JP2024001114A - 最適化化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】TLR2アゴニスト化合物及びその組成物並びに呼吸器感染症又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する疾患若しくは病態の予防及び/又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用を提供する。【解決手段】特定の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。【選択図】なし
Description
[先願の相互参照]
本願は、オーストラリア国仮特許出願オーストラリア国特許出願公開第2017905128号明細書、同2018901056号明細書及び同第2018903597号明細書に対する優先権を主張し、各々の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、オーストラリア国仮特許出願オーストラリア国特許出願公開第2017905128号明細書、同2018901056号明細書及び同第2018903597号明細書に対する優先権を主張し、各々の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[発明の分野]
本発明は、化合物及びその組成物並びにウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器感染症又は呼吸器疾患若しくは病態の予防及び/又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用に関する。
本発明は、化合物及びその組成物並びにウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器感染症又は呼吸器疾患若しくは病態の予防及び/又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用に関する。
[発明の背景]
呼吸器感染症は、世界規模でヒト疾患の最も一般的な原因の1つであり、一般にウイルスによって引き起こされる。世界保健機関(WHO)によると、インフルエンザ単独の世界規模の季節性流行病は、重度疾病の約3~5百万の症例及び1年あたり約250,000~500,000名の死亡をもたらすと推定されている。
呼吸器感染症は、世界規模でヒト疾患の最も一般的な原因の1つであり、一般にウイルスによって引き起こされる。世界保健機関(WHO)によると、インフルエンザ単独の世界規模の季節性流行病は、重度疾病の約3~5百万の症例及び1年あたり約250,000~500,000名の死亡をもたらすと推定されている。
ワクチンは、一部の季節性株、例えばインフルエンザに対して利用可能であるが、これらは、いくつかの要素、例えば接種間の誘導期と、形成されつつある抗体及び免疫細胞の形成との間の感染に起因して十分であることが常に示されているわけではない。季節性ワクチン接種は、再配合及び投与を含む修飾を必要とすることも多く、所望される十分な期間の保護をもたらさないこともある。インフルエンザのそれ以外の発生、例えば想定外のパンデミックアウトブレイクでは、ワクチンが常に既知であるか、開発されるか又は利用可能であるわけではない。
ウイルス性呼吸器感染症は、呼吸器病態の疾患の重症度を悪化させ、増悪を招く恐れもある(攻撃)。増悪は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの病態に起こり得る。喘息及びCOPD増悪は、臨床的及び経済的に最も重要な疾患の形態である。
特に喘息において、ほとんどの増悪は、最良の利用可能な最新の治療法の使用にもかかわらず、継続的に起こる。増悪が起こると、治療の選択肢が限定的であり、且つ近年ではほとんど進歩していない。治療は、吸入される気管支拡張剤及び全身又は経口コルチコステロイドの投与量の増加を含むが、これらは、そもそも増悪の発生を予防できなかったものと同じ薬剤である。
従って、呼吸器感染症又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する呼吸器病態を治療及び/又は予防するための新しい又は改善された化合物及び方法が求められている。
本明細書におけるいずれの先行技術の参照も、この先行技術がいずれかの管轄区における共通の一般的な知識の一部を形成すること、又はこの先行技術が当業者によって理解され、関連するものとみなされ、且つ/又は先行技術の他の部分と組み合わされると当然のように予想され得ることの承認又は示唆ではない。
[発明の概要]
本発明は、Toll様受容体2タンパク質(TLR2)アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。TLR2アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染病原体に関連する呼吸器疾患及び状態の治療において有望性を示すことが以前に識別されている。本願の化合物及び組成物は、特に強力な活性を示しており、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態の治療及び/又は予防などの治療領域における用途を有する。
本発明は、Toll様受容体2タンパク質(TLR2)アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。TLR2アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染病原体に関連する呼吸器疾患及び状態の治療において有望性を示すことが以前に識別されている。本願の化合物及び組成物は、特に強力な活性を示しており、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態の治療及び/又は予防などの治療領域における用途を有する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
本発明は、Pam2Cys及びPEGを含む化合物であって、Pam2Cys及びPEGは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、化合物中のPam2Cysは、構造:
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
本発明は、Pam2Cys及びPEGを含む化合物であって、Pam2Cys及びPEGは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されており、化合物中のPam2Cysは、構造:
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、本発明は、式(II):
A-Y-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、化合物は、式(VIII):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(VIII):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態では、化合物は、式(III):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態では、化合物は、式(IV):
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(V):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)以下のキラル中心:
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR-Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR-Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)Pam2Cysの2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR-Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、R立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のR-Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)以下のキラル中心:
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS-Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS-Pam2類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)Pam2Cysの2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS-Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、S立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のS-Pam2ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)以下のキラル中心:
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL-Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL-Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)Pam2Cysのシステイン残基におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL-Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのL-Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)以下のキラル中心:
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD-Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD-Cys類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)Pam2Cysのシステイン残基におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD-Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
を含み、ここで、キラル中心は、D立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のPam2CysのD-Cysジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
と表され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)化合物のY部分におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のL-Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
を含み、ここで、キラル中心は、L立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のL-Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、(*で示される)化合物のY部分におけるキラル中心:
を含み、ここで、キラル中心は、D-立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のD-Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
を含み、ここで、キラル中心は、D-立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のD-Yジアステレオマーとも呼ばれ得る。
この化合物は、本明細書で「Pam2Cys-Ser-PEG」又は「INNA-006」と呼ばれる場合もある。
本発明は、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる組成物も提供する。
一態様において、本発明は、疾患を治療及び/又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することによって増強するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、感染病原体に関連するか又はそれによって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における気道炎症を軽減するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明は、本発明の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
- 本明細書に記載のような本発明の化合物と、任意選択的に、
- 本発明の方法における化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキットも提供する。
- 本明細書に記載のような本発明の化合物と、任意選択的に、
- 本発明の方法における化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキットも提供する。
本発明のいずれかの態様において、好ましくは、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)又は(14)である。好ましくは、化合物は、化合物(1)、(5)、(7)又は(8)である。さらにより好ましくは、化合物は、(7)又は(8)である。
さらに別の態様において、本発明は、式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
一実施形態において、本発明は、構造:
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser-OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser-OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、構造:
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
を有する化合物を提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
を有する化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(V):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-Dhc-OHをカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。好ましくは、(PEG)nにおいて、nは、27である。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-Dhc-OHをカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。好ましくは、(PEG)nにおいて、nは、27である。
本明細書で使用されるとき、文脈から他の解釈が要求される場合を除き、用語「含む」並びにこの用語の変形、例えば「含んでいる」、「含む」及び「含んだ」は、さらに別の添加物、成分、完全体又はステップを排除することを意図しない。
本発明のさらなる態様及び先行する段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として付与され、添付の図面を参照して以下の説明から明らかになるであろう。
[発明の詳細な説明]
本明細書に開示され、定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の2つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
本明細書に開示され、定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の2つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
本発明の特定の実施形態について以下に詳細に述べる。本発明は、実施形態と共に説明するが、本発明は、これらの実施形態に限定されないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、あらゆる代替形態、改変形態及び均等物を包含することが意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲に含まれ得る。例えば、当業者は、本明細書に記載のような本発明の化合物のPam2Cys部分に設けられる修飾(-NR6R7、z、X、R9及びR10)が相互から独立に作製され得ることを理解するであろう。
当業者は、本明細書に記載のものと類似又は均等であり、本発明の実施に使用できる多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料に何ら限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の2つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
本明細書で参照される特許及び刊行物の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書を理解する目的で、単数形で用いられる用語は、複数形も含み、その逆も同様である。
上で考察したように、本発明者らは、呼吸器疾患又は病態、特に感染病原体、例えば細菌又はウイルスに関連するものの治療及び/又は予防を意図した新規化合物を開発及び最適化している。具体的には、本発明者らは、肺におけるウイルス複製に対する有意な保護を、上気道に投与されるときにもたらす化合物を最適化している。これらの最適化された化合物は、他の既知のTLR2アゴニストよりも有意に高い有効性を有する。本明細書に記載の動物モデルにおいて、驚くべき想定外の有効性ももたらされ、TLRの特異性を有意に損なうことがなく、且つ/又は有意な体重減少をもたらすことがない。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
用語「アルキル」は、飽和した直鎖(即ち線状)又は分岐状炭化水素基を指す。アルキル基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル及び2,2-ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、C1~C4又はC1~C6アルキル基であり得る。本明細書で使用される場合、例えば「1~5」などの長さの範囲の限界を定義する表現は、1~5の任意の整数、即ち1、2、3、4及び5を意味する。換言すれば、明記される2つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限界を規定する任意の整数及び前記範囲内に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。アルキル基は、分岐状アルキル基であり得る。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
を含むか又はそれからなり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)を含むか又はそれからなる)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、構造:
A-Y-B
(式中、Aは、
であり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-B
(式中、Aは、
であり、
ここで、各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
Yは、
であり、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
本発明は、Pam2Cys及びPEGを含む化合物であって、Pam2Cys及びPEGは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、化合物中のPam2Cysは、構造:
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
用語「エステル」は、ヒドロキシル基の水素が飽和した直鎖(即ち線状)又は分岐状炭化水素基で置き換えられている場合のカルボン酸基を指す。アルキル基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル及び2,2-ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、C1~C6アルキル基であり得る。本明細書で使用される場合、例えば「1~5」などの長さの範囲の限界を定義する表現は、1~5の任意の整数、即ち1、2、3、4及び5を意味する。換言すれば、明記される2つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限界を規定する任意の整数及び前記範囲内に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。アルキル基は、分岐状アルキル基であり得る。
本発明は、Pam2Cys及びPEGを含む化合物であって、Pam2Cys及びPEGは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されており、化合物中のPam2Cysは、構造:
を有する、化合物も提供する。
を有する、化合物も提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(VI):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(VII):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、化合物は、式(II):
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (II)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(VIII):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(VIII):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (VIII)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、H、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、本発明は、式(III):
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (III)
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
ここで、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式(IV):
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3 (IV)
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、
Xは、Sであり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
一実施形態において、化合物は、式(V):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
上の構造の全てについて、存在する場合、下記の特徴の1つ又は複数が好ましい:
nは、10~14であり、より好ましくは、nは、11である。
nは、3又は5である。
nは、24~30であり、より好ましくは、nは、27である。
kは、24~30であり、より好ましくは、kは、27である。
mは、1~3であり、より好ましくは、mは、2である。
hは、1~3であり、より好ましくは、hは、2である。
gは、10~16であり、より好ましくは、gは、12~14であり、最も好ましくは、gは、14である。
R1及びR2の1つは、水素である。
pは、2である。
tは、2である。
zは、1である。
Xは、Sである。
R6及びR7は、Hである。
R9及びR10は、両方とも単結合である。
nは、10~14であり、より好ましくは、nは、11である。
nは、3又は5である。
nは、24~30であり、より好ましくは、nは、27である。
kは、24~30であり、より好ましくは、kは、27である。
mは、1~3であり、より好ましくは、mは、2である。
hは、1~3であり、より好ましくは、hは、2である。
gは、10~16であり、より好ましくは、gは、12~14であり、最も好ましくは、gは、14である。
R1及びR2の1つは、水素である。
pは、2である。
tは、2である。
zは、1である。
Xは、Sである。
R6及びR7は、Hである。
R9及びR10は、両方とも単結合である。
この化合物は、Pam2Cys-Ser-PEG又はINNA-006とも呼ばれ得る。
本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)及び/又は式(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物も提供する。
上で考察したように、本発明は、Toll様受容体2タンパク質(TLR2)アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。ヒトでは、TLR2は、病原体の認識及び自然免疫応答の活性化における基本的役割を担う。それは、TLR2遺伝子によってコードされ、特定の細胞の表面で発現される。
いずれかの理論又は作用様式により拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の本発明の化合物は、TLR2のアゴニストであり、且つTLR2で結合し、自然免疫系を刺激することにより活性を示すと考えられる。自然免疫系は、気道を覆う細胞内で感染及び複製する病原体などの病原体に対して即時防御を形成する。研究によると、自然免疫系を刺激する薬剤が呼吸器感染症を制限するのに有用なことがあり、単離中及び接種と抗体及び免疫細胞の形成との間の期間中の両方で感染からの保護をもたらすことがあることが示されている。かかる薬剤は、呼吸器感染症又は非抗原特異的様式でウイルス(A型インフルエンザなど)若しくは細菌(肺炎など)などの感染病原体によって引き起こされるか又はそれらに関連する呼吸器病態の治療及び/又は予防にとって有用であると考えられる。
これに関連して、本明細書に記載のような本発明の化合物は、ヒトTLR2の活性化とウイルス進行の阻害との両方において、他のTLR2アゴニスト、例えばPam2Cys-Ser-K4、Pam2Cys-Ser-Ser-PEG及びPam3Cys-Ser-PEGと比べて有意に改善された活性を示している(実施例セクションを参照されたい)。
本明細書で使用される場合、「Ser」は、アミノ酸セリンを指し、「Cys」は、アミノ酸システインを指す。
本明細書で使用される場合、「PEG」は、ポリマー化合物のポリエチレングリコールを指す。特段の定義がされていない限り、「PEG」への参照は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。PEGへの参照は、置換PEGも含む。
従って、一態様において、本発明は、疾患を治療及び/又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することによって増強するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、方法は、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
本発明は、TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
さらに別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
別の態様において、本発明は、TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における、感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、(a)対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するため、(b)対象における気道炎症を軽減するため、(c)対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するため、(d)TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
これらの態様のいずれかにおいて、化合物は、組成物で投与され得る。典型的には、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。組成物は、上気道及び/又は下気道への例えば吸入による投与又は鼻腔内投与のために製剤化され得る。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のRジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のSジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のRジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のSジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のRジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物の2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル部分のキラル中心の周囲のSジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Pam2Cys類似体部分化合物のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Pam2Cys部分化合物のシステイン残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Pam2Cys類似体部分化合物のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物のPam2Cys部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のPam2Cys類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のPam2Cys部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のPam2Cys類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のPam2Cys部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物のPam2Cys類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物のPam2Cys部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物のPam2Cys類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、化合物のPam2Cys部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Y部分のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Y部分のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、Y部分のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、Y部分のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである化合物を含む。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、Y部分のキラル中心の周囲のLジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は99%超は、Y部分のキラル中心の周囲のDジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の化合物とコンジュゲートされ得る。他の化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれかである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、1日1回又は週1回投与される。
本発明のいずれかの態様において、予防(prevention)又は予防(prophylaxis)が意図又は要求される場合、化合物は、ウイルス感染のいずれかの臨床的又は生化学的に検出可能な症状の前に対象に投与される。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの対象への投与により、対象におけるウイルス負荷が低減される。好ましくは、ウイルス負荷は、気道、例えば上気道及び/又は下気道において低減される。好ましくは、ウイルス負荷は、肺において低減される。
本明細書中のいずれかの態様において、感染病原体は、ウイルスであり得る。好ましくは、ウイルスは、気道の感染に関連するものである。さらにより好ましくは、ウイルスは、インフルエンザである。いずれかの態様において、ウイルスは、ライノウイルスでない。
インフルエンザ(一般に「flu」と呼ばれる)は、鳥類及び哺乳類に罹患するオルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のRNAウイルス(インフルエンザウイルス)によって引き起こされる感染性疾患である。疾患の最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力/疲労及び一般的不快感である。
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス(Orthomyxoviridae)科の5つのうちの3つの属を構成する。インフルエンザA型及びB型ウイルスは、季節性伝染病中に共循環し、重度のインフルエンザ感染を引き起こし得る。インフルエンザC型ウイルス感染は、それほど一般的でないが、重度であり得、局所的伝染病を引き起こし得る。
インフルエンザA型ウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づき、異なる血清型又はサブタイプに細分化され得る。A型インフルエンザウイルスは、ウイルスの表面上の2つのタンパク質:ヘマグルチニン(H)及びノイラミニダーゼ(N)に基づき、サブタイプに分割される。18の異なるヘマグルチニンサブタイプと11の異なるノイラミニダーゼサブタイプとが存在する(それぞれH1~H18及びN1~N11)。ヒトにおいて確認されているサブタイプは、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2及びH10N7である。
インフルエンザは、罹患率及びさらに死亡率を含む壊滅的な健康問題に加えて、深刻な経済的影響と共に公衆衛生に対して多大な影響を有している。従って、感染を予防し得るか又は個体における感染の重症度を低減し得る治療薬が求められる。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、治療又は予防が必要とされるインフルエンザ感染は、インフルエンザA型、B型又はC型からなる群から選択されるウイルスによる感染である。
用語「呼吸器疾患」又は「呼吸器症状」は、炎症を含み、且つ上気道(鼻腔、咽頭及び喉頭を含む)及び下気道(気管、気管支及び肺を含む)呼吸器系の構成要素を冒すいくつかの病気のいずれか1つを指す。上気道及び下気道における炎症は、ウイルス感染又はアレルゲンに関連する又は引き起こされることがある。単独での又はグルココルチコイドと同時投与されるときの化合物の抗炎症活性により、これらの疾患又は病態の治療に特に適することになると予想される。
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰の生成、聞き取れる喘鳴を伴う息切れ感又は胸部絞扼感を含み得る。運動能力は、かなり制限されることがある。喘息では、体重、身長及び年齢に基づいてノモグラフ的に予測されるパーセンテージとしてのFEV1.0(1秒以内の強制呼気量)は、強制呼息におけるピーク呼気流速に応じて減少することがある。COPDでは、FVCの比としてのFEV1.0は、典型的には0.7未満へ低下する。これら条件の各々の影響も、仕事/学校の失われた日数、睡眠障害、気管支拡張薬の必要性、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの必要性によって評価され得る。
呼吸器疾患の存在、呼吸器疾患における改善、呼吸器疾患の治療又は呼吸器疾患の予防は、対象又はそれに由来する生検についての任意の臨床的又は生化学的に関連する方法により測定され得る。例えば、測定されるパラメータは、肺機能の存在又は程度、閉塞の徴候及び症状;運動耐性;夜間覚醒;学校又は仕事の失われた日数;気管支拡張薬の使用;吸入コルチコステロイド(ICS)用量;経口グルココルチコイド(GC)使用;他の薬物療法の必要性;医学的治療の必要性;入院であり得る。
本明細書で使用される場合、呼吸器感染症という用語は、気道の任意の場所でのウイルス又は細菌による感染を意味する。呼吸器感染症の例として、限定されないが、感冒、副鼻腔炎、咽頭感染、扁桃炎、喉頭炎、気管支炎、肺炎又は細気管支炎が挙げられる。好ましくは、本発明のいずれかの実施形態において、呼吸器感染症は、感冒である。
個体は、ウイルス検査により、気道感染を有する者として識別され得、かゆい涙目、鼻汁、鼻閉、くしゃみ、咽頭炎、咳、頭痛、発熱、倦怠感、疲労及び脱力の症状を呈することがある。一態様において、呼吸器感染症を有する対象は、他の呼吸器症状をいずれも有しないことがある。ウイルスの存在又は量の検出は、臨床サンプル(鼻うがい、痰、気管支肺胞洗浄)又は血清から単離されたRNAのPCR/配列決定を介し得る。
用語「薬学的に許容される」は、対象に投与されると、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ又はその活性代謝物若しくは残基を(直接若しくは間接的に)提供することができる、任意の薬学的に許容される塩、水和物若しくはプロドラッグ又は任意の他の化合物を記述するために使用され得る。
好適な薬学的に許容される塩として、限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩を挙げることができる。
塩基塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンと共に形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンと共に形成されるものなどのアルコキシアンモニウム並びにエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リシン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩を挙げることができる。薬学的に許容される塩の種類及びそれらの形成についての一般的情報は、当業者に周知であり、“Handbook of Pharmaceutical salts”P.H.Stahl,C.G.Wermuth,1st edition,2002,Wiley-VCHなどの一般テキストに記載されている通りである。
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩は、異なる結晶形態又は多形型で存在し得ることが当業者に理解され、それらの全ては、本発明の範囲及び明示された式に含まれることが意図される。
用語「多形」は、無水形態、水和形態、溶媒和化合物形態及び混合溶媒和化合物形態など、本明細書に記載される本発明の化合物のあらゆる結晶形態を含む。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び/又は式(V)は、適用可能であれば、化合物の溶媒和及び非溶媒和形態を包含することが意図される。従って、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び/又は式(V)は、水和又は溶媒和形態並びに非水和及び非溶媒和形態を含め、表示される構造を有する化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和化合物」は、溶質(本発明では、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び/又は式(V)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ)及び溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性を妨害するものであってはならない。好適な溶媒の例として、限定されないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例として、限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましい溶媒は、水である。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル及びジエチルのような硫酸ジアルキルなどといった物質で4級化され得る。
本明細書に記載される化合物は、水素による重水素の置換などの同位体改変も含むものとする。
本発明の化合物は、光学活性且つラセミ形態で存在し得、且つその形態で単離され得る。当業者に理解されるように、本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する式(I)、(II)、(III)、(IV)及び/又は(V)の化合物のあらゆるラセミ、光学活性若しくは立体異性体形態又はそれらの混合物を包含することが意図される。当技術分野では、こうした形態を調製する方法(例えば、再結晶化によるラセミ混合物の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成又はキラルクロマトグラフィー分離による)は、公知である。1つの好ましい実施形態では、以下に*で示される炭素に関して、本発明の化合物は、ラセミ混合物で提供される。別の好ましい態様において、本発明の化合物は、L立体配置又は天然に存在するアミノ酸が過剰又はわずかであることを条件として、
を含有する。
を含有する。
「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造要件を完全に満たさない場合もあるが、対象又は患者への投与後にインビボで修飾されて、本明細書に記載の本発明の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書に記載される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、任意の基に結合したヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、本明細書に提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、修飾物がインビボで切断されて、親化合物を生成するように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。
プロドラッグは、アミノ酸残基又は2つ以上(例えば、2、3若しくは4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式(I)の化合物の遊離アミノ及びアミド基に共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基は、20の天然に存在するアミノ酸(一般に3文字略号により呼称される)を含み、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルブリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルが、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び/若しくは式(V)又は本明細書に描く他の構造の前述した置換基に共有結合されている化合物も含む。
本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、タンパク質の活性部位の共有結合不可逆的又は共有結合可逆的アゴニストであり得る。
保護基(PG)が示される場合、当業者であれば、保護基のいずれのタイプが好適となるかを容易に理解するであろう。本明細書に記載の目的に適した保護基の例として、(限定されないが)tert-ブチルオキシカルボニル(t-Boc)及び9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。最も好ましくは、Fmocが本明細書で用いられる。
医薬組成物は、例えば、局所(例えば、経皮又は眼)、経口、頬側、呼吸器(例えば、経鼻、吸入、肺内)、膣、直腸又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路を意図して、本明細書に記載のような本発明の化合物から製剤化され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、血管内(例えば静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、関節滑液嚢内及び腹腔内注射並びに任意の類似の注射又は注入技術を含む。好適な経口形態は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル又はシロップ剤若しくはエリキシル剤を含む。静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与では、1つ以上の化合物は、好ましくは、レシピエントの血液と等張性である滅菌水溶液と組み合わされ得る。かかる製剤は、固体活性成分を塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理学的に適合性の物質を含有する水に溶解し、且つ緩衝pHを、水溶液を生成するための生理的条件に適合させ、且つ前記溶液を無菌化することにより調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単回又は複数回投与容器内に存在し得る。成分の例は、Martindale-The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)及びMartin(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記述されている。好ましくは、組成物は、例えば、肺内投与(例えば吸入)又は鼻腔内投与による気道への投与を意図して製剤化される。組成物は、上気道及び/又は下気道に投与され得る。
好ましくは、医薬組成物は、呼吸器経路を介する投与に適した形態であり、粉末、液体又は懸濁液などの任意の形態であり得る。かかる組成物は、肺組織(肺胞、末梢細気管支、細気管支及び気管支を含む)を含む組織又は鼻腔(副鼻腔、前頭洞、篩骨洞、上顎洞、蝶形骨洞、上鼻甲介、中鼻甲介及び下鼻甲介)を標的にし得る。
本明細書との関連において、用語「投与すること」並びに「投与する」及び「投与」を含むその用語の変形は、本発明の化合物又は組成物を生物又は表面に任意の適切な手段により接触させるか、適用するか、送達するか又は提供することを含む。
本発明に記載の生物活性化合物の用量は、広範な制限内で変動し得、且つ個別の要件に調節され得る。本発明に従う活性化合物は、一般に治療有効量で投与される。
本発明の組成物は、有効量で投与すべきである。語句「治療有効量」又は「有効量」は、概して、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を軽減、改善若しくは排除する、又は(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本明細書に記載される本発明のTLR2アゴニスト、本発明のその薬学的に許容される塩、多形若しくはプロドラッグの量を指す。望ましくない作用、例えば副作用が時として所望の治療効果と一緒に発現される場合もあり、そのため、医師は、いずれが適切な「有効量」であるかの決定に際して、潜在的なリスクに対して潜在的な利益を釣り合わせる。
必要とされる厳密な量は、対象の種、年齢及び健康状態、投与様式などに応じ、対象によって変動し得る。従って、厳密な「有効量」を明示することはできないであろう。しかし、任意の個別のケースで適切な「有効量」は、当業者が常用の実験を用いるのみで決定することができる。一態様では、対象に投与される用量は、ウイルス負荷を低減する任意の用量である。好ましくは、この用量は、有意に炎症を増大せず、例えば肺の絶対好中球数又は総BAL細胞の好中球の割合を有意に増加しない。用語「治療有効量」又は「有効量」は、呼吸器感染症の症状又はウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは状態の改善又は治療をもたらす、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及び/又は式(V)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量も指し得る。
一部の実施形態では、ヒト対象の有効量は、約250nモル/kg体重/用量~0.005nモル/kg体重/用量の範囲内にある。好ましくは、この範囲は、約250nモル/kg体重/用量~0.05nモル/kg体重/用量の範囲内にある。一部の実施形態では、体重/用量の範囲は、約250nモル/kg~0.1nモル/kg、約50nモル/kg~0.1nモル/kg、約5nモル/kg~0.1nモル/kg、約2.5nモル/kg~0.25nモル/kg又は約0.5nモル/kg~0.1nモル/kg体重/用量である。一部の実施形態では、用量は、250nモル、50nモル、5nモル、2.5nモル、0.5nモル、0.25nモル、0.1nモル又は0.05nモル/kg体重/用量又は概ねこうした量の化合物である。投薬計画は、状況の必要性に合わせて調節し、最適な治療用量をもたらすように調節することができる。
本発明の化合物は、乾燥粉末、スプレー、ミスト又はエアゾールを含め、吸入用製剤として製剤化される組成物であり得る。これは、呼吸器感染症の治療に特に好ましいであろう。吸入用製剤の場合、本明細書に提供される組成物又は併用薬は、当業者に周知の任意の吸入方法により送達することができる。こうした吸入方法及び装置として、限定されないが、CFC若しくはHFAなどの噴霧剤又は生理学的及び環境的に許容される噴霧剤を含む定量吸入器が挙げられる。その他の好適な装置は、ブレス作動吸入器、複数用量乾燥粉末吸入器及びエアゾールネブライザーが挙げられる。本方法で使用するエアゾール製剤は、典型的に、噴霧剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な計量弁により密閉される通常のエアゾール容器に充填し得る。
吸入剤組成物は、噴霧及び気管支内用途に適した活性成分を含有する液体若しくは粉末組成物又は定量を分注するエアゾールユニットを介して投与されるエアゾール組成を含み得る。好適な液体組成物は、等張食塩水又は静菌水などの水性の薬学的に許容される吸入剤溶媒中に活性成分を含む。溶液は、ポンプ又は圧搾作動噴霧ディスペンサーを用いて、又は液体組成物の必要量を患者の肺に吸入させるか、若しくは肺への吸入を可能にするいずれか他の従来の手段によって投与する。例えば、点鼻スプレー又は点鼻薬のように、投与のために、担体が液体である好適な製剤として、活性成分の水溶液又は油性溶液がある。或いは、組成物は、乾燥粉末であり得、本明細書に定義されるように気道に投与され得る。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬物併用(即ち患者を治療するために使用される他の薬物)並びに治療中の具体的な障害の重症度を含む様々な要因に応じて変動し得ることが理解されるであろう。
しかし、任意の特定対象に対する特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬剤の組み合わせ(即ち対象を治療するために使用中の他の薬剤)及び治療中の特定の障害の重症度を含む種々の要素に依存することが理解されるであろう。用量は、一般に、化合物が全身的でなく局所的に、且つ治療でなく予防のために投与される場合、低減されることになる。かかる治療薬は、必要頻度に応じて、また治療する医師により必要と判断される期間、投与され得る。当業者は、投与されるべき式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)及び/又は式(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与計画又は治療有効量が、各個体に対して最適化される必要があり得ることを理解するであろう。医薬組成物は、約0.1~2000mgの範囲内、好ましくは約0.5~500mgの範囲内、また最も好ましくは約1~200mgの活性成分を含有し得る。約0.01~100mg/kg体重、好ましくは約0.1~約50mg/kg体重の一日量が適切であり得る。一日量は、1日あたり単回又は複数回用量で投与され得る。
異なる障害を治療するため、異なる用量が要求され得ることも理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、対象の「治療」又は「治療する」という用語は、疾患若しくは状態、疾患若しくは状態の症状又は疾患若しくは状態のリスク(又はそれに対する感受性)を遅延させるか、緩徐にするか、安定化するか、治癒するか、回復させるか、緩和するか、軽くするか、変化させるか、治療するか、悪化を抑えるか、軽減するか、改善するか又は作用を及ぼすことを目的とする、対象に対する本発明の化合物又は組成物の適用又は投与(又は対象からの細胞若しくは組織への本発明の化合物の適用若しくは投与)を含む。用語「治療する」は、傷害、疾患若しくは病態の治療又は改善における成功の任意の指標を指し、軽減;寛解;悪化速度の低下;疾患の重症度の軽減;症状の安定化、減少又は傷害、疾患若しくは病態を対象にとってより忍容性にすること、変性又は衰弱の速度の低下;変性の最終点での衰弱の軽減;又は対象の身体的若しくは精神的健康状態を改善するといった任意の客観的又は主観的パラメータを含む。
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」は、少なくとも、疾患若しくは障害を有するリスク(又は疾患若しくは障害に対する感受性)の可能性の減少(即ち、疾患の臨床症状の少なくとも1つが、疾患に曝露される又は疾患の素因になることがあるが、依然として疾患の症状を経験する又は呈することのない患者において発生しないようにすること)を指すことが意図される。かかる患者を識別するための生物学的及び生理学的パラメータは、本明細書に提供され、医師によって周知でもある。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。従って、ヒト治療のために有用であることに加えて、本発明の化合物は、コンパニオン動物及び家畜、例えば、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ及びブタを含む哺乳類の獣医治療にとっても有用であり得る。
本発明の化合物は、上記のような薬学的担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与され得る。
さらに別の態様において、本発明は、式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
一実施形態において、本発明は、構造:
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser(tBu)-OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)GlyからFmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHをGlyにカップリングすることと、
d)PEGからFmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser(tBu)-OHをPEGにカップリングすることと、
f)SerからFmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHをSerにカップリングすることと、
h)Dhcをパルミトイル化することと、
i)DhcからFmoc基を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(X):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-(2,3-ジヒドロキシプロピルシステイン類似体)-OHをカップリングすることと、
h)H3C(CH2)gR9C(=O)OH及びH3C(CH2)gR10C(=O)OHを2,3-ジヒドロキシプロピルシステイン類似体に付加することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHをカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHをPEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-(2,3-ジヒドロキシプロピルシステイン類似体)-OHをカップリングすることと、
h)H3C(CH2)gR9C(=O)OH及びH3C(CH2)gR10C(=O)OHを2,3-ジヒドロキシプロピルシステイン類似体に付加することと、
i)PG3を除去することと、
j)化合物を固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセスを提供する。
上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分のアミン基のアシル化ステップも含み得る。
本発明の別の実施形態において、上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分のアミン基のアルキル化ステップを含み得る。
本発明の別の実施形態において、上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分の硫黄原子の酸化ステップを含み得る。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、構造:
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
を有する化合物を提供する。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、及び
R5は、アミノ酸の側鎖又は第2の水素である)
を有する化合物を提供する。
本発明は、以下に示されるINNA-006、INNA-009、INNA-010、INNA-011、INNA-012、INNA-013、INNA-014及びINNA-015のいずれか1つを調製するプロセスであって、実施例1に記載のステップを含むプロセスも提供する。
本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、下記のようなINNA-006、INNA-009、INNA-010、INNA-011、INNA-012、INNA-013、INNA-014及びINNA-015のいずれか1つの構造を有する化合物も提供する。
下表は、本明細書で参照される様々な化合物をまとめている。INNA-006、INNA-009、INNA-010、INNA-011、INNA-012、INNA-013、INNA-014及びINNA-015として示される化合物は、本発明の化合物である。
本明細書に開示され、定義される本発明は、本文又は図面に記載されるか又はそれらから明らかな個別の特徴の2つ以上のあらゆる代替的組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
[実施例]
[実施例1 - 化合物の合成]
[INNA-003及びINNA-006の合成]
試薬:固相担体:TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)。アミノ酸誘導体:Merck(Darmstadt,Germany)製のFmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-ホモ-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(PO(OBzl)OH)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-NH-(PEG)3-COOH、Fmoc-NH-(PEG)5-COOH、Fmoc-NH-(PEG)11-COOH、Fmoc-NH-(PEG)27-COOH。
[実施例1 - 化合物の合成]
[INNA-003及びINNA-006の合成]
試薬:固相担体:TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)。アミノ酸誘導体:Merck(Darmstadt,Germany)製のFmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-ホモ-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(PO(OBzl)OH)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-NH-(PEG)3-COOH、Fmoc-NH-(PEG)5-COOH、Fmoc-NH-(PEG)11-COOH、Fmoc-NH-(PEG)27-COOH。
注:上に示す構造を有するMerckカタログ番号851024の使用は、「INNA-003」(本明細書では、さらにPam2Cys-Ser-Ser-PEGと称し得る)及び「INNA-006」(本明細書では、さらにPam2Cys-Ser-PEGと称し得る)として以下に示す構造をもたらす。
アシル化:4倍モル過剰量のFmocアミノ酸、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)及び6倍モル過剰量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を全てのアシル化ステップで使用する。アシル化反応は、全て60分間実施し、反応の完了をトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBSA)検査により確認する。α-アミノ基からのFmoc保護基の除去は、固相担体を2.5%ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU;Sigma,Steinheim,Germany)に2×5分にわたって曝露することにより達成する。ジメチルホルムアミド(DMF;Auspep,Melbourne,Australia)を用いて、各アシル化及び脱保護ステップ中に固相担体を洗浄する。Fmoc-NH-(PEG)11-COOH又は他のPEG化アミノ酸誘導体(Merck,Darmstadt,Germany)のカップリングをアミノ酸カップリングと同様の方法で実施する。
注:最初にグリシンをTentaGel S RAM固相担体にカップリングし、次いでFmoc-NH-(PEG)11-COOH及び他のPEG化アミノ酸誘導体のカップリングを行う。
[ペプチド定量化]
ペプチドベースの材料の定量化は、0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密閉ガラスバイアル内で110℃のサンプルの加水分解により真空下で実施するアミノ酸分析により決定した。次に、Waters AccQTag試薬を用いて、製造者の指示に従ってアミノ酸の誘導体化を実施した後、AccQTagウルトラカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いて、Waters Acquity UPLC System(Waters Millipore)での分析を実施した。
ペプチドベースの材料の定量化は、0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密閉ガラスバイアル内で110℃のサンプルの加水分解により真空下で実施するアミノ酸分析により決定した。次に、Waters AccQTag試薬を用いて、製造者の指示に従ってアミノ酸の誘導体化を実施した後、AccQTagウルトラカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いて、Waters Acquity UPLC System(Waters Millipore)での分析を実施した。
[INNA-003及びINNA-006の調製]
INNA-003の場合、PEG部分の添加後、2つのセリン残基を順次カップリングし、またINNA-006の場合、PEG部分の添加後、単一のセリンを組み込む。
INNA-003の場合、PEG部分の添加後、2つのセリン残基を順次カップリングし、またINNA-006の場合、PEG部分の添加後、単一のセリンを組み込む。
[脂質化(Pam2Cysの添加)]
S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58mモル)をL-システイン塩酸塩(3g、19mモル)及び3-ブロモ-プロパン-1,2-ジオール(4.2g、2.36ml、27mモル)の水溶液に添加し、均質な溶液を室温で3日間維持する。溶液を真空下40℃で白色残基に還元し、次にこれを、アセトン(300ml)を用いて沈殿させ、遠心分離により沈殿物を単離する。沈殿物をアセトンでさらに2回洗浄し、乾燥させて、白色の非晶質粉末としてS-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインを取得する。
S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58mモル)をL-システイン塩酸塩(3g、19mモル)及び3-ブロモ-プロパン-1,2-ジオール(4.2g、2.36ml、27mモル)の水溶液に添加し、均質な溶液を室温で3日間維持する。溶液を真空下40℃で白色残基に還元し、次にこれを、アセトン(300ml)を用いて沈殿させ、遠心分離により沈殿物を単離する。沈殿物をアセトンでさらに2回洗浄し、乾燥させて、白色の非晶質粉末としてS-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインを取得する。
N-フルオレニルメトキシカルボニル-S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-システイン(Fmoc-Dhc-OH)の合成:S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システイン(2.45g、12.6mモル)を9%炭酸ナトリウム(20ml)に溶解させる。次に、フルオレニルメトキシカルボニル-N-ヒドロキシスクシンイミド(3.45g、10.5mモル)のアセトニトリル(20ml)中の溶液を添加し、混合物を2時間攪拌し、水(240ml)で希釈してから、ジエチルエーテル(25ml×3)で抽出する。濃縮塩酸で水相をpH2に酸性化した後、酢酸エチル(70ml×3)で抽出する。抽出物を水(50ml×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50ml×2)で洗浄する。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させる。高真空を適用して、残留溶媒を除去することにより、最終生成物を取得する。
Fmoc-Dhc-OHと樹脂結合ペプチドのカップリング:Fmoc-Dhc-OH(100mg、0.24mモル)を、HOBt(36mg、0.24mモル)及びDICl(37uL、0.24mモル)を含むDCM及びDMF(1:1、v/v、3mL)中で0℃において5分間活性化させる。次に、混合物を樹脂結合ペプチド(0.04mモル、0.25gアミノ-ペプチド樹脂)を含有する容器に添加する。2時間振盪した後、ガラス焼結漏斗(多孔性3)での濾過により溶液を除去し、樹脂をDCM及びDMF(各3×30mL)で洗浄する。TNBSA検査を用い、完了について反応をモニターする。必要に応じて二重カップリングを実施する。
Fmoc-Dhc-ペプチド樹脂の2つのヒドロキシル基のパルミトイル化:パルミチン酸(204mg、0.8mモル)、DIPCDI(154uL、1mモル)及びDMAP(9.76mg、0.08mmモル)を2mLのDCM及び1mLのDMFに溶解させる。樹脂結合Fmoc-Dhc-ペプチド樹脂(0.04mモル、0.25g)をこの溶液に懸濁させ、室温で16時間振盪する。濾過により溶液を除去した後、樹脂をDCM及びDMFで入念に洗浄して、尿素の残渣を全て除去する。2.5%DBU(2×5分)を用いて、Fmoc基の取り出しを達成する。
固体担体からのペプチドの切断:2時間にわたる試薬B(93%TFA、5%水及び2%トリイソプロピルシラン)。注記 ペプチドは、冷却エーテル中で沈殿しないであろう。TFAのほとんどを除去しなければならず、その後、残渣を50%アセトニトリルに溶解させ、直ちに精製するか又は凍結乾燥させる。
[INNA-003及びINNA-006の精製及び特性決定]
固体担体からの切断後、Waters HPLC system(Waters Millipore,Milford,MA,USA)に取り付けたC4 VYDACカラム(10mm×250mm;Alltech,NSW,Australia)を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより、INNA-003及びINNA-006を精製した。標的材料のアイデンティティを質量分析法により決定した後、VYDAC C8カラム(4.6mm×250mm)を用いた分析HPLCにより、精製済材料を特性決定したところ、95%超であることが判明した。Agilent 1100 Series LC/ MSDイオントラップ質量分析計(Agilent,Palo Alto,CA,USA)を用いて質量分析を実施した。
固体担体からの切断後、Waters HPLC system(Waters Millipore,Milford,MA,USA)に取り付けたC4 VYDACカラム(10mm×250mm;Alltech,NSW,Australia)を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより、INNA-003及びINNA-006を精製した。標的材料のアイデンティティを質量分析法により決定した後、VYDAC C8カラム(4.6mm×250mm)を用いた分析HPLCにより、精製済材料を特性決定したところ、95%超であることが判明した。Agilent 1100 Series LC/ MSDイオントラップ質量分析計(Agilent,Palo Alto,CA,USA)を用いて質量分析を実施した。
[INNA-004及びPam2CysSK4(INNA-005)の調製]
InvivoGenから入手したPam2Cys-SK4(INNA-005)は、以下に示す構造を有する。
InvivoGenから入手したPam2Cys-SK4(INNA-005)は、以下に示す構造を有する。
INNA-004(下を参照されたい)の場合、4つのリジン残基の付加後、2つのセリン残基を順次カップリングし、またPam2Cys-SK4の場合、4つのリジン残基の付加後、単一のセリンを組み込む。
[Pam3Cys-Ser-PEG3000の合成]
ポリスチレン-ポリオキシエチレングラフト共重合体(TentaGel PAP;Rapp Polymere GmbH,Tubingen,Germany)に、Fmoc-Ser(tBu)-OHをカップリングした。次に、Pam3Cysを、先に記述したようなこの構造(Zeng,W.et al.,J.Immunol.2002.169:4905-12)にカップリングした。固体支持体を、トリイソプロピルシラン、フェノール、水及びTFAを20、50、50及び880の比で含む試薬Bで処理することにより、PEG-リポペプチドコンジュゲートの切断を実施した。コンジュゲート溶液を樹脂から濾過し、冷却ジエチルエーテルに沈殿させ、ジエチルエーテルからの反復沈殿により精製した。PEG3000は、エチレンオキシド単位の数でない分子量を指す。
ポリスチレン-ポリオキシエチレングラフト共重合体(TentaGel PAP;Rapp Polymere GmbH,Tubingen,Germany)に、Fmoc-Ser(tBu)-OHをカップリングした。次に、Pam3Cysを、先に記述したようなこの構造(Zeng,W.et al.,J.Immunol.2002.169:4905-12)にカップリングした。固体支持体を、トリイソプロピルシラン、フェノール、水及びTFAを20、50、50及び880の比で含む試薬Bで処理することにより、PEG-リポペプチドコンジュゲートの切断を実施した。コンジュゲート溶液を樹脂から濾過し、冷却ジエチルエーテルに沈殿させ、ジエチルエーテルからの反復沈殿により精製した。PEG3000は、エチレンオキシド単位の数でない分子量を指す。
Pam3Cys-Ser-PEG3000調製物は、水に容易に可溶であった。材料のLC-MS分析によると、平均質量が3,900Da(推定質量3,977Da)である単一の主要ピークが示された。
アミノ酸分析(AAA)を用いて、Pam3Cys-Ser-PEG3000調製物の含量を判定した。Pam3Cys-Ser-PEG3000中に2つのアミノ酸残基システイン及びセリンが存在する。システイン残基が加水分解プロセス中に破壊されることから、セリン残基は、AAAによる検出が可能な唯一のものである。Pam3Cys-Ser-PEG3000の含量は、約71%と判定された。
化合物(2)又はPam2Cys-Thr-PEGの調製:PEG11部分の添加後、単一トレオニンを組み込む。Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
化合物(3)又はPam2Cys-ホモSer-PEGの調製:PEG11部分の添加後、単一ホモ-セリンを組み込む。Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
化合物(4)又はPam2Cys-ホスホSer-PEGの調製:PEG11部分の添加後、単一ホスホセリンを組み込む。Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
Pam2Cys-Ser-PEG3の調製:第1アミノ酸グリシンのカップリング後、PEG11の代わりにPEG3部分をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
Pam2Cys-Ser-PEG5の調製:第1アミノ酸グリシンのカップリング後、PEG11部分の代わりにPEG5をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
化合物(5)の調製:第1アミノ酸グリシンのカップリング後、PEG11部分の代わりにPEG27をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
化合物(6)の調製:第1アミノ酸グリシンのカップリング後、PEG27部分を連続して2回カップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Pam2Cysの添加(脂質化)を前述の通りに実施した。
[実施例2 - ヒトTLR2の活性化]
ヒト及びマウスTLR-2のアクチベーターとしての化合物の効力をインビトロアッセイにおいて試験した。アッセイでは、HEKBlue-mTLR-2細胞株におけるNF-κB活性化を評価する。これらの細胞は、マウスTLR-2を安定的にトランスフェクトしており、TLR-1及びTLR-6を内因性に、完全に機能的なTLR-1/2及びTLR-2/6の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。
ヒト及びマウスTLR-2のアクチベーターとしての化合物の効力をインビトロアッセイにおいて試験した。アッセイでは、HEKBlue-mTLR-2細胞株におけるNF-κB活性化を評価する。これらの細胞は、マウスTLR-2を安定的にトランスフェクトしており、TLR-1及びTLR-6を内因性に、完全に機能的なTLR-1/2及びTLR-2/6の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。
Toll様受容体2(TLR2)刺激について、HEKBlue-hTLR2細胞株におけるNF-κB活性化を評価することにより試験する。これらの細胞は、ヒトTLR2を安定的にトランスフェクトしており、TLR1及びTLR6を内因性に、完全に機能的なTLR1/2及びTLR2/6の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてヒトTLR2について試験する。被験物質は、7の濃度で評価し、対照リガンドと比較する。これらのステップは、3通りに実施する。
これらのアッセイでは、INNA-006は、INNA-003よりも有意に強力である。INNA-005がヒトTLR2を活性化したが、下の実施例に記載の機能的アッセイにおいて有意な有効性が認められなかった。
[インビトロでのヒトTLR-2に対する化合物のアゴニスト活性:]
化合物 TLR-2活性化の活性(EC50、pM)
INNA-003 38
Pam2CysSK4(INNA-005) 3.7
INNA-006 7.7
化合物 TLR-2活性化の活性(EC50、pM)
INNA-003 38
Pam2CysSK4(INNA-005) 3.7
INNA-006 7.7
[実施例3 - URTウイルス負荷]
これらの試験において、上気道(URT)インフルエンザウイルス負荷モデルを、URTにおいて複製し、次に肺まで進行する感染性ウイルスの用量を用いて、マウスにおいて利用した。いずれの化合物がインフルエンザウイルスのURTから肺への複製及び播種を阻止し得るかを判定するため、URTモデルを用いている。
これらの試験において、上気道(URT)インフルエンザウイルス負荷モデルを、URTにおいて複製し、次に肺まで進行する感染性ウイルスの用量を用いて、マウスにおいて利用した。いずれの化合物がインフルエンザウイルスのURTから肺への複製及び播種を阻止し得るかを判定するため、URTモデルを用いている。
3回用量又は単回用量のINNA-003又はINNA-006によるURTの処置後の動物の鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン及びケモカイン特性も測定した。
3回用量のINNA-003又はINNA-006で前処置後、Udornウイルスを負荷したマウスのサイトカイン特性も測定した。最大3回用量のINNA-006による前処置により、肺におけるウイルス負荷の大幅な減少が示され、測定した炎症性サイトカインのいずれにも検出可能な変化が認められない。
[実験動物]
6~8週齢C57BL/6マウスの雄又は雌5匹の群を全ての試験に使用した。生理食塩水、化合物又はウイルス負荷の投与後、マウスを体重変化及び挙動又は身体変化について毎日監視した。
6~8週齢C57BL/6マウスの雄又は雌5匹の群を全ての試験に使用した。生理食塩水、化合物又はウイルス負荷の投与後、マウスを体重変化及び挙動又は身体変化について毎日監視した。
[化合物のURT投与]
マウスをイソフルラン吸入により麻酔し、生理食塩水又は生理食塩水で希釈した様々な用量の化合物を、10μlの総体積で、ピペッターを用いて鼻腔内に投与した。多剤処置実験マウスに、3用量のINNA-003又はINNA-006を2日ごとに5日間にわたり投与した。
マウスをイソフルラン吸入により麻酔し、生理食塩水又は生理食塩水で希釈した様々な用量の化合物を、10μlの総体積で、ピペッターを用いて鼻腔内に投与した。多剤処置実験マウスに、3用量のINNA-003又はINNA-006を2日ごとに5日間にわたり投与した。
[インフルエンザウイルスの調製]
10日齢孵化ニワトリ卵の尿膜腔において、A/Udorn/307/72(H3N2)インフルエンザウイルス(即ちUdornウイルス)を増殖させた。生理食塩水0.1ml中、約103pfuのウイルスを卵に接種した。35℃で2日のインキュベーション後、卵を4℃で冷却し、尿膜液を収集し、遠心分離により清澄化した。ウイルス感染性力価(pfu/mL)を下記のようなプラークアッセイにより測定し、尿膜液の一定分量を使用まで-80℃で貯蔵した。
10日齢孵化ニワトリ卵の尿膜腔において、A/Udorn/307/72(H3N2)インフルエンザウイルス(即ちUdornウイルス)を増殖させた。生理食塩水0.1ml中、約103pfuのウイルスを卵に接種した。35℃で2日のインキュベーション後、卵を4℃で冷却し、尿膜液を収集し、遠心分離により清澄化した。ウイルス感染性力価(pfu/mL)を下記のようなプラークアッセイにより測定し、尿膜液の一定分量を使用まで-80℃で貯蔵した。
[URTウイルス負荷]
マウスをイソフルオランで麻酔し、ピペッターを用いて、生理食塩水10μl中、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内接種した。負荷後5日目、鼻甲介、気管及び肺を収集し、ウイルス負荷を評価した。
マウスをイソフルオランで麻酔し、ピペッターを用いて、生理食塩水10μl中、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内接種した。負荷後5日目、鼻甲介、気管及び肺を収集し、ウイルス負荷を評価した。
[鼻甲介、気管及び肺ホモジネートの抽出及び調製]
処置の24時間後又はインフルエンザ負荷の5日後、マウスをCO2窒息により殺害した。各マウスから鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質(100ug/mLのペニシリン、180ug/mLのストレプトマイシン及び24ug/mLのゲンタマイシン)を有するRPMI-1640培地1.5mLに収集し、処理まで氷上で維持した。組織ホモジナイザーを用いて組織をホモジナイズし、次に得られた臓器ホモジネートを2,000rpmで5分間遠心分離し、細胞片を除去した。上清を収集し、-80℃で貯蔵し、その後の測定に備えた。
処置の24時間後又はインフルエンザ負荷の5日後、マウスをCO2窒息により殺害した。各マウスから鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質(100ug/mLのペニシリン、180ug/mLのストレプトマイシン及び24ug/mLのゲンタマイシン)を有するRPMI-1640培地1.5mLに収集し、処理まで氷上で維持した。組織ホモジナイザーを用いて組織をホモジナイズし、次に得られた臓器ホモジネートを2,000rpmで5分間遠心分離し、細胞片を除去した。上清を収集し、-80℃で貯蔵し、その後の測定に備えた。
[ウイルス力価の評価]
感染性Udornウイルスの力価を、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞のコンフルエント単層上でのプラークアッセイにより判定した。6ウェル組織培養プレートに、RP10(10%(v/v)熱不活性化FCS、260ug/mLのグルタミン、200ug/mLのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を添加したRPMI-1640培地)3ml中、1.2×106個のMDCK細胞/ウェルを播種した。5%CO2下、37℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエント単層をRPMIで洗浄した。抗生物質を有するRPMIで連続希釈した試験上清を単層の二連ウェルに添加した。5%CO2下、37℃で45分間のインキュベーション後、0.9%アガロース及び2ug/mLのトリプシン-TPCKを含有するアガロースオーバーレイ培地3mLで単層を覆い、グルタミン及び抗生物質を有するpH6.8のLeibovitz L15培地で処理した。プレートを5%CO2下、37℃で3日間インキュベートし、次にウイルス媒介性細胞溶解を細胞層上のプラークとして計数した。次に、各動物における全臓器のウイルス力価(プラーク形成単位、PFU)を算出した。
感染性Udornウイルスの力価を、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞のコンフルエント単層上でのプラークアッセイにより判定した。6ウェル組織培養プレートに、RP10(10%(v/v)熱不活性化FCS、260ug/mLのグルタミン、200ug/mLのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を添加したRPMI-1640培地)3ml中、1.2×106個のMDCK細胞/ウェルを播種した。5%CO2下、37℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエント単層をRPMIで洗浄した。抗生物質を有するRPMIで連続希釈した試験上清を単層の二連ウェルに添加した。5%CO2下、37℃で45分間のインキュベーション後、0.9%アガロース及び2ug/mLのトリプシン-TPCKを含有するアガロースオーバーレイ培地3mLで単層を覆い、グルタミン及び抗生物質を有するpH6.8のLeibovitz L15培地で処理した。プレートを5%CO2下、37℃で3日間インキュベートし、次にウイルス媒介性細胞溶解を細胞層上のプラークとして計数した。次に、各動物における全臓器のウイルス力価(プラーク形成単位、PFU)を算出した。
[鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカインレベルの測定]
鼻甲介、気管、肺ホモジネート及び血清サンプル中に存在するIFN-γ、IL-2、IL-4、TNF、IL-10、IL-6、KC、MCP-1、RANTES、IL-12/IL-23p40及びIL-17Aは、BD Cytometric Bead Array(CBA)Flexキットを用い、全部で各捕捉ビーズ懸濁液0.15μl及び各PE-検出試薬0.15μlを各々50μlのサンプルにおいて使用したこと以外、製造業者の使用説明書に従って測定した。サンプルは、Bection Dickinson FACSCanto IIフローサイトメーターを用いて分析し、データは、FCAP Array多重ソフトウェアを用いて分析した。
鼻甲介、気管、肺ホモジネート及び血清サンプル中に存在するIFN-γ、IL-2、IL-4、TNF、IL-10、IL-6、KC、MCP-1、RANTES、IL-12/IL-23p40及びIL-17Aは、BD Cytometric Bead Array(CBA)Flexキットを用い、全部で各捕捉ビーズ懸濁液0.15μl及び各PE-検出試薬0.15μlを各々50μlのサンプルにおいて使用したこと以外、製造業者の使用説明書に従って測定した。サンプルは、Bection Dickinson FACSCanto IIフローサイトメーターを用いて分析し、データは、FCAP Array多重ソフトウェアを用いて分析した。
[統計学的解析]
全てのカラム試験のチューキー比較を伴う一元配置分散分析(ANOVA)を用いた。ボンフェローニ検定による二元配置分散分析を用いて、単回及び3回の反復投与レジームにおいて同じ処置群を比較した。P値≦0.0322を統計学的に有意とみなした。GraphPad Prism,バージョン7.0を用いて、統計学的解析を実施した。
全てのカラム試験のチューキー比較を伴う一元配置分散分析(ANOVA)を用いた。ボンフェローニ検定による二元配置分散分析を用いて、単回及び3回の反復投与レジームにおいて同じ処置群を比較した。P値≦0.0322を統計学的に有意とみなした。GraphPad Prism,バージョン7.0を用いて、統計学的解析を実施した。
[実施例4 - UdornウイルスのURT負荷のアウトカムに対する異なる用量のINNA-003、Pam2Cys-SK4又はINNA-006による前処置の効果の評価]
INNA-003、INNA-006又はPam2Cys-Ser-K4の様々な用量でのURT前処置の抗ウイルス効果を判定するため、この実験を実施した。
INNA-003、INNA-006又はPam2Cys-Ser-K4の様々な用量でのURT前処置の抗ウイルス効果を判定するため、この実験を実施した。
0日目、イソフルランで麻酔後、マウス(動物5匹/群)は、生理食塩水、5ナノモル、0.1ナノモル若しくは0.005ナノモルのINNA-003、Pam2Cys-SK4又はINNA-006のいずれかの10μl中での鼻腔内投与を受けた。TLR2アゴニストの投与後1日目、イソフルランで麻酔後、マウスに、体積10μl中、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内負荷した。マウスを5日目に殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、凍結させ、その後の分析に備えた。
0.005ナノモル~5ナノモルの用量範囲内のINNA-003、Pam2Cys-SK4又はINNA-006で処置したC57BL/6マウスにおいて、ベースラインと比べて体重減少は、ほとんど認められなかった(図1)。体重は、1~2日の期間にわたり正常に回復した。
インフルエンザウイルスの肺への進行は、ウイルス負荷の1日前、INNA-006の5ナノモル及び0.1ナノモルの用量で処置したマウスにおいて有意に阻害された(図2)。0.005、0.1若しくは5ナノモルのINNA-003若しくはPam2Cys-SK4又は0.005ナノモルのINNA-006を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を呈した。全てのマウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルス力価は、負荷用量の力価よりも約100倍高く、URTモデルを用いてウイルス負荷の成功が確認された(データは示さず)。
これらの結果は、単一のセリンがPam2CysとPEGとを分離する場合の化合物が、ウイルス進行を阻害する際に最も強力な効果を有することを示した。図示の通り、ウイルス進行を阻害する際、INNA-006は、INNA-003又はPam2Cys-SK4よりも10~100倍有効である。
[実施例5 - 500pfuのUdornウイルスのURT負荷後のC57BL/6マウスの下気道へのUdornウイルスの進行のより多数の(n=10)マウスを有する群を用いた評価]
この実験は、Udornウイルスの負荷後に様々な用量のINNA-003及びINNA-006で前処置したマウスの肺へのウイルス進行に対する効果を比較する。
この実験は、Udornウイルスの負荷後に様々な用量のINNA-003及びINNA-006で前処置したマウスの肺へのウイルス進行に対する効果を比較する。
0日目、イソフルランで麻酔後、マウス(動物10匹/群)は、生理食塩水、5ナノモル、0.5ナノモル若しくは0.05ナノモルのINNA-006又は0.5ナノモル若しくは0.05ナノモルのINNA-003のいずれかの10μlの体積中での鼻腔内投与を受けた。TLR2アゴニストの投与後1日目、イソフルランで麻酔後、マウスに、体積10μl中、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内負荷した。マウスを5日目に殺害し、鼻甲介及び肺を除去し、ホモジナイズし、凍結させ、その後の分析に備えた。
0.05ナノモル~5ナノモルの用量範囲内のINNA-003又はINNA-006で処置したマウスにおいて、再び体重減少は、ほとんど認められなかった(図3)。
インフルエンザウイルスの肺への進行は、ウイルス負荷の1日前、INNA-006の5ナノモル及び0.5ナノモルの用量で処置したマウスにおいて有意に阻害された(図4)。0.5ナノモルのINNA-003又は0.05ナノモルのINNA-006を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を呈した。0.05ナノモルのINNA-003を投与した処置群において、ウイルス力価の見かけ上の阻害は、ほとんど明らかでなかった。
マウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルスの存在についても評価した(データは示さず)。5ナノモルのINNA-006を投与した単一の動物を除く全てのマウスは、それらの鼻甲介においてウイルスの検出可能なレベルを有した。その鼻甲介においてウイルスをほとんど有しない特定のマウスも、その肺において検出可能なウイルスを有さなかった。この原因は未知である。
[実施例6 - 複数回用量のTLR2アゴニストのURTに投与するときの効果の評価]
この試験における処置プロトコルを表1にまとめる。雌C57BL/6マウス5匹の群に、2つの異なる濃度で3回処置用量若しくは単回処置用量のINNA-003又はINNA-006のいずれかを投与した。全ての治療薬は、10μlの体積で、麻酔マウスのURTに投与した。マウスは毎日秤量し、最終処置の1日後、動物を殺害し、血液、鼻甲介、気管及び肺を採取し、ホモジナイズし、サイトカイン含量についてアッセイした。
この試験における処置プロトコルを表1にまとめる。雌C57BL/6マウス5匹の群に、2つの異なる濃度で3回処置用量若しくは単回処置用量のINNA-003又はINNA-006のいずれかを投与した。全ての治療薬は、10μlの体積で、麻酔マウスのURTに投与した。マウスは毎日秤量し、最終処置の1日後、動物を殺害し、血液、鼻甲介、気管及び肺を採取し、ホモジナイズし、サイトカイン含量についてアッセイした。
0.05ナノモル又は0.5ナノモルの濃度、単回用量又は3回連続用量のINNA-003又はINNA-006のいずれかによるURT処置後のC57BL/6マウスにおいて、ベースラインと比べて明らかな体重減少は有意でなかった(図5)。INNA-003の0.5ナノモルでの3回反復投与の初回後、1.89%±1.15%の最大の体重減少が認められた。
図6、7及び8は、INNA-003又はINNA-006の単回又は3回反復投与(0.5ナノモル又は0.05ナノモル)のいずれかの後にマウスの鼻甲介、肺、気管及び血清において検出されたサイトカイン/ケモカイン特性を示す。肺、気管及び血清において検出されたサイトカイン/ケモカイン特性は、単回又は3回用量レジームのいずれかで処置した動物の群間を比較するとき、識別不能な差異を示した。鼻甲介においてサイトカイン/ケモカイン特性における差異が認められたと共に(図6及び7)、IL-6、KC及びMCP-1を含む炎症誘発性サイトカイン及びケモカインが増加した。これらの増加は、生理食塩水対照処置と比較すると、INNA-003とINNA-006の両方において用量依存的様式で検出された(図6及び7)。単回用量のINNA-006(0.5ナノモル)で処置したマウスによると、INNA-003を投与した動物と比較すると、鼻甲介においてRANTESの分泌増加が示された。
INNA-006又はINNA-003のいずれかの3回反復投与で処置したマウスは、いずれかの化合物の単回用量を投与したマウスと比較すると、鼻甲介、肺及び血清においてサイトカイン/ケモカインレベルにおける著しい減少を示した(図8)。
IL-6及びKCレベルの統計学的に有意な増加は、アゴニストで処置したマウスの鼻甲介において、生理食塩水で処置した場合と比べて明らかであったが、これらの増加は、複数の処置を受けた動物では有意に少なめであった(図8)。例えば、IL-6のレベルは、3用量(0.5ナノモル)のINNA-003又はINNA-006のいずれか(それぞれ約22pg/ml及び15pg/ml)で処置したマウスの鼻甲介において、単回用量の同じ化合物を投与したマウスにおいて検出されたレベルと比較すると約25倍低めであった。単回用量(0.5ナノモル)のアゴニストを投与したマウスでは、IL-6レベルは、0.5ナノモルのINNA-003の場合に約125倍増加し(530pg/ml:4pg/ml)、INNA-006の場合に98倍増加した(約395pg/ml:約4pg/ml)。
単一処置のTLR2アゴニストを投与したマウスの鼻甲介に存在するKCのレベルにおいて、統計学的有意差、即ち0.5ナノモルのINNA-003(約76pg/ml:27pg/ml)及びINNA-006(約83pgml:約27pg/ml)を投与した動物において、2倍の増加が検出され、3用量のTLR2アゴニスト又は生理食塩水を投与した3回用量処置群間に統計学的有意差が認められなかった。
INNA-003又はINNA-006のいずれかで処置したマウスの肺において、単回投与後、生理食塩水対照と比べてKCの有意性は認められなかった(図8)。しかし、統計学的有意性は、3回用量レジームで処置したマウスの肺におけるKCのレベルにおいて明らかであり(図13)、0.5及び0.05ナノモル両方の用量のINNA-006では、肺におけるKC分泌で、INNA-003と比べて中等度の2倍の増加(約14pg/ml:7.5pg/ml)、生理食塩水対照処置と比べて3倍の増加(約14pg/ml:約5pg/ml)がもたらされた。
3用量のINNA-003で処置するとき、INNA-006処置と比較すると、肺におけるKCレベルで、統計学的に有意な2倍の低下が認められた(約7.5pg/ml:約16.3pg/ml))。
複数回用量のINNA-003又はINNA-006を、3用量の0.5ナノモルの化合物の2日おき投与で処置したマウスのURTに投与する効果が示す体重減少又は何らかの明らかな身体的若しくは行動的変化は有意でなかった。これらのマウスに、3回目投与の1日後、インフルエンザウイルスを負荷したとき、3用量の0.5ナノモルのINNA-006で処置した動物において、ウイルスの肺への播種における有意な減少が認められた。
[実施例7 - INNA-003又はINNA-006の複数回投与とそれに続くインフルエンザウイルスの負荷の体重及び肺ウイルス力価に対する効果]
この試験における処置及び負荷プロトコルを表2にまとめる。C57BL/6マウス5匹の群を、3用量の生理食塩水、INNA-003又はINNA-006のいずれかで処置した。3回目投与の1日後、マウスにインフルエンザウイルスを負荷し、5日後、ウイルス力価を決定するため、肺を採取した。選択したサイトカインのレベルについても、これらの動物の鼻甲介及び肺において測定した。
この試験における処置及び負荷プロトコルを表2にまとめる。C57BL/6マウス5匹の群を、3用量の生理食塩水、INNA-003又はINNA-006のいずれかで処置した。3回目投与の1日後、マウスにインフルエンザウイルスを負荷し、5日後、ウイルス力価を決定するため、肺を採取した。選択したサイトカインのレベルについても、これらの動物の鼻甲介及び肺において測定した。
0.5ナノモルのINNA-003又はINNA-006で処置したマウスにおいて、ベースラインと比べて統計的に有意な体重減少がなかった(図9)。
0.5ナノモルのINNA-006の3回反復投与後、インフルエンザウイルスの肺への進行は、生理食塩水を投与した動物と比べて有意に阻害された。INNA-003の0.5ナノモルの3回用量を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を示した(図10)。図10に示す通り、INNA-006は、ウイルス進行を阻害する際、INNA-003よりも約10~100倍有効である。
マウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルスの量も判定し(データは示さず)、全ての動物が鼻甲介においてウイルスのレベル増加(約20倍の増加)を有し、ウイルスの導入とその後の複製が奏功したことが示された。
[実施例8 - 様々な化合物によるTLR2活性化]
様々な化合物が、NF-κB細胞ベースのリポータ系においてルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を決定した。試験する化合物は、INNA-006(又は化合物(1));INNA-013(又は化合物(4));INNA-014(又は化合物(3));INNA-015(又は化合物(2));INNA-010;INNA-011(又は化合物(5));INNA-012(又は化合物(6));及びINNA-009を含む。ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ-NF-κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞を各化合物の様々な希釈物に曝露した。ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した(結果を図11に示す - 各濃度について、左から右の列は、次の順序である:INNA-006(又は化合物(1));INNA-013(又は化合物(4));INNA-014(又は化合物(3));INNA-015(又は化合物(2));INNA-010;INNA-011(又は化合物(5));INNA-012(又は化合物(6));及びINNA-009。
様々な化合物が、NF-κB細胞ベースのリポータ系においてルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を決定した。試験する化合物は、INNA-006(又は化合物(1));INNA-013(又は化合物(4));INNA-014(又は化合物(3));INNA-015(又は化合物(2));INNA-010;INNA-011(又は化合物(5));INNA-012(又は化合物(6));及びINNA-009を含む。ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ-NF-κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞を各化合物の様々な希釈物に曝露した。ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した(結果を図11に示す - 各濃度について、左から右の列は、次の順序である:INNA-006(又は化合物(1));INNA-013(又は化合物(4));INNA-014(又は化合物(3));INNA-015(又は化合物(2));INNA-010;INNA-011(又は化合物(5));INNA-012(又は化合物(6));及びINNA-009。
結果から、ほとんどの強力な化合物は、Pam2CysとPEGを隔てる単一のセリン、トレオニン又はホモセリン、又は12、28エチレンオキシドモノマー、又は28エチレンオキシドモノマーの2つの基の長さを有するものであったことが明らかにされる。しかし、全ての化合物は、良好な受容体結合と、それに続くシグナル形質導入とをもたらした。
[実施例9 - インビトロルシフェラーゼアッセイを用いたINNA-006及びPam3Cys-Ser-PEG3000の比較]
[Pam3Cys-Ser-PEG3000及びINNA-006のインビトロTLR2アゴニスト活性の比較:]
ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ-NF-κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞をINNA-006又はPam3Cys-Ser-PEG3000の様々な希釈物に曝露した。
[Pam3Cys-Ser-PEG3000及びINNA-006のインビトロTLR2アゴニスト活性の比較:]
ヒトTLR2プラスミド及びルシフェラーゼ-NF-κBプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたHEK293T細胞をINNA-006又はPam3Cys-Ser-PEG3000の様々な希釈物に曝露した。
ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した(図12)。結果から、試験した用量範囲(12.2pM~3.125pM)でNF-κBをシグナル伝達する能力において、Pam3Cys-Ser-PEG3000は、INNA-006に劣ることが実証される。
[実施例10 - TLR結合及び特異性]
INNA-006を、様々な他のTLRパターン認識受容体を活性化するその能力について評価した。これらの評価は、ヒト及びマウスTLRパネルの両方を用いて実施した。これらのアッセイにより、HEK293細胞におけるNF-κB活性化により誘導性のプロモータの制御下での分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)リポータを検出する。
INNA-006を、様々な他のTLRパターン認識受容体を活性化するその能力について評価した。これらの評価は、ヒト及びマウスTLRパネルの両方を用いて実施した。これらのアッセイにより、HEK293細胞におけるNF-κB活性化により誘導性のプロモータの制御下での分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)リポータを検出する。
分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)リポータは、転写因子NF-κBにより誘導性のプロモータの制御下にある。このリポータ遺伝子は、NF-κBの活性化に基づき、TLRを通してシグナル伝達のモニタリングを可能にする。適切な細胞(50,000~75,000細胞/ウェル)を含有する96ウェルプレート(200μL総量)において、20μLの試験品目又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地は、NF-κB誘導性SEAP発現の検出のために設計されている。16~24時間のインキュベーション後、Molecular Devices SpectraMax 340PC吸光度検出装置により、650nmで光学密度(OD)を読み取った。
[対照リガンド]
hTLR2:1×108細胞/mLのHKLM(加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))
hTLR3:1μg/mLのポリ(I:C)HMW
hTLR4:100ng/mLの大腸菌(E.coli)K12 LPS
hTLR5:100ng/mLのネズミチフス菌(S.typhimurium)フラジェリン
hTLR7:1μg/mLのCL307
hTLR8:1μg/mLのCL075
hTLR9:1μg/mLのCpG ODN2006
hTLR2:1×108細胞/mLのHKLM(加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))
hTLR3:1μg/mLのポリ(I:C)HMW
hTLR4:100ng/mLの大腸菌(E.coli)K12 LPS
hTLR5:100ng/mLのネズミチフス菌(S.typhimurium)フラジェリン
hTLR7:1μg/mLのCL307
hTLR8:1μg/mLのCL075
hTLR9:1μg/mLのCpG ODN2006
試験した条件下において、INNA-006は、その指定標的(TLR-2)を活性化することができ、且つこれらのアッセイで試験した他のいずれのTLRの活性化も示さないことを確認した(図13)。
[実施例11 - Udornウイルスの負荷のアウトカムに対するINNA-011による前処置の効果の評価]
500pfuのUdornウイルスでのインフルエンザ負荷の7日前、5ナノモルのINNA-011による処置のウイルス複製に対する効果を検討した。0日目、マウス(動物10匹/群)に、麻酔しながら、10μlの体積で、生理食塩水又は5ナノモルのINNA-011のいずれかを鼻腔内投与した。INNA-011の投与後7日目、マウスに、麻酔しながら、10μlの体積で、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内負荷した。ウイルスの負荷の5日後、マウスを殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、上清を凍結させ、それに続くウイルス力価の決定に備えた。
500pfuのUdornウイルスでのインフルエンザ負荷の7日前、5ナノモルのINNA-011による処置のウイルス複製に対する効果を検討した。0日目、マウス(動物10匹/群)に、麻酔しながら、10μlの体積で、生理食塩水又は5ナノモルのINNA-011のいずれかを鼻腔内投与した。INNA-011の投与後7日目、マウスに、麻酔しながら、10μlの体積で、500pfuのUdornウイルスを鼻腔内負荷した。ウイルスの負荷の5日後、マウスを殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、上清を凍結させ、それに続くウイルス力価の決定に備えた。
5ナノモルの用量を用いてINNA-011で処置したC57BL/6マウスにおいて、体重減少は、ほとんど明らかでなかった(データは示さず)。
7日目、5ナノモルのINNA-011で処置したマウスは、生理食塩水対照と比べると、インフルエンザウイルスの肺への進行を有意に阻害することができた(図14)。
[実施例12 - 2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピルのキラル中心の周囲でのINNA-006及びINNA-011のR及びS異性体の合成]
Fmoc S-2,3-ジ(パルミトイルオキシプロピル)-システイン(Fmoc-Dpc)のPam2部分のR及びS異性体をBachem Inc.から購入し、次いで上の実施例1に記載のようにINNA-006及びINNA-011のR及びS-Pam2異性体を合成するため、用いた。
Fmoc S-2,3-ジ(パルミトイルオキシプロピル)-システイン(Fmoc-Dpc)のPam2部分のR及びS異性体をBachem Inc.から購入し、次いで上の実施例1に記載のようにINNA-006及びINNA-011のR及びS-Pam2異性体を合成するため、用いた。
合成化合物は、HPLC、質量分析及びアミノ酸分析(AAA)を用いて特徴付けた。化合物の立体化学を、それらの光学活性を当技術分野で標準の方法を用いて測定することにより判定した。
[実施例13 - INNA-006及びINNA-011のR-Pam2、L-Cysジアステレオマー及びS-Pam2、L-Cysジアステレオマーのインビトロでのアゴニスト活性の比較]
Toll様受容体2(TLR2)刺激について、HEK-Blue hTLR2細胞株におけるNF-κB活性化を評価することにより試験した。これらの細胞に、ヒトTLR2を安定にトランスフェクトし、それらはTLR1及びTLR6を、完全に機能的なTLR1/2及びTLR2/6活性化を可能にするのに十分なレベルで内因性に発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてのヒトTLR2について試験した。被験物質を7つの濃度で評価し、対照リガンドと比較した(下のリストを参照されたい)。これらのステップを3通りに実施した。
Toll様受容体2(TLR2)刺激について、HEK-Blue hTLR2細胞株におけるNF-κB活性化を評価することにより試験した。これらの細胞に、ヒトTLR2を安定にトランスフェクトし、それらはTLR1及びTLR6を、完全に機能的なTLR1/2及びTLR2/6活性化を可能にするのに十分なレベルで内因性に発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてのヒトTLR2について試験した。被験物質を7つの濃度で評価し、対照リガンドと比較した(下のリストを参照されたい)。これらのステップを3通りに実施した。
[対照リガンド]
[hTLR2用量反応:]
1×108個、2.5×107個、6.3×106個、1.6×106個、3.9×105個、9.8×104個及び2.4×104個の細胞/mLのHKLM(熱殺菌リステリア菌(Listeria monocytogenes))
[hTLR2用量反応:]
1×108個、2.5×107個、6.3×106個、1.6×106個、3.9×105個、9.8×104個及び2.4×104個の細胞/mLのHKLM(熱殺菌リステリア菌(Listeria monocytogenes))
[TLR-対照細胞株]
[HEK293/ヌル1用量反応:]
1,000、250、62.5、15.6、3.9、0.98及び0.24ng/mLのTNFα
[HEK293/ヌル1用量反応:]
1,000、250、62.5、15.6、3.9、0.98及び0.24ng/mLのTNFα
[被験物質の調製]
被験物質2、3、8及び9を次のように調製した。
被験物質2、3、8及び9を次のように調製した。
各物質を5mgの乾燥粉末として準備し、滅菌した内毒素不含1mLに再懸濁し、5mg/mLの溶液にした。
先の最高希釈物20μLを、5mg/mLのストックから始まり、滅菌した内毒素不含水180μLと混合することにより、一連の5つの1:10段階希釈を実施する。5番目の希釈の濃度は、50ng/mLである。
80μLの50ng/mLを滅菌した内毒素不含水720μLと混合することにより、50ng/mLの溶液から5ng/mLの溶液を作る。
次いで、先の最高希釈物60μLを滅菌した内毒素不含水180μLと混合することにより、6つの1:4希釈物を調製する。
被験物質4、5、6、10、11及び13を次のように調製した。
物質2、3、8及び9の先に調製した5ng/mLの溶液を用いて、以下の比からなる6つの溶液を調製した。各溶液の最終体積は、200μLである。
物質4は、20%の物質2及び80%の物質3からなる。
物質5は、50%の物質2及び50%の物質3からなる。
物質6は、80%の物質2及び20%の物質3からなる。
物質10は、20%の物質8及び80%の物質9からなる。
物質11は、50%の物質8及び50%の物質9からなる。
物質13は、80%の物質8及び20%の物質9からなる。
新規に調製した5ng/mLの溶液を用いて、先の最高希釈物60μLを滅菌した内毒素不含水180μLと混合することにより、6つの1:4希釈物を調製する。
[一般的手順]
分泌された胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーターは、転写因子NF-κBによって誘導可能なプロモータの制御下にある。このレポーター遺伝子は、NF-κBの活性化に基づき、TLRを介するシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞(50,000~75,000個の細胞/ウェル)を含有する96ウェルプレート(総体積200μL)において、20μLの被験物質又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地を、NF-κB誘導性のSEAP発現の検出用に設計する。20時間のインキュベーション後、Molecular Devices SpectraMax 340PC吸光度検出器で、光学密度(OD)を650nmで読み取る。
分泌された胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーターは、転写因子NF-κBによって誘導可能なプロモータの制御下にある。このレポーター遺伝子は、NF-κBの活性化に基づき、TLRを介するシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞(50,000~75,000個の細胞/ウェル)を含有する96ウェルプレート(総体積200μL)において、20μLの被験物質又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地を、NF-κB誘導性のSEAP発現の検出用に設計する。20時間のインキュベーション後、Molecular Devices SpectraMax 340PC吸光度検出器で、光学密度(OD)を650nmで読み取る。
[結果]
[ヒトTLR2用量反応]
結果を光学密度値(650nm)として提供し、図15、16及び17に示す。図示の通り、INNA-006及びINNA-011のR-Pam2、L-Cysジアステレオマー(R,L-ジアステレオマー)は、S-Pam2、L-Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)よりも有意に活性がある。しかし、S-Pam2、L-Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)は依然として強力である。
[ヒトTLR2用量反応]
結果を光学密度値(650nm)として提供し、図15、16及び17に示す。図示の通り、INNA-006及びINNA-011のR-Pam2、L-Cysジアステレオマー(R,L-ジアステレオマー)は、S-Pam2、L-Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)よりも有意に活性がある。しかし、S-Pam2、L-Cysジアステレオマー(S,Lジアステレオマー)は依然として強力である。
[実施例14 - INNA-006及びINNA-011類似体の合成]
[INNA-011類似体の構築のための一般的合成プロトコル]
試薬:固相担体、TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)を、全体を通じて、第1の残基として固相担体にカップリングしたグリシンと共に用いた(下記を参照されたい)。アミノ酸誘導体:Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH及びFmoc-N-Me-Cys(Trt)-OHは、Auspep又はMerckから入手した。Fmoc-NH-(PEG)27-COOH(88原子)は、Merckから入手した(カタログ番号851033,Darmstadt,Germany)。ボラン-ジメチルアミン錯体(ABCと略記)は、Sigma-Aldrichから入手した(カタログ番号180238-5G)。16%(w/v)ホルムアルデヒド(メタノール不含)は、Pierceから入手した(カタログ番号28906)又は代替的にパラホルムアルデヒドの16%メタノール不含溶液は、Electron Microscopy Sciencesから入手した(カタログ番号15710)。他の材料の供給源を付録中に示す。
[INNA-011類似体の構築のための一般的合成プロトコル]
試薬:固相担体、TentaGel S RAM樹脂(置換係数0.24ミリモル/g;Rapp Polymere,Tuebingen,Germany)を、全体を通じて、第1の残基として固相担体にカップリングしたグリシンと共に用いた(下記を参照されたい)。アミノ酸誘導体:Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH及びFmoc-N-Me-Cys(Trt)-OHは、Auspep又はMerckから入手した。Fmoc-NH-(PEG)27-COOH(88原子)は、Merckから入手した(カタログ番号851033,Darmstadt,Germany)。ボラン-ジメチルアミン錯体(ABCと略記)は、Sigma-Aldrichから入手した(カタログ番号180238-5G)。16%(w/v)ホルムアルデヒド(メタノール不含)は、Pierceから入手した(カタログ番号28906)又は代替的にパラホルムアルデヒドの16%メタノール不含溶液は、Electron Microscopy Sciencesから入手した(カタログ番号15710)。他の材料の供給源を付録中に示す。
アシル化:4倍モル過剰なFmocアミノ酸、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)及び6倍モル過剰なジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を全てのアシル化ステップにおいて使用した。全てのアシル化反応は、各個別ステップにおいて60分間又は指示通りに実施し、反応の終了は、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBSA)試験により確認した。α-アミノ基からのFmoc保護基の除去は、固相担体を2.5%ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エネ(DBU;Sigma,Steinheim,Germany)に2×5分間曝露することにより達成した。ジメチルホルムアミド(DMF;Auspep,Melbourne,Australia)を用いて、各アシル化ステップと脱保護ステップとの間に固相担体を洗浄した。Fmoc-NH-(PEG)27-COOHのカップリングを、アミノ酸のカップリングと同様に実施した。
[Fmoc-PEG27-Gly-樹脂の合成]
Fmoc-Gly(297mg、DMF4ml中1ミリモル)を、第1のアミノ酸として固体支持体(0.5g、0.125ミリモル)に添加し、次いでFmoc-NH-PEG27-COOH(300mg、0.194ミリモル;0.237ミリモルのHBTU、0.26ミリモルのHOBT及び0.36ミリモルのDIPEA、DMF2ml中)のカップリングを2時間行った。洗浄後、Fmoc-NH-PEG27-Glyを結合させた固相担体の同じ部分(0.0425ミリモル)を用いて、下記の通り、4つの異なる類似体を構築した。
Fmoc-Gly(297mg、DMF4ml中1ミリモル)を、第1のアミノ酸として固体支持体(0.5g、0.125ミリモル)に添加し、次いでFmoc-NH-PEG27-COOH(300mg、0.194ミリモル;0.237ミリモルのHBTU、0.26ミリモルのHOBT及び0.36ミリモルのDIPEA、DMF2ml中)のカップリングを2時間行った。洗浄後、Fmoc-NH-PEG27-Glyを結合させた固相担体の同じ部分(0.0425ミリモル)を用いて、下記の通り、4つの異なる類似体を構築した。
[Pam2Cysの添加]
S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58ミリモル)を、水中、L-システイン塩酸塩(3g、19ミリモル)及び3-ブロモ-プロパン-1,2-ジオール(4.2g、2.36ml、27ミリモル)に添加し、溶液を室温で3日間維持した。溶液を真空中、40℃で還元し、白色残留物を得て、次いでそれをアセトン(300ml)で沈殿させ、沈殿物を遠心分離により単離した。沈殿物をアセトンで2回洗浄し、乾燥させ、S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインを白色非晶質粉末として得た。
S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインの合成:トリエチルアミン(6g、8.2ml、58ミリモル)を、水中、L-システイン塩酸塩(3g、19ミリモル)及び3-ブロモ-プロパン-1,2-ジオール(4.2g、2.36ml、27ミリモル)に添加し、溶液を室温で3日間維持した。溶液を真空中、40℃で還元し、白色残留物を得て、次いでそれをアセトン(300ml)で沈殿させ、沈殿物を遠心分離により単離した。沈殿物をアセトンで2回洗浄し、乾燥させ、S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システインを白色非晶質粉末として得た。
N-フルオレニルメトキシカルボニル-S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-システイン(Fmoc-Dhc-OH)の合成:S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)システイン(2.45g、12.6ミリモル)を9%炭酸ナトリウム(20ml)に溶解した。次に、アセトニトリル(20ml)中、フルオレニルメトキシカルボニル-N-ヒドロキシサクシンイミドの溶液(3.45g、10.5ミリモル)を添加し、混合物を2時間撹拌し、水(240ml)で希釈し、ジエチルエーテル(25ml×3)で抽出した。水相を濃縮塩酸でpH2に酸性化し、次に酢酸エチル(70ml×3)で抽出した。抽出物を水(50ml×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50ml×2)で洗浄した。抽出物を無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。高真空を適用し、残留溶媒を除去することにより、最終生成物を得た。
Fmoc-Dhc-OHの樹脂結合ペプチドへのカップリング:Fmoc-Dhc-OH(100mg、0.24ミリモル)を、HOBt(36mg、0.24ミリモル)及びDICI(37uL、0.24ミリモル)を有するDCM及びDMF(1:1、v/v、3mL)で0℃において5分間活性化した。次に、混合物を、樹脂結合ペプチド(0.04ミリモル、0.25gのアミノ-ペプチド樹脂)を含有する容器に添加した。2時間の振盪後、溶液をガラス焼結漏斗(多孔度3)上での濾過により除去し、樹脂をDCM及びDMF(3×30mL)で洗浄した。TNBSA試験を用いて、反応を終了について監視した。必要があれば、二重カップリングを実施した。
Fmoc-Dhc-ペプチド樹脂の2つのヒドロキシル基のパルミトイル化:パルミチン酸(204mg、0.8ミリモル)、DIPCDI(154uL、1ミリモル)及びDMAP(9.76mg、0.08ミリモル)をDCM2mL及びDMF1mLに溶解した。樹脂結合Fmoc-Dhc-ペプチド樹脂(0.04ミリモル、0.25g)をこの溶液に懸濁し、室温で16時間振盪させた。上清を濾過により除去し、樹脂をDCM及びDMFで徹底洗浄し、尿素の任意の残渣を除去した。2.5%DBU(2×5分)を用いて、Fmoc基の除去を達成した。
固体支持体からのペプチドの切断:構築されたリポペプチドを有する固体支持体を試薬B(93%TFA、5%水及び2%トリイソプロピルシラン)に2時間曝露した。注:ペプチドは、冷却したエーテルに沈殿しないことになる。TFAの大部分は除去する必要があり、次に残留物を、50%アセトニトリルに溶解し、直ちに精製するか又は凍結乾燥させる。
精製及び特徴付け:固体支持体からの切断後、Waters HPLCシステム(Waters Millipore,Milford,MA,USA)内に設置したC4 Vydacカラム(10mm×250mm;Alltech,NSW,Australia)を用いる逆相HPLCにより、類似体の各々を精製した。標的材料の識別は、質量分析により判定し、次にVYDAC C8カラム(4.6mm×250mm)を用いる分析HPLCにより精製材料を特徴付け、95%を超えることが見出された。Agilent 1100 Series LC/MSDイオントラップ質量分析計(Agilent,Palo Alto,CA,USA)を用いて、質量分析を実施した。
[N-アセチル-INNA-011の合成]
下の概略図に示す通り、N-アセチル-INNA-011の合成を、Pam2Cysのシステイン残基のアミノ基と依然として固相に結合したペプチドとのアセチル化により実施した。固体支持体からの切断及び精製により、最終生成物が得られた。
下の概略図に示す通り、N-アセチル-INNA-011の合成を、Pam2Cysのシステイン残基のアミノ基と依然として固相に結合したペプチドとのアセチル化により実施した。固体支持体からの切断及び精製により、最終生成物が得られた。
Fmoc基の除去後、DMF2ml中、220mg(0.5ミリモル)のN-フルオレニルメトキシカルボニル-S-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-システイン(Fmoc-Dhc-OH)、67mgのHOBt及び200μlのDICIを、上記のように作製したFmoc-NH-PEG27-Gly-樹脂の部分の1つに添加し、反応を室温で3時間維持した。2つのヒドロキシル基を上記のようにパルミトイル化した。Fmoc基を除去し、曝露されたα-アミノ基を、アセチル無水物(acetylanhydride)1ml及びDIPEA100μlとの30分間のインキュベーションによりアセチル化した。ペプチドを固体支持体から切断し、下記のように精製した。精製最終生成物の定性分析を、アミノ酸分析(AAA)及びLC-MS分析により実施した。
[N-メチル-INNA-011及びL-ホモ-システイン-INNA-006の合成]
下の概略図に記載のようなPam2Cys含有ペプチドの合成用のプロトコルを用いて、N-メチル-INNA-011の合成を実施した。つまり、Fmoc-N-メチル-Cys(Trt)-OHを、固体支持体に結合させたSer(tBu)-NH-PEG27-Glyにカップリングした。次に、一次α-アミノ基をtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基で遮断した。それに続く保護トリチル基の除去及び水硫基の1-ブロモ-2,3-プロパンジオールでのアルキル化とその後の2つのビシナルヒドロキシル基のパルミトイル化により、N-メチル-INNA-011が得られた。
下の概略図に記載のようなPam2Cys含有ペプチドの合成用のプロトコルを用いて、N-メチル-INNA-011の合成を実施した。つまり、Fmoc-N-メチル-Cys(Trt)-OHを、固体支持体に結合させたSer(tBu)-NH-PEG27-Glyにカップリングした。次に、一次α-アミノ基をtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基で遮断した。それに続く保護トリチル基の除去及び水硫基の1-ブロモ-2,3-プロパンジオールでのアルキル化とその後の2つのビシナルヒドロキシル基のパルミトイル化により、N-メチル-INNA-011が得られた。
Fmoc-NH-PEG27-COOHの部分の1つに、Fmoc-N-メチル-Cys(Trt)-OH(102mg、0.17ミリモル、65mgのHBTU、23mgのHOBt及び46μlのDIPEA、DMF2ml中)を2時間添加した。Fmoc基を除去し、次に曝露された一次アミノ基を、二炭酸ジ-tert-ブチル(1ml+100μlのDIPEA)で一晩遮断した。ペプチド樹脂を塩氷槽内で5分間予備冷却したヨウ素溶液(DMF8ml中、254mgのヨウ素)に浸漬することにより、Trt基を除去した。全ペプチド-樹脂及びヨウ素懸濁液(iodine suspension)を塩氷上で1時間維持した。ガラス焼結漏斗内で、ペプチド樹脂を飽和アスコルビン酸でペプチド樹脂が無色になるまで洗浄し、次にDMFでさらに洗浄した。次に、ペプチドを、ジチオールトレイトール(dithiolthreitol)(154mgのDMF1.5ml+0.2Mリン酸緩衝液0.5ml、pH8)で、室温で1時間処理した。DMFでの徹底洗浄後、曝露された水硫基を、ペプチド樹脂をDMF1ml中、1-ブロモ-2,2-プロパンジオール200μl及びDIPEA10μlに3時間懸濁することによりアルキル化した。2つのヒドロキシ基の最終のパルミトイル化を上記のように実施した。下記のように、ペプチドを固体支持体から切断し、精製した。精製最終生成物の定性分析をAAA及びLC-MS分析により実施した。
上記方法において、Fmoc-ホモCys(Trt)-OH及びSer(tBu)-NH-PEG11-Glyを用いることにより、L-ホモ-システイン-INNA-006を合成した。
[N,N-ジメチル-INNA-011の合成]
下の概略図に示す通り、ホルムアルデヒド及びボラン-ジメチルアミン錯体(ABC)の存在下でのINNA-011中に存在するPam2Cysの一次α-アミノ基の還元的メチル化により、N,N-ジメチル-INNA-011を調製した。
下の概略図に示す通り、ホルムアルデヒド及びボラン-ジメチルアミン錯体(ABC)の存在下でのINNA-011中に存在するPam2Cysの一次α-アミノ基の還元的メチル化により、N,N-ジメチル-INNA-011を調製した。
ボラン-ジメチルアミン錯体ABCの溶液(220mgの水1ml、3.3M)を新規に作製した。5mgのINNA-011に、ABCの3.3M溶液1mlを添加し、次いで16%ホルムアルデヒド溶液187μlを3回添加した(注:この反応は強力に発熱性である)。反応は室温で3時間放置した。次に、16%ホルムアルデヒド溶液187μlをさらに添加し、室温で1時間インキュベートした。LC-MS分析により、反応の完了が示された。半分取HPLCにより、生成物を単離した。LC-MS及びアミノ酸分析により、精製生成物の定性分析を実施した。
[スルホキシド-INNA-011の合成]
下の概略図に示す通り、過酸化水素の存在下でINNA-011を酸化することにより、スルホキシド-INNA-011を調製した。つまり、INNA-011を水に溶解し、それに等容量の30%過酸化水素を添加した。反応を室温で一晩(16時間)維持した。最終生成物の大部分は、極少量のスルホン-INNA-011を有するスルホキシド-INNA-011であった。これら2種の酸化生成物は、HPLCにより容易に分離された。
下の概略図に示す通り、過酸化水素の存在下でINNA-011を酸化することにより、スルホキシド-INNA-011を調製した。つまり、INNA-011を水に溶解し、それに等容量の30%過酸化水素を添加した。反応を室温で一晩(16時間)維持した。最終生成物の大部分は、極少量のスルホン-INNA-011を有するスルホキシド-INNA-011であった。これら2種の酸化生成物は、HPLCにより容易に分離された。
水300μlに溶解した10mgのINNA-011に、30%過酸化水素(Sigma-Aldrich)300μlを添加し、反応を室温で一晩維持した。LC-MS分析により反応の完了が示され、最終生成物が半分取HPLCにより単離された。AAA及びLC-MSにより、精製生成物の定性分析を実施した。
[ペプチド定量]
0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密封ガラスバイアル内、110℃でのサンプルの加水分解による真空中で実施されるアミノ酸分析により、INNA-011の4つの類似体の定量を行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の使用説明書に従い、Waters AccQTag試薬を用いて実施し、次いでAccQTag ultraカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いるWaters Acquity UPLCシステム(Waters Millipore)で分析した。
0.1%フェノールを含有する6N HClの存在下、密封ガラスバイアル内、110℃でのサンプルの加水分解による真空中で実施されるアミノ酸分析により、INNA-011の4つの類似体の定量を行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の使用説明書に従い、Waters AccQTag試薬を用いて実施し、次いでAccQTag ultraカラム(2.1mm×100mm;Waters Millipore)を用いるWaters Acquity UPLCシステム(Waters Millipore)で分析した。
[インビトロでの生物学的活性の判定]
NF-κBレポーター遺伝子アッセイ:HEK293T細胞を96ウェルプレート内、4×104個の細胞/ウェルで培養し、24時間後、それに100ngのNF-κBルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトし、次に、Fugene 6(Roche Diagnostics)0.8μlの存在下、5ngのTLR2発現プラスミドの存在下又は不在下で、50ngのTK-ウミシイタケ-ルシフェラーゼ発現プラスミド(Promega corporation,Madison,USA)を各ウェルに添加した。24時間後、リポペプチドを、各グラフに示すような一連の濃度でウェルに添加した。レポーター溶解緩衝液(Promega Corporation,Madison,USA)を用いて、刺激の5時間後、細胞可溶化物を調製した。細胞可溶化物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット(Promega Corporation,Madison,USA)及びBMG Labtech,Ortenberg,GermanyによるFLUOstarマイクロプレートリーダーを用いて判定した。NF-κB依存性ホタルルシフェラーゼ活性をNF-κB非依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した。相対的刺激を刺激サンプルの非刺激サンプルに対する比として算出した。
NF-κBレポーター遺伝子アッセイ:HEK293T細胞を96ウェルプレート内、4×104個の細胞/ウェルで培養し、24時間後、それに100ngのNF-κBルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトし、次に、Fugene 6(Roche Diagnostics)0.8μlの存在下、5ngのTLR2発現プラスミドの存在下又は不在下で、50ngのTK-ウミシイタケ-ルシフェラーゼ発現プラスミド(Promega corporation,Madison,USA)を各ウェルに添加した。24時間後、リポペプチドを、各グラフに示すような一連の濃度でウェルに添加した。レポーター溶解緩衝液(Promega Corporation,Madison,USA)を用いて、刺激の5時間後、細胞可溶化物を調製した。細胞可溶化物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット(Promega Corporation,Madison,USA)及びBMG Labtech,Ortenberg,GermanyによるFLUOstarマイクロプレートリーダーを用いて判定した。NF-κB依存性ホタルルシフェラーゼ活性をNF-κB非依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した。相対的刺激を刺激サンプルの非刺激サンプルに対する比として算出した。
N-アセチル-、N-メチル-、N,N-ジメチル及びスルホキシド-INNA-011及びINNA-011の、NF-κB細胞に基づくレポーターシステムにおけるルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を図18に示す。全ての修飾が依然として強力な活性を保持し、効力における変動は、ごくわずかであった。
N-メチル-INNA-006は、NF-κB細胞に基づくレポーターシステムにおけるルシフェラーゼ活性をINNA-006と類似のレベルまで刺激した(データは示さず)。N-メチル-INNA-006は強力な活性を保持し、効力における低減はINNA-006と比べてごくわずかであった。
[実施例15]
[生物物理学的特徴付け]
INNA-011及びINNA-006は、水溶液と有機溶液の両方においてミセル型凝集体を形成する。INNA-006及びINNA-011の粒子のサイズ分布及び多分散性を、動的光散乱(DLS)及びサイズ排除クロマトグラフィー(University of Melbourne)により判定した。サイズ排除クロマトグラフィー分析によると、生理食塩水中のINNA-006とINNA-011の両方が単一の均一種としてミセル構造で凝集することが示唆される。しかし、INNA-011は、DLSにより試験すると、全ての濃度で粒径がより均一な分布を示した。
[生物物理学的特徴付け]
INNA-011及びINNA-006は、水溶液と有機溶液の両方においてミセル型凝集体を形成する。INNA-006及びINNA-011の粒子のサイズ分布及び多分散性を、動的光散乱(DLS)及びサイズ排除クロマトグラフィー(University of Melbourne)により判定した。サイズ排除クロマトグラフィー分析によると、生理食塩水中のINNA-006とINNA-011の両方が単一の均一種としてミセル構造で凝集することが示唆される。しかし、INNA-011は、DLSにより試験すると、全ての濃度で粒径がより均一な分布を示した。
[INNA-006]
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC-MS分析を用いて、0.3mg/mlのINNA-006が、約6.3nmのストークス半径及び約377,000の分子量を有する単一の均一種としてPBS溶液中に存在することが判定された。これは、約266の各INNA-006分子のミセル構造での集合体に対応する。
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC-MS分析を用いて、0.3mg/mlのINNA-006が、約6.3nmのストークス半径及び約377,000の分子量を有する単一の均一種としてPBS溶液中に存在することが判定された。これは、約266の各INNA-006分子のミセル構造での集合体に対応する。
INNA-006の濃度が増加するにつれて、DLSにより測定すると、サンプル調製の2時間以内に約7nmの半径を中心とする粒径を有する材料が蓄積する。この蓄積は、約16μMの濃度(0.02mg/ml、0.16ナノモル/10μlの曲線を表す)から始まり、125μM(0.17mg/ml、1.25ナノモル/10μlの曲線を表す)以上で明確に識別可能である。他種は、データセット内でより小さい半径とより大きい半径の両方で明らかであり、約7nmで安定化する粒径分布でのより安定な平衡に近づく、単量体とより高次の錯体との間の様々な平衡の確立に反映することがある。
[INNA-011]
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC-MS分析を用いて、0.4mg/mlのINNA-011が、約7.3nmのストークス半径及び約566,000の分子量を有する単一の均一種として生理食塩水中に存在することが判定された。これは、約267の各INNA-011分子のミセル構造での集合体に対応する。
サイズ排除クロマトグラフィー及びLC-MS分析を用いて、0.4mg/mlのINNA-011が、約7.3nmのストークス半径及び約566,000の分子量を有する単一の均一種として生理食塩水中に存在することが判定された。これは、約267の各INNA-011分子のミセル構造での集合体に対応する。
INNA-011は、サンプル調製の2時間以内及び環境温度で貯蔵後3日目に試験した全ての濃度(PBS中、2mM~8μMの範囲(20~0.08ナノモル/10μlを表す)である)で、粒径の均一な分布を示した(データは示さず)。2mM~8μMの濃度で、粒径(7.4~7.7nm)は、INNA-006で認められた場合よりも大きく、この主な系列から外れる追加的な種は、より規則正しく、それほど目立たなかった、
[オフターゲット活性]
Eurofins SafetyScreen44アッセイにおいて、INNA-006及びINNA-011の評価を実施した。この特性化パネルは、安全性マージンの最適化のため、有意なオフターゲット相互作用の早期の識別を提示する。
Eurofins SafetyScreen44アッセイにおいて、INNA-006及びINNA-011の評価を実施した。この特性化パネルは、安全性マージンの最適化のため、有意なオフターゲット相互作用の早期の識別を提示する。
1μMでのINNA-011及びINNA-006は、Eurofins SafetyScreen44において、(試験標的に対する10%未満の阻害によって判定される通り)オフターゲット効果を全く示さない。注:InvivoGenのインビトロアッセイを用いた判定によると、1μMは、INNA-006におけるEC50の200,000倍であり、INNA-011におけるEC50の50,000倍である。
[インビトロ異種間血漿安定性試験]
ラット、イヌ及びヒト血漿におけるINNA-006及びINNA-011のインビトロ血漿安定性を、4時間の時間経過にわたり37℃で判定した。
・INNA-006は、半減期としてラット(5.7時間)、イヌ(8.9時間)を示し:ヒト半減期は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
・INNA-011は、半減期としてラット(5.9時間)を示し、イヌ及びヒト半減期の両方は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
ラット、イヌ及びヒト血漿におけるINNA-006及びINNA-011のインビトロ血漿安定性を、4時間の時間経過にわたり37℃で判定した。
・INNA-006は、半減期としてラット(5.7時間)、イヌ(8.9時間)を示し:ヒト半減期は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
・INNA-011は、半減期としてラット(5.9時間)を示し、イヌ及びヒト半減期の両方は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
従って、INNA-006とINNA-011の両方は、イヌ及びヒト血漿間の血漿安定性では、ラット及びヒト間の血漿安定性よりもわずかに良好な相関を示した。
[インビトロ異種間肝細胞安定性試験]
INNA-006及びINNA-011のインビトロ内因性クリアランスを、37℃で、ラット、イヌ、カニクイザル及びヒト肝細胞において0.5μMで判定した。
・INNA-006は、ラット、イヌ、サル及びヒトに対する判定として、>375分の半減期を有する全ての種を通じて、低Clint(<2μL/分/百万細胞)を示す。
・INNA-011も全ての種を通じて低Clint(2μL/分/百万細胞以下)を示すが、INNA-006よりもわずかに安定性が低く、半減期がラット(>375分)、イヌ(284分)、サル(173分)及びヒト(328分)と判定された。
INNA-006及びINNA-011のインビトロ内因性クリアランスを、37℃で、ラット、イヌ、カニクイザル及びヒト肝細胞において0.5μMで判定した。
・INNA-006は、ラット、イヌ、サル及びヒトに対する判定として、>375分の半減期を有する全ての種を通じて、低Clint(<2μL/分/百万細胞)を示す。
・INNA-011も全ての種を通じて低Clint(2μL/分/百万細胞以下)を示すが、INNA-006よりもわずかに安定性が低く、半減期がラット(>375分)、イヌ(284分)、サル(173分)及びヒト(328分)と判定された。
このデータは、両方の化合物の低い細胞透過性及び/又は高い代謝安定性のいずれかに一致する。
[発明の項目]
[項目1]
構造:
A-Y-Bを含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、Aは、
であり、
Yは、
であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である。)
[項目2]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目1に記載の化合物。
[項目3]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目1に記載の化合物。
[項目4]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目1に記載の化合物。
[項目5]
Pam2Cys及びポリエチレングリコール(PEG)を含む化合物であって、前記Pam2Cys及びPEGは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、Pam2Cys-Serは、構造:
を有する、化合物。
[項目6]
前記Pam2Cys及びPEGは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されている、項目5に記載の化合物。
[項目7]
ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2C(=O)NH2、-CH2OPO(OH)2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目8]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目7に記載の化合物。
[項目9]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目7に記載の化合物。
[項目10]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目7に記載の化合物。
[項目11]
式(VII)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目12]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目11に記載の化合物。
[項目13]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目11に記載の化合物。
[項目14]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目11に記載の化合物。
[項目15]
式(VIII)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目16]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない、項目15に記載の化合物。
[項目17]
式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目18]
式(VI)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目19]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目18に記載の化合物。
[項目20]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目18に記載の化合物。
[項目21]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目18に記載の化合物。
[項目22]
qは、1である、項目18~21のいずれか一項に記載の化合物。
[項目23]
gは、12~16である、項目17~21のいずれか一項に記載の化合物。
[項目24]
gは、14である、項目23に記載の化合物。
[項目25]
nは、10~14である、項目11~24のいずれか一項に記載の化合物。
[項目26]
nは、11である、項目25に記載の化合物。
[項目27]
nは、24~30である、項目11~24のいずれか一項に記載の化合物。
[項目28]
nは、27である、項目27に記載の化合物。
[項目29]
mは、1~3である、項目11~28のいずれか一項に記載の化合物。
[項目30]
mは、2である、項目29に記載の化合物。
[項目31]
からなる群から選択される、項目21に記載の化合物。
[項目32]
である、項目21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目33]
である、項目21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目34]
式(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目35]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目34に記載の化合物。
[項目36]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目34に記載の化合物。
[項目37]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目34に記載の化合物。
[項目38]
である、項目37に記載の化合物。
[項目39]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のRジアステレオマーである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目40]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のRジアステレオマーである、項目1~39のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目41]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目42]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目43]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目44]
である、項目32に記載の化合物。
[項目45]
である、項目33に記載の化合物。
[項目46]
項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む組成物。
[項目47]
疾患を治療及び/又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする前記対象に投与することによって増強するステップを含む方法。
[項目48]
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法。
[項目49]
ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目50]
呼吸器感染症を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、好ましくは、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む、方法。
[項目51]
気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目52]
呼吸器疾患又は病態を有する対象を識別するステップをさらに含む、項目51に記載の方法。
[項目53]
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目54]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目53に記載の方法。
[項目55]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目56]
対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目57]
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目58]
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目59]
対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目60]
気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目61]
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目62]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目61に記載の使用。
[項目63]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目64]
対象における自然免疫応答を増強するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目65]
対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目66]
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目67]
対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目68]
対象における気道炎症を軽減するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目69]
対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目70]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目69に記載の化合物。
[項目71]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目72]
項目47~55のいずれか一項に記載の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
- 項目1~45のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に、
- 項目47~55のいずれか一項に記載の方法における前記化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキット。
[項目73]
式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHを前記PEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)前記Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。
[項目74]
構造:
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)前記Glyから前記Fmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHを前記Glyにカップリングすることと、
d)前記PEGから前記Fmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser(tBu)-OHを前記PEGにカップリングすることと、
f)前記Serから前記Fmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHを前記Serにカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)前記Dhcから前記Fmoc基を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含むプロセス。
[項目75]
項目49又は50に記載のプロセスによって調製される、構造:
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
を有する化合物。
[項目76]
実施例1に記載のプロセスによって調製される、構造:
を有する化合物。
[項目77]
式(V):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHを前記PEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-Dhc-OHをカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。
[項目78]
PEG)nにおいて、nは、27である、項目77に記載のプロセス。
[発明の項目]
[項目1]
構造:
A-Y-Bを含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、Aは、
であり、
Yは、
であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である。)
[項目2]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目1に記載の化合物。
[項目3]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目1に記載の化合物。
[項目4]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目1に記載の化合物。
[項目5]
Pam2Cys及びポリエチレングリコール(PEG)を含む化合物であって、前記Pam2Cys及びPEGは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、Pam2Cys-Serは、構造:
を有する、化合物。
[項目6]
前記Pam2Cys及びPEGは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されている、項目5に記載の化合物。
[項目7]
ポリエチレングリコール(PEG)に共有結合されている、
(式中、R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2C(=O)NH2、-CH2OPO(OH)2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である)
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目8]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目7に記載の化合物。
[項目9]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目7に記載の化合物。
[項目10]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目7に記載の化合物。
[項目11]
式(VII)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3 (VII)
(式中、
Aは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目12]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目11に記載の化合物。
[項目13]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目11に記載の化合物。
[項目14]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目11に記載の化合物。
[項目15]
式(VIII)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3
(式中、
Pam2Cysは、構造:
を有し、
Yは、
であり、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目16]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはない、項目15に記載の化合物。
[項目17]
式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)mCO-L-]qR3
(式中、
Pam2Cys-Serは、構造:
を有し、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目18]
式(VI)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目19]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目18に記載の化合物。
[項目20]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目18に記載の化合物。
[項目21]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目18に記載の化合物。
[項目22]
qは、1である、項目18~21のいずれか一項に記載の化合物。
[項目23]
gは、12~16である、項目17~21のいずれか一項に記載の化合物。
[項目24]
gは、14である、項目23に記載の化合物。
[項目25]
nは、10~14である、項目11~24のいずれか一項に記載の化合物。
[項目26]
nは、11である、項目25に記載の化合物。
[項目27]
nは、24~30である、項目11~24のいずれか一項に記載の化合物。
[項目28]
nは、27である、項目27に記載の化合物。
[項目29]
mは、1~3である、項目11~28のいずれか一項に記載の化合物。
[項目30]
mは、2である、項目29に記載の化合物。
[項目31]
からなる群から選択される、項目21に記載の化合物。
[項目32]
である、項目21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目33]
である、項目21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目34]
式(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつR5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
[項目35]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
zは、1又は2であり、及び
Xは、S又はS(=O)である、項目34に記載の化合物。
[項目36]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、Hであり、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目34に記載の化合物。
[項目37]
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
R6及びR7は、Hであり、
R9及びR10は、両方とも単結合であり、
Zは、1であり、及び
Xは、Sである、項目34に記載の化合物。
[項目38]
である、項目37に記載の化合物。
[項目39]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のRジアステレオマーである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目40]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のRジアステレオマーである、項目1~39のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目41]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目42]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目43]
以下のキラル中心:
の周囲の前記化合物のL-ジアステレオマーである、項目1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目44]
である、項目32に記載の化合物。
[項目45]
である、項目33に記載の化合物。
[項目46]
項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む組成物。
[項目47]
疾患を治療及び/又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする前記対象に投与することによって増強するステップを含む方法。
[項目48]
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法。
[項目49]
ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目50]
呼吸器感染症を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、好ましくは、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む、方法。
[項目51]
気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目52]
呼吸器疾患又は病態を有する対象を識別するステップをさらに含む、項目51に記載の方法。
[項目53]
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目54]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目53に記載の方法。
[項目55]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
[項目56]
対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目57]
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目58]
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目59]
対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目60]
気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目61]
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目62]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目61に記載の使用。
[項目63]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
[項目64]
対象における自然免疫応答を増強するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目65]
対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目66]
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目67]
対象における呼吸器感染症を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目68]
対象における気道炎症を軽減するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目69]
対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目70]
前記感染は、ライノウイルス感染でない、項目69に記載の化合物。
[項目71]
TLR2受容体に関連する疾患又は病態を治療及び/又は予防するための、項目1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
[項目72]
項目47~55のいずれか一項に記載の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
- 項目1~45のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に、
- 項目47~55のいずれか一項に記載の方法における前記化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキット。
[項目73]
式(I):
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-CR1R2-COOHを前記PEGにカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-Dhc-OHをカップリングすることと、
f)前記Dhcをパルミトイル化することと、
g)PG2を除去することと、
h)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。
[項目74]
構造:
を有する化合物を調製するプロセスであって、
a)Fmoc-Gly-OHをTentaGel S RAM固相担体にカップリングすることと、
b)前記Glyから前記Fmoc基を除去することと、
c)構造
のFmoc-NH-(PEG)11-COOHを前記Glyにカップリングすることと、
d)前記PEGから前記Fmoc基を除去することと、
e)Fmoc-Ser(tBu)-OHを前記PEGにカップリングすることと、
f)前記Serから前記Fmoc基を除去することと、
g)Fmoc-Dhc-OHを前記Serにカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)前記Dhcから前記Fmoc基を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含むプロセス。
[項目75]
項目49又は50に記載のプロセスによって調製される、構造:
(式中、
nは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
を有する化合物。
[項目76]
実施例1に記載のプロセスによって調製される、構造:
を有する化合物。
[項目77]
式(V):
(式中、
nは、3~100であり、
kは、3~100であり、
mは、1、2、3又は4であり、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
pは、2、3又は4であり、
tは、2、3又は4であり、
hは、1、2、3又は4であり、
qは、ゼロ又は1であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH及び-CH2OPO(OH)2からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R1及びR2は、両方ともHであることはなく、
q=1のとき、R3は、-NH2又は-OHであり、
q=0のとき、R3は、Hであり、
Lは、ゼロであるか、又は1~10単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸に由来しており、且つ式:
を有し、
ここで、R4は、Hであり、かつ、R5は、前記アミノ酸の側鎖又は第2の水素である。)
の化合物を調製するプロセスであって、
a)PG-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
b)PGを除去することと、
c)PG1-NH-(PEG)n-COOHを固相担体にカップリングすることと、
d)PG1を除去することと、
e)PG2-NH-CR1R2-COOHを前記PEGにカップリングすることと、
f)PG2を除去することと、
g)PG3-Dhc-OHをカップリングすることと、
h)前記Dhcをパルミトイル化することと、
i)PG3を除去することと、
j)前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、PGは、保護基である、プロセス。
[項目78]
PEG)nにおいて、nは、27である、項目77に記載のプロセス。
Claims (1)
- 構造:
A-Y-Bを含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
(式中、Aは、
であり、
Yは、
であり、
R1及びR2は、独立に、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2CH2C(=O)OH及び-CH2CH2C(=O)OR8からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか1つは、ハロゲンで置き換えられていてもよく、R6及びR7は、独立に、H、直鎖又は分岐鎖C1~C4アルキル及び-C(=O)CH3からなる群から選択され、
R8は、H及び直鎖又は分岐鎖C1~C6アルキルからなる群から選択され、
R9及びR10は、独立に、-NH-、-O-又は単結合からなる群から選択され、
各gは、独立に、10、11、12、13、14、15、16、17又は18であり、
zは、1又は2であり、
Xは、S又はS(=O)であり、及び
Bは、ポリエチレングリコール(PEG)である。)
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