KR20200101428A - 최적화된 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TLR2 작용제 화합물 및 이의 조성물 및 호흡기 감염의 예방 및/또는 치료, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 질환 또는 상태에서의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 감염, 호흡기 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료와 관련된 화합물, 이들의 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
호흡기 감염은 전세계적으로 질병의 가장 흔한 원인 중 하나이며, 일반적으로 바이러스에 의하여 발생한다. 세계보건기구(WHO)에 따르면, 유행성 인플루엔자에 의하여 매년 약 300만에서 500만 가지의 중병이 발생하고, 약 25만에서 50만명이 사망하는 것으로 추정된다.
백신은 인플루엔자와 같은 계절성 질병에 이용 가능하지만, 접종과 항체의 형성 및 면역 세포의 형성 사이의 지체기에 감염되는 등의 여러 요인에 의하여 항상 적절한 것은 아니다. 계절성 예방 접종은 재구성, 투여를 포함하여 변형이 필요하고, 원하는 기간 동안 보호를 하지 못할 수 있다. 예상치 못한 유행성 발병과 같은 다른 인플루엔자가 발생한 경우, 백신이 항상 알려지거나 개발되거나 이용 가능한 것도 아니다.
바이러스성 호흡기 감염은 호흡기 질환의 악화를 유발할 수 있다. 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 악화가 발생할 수 있다, 천식과 COPD 악화는 임상적, 경제적으로 가장 치명적인 질병의 형태이다.
가장 좋은 치료법을 사용함에도 불구하고, 특히 천식에서 악화의 대부분이 계속해서 발생한다. 악화가 발생하면, 치료 옵션이 제한되고, 최근 몇 년 동안 거의 발전하지 못했다. 치료에는 기관지 확장제와 전신 또는 경구 코르티코스테로이드의 복용량 증가를 포함하고, 이것은 처음에 악화를 막는데 실패한 약물과 동일한 것이다.
따라서, 호흡기 감염, 바이러스, 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 개선된 화합물 및 방법이 필요한 실정이다.
본 명세서에서 종래 기술에 대한 언급은 종래 기술이 일반적인 상식의 일부를 형성하거나, 관련 분야의 전문가에 의하여 선행 기술 일부와 결합할 수 있음을 인정하는 것은 아니다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나, 필수적으로 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 적절한 양 투여함으로써 대상체에서 선천성 면역 반응을 일으키는 것을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 적절한 양 투여하는 것을 포함하여 감염원에 관련되거나, 그에 의해 발생한 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 기도 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 대상의 능력을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 선천성 면역 반응을 일으키는 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 감염원에 의해 발생한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 기도 염증을 감소시키기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 대상의 능력을 향상시키기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 대상체의 선천적인 면역 반응을 증가시키기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염원에 의해 발생한 질병을 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 기도 염증을 감소시키기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
본 발명은 Toll-Like Receptor 2(TLR2) 단백질 작용제 화합물 및 이의 조성물을 제공한다. TLR2 작용제는 바이러스 및 박테리아와 같은 감염원과 관련된 호흡기 질환 및 상태를 치료할 가능성이 있다는 점이 확인되었다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 강력한 활성을 나타내고, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 것과 같은 치료 영역에서 사용된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O-, 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
본 발명은 Pam2Cys 및 PEG를 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 Pam2Cys 및 PEG는 글리신, 세린, 호모세린, 트레오닌, 포스포세린, 아스파라긴 또는 글루타민 잔여기, 또는 글루타민 잔여기의 에스테르에 의하여 연결되고,
상기 화합물에서 Pam2Cys는 하기 구조를 가진다.
본 발명은 Pam2Cys 및 PEG를 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 Pam2Cys 및 PEG는 세린, 호모세린, 트레오닌 또는 포스포세린 잔여기에 의하여 연결되고,
상기 화합물에서 Pam2Cys는 하기 구조를 가진다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 -H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O-, 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다:
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제공한다:
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다.
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다:
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅱ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅷ)을 가진다:
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅷ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅷ)을 가진다.
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅷ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅲ)을 가진다:
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅲ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅳ)를 가진다:
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅳ)
상기
Pam2Cys-Ser은 하기의 구조를 가진다:
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다.
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅴ)를 가진다:
화학식(Ⅴ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 카이랄 중심의 주위에 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 R 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 R-Pam2 유사 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pam2Cys의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 R 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 R-Pam2 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 카이랄 중심의 주위에 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 S 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 S-Pam2 유사 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pam2Cys의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 S 배열이다 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 S-Pam2 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 카이랄 중심 주위에 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 L 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 Pam2Cys의 L-Cys 유사 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pam2Cys의 시스테인 잔기에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시).
상기 카이랄 중심은 L 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 Pam2Cys의 L-Cys 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다:
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 카이랄 중심 주위에 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시):
상기 카이랄 중심은 D 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 Pam2Cys의 D-Cys 유사 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다:
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pam2Cys의 시스테인 잔기에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시):
상기 카이랄 중심은 D 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 Pam2Cys의 D-Cys 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다. 이것은 하기와 같이 표현될 수 있다:
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물의 Y 부분에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시):
상기 카이랄 중심은 L 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 L-Y 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다.
본 발명의 일 측면 또는 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물의 Y 부분에서 카이랄 중심을 포함한다(*로 표시):
상기 카이랄 중심은 D 배열이다. 이러한 형태의 화합물은 본 발명의 화합물의 D-Y 부분입체이성질체로 지칭될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예로, 본 화합물은 화학식(1)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 가진다:
(1)
이러한 화합물은 본 명세서에서 'Pam2Cys-Ser-PEG' 또는 'INNA-006'으로 지칭될 수 있다.
다른 바람직한 구체예로, 본 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
특히 바람직한 구체예로, 본 화합물은
(5)
다른 바람직한 구체예로, 본 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(7)
(8)
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나, 필수적으로 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 적절한 양 투여함으로써 대상체에서 선천성 면역 반응을 일으키는 것을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 적절한 양 투여하는 것을 포함하여 감염원에 관련되거나, 그에 의해 발생한 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 기도 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 대상의 능력을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 선천성 면역 반응을 일으키는 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 감염원에 의해 발생한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 기도 염증을 감소시키기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 대상의 능력을 향상시키기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 대상체의 선천적인 면역 반응을 증가시키기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염원에 의해 발생한 질병을 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 기도 염증을 감소시키기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 있어서 사용되거나 사용하기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 하기를 포함하거나 필수적으로 포함한다:
- 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물; 및 선택적으로
- 본 발명의 방법에서 화합물의 용도를 설명하는 서면 설명서
본 발명의 임의의 측면에서, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 또는 (14)이다. 바람직하게는 본 화합물은 (1), (5), (7) 또는 (8)이다. 더욱 바람직하게는, 본 화합물은 (7) 또는 (8)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
(1)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 고상 지지체에 PH-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) PEG에 PG1-NH-CR1R2-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PG2-Dhc-OH 커플링;
f) Dhc의 팔미토일화;
g) PG2 제거; 및
h) 고상 지지체에서 화합물 제거,
상기 PG는 보호기이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) TentaGel S RAM 고상 지지체에 Fmoc-Gly-OH 커플링;
b) Gly에서 Fmoc기 제거;
c) 하기 구조의 Fmoc-NH-(PEG)11-COOH를 Gly에 커플링;
d) PEG에서 Fmoc기 제거;
e) PEG에 Fmoc-Ser-OH 커플링;
f) Ser에서 Fmoc기 제거;
g) Ser에 Fmoc-Dhc-OH 커플링;
h) Dhc의 팔미토일화;
i) Dhc에서 Fmoc기 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거.
다른 일 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 고상 지지체에 PH-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) PG1-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PEG에 PG2-NH-CR1R2-COOH 커플링;
f) PG2 제거;
g) PG3-Dhc-OH 커플링;
h) Dhc의 팔미토일화;
i) PG3 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거,
상기 PG는 보호기이다. 바람직하게는, (PEG)n에서 n은 27이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 “포함한다”와 같은 용어는 추가적인 첨가제, 성분, 단계를 배제하려는 의도가 아니다.
본 발명의 다른 측면 및 이전 단락에서 설명한 추가적인 측면의 추가적인 구체예는 실시예 및 첨부 도면과 함께 하기 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 Toll-Like Receptor 2(TLR2) 단백질 작용제 화합물 및 이의 조성물을 제공한다. TLR2 작용제는 바이러스 및 박테리아와 같은 감염원과 관련된 호흡기 질환 및 상태를 치료할 가능성이 있다는 점이 확인되었다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 강력한 활성을 나타내고, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 것과 같은 치료 영역에서 사용된다.
도 1: 다른 TLR2 작용제를 사용하여 URT 처리한 쥐의 몸무게 변화율. C57BL/6 쥐(n=5)를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 (A) INNA-003, (B) Pam2Cys-SK4 또는 (C) INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 마취되고, 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 A/Udorn/307/72(H3N2) 인플루엔자 바이러스(즉, Udorn 바이러스)를 비강 내 침투시켰다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 80%에 나타난 수평선은 체중 감소의 한계, 즉 AEC에 따라 허용되는 20%를 나타낸다.
도 2: Udorn 바이러스의 URT 침투 전에 TLR2 작용제로 예방을 위한 URT 처리. C57BL/6 쥐(그룹 당 5마리)를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 (A) INNA-003, (B) Pam2Cys-SK4 또는 (C) INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 이소플루란 흡입에 의하여 마취되고, 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(***P=0.0002 & *P=0.0322)은 모든 컬럼과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 3: INNA-003 또는 INNA-006을 사용하여 URT 처리한 C57BL/6 쥐의 몸무게 변화율. C57BL/6 쥐(n=10)를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 마취된 동안 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 80%에 나타난 수평선은 체중 감소의 한계, 즉 AEC에 따라 허용되는 20%를 나타낸다.
도 4: Udorn 바이러스에 의한 URT 침투 전에 INNA-003 또는 INNA-006의 URT 처리. 10 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 마취된 동안 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성은 unpaired t test를 사용하여 평가되었으며, 원으로 표시하였다(*P<0.0332). INNA-006 그룹은 비갑개에서 검출 가능한 수준의 바이러스가 나타난 9마리의 동물을 나타낸다.
도 5: 다중 용량의 INNA-003 또는 INNA-006으로 URT 처리를 한 쥐의 몸무게 변화율. 5 C57BL/6 쥐를 0, 2 및 4일에 3회 용량의 작용제, 또는 4일에 1회 용량의 작용제를 비강 내 접종하였다. 각각의 용량을 마취된 쥐에 투여하고, 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole 또는 0.05 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 포함시켰다. 모든 쥐의 체중을 매일 측정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다.
도 6: URT 경로에 의하여 INNA-006(0.5 nmole)을 투여한 쥐의 비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서의 사이토카인(cytokine)/케모카인(chemokine) 프로필. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-006을 5일에 걸쳐 1회 용량 또는 3회 용량의 작용제로 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)에 의하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 7: URT 경로에 의하여 INNA-003(0.5 nmole)을 투여한 쥐의 비갑개, 기관, 페 및 혈청에서의 사이토카인/케모카인 프로필. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5nmole의 INNA-003을 5일에 걸쳐 1회 용량 또는 3회 용량의 작용제로 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)를 이용하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 8: 비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서 INNA-003 및 INNA-006을 1회 및 3회 용량 투여한 경우 사이토카인/케모카인 프로필의 비교. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 INNA-003(0.5 nmole 또는 0.05 nmole) 또는 INNA-006(0.5 nmole 또는 0.05 nmole)을 1회 용량 또는 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)를 이용하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 9: INNA-003 또는 INNA-006으로 여러 번 처리한 후, Udorn 인플루엔자 바이러스를 침투시킨 쥐의 몸무게 변화율. 5 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 5일에 걸쳐 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에, 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 80%에 나타난 수평선은 체중 감소의 한계, 즉 AEC에 따라 허용되는 20%를 나타낸다.
도 10: 다중 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 처리한 경우 쥐의 폐에서 바이러스 역가에 미치는 영향. 5 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 5일에 걸쳐 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에, 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 전침투 5일 후, MDCK 세포에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(**P=0.0021)은 별표로 표시되며, 모든 컬럼 시험과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 11. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 다양한 화합물의 능력 비교. 왼쪽부터 오른쪽으로: INNA-006(또는 화합물(1)); INNA-013(또는 화합물(4)); INNA-014(또는 화합물 (3)); INNA-015(또는 화합물(2)); INNA-010; INNA-011(또는 화합물(5)); INNA-012(또는 화합물(6)); 및 INNA-009.
도 12. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 INNA-006 또는 Pam3Cys-Ser-PEG3000의 능력 비교.
도 13. INNA-006에 의하여 특정 TLR-2 활성화를 나타내는 대표 데이터.
도 14. Udorn 바이러스를 침투시키기 전에 INNA-011를 처리한 경우 쥐의 폐에서 바이러스 역가. 10 C57BL/6 쥐에 Udorn 바이러스를 침투시키기 7일 전에 10 ㎕의 식염수에 5 nmole의 INNA-011 또는 식염수 단독을 비강 내 처리하였다. 이소플루란 마취 하에서 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 인플루엔자 바이러스를 쥐에 비강 내 침투시켰다. 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 폐의 바이러스 역가가 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(**P=0.0021)은 별표로 표시되며, 모든 컬럼 시험과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 15. INNA-006에 대한 TLR2 반응
도 16. INNA-011에 대한 TLR2 반응
도 17. 대조군 리간드 HKLM에 대한 TLR2 반응
도 18. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 N-아세틸-, N-메틸-, N,N-디메틸 및 설폭사이드-INNA-011, 및 INNA-011의 능력 비교. 위에서 아래로 나열된 5가지 화합물의 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 19. INNA-011에 의하여 특정 TLR-2 활성을 나타내는 대표 데이터.
도 2: Udorn 바이러스의 URT 침투 전에 TLR2 작용제로 예방을 위한 URT 처리. C57BL/6 쥐(그룹 당 5마리)를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 (A) INNA-003, (B) Pam2Cys-SK4 또는 (C) INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 이소플루란 흡입에 의하여 마취되고, 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(***P=0.0002 & *P=0.0322)은 모든 컬럼과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 3: INNA-003 또는 INNA-006을 사용하여 URT 처리한 C57BL/6 쥐의 몸무게 변화율. C57BL/6 쥐(n=10)를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 마취된 동안 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 80%에 나타난 수평선은 체중 감소의 한계, 즉 AEC에 따라 허용되는 20%를 나타낸다.
도 4: Udorn 바이러스에 의한 URT 침투 전에 INNA-003 또는 INNA-006의 URT 처리. 10 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 다양한 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 비강 내 접종하였다. 24시간 후, 쥐가 마취된 동안 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성은 unpaired t test를 사용하여 평가되었으며, 원으로 표시하였다(*P<0.0332). INNA-006 그룹은 비갑개에서 검출 가능한 수준의 바이러스가 나타난 9마리의 동물을 나타낸다.
도 5: 다중 용량의 INNA-003 또는 INNA-006으로 URT 처리를 한 쥐의 몸무게 변화율. 5 C57BL/6 쥐를 0, 2 및 4일에 3회 용량의 작용제, 또는 4일에 1회 용량의 작용제를 비강 내 접종하였다. 각각의 용량을 마취된 쥐에 투여하고, 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole 또는 0.05 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 포함시켰다. 모든 쥐의 체중을 매일 측정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다.
도 6: URT 경로에 의하여 INNA-006(0.5 nmole)을 투여한 쥐의 비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서의 사이토카인(cytokine)/케모카인(chemokine) 프로필. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-006을 5일에 걸쳐 1회 용량 또는 3회 용량의 작용제로 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)에 의하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 7: URT 경로에 의하여 INNA-003(0.5 nmole)을 투여한 쥐의 비갑개, 기관, 페 및 혈청에서의 사이토카인/케모카인 프로필. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5nmole의 INNA-003을 5일에 걸쳐 1회 용량 또는 3회 용량의 작용제로 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)를 이용하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 8: 비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서 INNA-003 및 INNA-006을 1회 및 3회 용량 투여한 경우 사이토카인/케모카인 프로필의 비교. 5 C57BL/6 쥐를 이소플루란으로 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 INNA-003(0.5 nmole 또는 0.05 nmole) 또는 INNA-006(0.5 nmole 또는 0.05 nmole)을 1회 용량 또는 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에 쥐를 사멸시키고, 혈구 계산 비드 어레이(cytometric bead array)를 이용하여 (A) 비갑개, (B) 기관, (C) 폐, 및 (D) 혈청에서 사이토카인/케모카인 프로필을 결정하였다. Error bar는 s.d.를 나타낸다. 통계적 유의성(***P=0.0002, **P=0.0021 & *P=0.0322)은 별표로 표시되며, 식염수 대조군과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다. 위에서 아래로 나열된 네 가지 처리 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 9: INNA-003 또는 INNA-006으로 여러 번 처리한 후, Udorn 인플루엔자 바이러스를 침투시킨 쥐의 몸무게 변화율. 5 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 5일에 걸쳐 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에, 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 80%에 나타난 수평선은 체중 감소의 한계, 즉 AEC에 따라 허용되는 20%를 나타낸다.
도 10: 다중 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 처리한 경우 쥐의 폐에서 바이러스 역가에 미치는 영향. 5 C57BL/6 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 0.5 nmole의 INNA-003 또는 INNA-006을 5일에 걸쳐 3회 용량 비강 내 접종하였다. 마지막 투여 24시간 경과 후에, 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 식염수에 500 pfu의 Udorn 인플루엔자 바이러스를 비강 내 침투시켰다. 폐에서 바이러스 역가는 전침투 5일 후, MDCK 세포에서 플라크 형성에 의하여 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(**P=0.0021)은 별표로 표시되며, 모든 컬럼 시험과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 11. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 다양한 화합물의 능력 비교. 왼쪽부터 오른쪽으로: INNA-006(또는 화합물(1)); INNA-013(또는 화합물(4)); INNA-014(또는 화합물 (3)); INNA-015(또는 화합물(2)); INNA-010; INNA-011(또는 화합물(5)); INNA-012(또는 화합물(6)); 및 INNA-009.
도 12. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 INNA-006 또는 Pam3Cys-Ser-PEG3000의 능력 비교.
도 13. INNA-006에 의하여 특정 TLR-2 활성화를 나타내는 대표 데이터.
도 14. Udorn 바이러스를 침투시키기 전에 INNA-011를 처리한 경우 쥐의 폐에서 바이러스 역가. 10 C57BL/6 쥐에 Udorn 바이러스를 침투시키기 7일 전에 10 ㎕의 식염수에 5 nmole의 INNA-011 또는 식염수 단독을 비강 내 처리하였다. 이소플루란 마취 하에서 10 ㎕의 PBS에 500 pfu의 인플루엔자 바이러스를 쥐에 비강 내 침투시켰다. 바이러스 침투 5일 후, MDCK 세포 단일층에서 플라크 형성에 의하여 폐의 바이러스 역가가 결정되었다. Error bar는 s.d.를 나타내고, 통계적 유의성(**P=0.0021)은 별표로 표시되며, 모든 컬럼 시험과 비교하여 Tukey 실험으로 일원 분산 분석을 사용하여 수득하였다.
도 15. INNA-006에 대한 TLR2 반응
도 16. INNA-011에 대한 TLR2 반응
도 17. 대조군 리간드 HKLM에 대한 TLR2 반응
도 18. NF-κb 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 N-아세틸-, N-메틸-, N,N-디메틸 및 설폭사이드-INNA-011, 및 INNA-011의 능력 비교. 위에서 아래로 나열된 5가지 화합물의 결과는 가로축에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
도 19. INNA-011에 의하여 특정 TLR-2 활성을 나타내는 대표 데이터.
본 명세서에 개시된 본 발명은 텍스트 또는 도면에서 언급된 특징 및 둘 이상의 조합으로 확장될 수 있다. 이러한 다양한 조합은 본 발명의 다양한 측면을 구성한다.
본 발명의 구체적인 예를 상세하게 나타낼 것이다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 본 발명이 그러한 구체예로 한정되는 것은 아니다. 이와 반대로, 본 발명은 청구범위에 나타난 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함한다. 예를 들어, 당해 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 Pam2Cys 부분에 대한 변형(-NR6R7, z, X, R9 및 R10)이 서로 독립적으로 이루어질 수 있음을 인식할 수 있다.
당해 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 수 있다. 본 발명은 설명된 방법 및 재료에 한정되지 않는다. 본 명세서에 개시된 본 발명은 텍스트 또는 도면에서 언급된 특징 및 둘 이상의 조합으로 확장될 수 있다. 이러한 다양한 조합은 본 발명의 다양한 측면을 구성한다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 참조로 포함된다.
본 명세서의 해석을 위하여, 단수로 사용되는 용어는 복수를 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명자들은 호흡기 질환 또는 상태, 특히 박테리아 또는 바이러스와 같은 감염원과 관련된 것들의 치료 및/또는 예방을 위하여 새로운 화합물을 개발하고 최적화 하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 화합물들이 기도 상부에 투여될 때, 폐에서 바이러스 복제에 대항하여 보호를 제공하는 화합물을 최적화하였다. 이렇게 최적화된 화합물은 다른 공지된 TLR2 작용제에 비하여 현저한 효과를 가진다. 이렇게 예상치 못한 효능은 본 명세서에 기재된 동물 모델에서 TLR 특성을 크게 손상시키지 않고, 및/또는 체중 감소를 유발하지 않으면서도 발생한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
“알킬”이라는 용어는 포화된, 직쇄(즉, 선형) 또는 분지쇄형 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 구체적인 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 및 2,2-디메틸부틸이 있다. 알킬 그룹은 C1-C4 또는 C1-C6 알킬기 일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 “1 내지 5”와 같은 길이 범위의 한계를 정의하는 표현은 1 내지 5, 즉 1, 2, 3, 4 및 5의 임의의 정수를 의미한다. 다시 말해서, 명시적으로 언급된 2개의 정수에 의해 정의된 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함되는 임의의 정수를 포함하는 것을 의미한다. 알킬기는 분지쇄형 알킬기 일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O-, 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-B
상기 A는 하기 구조로 구성된다.
상기 각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질로 구성된다.
본 발명은 Pam2Cys 및 PEG를 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 Pam2Cys 및 PEG는 글리신, 세린, 호모세린, 트레오닌, 포스포세린, 아스파라긴 또는 글루타민 잔기, 또는 글루타민 잔기의 에스테르에 의하여 연결되고,
상기 화합물에서 Pam2Cys는 하기 구조를 가진다.
“에스테르”라는 용어는 하이드록실기의 수소가 포화된 직쇄(즉, 선형) 또는 분지쇄형 탄화수소로 치환된 카복시산기를 의미한다. 알킬기의 구체적인 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 2,2-디메틸부틸이 있다. 알킬기는 C1-C6의 알킬기 일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 “1 내지 5”와 같은 길이 범위의 한계를 정의하는 표현은 1 내지 5, 즉 1, 2, 3, 4 및 5의 임의의 정수를 의미한다. 다시 말해서, 명시적으로 언급된 2개의 정수에 의해 정의된 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함되는 임의의 정수를 포함하는 것을 의미한다. 알킬기는 분지쇄형 알킬기 일 수 있다.
본 발명은 Pam2Cys 및 PEG를 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 Pam2Cys 및 PEG는 세린, 호모세린, 트레오닌 또는 포스포세린 잔기에 의하여 연결되고,
상기 화합물에서 Pam2Cys는 하기 구조를 가진다.
본 발명은 Pam2Cys 및 PEG를 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 Pam2Cys 및 PEG는 세린 잔기에 의하여 연결된다.
상기 Pam2Cys-Ser은 하기 구조를 가진다:
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고; 및
X는 S이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다:
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O-, 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다;
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제공한다:
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고;
X는 S이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다.
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다:
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅱ)
상기
A는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅷ)을 가진다:
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅷ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅷ)을 가진다.
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅷ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅲ)을 가진다:
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅲ)
상기
Pam2Cys는 하기의 구조를 가진다:
Y는
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅳ)를 가진다:
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(Ⅳ)
상기
Pam2Cys-Ser은 하기의 구조를 가진다:
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다.
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅹ)을 가진다:
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고;
X는 S이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
일 구체예에서, 본 화합물은 화학식(Ⅴ)를 가진다:
화학식(Ⅴ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질이다.
상기 모든 구조에 있어서, 다음 특징 중 하나 이상인 것이 바람직하다:
n은 10 내지 14이고, 더욱 바람직하게는 n은 11이다.
n은 3 또는 5이다.
n은 24 내지 30이고, 더욱 바람직하게는 n은 27이다.
k는 24 내지 30이고, 더욱 바람직하게는 k는 27이다.
m은 1 내지 3이고, 더욱 바람직하게는 m은 2이다.
h는 1 내지 3이고, 더욱 바람직하게는 h는 2이다.
g는 10 내지 16이고, 더욱 바람직하게는 g는 12 내지 14이고, 가장 바람직하게는 g는 14이다.
R1과 R2 중 하나는 수소이고;
p는 2이고,
t는 2이고,
z는 1이고,
X는 S이고,
R6 및 R7은 H이고,
R9 및 R10은 모두 단일결합이다.
본 발명의 바람직한 구체예로, 본 화합물은 화학식(1)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 가진다:
(1)
이러한 화합물은 본 명세서에서 ‘Pam2Cys-Ser-PEG’ 또는 ‘INNA-006’으로 지칭될 수 있다.
다른 바람직한 구체예로, 본 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
특히 바람직한 구체예로, 본 화합물은
(5)
본 발명은 또한 화학식(Ⅰ), 화학식(Ⅱ), 화학식(Ⅲ), 화학식(Ⅳ), 화학식(Ⅴ), 화학식(Ⅵ), 화학식(Ⅶ), 화학식(Ⅷ) 및/또는 화학식(Ⅹ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 Toll-Like Receptor 2 단백질(TLR2) 작용제 화합물 및 이들의 조성물을 제공한다. 인간에게 TLR2는 병원체의 인식 및 선천적 면역 반응의 활성화에 근본적인 역할을 한다. 이것은 TLR2 유전자에 의해 인코딩되고, 특정 세포의 표면에서 발현된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 TLR2의 작용제이고, TLR2에 결합하여 선천적 면역계를 자극함으로써 활성을 보인다. 선천적 면역계는 호흡기를 라이닝하는 세포에서 감염되고 복제되는 병원체에 대하여 즉각적인 방어 시스템을 형성한다. 연구에 따르면, 선천적 면역계를 자극하는 약제는 호흡기 감염을 억제하는데 효과적일 수 있으며, 이는 접종과 항체 및 면역 세포의 형성 사이의 기간 동안에 감염으로부터 보호할 수 있다. 이러한 약제는 비항원적 특이적 방식으로 바이러스(예를 들어, 인플루엔자 A) 또는 박테리아(예를 들어, 폐렴)와 같은 감염원에 의하여 유발되거나, 이와 관련된 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys-Ser-K4, Pam2Cys-Ser-Ser-PEG 및 Pam3Cys-Ser-PEG(실험예 참조)와 같은 다른 TLR2 작용제와 비교하여, 인간 TLR2의 활성화 및 바이러스 진행의 억제에서 현저하게 개선된 활성을 나타냈다.
본 명세서에서 사용된 ‘Ser’은 아미노산 세린을 의미하고, ‘Cys’는 아미노산 시스테인을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 ‘PEG’는 폴리에틸렌글리콜 고분자 화합물을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, ‘PEG’는 임의의 길이의 에틸렌 옥사이드 고분자를 포함한다. PEG는 또한 치환된 PEG를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에세 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 적절한 양 투여함으로써 선천적 면역 반응을 일으키는 것을 포함하여, 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 적절한 양 투여하는 것을 포함하여, 감염원에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 적절한 양 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 방법은 호흡기 감염을 가지고 있는 대상을 진단하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 투여하는 것을 포함하여, 기도 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호흡기 바이러스 감염동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 능력을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 감염은 라이노 바이러스 감염은 아니다.
본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 선천적 면역 반응을 일으키기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 감염원에 의하여 발생된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 질환과 관련된 호흡기 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 호흡기 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 기도 염증을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 추가적으로 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 호흡기 바이러스 감염동안 호흡기 질환 또는 상태를 제어하는 능력을 향상시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 감염은 라이노 바이러스 감염은 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 선천적 면역 반응을 일으키기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염원에 의하여 발생한 질병을 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 (a) 대상체에서 호흡기 감염을 치료 및/또는 예방하기 위하여, (b) 대상체에서 기도 염증을 감소시키기 위하여, (c) 대상체에서 호흡기 바이러스 감염동안 호흡기 질환 또는 상태의 제어를 위하여, (d) TLR2 수용체와 관련된 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위하여 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도를 제공한다.
임의의 이러한 측면에서, 본 화합물은 조성물로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가적으로 포함한다. 상기 조성물은 기도 상부 및/또는 하부에 투여하기 위하여 제형화 될 수 있다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 R 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 S 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 R 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 S 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 R 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 화합물의 2,3-bis(palmitoyloxy)propyl 부분의 카이랄 중심 주변의 S 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 L 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Pam2Cys 유사 화합물의 시스테인 유사 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Pam2Cys 화합물의 시스테인 잔기의 카이랄 중심 주변의 D 배열의 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 L 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 D 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 L 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 D 부분입체이성질체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 L 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 조성물에 존재하는 화합물의 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상은 Y 부분의 카이랄 중심 주위의 D 부분입체이성질체이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질은 다른 화합물과 접합될 수 있다. 다른 화합물은 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 화합물이다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질은 1일 1회 또는 주 1회 투여된다.
본 발명의 임의의 측면에서, 예방이 의도되거나 요구되는 경우, 화합물은 임상적 또는 생화학적으로 검출 가능한 바이러스 감염의 증상 전에 대상에게 투여된다.
본 발명의 임의의 측면에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 대상에게 투여하면 대상의 바이러스 부하가 감소한다. 바람직하게는, 호흡기, 예를 들어 기도의 상부 또는 하부에서 바이러스 부하가 감소한다. 바람직하게는, 폐에서 바이러스 부하가 감소한다.
본 발명의 임의의 측면에서, 감염원은 바이러스일 수 있다. 바람직하게는, 바이러스는 호흡기 감염과 관련한 바이러스이다. 더욱 바람직하게는, 바이러스는 인플루엔자이다. 임의의 측면에서, 바이러스는 라이노 바이러스가 아니다.
인플루엔자(일반적으로 “독감”이라고 불림)는 조류 및 포유류에 영향을 미치는 오르토믹소바이러스과(인플루엔자 바이러스) 계열의 RNA 바이러스에 의해 발생하는 전염병이다. 이 질병의 가장 흔한 증상은 오한, 열, 인후통, 근육통, 심한 두통, 기침, 피로 및 전반적인 불편함이다.
인플루엔자 바이러스는 오르토믹소바이러스과의 5가지 속 중 3가지를 구성한다. 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스는 계절성 전염병이 진행되는 동안 함께 진행되며, 심각한 인플루엔자 감염을 일으킬 수 있다. 인플루엔자 C형 바이러스 감염은 흔하지는 않지만, 심각할 수 있고 국소 전염병을 일으킬 수 있다.
인플루엔자 A형 바이러스는 바이러스에 대한 항체 반응에 기초하여 항원형 또는 하위 유형으로 세분화할 수 있다. 인플루엔자 A형 바이러스는 바이러스 표면의 두 가지 단백질, 즉 혈구 응집소(H) 및 뉴라미니다아제(N)에 따라 유형이 나누어진다. 18개의 상이한 혈구 응집소 하위 유형 및 11개의 상이한 뉴라미니다아제 하위 유형 이 존재한다(H1 내지 H18 및 N1 내지 N11). 인간에게서 확인된 하위 유형은 H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H5N1, H7N2, H7N3, H7N7, H9N2 및 H10N7이 있다.
인플루엔자는 이환율과 사망률을 포함한 치명적인 건강 문제 외에도, 심각한 경제적 영향을 미치면서 공중 보건에 막대한 영향을 미친다. 따라서, 개인의 감염을 예방하거나 감염의 심각성을 감소시킬 수 있는 치료제가 필요하다.
본 발명의 임의의 측면 또는 구체예에서, 치료 또는 예방이 요구되는 인플루엔자 감염은 인플루엔자 A, B 또는 C형으로 구성된 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 감염이다.
‘호흡기 질환’ 또는 ‘호흡기 상태’라는 용어는 염증을 포함하여, 기도 상부(비강, 인두 및 후두를 포함) 및 기도 하부(기관, 기관지 및 폐를 포함)를 포함하는 호흡기에 영향을 미치는 여러 질병 중 하나를 의미한다. 상부 및 하부 호흡기의 염증은 바이러스 감염 또는 알레르겐과 관련되거나 그에 의해 유발될 수 있다. 화합물의 항염증 활성은 단독으로 또는 글루코코르티코이드와 함께 투여될 때 질환 또는 상태의 치료에 특히 적합할 것으로 예상된다.
호흡기 질환의 증상에는 기침, 과량의 가래 생성, 숨가쁨 또는 흉부 압박감이 포함될 수 있다. 운동 능력이 상당히 제한될 수 있다. 천식에서, 체중, 신장 및 연령에 기초하여 예측된 비율에 대한 FEV1.0(초당 호기량)은 강제 호기에서 최대 호기 유량만큼 감소될 수 있다. COPD에서 FVC의 비율인 FEV는 일반적으로 0.7 미만으로 감소한다. 이러한 조건들의 영향은 수면 장애, 기관지 확장제를 위한 요건, 경구 글루코코르티코이드를 포함하는 글루코코르티코이드 요건에 의하여 측정될 수 있다.
호흡기 질환의 존재, 개선, 치료 또는 예방은 대상의 임상적 또는 생화학적 방법 또는 생체 검사에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 측정된 파라미터는 폐 기능의 존재 또는 정도, 폐색의 징후 및 증상; 운동 내성; 야간 시간의 각성; 기관지 확장제 사용법; 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 용량; 경구 글루코코르티코이드(GC) 사용법; 다른 약물의 사용; 의학적 치료의 필요; 병원 입원 일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 호흡기 감염이라는 용어는 호흡기 어디에서든 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염을 의미한다. 호흡기 감염의 예에는 감기, 축농증, 인후염, 편도선염, 후두염, 기관지염, 폐렴 또는 기관지염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명의 임의의 구체예에서 감염은 감기이다.
바이러스 검사에 의하여 호흡기 감염이 있는 것으로 나타날 수 있고, 가려움에 의한 눈물, 코 분비물, 코 막힘, 재채기, 인후통, 기침, 두통, 열, 불쾌함, 피로의 증상을 나타낼 수 있다. 일 측면에서, 호흡기 감염이 있는 대상은 다른 호흡기 질환을 갖지 않을 수 있다. 바이러스의 존재 또는 양의 검출은 임상 샘플(비강 세척, 가래, BAL) 또는 혈청학으로부터 분리된 RNA의 PCR/sequencing에 의한 것일 수 있다.
“약학적으로 허용되는”이라는 용어의 의미는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 전구 물질, 또는 대상에게 투여하기 위한 다른 화합물을 의미하는 것으로 사용되고, 이는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질 또는 이의 활성 대사 산물 또는 잔기를 설명하기 위해 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 적절한 염에는 약학적으로 허용 가능한 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 하이드로브롬산의 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타트타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 술파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 발레르산을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
염기 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄, 트리에틸아민으로부터 형성된 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로부터 형성되거나 에틸렌디아민으로부터 형성된 염과 같은 알콕시암모늄, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘과 같은 콜린 또는 아미노산을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염의 유형 및 합성에 대한 일반적인 정보는 당업자에게 공지되어 있고, “Handbook of Pharmaceutical salts” P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCH과 같은 문헌에 기재되어 있다.
고체 화합물의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물, 작용제 및 염이 서로 다른 결정질 또는 다형성 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명 및 특정 범위 내에 있는 것으로 이해할 수 있다.
“다형체”라는 용어는 무수 형태, 용매화물 형태 및 혼합 용매화물 형태와 같이 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 결정질 형태를 포함한다.
화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅱ), 화학식 (Ⅲ), 화학식 (Ⅳ) 및/또는 화학식 (Ⅴ)는 화합물의 용매화 되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태도 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅱ), 화학식 (Ⅲ), 화학식 (Ⅳ) 및/또는 화학식 (Ⅴ)는 비수화 및 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화 또는 용매화된 형태를 포함하는 구조를 가지는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 “용매화물”이라는 용어는 용질에 의해 형성된 가변 화학량론의 복합체를 의미한다(본 발명에서 화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅱ), 화학식 (Ⅲ), 화학식 (Ⅳ) 및/또는 화학식 (Ⅴ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질 및 용매). 본 발명의 목적을 위한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예에는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 사용되는 용매는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매이다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 용매의 예에는 물, 에탄올, 아세트산이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 용매는 물이다.
염기성 질소를 포함하는 군은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 수소를 중수소로 대체하는 것과 같은 동위원소 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고, 분리될 수도 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에서 유용한 특성을 가지는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및/또는 (Ⅴ) 화합물의 라세미체, 광학 활성체 또는 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 형태를 제조하는 방법에 대해서는 당해 기술 분야에 아주 잘 알려져있다(예를 들어, 재결정화에 의한 라세미 혼합물의 용해에 의하여, 광학 활성을 가지는 시작 물질로부터의 합성에 의하여, 카이랄 합성에 의하여, 또는 카이랄 크로마토그래피 분리에 의하여). 바람직한 구체예에서, 하기 *로 나타낸 탄소와 관련하여, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 제공된다. 다른 바람직한 측면에서, 본 발명의 화합물은 과량 또는 L-배열 또는 자연적으로 발생한 아미노산을 제공한다.
“전구 물질”은 본 명세서에서 제공된 화합물의 구조적 요건을 완전히 만족시키지 않을 수 있지만, 대상 또는 환자에게 투여하면 생체 내에서 변형되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 전구 물질은 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물의 아실화된 유도체일 수 있다. 전구 물질은 하이드록시, 카복시, 아민 또는 설프히드릴기가 포유동물에게 투여되면 각각 유리 하이드록시, 카복시, 아미노 또는 설프히드릴기를 형성하기 위해 절단되는 임의의 군에 결합되는 화합물을 포함한다. 전구 물질의 예에는 본 명세서에서 제공된 화합물 내의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 그에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 제공된 화합물의 전구 물질은 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 생성하는 것과 같은 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조될 수 있다.
전구 물질은 아미노산 잔기, 또는 유리 아미노에 공유결합된 2개 이상(예를 들어 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬, 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 아미도기를 포함하는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 지정된 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, norvlin, 베타-알라닌, 감마-아미노 부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구 물질은 상기 화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅱ), 화학식 (Ⅲ), 화학식 (Ⅳ) 및/또는 화학식 (Ⅴ)의 치환기에 공유결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르, 또는 본 명세서에 기재된 것과 같은 다른 구조를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질은 단백질의 활성 부위의 공유 비가역적 또는 공유 가역적 작용제일 수 있다.
보호기(PG)가 언급되는 경우, 당업자는 어떤 유형의 보호기가 적합한지 쉽게 이해할 수 있다. 본 명세서에 기재된 목적에 적합한 보호기의 예에는 tert-부틸옥시카보닐(t-Boc) 및 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(Fmoc)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, Fmoc가 사용된다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어 국소(예를 들어, 경피 또는 안구), 경구, 협측, 호흡기(예를 들어, 비강, 흡입, 폐내), 질, 직장 또는 비경구투여를 포함하여 본 명세서에 기재된 발명의 화합물로부터 제형화 될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 비경구라는 용어는 피하, 피내, 혈관 내(예를 들어, 정맥 내), 근육 내, 척추, 두개 내, 척추강 내, 안구 내, 안구 주위, 안와 내, 활액 내 및 복강 내 주사 뿐만 아니라 임의의 이와 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 적합한 경구 형태는 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함한다. 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여를 위하여, 하나 이상의 화합물은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 멸균 수용액과 배합될 수 있다. 이러한 제제는 염화나트륨 또는 글리신과 같이 생리학적으로 적합한 물질을 포함하는 물 속에서 고체 활성 물질을 용해시키고, 적합한 생화학적 조건을 가지는 완충된 pH를 가지는 용액을 제조하고, 살균 용액을 제공하여 제조할 수 있다. 제제는 밀봉된 앰플 또는 바이알과 같은 다회 용량 용기에 존재할 수 있다. 성분의 예는 Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 및 Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences에 설명되어 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은, 예를 들어 폐 내 투여(예를 들어, 흡입) 또는 비강 내 투여에 의하여 기도에 투여하기 위해 제형화된다. 상기 조성물은 기도 상부 및/또는 기도 하부에 투여될 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 호흡 경로를 통한 투여에 적합한 형태이고, 분말, 액체 또는 현탁액과 같은 임의의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 폐 조직(폐포, 말초 기관지, 기관지 및 기관지를 포함) 또는 비강(부비동, 전두동, 사골동, 상악동, 접협동, 갑개골, 중비갑개 및 하위 갑개골)을 포함하는 조직을 대상으로 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 “투여”는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 생물체에 접촉, 적용, 전달 또는 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물의 용량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있고, 개별적인 요건에 따라 조정될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 일반적으로 치료에 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 유효량만큼 투여되어야 한다. ‘치료적 유효량’ 또는 ‘유효량’은 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 그의 전구 물질의 양을 의미하고, 이것은 (ⅰ) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료하고, (ⅱ) 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (ⅲ) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 시작을 지연시킨다. 부작용은 때때로 원하는 치료 효과와 함께 나타난다; 그러므로, 실무자는 적절한 유효량이 무엇인지 결정할 때, 잠재적인 이익과 위험의 균형을 맞춰야 한다.
필요한 정확한 양은 대상, 연령 및 일반적인 상태, 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 그러므로, 정확한 “유효량”을 특정하지 못할 가능성이 있다. 그러나, 각각의 경우의 적절한 “유효량”은 단순히 일반적인 실험만을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일 측면에서, 대상에게 투여되는 용량은 바이러스 부하를 감소시키는 임의의 용량이다. 바람직하게는, 용량은 염증을 급격하게 증가시키지 않으며, 예를 들어 폐에서 절대 호중구의 수 또는 총 BAL세포의 호중구 비율을 급격하게 증가시키지 않는다. 용어 “치료적 유효량” 또는 “유효량”은 화학식(Ⅰ), 화학식(Ⅱ), 화학식(Ⅲ), 화학식(Ⅳ), 및/또는 화학식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 양 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구 물질을 의미하고, 이것은 호흡기 감염 또는 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 증상의 개선 또는 완화를 가져온다.
일부 구체예에서, 인간에 대한 유효량은 250 nmoles/kg 체중/용량 내지 0.005 nmoles/kg 체중/용량의 범위에 있다. 바람직하게는, 250 nmoles/kg 체중/용량 내지 0.05 nmoles/kg 체중/용량의 범위에 있다. 일부 구체예에서, 체중/용량의 범위는 250 nmoles/kg 내지 0.1 nmoles/kg, 50 nmoles/kg 내지 0.1 nmoles/kg, 5 nmoles/kg 내지 0.1 nmoles/kg, 2.5 nmoles/kg 내지 0.25 nmoles/kg, 또는 0.5 nmoles/kg 내지 0.1 nmoles/kg이다. 일부 예에서, 상기 양은 화합물의 250 nmoles, 50 nmoles, 5 nmoles, 2.5 nmoles, 0.5 nmoles, 0.25 nmoles, 0.1 nmoles 또는 0.05 nmoles 이다. 투약 요법은 상황의 긴급성에 맞게 조정되며, 최적의 치료 용량을 생성하도록 조정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 건조 분말, 스프레이, 미스트 또는 에어로졸을 포함하여 흡입 제제로 제제된 조성물 일 수 있다. 이것은 호흡기 감염의 치료에 특히 바람직할 수 있다. 흡입 제형의 경우, 본 명세서에서 제공된 조성물 또는 조합은 당업자에게 공지된 임의의 흡입 방법을 통하여 전달될 수 있다. 이러한 흡입 방법 및 장치는 CFC 또는 HFA 또는 생리학적 및 환경적으로 허용되는 추진제를 가지는 계량 용량 흡입기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 장치는 호흡 작동 흡입기, 다회 건조 분말 흡입기 및 에어로졸 분무기이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 에어로졸 제제는 전형적으로 추진제, 계면활성제 및 공용매를 포함하고, 적합한 계량 밸브에 의해 폐쇄된 종래의 에어로졸 용기에 충전될 수 있다.
흡입 조성물은 분무화 및 기관지 내 사용에 적합한 활성 성분을 함유하는 액체 또는 분말 조성물 또는 에어로졸 분배 계량을 통해 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 등장성 식염수 또는 정균수와 같이 약학적으로 허용 가능한 흡입 용매 중의 활성 성분을 포함한다. 용액은 펌프, squeeze 작동식 분무기 또는 필요한 액체 조성물을 환자의 폐로 흡입시키게 하는 임의의 다른 수단에 의하여 투여된다. 담체가 액체인, 예를 들어 비강 스프레이 또는 비강 방울과 같은 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 또한, 조성물은 건조된 분말일 수 있고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 호흡기에 투여될 수도 있다.
특정 환자에 대해 투여할 용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합(즉, 환자를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물), 및 특정 장애의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
특정 대상에 대해 투여할 용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합(즉, 환자를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물), 및 특정 장애의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 화합물이 전신보다는 국소적으로 투여되고, 치료보다는 예방을 위해 투여되는 경우에는 투여량은 일반적으로 더 낮을 것이다. 이러한 치료는 필요에 따라 의사가 필요하다고 판단하는 기간 동안 자주 투여될 수 있다. 당업자는 개인마다 최적화되어 투여할 필요가 있는 화학식(Ⅰ), 화학식(Ⅱ), 화학식(Ⅲ), 화학식(Ⅳ), 화학식(Ⅴ), 화학식(Ⅵ), 화학식(Ⅶ), 화학식(Ⅷ) 및/또는 화학식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구 물질의 치료적 유효량을 인식할 것이다. 약학적 조성물은 약 0.1 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.5 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 200 mg 범위의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일일 용량으로는 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg 체중인 것이 적절하다. 일일 용량은 하루에 1회 또는 여러 회 투여될 수 있다.
또한, 다른 장애를 치료하기 위해서는 다른 용량이 필요하다.
본 명세서에 사용된 용어 “치료”는 질병 또는 상태의 영향, 증상 또는 위험을 지연, 둔화, 안정화, 치료, 치유, 완화, 변경, 개선의 목적으로 대상에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여(또는, 본 발명의 화합물을 세포 또는 조직에 적용 또는 투여)하는 것을 포함한다. “치료”라는 용어는 병의 차도, 개선, 악화 속도의 감소, 질환의 심각성 감소, 안정화, 증상의 완화, 병리학, 감퇴 속도의 감소, 감퇴의 최종 지점이 덜 쇠약한 것, 또는 신체적, 정신적 안녕의 향상과 같은 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하여 부상, 병리학 또는 상태의 개선을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “예방”이라는 용어는 질환 또는 장애를 얻을 위험의 감소를 의미한다(즉, 질병에 노출되거나 그러한 경향이 있으나 아직 질병의 증상을 경험하지 않았거나 나타나지 않는 환자에게서 질환의 증상 중 하나 이상이 발생하지 않도록 하는 것). 이러한 환자를 식별하기 위한 생물학적 및 생리학적 파라미터가 본 명세서에 제공되고, 의사에게 이는 잘 알려져 있다.
“대상”은 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 인간뿐만 아니라 반려 동물 및 가축을 포함한 포유 동물의 치료에도 유용할 수 있고, 이는 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(Ⅰ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 고상 지지체에 PH-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) PEG에 PG1-NH-CR1R2-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PG2-Dhc-OH 커플링;
f) Dhc의 팔미토일화;
g) PG2 제거; 및
h) 고상 지지체에서 화합물 제거,
상기 PG는 보호기이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) TentaGel S RAM 고상 지지체에 Fmoc-Gly-OH 커플링;
b) Gly에서 Fmoc기 제거;
c) 하기 구조의 Fmoc-NH-(PEG)11-COOH를 Gly에 커플링;
d) PEG에서 Fmoc기 제거;
e) PEG에 Fmoc-Ser(tBu)-OH 커플링;
f) Ser에서 Fmoc기 제거;
g) Ser에 Fmoc-Dhc-OH 커플링;
h) Dhc의 팔미토일화;
i) Dhc에서 Fmoc기 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅹ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O-, 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 고상 지지체에 PH-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) PG1-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PEG에 PG2-NH-CR1R2-COOH 커플링;
f) PG2 제거;
g) PG3-(2,3-디하이드록시프로필 시스테인 유사체)-OH 커플링;
h) 2,3-디하이드록시프로필 시스테인 유사체에 H3C(CH2)gR9C(=O)OH 및 H3C(CH2)gR10C(=O)OH를 첨가;
i) PG3 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거,
상기 PG는 보호기이다.
상기 제조방법은 고상 지지체에서 화합물의 제거 전에 시스테인의 아민기의 아실화 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제조방법은 고상 지지체에서 화합물의 제거 전에 시스테인의 아민기의 아실화 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제조방법은 고상 지지체에서 화합물의 제거 전에 시스테인의 황 원자의 산화 단계를 포함할 수 있다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다;
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가진다:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
본 명세서에 기재된 제조방법에 의해 제조된다.
본 발명은 실시예 1에 기재된 단계를 포함하는 제조방법과 같이 INNA-006, INNA-009, INNA-010, INNA-011, INNA-012, INNA-013, INNA-014 및 INNA-015 중 어느 하나의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 제조방법에 의하여 합성되는 것과 같이 INNA-006, INNA-009, INNA-010, INNA-011, INNA-012, INNA-013, INNA-014 및 INNA-015 중 어느 하나의 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
하기 표는 본 명세서에 기재된 다양한 화합물을 요약한 것이다. INNA-006, INNA-009, INNA-010, INNA-011, INNA-012, INNA-013, INNA-014 및 INNA-015와 같은 화합물은 본 발명의 화합물이다.
| 화합물 구조 | 화합물 이름 |
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INNA-001 |
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INNA-002 |
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INNA-003 |
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INNA-004 |
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INNA-005 |
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INNA-006 (본 명세서의 화합물(1)) |
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INNA-007 |
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INNA-008 |
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INNA-009 |
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INNA-010 |
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INNA-011 (본 명세서의 화합물(5)) |
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INNA-012 (본 명세서의 화합물(6)) |
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INNA-013 (본 명세서의 화합물(4)) |
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INNA-014 (본 명세서의 화합물(3)) |
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INNA-015 (본 명세서의 화합물(2)) |
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N-Me-cysteine-INNA-006 (본 명세서의 화합물(9)) |
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L-Homo-cysteine-INNA-006 (본 명세서의 화합물(10)) |
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N-acetyl-INNA-011 (본 명세서의 화합물(11)) |
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N-methyl-INNA-011 (본 명세서의 화합물(12)) |
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N,N-dimethyl-INNA-011 (본 명세서의 화합물(13)) |
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Sulfoxide-INNA-011 (본 명세서의 화합물(14)) |
본 명세서에서 개시되고 정의된 본 발명은 문자 또는 그림으로부터 언급되거나 2개 이상의 특징을 조합하여 확장된 것이다. 이러한 다양한 조합 모두는 본 발명의 다양한 측면을 구성한다.
실험예
실험예1 - 화합물의 합성
INNA-003 및 INNA-006의 합성
반응물: 고상 지지체: TentaGel S RAM resin(substitution factor 0.24mmol/g; Rapp Polymere, Tubingen, Germany). 아미노산 유도체: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-homo-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Ser(PO(OBzl)OH)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-NH-(PEG)3-COOH, Fmoc-NH-(PEG)5-COOH, Fmoc-NH-(PEG)11-COOH, Fmoc-NH-(PEG)27-COOH from Merck (Darmstadt, Germany)
NB 위에 나타난 구조와 함께 Merck catalogue number 851024의 사용은 하기에 나타난 “INNA-003”(여기서는 Pam2Cys-Ser-Ser-PEG라고도 함) 및 “INNA-006”(본 명세서에서는 Pam2Cys-Ser-PEG라고도 함) 구조를 생기게 한다.
INNA-003:
INNA-006, 또는 화합물(1):
아실화: 4배 몰 과량의 Fmoc 아미노산, O-벤조트리아졸-N,N,N,N’-테트라메틸-우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 6배 몰 과량의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)가 모든 아실화 단계에서 사용된다. 모든 아실화 반응은 60분 동안 수행되고, 트리니트로벤젠 설폰산(TNBSA) 시험을 통하여 반응의 완결을 확인하였다. 2Ⅹ5분 동안 2.5% 디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU; Sigma, Steinheim, Germany)에 고상 지지체를 노출시켜 α-아미노기에서 F-moc 보호기를 제거하였다. 디메틸포름아미드(DMF; Auspep, Melbourne, Australia)는 각각의 아실화 단계와 탈보호기 단계 사이의 고상 지지체를 세척하는데 사용된다. Fmoc-NH-(PEG)11-COOH 또는 다른 PEG화된 아미노산 유도체(Merck, Darmstadt, Germany)의 커플링은 커플링 아미노산과 동일한 방식으로 수행된다.
NB. 글리신은 먼저 TentaGel S RAM 고상 지지체에 커플링하고, Fmoc-NH-(PEG)11-COOH 및 다른 PEG화된 아미노산 유도체에 커플링된다.
펩타이드 정량
펩타이드 기반 물질의 정량은 0.1% 페놀을 포함하는 6N HCl 존재하에 밀봉된 유리 바이알에서 110℃에서 샘플의 가수분해에 의해 진공에서 수행된 아미노산 분석을 통해 수행하였다. 아미노산의 유도체화는 제조사의 지시에 따라 Waters AccQTag 시약을 사용하여 수행한 후, AccQTag ultra column(2.1mm x 100mm; Waters Millipore)을 사용하여 Waters Acquity UPLC System(Waters Millipore)을 통해 분석을 수행하였다.
INNA-003 및 INNA-006의 준비
INNA-003의 경우, 2개의 세린 잔기가 PEG의 첨가 이후 순차적으로 커플링되고, INNA-006의 경우, 단일 세린이 PEG의 첨가 후에 혼합된다.
지질화(Pam2Cys의 첨가)
S-(2,3-디하이드록시프로필)시스테인의 합성 : 트리에틸아민(6 g, 8.2 ml, 58 mmoles)을 물 속에서 L-시스테인 하이드로클로라이드(3 g, 19 mmole) 및 3-브로모-프로판-1,2-디올(4.2 g, 2.36 ml, 27 mmole)에 첨가하고, 균질 용액을 실온에서 3일 동안 보관하였다. 용액을 진공 상태, 40℃에서 환원시켜 흰색 잔여물을 생성하고, 아세톤(300 ml)으로 침전시킨 후, 원심분리에 의해 분리시켰다. 침전물을 아세톤으로 2회 더 세척하고 건조시켜 백색 무정형 분말인 S-(2,3-디하이드록시프로필)시스테인을 수득하였다.
N-플루오레닐메톡시카보닐-S-(2,3-디하이드록시프로필)-시스테인 (Fmoc-Dhc-OH)의 합성 : S-(2,3-디하이드록시프로필)시스테인(2.45 g, 12.6 mmole)을 9% 탄산나트륨(20ml)에 용해시킨다. 아세토니트릴(20ml)에 플루오레닐메톡시카보닐-N-하이드록시숙신이미드(3.45 g, 10.5 mmole)를 용해시킨 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물(240ml)로 희석시킨 후, 디에틸에터(25 ml x 3)으로 추출하였다. 액상을 진한 염산을 이용하여 pH2로 산성화하고, 에틸아세테이트(70 ml x 3) 로 추출하였다. 추출물을 물(50 ml x 2) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ml x 2)으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산나트륨에서 증발하여 건조시켰다. 최종 생성물은 진공에서 잔류 용매를 제거하여 수득하였다.
Fmoc-Dhc-OH을 수지 기반 펩티드에 커플링 : HOBt(36 mg, 0.24 mmole) 및 DICI(37 uL, 0.24 mmole)과 함께 DCM 및 DMF(1:1, v/v, 3mL)에서 0℃에서 5분 동안 Fmoc-Dhc-OH(100 mg, 0.24 mmole)을 활성화시켰다. 혼합물을 수지 기반 펩티드 (0.04 mmole, 0.25g 아미노 펩티드 수지)를 포함하는 용기에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 유리 소결 깔때기(porosity 3)에서 여과하여 제거하고, DCM 및 DMF(각각 3 x 30mL)에서 수지를 세척하였다. 반응은 TNBSA 시험을 사용하여 관찰하였다. 필요한 경우, 이중 커플링이 수행되었다.
Fmoc-Dhc-peptide 수지의 2개의 하이드록실기의 팔미토일화 : 팔미트산(204 mg, 0.8 mmole), DIPCDI(154 uL, 1 mmole) 및 DMAP(9.76 mg, 0.08 mmole)를 2 ml DCM 및 1 ml DMF에 용해하였다. Fmoc-Dhc-peptide 수지(0.04 mmole, 0.25 g)를 이 용액에 서스펜드시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과를 통해 제거하고, 수지는 요소의 잔여기를 제거하기 위하여 DCM 및 DMF를 사용하여 세척하였다. 2.5% DBU(2 x 5min)를 사용하여 Fmoc기를 제거하였다.
고상 지지체에서 펩티드의 분리 : 2시간 동안 시약 B(93%TFA, 5%물 및 2% 트리이소프로필실란)를 처리하였다. NB 펩티드는 냉수에서 침전되지 않을 것이다. 대부분의 TFA는 제거되고, 잔여기는 50% 아세토니트릴에 용해되고 즉각적으로 정제되거나 동결 건조되었다.
INNA-003 및 INNA-006의 정제화 및 분석:
고상 지지체로부터 분리 후, INNA-003 및 INNA-006을 Waters HPLC system(Waters Millipore, Milford, MA, USA)에 설치된 C4 VYDAC column(10 mm × 250 mm; Alltech, NSW, Australia)을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 물질의 동일성을 질량 분석법으로 측정하고, 정제된 물질은 VYDAC C8 column(4.6 mm × 250 mm)을 사용하여 95% 이상임을 밝혔다. Agilent 1100 Series LC/ MSD ion-trap 질량 분석기(Agilent, Palo Alto, CA, USA)를 사용하여 질량 분석을 수행하였다.
INNA-004 및 Pam2CysSK4(INNA-005)의 합성
Pam2Cys-SK4(INNA-005)는 InvivoGen에서 수득하였고, 하기의 구조를 가진다.
Pam2Cys-SK4(INNA-005):
INNA-004(하기 참조)의 경우, 2개의 세린 잔기는 4개의 라이신 잔기를 첨가한 후 순차적으로 커플링되고, Pam2Cys-SK4의 경우에는 4개의 라이신 잔기를 첨가한 후 단일 세린이 도입된다.
INNA-004:
Pam3Cys-Ser-PEG3000의 합성
폴리스티렌-폴리옥시에틸렌 그래프트 공중합체(TentaGel PAP; Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany)에 Fmoc-Ser(tBu)-OH를 커플링시킨다. 이어서, Pam3Cys를 전술한 바와 같은 구조에 커플링시킨다(Zeng, W. et al., J. Immunol. 2002. 169: 4905-12). PEG-리포펩티드-conjugate의 절단은 트리이소프로필실란, 페놀, 물 및 20, 50, 50 및 880 비율의 TFA를 포함하는 시약 B로 고상 지지체를 처리하여 수행하였다. 접합액은 수지로부터 여과하고, 냉각된 디에틸에테르에서 침전시키고, 디에틸에테르로부터 반복 침전시켜 정제한다. PEG3000은 에틸렌 옥사이드의 단위 수가 아닌 분자량을 의미한다.
고상 Pam3Cys-Ser-PEG3000의 합성의 개략도는 하기와 같다:
Pam3Cys-Ser-PEG3000 제제는 물에 쉽게 용해된다. 물질의 LC-MS 분석은 평균 질량이 3,900Da(예상 질량 3,977Da)인 단일 피크를 나타냈다.
아미노산 분석(AAA)을 사용하여 Pam3Cys-Ser-PEG3000 제제의 함량을 측정하였다. Pam3Cys-Ser-PEG3000에는 2가지 아미노산 잔기인 시스테인과 세린이 존재한다. 세린 잔기는 시스테인 잔기가 가수분해 과정 동안 파괴되기 때문에, AAA에 의해 검출될 수 있는 유일한 것이다. Pam3Cys-Ser-PEG3000의 함량은 대략 71%였다.
화합물(2) 또는 Pam2Cys-Thr-PEG의 제조, 단일 트레오닌은 PEG11의 첨가 후에 첨가된다. Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
화합물(3) 또는 Pam2Cys-homoSer-PEG의 제조, 단일 homo-세린은 PEG11의 첨가 후에 첨가된다. Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
화합물(4) 또는 Pam2Cys-phosphoSer-PEG의 제조, 단일 포스포세린은 PEG11의 첨가 후에 첨가된다. Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
Pam2Cys-Ser-PEG3의 제조, PEG11 대신에 PEG3이 제1아미노산 글리신의 커플링 후에 커플링된다. 단일 세린 잔기의 커플링 후, Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
Pam2Cys-Ser-PEG5의 제조, PEG11 대신에 PEG5가 제1아미노산 글리신의 커플링 후에 커플링된다. 단일 세린 잔기의 커플링 후, Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
화합물(5)의 제제, PEG11 대신에 PEG27이 제1아미노산 글리신의 커플링 후에 커플링된다. 단일 세린 잔기의 커플링 후, Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
화합물(6)의 제제, PEG27은 제1아미노산 글리신의 커플링 후에 연속으로 2회 커플링된다. 단일 세린 잔기의 커플링 후, Pam2Cys의 첨가(지질화)는 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
실험예 2 - Human TLR2의 활성화
인간 및 쥐 TLR-2의 활성화제로서 화합물의 효능을 in vitro에서 실험하였다. HEKBlue-mTLR2-세포주에서 NF-κB 활성화를 평가하였다. 이들 세포를 쥐 TLR-2로 형질 감염시키고, 완전한 기능을 가지는 TLR-1/2 및 TLR-2/6 활성화를 허용하기에 충분한 수준으로 TLR-1 및 TLR-6을 발현시켰다.
Toll-Like Receptor(TLR2) 자극은 HEKBlue-hTLR2 세포주에서 NF-κB 활성화 정도를 통하여 실험하였다. 이들 세포를 인간 TLR2로 형질 감염시키고, 완전한 기능을 가지는 TLR1/2 및 TLR2/6 활성화를 허용하기에 충분한 수준으로 TLR-1 및 TLR-6을 발현시켰다. 실험 대상의 활성은 잠재적 작용제로서, 인간 TLR2에서 실험하였다. 실험 대상은 7가지 농도로 평가하였고, 대조군 리간드와 비교하였다. 이 단계는 3회 수행하였다.
본 분석에서, INNA-006은 INNA-003보다 훨씬 강력하였다. INNA-005는 인간 TLR2를 활성화 시켰지만, 하기 실시예에 기재된 분석에서 유의한 효능을 나타내지는 않았다.
In Vitro에서 Human TLR-2에 대한 화합물의 활성:
화합물
TLR-2 활성화 (EC50, pM)
INNA-003
38
Pam2CysSK4 (INNA-005)
3.7
INNA-006
7.7
실험예 3 - URT 바이러스 침투
본 연구에서, URT에서 복제된 다음 폐로 진행될 감염성 바이러스를 사용하여, 상부 호흡기(URT) 인플루엔자 바이러스 챌린지 모델을 쥐에서 사용하였다. URT 모델은 URT에서 폐로 인플루엔자 바이러스의 복제 및 전파를 막을 수 있는 화합물을 결정하는데 사용되었다.
3회 용량 또는 단일 용량의 INNA-003 또는 INNA-006으로 URT처리 후, 동물의 비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서 사이토카인 및 케모카인 프로필을 측정하였다.
3회 용량의 INNA-003 또는 INNA-003으로 전처리 후, Udorn 바이러스를 침투시킨 쥐의 사이토카인 프로필을 측정하였다. 최대 3회 용량의 INNA-006 전처리는 염증성 사이토카인의 변화가 감지되지 않으면서도, 폐의 바이러스 부하가 크게 감소하는 것을 보여주었다.
실험 동물
6-8 주령의 5마리의 수컷 또는 암컷 C58BL/6 쥐를 사용하였다. 식염수, 화합물 또는 바이러스의 투여 후에, 쥐의 체중 변화, 행동 또는 물리적 변화에 대하여 매일 모니터링 하였다.
화합물의 URT 투여
이소플루란 흡입에 의해 쥐를 마취시키고, 식염수 또는 식염수로 희석한 다양한 용량의 화합물을 피펫을 사용하여 총 부피 10 ㎕를 비강 내 투여하였다. 다중치료실험의 경우, 쥐에게 5일 동안 2일 마다 3회 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 투여하였다.
인플루엔자 바이러스의 준비
A/Udorn/307/72(H3N2) 인플루엔자 바이러스(즉, Udorn 바이러스)는 10일 배양된 계란의 요막공간에서 전파되었다. 계란에 0.1 ㎖의 식염수에 대략 103 pfu의 바이러스를 접종했다. 35℃에서 2일 동안 인큐베이션 한 후, 계란을 4℃에서 냉각시키고 요막액을 수확하고, 원심분리를 통해 정제하였다. 바이러스 감염성 역가(pfu/㎖)를 하기 기재된 바와 같이 플라크 분석에 의하여 결정하였고, 요막액의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
URT 바이러스 침투
쥐를 이소플루란으로 마취시키고, 피펫을 사용하여 식염수 10 ㎕에 500 pfu의 Udorn 바이러스를 비강 내로 접종하였다. 침투 5일 후에, 비갑개, 기관 및 폐에서 바이러스 부하를 평가하였다.
비갑개, 기관 및 폐 균질액의 추출
24시간 전처리 또는 5일 동안 post-인플루엔자 침투 후, CO2 질식에 의하여 쥐를 사멸시켰다. 각각의 쥐로부터 비갑개, 기관 및 폐를 항생제(100 ug/mL 페니실린, 180 ug/mL 스트렙토마이신 및 24 ug/mL 겐타마이신)와 함께 1.5 mL 의 RPMI-1640 배지에 수집하고, 가공될 때까지 얼음에 두었다. 조직 균질화기를 사용하여 조직을 균질화하고, 생성된 균질물을 세포 잔해를 제거하기 위하여 2000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하였다. 후속 측정을 위하여 상청액을 수득하고, -80℃에서 보관하였다.
바이러스 역가의 측정
감염성 Udorn 바이러스의 역가는 Madin Darby canine kidney(MDCK) 세포의 합류 단층에 대한 플라크 분석을 통하여 결정하였다. 6-well 조직 배양 플레이트에 3 ml의 RP10(10% (v/v) 열에 의해 비활성화된 FCS, 260 ug/mL 글루타민, 200 ug/mL 피루브산 나트륨 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지)에서 well 당 1.2x106 MDCK 세포를 배양하였다. 5% CO2 합류 단층에서 37℃에서 밤새 인큐베이션 후, RPMI로 세척하였다. 단일층의 well을 복제하기 위하여 항생제로 RPMI에서 희석된 상청액을 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 45분 동안 인큐베이션 후, 단일층은 글루타민과 항생제를 처리한 Leibovitz L15 배지 pH6.8에서 처리한 0.9% 아가로스 및 2 ug/mL의 트립신-TPCK를 함유하는 3 ml의 아가로스 배지에서 오버레이 하였다. 플레이트를 3일 동안 5% CO2, 37℃에서 인큐베이션 하고, 바이러스 매개 세포 용해를 세포 층상의 플라크로 계수 하였다. 개별 동물에 대한 총 기관 바이러스 역가(플라크 형성 단위, PFU)를 계산하였다.
비갑개, 기관, 폐 및 혈청에서 사이토카인 수준 측정
비갑개, 기관, 폐 균질액 및 혈청 샘플에 존재하는 IFN-γ, IL-2, IL-4, TNF, IL-10, IL-6, KC, MCP-1, RANTES, IL-12/IL-23p40 및 IL-17A는 제조자의 지침에 따라 0.15 ㎕의 포획 비드 현택액 및 0.15 ㎕의 PE-검출 시약이 50 ㎕의 샘플에 사용된 것을 제외하고는 BD Cytometric Bead Array(CBA) Flex Kit를 사용하여 측정하였다. Bection Dickinson FACSCanto II flow cytometer를 사용하여 샘플을 분석하고, FCAP Array multiplex software를 사용하여 데이터를 분석하였다.
통계 측정
모든 컬럼 테스트의 Tukey 비교를 통한 일원 분산 분석(ANOVA)이 사용되었다. 단일 및 3회 반복 용량 용법에서 동일한 치료군을 비교하는데 Bonferroni 시험과 2원 ANOVA가 사용되었다. p ≤0.0322는 통계적으로 유의한 것이다. GraphPad Prism, version 7.0을 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
실험예 4 - Udorn 바이러스로 URT 침투 전에 INNA-003, Pam2Cys-SK4 또는 INNA-006을 각기 다른 양 전처리한 경우의 효과 평가
본 실험은 다양한 용량의 INNA-003, INNA-006 또는 Pam2Cys-Ser-K4로 URT 전처리한 경우 항바이러스 효과를 결정하기 위하여 수행되었다.
0일에 쥐(5마리/군)를 이소플루란으로 마취시킨 후, 비강 내로 식염수, 5 nmoles, 0.1 nmoles 또는 0.005 nmoles의 INNA-003, Pam2Cys-SK4 또는 INNA-006 10㎕를 투여하였다. TLR2 작용제 투여 1일차에, 이소플루란으로 마취시킨 후, 10 ㎕의 부피에 500 pfu의 Udorn 바이러스를 비강 내로 투여하였다. 5일 후에 쥐를 사멸시키고, 비갑개, 기관 및 폐를 제거하고 균질화하여 후속 분석을 위하여 동결시켰다.
실험 설계는 아래 그림에 요약되어 있다.
기준선에 비해, 0.005 nmoles-5 nmoles 용량 범위에서 INNA-003, Pam2Cys-SK4 또는 INNA-006으로 처리된 C57BL/6 쥐의 체중 감소는 거의 없었다(도 1). 1-2일만에 체중은 정상으로 돌아왔다.
5 nmoles 및 0.1 nmoles의 INNA-006 용량에서, 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행은 바이러스 침투 1일 전에 처리된 쥐에서 유의하게 억제되었다(도 2). 0.005, 0.1 또는 5 nmoles의 INNA-003 또는 Pam2Cys-SK4, 또는 0.005 nmoles의 INNA-006을 주입한 쥐는 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행이 부분적으로 억제되었다. 모든 쥐의 비갑개에서의 인플루엔자 바이러스 역가는 URT 모델을 사용하여 바이러스 침투를 확인한 양보다 100배 높았다.
이러한 결과는 단일 세린이 Pam2Cys를 분리하고, PEG가 바이러스 진행을 억제하는데 가장 좋은 효과를 가지는 화합물임을 보여준다. 그림에 나타난 바와 같이, INNA-006은 바이러스 진행 억제에 INNA-003 또는 Pam2Cys-SK4에 비해서 10-100배의 효과가 있다.
실험예 5 - 많은 수의 쥐(n=10)를 사용하여 500 pfu의 Udorn 바이러스로 URT 침투 후, C57BL/6 쥐의 호흡기 하부로의 Udorn 바이러스 진행 평가
본 실험은 Udorn 바이러스의 침투 후, 다양한 용량의 INNA-003 및 INNA-006으로 전처리된 쥐에서, 폐로 바이러스 진행에 대한 효과를 비교한다.
0일에, 쥐(10마리/군)를 이소플루란으로 마취 후, 식염수, 5 nmoles, 0.5 nmoles, 또는 0.05 nmoles의 INNA-006 또는 0.5 nmoles 또는 0.05 nmoles 의 INNA-003을 10 ㎕의 부피로 비강 내 투여하였다. TLR2 작용제 투여 1일 후에, 이소플루란으로 마취시킨 후, 10 ㎕ 부피에 500 pfu의 Udorn 바이러스를 비강 내 투여하였다. 5일 후에 쥐를 사멸시키고, 비갑개 및 폐를 제거하고, 후속 검사를 위하여 균질화하고 동결시켰다.
실험 설계는 아래 그림에 요약되어 있다.
0.05 nmoles-5 nmoles의 용량 범위에서 INNA-003 또는 INNA-006으로 처리된 쥐에서 체중 감소가 거의 관찰되지 않았다(도 3).
5 nmoles 및 0.5 nmoles의 INNA-006에서, 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행은 바이러스 침투 1일 전에 처리된 쥐에서 유의하게 억제되었다(도 4). 0.5 nmoles의 INNA-003 또는 0.05 nmoles의 INNA-006을 주입한 쥐는 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행이 부분적으로 억제되었다. 0.05 nmoles의 INNA-003을 처리한 그룹에서는 바이러스 역가의 명백한 억제가 거의 또는 전혀 나타나지 않았다.
쥐의 비갑개에서 인플루엔자 바이러스의 존재를 평가하였다(데이터는 나타내지 않음). 5 nmoles의 INNA-006을 처리한 단일 동물을 제외한 모든 쥐는 비갑개에서 검출 가능한 수준의 바이러스가 검출되었다. 비갑개에 바이러스가 거의 또는 전혀 없는 쥐는 폐에도 바이러스가 검출되지 않았다. 이것의 원인은 알려져 있지 않다.
실험예 6 - URT 침투시 다회 용량의 TLR2 작용제의 효과 평가
본 연구에 대한 치료 프로토콜은 표 1에 요약되어 있다. 5마리의 암컷 C47BL/6 쥐를 2개의 다른 농도의 INNA-003 또는 INNA-006을 3회 용량 또는 단일 용량으로 처리하였다. 모든 처리는 마취된 쥐의 URT에 10 ㎕ 부피로 투여되었다. 최종 처리 후, 매일 쥐의 체중을 측정하고, 사멸시킨 후, 혈액, 비갑개, 기관 및 폐를 수확한 후 균질화하여 사이토카인 함량을 분석하였다.
| 군 | 처리 물질 | 투여량 | 접종일 | 수확일 |
| 1 | Saline | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 2 | INNA-003 0.5 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 3 | INNA-003 0.05 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 4 | INNA-006 0.5 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 5 | INNA-006 0.05 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 6 | Saline | 1 | Day 4 | Day 5 |
| 7 | INNA-003 0.5 nmoles | 1 | Day 4 | Day 5 |
| 8 | INNA-003 0.05 nmoles | 1 | Day 4 | Day 5 |
| 9 | INNA-006 0.5 nmoles | 1 | Day 4 | Day 5 |
| 10 | INNA-006 0.05 nmoles | 1 | Day 4 | Day 5 |
표 1: 체중 감소 및 사이토카인 프로필 에 의해 측정된 다중 용량의 INNA-003 및 INNA-006의 효과를 평가하기 위한 접종 프로토콜.
실험 설계는 아래 그림에 요약되어 있다.
기준선과 비교하여, 0.05 nmoles 또는 0.5 nmoles의 농도의 INNA-003 또는 INNA-006을 단일 용량 또는 3회 연속 용량으로 URT 처리한 후, C57BL/6 쥐에서 명백한 체중 감소는 없었다(도 5). 0.5 nmoles의 INNA-003의 3회 반복 투여 중 첫 번째 투여 후, 1.89 ± 1.15%의 가장 큰 체중 감소가 관찰되었다.
도 6, 7 및 8은 INNA-003 또는 INNA-006의 단일 또는 3회 반복 용량(0.5 nmoles 또는 0.05 nmoles)투여 후, 쥐의 비갑개, 폐, 기관 및 혈청에서 검출된 사이토카인/케모카인 프로필을 보여준다. 폐, 기관 및 혈청에서 검출된 사이토카인/케모카인 프로필은 단일 또는 3회 용량으로 처리한 동물을 비교할 때 뚜렷한 차이가 나타나지 않았다. 사이토카인/케모카인 프로필의 차이는 IL-6, KC & MCP-1을 포함하는 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 증가와 함께 비갑개에서 관찰되었다(도 6 및 7). 이러한 증가는 식염수 대조군과 비교할 때, INNA-003 및 INNA-006 모두에 대해 용량 의존적으로 검출되었다(도 6 및 7). 단일 용량의 INNA-006(0.05 nmoles)로 처리한 쥐는 INNA-003을 처리한 것과 비교했을 때, 비갑개에서 RANTES 분비가 증가되었다.
INNA-006 또는 INNA-003을 3회 반복 투여한 쥐는 단일 용량의 화합물을 투여한 쥐와 비교했을 때, 비갑개, 폐 및 혈청에서 사이토카인/케모카인 의 현저한 감소가 나타났다(도 8).
IL-6 및 KC 수준의 유의미한 증가는 식염수로 처리한 쥐와 비교하여 작용제를 처리한 쥐의 비갑개에서 뚜렷하게 나타났지만, 이러한 증가는 다중 처리를 한 것에서는 현저히 적었다(도 8). 예를 들어, IL-6의 수준은 3회 용량(0.5 nmoles)의 INNA-003 또는 INNA-006(각각 ~22 pg/㎖ 및 15 pg/㎖)로 처리한 쥐의 비갑개에서 동일한 화합물을 단일 용량 투여한 쥐에서 검출된 양과 비교하여 약 25배 정도 낮았다. 단일 용량(0.5 nmoles)의 작용제를 처리한 쥐에서, 0.5 nmoles INNA-003에서 IL-6은 약 125배 증가하였고(530 pg/㎖: 4 pg/㎖), INNA-006에서 약 98배 증가하였다(~395 pg/㎖: ~4 pg/㎖).
TLR2 작용제를 단일 처리한 경우, 0.5 nmoles의 INNA-003(~76 pg/ml: 27 pg/ml) 및 INNA-006(~83 pg/ml: ~27 pg/ml)를 2배 처리한 쥐의 비갑개에서 KC 수준에 통계학적으로 유의미한 차이점이 발견되었다. 그러나, TLR2 작용제를 3회 용량 처리한 군과 식염수를 처리한 군에서는 통계학적으로 유의미한 차이를 발견할 수 없었다.
식염수 대조군과 비교하여 단일 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 처리한 쥐의 폐에서는 KC에 특이점이 없었다(도 8). 그러나, 3회 용량으로 처리한 쥐의 폐에서는 KC 수준에 통계적 특이점이 명확하였다(도 13); INNA-006을 0.5 및 0.05 nmole 처리한 경우, INNA-003에 비하여 폐에서 KC 분비가 2배 증가하였고(~14 pg/ml: 7.5 pg/ml), 식염수 대조군과 비교하여 3배 증가하였다(~14 pg/ml: ~5 pg/ml).
INNA-006을 처리할 때와 비교하여, INNA-003을 3회 용량 처리했을 때, 폐에서 KC 수준은 2배 감소하는 유의미한 결과를 보였다(~7.5 pg/ml: ~16.3 pg/ml).
2일 간격으로 투여된 3회 용량의 0.5 nmoles의 화합물을 처리한 쥐의 URT에 다회 용량의 INNA-003 또는 INNA-006을 투여한 효과는 유의한 체중 감소 또는 명확한 물리적 또는 행동적 변화를 나타내지 않았다. 3번째 용량 투여 1일 후에 인플루엔자 바이러스를 침투시켰을 때, 3회 용량의 0.5 nmoles의 INNA-006으로 처리한 것에서 폐로 바이러스 전파가 현저히 감소한 것이 관찰되었다.
실험예 7 - INNA-003 또는 INNA-006을 다회 용량 투여한 경우, 인플루엔자 바이러스에 의한 체중 및 폐 바이러스 역가에 미치는 영향
본 연구를 위한 치료 및 프로토콜은 표 2에 요약되어 있다. 5개의 C57BL/6 쥐 그룹을 3회 용량의 식염수, INNA-003 또는 INNA-006로 처리하였다. 3번째 용량 투여 1일 후, 쥐에 인플루엔자 바이러스를 침투시켰고, 5일 후에 폐를 바이러스 역가의 결정을 위해 수집하였다. 선택된 사이토카인은 동물들의 폐와 비갑개에서 측정되었다.
| 군 | 처리 물질 | 투여량 | 접종일 | 500pfu Udorn 바이러스 침투일 |
| 1 | Saline | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 2 | INNA-003 0.5 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
| 3 | INNA-006 0.5 nmoles | 3 | Days 0, 2, 4 | Day 5 |
표 2: 다회 용량의 INNA-003 및 INNA-006의 항바이러스 효과를 측정하기 위한 접종 프로토콜.
실험 설계는 아래 그림에 요약되어 있다.
기준선 대비, INNA-003 또는 INNA-006을 0.5 nmole 처리한 쥐에서 체중 감소에 유의한 변화가 발견되지 않았다.
0.5 nmoles의 INNA-006을 3회 반복 투여하고, 식염수를 처리한 것에 비해 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행이 현저히 억제되었다. 3회 용량의 0.5 nmoles의 INNA-003을 처리한 쥐는 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행이 부분적으로 억제되었다(도 10). 도 10에 나타난 바와 같이, INNA-006은 INNA-003보다 바이러스 진행을 억제하는데 약 10-100배 효과적이었다.
쥐의 비갑개에서 인플루엔자 바이러스의 양을 측정하여(데이터는 나타내지 않음), 모든 동물이 비갑개에서 증가된 바이러스 수준(약 20배 증가)을 나타내면서, 바이러스의 성공적인 도입 및 후속 복제를 증명하였다.
실험예 8 - 다양한 화합물에 의한 TLR2 활성화
NF-κB 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 다양한 화합물의 성능을 비교하였다. 테스트한 화합물에는 INNA-006(또는 화합물(1)); INNA-013(또는 화합물(4)); INNA-014(또는 화합물(3)); INNA-015(또는 화합물(2)); INNA-010; INNA-011(또는 화합물(5)); INNA-012(또는 화합물(6)); 및 INNA-009를 포함한다. Human TLR2 플라스미드 및 루시퍼라아제-NF-κB 플라스미드 리포터 시스템으로 일시적으로 공동 형질 감염된 HEK26T 세포를 각 화합물의 다양한 희석액에 노출시킨다. 루시퍼라아제 활성에 의한 발광을 측정하여 성공적인 수용체 결합 및 후속 신호 전달을 결정하였다(도 11에 나타난 결과 - 각 농도에 대한 왼쪽에서 오른쪽 열은 다음 순서로 INNA-006(또는 화합물(1)); INNA-013(또는 화합물(4)); INNA-014(또는 화합물(3)); INNA-015(또는 화합물(2)); INNA-010; INNA-011(또는 화합물(5)); INNA-012(또는 화합물(6)); 및 INNA-009).
가장 효과적인 화합물은 Pam2Cys 및 PEG를 분리하는 단일 세린, 트레오닌 또는 호모세린, 또는 길이가 12, 28, 또는 2개의 28, 에틸렌 옥사이드 단량체인 화합물이다. 그러나, 모든 화합물은 성공적인 수용체 결합 및 후속 신호 전달을 가져온다.
실험예 9 - in vitro에서 루시퍼라아제 분석을 이용한 INNA-006 및 Pam3Cys-Ser-PEG3000의 비교
in vitro에서 Pam3Cys-Ser-PEG3000 및 INNA-006의 TLR2 효능 활성의 비교: Human TLR2 플라스미드 및 루시퍼라아제-NF-κB 플라스미드 리포터 시스템과 일시적으로 공동 형질 감염된 HEK293T 세포를 INNA-006 또는 Pam3Cys-Ser-PEG3000 희석액에 노출시켰다.
루시퍼라아제 활성에 의한 발광을 측정함으로써 성공적인 수용체 결합 및 후속 신호 전달을 결정하였다(도 12). 실험 범위(12.2pM 내지 3.125pM.)에서 NF-κB 신호 능력이 INNA-006에 비해 Pam3Cys-Ser-PEG3000이 열등함을 증명하였다.
실험예 10 - TLR 결합 및 특이성
INNA-006의 다양한 TLR 패턴 인식 수용체를 활성화시키는 능력에 대하여 평가하였다. 이러한 평가는 인간 및 쥐 TLR 패널을 모두 사용하여 수행되었다. HEK293 세포에서 NF-κB 활성화에 의하여 유도될 수 있는 프로모터의 제어 하에 분비된 embryonic alkaline phosphate(SEAP) 리포터를 검출하였다.
분비된 embryonic alkaline phosphate(SEAP) 리포터는 전사 인자 NF-κB에 의해 유도 가능한 프로모터의 제어 하에 있다. 리포터 유전자는 NF-κB의 활성화에 기초하여, TLR을 통한 신호를 측정한다. 적절한 세포(50,000 - 75,000 cells/well)를 포함하는 96-well 플레이트(총 부피 200 μL)에서, 20 ㎕의 실험 대상 또는 양성 대조군 리간드를 well에 첨가한다. well에 첨가된 배지는 SEAP 발현에 의하여 유도된 NF-κB의 검출을 위하여 설계되었다. 16-24시간 인큐베이션 후, 광학 밀도(OD)는 Molecular Devices SpectraMax 340PC absorbance detector를 통하여 650 nm에서 검출되었다.
대조군 리간드
hTLR2: 1x108 cells/mL에서 HKLM (heat-killed Listeria monocytogenes)
hTLR3: 1 μg/mL에서 Poly(I:C) HMW
hTLR4: 100 ng/mL에서 E. coli K12 LPS
hTLR5: 100 ng/mL에서 S. typhimurium flagellin
hTLR7: 1 μg/mL에서 CL307
hTLR8: 1 μg/mL에서 CL075
hTLR9: 1 μg/mL에서 CpG ODN2006.
실험한 조건에서, INNA-006이 표적(TLR-2)을 활성화 시킬 수 있었고, 다른 TLR의 활성화를 나타내지는 않는다는 것이 확인되었다(도 13).
실험예 11 - Udorn 바이러스를 침투시킨 경우, INNA-011의 전처리 효과 평가
500 pfu의 Udorn 바이러스를 인플루엔자 침투시키기 7일 전에 5 nmole의 INNA-011을 처리한 바이러스 복제에 대한 효과를 조사하였다. 0일에, 쥐(10마리/그룹)가 마취된 동안 식염수 또는 5 nmole의 INNA-011을 10 ㎕ 만큼 쥐에 투여하였다.
INNA-011 투여 7일 후에, 쥐를 마취하면서 10 ㎕의 500 pfu Udorn 바이러스를 비강 내 투여하였다. 바이러스 투여 5일 후에 쥐를 사멸시키고, 비갑개, 기관 및 폐를 제거하고, 균질화하고 후속 바이러스 역가를 결정하기 위하여 상청액을 동결시켰다.
5 nmoles를 사용하여 INNA-011 처리한 C57BL/6 쥐에서는 체중 감소가 거의 또는 전혀 없었다(데이터는 나타내지 않음).
5 nmoles INNA-011을 7일차에 처리한 쥐는 식염수 대조군과 비교하여 인플루엔자 바이러스의 폐로 진행을 유의하게 억제할 수 있었다(도 14).
실험예 12 - 2,3-비스(팔미토일옥시)프로필의 카이랄 중심 주위의 INNA-006 및 INNA-011의 R 및 S 이성질체의 합성
Fmoc S-2,3-디(팔미토일옥시프로필)-시스테인 (Fmoc-Dpc)의 Pam2 부분의 R 및 S 이성질체는 Bachem Inc.에서 구입하였고, 상기 실험예 1에 기재된 INNA-006 및 INNA-011의 R 및 S-Pam2 이성질체를 합성하기 위하여 사용하였다.
합성된 화합물은 HPLC, 질량 분석 및 아미노산 분석(AAA)를 통하여 분석하였다. 화합물의 입체화학은 표준적인 방법을 사용하여 광학 활성을 측정하여 결정하였다.
실험예 13 - in vitro에서 INNA-006 및 INNA-011의 R-Pam2, L-Cys 부분입체이성질체 및 S-Pam2, L-Cys 부분입체이성질체의 작용제 활성 비교
HEK-Blue hTLR2 세포주에서 NF-κB 활성화를 측정함으로써 Toll-Like Receptor 2(TLR2) 자극을 시험하였다. 세포들은 Human TLR2로 안정적으로 형질 감염되고, 완전한 기능의 TLR1/2 및 TLR2/6 활성화를 허용하기에 충분한 수준으로 TLR1 및 TLR6을 발현시킨다. 실험 대상의 활성을 Human TLR2에서 시험하였다. 실험 대상을 7가지 농도로 평가하고, 대조 리간드와 비교하였다(아래 목록 참조). 이 단계는 3회 수행되었다.
대조군 리간드
hTLR2 Dose Response:
HKLM (heat-killed Listeria monocytogenes) at:
1x108, 2.5x107, 6.3x106, 1.6x106, 3.9x105, 9.8x104 and 2.4x104 cells/mL
TLR- 대조군 세포주
HEK293/Null1 Dose Response:
TNFα at 1,000, 250, 62.5, 15.6, 3.9, 0.98 and 0.24 ng/mL
실험 대상 및 물질
| 대상 2: | INNA-006.04 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 3: | INNA-006.05 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 4: | 20% INNA-006.04 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) and 80% INNA-006.05 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 5: | 50% INNA-006.04 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) and 50% INNA-006.05 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 6: | 80% INNA-006.04 (R-Pam2, L-Cys diatereomer) and 20% INNA-006.05 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 8: | INNA-011.03 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 9: | INNA-011.04 (S-Pam2, L-Cys diatereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 10: | 20% INNA-011.03 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) and 80% INNA-011.04 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 11: | 50% INNA-011.03 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) and 50% INNA-011.04 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
| 대상 12: | 80% INNA-011.03 (R-Pam2, L-Cys diastereomer) and 20% INNA-011.04 (S-Pam2, L-Cys diastereomer) |
| 초기 농도: | 5 mg/mL |
| 저장 조건: | 4°C |
| 최종 농도: | 500, 125, 31.3, 7.8, 1.9, 0.5, 0.12 pg/mL |
실험 대상의 제조
실험 대상 2, 3, 8 및 9는 하기와 같이 제조되었다.
각 대상은 5 mg의 건조 분말로 제공되었고, 5 mg/ml 용액에 대해 1ml의 멸균, 내독소가 없는 상태로 재현탁되었다.
5개의 1:10 연속 희석은 5 mg/ml에서 시작하여 180 ㎕의 멸균된 내독소가 없는 물과 20 ㎕의 희석액을 혼합하여 수행된다. 다섯번째 희석 농도는 50 ng/ml이다.
50 ng/ml 용액에서 50 ng/ml의 80 ㎕을 무균의 내독소가 없는 720 ㎕의 물과 혼합하여 5 ng/ml 용액을 제조한다.
그 다음에, 60 ㎕의 희석액을 180 ㎕의 멸균되고 내독소가 없는 물과 혼합하여 6개의 1:4 희석액을 준비한다.
실험 대상 4, 5, 6, 10, 11 및 13은 하기와 같이 제조되었다:
미리 제조된 대상 2, 3, 8 및 9의 5 ng/ml용액을 사용하여 하기의 비율로 구성된 6개의 용액을 제조하였다. 각 용액의 최종 부피는 200 ㎕이다.
대상 4는 대상 2 20%와 대상 3 80%로 구성된다.
대상 5는 대상 2 50%와 대상 3 50%로 구성된다.
대상 6은 대상 2 80%와 대상 3 20%로 구성된다.
대상 10은 대상 8 20%와 대상 9 80%로 구성된다.
대상 11은 대상 8 50%와 대상 9 50%로 구성된다.
대상 13은 대상 8 80%와 대상 9 20%로 구성된다.
새롭게 제조된 5 ng/ml 용액을 사용하여 60 ㎕의 최고 희석액을 180 ㎕의 멸균된 내독소가 없는 물과 혼합하여 6개의 1:4 희석액을 제조한다.
일반적인 절차
분비된 embryonic alkaline phosphate(SEAP) 리포터는 전사 인자 NF-κB에 의해 유도 가능한 프로모터의 제어 하에 있다. 리포터 유전자는 NF-κB의 활성화에 기초하여, TLR을 통한 신호를 측정한다. 적절한 세포(50,000 - 75,000 cells/well)를 포함하는 96-well 플레이트(총 부피 200 μL)에서, 20 ㎕의 실험 대상 또는 양성 대조군 리간드를 well에 첨가한다. well에 첨가된 배지는 SEAP 발현에 의하여 유도된 NF-κB의 검출을 위하여 설계되었다. 16-24시간 인큐베이션 후, 광학 밀도(OD)는 Molecular Devices SpectraMax 340PC absorbance detector를 통하여 650 nm에서 검출되었다.
결과
Human TLR2 Dose Response
결과는 광학 밀도 값(650nm)으로 나타나고, 도 15, 16 및 17에 나타내었다. 도면에 도시된 바와 같이, INNA-006 및 INNA-011의 R-Pam2, L-Cys 부분입체이성질체(R,L-부분입체이성질체)는 S-Pam-2, L-Cys 부분입체이성질체(S,L 부분입체이성질체)에 비하여 현저히 활성이 좋다. 그러나, S-Pam2, L-Cys 부분입체이성질체(S,L 부분입체이성질체)는 여전히 활성이 좋다.
실험예 14 - INNA-006 및 INNA-011 유사체의 합성
INNA-011 유사체의 합성을 위한 일반적인 프로토콜:
반응물: 고상 지지체로서 TentaGel S RAM resin(substitution factor 0.24mmol/g; Rapp Polymere, Tubingen, Germany)이 제1잔류물로서 고상 지지체에 결합된 글리신과 함께 사용되었다(하기 참조). 아미노산 유도체: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH 및 Fmoc-N-Me-Cys(Trt)-OH는 Auspep 또는 Merck에서 수득하였다. Fmoc-NH-(PEG)27-COOH(88 atoms)는 Merck(Cat# 851033, Darmstadt, Germany)에서 수득하였다. Borane-dimethylamine-complex(abbreviated as ABC)는 Sigma-Aldrich (cat# 180238-5G)에서 얻었다. 16% (w/v) formaldehyde(methanol free)는 Pierce (cat# 28906)에서 얻거나, 그 대안으로 Electron Microscopy Sciences(cat#15710)에서 얻은 16% methanol-free solution of paraformaldehyde를 사용하였다. 다른 물질의 출처는 부록에 표시하였다.
아실화: 4배 몰 과량의 Fmoc 아미노산, O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphate(HBTU) 및 6배 몰 과량의 diisopropylethylamine(DIPEA)를 모든 아실화 과정에서 사용하였다. 모든 아실화 반응은 60분 동안 또는 각각의 개별 단계 및 trinitrobenezene sulfonic acid (TNBSA) test에 의해 확인된 반응의 완결에서 지시된 바와 같이 수행되었다. 고상 지지체를 2.5% diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(DBU; Sigma, Steinheim, Germany)에 2 x 5분간 노출시켜 α-아미노기로부터 Fmoc 보호기를 제거하였다. Dimethylformamide (DMF; Auspep, Melbourne, Australia)를 사용하여 각각의 아실화 단계와 탈보호기 단계 사이에 고상 지지체를 세척하였다. Fmoc-NH-(PEG)27-COOH의 커플링은 아미노산의 커플링과 동일한 방식으로 수행되었다.
Fmoc-PEG27-Gly-Resin의 합성
Fmoc-Gly(297mg, 4ml의 DMF에 1 mmole)를 고상 지지체(0.5 g, 0.125mmole)에 첫 번째 아미노산으로 첨가한 후, Fmoc-NH-PEG27-COOH(300mg, 0.194mmole; 2ml의 DMF에 0.237mmole의 HBTU, 0.26mmole의 HOBT and 0.36mmole의 DIPEA)를 2시간 동안 커플링하였다. 세척 후, Fmoc-NH-PEG27-Gly가 부착된 고상 지지체의 동일한 부분(0.0425 mmole)을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 4개의 상이한 유사체를 합성하였다.
Pam2Cys의 첨가
S-(2,3-디하이드록시프로필)시스테인의 합성: Triethylamine (6 g, 8.2 ml, 58 mmoles)을 물 속에서 L-cysteine hydrochloride(3g, 19 mmole) 및 3-bromo-propan-1,2-diol(4.2 g, 2.36 ml, 27 mmole)에 첨가하고, 3일 동안 실온에 두었다. 용액을 진공, 40℃에서 흰색 잔여물로 환원시킨 후, 아세톤(300ml)으로 침전시키고, 침전물을 원심분리를 통해 분리하였다. 침전물을 아세톤으로 2회 세척하고 건조시켜 흰색 무정형 분말로서 S-(2,3-디하이드록시프로필)시스테인을 수득하였다.
N-Fluorenylmethoxycarbonyl-S-(2,3-dihydroxypropyl)-cysteine (Fmoc-Dhc-OH)의 합성: S-(2,3-dihydroxypropyl) cysteine(2.45g, 12.6 mmole)을 9% sodium carbonate(20 ml)에 용해시켰다. fluorenylmethoxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide (3.45 g, 10.5 mmole) in acetonitrile(20 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물(240ml)로 희석하고, 디에틸에터(25 ml x 3)로 추출하였다. 액상을 진한 염산으로 pH2로 산성화시키고, 에틸아세테이트(70 ml x 3)로 추출하였다. 추출물을 물(50ml x 2) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ml x 2)으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 최종 생성물은 고진공을 적용하여 잔류 용매를 제거함으로써 수득하였다.
Fmoc-Dhc-OH를 수지 기반 펩티드에 커플링: Fmoc-Dhc-OH(100mg, 0.24 mmole)는 DCM 및 DMF(1:1, v/v, 3mL) 와 HOBt(36 mg, 0.24 mmole) 및 DICI(37 uL, 0.24 mmole)에서 0℃에서 5분간 활성화되었다. 혼합물을 resin-bound peptide(0.04 mmole, 0.25g amino-peptide resin)을 포함하는 용기에 첨가하였다. 2시간 동안 진탕시킨 후, 유리 소결 깔때기(porosity 3)에서 여과하여 용액을 제거하고, 수지를 DCM 및 DMF(3 x 30mL)를 사용하여 세척하였다. TNBSA test를 사용하여 반응 완결을 모니터링하였다. 필요한 경우에는, 이중 커플링이 수행되었다.
Fmoc-Dhc-peptide resin의 두 개의 하이드록실기의 팔미토일화: 팔미트산(204 mg, 0.8 mmole), DIPCDI(154 uL, 1 mmole) and DMAP(9.76 mg, 0.08 mmole)를 DCM 2ml와 DMF 1ml에 용해시켰다. 수지 결합된 Fmoc-Dhc-peptide resin(0.04 mmole, 0.25 g)을 이 용액에 현탁시키고, 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상청액을 여과로 제거하고, 수지를 DCM 및 DMF로 세척하여 잔여 UREA를 제거하였다. Fmoc기의 제거는 2.5% DBU를 사용하였다(2 x 5분).
고상 지지체에서 펩티드의 분리 : 합성된 리포펩티드를 함유한 고체 지지체를 2시간 동안 시약B(93% TFA, 5% 물 및 2% 트리이소프로필실레인)에 노출시켰다. NB 펩티드는 냉각 에테르에서 침전되지 않을 것이다. 대부분의 TFA를 제거하고, 잔여물을 50% 아세토니트릴에 용해시킨 후, 즉시 정제하거나 동결 건조한다.
정제 및 특성 평가: 고상 지지체에서 절단 후, 각각의 유사체는 Waters HPLC system(Waters Millipore, Milford, MA, USA)에 설치된 C4 Vydac column(10 mm × 250 mm; Alltech, NSW, Australia)를 사용하여 reversed-phase HPLC에 의하여 정제되었다. 표적 물질의 식별은 질량 분석법에 의하여 결정되었고, 정제된 물질은 VYDAC C8 column(4.6 mm × 250 mm)을 사용하여 analytical HPLC로 특성화하였으며, 95%보다 큰 것으로 나타났다. Agilent 1100 Series LC/ MSD ion-trap mass spectrometer (Agilent, Palo Alto, CA, USA)를 사용하여 질량 분석을 수행하였다.
N-acetyl-INNA-011의 합성
N-acetyl-INNA-011의 합성은 하기 개략도에 나타난 바와 같이, 펩티드가 여전히 고체상에 부착된 Pam2Cys의 시스테인 잔기의 아미노기가 아세틸화되는 것에 의하여 수행되었다. 고체 지지체에서 분리 및 정제로 최종 생성물을 수득하였다.
Fmoc기를 제거한 후, 상기 기재한 Fmoc-NH-PEG27-Gly-resin 부분 중 하나에 DMF 2 ml에 N-Fluorenylmethoxycarbonyl-S-(2,3-dihydroxypropyl)-cysteine(Fmoc-Dhc-OH) 220mg (0.5mmole), HOBt 67mg, DICI 200μl를 첨가하고, 실온에서 3시간 유지시킨다. 2개의 하이드록실기는 상기 나타난 바와 같이 팔미토일화 되었다. Fmoc기는 제거되고, 노출된 α-아미노기를 1ml의 acetylanhydride 및 100μl의 DIPEA에서 30분 동안 인큐베이션한다. 하기 기재된 바와 같이, 펩티드를 고체 지지체에서 절단하고 정제하였다. 정제된 최종 생성물의 정성 분석은 아미노산 분석(AAA) 및 LC-MS 분석에 의하여 수행되었다.
N-methyl-INNA-011 및 L-Homo-cysteine-INNA-006의 합성
N-methyl-INNA-011의 합성은 하기 개략도에 기재된 바와 같이 펩티드를 포함하는 Pam2Cys의 합성 프로토콜을 사용하여 수행되었다. Fmoc-N-methyl-Cys(Trt)-OH를 고상 지지체에 부착된 Ser(tBu)-NH-PEG27-Gly에 커플링시켰다. 1차 α-아미노기는 tert-butyloxycarbonyl(Boc)기에 의해 차단되었다. 트리틸 보호기의 제거 및 1-bromo-2,3-propanediol로 설프하이드릴기의 알킬화에 이어, 2개의 vicinal hydroxyl groups이 팔미토일화에 의하여 N-methyl-INNA-011이 수득되었다.
Fmoc-NH-PEG27-COOH의 부분 중 하나에 Fmoc-N-methyl-Cys(Trt)-OH(102 mg, 0.17 mmole, 2ml의 DMF에 65 mg의 HBTU, 23mg의 HOBt 및 46μl의 DIPEA)를 2시간 동안 첨가하였다. Fmoc기를 제거하고, 노출된 1차 아미노기를 di-tert-butyl-dicarbonate(1ml plus 100μl의 DIPEA)로 밤새 차단시켰다. Trt기는 salt-ice bath에서 5분 동안 사전 냉각된 요오드 용액(8 ml의 DMF에 254mg의 iodine)에 펩티드 수지를 침지하여 제거하였다. 전체 펩티드-수지 및 요오드 현탁액을 얼음-염에 1시간 동안 유지시켰다. 펩티드 수지가 무색이 될 때까지 포화 아스코르브산이 담긴 유리 소결 깔때기에서 펩티드 수지를 세척한 후, DMF로 추가로 세척하였다. 펩티드를 실온에서 1시간 동안 dithiolthreitol(1.5ml의 DMF plus 0.5ml의 0.2M phosphate pH8의 완충용액에 154mg)로 처리하였다. DMF로 세척한 후, 노출된 설프히드릴기를 1ml의 DMF에서 200μl의 1-bromo-2,2-propanediol 및 10μl의 DIPEA에 3시간 동안 펩티드 수지를 현탁시켜 알킬화시켰다. 2개의 하이드록시기의 최종 팔미토일화는 상기 기재한 바와 같이 수행하였다. 펩티드를 고상 지지체에서 절단하고, 하기 기재된 바와 같이 정제하였다. 정제된 최종 생성물의 정성 분석은 AAA 및 LC-MS 분석에 의해 수행되었다.
L-Homo-cysteine-INNA-006은 상기 방법에서 Fmoc-homoCys(Trt)-OH 및 Ser(tBu)-NH-PEG11-Gly를 사용하여 합성하였다.
N,N-dimethyl-INNA-011의 합성
N,N-dimethyl-INNA-011는 하기 개략도에 나타난 바와 같이, formaldehyde 및 borane-dimethylamine-complex(ABC)의 존재 하에, INNA-011에 존재하는 Pam2Cys의 1차 알파-아미노기의 환원성 메틸화에 의해 제조되었다.
borane-dimethylamine complex, ABC(220mg in 1 ml of water, 3.3 M) 용액을 새로 제조하였다. 5mg의 INNA-011에 3.3M ABC 용액을 첨가한 후, 3배의 187μl 16% formaldehyde 용액을 첨가하였다(NB. 이 반응은 강한 발열반응). 3시간 동안 실온에서 방치하였다. 187 μl의 16% formaldehyde 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타낸다. semipreparative HPLC로 생성물을 분리하였다. 정제된 생성물의 정성 분석은 LC-MS 및 아미노산 분석에 의해 수행되었다.
Sulfoxide-INNA-011의 합성
Sulfoxide-INNA-011은 하기 개략도에 나타난 바와 같이 과산화수소의 존재 하에 INNA-011을 산화시켜서 제조하였다. INNA-011을 물에 용해시키고, 동일한 부피의 30% 과산화수소에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새(16시간) 유지시켰다. 최종 생성물의 대부분은 매우 적은 양의 sulfone-INNA-011과 함께 sulfoxide-INNA-011였다. 두 산화 생성물은 HPLC에 의하여 쉽게 분리되었다.
300 μl의 물에 용해된 10 mg의 INNA-011에 300 μl 의 30% hydrogen peroxide(Sigma-Aldrich)를 첨가하고 실온에서 밤새 유지시켰다. LC-MS 분석은 반응의 완료를 나타내고, 최종 생성물은 semipreparative HPLC에 의하여 분리되었다. 정제된 생성물의 정성 분석은 AAA 및 LC-MS에 의하여 수행되었다.
펩티드 정량화
INNA-011의 4가지 유사체의 정량은 0.1% 페놀을 함유하는 6N HCl의 존재하에, 밀봉된 유리 바이알에서 110℃에서 샘플의 가수분해에 의해 진공에서 수행된 아미노산 분석에 의하여 수행되었다. 아미노산의 유도체화는 제조사의 지시에 따라 Waters AccQTag reagents를 사용하여 수행한 후, AccQTag ultra column (2.1mm x 100mm; Waters Millipore)을 사용하는 Waters Acquity UPLC System (Waters Millipore)에서 분석하였다.
in vitro에서 생물학적 활성 결정
NF-kB 리포터 유전자: HEK293T 세포를 4 x 104 cells per well로 96-well plate에서 배양하고, 24시간 후에 0.8 μl Fugene 6(Roche Diagnostic)의 존재 하에 5 ng TLR2-expressing plasmid와 함께 또는 별도로 100 ng의 NF-kB 루시퍼라아제 리포터 유전자, 50 ng의 TK-Renilla-luciferase expressing plasmid(Promega corporation, Madison, USA)로 형질 감염시켰다. 리포펩티드는 각 그래프에 표시된 바와 같이, 24시간 후에 일련의 농도로 well에 첨가된다. reporter lysis buffer(Promega Corporation, Madison, USA)를 사용하여 자극하고, 5시간 후에 세포 용해물을 제조하였다. 세포 용해물에서 루시퍼라아제의 활성은 reagent kit(Promega Corporation, Madison, USA) 및 FLUOstar microplate reader by BMG Labtech, Ortenberg, Germany를 사용하여 측정하였다. NF-kB 의존 firefly luciferase 활성은 NF-kB 의존성 renilla luciferase 활성으로 표준화된다. 상대적인 자극은 자극된 샘플과 자극되지 않은 샘플의 비로 계산된다.
NF-kB 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 자극하는 N-아세틸-, N-메틸-, N,N-디메틸 및 설폭사이드-INNA-011, 및 INNA-011의 효과 비교는 도 18에 표시되어 있다. 모든 변형은 약간의 변형만으로도 여전히 강력한 활성을 유지하고 있다.
N-methyl-INNA-006은 NF-kB 세포 기반 리포터 시스템에서 루시퍼라아제 활성을 INNA-006과 유사한 수준으로 자극하였다(데이터는 나타내지 않음). N-methyl-INNA-006은 INNA-006에 비해 효능이 약간 감소하면서, 강력한 활성을 유지하였다.
실험예 15
생물물리학적 특징
INNA-011 및 INNA-006은 수용액 및 유기용액 모두에서 micelle 형태의 응집체를 형성한다. INNA-011 및 INNA-006 입자의 크기 분포 및 다분산도는 동적 광산란(DLS) 및 크기 배제 크로마토그래피(University of Melbourne)로 측정하였다. 크기 배제 크로마토그래피 분석은 식염수 용액에서 INNA-006 및 INNA-011 모두 단일 균일종으로서 micelle 형성시 응집됨을 보여준다. 그러나, INNA-011은 DLS에 의해 조사된 바와 같이, 모든 농도에서 입자 크기가 균일한 분포를 가지고 있었다.
INNA-006
크기 배제 크로마토그래피와 LC-MS를 사용하여, 0.3 mg/ml의 INNA-006은 스토크 반경이 ~6.3nm이고, 분자량이 ~377,700인 단일 균일 종으로서 PBS 용액에 존재하는 것으로 측정하였다. 이것은 약 266개의 개별 INNA-006 분자의 micelle 형성에서 assembly에 해당한다.
INNA-006의 농도가 증가함에 따라, ~7nm 반경의 입자 크기를 가지는 물질은 DLS에 의하여 측정된 바와 같이 샘플 제조 후 2시간 이내에 축적된다. 이러한 축적은 ~16 μM, (0.02 mg/ml, represents the 0.16 nmole/10 μl curve)의 농도에서 시작하며, 125 μM(0.17 mg/ml, represents the 1.25 nmole/10 μl curve)에서 명확하게 식별할 수 있다. 다른 종은 더 작거나 더 큰 반경을 가지고, 입자 크기의 분포가 약 7 nm으로 보다 안정한 평형에 접근하는 단량체와 higher order complexes 사이에 다양한 평형을 확립할 수 있다.
INNA-011
크기 배제 크로마토그래피 및 LC-MS를 사용하여, INNA-011은 0.4 mg/ml 식염수 용액에 스토크 반경이 ~7.3nm이고, 분자량이 ~566,000인 단일 균일종으로 존재하는 것으로 결정되었다. 이것은 약 267개의 개별 INNA-011 분자의 micelle 형성에서 assembly에 해당한다.
INNA-011은 시료 전처리 후 2시간 이내 및 주위 온도에서 보관 3일 후에 검사한 모든 농도(PBS에서 2 mM 내지 8 μM(represents the 20 -0.08 nmole/10 μl))에서 입자 크기의 분포가 균일하였다(데이터는 나타내지 않음). 2 mM 내지 8 μM의 농도에서 입자 크기(7.4-7.7 nm)는 INNA-006으로 관찰된 것보다 더 크고, 주 서열 이외의 추가종은 더 정렬되었고, 덜 지배적이었다.
타겟 외의 물질의 활성
INNA-006 및 INNA-011을 Eurofins SafetyScreen44 assay에서 분석하였다. profiling panel은 safety margin의 최적화를 위하여 off-target interaction의 조기 식별을 제공한다.
1 μM INNA-011 및 INNA-006은 Eurofins SafetyScreen44에서 목표 외의 효과를 나타내지 않는다(테스트 대상에 대하여 10% 미만 억제로 결정). NB: 1 μM은 InvivoGen’s in vitro essay를 사용하여 측정한 INNA-006의 경우 EC50의 50,000배, INNA-011의 경우 EC50의 50,000배 이다.
In vitro에서 종 간 혈장 안정성 연구
쥐, 개 및 사람의 혈장에서 INNA-006 및 INNA-011의 in vitro 혈장 안정성을 37℃에서 4시간에 걸쳐 측정하였다.
INNA-006은 쥐(5.7 시간), 개(8.9시간)에서 반감기를 나타냈고, 인간의 경우 실험 과정에서 분해가 불충분하여 계산할 수 없었다.
INNA-011은 쥐(5.9시간)에서 반감기를 나타냈고, 개와 인간의 경우 실험 과정에서 분해가 불충분하여 계산할 수 없었다.
그러므로, INNA-006 및 INNA-011 모두에서 쥐와 인간 사이의 혈장 안정성보다 개와 인간 사이의 혈장 안정성의 상관관계가 더 나은 것을 보여주었다.
In vitro에서 종간 간세포 안정성 연구
INNA-006 및 INNA-011의 in vitro에서 고유 제거율은 37℃에서 쥐, 개, 시노몰구스 원숭이 및 인간 간세포에서 0.5 μM로 측정되었다.
INNA-006은 쥐, 개, 원숭이 및 인간에서 반감기가 >375분인 모든 종에 대하여 낮은 clint(<2 μL/min/million cells)를 나타낸다.
INNA-011은 모든 종에서 낮은 clint(2 μL/min/million cells or lower)를 나타내지만, INNA-006의 반감기: 쥐(>375분), 개(284분), 원숭이(173분) 및 사람(328분)에 비하여 덜 안정적이었다.
이러한 데이터는 화합물의 세포 침투 불량 및/또는 높은 대사 안정성과 일치한다.
Claims (78)
- 하기 구조를 포함하는 화합물이되,
A-Y-B
상기 A는
Y는
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고; 및
B는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)인 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- Pam2Cys 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 화합물에 있어서,
상기 Pam2Cys 및 PEG는 글리신, 세린, 호모세린, 트레오닌, 포스포세린, 아스파라긴 또는 글루타민 잔기, 또는 글루타민 잔기의 에스테르에 의하여 연결되고, 및
상기 Pam2Cys-Ser은 하기 구조를 가지는 화합물.
- 제5항에 있어서,
상기 Pam2Cys 및 PEG는 세린, 호모세린, 트레오닌, 포스포세린 잔기에 의하여 연결되는 화합물.
- 하기 구조를 포함하는 화합물이되,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)이고;
폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질과 공유결합하는 화합물.
- 제7항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)인 화합물.
- 제7항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제7항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 화학식(Ⅶ)로 표시되는 화합물이되,
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n -[(CH2)m CO-L-]qR3
(Ⅶ)
상기 A는:
Y는
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 제11항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)인 화합물.
- 제11항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제11항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 화학식(Ⅷ)로 표시되는 화합물이되:
Pam2Cys-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n -[(CH2)m CO-L-]qR3
(Ⅷ)
상기 Pam2Cys는:
Y는
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 제15항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아닌 화합물.
- 화학식(Ⅳ)로 표시되는 화합물이되:
Pam2Cys-Ser-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n -[(CH2)m CO-L-]qR3
(Ⅳ)
상기 Pam2Cys-Ser은:
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 화학식(Ⅵ)로 표시되는 화합물이되:
(Ⅵ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 제18항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)인 화합물.
- 제18항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제18항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 q는 1인 화합물.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 g는 12 내지 16인 화합물.
- 제23항에 있어서,
상기 g는 14인 화합물.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 n은 10 내지 14인 화합물.
- 제25항에 있어서,
상기 n은 11인 화합물.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 n은 24 내지 30인 화합물.
- 제27항에 있어서,
상기 n은 27인 화합물.
- 제11항 내지 제28항에 있어서,
상기 m은 1 내지 3인 화합물.
- 제29항에 있어서,
상기 m은 2인 화합물.
- 제21항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
,
,
,
, 및
- 제21항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조이거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 약물인 화합물.
- 제21항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조이거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 약물인 화합물.
- 화학식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물이되:
(Ⅹ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고;
X는 S 또는 S(=O)이고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 물질인 화합물.
- 제34항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 및 -C(=O)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 -NH-, -O- 또는 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 1 또는 2이고; 및
X는 S 또는 S(=O)인 화합물.
- 제34항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OPO(OH)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)OH 및 -CH2CH2C(=O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제34항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
R6 및 R7은 H이고;
R9 및 R10은 모두 단일 결합이고;
z는 1이고; 및
X는 S인 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물.
- 전 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질에 있어서,
상기 화합물은 하기 카이랄 중심 주위 화합물의 R 부분입체이성질체인 화합물
- 전 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질에 있어서,
상기 화합물은 하기 카이랄 중심 주위 화합물의 R 부분입체이성질체인 화합물.
- 전 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질에 있어서,
상기 화합물은 하기 카이랄 중심 주위 화합물의 L 부분입체이성질체인 화합물.
- 전 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질에 있어서,
상기 화합물은 하기 카이랄 중심 주위 화합물의 L 부분입체이성질체인 화합물.
- 전 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질에 있어서,
상기 화합물은 하기 카이랄 중심 주위 화합물의 L 부분입체이성질체인 화합물.
- 제32항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물.
- 제33항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물.
- 전 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 선천성 면역 반응을 증가시키는 것을 포함하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 감염원에 의해 발생한 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방 방법. 바람직하게 상기 방법은 호흡기 감염을 가지고 있는 대상을 식별하는 단계를 포함한다.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 기도 염증을 줄이는 방법.
- 제51항에 있어서,
상기 방법은 호흡기 질환 또는 상태를 가지는 대상을 식별하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 바이러스 감염동안 호흡기 질환 또는 상태를 조절하는 능력을 향상시키는 방법.
- 제53항에 있어서,
상기 감염은 라이노 바이러스 감염은 아닌 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, TLR2 수용체와 관련된 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법.
- 대상의 선천적 면역 반응을 향상시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 감염원에 의하여 발생한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 대상체에서 호흡기 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 기도 염증을 줄이기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 호흡기 바이러스 감염동안 호흡기 질병 또는 상태를 제어하는 능력을 향상시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 제61항에 있어서,
상기 감염은 라이노 바이러스 감염은 아닌 용도.
- TLR2 수용체와 관련된 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질의 용도.
- 대상체의 선천적 면역 반응을 향상시키기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 대상체에서 감염원에 의하여 발생한 질환을 예방하기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 대상체에서 바이러스 또는 박테리아 감염과 관련된 호흡기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 대상체에서 호흡기 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 대상체에서 기도 염증을 감소시키기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 대상체에서 호흡기 바이러스 감염 동안 호흡기 질환 또는 상태의 제어를 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 제69항에 있어서,
상기 감염은 라이노 바이러스 감염은 아닌 화합물.
- TLR2 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 전구 물질.
- 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용 또는 사용되는 키트로서, 상기 키트는 하기의 내용을 포함하는 키트:
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 선택적으로
제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 화합물의 용도를 나타내기 위해 쓰여진 설명.
- 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법이되:
화학식(Ⅰ)
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
하기의 단계를 포함하는 제조방법.
a) 고상 지지체에 PG-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) PEG에 PG1-NH-CR1R2-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PG2-Dhc-OH 커플링;
f) Dhc의 팔미토일화 반응;
g) PG2 제거; 및
h) 고상 지지체에서 화합물의 제거
상기 PG는 보호기이다.
- 하기 구조의 화합물의 제조방법이되:
상기 제조방법은
하기의 단계를 포함하는 제조방법.
a) TentaGel S RAM 고상 지지체에 Fmoc-Gly-OH 커플링;
b) Gly에서 Fmoc기 제거;
c) 하기 구조의 Fmoc-NH-(PEG)11-COOH를 Gly에 커플링;
d) PEG에서 Fmoc기 제거;
e) PEG에 Fmoc-Ser(tBu)-OH 커플링;
f) Ser에서 Fmoc기 제거;
g) Ser에 Fmoc-Dhc-OH 커플링;
h) Dhc의 팔미토일화;
i) Dhc에서 Fmoc기 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거.
- 하기 구조의 화합물이되:
상기
n은 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고; 및
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
제49항 또는 제50항의 제조방법에 의하여 제조된 화합물.
- 하기 구조의 화합물이되:
실험예1에 기재된 제조방법에 의하여 제조된 화합물.
- 화학식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법이되:
화학식(Ⅴ)
상기
n은 3 내지 100이고;
k는 3 내지 100이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 g는 독립적으로 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
t는 2, 3 또는 4이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, 및 -CH2OPO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 어느 하나의 알킬 하이드로겐은 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 모두 H가 아니고;
상기 q=1일 때, R3는 -NH2 또는 -OH이고;
상기 q=0일 때, R3는 H이고;
L은 0이거나 1 내지 10개의 단위로 구성되고, 상기 각각의 단위는 천연 알파 아미노산 또는 천연 알파 아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식을 가지고:
상기 R4는 H이고;
R5는 아미노산의 측쇄 또는 제2수소이고,
하기의 단계를 포함하는 제조방법.
a) 고상 지지체에 PG-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
b) PG 제거;
c) 고상 지지체에 PG1-NH-(PEG)n-COOH 커플링;
d) PG1 제거;
e) PEG에 PG2-NH-CR1R2-COOH 커플링;
f) PG2 제거;
g) PG3-Dhc-OH 커플링;
h) Dhc의 팔미토일화;
i) PG3 제거; 및
j) 고상 지지체에서 화합물 제거,
상기 PG는 보호기이다.
- 제77항에 있어서,
상기 (PEG)n에서 n은 27인 제조방법.
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