KR840001687B1 - 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법

본 발명은 면역 촉진에 사용될 수 있는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규의 포스포릴무라밀 펩타이드 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, X는 카보닐 또는 카보닐옥시이고, R₁은 임의 치환된 알킬 또는 아릴이고, R₂, R₄및 R₆은 수소 또는 저급알킬이고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, R₅는 수소, 저급알킬, 유리되거나 변형된 하이드특사-저급알킬, 유리되거나 변형된 머캅토-저급알킬, 임의 치환된 아미노-저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급_{4 5 7 1 2}

[상기식에서 T는 NH 또는 0이고, Y는 하나 또는 두개의 옥시카보닐 및/또는 이미노카보닐그룹으로 삽입될 수도 있는 임의 치환된 알킬렌그룹이고, W는 지방족 라디칼이거나, 각각 탄소수 6 이상의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐라디칼이다.]

A₁및 A₂중의 다른 하나는 유리되거나 에테르화된 하이드특시, 아미노, 또는 저급알킬아미노이거나 저급알킬 라디칼 중에서 임의 치환된 아미노카보닐-저급알킬아미노이다.

알킬은 탄소수 18까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 어느 위치에서도 결합되나 특히 저급알킬이다.

임의 치환된 알킬그룹의 치환체는 특히, 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 또는 머캅토그룹(예 : 저급알콕시 또는 저급알킬티오그룹)과 같은 유리되거나 변형된 하이드록시 또는 머캅토그룹, 또는 할로겐원자, 또는 저급알콕시카보닐 또는 카바모일 그룹과 같은 유리되거나 변형된 카복실그룹이다. 저급알킬라디칼과

지방족 라디칼 W는 탄소수 30까지를 함유하는 알킬 또는 알케닐 라디칼이며, 치환체로서 바람직하게는 에테르화 되거나 에스테르화된 하이드록시 그룹(예 : 저급알콕시 또는 저급알카노일옥시그룹)과 같은 유리되거나 변형된 하이드록시그룹, 할로겐원자, 또는 알카노일아미노그룹(예 : 저급알카노일아미노)과 같은 유리되거나 아실화된 아미노그룹, 또는 케토그룹을 가질수 있다. 이 치환체들은 특히 2-위치, 즉β-위치에서 포스포릴옥시그룹에 결합된다. 이와 달리 W는 탄소수 30까지의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼(예 : 콜레스 테일)일 수도 있다.

아릴라디칼은 특히 모노사이클릭 및 비사이클릭 아릴 라디칼인데, 특히 페닐 및 나프틸이다. 이는 저급알킬그룹, 유리되거나 에스테르화 되거나 에테르화된 하이드록시(예 : 저급알콕시 또는 저급알킬렌디옥시), 또는 할로겐원자 및/또는 트리플루오로메틸그룹으로 임의로 모노-, 다-또는 다치환 될 수 있다.

아르알킬은 특히 아릴-저급알킬이며, 여기에서 아릴은 상술한 바와 같다. 아릴-저급알킬은 특히 벤질 또는 페닐에틸이며, 여기에서 페닐핵은 모노-, 다-또는 다치환될 수 있다.

임의 치환된 아르알킬 라디칼은, 특히 저급알킬, 유리되거나 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시(예 : 저급알콕시 또는 저급알킬렌디옥시) 또는 머클토그룹, 저급알킬티오 또는 트리플루오로메틸그룹 및/또는 할로겐원자로 방향족핵이 임의로 모노-, 디-또는 다치환된 라디칼이다.

사이클로알킬은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 특히 탄소수 5 또는 6인 사이클로알킬이고, 사이클로알킬-저급알킬은 특히 사이클로알킬 라디칼이 탄소수 5 또는 6이며 저급알킬 라디칼이 특히 메틸 또는 에틸인 것이다.

질소함유 헤테로사이클틸은 특히 질소 원자 하나 또는 두개를 환에 함유하는 5-또는 6원 헤테로사이클릭 화합물이다. 이는 불포화되거나 포화될 수 있고, 예를들어 축합 페닐 라디칼을 함유할 수 있다. 피롤릴, 인들릴, 피리딜 및 이미다졸릴 라디칼을 그 예로 들 수 있다.

질소-함유 헤테로사이클릴-저급알킬에서 헤테로사이라릴 라디칼은 상술한 의미를 가지며 저급알킬클디칼은 특히 메틸 또는 에틸이다.

R₄및 R₅라디칼로 이루어질 수 있는 알킬텐라디칼은 바람직하게는 비치환되었으며 특히 트리메틸렌 라디칼이다.

임의로 에스테르화 되거나 아미드화된 카복실그룹은 특히 카복실그룹 자체이거나, 저급알칸올로 에스테르화된 카복실그룹이고, 또는 이와 달리 질소원자가, 비치환되거나, 임의 치환된 알킬 특히 저급알킬, 아릴 특히 페닐, 또는 벤질같은 아르알킬로모노-또는 다-치환된 카바모일그룹이다. 그러나, 이와달리, 카바모일 그룹은 테트라-또는 펜타-메틸렌 라디칼과 같은 알킬렌 라디칼을 함유할 수도 있다.

임의 변형된 하이드록시 또는 머캅토그룹은 특히 저급알콕시 또는 저급아실옥시(예 : 저급알카노일옥시)와 같은 에테르화 되거나 에스테르화된 하이드록시 또는 머캅토그룹, 할로겐원자, 또는 저급알킬리오 또는 저급 아실티오(예 : 저급알카

변형된 아미노-저급알킬은 특히 메틸아미노-, 에틸아미노-, 디메틸아미노-또는 디에틸아미노-저급알킬과 같은 모노-또는 디-저급알킬아미노-저급알킬이거나 알카노일아미노-저급알킬(예 : 저급알카노일아미노-저급알킬)과 같은 아실화아미노-저급알킬이다.

저급알킬 라디칼에 임의 치환된 아미노카보닐-저급알킬아미노 그룹은 특히 1-위치에 아미노카보닐 라디칼을 가지는 저급알킬 아미노그룹(예를들면, 아미노카보닐메틸아미노, 1-아미노카보닐에틸아미노, 1-아미노카보닐이소부부틸아미노, 또는 1-아미노카보닐-3-메틸부틸아미노)이거나, 이와 달리 상기 저급알킬그룹이 하이드록시, 카복시 또는 아미노그룹을 가지는 1-아미노카보닐-저급알킬 아미노그룹(예를들면, 1-아미노카보닐-2-하이드록시에틸아미노, 1-아미노카보닐-2-하이드록시프로필아미노, 1,2-비스(아미노카보닐)에틸아미노 또는 1-아미노카보닐-5-아미노-1-펜틸아미노)이다.

알킬렌라디칼 Y는 특히 하나 또는 두개의 옥시카보닐 또는 N-R₇-카보닐아미노그룹이 삽입된 저급알킬렌 라디칼이고, 특히 하기 일반식(Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 라디칼이다.

상기식에서, Y₁및 Y₂중의 하나는 임의 치환된 저급알킬렌 라디칼이고, 다른 하나는 옥시카보닐 또는 N-R₈-카보닐아미노가 삽입될 수도 있는 임의 치환된 저급알킬렌 라디칼이거나, Y₁및 Y₂는 함께 탄소수 2 이상이고 R₈은 수소 또는 저급알킬이다.

특히 언급해야 할 Y₁및 Y₂의 치환제는 유리되거나 변킬된 하이드록시 또는 하이드록시-저급알킬, 유리되거나 변형된 머캅토 또는 머캅토-저급알킬, 유리되거나 모노-또는 디-저급-알킬화 되거나 아실화된 아미노-저급알킬, 아미노 카보닐, 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 아틸 또는 아르알킬(이상에서, 일반용어는 상술한 바와 같다)이다. 그러나 이와 달리 알킬렌 라디칼 Y는 바람직하게는 탄소수 2 내지 3의 저급 알킬렌 라디칼일 수 있다.

본 명세서에서 "저급"으로 표시된 라디칼 및 화합물은 바람직하게는 탄소수 7까지, 특히 탄소수 4까지이다.

본 명세서에서 일반용어는 다음 의미를 가질 수 있다.

저급알킬은, 예를들어 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸이고, 특히 메틸 또는 에틸이다. 아릴-, 사이클로알킬-또는 헤테로사이클릴-저급알킬에서, 저급알킬 라디칼은 특히 메틸 또는 에틸이고, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼은 상기한 바와 같다.

저급알콕시는 예를들어 n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는

저급알킬티오는 예를들어, n-프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 또는 3급-부틸티오이고, 특히 메틸티오 또는 에틸티오이다.

저급알킬렌디옥시는 특히 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시이다.

할로겐은 불소 또는 브롬을 나타내는데 염소가 바람직하다.

저급알카노일은 특히 프로피오닐 또는 부티틸이나 더 바람직하게는 아세틸이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 이성체의 혼합물 또는 순수한 이성체 형태도 존재할 수 있다. R₃가 저급알킬을 나타내는 경우에 산소원자에 연결된 일반식-CH(R₃)-C(=0)-의 라디칼은 바람직하게는 광학적 활성 형태로 존재하며 특히 D-형태를 가진다. 반면, R₅가 수소를 나타내지 않는 경우에 일반식 -N(R₄)-CH(R₅)-C(=0)-의 아미노산의 라디칼은 마찬가지로 바람직하게는 광학적 활성형태, 특히 L-형태로 존재하며, 말단 α-아미노글루타르산 라디칼은 바람직하게는 광학적 활성형태, 특히 D-형태로 존재한다. 또한 임의 치환된 1-하이드록시 그룹은 α-또는 β-배열을 가질 수 있다. 그러나 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은, 이와 달리, 1α-및 1β-이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 산소에 의해 포스포터스에 결합된 양자는 염기에 의해서 쉽게 분리될 수 있다. 통상 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리화합물 및 이의 염

본 발명은 일반적으로 기타 염형성 그룹을 지닌 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염과도 관련이 있다. 고려되는 염형성 그룹은, 예를들면 라디칼 COA₁, COA₂또는 R₇으로 표시될 수 있는 카복실그룹, 또는 라디칼 R₅중의 아미노그룹이다. 본 발명은 특히 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 무독한 비독성염에 관한 것이다. 특히 언급되어야 할 카복실레이트 음이온의 반대이온은 금속 또는 암모늄이온으로서, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속이온(예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘이온) 및 암모니아 또는 저급알킬아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 적절한 유기아민으로부터 유도된 암모늄 이온이다. 염기성그룹(예 : 아미노그룹)을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 이 화합물은 바람직하게는 달리 분자내염형태, 즉 양쪽성이온(zwitterions)형태로 존재할 수 있다. 산소원자에 의해서 포스포터스에 결합된 양자는 라디칼 R₅중의 아미노그룹에 양자를 줄 수 있다. 분리 또는 정제를 위해서 약학적으로 무독하지 않은 염이 사용될 수도 있다. 약학적으로 무독한 비독성염만이 치료상 사용될 수 있으며 바람직하다.

본 발명의 신규 포스포틸무타밀 펩타이드는 유효한 여러가지 약리적 특징, 특히 현저한 면역 강화 작용을 나타낸다.

따라서, 생체내 실험에서 이들 화합물은 쥐의 항체 형성 능력을 상당히 증가

10㎍의 침강-유리 BSA(bovine-serum-albumin)를 NMRI 쥐에 복강내 주사하여 면역시킨다. 9, 15 및 29일후, 혈청샘플을 취해 수동 헴(haem)응징법을 사용하여 항-BSA 항체량을 조사한다. 사용용량에서 가용성 BSA는 실험동물에 대해 아(sub) 아면역원성으로, 항체 생성을 일으키지 않거나 매우 미미한 정도로 생성시킨다. 특정의 면역 강화물질로 항원 투여전후에 실험동물을 추가 처리하면 혈청중의 항체 역가가 증가한다. 처리 효과는 스코어(score) 값으로 나타내는데, 다시 말해서 혈액샘플을 채취한 3일간의 log₂역가차의 합으로 나타낸다.

이 시험에서, BSA로 면역시킨 후 0.5 내지 5mg/kg의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 5일간 계속 복강내 또는 피하 투여하면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 BSA에 대한 항체 생성을 현저히 증가시킬 수 있다. 이 점에서 상기 화합물은 통상적인 친수성 무라밀 펩타이드보다 매우 우수하다.

세포-분할된(imparted) 면역의 발현은 상기 화합물에 의해서 생체내에서 강화될 수도 있다 :

불완전 프로인드(Freund) 보조액 중의 BSA로 모르모트를 감작시키면 항체가 액성생성(humoral formation)될 뿐이나, 본 발명에 따른 포스포틸 무라밀 펩타이드를 5 내지 50㎍ 용량으로 항원-오일 유제에 혼합하면 BSA에 대한 과민성을 지연시킨다. 면역시킨지 3주후, BSA를 피내 주사하면 적혈구 혈증을 수반한 국소염증 및 피부의 비후가 일어나는데, 이는 24 내지 48시간내에 최고에 달한다. 이러한 반응₅₀

특히 강조할 것은, 리포솜(난레시틴 : 콜레스테롤 4:1;4㎎/동물) 중의 BSA와 함께, 독성 광유 성분없이 투여함으로써 모르모트에서 BSA에 대한 과민성을 지연시키는, 포스포틸무라밀 펩타이드의 능력이다. 이 지연반응은 완전 프로인드 보조액중의 BSA로 면역시켜 수득되는 반응과 정량적 및 정성적으로 동일하다.

ED₅₀값은 동물당 100 내지 300㎍이다.

친수성 무라밀 디펩타이드와 비교시, 신규의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 질적인 면에서 또다른 개선점을 갖고 있다.

Balb/c 쥐에 2×10⁴p815 비만세포종 세포를 복강내 주사하여 면역시킨다. 15일 후에 상기 면역시킨 동물의 비세포(splenocyte)를 p815 비만종 세포에 대한 세포독성의 T-임파구 세포의 존재에 대해 시험관내에서 시험한다. p815 목표세포를⁵¹Cr로 라벨화하고 세포독성 반응정도는 배양상등액의 방사능을 측정하여 확인한다. 사용량에서 p815 비만종 세포는 쥐에 대해 아(sub) 면역원성으로서 세포독성의 T-세포의 생성을 매우 미미한 정도만 유도하거나 또는 전혀 유도하지 않는다. 1 내지 50㎍의 상기 일반식(Ⅰ)의 무라밀펩타이드를 동시에 복강내 투여하면 세포독성의

신규의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 면역강화 특징은, 보조액을 첨가한 오로블라스트(auto blast)의 면역에 의한, 이식조식 항원에 대한 특이 면역내성의 유도 경우에 쥐에서 나타날 수 있다.

혼합 임파구세포 배양에서, 장차의 이식조직수체(recipient) (C57 B1/6J)의 비임파구 세포를 장차의 이식조직 공급체의 조사(irradiated)비세포와 배양한다. 공급체의 조직융화성(histocomapatability) 항원에 대한 특이수용체(receptor)를 갖는 T-임파구 세포는 증식하여 아세포(blast cell)가 된다 : 다른 세포로부터 침강에 의해 분리될 수 있다. 특이 아세포는 막수용체의 관련 인자형 특이성을 나타내며, 완전 프로인드 보조액(CFA)과 혼합하여 장차의 이식조직 수체(57 Bl/6J)에 관련 이식조직 항원에 대한 특이내성 유도를 위한 자기 면역원으로 주입한다. 4주의 간격으로 자기 항-CBA/JT-임파 아세포와의 면역을 4회 실시한다. 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물과의 T-오토블라스트 흡착물(10⁹아세포를 20㎖의 PBS 중 20㎎의 물질 용액에 현탁시킨다 : 2시간 배양후, 세포를 원심 분리하여 PBS로 2회 세척한다)은 CFA 부재하에 특이 면역내성을 유도할 수 있는데, 흡착물은 CFA 중의 임파 아세포만큼 유효하다.

또한, 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 보통 쥐의 비세포 배양액 중의 0.5 내지 100㎎/㎖ 농도에서 항체 생성을 유도할 수 있다(자극물질 부재하에 대조값에 비해 19S-반(plaque)-생성세포가 10 내지 30의 인자로 증가) : 따라서 상기 화합물 존재

상기 효과는, 포스포릴 무라밀 펩타이드가 대식세포(macrophage)를 활성화하고, 이것이 T-및 B-임파구 세포의 반응성을 증진시킨 결과로서 간접적으로 일어난다. 실제로, 상기 화합물이 저농도(0.5 내지 10㎍/㎖)에서도 쥐-대식세포로 부터 다량의 "콜로니 자극활성(CSA)"을 유발시키는 것을 알 수 있다(비처리대식세포 배양액의 상등액을 첨가하는 경우의 0 내지 5콜로니와 비교해, 상기 물질과 24시간 배양한 대식세포 배양액의 20% 상등액을 첨가한 후 쥐의 10골수 세포로부터 7일내에 150 내지 200콜로니가 유도된다). CSA는 골수모세포를 대식세포 및 다형핵 백혈구와 구별하는데 필요한 생물학적 조정체(mediator)이다. 상기 화합물은 비특이 저항 및 특이(임파구세포-유도된)면역 반응의 유도, 강화 및 표현에 매우 중요한 세포를 증가시킨다.

신규 화합물의 면역강화 작용은 생체내 시험으로 알 수 있다. 본 발명에 따른 무라밀 펩타이드의 인지질 유도체를 주입하면, 혈청내 CSA농도를 3 내지 9시간 이내에 크게 증가시킨다(비처리 동물의 0 내지 5 콜로니와 비교해, 클로로 포름으로 추출한 혈청 [5% 최종농도]을 첨가한 후 10⁵골수 세포당 120콜로니까지 증가한다). 따라서 동일 화합물의 투여로, 생체내 시험에서 쥐의 항체 생성 능력이 현저히 강화된다.

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 면역 강화 특성은 종양모델, 예들 들어 쥐의 에를리히(Ehrlich) 복수종양에서도 나타날 수 있다.

10⁶선천성 에를리히 복수 종양세포를 Balb/c 쥐에 복강내 주사하면, 평균 18일 이내에 동물이 죽는다. 만일 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물로 시험관내에 충진시킨 10⁷(1군), 10⁶(2군) 및 10⁵(3군)복수 종양세포를 복강내 주사하면(200㎖의 인산염-완충시킨 생리적 통상염 용액(PBS)중의 40mg의 시험물질 용액에 10⁹복수 종양세포를 현탁시키고, 37℃에서 2시간 배양한 후, 세포를 원심 분리하여 PBS로 2회 세척한다 : 처리시키는 중에 시험 화합물이 상기 세포와 결합하여 막세포를 형성한다), 18일이 지나도 종양의 증식이 일어나지 않는다. 19일째, 10⁶자연 에를리히 복수종양 세포를 각 동물에 복강내 투여한다. 다음이 그 결과이다 :

1군 : 10마리중 8마리가 80일 째에도 생존

2군 : 10마리중 6마리가 80일 째에도 생존

3군 : 18일 후, 대조동물과 같이 사망.

본 발명에 따른 화합물은 또한 독성이 적다 : 100㎎/㎏/일 용량으로 5일간 5회 계속 복강내 투여해도 증상이 나타나지 않았다. 면역촉진에 필요한 용량은 매우 적으므로, 신규 화합물의 치료 범위는 매우 광범위하다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 세포 면역성 및 특히 액성 면역성을, 항원자체와의 혼합물로서(협의의 보조효과) 및 시간을 달리하여 항원 주사부위와 다른 부위에 분리하여 투여할 경우(전신 면역강화)에 증가시킨다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 왁찐과의 혼합물에서 보조제로 사용되어 예방접종의 성공율을 개선시키고, 세균, 바이러스 또는 기생 부식성 미생물에 대한 액성 항체 및/또는 세포면역성에 의해서 감염 방지를 개선시킨다.

최종적으로, 다른 항원과의 혼합물 중의 상기 화합물은 치료 및 진단용 혈청의 실험실적 및 산업적 제조 및 세포전이 과정의 면역학적으로 활성화된 임파구 유도에서 보조제로 적절하다.

또한 신규 화합물은 항원의 동시 투여없이, 인체 및 동물의 면역 반응을 촉진하는데 사용될 수 있으며, 이는 이미 잠재적으로 진행되고 있다. 따라서 상기 화합물은 인체의 방어기전을 자극하는데 특히 적절한데, 이는 예를 들면 급만성 감염 또는 선택적(항원-특이적) 면역성 결핍, 선천적 및 심한 일차질환 도중에 및 특히 이온화 조사 또는 면역 억제작용을 갖는 호르몬으로 치료한 후에, 고령에 일어나는 것과 같은 후천적인 일반적(비 항원-특이적) 면역 결핍 상태이다. 따라서 상기 물질은 바람직하게는 항생물질, 화학 요법제 또는 다른 약물과 병용하여 투여할 수

또한 본 발명에 따르는 무라밀 펩타이드와 항생제와의 병용에도 관련되며, 이 병용은 항생 활성의 증가를 가져온다. 이를 위해서, 후자의 성질에 따라 항생제의 유효용량, 예를들면 개인 용량당 약 20 내지 약 750㎎이 사용된다.

일반식(Ⅰ)의 무라밀 펩타이드는 약 5㎎ 내지 항생제의 약 1/2용량으로 사용된다. 무라밀 펩타이드 유도체는 항생제 투여 24시간전이나 후에 투여할 수 있으나, 바람직하게는 항생제와 거의 동시에 투여된다.

항생제는 피하, 정맥내 또는 경구와 같이 통상의 방법으로 투여하는 반면, 무라밀 펩타이드는, 특히 항생제와 분리해서 투여한다면, 통상 피하로 투여된다.

이 방법으로 개별적 항생제 및 항생제 혼합물이 사용될 수 있다. 하나 이상의 상기 항생제 및 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 무라밀 펩타이드를 함유함을 특징으로 하는 항생제제는, 항상제의 통상 용량, 예를들어 20 내지 1000㎎, 바람직하게는 약 200 내지 500㎎ 및 일반식(Ⅰ)의 무라밀 펩타이드를 5㎎ 내지 항생제의 1/2 용량을 함유한다. 특히 이들 제제가 경구로 투여되어야 할 경우, 통상 용량의 약리학적 담체, 증량제 및/또는 희석제를 함유할 수도 있다.

신규의 제법 및 신규의 제제의 높은 항생 효과는 여러가지 형태의 동물, 특히 쥐와 같은 포유동물에 대한 생체내 시험으로 나타낼 수 있다. 이를 위해서 동물을 치사량 또는 준치사량의 병원 미생물로 감염시킨 후, 상기 신규의 제제 또는 무라밀 펩타이드 및 항생제의 개별 용량을 투여한다. 그 효과는, 동물 중 50%가 살아₅₀

놀랍게도 병원성 간균에 의한 감염, 특히 치료하기 힘든 그람-음성 박테리아, 예를들어 에어로박터균주 브루셀라, 에쉐리키아, 클렙시엘라, 말레오마이세스, 나이세리아, 파스투렐라, 프로테우스, 슈도모나스, 시겔라 및 비브리오 및 그람-양성 박테리아, 예를들어 액티노마이세티스, 클로스트리디아, 코리네박테리아, 디플로코키, 마이코박테리아 또는 스타필로코키 또는 진균중 칸디다 알비칸, 크립토코커스네오포르만, 플라스토마이세스 더마타이티데스 또는 히스토플라스타 캅슐라툼이 억제되며 증가된 한도까지 박멸된다는 것을 알았다.

본 발명에 따르는 무라밀 펩타이드와의 병용에 적합한 항생제중에서, 특히 다음 그룹을 가진 것들이 언급될 수 있다 :β-락탐 항생물질, 아미노글리코사이드, 테드라사이클린, 마크롤리드, 린코마이신, 폴리엔항생물질, 폴리펩타이드 항생물질, 안트라사이클린, 클로람페니콜, 티암페니콜, 사이클로세린, 푸시드산 또는 리파마이신.

페니실린류, 세팔로스포린류, 페넴류, 노카르디신류, 티에나마이신류 및 클라불란산류는 바람직한 β-락탐 항생물질일 수 있다.

페니실린 항생물질로는, 특히 아목시실린, 암피실린, 카베니실린, 클록사실린, 사이클라실린, 디클록사실린, 메실리남, 메타실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피밤피실, 린설베니실린, 아졸로실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피브레실리남 또는 6-(4-엔도-아자트리사이클로 [5.2.2.0^2,6] 운데크-8-에닐) 메틸렌아미노 페니실란산

세팔로스포린 그룹에서는, 예를들어 세파클로로, 세파자플루오로, 세파졸린, 세파드륵실, 세폭시틴, 세푸륵심, 세파세트릴, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파논, 세파피린, 세파트리진, 세프라딘, 세프륵사딘(7β-[D-2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디에닐)-아세트아미도]-3-메톡시-3-세펨-4-카복실산=GCP 9000), 세프술로딘, 세포탁심, 세포티암, 세프레졸 또는 세파제돈을 들 수 있다.

노카르디신류에서는, 예를들어 노카르디신 A를 들수 있고, 티에나마이신류 및 클라불란산류에서는, 예를 들어 티에나마이신 및 클라불란산을 들 수 있다.

아미노글리코사이드류에서는, 특히 스트렙토마이신류 예를들어 스트렙토마이신 및 스트렙토마이신 A, 네오마이신류, 예를들어 네오마이신 B, 토브라마이신류, 예를들어 토브라마이신 또는 디베카신, 카나마이신류(예를들어, 카나마이신 A,B 및 C의 혼합물) 뿐만 아니라 아미카신류, 겐타마이신류(예를들어, 겐타마이신 A, C₁, C₂또는 C_1a의 혼합물), 또는 시소마이신 또는 네틸마이신과 같은 시소마이신류 및 리비도마이신, 리보카마이신 및 파로모마이신을 들 수 있다.

테트라사이클린류로는, 특히 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 및 메타사이클린을 들 수 있다.

마크롤라이드류로는, 예를들어 마리도마이신, 스피라마이신 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ과 같은 스피라마이신류, 에리트로마이신류, 예를들어 에리트로마이신, 올레안도마이

폴리엔 항생물질로는, 특히 암포테리신 B 및 이의 메틸 에스테르 또는 나이스탈린을 들 수 있다.

폴리펩타이드 항생물질로는, 콜리스틴, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 버지나마이신, 티로트리신, 비오마이신 또는 반코마이신을 특히 들 수 있다.

리파마이신류는, 특히 리파마이신 S, 또는 리파마이신 SV 또는 티파마이신 B 또는 이의 반-합성유도체, 특히 리팜리신을 들 수 있다.

본 발명은, 특히 X가 카보닐을 나타내고 R₁은 임의 치환된 알킬 또는 아릴을 나타내고, R₂, R₃, R₄및 R₆는 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R₅가 수소 : 하이드록시, 저급알콕시, 머캅토, 저급알킬티오 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급알킬 ; 각 사이클로 알킬라디칼이 탄소수 4 내지 6인 사이클로알킬 또는 사이클로 알킬-저급알킬 ; 임의 치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬 ; 또는 각각 질소원자 하나 또는 둘을 함유하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로 사이킬릴-저급알킬을 나타내거나, 이와 달리 R₄및 R₅는 함께 탄소수 3 또는 4의 알킬렌을 나타내며, R₇은 수소를 나타내고, A₁및 A₂중의 하나는 하기 일반식(Ⅱ)의 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 하이드록시, 저급알콕시, 아미노 또는 저급알킬아미노를 나타내거나, 저급알킬라디칼이 하이드록시, 카복시 및/또는 아미노로 임의 치환된 아미노카보닐-저급알킬아미노를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

상기식에서, T는 -NH 또는 -O를 나타내고, Y는 옥시카보닐 또는 이미노카보닐로 삽입될 수도 있는 임의 치환된 알킬렌을 나타내고, W는 하이드록시, 저급알카노일옥시, 아미노, 알칼노일아미노 또는 옥시로 임의 치환된 탄소수 6 이상의 알킬그룹을 나타낸다.

본 발명은, 특히 X가 카보닐을 나타내고, R₁이 하이드록시, 저급알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급알킬을 나타내거나, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐을 나타내고, R₂, R₄및 R₆는 수소를 나타내고, R₃은 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R₅는 수소 ; 하이드록시, 저급알콕시, 머캅토, 저급알킬티오 또는 할로겐으로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급알킬 ; 저급알킬 라디칼이 탄소수 1 내지 3이며 각 사이클로알킬이 탄소수 4 내지 6인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급알킬 ; 각각 하이드록시, 저급알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐 또는 저급알킬이 탄소수 1 내지 3인 페닐-저급알킬;또는 저급알킬이 탄소수 1 내지 3이며 각각 질소원자 하나 또는 둘을 함유하며 5 또는 6원인 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급알킬이거나, 이와달리 R₄및 R₅는 함께 탄소수 3 또는 4의 알킬렌이며, R₇은 수소를 나타내고, A₁및 A₂중의 하나는 하기 일반식(Ⅱ)의 라디칼이고, 다른 하나는 하이드록시, 저급알콕시, 아미노 또는

상기식에서, T는 -NH 또는 -0를 나타내고, Y는 임의 치환된 저급알킬렌을 나타내거나, 하기 일반식(a), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 라디칼을 나타내고,

[상기식에서, Y₁및 Y₂는 각각 임의 치환된 저급알킬렌을 나타내고, R₈은 수소를 나타낸다.]

W는 탄소수 10 내지 25를 가지며 2-위치에 하이드록시그룹, 알카노일옥시그룹, 아미노그룹 또는 알카노일아미노 그룹을 갖는 알킬그룹을 나타낸다.

본 발명은, 특히 X가 카보닐을 나타내고, R₁이 탄소수 1 내지 3인 저급알킬 또는 페닐을 나타내고, R₂, R₄및 R₆가 수소를 나타내고, R₃가 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬을 나타내고, R₅가 수소 ; 하이드록시, 메톡시, 머캅로, 메틸티오_{4 5 7 1 2}

상기식에서, T는 -NH 또는 -O를 나타내고, Y는 탄소수 2 또는 3의 저급알킬렌 또는 일반식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲc)의 라디칼을 나타내며,

[상기식에서, R₈은 수소를 나타내며, Y₁및 Y₂는 각각 하이드록시, 저급알콕시, 머캅로 또는 저급알킬리오로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급알킬렌이거나, 임의로 하이드록시-, 메톡시-또는 할로겐-치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬 ; 또는 저급알킬 라디칼의 탄소수가 1 내지 3이며 각각 하나 또는 둘의 질소원자를 함유하며 5 또는 6원인 헤테로 사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급알킬로 치환된 저급알킬렌이다.]

W는 2-위치가 하이드록시, 저급알카노일옥시, 아미노 또는 알카노일아미노로 치환된 탄소수 10 내지 25의 알킬그룹을 나타낸다.

본 발명은 특히 실시예에 기술된 신규의 무라밀 펩타이드에 관한 것이다.

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 다음 방법으로 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 유도체를 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 유도체와 축합하고, 존재하는 보호그룹을 떼어내어 수득할 수 있다.

상기 일반식에서, X, R₁, R₂및 R₃는 상기한 바와 같고, R₉, R₁₁및 R₄은 수소 또는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹을 나타내고, R₅, R₆, R₇, A₁및 A₂는 상기한 바와 같으나, 단 카복시그룹 및 필요시, 이들 라디칼에 존재하는 유리 하이드록시 그룹을 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로 보호시킬 수 있다.

축합 반응은, 예를들면 활성화형태의 산(Ⅶ)과 아미노 화합물(Ⅷ)을 반응시키거나, 산(Ⅶ)과 아미노그룹이 활성화 형태인 화합물(Ⅷ)을 반응시켜 이루어진다. 활성화 카복실 그룹으로는, 예를들어 산무수물, 바람직하게는 카본산 저급알킬 에스테르(예:카본산 에틸에스테르 또는 이소부틸 에스테르)와의 혼합한 무수물, 산 아지드, 산아미드(예 : 이미다졸리드) 또는 활성화 에스테르가 있다. 언급할 활성화 에스테르는 다음과 같다 ; 시아노메틸 에스테르, 카복시메틸 에스테르, P-니트르페닐리오 에스테르, P-니트르페닐 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐 에스테르, 펜다클로로페닐 에스테르, N-하이드록시 석신이미드 에스테르, -N하이드록시프탈이미드 에스테르, 8-하이드록시퀴놀린 에스테르, N-하이드루시-1,2-디하이드로-1-에톡시카보닐퀴놀린 에스테르 또는 N-하이드록시페리딘 에스테르, 또는 N-에틸-5-페닐 이소옥사졸륨 3'-설포네이트와 함께 형성된 에놀 에스테르 또한 활성와 에스테르는, 필요시 N-하이드록시석신이미드의 부가하에 카보디이미드를 사용하거나, 비치환되거나 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1-하이드시벤즈트리아졸 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로벤즈[d]-1,2,3-트리아진을 사용하여 수득할 수도 있다.

상기 아미노그룹은 예를들어 포스피트와의 반응에 의해 활성화된다.

활성화산과, 반응중에서, 특히 N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-설포네이트(우드워드 시약 K) 또는 2-에톡시-1,2-디하이드로-1-에톡시카카보닐퀴놀린 또는 카보디이미드와 반응이 주지되어야 한다.

쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹은 뎁타이드 및 당류 화학분약에 공지되어 있

상기 보호그룹은 자체에 공지된 방법으로 떼어낼 수 있다. 따라서, 이들은 산가수분해로 떼어낼 수 있으며, 또한 벤질이나 벤질리덴 라디칼은 수소 첨가분해로, 예를들어 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 귀금속존재하에 수소를 사용하여 제거할 수 있다.

사용된 출발물질은 기지의 화합물이나 자체에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

이들 신규 화합물의 또다른 제법은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 유도체와 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 축합시키고 존재하는 보호그룹을 떼어내는 것이다.

상기식에서, X, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기한 바와 같으나, 단 유리하이드록시 그룹은 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로 임의 보호시키며, R₉, R₁₀및 R₁₁은 수소 또는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹을 나타내고, R₆, R₇, A₁및 A₂는 상기한 바와 같으나, 단 R₇, A₁및 A₂에 존재하는 유리 카르복실그룹은 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로 보호시킨다.

축합 반응은, 예를들면 활성화 형태의 산(Ⅸ)과 아미노 화합물(Ⅹ)를 반응시키거나, 산(Ⅸ)와 아미노그룹이 활성화 형태인 화합물(Ⅹ)를 반응시켜 이루어진다. 활성화 카복실그룹은, 예를들어 산무수물, 바람직하게는 혼합산 무수물, 산아미드 또는 활성화 에스테르이다. 특히 고려될 수 있는 것은 상기 산무수물, 아미드 또는

쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹도 또한 상기한 그룹과 일치한다. 이들은 자체에 공지된 방법으로 떼어낼 수 있는데, 산가수분해로, 또는 벤질이나 벤질리덴 라디칼의 경우에는 수소첨가분해로, 예를들어 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 귀금속 촉매 존재하에 수소로 제거시킨다.

출발물질은 자체에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 예를들어, 3-위치가 비치환된 상응하는 할로-R₃-아세트산 R₄-아미드와 반응시키거나, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 R₄-아미노-R₅-아세트산(이의 카르복실그룹은 보호시킴)과 상기한 방법으로 반응시키고 보호그룹을 떼어내어 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 실규 화합물의 또다른 제조방법은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 하기 일반식(XⅡ)의 화합물을 축합하고 임의 존재하는 보호그룹을 떼어내는 것이다.

상기식에서, X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, T, Y 및 W는 상기한 바와 같으며, R₉, R₁₀및 R₁₁은 수소 또는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹을 나타내며, A₁ ⁰및 A₂ ⁰중의 하나는 활성화 하이드록시그룹을 나타내며 다른 하나는 에테르화 하이드록시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 아미노 카보닐-저급알킬아미노를 나타낸다.

활성화 카복실산그룹 COA₂ ⁰및 COA₂ ⁰는 각각, 예를들어 카본산 에틸에스테르 또는 이소부틸 에스테르와 같은 카본산 저급알킬 에스테르와의 산무수물, 산아지드, 이미다졸리드 또는 이소옥사졸리드와 같은 산아미드 또는 활성화 에스테르일 수 있다. 특히 언급할 활성화 에스테르는 다음과 같다 :

시아노 메틸에스테르, 카복시 메틸에스테르, P-니트페닐리오에스테르, 메톡시에틸티오 에스테르, 아세틸아미노 에틸티오에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐에스테르, N-하이드록시석신 아미드에스테르, N-하이드록시프탈아미드 에스테르, 8-하이드록시퀴놀린 에스테르 및 N-하이드록시 피폐리딘에스테르, 활성화 에스테르는 필요시, N-하이드록시석신이미드의 부가하에 카보디이미드를 사용하거나 1-하이드록시벤즈트티아졸 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로벤조 [d]-1,2,3-트리아진을 사용하여 수득할 수도 있는데, 후자의 두 화합물은 각각 비치환되거나 할로겐 메틸 또는 메톡시로 치환된다.

바람직한 활성 에스테르는, N-하이드록시메틸석신이미드 또는 N-하이드록시메틸석신이미드와 같은 N-하이드록석신이미드 또는 이의 C-치환물 또는 카보디이미드 자체 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 카보닐이미드와의 반응물이다.

이 목적에 사용되는 출발물질은 기지의 화합물이거나 자체에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

일바닉(I)에서 T가 0을 나타낼 경우, 상기 반응은 디사이클로헥실 카보닐이미드와 같은 카보디이미드 및 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 또는 트리알킬아민(예:트리메틸아민)과 같은 아민의 물을 떼어내는 시약 존재하에 알콜로 상기 유리산을 에스테르화시킴으로써 수행한다. 이와달리, 카르복실산을 나트륨 또는 칼륨염과 같은 염형태로, 알콜의 반응성 에스테르(예:할로겐화수소산(예:염산, 브롬산 또는 요드산)과 같은 강무기산 또는 유기산이나 P-톨루엔설폰산 또는 메탁설폰산 또는

또한, 알콜을 예를들어 나트륨 또는 칼륨염과 같은 염의 형태로 임의로, 활성화 카르복실산과 반응시킬 수도 있다. 특히 언급할 가치가 있는 활성화 카복실산은, 무수물, 특히 혼합산 무수물, 산아지드, 할라이드 또는 활성화 에스테르(예:시아노메틸에스테르, 카복시메틸 에스테르, P-니트로페닐티오 에스테르, P-니트로페닐 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-하이드록시 석신이미드 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 에스테르, 8-하이드록시퀴놀린 에스테르, 2-하이드록시-1,2-디하이드로-1-에톡시카보닐퀴놀린 에스테르 또는 N-하이드록시피페리딘 에스테르, 또는 N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨 3'-설포네이트와 반응시켜 수득된 에놀 에스테르)이다. 또는 활성화 에스테르는, 필요시 각각 비치환되거나 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1-하이드록시벤즈티아졸 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로벤즈 [d]-1,2,3-트리아진 또는 N-하이드록시 석신이미드의 부가로 생성된 카보디이미드로 수득될 수도 있다.

쉽게 제거될 수 있는 보호그룹으로는 펩타이드와 당류화학분야에 공지된 것들이 있다. 카복실그룹의 보호그룹으로는, 특히 3급 부틸, 벤질 또는 벤즈히드릴이 있고, 하이드록시그룹의 보호그룹으로는 저급알카노일 라디칼(예:아세틸)과 같은 아실라디칼, 벤조일과 같은 아로일라디칼 및 특히 카본산 유도체에서 유도된 라디칼(예:벤질옥시카보닐 또는 저급알콕시카보닐), 알킬(특히 3급 부틸), 니트로, 저급알콕 또는 할로겐으로 임의 치환된 벤질, 할로겐이나 메톡시와 같은 저급알톡시로 각각 임이 치환된 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로피라닐 또는 글루코스 잔기

상기 보호그룹은 자체에 공지된 방법으로 제거시킬 수 있다. 따라서, 이러한 그룹은 산 가수분해로 제거할 수 있으며, 벤질 또는 벤질리덴라디칼도 수소첨가분해로, 예를들어 팔라듐이나 백금 촉매와 같은 귀금속촉매의 존재하에 수소를 사용하여 제거할 수 있다.

상기 방법들은 희석제나 용매의 부재하, 또는 바람직하게는 존재하에, 필요시, 냉각하거나 가열하면서 승압 및/또는 불활성 기압, 예를들어 질소기압하에 자체에 공지된 방법에 따라서 수행한다.

분자내에 존재하는 모든 치환체, 특히 쉽게 가수분해되는 0-아실라디칼이 존재할 경우, 이들을 고려하여 특별히 완화된 반응조건, 예를들어 짧은 반응시간, 저농도에서의 약산이나 약염기사용, 화학량론적 정량적비율, 및 적합한 촉매, 용매, 온도 및/또는 압력조건의 선택이 이루어져야 한다.

또한 본 발명은 출발물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용할 수 있는 반응과정에 관한 것이다. 사용된 출발물질은, 상기방법에 따라서, 특히 중요한 것으로 기술된 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제를 제공한다. 본 발명에 따른 약제는 온혈동물에 대한 경구, 경비 또는 직장 투여용 내복약제 또는 비경구

신규의 약학적 제제는 활성물질을 약 10 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20 내지 약 90% 함유한다.

본 발명에 따른 약학적 제제는 단위 용량형태, 즉 당의정, 정제, 캅셀, 좌제 또는 앰플로 할 수 있다.

본 발명의 약학적 제제는 자체에 공지된 방법, 즉 통상적 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조의 방법으로 제조한다. 이외에도 투여형태에 있어서, 특히 경구 투여용 약학적제제는 활성물질을 고체 담체와 혼합하고, 필요시 수득된 혼합물을 과립화 시키고, 필요시 또는 반드시 적합한 보조제를 부가한 후에, 필요시 상기 혼합물 또는 과립화물을 정제 또는 당의정 핵으로 가공함으로써 수득할 수 있다. 이들 제제는 활성물질을 투여시에 방출하거나 확상시키는 합성담체에 혼입시킬 수도 있다.

적합한 담체는 특히 당분(예:락토즈 사카로즈, 만니를 또는 소르비틀), 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘(예:제3인산 칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충진제; 예를들어 가장, 밀, 쌀 또는 감자전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 및 또는 필요에 따라 상기한 전분, 카복시메틸전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염(예: 알길

하기 실시예는 상기 발명을 설명한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 온도는 섭씨이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 융점 또는 NMR 및 IR 스펙트럼과 같은 분광분석치로 특징지을수 없다.

또한 Rf치 역시 지질 부위의 우세한 특성때문에 정확한 확인에 적합하지 않다.

그러나 출발물질의 구조가 명확히 공지되어 있고, 이의 원자간의 결합도 뚜렷하기 때문에, 최종 생성물의 볼록형성 순서 및 이의 구조도 따라서 명백하다.

[실시예 1]

6.5㎖의 디메틸아세트아미드 중의 2밀리몰의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이

N-아세틸무람산, 헥사데칸올, 포스페이트, L-알라닌 및 D-이소글루탐산의 블록형성을 정량적으로 측정함으로써 본 발명의 신규의 화합물을 분석적으로 특징짓는다 :

N-아세틸무람 산은 다음 문헌에 기술된 모간-엘슨 반응 방법에 의한 분광분석법으로 측정한다.

[참조:J.M Ghuyson et al. in "Methods in Enzymology" 8, 629(1966)]

포스페이트는 로우리 방법에 따라 정량적으로 측정한다. [참조:J.Biol. Chem 207, 1(1954)]. 아미노산 및 헥사데칸올은 아미노산 분석기, 또는 내부 표준 시약으로 노르로이신 또는 펜타데칸올을 사용하는 기체크로마토그래피에 의해 총 가수분해물(6N 염산, 110℃에서 24시간)중에서 정량적으로 측정한다. 출발물질로서 사용된 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 N-하이드록시석신이미드 에스테르

2밀리몰의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, 2.2밀리몰의 N-하이드록시석신이미드 및 2.2밀리몰의 디사이클로헥실 카보디이미드를 6.5㎖의 디메틸아세트아미드에 용해하고 이 용액을 18시간동안 20℃에서 교반해준다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 분리해 내고, 용액은 인지질과 축합하는데 직접 사용된다.

출발물질로서 사용된 2-(헥사데실옥시하이드록시-포스포릴옥시)에틸아민 은시판 용합성품이다.

[실시예 2]

실시예 1에 유사한 방법으로, 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아민 또는 2-(클레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아민 또는 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시) 에틸아민 및 상응하는 무라밀펩타이드의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 다음 화합물을 수득한다 :

N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴폭시)에틸아미드, N-아세틸데스메티무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-2-(클레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드.

[실시예 3]

실시예 1과 유사한 방법으로, 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시] 에틸아민(2-[N-팔미토일스핀고신-1-0-일하이드록시포스포릴옥시]에틸아민] 및 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루

[실시예 4]

실시예 1에 유사한 방법으로, 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시] 에틸아민 및 상응하는 무라밀 펩타이드-N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 다음 화합물을 수득한다 :

N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시] 에틸아미드.

[실시예 5]

a) 1밀리몰(350㎎)의 1α-벤질-2-아세트아미도-2-데스옥시-4,6-이소프로필리덴글루코즈를 10㎖의 무수 디메톡시에탄에 가하고 1밀리몰의 수소화나트륨/광유 분산액과, 수소가 완전히 방출될 때까지 반응시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후에 잘 교반하면서 습기 배제하에 5㎖의 디메톡시에탄중의 피리딘 염형태인 1밀리몰의 클로로아세틸-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드를 가하고, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시킨다. 실온에서 3시간 후에 혼합물을 진공하에 증발, 건고시키고 클로로포름:메탄올(7:3)을 사용하여 메르크제 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 목적한 최종 생성물이 함유된 분획을 박층판(실리카겔, Merck제)상에서 다음 문헌에 기술된 포스페이트 시약[참조:V.E. vaskcvsky and E.Y. Kostetsky. J. Lipid Res. 9, 396(1968)] 및 2N 황산과 승온에서 양성적으로 반응시킨다(당분의 갈색화). 이를 증발로 농축시켜 보호그룹을 제거

N-아세틸 노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸 아미드의 시럽상 피리디늄염을 10% 염화나트륨 용액 및 증류수에 대해 차례로 투석시켜 세미-나트륨염으로 전환시킨다. 아미노산 분석치, Na에 대한 P의 비율 측정 및 실시예 1에 기술된 바와 같은 모간-엘슨에 따른 무람산 측정으로 이 물질을 특징짓는다.

Rf=0.25(용출제; 클로로포름:메탄올:물=65:25:4(V/V), 박층 실리카겔판, 메르크제)

b) 출발물질로서 사용된 α-벤질-2-아세트아미도-2-데스옥시-4,6-이소프로필리덴 글루코즈는 다음의 물리적 특성을 갖는다.

융점:136 내지 137℃

[α]_D ²⁰=+110°(클로로포름, C=1), Rf=0.55(CH₂:메탄올=5:1, 박층실리카겔판, 메르크제)

클로로아세틸-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시) 에틸아미드의 피리디늄염은 피리딘중의 2밀리몰의 클로로아세틸-L-알라닐-D-이소글루타민 2-하이드록시에틸아미드를 1.5밀리몰의 인산 헥사데실에스테르 및 4.6밀리몰의 트리이소프로필벤젠설폰산 클로라이드와 실온에서 반응시켜 수득한다.

튜브내의 내용물을 증발하여 농축시켜 시럽을 얻는데, 증발은 물의 공비 제거를 위해 피리딘을 가하여 진공하에 4회 수행한다. 반응을 더 진행시키기 전에, 잔류수를 분자체에 의해 디메톡시에탄 중에서 제거할 수 있다.

Rf=0.35(클로로포름:메탄올:물=65:25:4, 박층실리카겔판, 메르크제)

[실시예 6]

a) 1.2밀리몰의 디사이클로헥실카보디이미드 및 1.3밀리몰의 N-하이드록시석실이미드를 15㎖의 디메틸포름아미드, 10㎖의 테트라하이드로푸란 및 2㎖의 피리딘의 혼합물 중의 1밀리몰(410㎎)의 1α-벤질-N-아세틸-4,6-이소프로필리덴노르무람산, 0.9밀리몰의 L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드에 가한다. 실온에서 24시간 후에 반응이 완결된다. 약간의 물을 적가하고 형성된 디사이클로헥실우레아를 흡인 여과한 후에 여액을 진공하에 증발건고시킨다. 잔사를 실리카겔(메르크제)상에서 클로로포름/메탄올(7:3)을 사용하여 크로마토그래피로 정제한다.

[참조:실시예 5]. 최종 생성물이 함유된 분획을 실시예 5에 유사하게 처리하고 보호그룹을 제거한 다음 상기한 바와 같이 투석시킨다. 이러한 방법으로 1% 수용액에서 ph 6.5인 N-아세틸 노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드의 세미-나트륨염을 수득한다.

b) 출발물질로서 사용된 L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드는 실시예 5b와 유사하게, 3급-부톡시카보닐-L-알라닐-D-이소글루타민 2-하이드특시 에틸아미드를 인산헥사데실에스테르와 피리딘 중에서 축합시킨 후에 3당량의 트리이소프로필 벤젠설폰산 클로라이드와 반응시키고 이어서 실온하에 메틸렌클로라이드 중의 20% 트리플루오로아세트산으로 3급-부톡시카보닐 그룹을 제거하여 수득한다. 진공하에 증발건고시키고 잔사를 포스페이트 완충액(pH=7)에 대해 투석시키고 다시 증류수에 대해 투석시킨다. 에틸아미드는 투석용 튜브에 남는데 동결건조시켜 내부 투석물을 수득한다. 에틸 아세테이트로 동결 건조물을 추출하여 트리이소프로필벤젠설폰산 염의 잔사를 제거한다.

α-벤질-4,6-이소프로필리덴-N-아세틸데스메틸-무람산은 상응하는 메틸 에스테르로부터 수산화칼륨/메탄올로 실온에서 검화시키고 pH를 1N 염산으로 pH메타를 사용하여 6으로 조절하여 커플링에 적절한 형태로 수득한다.

융점 : 122 내지 125℃

[α]_D ²⁰=+150°(클로로포름, C=1), Rf=0.53(CH₂Cl₂메탄올=15:1, 박층실리카겔판, 메르크제).

[실시예 7]

a) 실시예 6에 유사하게, 디사이클로헥실카보디이미드 및 하이드록시석신이미드와 함께 DMF/테트라하이드로푸란 중의 1밀리몰의 D-이소글루타민2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드를 1밀리몰의 1-α-벤질-N-아세틸-4,6-이소프

b) 출발물질로서 사용되는 D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드는 실시예 5b와 유사한 방법으로 3당량의 트리이소프로필벤젠설폰산클로라이드와 함께 피리딘 중의 3급-부톡시카보닐-D-이소글루타민 2-하이드록시에틸아미드를 인산헥사데실 에스테르와 축합시킨 후에 실온에서 (4시간) 20% 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 용액을 BOC 그룹을 떼어내어 수득한다. 물에 투석시켜, 내부염의 형태로 순수한 하이드록시 포스포릴옥시에틸아미드를 수득한다.

1α-벤질-N-아세틸-4,6-이소프로필리덴노르무라밀-L-알라닌은 다음 상수를 갖는 1α-벤질-N-아세틸-4,6-이소프로필리덴노르무라밀-L-알라닌 벤질에스테르를 30분 이상 테트라하이드로푸란 중의 5% Pd/c로서 촉매 수소반응시켜 수득된다 :

[α]_D ²⁰=+73°(CHCl₃, C=1) Rf=0.25 (에틸 아세테이트, 박층 실리카겔판, 메르크제)

[실시예 8]

a) 1밀리몰의 1α-벤질-N-아세틸-4,6-이소프로필리덴노르무라밀-L-알라닐-D-₂

(b)출발물질로서 사용되는 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에탄올은 자체에 공지된 방법에 따라서 테르라하이드로푸란 중의 옥시염화인 및 헥사데칸올로부터, 에틸렌글리콜을 트리에틸아민과 반응시키고 수득된 생성물을 실온에서 테트라하이드로푸란/물/수산화나트륨 용액중에서 염기성 가수분해시켜 수득한다(H.Eibl 및 A. Nicksch의 독일공개공보 제2,345,059호 및 P. Chabrier 등의 C.R. Acad. Sci., Paris SerieC 283, 229(1976)참조).

[실시예 9]

다음 화합물들이 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 제조된다.

N-아세틸무라밀-L-발릴-D-이소글루타민 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-아세틸무라밀-L-발릴-D-이소글루타미닐-L-알란닌 2-(클레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-프로피오닐데스메틸무라밀 -L-알라닐-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시] 에틸아미드, N-프로피오닐데스메틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타미닐-L-알라닌 2-(테트라데옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-아세릴무라밀-L-프롤릴-D-이소글루타민 2-(콜레스트-5-엔-5β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-아세틸무라밀-L-프롤릴-D-이소글루타미닐-L-알라닌 2-(테트라데옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-벤조일데스메틸무라밀-L-α -아미노부티릴-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시]에틸아미드, N-벤조일데스메틸무라밀-L-세릴-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-아세틸데스메틸무라밀-L-세릴-D-글루타미닐-L-알라닌 2-(콜레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드.

N-벤조일무라밀-L-시스테이닐-D-글루타민 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-아세틸무라밀-L-리실-D-글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-프로피오닐데스메틸무라밀-N-메틸알라닐이소글루타민 2-(콜레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-아세틸무라밀 -L-알라닐-N-메틸-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-아세틸데스메틸무라밀-L-아르기닐-D-이소글루타민 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-아세틸데스메틸무라밀-L-히스티딜-D-이소글루타민 2-(헥사데옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-부티릴데스메틸무라밀-L-페닐알라닐-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노-4't-옥타데세닐옥시하이드록시포스포릴옥시]에틸아미드,

N-부티릴데스메틸무라밀-L-메티오닐-D-글루타민 2-(콜레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-(n-펜타노일)무라밀-L-티로실-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드, N-아세틸-N-메틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-α-글리신아미드 γ-[2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸]아미드,

N-(4-메틸벤조일)무라밀글리실-D-글루타밀-α-글리신아미드 γ-L-알라닌 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-에톡시카보닐무라밀-0-메틸-L-트레오닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-(2-메톡시에틸카보닐)데스메틸무라밀페닐글리실(γ-N-메틸카바모일-γ-아미노부티르산 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-(4-메톡시벤조일)데스메틸무라밀(α-메톡시카보닐-D-이소글루타미닐)글리실-L-알라닐-2-(2-클로로헵틸옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

N-(4-클로로벤조일)데스메틸무라밀사르코실-D-이소글루타미닐옥시메틸카보닐 옥시메틸카복실산 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)

[실시예 10]

6.5㎖의 디메틸아세트아미드중의 2밀리몰의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민-N-하이드록시석신이미드 에스테르 용액을, 1.4밀리몰의 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드 및 3밀리몰의 트리에틸아민을 클로로포름, 메탄올 및 물(65:25:4)의 혼합물 25㎖에 녹인 용액에 적가한다. 20℃에서 18시간 교반한후, 용액을 감압하에 약 15㎖로 농축시키면 에멀션이 형성된다. 이를 100㎖의 물로 희석시키고 동결 건조시킨다. 잔사는 25㎖의 물에 현탁시키고 4℃에서 다음 순서로 투석시킨다 : 물에 대해 18시간, 0.1M인산나트륨 완충액-pH7의 0.1M NaCl 용액에 대해 24시간 및 물에 대해 48시간, 마지막 여막분석(dialysis)결과내부 투석물에는 염소가 없음을 알 수 있다. 목적한 생성물을 함유하는 내부 투석물을10000g 및 20℃에서 30분간 원심분리하고 상층부를 동결-건조시킨다. 유리된 생성물을 크로마토그라피시켜 순수한 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드를 얻고, 이의 0.54몰 당량은 Na+염형태로 존재한다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시키면, 상기 화합물은

0.24(클로로포름/메탄올/물;65:25:4 내에서) 및 0.58(클로로포름/메탄올/아세트산/물;25:15:4:2 내에서)

신규 화합물을, N아세틸무람산, 헥사데칸올, 포스페이트, Na+, L-알라닌 및 D-글루탐산의 블럭 형성을 정량적으로 측정함으로써, 분석적으로 특징지운다 :

N-아세틸무람산은 모간-엘슨반응을 사용하여 분광법으로 측정한다[참조 J.M Ghuyson 등의 "Methods. in Enzymology" 8, 629(1966)].

인산은 로우리 등의 방법에 따라 정량적으로 측정한다[참조:J. Biol Chem. 207, 1(1954)].

아미노산 및 헥사데칸올은 아미노산 분석기 또는 노르로이신 또는 펜타데칸올을 내부 표준시약으로 사용하는 기체 크로마토그라피로 총 가수분해물(6N HCl,24시간, 110℃)중에서 정량적으로 측정한다. 인산에서 계산된 몰비는 다음과 같다 :

PO₄:N-아세틸무람산:L-알라닌:D-글루탐산:헥사데칸올:Na⁺=1:0.93:0.94:0.91:1.1:0.94

[실시예 11]

실시예 10과 유사한 방법으로, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노옥타데실옥시하이드록시포스포릴옥시] 에틸아미드, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌 2-[(3'R)-하이드록시-(2'S)-팔미토일아미노옥타데실옥시하이드록시포스포릴옥시]에틸아미드, N-아세

[실시예 12]

캡슐당 활성성분 260㎎을 함유하는 캡슐 1000개의 제조:

조 성 :

리팜피신 250g

N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-[(3'R)-하이드록시- 10g

(2'S)-팔미토일아미노옥타데실옥시하이드록시포스포릴옥시]에틸아미드

탈 컴 36g

밀 전분 24g

스테아르산 마그네슘 16g

락토오스 4g

340g

제 조 :

분상물질은 0.6mm 메시폭의 체를 통과시켜 완전히 혼합한다. 젤라틴 캡슐은 캡슐당 340g의 상기 혼합물이 함유되도록 캡슐-충진기로 제조한다.

[실시예 13]

캡슐당 105㎎의 활성물질을 함유하는 캡슐 1000개의 제조 :

조 성 :

리팜피신 100g

N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민2-(헥사데 5g

실옥시하이드록시포스포릴옥시) 에틸아미드

에틸 셀룰로오스 3g

스테아르산 3g

111g

제 조 :

에틸 셀룰로오스 및 스테아르산을 120㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 항생제를 가한 후에 조성물을 약 40℃의 온도에서 0.6mm의 메시폭의 체를 통과시키

[실시예 14]

0.00%의 활성성분을 함유하는 식료품의 제조 :

예비혼합물 :

리팜피신 또는 클로로테트라사이클린 30g

N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌 10g

2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시) 에틸아미드

분말 슈가 50g

대두 식료(용매로 추출) 275g

365g

첨가제 :

옥수수성분 500.0kg 안정화된 지방 27.0kg

대두분, 44% 단백질 300.0kg 건조유장잔사 18.0kg

알팔파분 13.5kg 황산 망간 0.2kg

인산이칼슘 18.0kg 산화 아연 1.3kg

탄산칼슘(분쇄) 4.6kg d,ℓ-메티오닌 0.7kg

염 2.3kg 비타민 예비혼합물 4.5kg

어분, 60% 단백질 18.0kg

908.0kg

비타민 예비혼합물 4.5kg에는 다음과 같은 것이 함유되어 있다 : 16,000,000I.U. 비타민 A, 1,000,000I.U. 비타민 D₃, 5000I.U. 비타민 E 아세테이트, 6g 비타민 K₃,6㎎ 비타민 B₁₂, 3g의 리보플라빈, 30g의 나이아신, 5g의 판토텐산 칼슘 및 100g의 에톡시퀸(1,2-디하이드로-6-에톡시트-2,2,4-리메틸퀴놀린) 및 옥수수분으로 4.5kg을 구성.

제조방법 :

활성물질 및 슈가를 각각 4.6mm 메시폭의 체를 통과시켜 완전히 혼합한 후에 대두분과 혼합한다. 예비혼합물을 원하는 농도에 상응하는 양으로 식료품에 가하고 수드평럼 혼합기로 균질화시킨다.

[실시예 15]

실시예 13 및 14에 기술된 방법과 유사하게, 배합제제는 보조제 및 담체의 첨가로, 하기에 명기한 양의 활성성분을 캡슐당 함유시켜 수득된다 :

a) 500㎎의 세팔렉신 및 5㎎의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐옥시메틸카복실산 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드.

b) 750㎎의 암피실린 및 40㎎의 N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(콜레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

c) 100㎎의 독시사이클린 및 15㎎의 N-아세틸무라밀-L-발릴-D-이소글루타민 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드,

d) 300㎎의 메타사이클린 및 15㎎의 N-벤조일데스메틸무라밀-L-세릴-D-이소

e) 250㎎의 에리트로마이신 에스톨레이트 및 30㎎의 N-프로피오닐데스메틸무라밀-N-메틸알라닐이소글루타민 2-(콜레스트-5-엔-3β-옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드.

[실시예 18]

주사용 무균 건조물질의 제조(동결건조)

500㎎의 세프술로딘 및 10㎎의 N-아세틸무라밀-L-α-아미노부티릴-D-이소글루타민 2-(테트라데실옥시하이드록시포스포릴옥시) 에틸아미드를 교반하면서 5㎖의 물에 용해시킨다. 이 용액을 무균-여과시키고 무균 조건하에서 살균된 앰플 초자(파이알)에 채우고 동결건조시킨다. 상기 건조물은 물 또는 생리용액에 용해후 비경구 투여용으로 사용할 수 있다.

[실시예 17]

주사용 무균 건조물질의 제조(분말 충진)

500㎎의 무균 세프술로딘 및 15㎎의 무균 N-프로피오닐데스메틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 2-(헥사데실옥시하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드를 균일하게 혼합하고 무균 조건하에서 앰플초있에 충진시킨다. 상기 건조물은 물 또는 생리용액에 해용시킨 후 비경구투여용으로 사용할 수 있다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 유도체를 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 유도체와 축합시키거나,

   

   하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 이의 유도체를 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물과 축합시키거나, 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 하기 일반식(XⅡ)의 화합물과 축합시킨 후, 존재하는 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 푸라밀펩타이드 및 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, X는 카보닐 또는 카보닐옥시이고, R₁은 임의 치환된 알킬 또는 아릴이고, R₂, R₄및 R₆은 수소 또는 저급알킬이고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고,_{5 4 5 7 1 2}

   

   상기식에서, T는 NH 또는 O이고, Y는 하나 또는 두개의 옥시카르보닐 및/또는 이미노카보닐그룹으로 삽입될 수도 있는 임의 치환된 알킬렌그룹이고, W는 지방족 라디칼이거나, 각각 탄소수 6 이상의 사이클로알킬 또는 사이클로 알케닐라디칼이다.

   A₁및 A₂중의 다른 하나는 유리되거나 에테르화된 하이드록시, 아미노 또는 저급알킬아미노이거나, 저급알킬 라디칼 중에서 임의 치환된 아미노 카보닐-저급알킬아미노이고, R₉, R₁₀및 R₁₁은 수소 또는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹을 나타내고, A₁ ⁰및 A₂ ⁰중의 하나는 활성화 하이드록시 그룹을 나타내면, 다른 하나는 에테르화 하이드록시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 아미노카보닐-저급알킬아미노를 나타내고, 일반식(Ⅷ)에서 카복시그룹 및 필요시 이들 라디칼에 존재하는 유리 하이드록시그룹은 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로보호시키며,일반식(Ⅸ)에서존재하는 유리 하이드록시 그룹은 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로 보호시키며,일반식(Ⅹ)에서R₇A₁및A₂에 존재하는 유리 카복실 그룹은 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹으로 보호시킨다.