JP2021506915A - 最適化化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、オーストラリア国仮特許出願オーストラリア国特許出願公開第2017905128号明細書、同2018901056号明細書及び同第2018903597号明細書に対する優先権を主張し、各々の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、化合物及びその組成物並びにウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器感染症又は呼吸器疾患若しくは病態の予防及び/又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用に関する。
呼吸器感染症は、世界規模でヒト疾患の最も一般的な原因の1つであり、一般にウイルスによって引き起こされる。世界保健機関(WHO)によると、インフルエンザ単独の世界規模の季節性流行病は、重度疾病の約3〜5百万の症例及び1年あたり約250,000〜500,000名の死亡をもたらすと推定されている。
本発明は、Toll様受容体2タンパク質(TLR2)アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。TLR2アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染病原体に関連する呼吸器疾患及び状態の治療において有望性を示すことが以前に識別されている。本願の化合物及び組成物は、特に強力な活性を示しており、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態の治療及び/又は予防などの治療領域における用途を有する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)P−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)P−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Ser−NH−(CH2)P−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys−Serは、構造:
を有し、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR−Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR−Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS−Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS−Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL−Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL−Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD−Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD−Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のL−Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
を含み、ここで、キラル中心は、D−立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のD−Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
− 本明細書に記載のような本発明の化合物と、任意選択的に、
− 本発明の方法における化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキットも提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−CR1R2−COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−Dhc−OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc−Gly−OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc−NH−(PEG)11−COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc−Ser−OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc−Dhc−OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
を有する化合物を提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−(PEG)n−COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−NH−CR1R2−COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3−Dhc−OHをカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。好ましくは、(PEG)nにおいて、nは、27である。
本明細書に開示され、定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の2つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−B
(式中、Aは、
であり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
Pam2Cys−Ser−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)m−CO−L−]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys−Serは、構造:
を有し、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
nは、10〜14であり、より好ましくは、nは、11である。
nは、3又は5である。
nは、24〜30であり、より好ましくは、nは、27である。
kは、24〜30であり、より好ましくは、kは、27である。
mは、1〜3であり、より好ましくは、mは、2である。
hは、1〜3であり、より好ましくは、hは、2である。
gは、10〜16であり、より好ましくは、gは、12〜14であり、最も好ましくは、gは、14である。
R1及びR2の1つは、水素である。
pは、2である。
tは、2である。
zは、1である。
Xは、Sである。
R6及びR7は、Hである。
R9及びR10は、両方とも単結合である。
を含有する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−CR1R2−COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−Dhc−OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc−Gly−OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc−NH−(PEG)11−COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc−Ser(tBu)−OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc−Dhc−OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−(PEG)n−COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−NH−CR1R2−COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3−(2,3−ジヒドロキシプロピルシステイン類似体)−OHをカップリングすることと、
h)H3C(CH2)gR9C(=O)OH及びH3C(CH2)gR10C(=O)OHを2,3−ジヒドロキシプロピルシステイン類似体に付加することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
を有する化合物を提供する。
[実施例1 − 化合物の合成]
[INNA−003及びINNA−006の合成]
試薬:固相担体:TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)。アミノ酸誘導体:Merck(Darmstadt,Germany)製のFmoc−Gly−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−ホモ−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Ser(PO(OBzl)OH)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−NH−(PEG)3−COOH、Fmoc−NH−(PEG)5−COOH、Fmoc−NH−(PEG)11−COOH、Fmoc−NH−(PEG)27−COOH。
ペプチドベースの材料の定量化は、0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密閉ガラスバイアル内で110℃のサンプルの加水分解により真空下で実施するアミノ酸分析により決定した。次に、Waters AccQTag試薬を用いて、製造者の指示に従ってアミノ酸の誘導体化を実施した後、AccQTagウルトラカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いて、Waters Acquity UPLC System(Waters Millipore)での分析を実施した。
INNA−003の場合、PEG部分の添加後、2つのセリン残基を順次カップリングし、またINNA−006の場合、PEG部分の添加後、単一のセリンを組み込む。
S−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58mモル)をL−システイン塩酸塩(3g、19mモル)及び3−ブロモ−プロパン−1,2−ジオール(4.2g、2.36ml、27mモル)の水溶液に添加し、均質な溶液を室温で3日間維持する。溶液を真空下40℃で白色残基に還元し、次にこれを、アセトン(300ml)を用いて沈殿させ、遠心分離により沈殿物を単離する。沈殿物をアセトンでさらに2回洗浄し、乾燥させて、白色の非晶質粉末としてS−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システインを取得する。
固体担体からの切断後、Waters HPLC system(Waters Millipore,Milford,MA,USA)に取り付けたC4 VYDACカラム(10mm×250mm;Alltech,NSW,Australia)を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより、INNA−003及びINNA−006を精製した。標的材料のアイデンティティを質量分析法により決定した後、VYDAC C8カラム(4.6mm×250mm)を用いた分析HPLCにより、精製済材料を特性決定したところ、95%超であることが判明した。Agilent 1100 Series LC/ MSDイオントラップ質量分析計(Agilent,Palo Alto,CA,USA)を用いて質量分析を実施した。
InvivoGenから入手したPam2Cys−SK4(INNA−005)は、以下に示す構造を有する。
ポリスチレン−ポリオキシエチレングラフト共重合体(TentaGel PAP;Rapp Polymere GmbH,Tubingen,Germany)に、Fmoc−Ser(tBu)−OHをカップリングした。次に、Pam3Cysを、先に記述したようなこの構造(Zeng,W.et al.,J.Immunol.2002.169:4905−12)にカップリングした。固体支持体を、トリイソプロピルシラン、フェノール、水及びTFAを20、50、50及び880の比で含む試薬Bで処理することにより、PEG−リポペプチドコンジュゲートの切断を実施した。コンジュゲート溶液を樹脂から濾過し、冷却ジエチルエーテルに沈殿させ、ジエチルエーテルからの反復沈殿により精製した。PEG3000は、エチレンオキシド単位の数でない分子量を指す。
ヒト及びマウスTLR−2のアクチベーターとしての化合物の効力をインビトロアッセイにおいて試験した。アッセイでは、HEKBlue−mTLR−2細胞株におけるNF−κB活性化を評価する。これらの細胞は、マウスTLR−2を安定的にトランスフェクトしており、TLR−1及びTLR−6を内因性に、完全に機能的なTLR−1/2及びTLR−2/6の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。
化合物 TLR−2活性化の活性(EC50、pM)
INNA−003 38
Pam2CysSK4(INNA−005) 3.7
INNA−006 7.7
これらの試験において、上気道(URT)インフルエンザウイルス負荷モデルを、URTにおいて複製し、次に肺まで進行する感染性ウイルスの用量を用いて、マウスにおいて利用した。いずれの化合物がインフルエンザウイルスのURTから肺への複製及び播種を阻止し得るかを判定するため、URTモデルを用いている。
6〜8週齢C57BL/6マウスの雄又は雌5匹の群を全ての試験に使用した。生理食塩水、化合物又はウイルス負荷の投与後、マウスを体重変化及び挙動又は身体変化について毎日監視した。
マウスをイソフルラン吸入により麻酔し、生理食塩水又は生理食塩水で希釈した様々な用量の化合物を、10μlの総体積で、ピペッターを用いて鼻腔内に投与した。多剤処置実験マウスに、3用量のINNA−003又はINNA−006を2日ごとに5日間にわたり投与した。
10日齢孵化ニワトリ卵の尿膜腔において、A/Udorn/307/72(H3N2)インフルエンザウイルス(即ちUdornウイルス)を増殖させた。生理食塩水0.1ml中、約103pfuのウイルスを卵に接種した。35℃で2日のインキュベーション後、卵を4℃で冷却し、尿膜液を収集し、遠心分離により清澄化した。ウイルス感染性力価(pfu/mL)を下記のようなプラークアッセイにより測定し、尿膜液の一定分量を使用まで−80℃で貯蔵した。
マウスをイソフルオランで麻酔し、ピペッターを用いて、生理食塩水10μl中、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内接種した。負荷後5日目、鼻甲介、気管及び肺を収集し、ウイルス負荷を評価した。
処置の24時間後又はインフルエンザ負荷の5日後、マウスをCO2窒息により殺害した。各マウスから鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質(100ug/mLのペニシリン、180ug/mLのストレプトマイシン及び24ug/mLのゲンタマイシン)を有するRPMI−1640培地1.5mLに収集し、処理まで氷上で維持した。組織ホモジナイザーを用いて組織をホモジナイズし、次に得られた臓器ホモジネートを2,000rpmで5分間遠心分離し、細胞片を除去した。上清を収集し、−80℃で貯蔵し、その後の測定に備えた。
感染性Udornウイルスの力価を、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞のコンフルエント単層上でのプラークアッセイにより判定した。6ウェル組織培養プレートに、RP10(10%(v/v)熱不活性化FCS、260ug/mLのグルタミン、200ug/mLのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を添加したRPMI−1640培地)3ml中、1.2×106個のMDCK細胞/ウェルを播種した。5%CO2下、37℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエント単層をRPMIで洗浄した。抗生物質を有するRPMIで連続希釈した試験上清を単層の二連ウェルに添加した。5%CO2下、37℃で45分間のインキュベーション後、0.9%アガロース及び2ug/mLのトリプシン−TPCKを含有するアガロースオーバーレイ培地3mLで単層を覆い、グルタミン及び抗生物質を有するpH6.8のLeibovitz L15培地で処理した。プレートを5%CO2下、37℃で3日間インキュベートし、次にウイルス媒介性細胞溶解を細胞層上のプラークとして計数した。次に、各動物における全臓器のウイルス力価(プラーク形成単位、PFU)を算出した。
鼻甲介、気管、肺ホモジネート及び血清サンプル中に存在するIFN−γ、IL−2、IL−4、TNF、IL−10、IL−6、KC、MCP−1、RANTES、IL−12/IL−23p40及びIL−17Aは、BD Cytometric Bead Array(CBA)Flexキットを用い、全部で各捕捉ビーズ懸濁液0.15μl及び各PE−検出試薬0.15μlを各々50μlのサンプルにおいて使用したこと以外、製造業者の使用説明書に従って測定した。サンプルは、Bection Dickinson FACSCanto IIフローサイトメーターを用いて分析し、データは、FCAP Array多重ソフトウェアを用いて分析した。
全てのカラム試験のチューキー比較を伴う一元配置分散分析(ANOVA)を用いた。ボンフェローニ検定による二元配置分散分析を用いて、単回及び3回の反復投与レジームにおいて同じ処置群を比較した。P値≦0.0322を統計学的に有意とみなした。GraphPad Prism,バージョン7.0を用いて、統計学的解析を実施した。
INNA−003、INNA−006又はPam2Cys−Ser−K4の様々な用量でのURT前処置の抗ウイルス効果を判定するため、この実験を実施した。
この実験は、Udornウイルスの負荷後に様々な用量のINNA−003及びINNA−006で前処置したマウスの肺へのウイルス進行に対する効果を比較する。
この試験における処置プロトコルを表1にまとめる。雌C57BL/6マウス5匹の群に、2つの異なる濃度で3回処置用量若しくは単回処置用量のINNA−003又はINNA−006のいずれかを投与した。全ての治療薬は、10μlの体積で、麻酔マウスのURTに投与した。マウスは毎日秤量し、最終処置の1日後、動物を殺害し、血液、鼻甲介、気管及び肺を採取し、ホモジナイズし、サイトカイン含量についてアッセイした。
この試験における処置及び負荷プロトコルを表2にまとめる。C57BL/6マウス5匹の群を、3用量の生理食塩水、INNA−003又はINNA−006のいずれかで処置した。3回目投与の1日後、マウスにインフルエンザウイルスを負荷し、5日後、ウイルス力価を決定するため、肺を採取した。選択したサイトカインのレベルについても、これらの動物の鼻甲介及び肺において測定した。
様々な化合物が、NF−κB細胞ベースのリポータ系においてルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を決定した。試験する化合物は、INNA−006(又は化合物(1));INNA−013(又は化合物(4));INNA−014(又は化合物(3));INNA−015(又は化合物(2));INNA−010;INNA−011(又は化合物(5));INNA−012(又は化合物(6));及びINNA−009を含む。ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ−NF−κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞を各化合物の様々な希釈物に曝露した。ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した(結果を図11に示す − 各濃度について、左から右の列は、次の順序である:INNA−006(又は化合物(1));INNA−013(又は化合物(4));INNA−014(又は化合物(3));INNA−015(又は化合物(2));INNA−010;INNA−011(又は化合物(5));INNA−012(又は化合物(6));及びINNA−009。
[Pam3Cys−Ser−PEG3000及びINNA−006のインビトロTLR2アゴニスト活性の比較:]
ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ−NF−κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞をINNA−006又はPam3Cys−Ser−PEG3000の様々な希釈物に曝露した。
INNA−006を、様々な他のTLRパターン認識受容体を活性化するその能力について評価した。これらの評価は、ヒト及びマウスTLRパネルの両方を用いて実施した。これらのアッセイにより、HEK293細胞におけるNF−κB活性化により誘導性のプロモータの制御下での分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)リポータを検出する。
hTLR2:1×108細胞/mLのHKLM(加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))
hTLR3:1μg/mLのポリ(I:C)HMW
hTLR4:100ng/mLの大腸菌(E.coli)K12 LPS
hTLR5:100ng/mLのネズミチフス菌(S.typhimurium)フラジェリン
hTLR7:1μg/mLのCL307
hTLR8:1μg/mLのCL075
hTLR9:1μg/mLのCpG ODN2006
500pfuのUdornウイルスでのインフルエンザ負荷の7日前、5ナノモルのINNA−011による処置のウイルス複製に対する効果を検討した。0日目、マウス(動物10匹/群)に、麻酔しながら、10μlの体積で、生理食塩水又は5ナノモルのINNA−011のいずれかを鼻腔内投与した。INNA−011の投与後7日目、マウスに、麻酔しながら、10μlの体積で、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内負荷した。ウイルスの負荷の5日後、マウスを殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、上清を凍結させ、それに続くウイルス力価の決定に備えた。
Fmoc S−2,3−ジ(パルミトイルオキシプロピル)−システイン(Fmoc−Dpc)のPam2部分のR及びS異性体をBachem Inc.から購入し、次いで上の実施例1に記載のようにINNA−006及びINNA−011のR及びS−Pam2異性体を合成するため、用いた。
Toll様受容体2(TLR2)刺激について、HEK−Blue hTLR2細胞株におけるNF−κB活性化を評価することにより試験した。これらの細胞に、ヒトTLR2を安定にトランスフェクトし、それらはTLR1及びTLR6を、完全に機能的なTLR1/2及びTLR2/6活性化を可能にするのに十分なレベルで内因性に発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてのヒトTLR2について試験した。被験物質を7つの濃度で評価し、対照リガンドと比較した(下のリストを参照されたい)。これらのステップを3通りに実施した。
[hTLR2用量反応:]
1×108個、2.5×107個、6.3×106個、1.6×106個、3.9×105個、9.8×104個及び2.4×104個の細胞/mLのHKLM(熱殺菌リステリア菌(Listeria monocytogenes))
[HEK293/ヌル1用量反応:]
1,000、250、62.5、15.6、3.9、0.98及び0.24ng/mLのTNFα
被験物質2、3、8及び9を次のように調製した。
分泌された胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーターは、転写因子NF−κBによって誘導可能なプロモータの制御下にある。このレポーター遺伝子は、NF−κBの活性化に基づき、TLRを介するシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞(50,000〜75,000個の細胞/ウェル)を含有する96ウェルプレート(総体積200μL)において、20μLの被験物質又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地を、NF−κB誘導性のSEAP発現の検出用に設計する。20時間のインキュベーション後、Molecular Devices SpectraMax 340PC吸光度検出器で、光学密度(OD)を650nmで読み取る。
[ヒトTLR2用量反応]
結果を光学密度値(650nm)として提供し、図15、16及び17に示す。図示の通り、INNA−006及びINNA−011のR−Pam2、L−Cysジアステレオマー(R,L−ジアステレオマー)は、S−Pam2、L−Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)よりも有意に活性がある。しかし、S−Pam2、L−Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)は依然として強力である。
[INNA−011類似体の構築のための一般的合成プロトコル]
試薬:固相担体、TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)を、全体を通じて、第1の残基として固相担体にカップリングしたグリシンと共に用いた(下記を参照されたい)。アミノ酸誘導体:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH及びFmoc−N−Me−Cys(Trt)−OHは、Auspep又はMerckから入手した。Fmoc−NH−(PEG)27−COOH(88原子)は、Merckから入手した(カタログ番号851033,Darmstadt,Germany)。ボラン−ジメチルアミン錯体(ABCと略記)は、Sigma−Aldrichから入手した(カタログ番号180238−5G)。16%(w/v)ホルムアルデヒド(メタノール不含)は、Pierceから入手した(カタログ番号28906)又は代替的にパラホルムアルデヒドの16%メタノール不含溶液は、Electron Microscopy Sciencesから入手した(カタログ番号15710)。他の材料の供給源を付録中に示す。
Fmoc−Gly(297mg、DMF4ml中1ミリモル)を、第1のアミノ酸として固体支持体(0.5g、0.125ミリモル)に添加し、次いでFmoc−NH−PEG27−COOH(300mg、0.194ミリモル;0.237ミリモルのHBTU、0.26ミリモルのHOBT及び0.36ミリモルのDIPEA、DMF2ml中)のカップリングを2時間行った。洗浄後、Fmoc−NH−PEG27−Glyを結合させた固相担体の同じ部分(0.0425ミリモル)を用いて、下記の通り、4つの異なる類似体を構築した。
S−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58ミリモル)を、水中、L−システイン塩酸塩(3g、19ミリモル)及び3−ブロモ−プロパン−1,2−ジオール(4.2g、2.36ml、27ミリモル)に添加し、溶液を室温で3日間維持した。溶液を真空中、40℃で還元し、白色残留物を得て、次いでそれをアセトン(300ml)で沈殿させ、沈殿物を遠心分離により単離した。沈殿物をアセトンで2回洗浄し、乾燥させ、S−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システインを白色非晶質粉末として得た。
下の概略図に示す通り、N−アセチル−INNA−011の合成を、Pam2Cysのシステイン残基のアミノ基と依然として固相に結合したペプチドとのアセチル化により実施した。固体支持体からの切断及び精製により、最終生成物が得られた。
下の概略図に記載のようなPam2Cys含有ペプチドの合成用のプロトコルを用いて、N−メチル−INNA−011の合成を実施した。つまり、Fmoc−N−メチル−Cys(Trt)−OHを、固体支持体に結合させたSer(tBu)−NH−PEG27−Glyにカップリングした。次に、一次α−アミノ基をtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基で遮断した。それに続く保護トリチル基の除去及び水硫基の1−ブロモ−2,3−プロパンジオールでのアルキル化とその後の2つのビシナルヒドロキシル基のパルミトイル化により、N−メチル−INNA−011が得られた。
下の概略図に示す通り、ホルムアルデヒド及びボラン−ジメチルアミン錯体(ABC)の存在下でのINNA−011中に存在するPam2Cysの一次α−アミノ基の還元的メチル化により、N,N−ジメチル−INNA−011を調製した。
下の概略図に示す通り、過酸化水素の存在下でINNA−011を酸化することにより、スルホキシド−INNA−011を調製した。つまり、INNA−011を水に溶解し、それに等容量の30%過酸化水素を添加した。反応を室温で一晩(16時間)維持した。最終生成物の大部分は、極少量のスルホン−INNA−011を有するスルホキシド−INNA−011であった。これら2種の酸化生成物は、HPLCにより容易に分離された。
0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密封ガラスバイアル内、110℃でのサンプルの加水分解による真空中で実施されるアミノ酸分析により、INNA−011の4つの類似体の定量を行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の使用説明書に従い、Waters AccQTag試薬を用いて実施し、次いでAccQTag ultraカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いるWaters Acquity UPLCシステム(Waters Millipore)で分析した。
NF−κBレポーター遺伝子アッセイ:HEK293T細胞を96ウェルプレート内、4×104個の細胞/ウェルで培養し、24時間後、それに100ngのNF−κBルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトし、次に、Fugene 6(Roche Diagnostics)0.8μlの存在下、5ngのTLR2発現プラスミドの存在下又は不在下で、50ngのTK−ウミシイタケ−ルシフェラーゼ発現プラスミド(Promega corporation,Madison,USA)を各ウェルに添加した。24時間後、リポペプチドを、各グラフに示すような一連の濃度でウェルに添加した。レポーター溶解緩衝液(Promega Corporation,Madison,USA)を用いて、刺激の5時間後、細胞可溶化物を調製した。細胞可溶化物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット(Promega Corporation,Madison,USA)及びBMG Labtech,Ortenberg,GermanyによるFLUOstarマイクロプレートリーダーを用いて判定した。NF−κB依存性ホタルルシフェラーゼ活性をNF−κB非依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した。相対的刺激を刺激サンプルの非刺激サンプルに対する比として算出した。
[生物物理学的特徴付け]
INNA−011及びINNA−006は、水溶液と有機溶液の両方においてミセル型凝集体を形成する。INNA−006及びINNA−011の粒子のサイズ分布及び多分散性を、動的光散乱(DLS)及びサイズ排除クロマトグラフィー(University of Melbourne)により判定した。サイズ排除クロマトグラフィー分析によると、生理食塩水中のINNA−006とINNA−011の両方が単一の均一種としてミセル構造で凝集することが示唆される。しかし、INNA−011は、DLSにより試験すると、全ての濃度で粒径がより均一な分布を示した。
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC−MS分析を用いて、0.3mg/mlのINNA−006が、約6.3nmのストークス半径及び約377,000の分子量を有する単一の均一種としてPBS溶液中に存在することが判定された。これは、約266の各INNA−006分子のミセル構造での集合体に対応する。
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC−MS分析を用いて、0.4mg/mlのINNA−011が、約7.3nmのストークス半径及び約566,000の分子量を有する単一の均一種として生理食塩水中に存在することが判定された。これは、約267の各INNA−011分子のミセル構造での集合体に対応する。
Eurofins SafetyScreen44アッセイにおいて、INNA−006及びINNA−011の評価を実施した。この特性化パネルは、安全性マージンの最適化のため、有意なオフターゲット相互作用の早期の識別を提示する。
ラット、イヌ及びヒト血漿におけるINNA−006及びINNA−011のインビトロ血漿安定性を、4時間の時間経過にわたり37℃で判定した。
・INNA−006は、半減期としてラット(5.7時間)、イヌ(8.9時間)を示し:ヒト半減期は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
・INNA−011は、半減期としてラット(5.9時間)を示し、イヌ及びヒト半減期の両方は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
INNA−006及びINNA−011のインビトロ内因性クリアランスを、37℃で、ラット、イヌ、カニクイザル及びヒト肝細胞において0.5μMで判定した。
・INNA−006は、ラット、イヌ、サル及びヒトに対する判定として、>375分の半減期を有する全ての種を通じて、低Clint(<2μL/分/百万細胞)を示す。
・INNA−011も全ての種を通じて低Clint(2μL/分/百万細胞以下)を示すが、INNA−006よりもわずかに安定性が低く、半減期がラット(>375分)、イヌ(284分)、サル(173分)及びヒト(328分)と判定された。
Claims (78)
- 構造:
A−Y−B
(式中、Aは、
であり、
Yは、
であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、請求項1に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項1に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項1に記載の化合物。 - 前記Pam2Cys及びPEGは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されている、請求項5に記載の化合物。
- ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2C(=O)NH2、−CH2OPO(OH)2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、請求項7に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項7に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項7に記載の化合物。 - 式(VII):
A−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)mCO−L−]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、請求項11に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項11に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項11に記載の化合物。 - 式(VIII):
Pam2Cys−Y−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)mCO−L−]qR3
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはない、請求項15に記載の化合物。
- 式(IV):
Pam2Cys−Ser−NH−(CH2)p−O−(CH2−CH2−O)n−[(CH2)mCO−L−]qR3
(式中、
Pam2Cys−Serは、構造:
を有し、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - 式(VI):
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、請求項18に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項18に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項18に記載の化合物。 - qは、1である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- gは、12〜16である、請求項17〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- gは、14である、請求項23に記載の化合物。
- nは、10〜14である、請求項11〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、11である、請求項25に記載の化合物。
- nは、24〜30である、請求項11〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、27である、請求項27に記載の化合物。
- mは、1〜3である、請求項11〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- mは、2である、請求項29に記載の化合物。
- 式(X):
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキル及び−C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、−NH−、−O−又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、請求項34に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2OPO(OH)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2CH2C(=O)OH及び−CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項34に記載の化合物。 - R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、請求項34に記載の化合物。 - 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
- 疾患を治療及び/又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする前記対象に投与することによって増強するステップを含む方法。
- 感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法。
- ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 呼吸器感染症を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、好ましくは、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む、方法。
- 気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 呼吸器疾患又は病態を有する対象を識別するステップをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項53に記載の方法。
- TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項61に記載の使用。
- TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
- 対象における自然免疫応答を増強するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 対象における気道炎症を軽減するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項69に記載の化合物。
- TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
- 請求項47〜55のいずれか一項に記載の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
− 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に、
− 請求項47〜55のいずれか一項に記載の方法における前記化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキット。 - 式(I):
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−CR1R2−COOHを前記PEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−Dhc−OHをカップリングすることと、
f)前記Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。 - 構造:
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc−Gly−OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)前記Glyから前記Fmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc−NH−(PEG)11−COOHを前記Glyにカップリングすることと、
d)前記PEGから前記Fmoc基を除去することと、
e)Fmoc−Ser(tBu)−OHを前記PEGにカップリングすることと、
f)前記Serから前記Fmoc基を除去することと、
g)Fmoc−Dhc−OHを前記Serにカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)前記Dhcから前記Fmoc基を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含むプロセス。 - 請求項49又は50に記載のプロセスによって調製される、構造:
(式中、
nは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
を有する化合物。 - 式(V):
(式中、
nは、3〜100であり、
kは、3〜100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH及び−CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置換され得、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、−NH2又は−OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1〜10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1−NH−(PEG)n−COOHを固相担体にカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2−NH−CR1R2−COOHを前記PEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3−Dhc−OHをカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。 - PEG)nにおいて、nは、27である、請求項77に記載のプロセス。
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