤라밀 화합물이 좋다.

항생제는 통상의 방법, 예를들어 피하, 정맥내 또는 경구투여하는 반면, 뮤라밀 펩타드이는, 특히 항생제와 분리해서 투여할 경우, 통상 피하투여한다.

본 발명의 피라노즈 유도체와 혼합사용하는 항생제중에는 다음과 같은 것들이 특히 바람직하다.

β-락탐항생제, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마크롤라이드, 린코마이신, 폴리엔항생제, 폴리펩타이드항생제, 안트라사이클린, 클로르아페니콜, 티암페니콜, 사이클로세린, 푸시드산 또는 리피마이신 β-락탐항생제중에서는 페니실린, 세팔로스포린, 페닐, 노카르디신, 티에나마이신 및 클라불란 화합물(예 : 클라블란산)이 바람직하다.

페니실린 항생제는 특히 아목실란, 암피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 사이클라실린, 디클록사실린, 메실리남, 메티실린, 페니실린G, 페니실린V, 피브암피실린, 설베니실린, 이즐로실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피브메실리남 또는 6-(4-엔도-아자트리사이클로[5.2.2.0²,⁶]운데크-8-엔일)-메틸렌아미노페니실린산이다.

세팔로스포린 그룹중에는 세파클로르, 세파자플루르, 세파졸린, 세파드록실, 세폭시틴, 세푸록심, 세파세트릴, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파논, 세파피린, 세파트리진, 세파라딘, 세프록사딘(7β-[D-2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디에닐)-아세트아미노]-3-메톡시-3-세닐-4-카복실산=1GP 9000), 세프설로딘, 세포탁심, 세포티암, 세프레졸 또는 세파제돈이 바람직할 수 있다.

노카르디신중에서는 노카르디신 A이 바람직하고 티에나마이신 및 클라블란산중에는 각각 티에나마이신 및 클라블란산이 바람직하다.

아미노글리코사이드중에서는 스트렙토마이신(예 : 스트렙토마이신 및 스트렙토마이신 A), 네오마이신(예 : 네오마이신 B), 토브라마이신(예 : 토브라마이신 또는 디베카신), 가나마이신(예 : 가나마이신 A,B 및 C의 혼합물), 아미카신, 겐타마이신(예 : 겐타마이신 A,C₁,C₂또는 C_a의 혼합물), 시소미신(예 : 시소미신 또는 네틸미신), 리비도마이신, 리보카마이신 및 파로모아이신등이 바람직하다.

레트라사이클린으로는 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 및 메타사이클린이 바람직하다.

마크롤라이드에는 마리도마이신, 스피라마이신(예 : 스피라마이신 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ), 에리트로마이신(예 : 에티트로마이신), 올레안도마이신(예 : 올레안도마이신 및 테트라세틸올레안도마이신) 및 린토마이신(예 : 린코마이신 및콜린다마이신)이 있다.

폴리엔 항생제로서는 암포테리신 B 및 이의 메틸에스테르 또는 니스타틴이 바람직하다.

폴리펩타이드 항생제에는 콜리스틴, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 비르기니아마이신, 티로트리신, 바이오마이신 및 반코마이신이 있다.

본 발명에 따른 혼합제제는 항생제의 양을 통상적으로 용량단위당 50내지 1000mg, 보통 100 내지 500mg 함유한다. 피라노즈 유도체의 양은 투여형태에 따라 달라지며 주사용 제제로 투여할 때보다 경구투여제제에 다량 함유된다. 경구투어용 제제에는 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체가 1mg내지 항생제의 양의 1/2까지, 보통 5 내지 50mg이 함유된다 위액-저항용 제피정을 사용할 경우 투여랑은 정제땅 뮤라밀 펩타이드 1mg이하(최소 0.01mg까지)일 수 있다. 주사용 제제에는 10mg내지 50mg,바람직하게는 100mg 내지 10mg의 피라노즈 유도체가 함유된다. 또한, 이 제제는 통상적인 양의 약물학적 담체, 증량제 및/또는 희석제를 함유할 수 있는데 이는 특히 경구투여시에 사용될 수 있다. 주사제제는 세포내 지방입자투여 형태가 적합하다.

본 발명은 유효량 이하의 상술한 항생제 및 일반식(Ⅰ)의 뮤라밀 펩타이드를 함유하는 약제학적 또는 수의학적 제제 및 동물사료 및 동물사료 보조제에 관한 것이다.

본 발명 방법에서 유효량 이하의 항생제가 항생제의 성질에 따라 개별용량땅 약 10 내지 100mg 바람직하게는 50 내지 500mg으로 사용된다.

일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체 및 이들의 염의 용량은 투여방변에 따라 다르며 약제학적 제제에 대해 언급된 용량과 같다 : 예를들어 계구투여시 하루 투여용량은 체중 70kg의 온혈동물의 경우 1 내지 100mg이다.

새로운 방법 및 새로운 제제의 높은 항생제 활성은 여러가지 동물, 특히 포유동물(예 : 쥐)에서 수행된 생체내 실험에 의해 입증될 수 있다. 이를 위하여 동물을 치사량 또는 준치사량의 병원성 미생물로 감염시키고 특정한 신규의 제제 또는 개별용량의 뮤라밀 타이드 및 항생제를 투여한다. 활성은 ED₅₀즉 동물의 50%가 생존하는 양으로 측정한다.

본 발명 화합물은 병원성세균, 특히 쉽게 억제되는 않는 그람-음성 박테리아(예 : 에로박터, 브루셀라, 에스케리키아, 클레브실라, 말레오마이세스, 네이세리아, 파스투렐라, 프로테우스, 슈도모나스, 시겔라 및 비브리오) 및 그람-양성 박테리아(예 : 액티모마이세레스, 클로스르리디아, 코리네박태리아, 디플로코시, 마이코박테리아 또는 스타필로코시), 또는 진균(예 : 칸디나 알바칸스, 크리프토쿠스 네오포르만스, 플라스토마이세스 데르마티티데스, 또는 히스토플라스마 카프슬라튬)의 감염을 억제하며 높은 박멸율을 나타낸다.

본 발명의 약제학적 제제로는, 활성성분을 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글루코즈) 및 윤활제[예 : 규조토, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌글리콜]와 함께 함유한 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 바람직하다. 정제에는 마그네슘 알루미늄 실리케이드, 전분(예 : 옥수수, 밀 , 쌀 또는 갈분전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제와, 필요한 경우 붕해제(예 : 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예 : 나트륨알기네이트)) 및/또는 발포제 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 주사용 제제로는 등장성 수용액 또는 현탁액등이 바람직하다. 좌제, 연고제 또는 크림제는 특히 지방성 유제 또는 현탁제가 바람직하다. 약제학적 제제는 멸균시키고/거나 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 변화시키는 염 및/또는 완충제와 같은 첨가물을 함유할 수 있다. 약학적 제제는 필요한 경우 다른 약물학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있는데 이는 긍지의 방법, 예를들어 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅과정으로 제조되며 약 0.1% 내지 75%, 바람직하게는 1% 내지 50%의 특정한 활성물질을 함유한다.

본 발명의 경구투여용 제제는 위액에 내성을 갖는 피복물을 제공할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하며 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다. Rf값은 필름 Merck의 실리카겔 박층판상에서 측정한 것이고 용출혼합물내에서 용출물 : 다른 물질의 비는 용적부(V/V)로 표시하며 온도는 섭씨를 나타낸다.

[실시예 1]

무수에틸아세티이트에 녹인 4.5N염산용액 20ml를 실온에서 습기부재하에 교반하며 20ml의 무수에틸아세테이트에 녹인 1.9g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4. 6. 0-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-O-[N-베헤노일-글리실]-세릴-D-이소글루타민-3급부틸에스테르에 가한다. 수분후 결정성 생성물이 형성되는데 이를 1시간 교반한 후 30ml의 에테르를 가하고 침전물을 흡인여과한 다음 세척하고 소다-석면상에서 건조시킨다. 수득량 : 1.6g

Rf : 0.55(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5 )

상기에서 수득한 생성물 1g(1.05밀리몰)을 20ml의 디메톡시에탄/물(20 : 1 )에 녹이고 이를 0.2g의 pd/c(10%)존재하에 20˚에서 20시간동안, 35˚에서 24시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 동일한 용매로 세척한 후 여액을 박층크로마토그라피하면 부산물만이 함유되어 있음을 알 수 있는데 이를 버린다.

축매를 클로로포름/에틸아세티이트(1 : 1) 및 메탄올로 추출하여 생성물(0.53g)을 수득하고 계클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5(3ml획분)중에서 실리카겔(1 : 100)상에서 크로마토그라피하여 추가 정제한다. 부분적으로 나트륨염 형태인 획분 66 내지 125의 생성물을 물에 녹이고 강산성 이온교환컬럼(Dowex 50, H-형)에 부은 후 먼저 물로 용출한 다음 디메톡시에탄/물 1 : 1(2ml획분)으로 용출한다. 용출물을 합하고 디메톡시 에탄올 진공하에 증발시킨다. 이 현탁액에 3급-부탄올을 가하여 용액으로 만들고 세공 필터(Teflon, 0.2μ)를 통해 여과한 후 동결 건조시킨다.

소성 분말형태의 N-아세틸-노르뮤라밀-L-(O-[N-베헤노일-글리실])-세릴-D-이소글루타민 0.327g(36%)이 수득된다.

Rf=0.19(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 :5)

Rf=0.38(아세토니트릴/물 3 : 1)

Rf=0.45(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

본 실시예에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 수득할 수 있다.

2.3g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-(O-[N-벤질옥시카보닐-글리실])-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 20 : 1 디메톡시에탄/물 50ml에 용해하고 팔라듐-탄소(10%) 0.5g을 첨가한 후에 20분간 수소로서 처리한다. 0.1NHCl(수성)을 첨가하여 용액의 pH를 5로 유지한다. 촉매를 여과제거하고 반응용액을 증발능축시키고 잔유물은 5산화인상에서 건조시킨다.

이같이 수득한 물질 2g을 20ml이 피리딘에 용해하고, 0.26g의 N-메틸모르폴린을 첨가하고 또 1ml 메틸렌클로라이드에 용해시킨 벤헨산클로라이드 1.9g을 0℃에서 교반시키면서 첨가한다.

실온에서 4시간동안 교반한 후 피리딘을 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 200ml 에틸아세테이트로 용해하고 물로 2회, 이어 중탄산나트륨용액(0.3%)으로 2회 또 최종적으로 물로 3회, 매회 세척제 20ml씩 사용해서 추출한다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 계클로로포름/이소프로판올 95 : 5계중에서 실리카겔(1 : 50)상에서 크로마토그라피한다(15ml분획). 적당한 분획(263 내지 370)을 혼합하여 증발건조시키고, 2.0g의 N-아제틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-O-[N-베헤노일-글리실]-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 미황색 거품(Foam)으로 수득한다.

Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.27(클로로포름/이소프로판올/빙초산 70 : 8 : 2)

2.5g(3.7밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르 0.75g의 벤질옥시카보닐글리신, 0.45g의 디메릴아미노피리딘 및 1.0g의 1-하이드록시벤즈트리아졸을 25ml의 디메틸포름아미드에 용해한다. 용액을 0℃로 냉각하고 0.85g의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가한 후 이를 실온에서 22시간동안 교반한다. 현탁액을 여과하여 침전은 에틸아세티이트로 세척한다. 혼합여과액은 에틸아세테이트를 더 가하여 250ml로 하고 각각 20ml물로 3회 각각 2%중탄산나트륨용액 20ml로 3회 및 최종적으로 물로 4회 세척한다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 용매를 증발시키고 또 9 : 1 클로로포름/이소프로판올의 혼합물중에서 실리카겔상에서 크로마토그라피한다(10ml분획). 분획 75 내지 190을 수거하여 증발건고시키고 또 20ml 에틸아세테이트에 용해시킨 후 20ml 에테르 및 100ml 석유에테르를 가하여 무색거품(foam)을 결정화시킨다. 흡인여과하여 진공건조시켜 2.7g(87%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-(O-[N-벤질옥시카보닐-글리실])-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 얻었다. 분해온도 : 104˚

=75±1°(C=0.9 에틸아세테이트)

Rf=0.78(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.30(클로로포름/이소프로탄올/빙초산 70 : 8 : 2)

7.0g(14.35밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르무람산의 나트륨염을 70ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고 또 4.7g의 L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르하이드로클로라이드와 4.3g의 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 첨가한 후 이 전용액을 실온에서 19시간동안 교반한다. 이 혼합물을 증발건조시키고, 잔시를 실리카겔컬람(1 : 20)상에 부어넣고, 생성된 퀴놀린을 클로로포름으로 세척하고 또 생성물을 95 : 5클로로포름/메탄올 5ml분획으로 용출시킨다. 분획 35 내지 100에 함유된 순수물질을 수거한다. 6.6g(68%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 무색의 거품으로 수득한다.

=81±1°(C=1, 메탄올)

[실시예 2]

실시예 1과 유사하게 2.5g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸에스테르를 2N HCI-에틸아세테이트 용액 40ml로 분리시킨다. 실온에서 1시간 교반시킨 후 50ml의 무수 에테르를 가하여 생성물을 침전시키고 또 15분간 교반시킨 후 차거운 상태에서 여과하고 침전은 나트륨-석면 상에서 건조시킨다.

Rf=0.43(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

다소 순수하지 못한 생성물을 파라듐-황산바륨(10%) 존재하에 20 : 1 디메톡시에탄/물 25ml중에서 65시간동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과 세척하고 또 혼합여과액을 증발 건조시킨다(0.8g). 잔사는 7 : 3 클로로포름/메탄올 계중에서 실라카겔(1 : 50)로서 2회 크로마토그라피시키고 (5ml분획), 적합한 분획을 혼합하여 증발 건고시킨다. 잔사는 1 : 1디메톡시에탄/물에 용해하고 10ml의 Dowex 50, H-형을 사용 통상적인 방법으로 탈염시킨다.

용리액은 농축시키고, 3급 부탄올을 여기에 침전하고, 세공필터(테프론 0.2μ)를 사용 여과한 후 냉동건조한다. 0.246g의 N-아세틸-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민을 무색 분말로서 수득한다.

Rf=0.23(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 :5)

Rf=0.59(아세토니트릴/물 3 : 1)

Rf=0.39(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

1.5g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세릴-D-이소글타루민-3급-부틸 에스테르를 15ml피리딘에 용해하고 용액을 0°로 냉각하여 0.5ml디클로로 메탄에 용해시킨 베헨산 클로라이드 1.6g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨후에 피리딘을 감압하에서 증류시킨다. 황색오일상 물질을 200ml 에틸아세테이트에 용해하고 또 차거운 상태에서 매회 15ml의 1N 구연산으로 2회, 매회 15ml물로 2회, 또 이어 매회 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 그리고 또 물로 세척한다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 용매를 제거한다. 2.5g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-3급-부틸 에스테르를 수득한다.

Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.43(클로로포름/이소프로판올/빙초산 70 : 8 : 2)

=±43°(C=0.611 클로로포름)

[실시예 3]

30ml의 디메틸아세트아미드중에 0.49g의 N-아세틸-1α-O-벤질-뮤라밀-L-(O-[N-{DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일}-L-알라닐)-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 용해한 용액을 2g의 파라듐-바륨촉매(10%) 존재하에서 8일간 수소로서 처리한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발 건조시키고 잔사를 8 : 2클로로포름/메탄올계 중에서 실리카겔(1 : 100)을 써서 크로토마토그라피(2ml분획)시켜 아직 잔존하는 디사이클로헥실우레아를 제거한다. 225 내지 57분획에 함유된 탈벤질화물질을 증발건고 시킨다. 잔사는 2배량의 증류수에 용해하고 논플론필타(세공 0.2μ)로서 여과하고 또 용액은 냉동 건조시킨다.

N-아세틸-뮤라밀-L-O-[N-{DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일}-L-알라닐]-트레오닐-D-이소글루타민이 푸석한 분말상 (0.17g)의 나트륨염 형태로서 수득된다.

=+1±1°(C=0.5몰)

Rf=0.33/0.30[디아스테레오이성체(Diastereoisomers)쌍, 클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5]및

Rf=0.75(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

출발물질은 다음과 같이 수득한다.

5ml의 1,2-디메톡시에탄, 2ml의 디메틸포름아미드 및 2ml의 클로로포름 혼합물에 0.38g의 DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노산 및 0.173g의 N-하이드록시석신이미드를 용해시킨 용액에 0.185g의 디사이클로헥실 카보디이미드를 첨가한다. 실온에서 30분간 교반시킨 후 0.622g의 N-아세틸-1α-O-벤질-뮤라밀-L-(O-L-알라닐)-트레오닐-D-이소글루타민-g-벤질에스테르 트리플루오로 아세테이트와 0.09ml의 N-메틸-모르폴린을 첨가하고 이어서 이 전용액을 상술한 혼합물 2ml로 세정한다.

실온에서 23시간동안 교반시킨후에 현탁액을 10ml의 에틸아세테이트로 희석하며, 빙욕하에 30분간 교반하고 여과한다. 여과잔사를 메탄올, 물과 함께 수차례 처리후 또 재차메탄올로서 처리하여 아직도 디사이클로헥실우레아가 혼입된 상태인 0.7g의 N-아세틸-1α-O-벤질-뮤라밀-L-O-[N-{DL-2-n-헥사데카노일아미노-n-헥사데카노일}-L-알라닐]-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 수득한다.

Rf=0.35/0.31(디아스테레오이성체의 혼합물 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)

15ml의 트리플루오로아세트산에 용해된 1g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-뮤라밀-L-O-[3급-부톡시카보닐-L-알라닐]-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 실온에서 90분간 방치시킨다.

반응 용액을 25℃의 회전식 증발기중에서 대부분 증발 농축시키고 20ml의 디에틸에테르를 가하여 생성물을 침전시킨다. 상등액을 경사하고, 잔유물을 새로운 에테르 처리하고 다시 경사한다. 동일 조작을 반복하고 또 잔유물을 소다석면(Merck AG)상에서 건조시켜 0.74g의 N-아세틸-1α-O-벤질-뮤라밀-L-(O-L-아라닐)-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르 트르플루오로아세테이트를 무색분말로서 제조한다.

Rf=0.40(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)와

Rf=0.52(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

10ml의 디메틸포름아미드 및 5ml의 디클로로메탄 혼합물중에 2.2g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르, 0.57g의 N-BOC-L-알라닌, 0.367g의 디메틸아미노피리딘 및 0.811g의 N-하이드록시벤즈트리아졸을 계속해서 용해시킨다.

용액을 0°로 냉각한후 1.24g의 디사이클로헥실 카보디이미드를 첨가하고 또 전용액을 실온에서 25시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트(250ml)로 희석시키고, 불용성 디사이클로헥실우레아는 흡인여과하고 또 여과액은 물 0.6N 구연산용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 다시 물로 각회 20ml씩을 사용하여 추출한다.

L-알라닌은 부분 라세미체이므로 디아스테레오 이성체의 혼합물 형태인 용매 증발후에 수득한 생성물은 95 : 5 클로로포름/메탄올중에서 실리카겔(1 : 50)상에서 크로마토그라피를 반복함으로서 그 구성성분으로 분리시킬 수 있다. 박충 크로마토그램에서 더 빨리 흐르는 L-알라닌을 함유하는 디아스테레오 이성체인 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-L-(O-[3급-부톡시카보닐-L-아라닐])-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르(주요분획 1g)는 Rf 0.52를 가지며 D-알라닌을 함유하는 이성체는 Rf 0.48을 갖는다(계 : 클로로포름/메탄올 9 : 1).

8.9g의 N-아세틸-1α-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-무람산의 나트륨염, 6.8g의 L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르하이드로클로라이드와 4.2g의 N-하이드록시 석신이미드를 30ml의 디메틸포름아마이드 및 6ml의 디클로로메탄의 혼합물중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 0°로 냉각하고, 4.5 lg의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가하여 전용액을 실온에서 16시간동안 교반한다. 농도 높은 현탁액을 50ml의 에틸아세테이트 희석하고 침전을 흡인여과한 후에 여과액은 증발 건고시킨다. 수득 잔사를 300ml에틸아세테이트에 용해하고 냉각 상태에서 통상적인 방법으로 물, 0.6N 구연산 용액 포화 중탄산나트륨 용액 및 다시 물로 세척한다.

용매 증발후에 잔유하는 오일상 물질은 95 : 5 클로로포름/메탄올 계중에서 실리카겔(1 : 20)상에서 크로마토그라피한다. 25 내지 47분획은 9.7g(이론적 수율 70%)의 순수한 N-아세틸-1α-O-벤질-4,6-O-이소프로필리덴-뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르를 함유하며, 또 혼합분획의 크로마토그라피를 반복함으로서 10%를 더 수득할 수 있다.

=+92±1°(C=1, 메탄올)

Rf=0.84(클로로포름/메탄올/물 75 : 30 : 5) 및

Rf=0.49(클로로포름/메탄올 9 : 1).

9.12g의 N-BOC-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르를 150ml의 무수에틸 아세테이트에 용해하고 동일 용적의 에틸아세테이트 중의 4.2N 염산용액을 실온에서 교반시키면서 수분이 없는 상태에서 첨가한다. 즉시 시작된 생성물의 분리는 1 1/4시간후에 200ml의 디에틸에테르를 첨가함으로서 종료된다. 침전을 여과하여 에테르로 세척하고 소다석면(Merck AG)상에서 진공 건조시킨다. 7.4g(이론적 수율의 95%)의 L-트레오닐-D-이소글루타민-벤질에스테르 하이드로클로라이드는 무색의 분말로서 수득된다 : 분해온도 196 내지 98°

=+13±(C=1, 메탄올)

Rf=0.71(클로로포름/메탄올/물 75 : 30 : 5)와

Rf=0.80(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/빙초산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

출발물질은 다음과 같이 수조된다 : 10ml의 디메틸포름아미드 및 50ml의 에틸아세테이트 혼합물중에 5.48g의 BOC-L-트레오닌 및 6.82g의 D-이소글루타민-γ-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 현탁시키고 또 2.78ml의 N-메틸-모르폴린과 6.18g의 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)를 첨가한 후에 전용액을 실온에서 7시간동안 교반시켰다. 오렌지 황색의 현탁액을 300ml의 에틸아세테이트 중에 용해하고 통상적인 방법으로 세척한다. 용매의 증발후 잔유하는 중성물질은 95 : 5 클로로포름/메탄올계 중의 실리카겔(1 : 25)상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수거한다.

10.2g의 N-BOC-L-트레오닐-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르를 무색의 수지로 수득한다.

= -13±1°(C=1, 메탄올)

Rf=0.65(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)와

Rf=0.80(아세토니트릴/물 3 : 1)

[실시예 4]

상시 실시예에서와 유사한 방법으로 상응하는 출발물질에서 시작해서 다음 화합물을 수득할 수 있다 : N-아세틸-노르뮤라밀-L-(O-[N-{12-하이드록시-시스-9-옥타데세노일}-글리실])-세릴-D-이소글루타민 ; N-벤조일-노르뮤라밀-L-(O-스테아로일)-세릴-D-이소글루타민 ; N-아세틸뮤라밀-L-(O-[W-n-스테아로일아미노-n-운데카노일)-트레오닐-D-이소글루타민 ; N-아세틸-뮤라밀-L-(O-[N-{3-하이드록시-에티오-클렌오일}-6-아미노헥산오일])-γ-하이드록시프로필-D-이소글루타민 ; N-아세틸-뮤라밀-L-(O-베헤노일)-티노실-D-이소글루타민 ; N-아세틸뮤라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민 ; N-아세틸-뮤라밀-L-([Cr]-테트라코실아미도-글리실)-글루타밀-D-이소글루타민 ; N-아세틸-뮤라밀-L-([Cr]-라우릴)-글루타밀-D-이소글루타민 ; N-아세틸-노르뮤라밀-L-(γ-스테아로일아미노)-α-아미노-부탄오일-D-이소글루타민 ; N-벤조일-노르뮤라밀-L-(O-스테아로일-L-세릴)-D-글루탐산 디메틸 에스테르.

Rf=0.65(클로로포름/메탄올 85 : 15) 융점=56 내지 61°

=+25±1˚(C=1, DMSO).

N-벤조일-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질에스테르, 무색 결정으로서 분해온도는 170 내지 180˚이다.

Rf=0.21(CHCL₃/메탄올 9 : 1)

=+18±1˚(C=1, 디메틸설폭사이드)

N-벤조일-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민, 분해 온도는 166 내지 172˚이다.

Rf=0.18(클로로포름/메탄올 7 : 1)

=+18±1˚(C=1, DMSO).

N-아세틸-이소뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민.

Rf=0.53(클로로포름/메탄올/물 75 : 30 : 5)

Rf=0.64(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10) 및

N-아세틸-뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민.

=+29±1˚(C=0.115, 물)

Rf=0.82(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

Rf=0.23(클로로포룸/메탄올/물 70 : 30 : 5).

[실시예 5]

3.02g(5mmole)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-뮤라밀-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급 부틸 에스테르를 통상의 방법으로 피리딘 중의 1.25당량의 올레산 클로라이드(피리딘에 용해함)와 반응시킨다. 혼합물을 실온에서 30시간 방치한 후에 50ml의 에탄올을 가하여 2시간 교반하고 30˚에서 증발 농축한다. 100g의 UP C₁₂실리카겔 칼럼(4회 충진 : ANTEC)상에서 클로로포름으로 크로마토그라피 처리하여 부산물을 잔사로부터 제거한 후에 2.2g의 목적 생성물을 클로로포름/메탄올(95 : 5) 혼합액으로 용출한다.

획분 22 내지 50중에 함유된 1.1g의 물질을 냉각하에 8ml의 95% 트리플루오로아세트산에 용해하여 0˚에서 2시간 방치하고 증발 농축한다. 잔사를 20ml의 3급-부탄올로 용해하고 이를 동결 건조한다. 상술한 방법과 같이 100g의 UP C₁₂실리카겔 상에서 클로로포름/이소프로판올/아세트산(70 : 8 : 2)계중에서 조생성물을 정제한다(10ml 분획). 분획 21 내지 60에 함유된 N-아세틸-뮤라밀-D-(O-올레일)-세릴-D-이소글루타민 PTFE 세공필터(0.2μ)로 여과하고 동결건조한다.

=±26±1˚(C=0.395, 메탄올)

Rf=0.22(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.62(아세토니트릴/물 3 : 1)

출발물질은 다음 방법으로 제조한다 : 5.08g(12.3mmole)의 벤질옥시카보닐-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 300ml의 메탄올에 용해하고 메탄올성 염산(약 0.7N)으로 pH를 3.5로 유지하면서 1g의 팔라듐-탄소촉매(10%)존재하에 30분간 수소로 처리한다. 통상의 조작으로 처리하고 소다-석면(Merck)상에서 건조하여 생성된 거품상 물질을 40ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 4.24g(2.3mmole)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-무람산(2.9mmole/g)의 나트륨염 및 3.34g(13.5mmole)의 EEDQ를 가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 현탁액을 30˚에서 증발 농축하여 잔사를 300ml의 에틸아세테이트와 50ml의 염화칼륨 포화용액 사이에 분할한다. 수성상을 경사 분리하고 유리액상을 50ml의 염화칼륨 포화용액으로 3회 반복하여 추출한다. 에틸아세테이트상을 약 30ml로 건조 농축하고 150ml의 에테르를 소량씩 가하여 결정화한다.

5.4g(73%)의 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리덴-뮤라밀-D-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르를 수득한다.

=+29˚(C=0.782, 메탄올)

Rf=0.40(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.60(아세토니트릴/물 3 : 1)

[실시예 6]

상기와 유사한 방법으로 다음을 수득한다 : N-아세틸-1.4.6-O-트리아세틸-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민.

=+33±1˚(C=0.53, 메탄올).

Rf=0.38(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.77(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10), 및 N-아세틸-1.4.6-트리아세틸-노르뮤라밀-L-(O-아세틸)-세릴-D-이소글루타민.

=+15˚(농도=0.5. 클로로포름)

Rf=0.20(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.57(에틸아세테이트/n-부탄올/피리딘/아세트산/물 42 : 21 : 21 : 6 : 10)

[실시예 7]

0.89g(1밀리몰)의 N-아세틸-4.6.0-이소프로필리덴-뮤라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민-3급부틸 에스테르를 10ml의 95% 트리플루오로아세트산 냉용액에 용해시킨다. 용액을 2시간동안 방치한 후 조심스럽게 농축시키고 3급 부탄올을 잔사에 가하고 그후 증발시킨다(2회). 잔사를 3급 부탄올/물(95 : 5) 혼합액으로 처리하고 테프론 세공필터(0.2μ)로 여과하고 동결 건조시킨다. 무색의 분말로 N-아세틸-뮤라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-N-이소글루타민이 수득된다.

출발물질은 하기와 같이 수득한다 : 0.526g(1.65밀리몰)의 머큐릭 아세테이트를 1.29g(1.5밀리몰)의 N-아세틸-4.6-0-이소프로피리덴-뮤라밀-L-(S-트리틸)-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급부틸 에스테르가 녹아있는 10ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 메탄을 혼합액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한후, 10분간 황화수소를 도입시켜서 메르캅타이드를 분해시킨다. 응집되어 있어서 쉽게 여과되는 황화수은을 흡인 여과하고 여액을 증발 농축하고 무수 피리딘에 용해시킨후, 스테아르산 클로라이드 1.1 당량을 사용하여 통상의 방법으로 메르캅토 그룹을 아실화시킨다. 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 하여 정제한다. N-아세틸-4.6-0-이소프로필리덴-뮤라밀-L-(S-스테아로일)-시스테이닐-D-이소글루타민-3급 부틸 에스테르가 수득된다.

하기 방법으로 완전히 보호된 생성물을 수득한다.

1.74g(2.2밀리몰)의 N,S-디트리틸-L-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급 부틸 에스테르를 235ml의 90% 트리플루오로 에탄올에 용해시키고 실온에서 0.1N 염산이 들어있는 90% 트리플루오로에탄올로 pH가 3.5로 될때가지 적당한다(19.8ml 사용). 현탁액을 에틸 아세테이트 및 3급부탄올로 희석시키고 진공에서 30℃로 크게 농축시킨다. 3급 부탄올을 2회 가하고 증발시킨 후, 혼합물을 다시 3급 부탄올로 처리하고 동결 건조시킨다.

Rf=0.66(아세토니트릴/물 3 : 1)

상시에서 수득한 조생성물을 6ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 0.78g(2.2밀리몰)의 N-아세틸-4.6-O-이소프로필리덴-무람산 나트륨염. 0.544g(2.64밀리몰)의 디사이클로헥실 카보디이미드 및 0.506g(4.4밀리몰)의 N-하이드록시 석신이미드를 가한다. 2ml의 아세토니트릴로 세척하고 실온에서 20시간 교반한다. 현탁액을 4배량의 에틸아세테이트로 희석하고 불용물질을 여과 제거하고 여액을 30˚에서 증발 건고시킨다.조생성물은 클로로포름/이소프로판올(95 : 5)로 실리카겔(1 : 50)상에서 주불순물을 제거하고 클로로포름/이소프로판올(85 : 15)로 용출시킨다. 1.35g의 4.6-O-이소프로필리덴-N-아세틸-뮤라밀-L-(S-트리틸)-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다 :

Rf=0.57(아세토니트릴/물 3 : 1)

Rf=0.69(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

하기 방법으로 보호된 디펩타이드 유도체를 수득한다.

10.54g(15밀리몰)의 N.S-디트리틸-L-시스테인-석신이미드에스테르를 3.03g(15밀리몰)의 D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 용해되어 있는 27ml의 디메틸포름아미드 및 3ml의 아세토니트릴 혼합물에 용해하고 실온에서 29시간동안 방치한다. 황색의 용액을 300ml 에틸아세테이트로 희석시키고 매회 30ml의 물로 10회 추출한다. 유기층을 건조하고 용매를 증발시킨다. 무색의 잔사를 35ml의 뜨거운 아세톤에 용해하고 여기에 1ml의 메탄올을 가하고 교반하여 5ml의 물을 가한다. 생성물을 냉각시키면 무색침상 형태로 침전이 생긴다. 9.7g(82%)의 N,S-디트리틸-L-시스테이닐-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다. 분해온도 : 206 내지 207˚

=+58±1(농도=1.275. 클로로포름)

Rf=0.78(아세토니트릴/물 3 : 1)

Rf=0.65(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)

[실시예 8]

3.5g(3.85밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세린-벤질 에스테르를 50ml의 1,2-디메톡시에탄/물 95 : 5에 용해시키고 2g의 황산바륨상의 팔라디움 촉매를 가하고 3시간동안 수소로 처리한다. 잔사를 증발 농축시키고 건조한 후 12ml의 디메틸포름아미드/클로로포름 3 : 1에 용해한다. 이어서 0.78g(3.85밀리몰)의 D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르, 0.531g(4.63밀리몰)의 N-하이드록시 석신이미드 및 0.952g(4.62밀리몰)의 디사이클로헥실 카보디이미드를 가한후 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 0.5ml의 아세트산을 현탁액에 가하고 30분후 60ml의 에틸아세테이트로 희석시키고 침전을 흡인 여과한다. 여액을 실시예 2와 유사한 방법으로 처리하고 조생성물을 클로로포름/이소프로판올 95 : 5를 사용하여 실리카겔(1 : 30)상에서 추가 정제한다. 2.6g의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로 필리덴-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸에스테르가 수득된다.

Rf=0.85(클로로포름/메탄올/물 70 : 30 : 5)

Rf=0.43(클로로포름/이소프로판올/아세트산 70 : 8 : 2)

출발물질은 하기가 같이 수득한다.

실시예 2와 유사한 방법으로 3.52g(6밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세린-벤질에스테르를 베헨산 클로라이드가 수들어 있는 무수피리딘으로 아실화시킨다. 3.93g(72%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세린-벤질 에스테르가 수득된다 :

Rf=0.85(아세토니트릴/물 3 : 1)

Rf=0.35(에틸 아세테이트).

출발물질은 하기와 같이 수득한다.

4.24g(12.3밀리몰)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르무람산 나트륨염, 2.85g(12.3밀리몰)의 L-세린-벤질에스테르하이드로클로라이드와 3.34g(13.5밀리몰)의 EEDQ 가 들어있는 디메틸포름아미드를 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시킨다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 150ml의 에틸 아세테이트로 용해하고 냉각하고 매회 15ml의 물로 2회 세척하고 1N 냉염산으로 4회 세척하고 중탄산트륨/포화 수용액으로 세척하고 다시 물로 2회 세척한다. 용매를 증발시킨후 무색 거품의 5g(70%)의 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세린-벤질 에스테르가 수득된다.

=+75˚(농도=1, 클로로포름)

Rf=0.6(클로로포름/메탄올 15 : 1)

Rf=0.5(에틸 아세테이트).

[실시예 9]

1-O-벤질-2-아세틸아미노-6-아지도-2.6-디데옥시-3-O-(D-1-메톡시 카보닐-에틸)-α-D-글루코피라노사이드 내에 있는 아지도 그룹을 아미노그룹으로 환원시키고 아세틸화시키고 메틸 에스테르를 가수분해한 후 L-세릴-D-이소글루타민-γ-3급-부틸 에스테르와 결합시킨다. 세린의 하이드록시 그룹을 아실화시키고 보호그룹을 제거한 후, N-아세틸-6-아세틸-아미노-6-데옥시-뮤라밀-L-(O-도데카노일)세릴-D-이소글루타민을 수득한다.

[실시예 10]

2-아세틸아미노-1α-O-벤질-2-데옥시-4.6-O-이소프로필리덴-D-글루코스를 α-브로모이소부틸산 메틸 에스테르로 에테르화시킨다. 에스테르를 가수분해한 후, L-세릴-D-이소글루타민-γ-벤질 에스테르 하이드로 클로라이드로 카플링시키고 스테아르산 클로라이드로 아실화시킨후 보호그룹을 제거하면, 2-아세틸아미노-2-데옥시-3-O-(1.1-디메틸-아세틸-L-O-스테아로일-세릴-D-이소글루타민)-D-글루코스가 수득된다.

[실시예 11]

실시예 8에 기술된 N-아세틸-1α-O-벤질-4.6-O-이소프로필리덴-노르뮤라밀-L-세린-벤질에스테르를 수소화시키고 실시예 8과 유사한 방법으로 하기 유도체와 결합시킨다.

D-γ-카복시-글루탐산 γ.γ-디메틸에스테르 α-아미드 및 D-γ-카복시-글루탐산 γ'-메틸에스테드-α.γ-디아미드.

세린의 β-하이드록시그룹을 아실화하고 보호그룹을 제거한 후, N-아세틸-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-γ-카복시글루탐산 γ.γ-디메틸 에스테르 α-아미드 및 N-아세틸-노르뮤라밀-L-(O-베헤노일)-세릴-D-γ-카복실글루탐산 γ-메틸에스테르 α.γ-디아미드가 각각 수득된다.

[실시예 12]

활성성분 260mg이 각각 함유된 캅셀 1000개를 제조한다 :

분말상의 물질을 메쉬 넓이 0.6mm인 체를 통과시켜서 완전히 혼합한다. 캅셀 총진기를 사용하여 상기 혼합물을 340g을 젤라틴 캅셀에 각각 채운다.

[실시예 13]

N-아세틸-4.6-O-이소프로필리덴-무람산나트륨염과 N^ε-3급-부톡시카보닐-L-리실-D-글루타민산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 결합시킨다. 가산분해시켜 보호그룹을 제거하고 팔미틴산 N-하이드록시-석신이미드 에스테르로 아실화시킨후, N-아세틸-뮤라밀-L-(N^ε-팔미토일)-리실-D-글루탐산 디메틸 에스테르를 수득한다.

Claims (1)

1. 작용그룹이 임의로 보호된 형태로 존재하고, R₈은 R₇과 결합할 수 있으며, 반응형태로 존재할 수도 있는 하이드록시, 메르캅토, 아미노 또는 카복시 그룹을 함유하는 저급알킬 또는 페닐-저급알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노카보닐 그룹을 통해 기 R₀를 도입시키고, 생성된 화합물에 존재하는 보호된 작용그룹을 유리작용 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 피라노즈 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법.

   

   상시 식에서, R은 하이드록시, 아미노 또는 일반식

   

   기이고, X₁및 X₂는 각각 독립적으로 NR₁₅또는 산소원자이며, 여기에서 R₁₅은 수소 또는 저급알킬이고, R₁및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 아실 또는 하이드록시 보호그룹이며, R₆는 수소, 아실 또는 X₂가 산소원자일 경우에는, 하이드록시 보호그룹이고, R₂는 각각 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 알콕시이며, R₃,R₅,R₇,R₁₃및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R₈은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬기이며, 이들은 또한 R₇과 결합할 수도있고, 임의 치환된 지방족, 지환족-지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소기 R₀(이들 탄화수소기는 옥시카보닐, 메르캅토카보닐 및/또는 이미노카보닐에 의해 차단될 수 있으며, R₁,R₄및 R₆가 수소일 경우 5개 이상의 탄소원자를 함유한다)에 결합된 옥시카보닐, 메르캅토보닐 또는 아미노카보닐 그룹을 함유하며 R₉및 R₁₀은 각각 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이고, R₁₁은 수소 또는 일반식 -C(=O)-R₁₂(Ia)의 기이며, 여기에서 R₁₂는 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의 치환된 아미노이다.