JP2023531387A - 分岐脂質化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＴＬＲ２アゴニスト化合物及びその組成物、並びに呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する疾患若しくは状態の予防及び／又は治療におけるこのような化合物及び組成物の使用に関する。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２０２０／０５０６６０号（２０２０年６月２６日出願）及びオーストラリア仮特許出願第２０２０９０４８４７号（ＡＵ２０２０９０４８４７）（２０２０年１２月２４日出願）に基づく優先権を主張する。国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２０２０／０５０６６０号及びオーストラリア仮特許出願第２０２０９０４８４７号の各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、化合物及びその組成物、並びに呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する呼吸器疾患若しくは状態を含む、ＴＬＲ２機能の調節によって改善される疾患又は状態の予防及び／又は治療におけるこのような化合物及び組成物の使用に関する。
発明の背景
呼吸器感染症は、世界中でヒト疾患の最も一般的な原因の１つであり、ウイルスによって一般的に引き起こされる。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、世界中で、インフルエンザの季節的流行のみで、年間約３００～５００万の重症な症例及び約２５００００～５０００００件の死亡をもたらすと推定される。
一部の季節性株、例えばインフルエンザにはワクチンが利用可能であるが、接種と形成される抗体及び免疫細胞の形成との間の遅滞期の間の感染などのいくつかの因子により、これらのワクチンがいつも十分であることを示されるわけではない。季節性ワクチン接種はまた、通常、再製剤化及び投与を含む修正を必要とし、所望の全期間にわたって防御を提供することもできない。予期しないパンデミックの発生などのインフルエンザの他の発生のために、ワクチンがいつも知られているわけでもなく、開発されているわけでもなく、利用可能なわけでもない。
ウイルス呼吸器感染症はまた、呼吸器状態の疾患の重症度を悪化させ、憎悪（発作）をもたらし得る。喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの状態では、憎悪が起こり得る。喘息及びＣＯＰＤ憎悪は、疾患の臨床的及び経済的に最も重要な形態である。
特に喘息における憎悪の大部分が、最良の利用可能な現在の治療の使用にもかかわらず起こり続けている。憎悪が起こった場合、治療選択肢は限定されており、近年ほとんど開発されていない。治療は増加する用量の吸入性気管支拡張剤及び全身又は経口ステロイド薬を伴う－これらはそもそも憎悪が起こるのを予防するのに失敗したのと同じ薬物である。
したがって、呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する呼吸器状態を治療及び／又は予防するための新たな又は改善された化合物及び方法が必要とされている。
本明細書におけるいずれの先行技術への言及も、この先行技術があらゆる法域で技術常識の一部を形成すること、又はこの先行技術が当業者によって理解される、関連すると考えられる、及び／若しくはその他の先行技術と組み合わされることが合理的に予測され得ることの自認でも示唆でもない。
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。ＴＬＲ２アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染因子に関連する呼吸器疾患及び状態の治療における能力を示すことが以前特定された。有利にも、本出願の化合物及び組成物は、活性を示し、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態の治療及び／又は予防などの治療分野における用途を有することができる。さらに、本出願の化合物及び組成物は安定性が増大しており、これは投与後のより長いクリアランス速度につながる可能性があることを実証することができる。本発明の化合物は、他の関連する化合物と比較して改善された溶液安定性を実証する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531387000001
（式中、
Ｒ２１は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つはハロゲンで置き換えられていてもよく；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立的に、Ｃ６～Ｃ２１脂肪族又はＣ５～Ｃ２０複素脂肪族であり；
Ｌ３はＣ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０複素脂肪族であり；
Ａ２はアミノ酸又はペプチドであり；
Ｒ２３はＨ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択される；或いは
Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成する、及び／又は
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｖは１～３の整数であり、
Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６脂肪族からそれぞれ独立的に選択され；
Ｚ１及びＺ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルが任意選択で置換されている）
を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの形態で提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、化合物Ｂ１～Ｂ１６のうちのいずれか１つから選択される。
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、これらから本質的になる、又はこれらからなる組成物を提供する。
一態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することによって、対象において自然免疫応答を起こすステップを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、感染因子に関連する、又は感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、気道炎症を軽減する方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御する方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
本発明はまた、細胞を本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させるステップを含む、細胞のＴＬＲ２活性を刺激する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象において自然免疫応答を起こすための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防するための医薬品の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、対象の呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、気道炎症を軽減するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
一態様では、本発明は、対象において自然免疫応答を起こすための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の感染因子によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の気道炎症を軽減するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、細胞のＴＬＲ２を刺激するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
本発明はまた、
本明細書に記載される本発明の化合物と；任意選択で
本発明の方法における化合物の使用を記載する書面による説明書と
を含む、これらから本質的になる、又はこれらからなる本発明の方法に使用するための、又は使用される場合のキットを提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスを提供する。一部の実施形態では、本方法が、実施例に示される合成に概説されるステップを含む。
本発明のさらなる態様及び前記段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として及び付随する図面を参照して与えられる以下の説明から明らかになるだろう。
実施例９に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの化合物Ｂ６の濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するヒトＴＬＲ２用量反応（６５０ｎｍでの光学濃度）を示す図である。 実施例９に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの化合物Ｂ１２の濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するヒトＴＬＲ２用量反応（６５０ｎｍでの光学濃度）を示す図である。 実施例１０に記載されるアッセイからの化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６並びに熱死滅リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）（ＨＫＬＣ）の濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するヒトＴＬＲ２用量反応（６５０ｎｍでの光学濃度）を示す図である。 実施例１１に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４及びＢ１２のＴＬＲ２活性を示す図である。 実施例１２に記載される４０℃での国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の３週間又は６週間の貯蔵からの回収百分率を示す図である。
実施形態の詳細な説明
本明細書に開示及び定義される本発明は、言及されるか、又は本文又は図面から自明の個別の特徴のうちの２つ以上の全ての代替の組合せにまで及ぶことが理解されよう。これらの異なる組合せの全てが、本発明の様々な代替の態様を構成する。
ここで本発明のある特定の実施形態に詳細に言及する。本発明を実施形態と合わせて説明するが、本発明をこれらの実施形態に限定する意図はないことが理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、修正、及び等価物を網羅することを意図している。
当業者であれば、本発明の実施に使用され得る、本明細書に記載される方法及び材料と類似又は等価な多くの方法及び材料を認識するだろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明が、言及されるか、又は本文又は図面から自明の個別の特徴のうちの２つ以上の全ての代替の組合せにまで及ぶことが理解されよう。これらの異なる組合せの全てが、本発明の様々な代替の態様を構成する。
本明細書に言及される特許及び刊行物の全ては、全体が参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語並びに「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などのこの用語の変形は、さらなる添加剤、成分、整数又はステップを排除することを意図するものではない。
本明細書を解釈する目的のために、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書において式で使用される一般的な化学用語はその通常の意味を有する。
「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和の、非芳香族の、直鎖、分岐、非環状、並びに環状炭化水素を含むことを意図している。当業者であれば、脂肪族基が、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル基、並びにそのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル及び（シクロアルキル）アルケニル基を含むことを認識するだろう。様々な実施形態では、脂肪族基が、１～１２個、１～８個、１～６個、又は１～４個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基が、５～２１個、９～２１個、又は１１～２１個の炭素原子、例えば１１個、１３個、１５個、１７個、又は１９個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基が飽和である。
「複素脂肪族」という用語は、１個又は複数の鎖及び／又は環炭素原子がヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で独立的に置き換えられている脂肪族基を含むことを意図している。一部の実施形態では、複素脂肪族が飽和である。複素脂肪族基の例としては、直鎖又は分岐のヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖及び分岐鎖炭化水素基を含むことを意図している。一部の実施形態では、アルキル基が、１～１２個、１～１０個、１～８個、１～６個、又は１～４個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基が、５～２１個、９～２１個、又は１１～２１個の炭素原子、例えば１１個、１３個、１５個、１７個、又は１９個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルが挙げられる。分岐アルキル基の例としては、それだけに限らないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含むことを意図している。一部の実施形態では、アルケニル基が、２～１２個、２～１０個、２～８個、２～６個、又は２～４個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルケニル基が、５～２１個、９～２１個、又は１１～２１個の炭素原子、例えば１１個、１３個、１５個、１７個、又は１９個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルケニル基が、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素二重結合を有する。アルケニル基の例としては、それだけに限らないが、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及び－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含むことを意図している。一部の実施形態では、アルキニル基が、２～１２個、２～１０個、２～８個、２～６個、又は２～４個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキニル基が、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素三重結合を有する。例としては、それだけに限らないが、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ＝ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ３、及び－Ｃ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個又は複数の鎖炭素原子がヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を含むことを意図している。一部の実施形態では、ヘテロアルキルが飽和である。ヘテロアルキル基には、例えば、ポリエチレングリコール基及びポリエチレングリコールエーテル基などが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は三環式アルキル基を含むことを意図している。一部の実施形態では、シクロアルキル基が、環（複数可）中に３～１２個、３～１０個、３～８個、３～６個、３～５個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基が、５個又は６個の環炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。一部の実施形態では、シクロアルキル基が、３～８個、３～７個、３～６個、４～６個、３～５個、又は４～５個の環炭素原子を有する。二環式及び三環式環系には、架橋、スピロ、及び縮合シクロアルキル環系が含まれる。二環式及び三環式環シクロアルキル系の例としては、それだけに限らないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、及びデカリニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族シクロアルキル基を含むことを意図している。一部の実施形態では、シクロアルケニル基が、１つ、２つ又は３つの二重結合を有する。一部の実施形態では、シクロアルケニル基が、環（複数可）中に４～１４個、５～１４個、５～１０個、５～８個、又は５～６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルケニル基が、５個、６個、７個、又は８個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、環ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素基を含むことを意図している。アリール基には、単環式、二環式及び三環式環系が含まれる。アリール基の例としては、それだけに限らないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチルが挙げられる。一部の実施形態では、アリール基が、環（複数可）中に６～１４個、６～１２個、又は６～１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基がフェニル又はナフチルである。アリール基には、芳香族－脂肪族縮合環系が含まれる。例としては、それだけに限らないが、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、そのうちの１個又は複数がヘテロ原子である、３個以上の環原子を含有する非芳香族環系を含むことを意図している。一部の実施形態では、ヘテロ原子が、窒素、酸素、又は硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基が、１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基が、３～１６個、３～１４個、３～１２個、３～１０個、３～８個、又は３～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環を含む。ヘテロシクリル基には、部分不飽和及び飽和環系、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルが含まれる。ヘテロシクリル基には、ヘテロ原子を含有する縮合及び架橋環系、例えば、キヌクリジルが含まれる。ヘテロシクリル基には、それだけに限らないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、及びトリチアニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、そのうちの１個又は複数がヘテロ原子である、５個以上の環原子を含有する芳香環系を含むことを意図している。一部の実施形態では、ヘテロ原子が、窒素、酸素、又は硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基が、５～１６個、５～１４個、５～１２個、５～１０個、５～８個、又は５～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環系を含む。ヘテロアリール基には、それだけに限らないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニルキサンチニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニルが含まれる。ヘテロアリール基には、環の全てが芳香族である縮合環系、例えば、インドリル、及び環のうちの１つのみが芳香族である縮合環系、例えば、２，３－ジヒドロインドリルが含まれる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含むことを意図している。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、硫黄、又はリンを含むことを意図している。一部の実施形態では、ヘテロ原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、置換基（複数可）が結合している各原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示される基中の１個又は複数の水素原子が１つ又は複数の独立的に選択される適切な置換基で置き換えられていることを意味することを意図している。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物中の任意選択の置換基が、それだけに限らないが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１００、ＮＲ１００Ｒ２００、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１００、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ２００、ＳＯ２Ｒ１００、ＯＲ１００、ＳＲ１００、Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、及びＣ１～６脂肪族（式中、Ｒ１００及びＲ２００はそれぞれ独立的に、Ｃ１～６脂肪族、例えばＣ１～６アルキルである）を含む。
本明細書で使用される「カルボキシル保護基」という用語は、容易に除去されてカルボキシル基のＯＨ基を提供することができ、合成手順中の望ましくない反応からカルボキシル基を保護する基を意味することを意図している。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）並びにＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚと共著）による「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５～２５０４に記載されている。例としては、それだけに限らないが、アルキル及びシリル基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシメチル、２，２，２－トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アミン保護基」という用語は、容易に除去されてアミン基のＮＨ２基を提供することができ、合成手順中の望ましくない反応からアミン基を保護する基を意味することを意図している。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）並びにＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚと共著）による「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５～２５０４に記載されている。例としては、それだけに限らないが、アシル及びアシルオキシ基、例えばアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ－ニトロフェニルアセチル、ｏ－ニトロフェノキシ－アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４－クロロブチリル、イソブチリル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイル、メトキシ－カルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシ－カルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４－ジクロロ－ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。さらなる例としては、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、Ｎｏｓｙｌ（ｏ－又はｐ－ニトロフェニルスルホニル）、Ｂｐｏｃ（２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル）及びＤｄｅ（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソヘキシリデン）エチル）が挙げられる。
本明細書で使用される「カルボキサミド保護基」という用語は、容易に除去されてカルボキサミド基のＮＨ２基を提供することができ、合成手順中の望ましくない反応からカルボキサミド基を保護する基を意味することを意図している。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）並びにＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（＋Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚ）による「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５～２５０４に記載されている。例としては、それだけに限らないが、９－キサンテニル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メチルトリチル（Ｍｔｔ）、シクロプロピルジメチルカルビニル（Ｃｐｄ）、及びジメチルシクロプロピルメチル（Ｄｍｃｐ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、「及び」又は「又は」又は両方を意味する。
名詞の後の「（複数可）」という用語は、単数形及び複数形、又は両方を企図している。
「エステル」という用語は、ヒドロキシル基の水素が飽和の直鎖（すなわち、線状）又は分岐炭化水素基によって置き換えられているカルボン酸基を指す。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｎ－ヘキシル及び２，２－ジメチルブチルである。アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基であり得る。本明細書で使用される場合、例えば、「１～５」などの長さの範囲の限界を定義する単語は、１～５の任意の整数、すなわち、１、２、３、４及び５を意味する。換言すれば、明示的に言及される２つの整数によって定義されるいずれの範囲も、前記限界を定義する任意の整数及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、これらを開示することを意図している。アルキル基は分岐アルキル基であってもよい。
本明細書に開示される数字の範囲（例えば、１～１０）への言及が、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）並びにまたその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２～８、１．５～５．５、及び３．１～４．７）への言及も組み込み、したがって、本明細書に明確に開示される全ての範囲の全ての部分範囲がこれにより明確に開示されることを意図している。これらは具体的に意図されているものの単なる例にすぎず、列挙される最低値と最高値との間の数値の全ての可能な組合せが同様に本出願に明確に言及されていると考えられるべきである。
上に論じられるように、本発明者らは、呼吸器疾患又は状態、特に細菌又はウイルスなどの感染因子に関連するものを治療及び／又は予防するための化合物を開発し、最適化した。詳細には、これらの化合物は、上気道に投与されると、肺におけるウイルス複製からの有意な防御を提供することができる。これらの化合物は、他の既知のＴＬＲ２アゴニストよりも高い有効性を有し得る。ＴＬＲ２アゴニスト有効性はまた、ＴＬＲ特異性を有意に損なうこと及び／又は本明細書に記載される動物モデルにおける有意な体重減少を引き起こすことなく生じ得る。さらに、化合物は、加水分解性及び／又は酵素媒介プロセス分解に対して比較的耐性であり得るので、例えば製剤中及び／又は生物学的マトリックス環境内での好都合な安定性を実証し得る。本発明の化合物は、他の関連する化合物と比較して改善された溶液安定性を実証する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023531387000002
（式中、
Ｒ２１は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つはハロゲンで置き換えられていてもよく；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立的に、Ｃ６～Ｃ２１脂肪族又はＣ５～Ｃ２０複素脂肪族であり；
Ｌ３はＣ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０複素脂肪族であり；
Ａ２はアミノ酸又はペプチドであり；
Ｒ２３はＨ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択される；或いは
Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成する、及び／又は
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｖは１～３の整数であり、
Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６脂肪族からそれぞれ独立的に選択され；
Ｚ１及びＺ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルも任意選択で置換されている）
を提供する。
Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂ
本発明の化合物は、Ｌ１／Ｌ２及びＺ１／Ｚ２に結合した炭素原子で分岐を有する。理論によって拘束されることを望むものではないが、この位置での分岐は、Ｚ１／Ｚ２基の周りの立体障害を提供して、化合物を分解に対してより耐性にすると考えられる。本発明の前に、この位置での分岐が許容されるかどうかは知られておらず、驚くべきことに、直鎖（すなわち、非分岐）脂質部分を含む類似体（例えば、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂがそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物）と比較して、増加した溶液安定性を提供することに加えて、実質的なＴＬＲ２活性が保持され得ることが分かった。
一部の実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２５ａが、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択され、Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２４ａがＲ２５ａと同じである。
一部の実施形態では、Ｒ２４ｂがＲ２５ｂと同じである。
一部の実施形態では、Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれ独立的にＣ１～Ｃ６脂肪族である。これらの実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサニル、ピペリジニル、シクロペンタニル、シクロヘプタニル、エポキシド、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、アジリジニル、及びピラニルから選択されるＣ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサニル、ピペリジニル、シクロペンタニル、シクロヘプタニル、エポキシド、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、アジリジニル、及びピラニルから選択されるＣ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルを形成する。
Ｒ２６、Ｒ２７及びｖ
一部の実施形態では、Ｒ２６及びＲ２７が同じである。
一部の実施形態では、Ｒ２６及びＲ２７が、Ｈ及びメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２６及びＲ２７のうちの１つがＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２６がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２７がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２６及びＲ２７がそれぞれＨである。
一部の実施形態では、ｖが、１、２又は３から選択される整数である。一部の実施形態では、ｖが１又は２である。一部の実施形態では、ｖが１である。一部の実施形態では、ｖが２である。
Ｘ
一部の実施形態では、Ｘが－Ｓ－である。
一部の実施形態では、Ｘが－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｘが－Ｓ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｘが－ＳＯ２－である。
Ｒ２２及びＲ２３
一部の実施形態では、Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２がアミノ保護基である。好ましくは、アミノ保護基が固相ペプチドカップリングに適している。
一部の実施形態では、Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＬ３－Ｃ（＝Ｏ）－、好ましくはＨから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２３がＨ又はＣ１～６アルキルであり、好ましくは、Ｒ２３がＨ又はメチルであり、より好ましくは、Ｒ２３がＨである。
Ｒ２１
一部の実施形態では、Ｒ２１が－ＣＨ２ＯＨである。
Ｌ１及びＬ２
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２が、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０複素脂肪族から独立的に選択される。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８複素脂肪族から独立的に選択される。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１４－アルキル及びＣ１５－アルキルから独立的に選択される。典型的には、Ｌ１及びＬ２は、本明細書に記載される指定された長さのいずれかの直鎖脂肪族基を表す。したがって、一部の実施形態では、脂質部分の唯一の分岐が、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂで提供される。
Ｚ１及びＺ２
一部の実施形態では、Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択される。
一部の実施形態では、Ｚ１及びＺ２が同じである。
一部の実施形態では、Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－から独立的に選択される。
一部の実施形態では、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。これらの実施形態では、カルボニル炭素が、Ｌ１、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂ、又はＬ２、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂに結合した炭素原子に直接結合している。これらの実施形態では、化合物が式（ＩＩ）：
Figure 2023531387000003
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、ｖ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２及びＰＥＧの各々は本明細書に記載される本発明のいずれかの化合物について定義される意味を有し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルも任意選択で置換されている）
のものであり得る。
ＰＥＧ
本発明の化合物において、ＰＥＧはポリエチレングリコールを表す。ポリエチレングリコールは、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ポリエチレングリコールはまた、置換ポリエチレングリコール（「置換ＰＥＧ」）も含み得る。一部の実施形態では、置換ＰＥＧが、本明細書に記載される式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩによって定義され得る。
一部の実施形態では、ＰＥＧが、以下の式Ｂ－Ｉによる置換ポリエチレングリコール：
Figure 2023531387000004
（式中、
ｎは３～１００であり；
ｍは１、２、３又は４であり；
ｐは２、３又は４であり；
ｑは０又は１であり；
Ｒ３はＨ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑが０である場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｌは０であるか、又は１～１０個の単位からなり、各単位は、天然アルファアミノ酸であるか、又は天然アルファアミノ酸から誘導され、式：
Figure 2023531387000005
（式中、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はアミノ酸の側鎖、又は第２の水素である）
を有する）
である。
一部の実施形態では、ＰＥＧが、以下の式Ｂ－ＩＩによる置換ポリエチレングリコール：
Figure 2023531387000006
（式中、
ｐは２、３又は４であり；
ｎは３～１００であり；
ｍは１、２、３又は４であり；
ｔは２、３又は４であり；
ｋは３～１００であり；
ｈは１、２、３又は４であり；
ｑは０又は１であり；
ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑが０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは０であるか、又は１～１０個の単位からなり、各単位は、天然アルファアミノ酸であるか、又は天然アルファアミノ酸から誘導され、式：
Figure 2023531387000007
（式中、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はアミノ酸の側鎖、又は第２の水素である）
を有する）
である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧの一部の実施形態では、ｑが１である。
置換ＰＥＧ又は式Ｂ－Ｉ若しくはＢ－ＩＩ中、ｎは３～１００の整数である。一部の実施形態では、ｎが３～１００内の任意の部分範囲であり得る。一部の実施形態では、ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１５、２０、２４、２５、２６又は２７の最小値を有する。一部の実施形態では、ｎが、１００、９９、９８，９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２９、２８、２７、２５、２０、１５、１４、１３、１２又は１１の最大値を有する。一部の実施形態では、ｎが、これらの最小値のいずれか～これらの最大値のいずれか、例えば４～１００、５～１００、１０～１００又は１０～３０であり得る。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧの一部の実施形態では、ｎが１０～１４、例えば１１、又は２４～３０、例えば２７であり得る。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧの一部の実施形態では、ｍが１～３、例えば２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧの一部の実施形態では、ｑが１である場合、Ｒ３が－ＮＨ２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧの一部の実施形態では、Ｌが天然アルファアミノ酸残基である。
さらなる実施形態
一部の実施形態では、本発明は、
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８複素脂肪族から独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａが、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８複素脂肪族から独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがＣ１～６アルキルから選択され；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８複素脂肪族から独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルであり；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８複素脂肪族から独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルであり；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、Ｃ１０～Ｃ１８アルキルから独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルであり；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２２及びＲ２３がそれぞれＨであり；
Ｌ１及びＬ２がＣ１０～Ｃ１８アルキルから独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨであり；
Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルであり；
ＸがＳであり；
ｖが、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ２６及びＲ２７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－からなる群から独立的に選択され；
Ｒ２１が－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２２及びＲ２３がそれぞれＨであり；
Ｌ１及びＬ２がＣ１０～Ｃ１８アルキルから独立的に選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがそれぞれＨである。これらの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023531387000008
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、ｖ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２及びＰＥＧの各々は本明細書に記載されるいずれかの実施形態で提供される意味を有し、
Ｒ２４及びＲ２５は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族から独立的に選択され、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルも任意選択で置換されている）
であり得る。
Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ、Ｒ２４ａ及びＲ２５ａについて本明細書に記載されるいずれかの基であり得る。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５が同じである。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族から独立的に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５が独立的にＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５が独立的にＣ１～４アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５がそれぞれメチルである。
製剤
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物を提供する。本明細書に記載される化合物又はその変形のいずれも本発明の組成物に含まれ得る。これらの組成物は医薬組成物とも呼ばれ得る。
上に論じられるように、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。ヒトでは、ＴＬＲ２が、病原体の認識及び自然免疫応答の活性化において基礎的な役割を果たす。ＴＬＲ２は、ＴＬＲ２遺伝子によってコードされ、特異的細胞の表面上で発現される。
いかなる理論にも作用様式にも拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される本発明の化合物はＴＬＲ２のアゴニストであり、ＴＬＲ２で結合し、自然免疫系を刺激することによって活性を示すと考えられる。自然免疫系は、気道を裏打ちする細胞で感染及び複製する病原体などの病原体からの即時防御を形成する。研究により、自然免疫系を刺激する薬剤が呼吸器感染症を制限するのに有効であり得、隔離中と、接種と抗体及び免疫細胞の形成との間の期間中の両方における感染症からの防御を提供し得ることが示された。このような薬剤は、非抗原特異的に、呼吸器感染症、又はウイルス（インフルエンザＡ型など）若しくは細菌（肺炎など）などの感染因子によって引き起こされるか、若しくはこれに関連する呼吸器状態の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。
この点について、本明細書に記載される本発明の化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｋ４、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－ＰＥＧ及びＰａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧなどの他のＴＬＲ２アゴニストに少なくとも匹敵する、ヒトＴＬＲ２の活性化とウイルス進行の阻害の両方の活性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「Ｓｅｒ」はアミノ酸セリンを指し、「Ｃｙｓ」はアミノ酸システインを指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのポリマーセクションを含むか、又はからなる部分を指す。特に定義しない限り、「ＰＥＧ」への言及は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ＰＥＧへの言及はまた、置換ＰＥＧも含む。一部の実施形態では、置換ＰＥＧが、本明細書に記載される式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩによって定義され得る。
したがって、一態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することによって、対象において自然免疫応答を起こすステップを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法を提供する。好ましくは、本方法が、呼吸器感染症を有する対象を特定するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、気道炎症を軽減する方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御する方法を提供する。好ましくは、感染症がライノウイルス感染症ではない。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
本発明はまた、細胞を本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させるステップを含む、細胞のＴＬＲ２活性を刺激する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、細胞を化合物と接触させる。一部の実施形態では、細胞が細胞培養物の形態で提供される。
別の態様では、本発明は、対象において自然免疫応答を起こすための医薬品の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、対象の呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
さらに別の態様では、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、気道炎症を軽減するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。好ましくは、感染症がライノウイルス感染症ではない。
別の態様では、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
一態様では、本発明は、対象において自然免疫応答を起こすための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の感染因子によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、（ａ）対象の呼吸器感染症を治療及び／又は予防する；（ｂ）対象の気道炎症を軽減する；（ｃ）対象の呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御する；（ｄ）ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
これらの態様のいずれかでは、化合物が組成物で投与され得る。典型的には、組成物が、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。組成物は、例えば吸入又は鼻腔内で、上及び／又は下気道に投与するために製剤化され得る。
本発明のいずれかの態様では、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが他の化合物とコンジュゲートされ得る。他の化合物は本明細書に記載されるもののいずれかである。
本発明のいずれかの態様では、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが１日１回又は１週間に１回投与される。
本発明のいずれかの態様では、予防又は予防法が意図されるか、又は必要とされる場合、ウイルス感染症のいずれかの臨床的又は生化学的に検出可能な症状の前に、化合物が対象に投与される。
本発明のいずれかの態様では、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの対象への投与が、対象のウイルス量を低下させる。好ましくは、気道、例えば上及び／又は下気道でウイルス量が低下する。好ましくは、肺でウイルス量が低下する。
本明細書のいずれかの態様では、感染因子がウイルスであり得る。好ましくは、ウイルスは、気道の感染症に関連するものである。さらにより好ましくは、ウイルスがインフルエンザである。いずれかの態様では、ウイルスがライノウイルスではない。
インフルエンザ（一般的に「インフル」と呼ばれる）は、鳥類及び哺乳動物に発症するオルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡウイルス（インフルエンザウイルス）によって引き起こされる感染性疾患である。この疾患の最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽喉痛、筋肉痛、重度の頭痛、咳、衰弱／疲労及び全身違和感である。
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科の５つの属のうちの３つを構成する。インフルエンザＡ型及びＢ型ウイルスは、季節的流行中に共循環し、重度のインフルエンザ感染症を引き起こし得る。インフルエンザＣ型ウイルス感染症はあまり一般的ではないが、重度であり得、地方の流行を引き起こし得る。
インフルエンザＡ型ウイルスは、これらのウイルスに対する抗体反応に基づいて異なる血清型又は亜型に細分され得る。インフルエンザＡ型ウイルスは、ウイルスの表面上の２つのタンパク質：ヘマグルチニン（Ｈ）及びノイラミニダーゼ（Ｎ）に基づいて亜型に分類される。１８種の異なるヘマグルチニン亜型及び１１種の異なるノイラミニダーゼ亜型が存在する（それぞれ、Ｈ１～Ｈ１８及びＮ１～Ｎ１１）。ヒトで確認されている亜型は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２及びＨ１０Ｎ７である。
インフルエンザは、罹患率及びさらには死亡率を含む壊滅的な健康問題に加えて、深刻な経済的影響で公衆衛生に甚大な影響を及ぼす。したがって、感染を予防するか、又は個体の感染症の重症度を低下させることができる治療剤が必要とされている。
本発明のいずれかの態様又は実施形態では、治療又は予防が必要とされるインフルエンザ感染症が、インフルエンザＡ型、Ｂ型又はＣ型からなる群から選択されるウイルスによる感染症である。
「呼吸器疾患」又は「呼吸器状態」という用語は、炎症を伴い、上気道（鼻腔、咽頭及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支及び肺を含む）を含む呼吸器系の構成要素に発症するいくつかの病気のうちのいずれか１つを指す。上及び下気道の炎症は、ウイルス感染症若しくはアレルゲンに関連するか、又はこれによって引き起こされ得る。単独での又はグルココルチコイドと同時投与した場合の、化合物の抗炎症活性が、化合物をこれらの疾患又は状態の治療に特に適したものにすると予想される。
呼吸器疾患の症状には、咳、過剰な痰産生、息切れ感又は聞き取れる喘鳴を伴う胸部絞扼感が含まれ得る。運動能力が極めて制限され得る。喘息では、体重、身長及び年齢に基づいて計算図表学的に（ｎｏｍｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）予測値に対するＦＥＶ１．０（１秒間の強制呼気量）の百分率が、強制呼気の最大呼気流量と同様に減少し得る。ＣＯＰＤでは、ＦＶＣの比としてのＦＥＶ１．０が、典型的には０．７未満まで低下する。これらの状態の各々の影響はまた、仕事／学校の喪失、睡眠障害、気管支拡張薬の要求、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの要求の日数によって測定され得る。
呼吸器疾患の存在、改善、治療又は予防は、対象又は対象からの生検の任意の臨床的又は生化学的に関連する方法によって決定され得る。例えば、測定されるパラメータは、肺機能、閉塞の徴候及び症状；運動耐容量；夜間覚醒；学校又は仕事に行けなかった日数；気管支拡張剤使用；吸入ステロイド薬（ＩＣＳ）投与；経口グルココルチコイド（ＧＵ）使用；他の薬物治療の必要性；医学的治療の必要性；入院の存在又は程度であり得る。
本明細書で使用される場合、呼吸器感染症という用語は、気道のどこかでのウイルス又は細菌による感染症を意味する。呼吸器感染症の例としては、それだけに限らないが、感冒、副鼻腔炎、咽喉感染症、扁桃炎、喉頭炎、気管支炎、肺炎又は細気管支炎が挙げられる。好ましくは、本発明のいずれかの実施形態では、呼吸器感染症が感冒である。
個体は、ウイルス検査によって気道感染症を有すると特定され得、かゆい涙目、鼻汁、鼻詰まり、くしゃみ、咽喉痛、咳、頭痛、発熱、倦怠感、疲労及び衰弱の症状を示し得る。一態様では、呼吸器感染症を有する対象が、他の呼吸器状態を有さなくてもよい。ウイルスの存在又は量の検出は、臨床試料（鼻洗浄液、痰、ＢＡＬ）から単離されたＲＮＡのＰＣＲ／配列決定又は血清学により得る。
「薬学的に許容できる」という用語は、対象に投与すると、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその活性代謝産物若しくは残基を（直接的又は間接的に）提供することができる任意の薬学的に許容できる塩、水和物若しくはプロドラッグ、又は任意の他の化合物を記載するために使用され得る。
適切な薬学的に許容できる塩には、それだけに限らないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの薬学的に許容できる無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容できる有機酸の塩が含まれ得る。
塩基塩には、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容できるカチオンで形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンで形成されるものなどのアルコキシアンモニウム、及びエチレンジアミン、コリン又はアミノ酸、例えばアルギニン、リジン又はヒスチジンから形成される塩が含まれ得る。薬学的に許容できる塩の種類及びその形成に関する一般的な情報は、当業者に知られており、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、初版、２００２、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般的なテキストに記載される通りである。
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤、溶媒和物及び塩が異なる結晶又は多形型で存在することができ、その全てが本発明及び指定される式の範囲内にあることが意図されることが当業者によって理解されよう。
「多形」という用語は、本明細書に記載される本発明の化合物の任意の結晶形態、例えば無水形態、水和形態、溶媒和物形態及び混合溶媒和物形態を含む。
本発明の化合物がキラル中心を有し、したがって、Ｒ配置又はＳ配置で存在し得ることが理解されよう。化合物は、ラセミ体又はエナンチオ濃縮型若しくはジアステレオ濃縮型の形態で提供され得る。化合物のエナンチオ濃縮型及びジアステレオ濃縮型は、不斉合成、キラルプール材料の組み込み、又は立体選択的分割のいずれかを通して得ることができる。したがって、化合物は、精製されたエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又はその任意の比の混合物として提供され得る。異性体は、クロマトグラフィー法によって、又は分割剤を使用して慣用的に分離され得る。代わりに、個々の異性体は、キラル中間体を使用して不斉合成によって調製され得る。化合物が炭素－炭素二重結合を有する場合、化合物はＺ型又はＥ型で生じることができ、化合物の全ての異性体型が本発明に含まれる。
本発明の化合物は、該当する場合、化合物の溶媒和型及び非溶媒和型を含むことを意図している。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒と本発明の化合物の会合によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。したがって、溶媒和物は、本発明の化合物に対して準化学量論的量の溶媒、等モル量の溶媒又は超化学量論的（ｓｕｐｅｒ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の溶媒を含み得る。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例としては、それだけに限らないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒が薬学的に許容できる溶媒である。適切な薬学的に許容できる溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒が水である。溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれ得る。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル及びジエチルなどの硫酸ジアルキルなどのような薬剤で四級化され得る。
本明細書に記載される化合物はまた、水素の重水素による置き換えなどの同位体変種も含むものとする。
本発明の化合物は、光学活性型及びラセミ型で存在してもよく、単離されてもよい。当業者によって理解されるように、本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ型、光学活性型若しくは立体異性体型、又はこれらの混合物を包含することを意図している。このような型を調製する方法は当技術分野で周知である（例えば、再結晶によるラセミ混合物の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラルクロマトグラフィー分離による）。式（Ｉ）の化合物は、置換基の選択に応じて、少なくとも６つの可能な不斉中心を含有する。これらの中心は、以下の式（Ｉ＊）において＊で示される。
Figure 2023531387000009
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、ｖ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１及びＬ２は上に示される意味を有し、Ｒ２４ａはＲ２４ｂとは異なり、Ｒ２５ａはＲ２５ｂとは異なり、Ｒ２１はＨではなく、Ｒ２６はＲ２７とは異なる）。これらの立体中心のいずれもＲ配置又はＳ配置であり得る。
一部の実施形態では、Ｒ２６及びＲ２７が同じである（例えば、それぞれＨである）。これらの実施形態では、残りの可能な立体中心が、以下の式（Ｉ＊＊）において＊で示される：
Figure 2023531387000010
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）に示されるコンフォメーションでキラルである：
Figure 2023531387000011
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｖ、Ｌ１、Ｌ２及びＰＥＧの各々は本発明のいずれかの化合物で提供される意味を有し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルも任意選択で置換されている）。
本発明のいずれかの態様では、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の式（Ｉ＊）又は（Ｉ＊＊）において＊で示されるキラル中心のいずれか１つ又は複数の周りでＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様では、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の式（Ｉ＊）又は（Ｉ＊＊）において＊で示されるキラル中心のいずれか１つ又は複数の周りでＳジアステレオマーである。
本発明の化合物は、他の関連する化合物と比較して、加速分解条件下で改善された溶液安定性を実証する。溶液安定性は、０日目の溶液中の化合物の濃度を測定し、一定期間、例えば１４日後の化合物の濃度を比較することによって評価され得る。溶液安定性は、周囲条件、例えば２５℃及び相対湿度６５％下、又は加速条件、例えば４０℃及び相対湿度７５％下で評価され得る。典型的には、本発明の適応症のための目的の化合物についての許容できる安定性は、加速条件下、溶液中で１４日間貯蔵した場合、溶液中の化合物の初期濃度と比較して化合物の溶液中の少なくとも８０％濃度の保持であるだろう。典型的には、溶液は、生理食塩水溶液（例えば、０．９％ＮａＣｌ水溶液）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；例えばｐＨ７．４）であり得る。一部の実施形態では、ｐＨ７．４ ＰＢＳ緩衝液中での１４日間の貯蔵後の本発明の化合物が、０日目に溶液中で検出された化合物の量と比較して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％又はそれを超えるものである。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造要件を完全には満たすことができないが、対象又は患者への投与後に、インビボで修飾されて、本明細書に記載される本発明の化合物をもたらす化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグには、哺乳動物対象に投与されると、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する、任意の基にヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、それだけに限らないが、本明細書で提供される化合物内のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を生成するように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。
プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ及びアミド基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号によって一般的に示される２０種の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３－メチルヒスチジン、ノルバリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが本発明の化合物の上記置換基に共有結合している化合物も含まれる。
本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、タンパク質の活性部位の共有結合不可逆的又は共有結合可逆的アゴニストであり得る。
保護基（ＰＧ）に言及する場合、当業者であれば、どの種類の保護基が適切であるか容易に理解するだろう。本明細書に記載される目的に適したアミン保護基の例としては、（それだけに限らないが）ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）及び９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。
医薬組成物は、例えば、局所（例えば、経皮又は眼）、経口、頬側、呼吸器（例えば、経鼻、吸入、肺内）、膣、直腸又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路のために本明細書に記載される本発明の化合物から製剤化され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼球周囲、眼窩内、関節滑液嚢内及び腹腔内注射、並びに任意の同様の注射又は注入技術を含む。適切な経口形態には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルが含まれる。静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内投与のために、１種又は複数の化合物は、レシピエントの血液と好ましくは等張性の無菌水溶液と組み合わされ得る。このような製剤は、固体有効成分を、塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理学的に適合性の物質を含有し、生理的条件と適合性の緩衝ｐＨを有する水に溶解して水溶液を生成し、前記溶液を無菌にすることによって調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単位又は複数回投与容器に存在し得る。成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。好ましくは、組成物が、例えば、肺内投与（例えば、吸入）又は鼻腔内投与によって、気道に投与するために製剤化される。組成物は上及び／又は下気道に投与され得る。
好ましくは、医薬組成物は、呼吸経路を介した投与に適した形態であり、粉末、液体又は懸濁液などの任意の形態であり得る。このような組成物は、肺組織（肺胞、終末細気管支、細気管支、及び気管支を含む）又は鼻腔（副鼻腔、前頭洞、篩骨洞、上顎洞、蝶形骨洞、上鼻甲介、中鼻甲介、及び下鼻甲介を含む）を含む組織を標的とし得る。
本明細書の文脈において、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語並びに「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」及び「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」を含むこの用語の変形は、任意の適切な手段による本発明の化合物又は組成物の生物又は表面への接触、施用、送達又は提供を含む。
本発明による生物学的に活性な化合物の用量は、広い範囲内で変化し、個々の要件に調整することができる。本発明による活性化合物は、一般的に治療上有効量で投与される。
本発明による組成物は、有効量で投与されるべきである。「治療上有効量」又は「有効量」という句は、一般的に、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を減弱する、改善する、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の開始を遅延させる、本発明の本明細書に記載される本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、多形又はプロドラッグの量を指す。所望の治療効果と合わせて、望ましくない効果、例えば副作用が時々現れる；よって、開業医は、何が適切な「有効量」であるかと決定する際に、潜在的な利益を潜在的なリスクに釣り合わせる。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、投与様式などに応じて、対象間で変化するだろう。よって、正確な「有効量」を指定することは不可能であり得る。しかしながら、任意の個々のケースにおける適切な「有効量」は、日常的な実験のみを使用して当業者によって決定され得る。一態様では、対象に投与される用量が、ウイルス量を減少させる任意の用量である。好ましくは、用量が、炎症を有意には増加させない、例えば、好中球絶対数又は肺の総ＢＡＬ細胞の好中球の割合を有意には増加させない。「治療上有効量」又は「有効量」という用語はまた、呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する呼吸器疾患若しくは状態の症状の改善又は矯正をもたらす、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの量を指し得る。
一部の実施形態では、ヒト対象のための有効量が、約２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与～０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与の範囲にある。好ましくは、この範囲が約２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与～０．０５ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与である。一部の実施形態では、体重／投与範囲が、約２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、約５０ｎｍｏｌ／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、約５ｎｍｏｌ／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、約２．５ｎｍｏｌ／ｋｇ～０．２５ｎｍｏｌ／ｋｇ、又は約０．５ｎｍｏｌ／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与である。一部の実施形態では、この量が、２５０ｎｍｏｌ、５０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌ、２．５ｎｍｏｌ、０．５ｎｍｏｌ、０．２５ｎｍｏｌ、０．１ｎｍｏｌ、若しくは０．０５ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与、又は約２５０ｎｍｏｌ、５０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌ、２．５ｎｍｏｌ、０．５ｎｍｏｌ、０．２５ｎｍｏｌ、０．１ｎｍｏｌ、若しくは０．０５ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／投与の化合物である。投薬計画は、状況の緊急性に合わせて調整され、最適な治療用量をもたらすよう調整され得る。
本明細書に記載される本発明の化合物は、乾燥粉末、スプレー、ミスト、又はエアロゾルを含む吸入製剤として製剤化された組成物であり得る。これは、呼吸器感染症の治療に特に好まれ得る。吸入製剤について、本明細書で提供される組成物又は組合せは、当業者に公知の任意の吸入方法を介して送達され得る。このような吸入方法及び装置には、それだけに限らないが、ＣＦＣ若しくはＨＦＡなどの噴霧剤又は生理学的及び環境的に許容できる噴霧剤を用いた定量噴霧式吸入器が含まれる。他の適切な装置は、呼吸作動式吸入器、複数回投与乾燥粉末吸入器及びエアロゾルネブライザーである。本方法に使用するためのエアロゾル製剤は、典型的には、噴霧剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、適切な計量バルブによって閉じられる慣用的なエアロゾル容器に充填され得る。
吸入組成物は、噴霧療法及び気管支内使用に適した有効成分を含有する液体若しくは粉末化組成物、又は定量を分配するエアロゾルユニットを介して投与されるエアロゾル組成物を含み得る。適切な液体組成物は、等張性生理食塩水又は静菌水などの水性の薬学的に許容できる吸入溶媒中に有効成分を含む。溶液は、ポンプ若しくはスクイーズ作動性噴霧スプレーディスペンサーによって、又は必須投薬量の液体組成物を患者の肺に吸入させる若しくは吸入させることを可能にする任意の他の慣用的な手段によって投与される。例えば、鼻スプレー又は点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤には、有効成分の水性又は油性溶液が含まれる。代わりに、組成物が乾燥粉末で、本明細書に定義されるように気道に投与されてもよい。
特定の患者にとっての詳細な用量レベルが、使用される詳細な化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出率、薬物組合せ（すなわち、他の薬物が患者を治療するために使用される）、及び治療を受けている特定の障害の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されよう。
しかしながら、特定の対象にとっての詳細な用量レベルが、使用される詳細な化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出率、薬物組合せ（すなわち、他の薬物が対象を治療するために使用される）、及び治療を受けている特定の障害の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されよう。投薬量は、一般的に、化合物が全身投与されるよりも局所投与される場合、及び治療よりも予防の場合に低くなる。このような治療は、必要に応じて、治療する医師によって必要と判断された期間にわたって投与され得る。当業者であれば、投与される本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与計画又は治療上有効量を各個体のために最適化する必要があり得ることを認識するだろう。医薬組成物は、約０．１～２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５～５００ｍｇの範囲、最も好ましくは約１～２００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日量が適切であり得る。１日量は１日に単回又は複数回投与で投与され得る。
異なる障害を治療するために異なる投薬量が必要とされ得ることも認識されよう。
本明細書で使用される場合、対象の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患若しくは状態、疾患若しくは状態の症状、又は疾患若しくは状態のリスク（若しくは易感染性）を遅延させる、減速する、安定化する、治癒させる、治す、緩和する、和らげる、変化させる、矯正する、あまり悪化させない、改善する、改良する、又はこれに影響を及ぼす目的での本発明の化合物又は組成物の対象への施用又は投与（又は本発明の化合物の対象の細胞若しくは組織への施用若しくは投与）を含む。「治療すること」という用語は、客観的若しくは主観的パラメータ、例えば低減；緩解；悪化速度の減少；疾患の重症度の減少；症状の安定化、減少又は傷害、病態若しくは状態を対象にとってより許容できるものにすること；変性若しくは減退速度の減速；変性の最終点をあまり衰弱性ではなくすること；又は対象の身体的若しくは精神的幸福の改良を含む、傷害、病態又は状態の治療又は改善の成功の兆しを指す。
本明細書で使用される場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患又は障害を獲得するリスク（又は易感染性）の可能性の少なくとも減少を指すことを意図している（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つが、疾患に曝露され得るか、又は疾患にかかりやすいが、疾患の症状をまだ経験しておらず、示してもいない患者で発症しないようにする）。このような患者を特定するための生物学的及び生理学的パラメータは本明細書で提供され、医師に周知でもある。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。よって、本発明の化合物は、ヒト治療に有用であることに加えて、伴侶動物及び家畜、例えば、それだけに限らないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びブタを含む哺乳動物の獣医学的治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上記の医薬担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与され得る。
Figure 2023531387000012
Figure 2023531387000013

Figure 2023531387000014

Figure 2023531387000015

Figure 2023531387000016

Figure 2023531387000017

本明細書に開示及び定義される本発明が、本文若しくは図面に言及されるか、又は本文若しくは図面から自明の個々の特徴のうちの２つ以上の全ての代替の組合せに及ぶことが理解されよう。これらの異なる組合せの全てが本発明の様々な代替の態様を構成する。
実施例１－化合物の合成
実施例１．１－Ｆｍｏｃ固相化学を使用した合成Ａ
式（Ｉ）による化合物を含む、本発明の化合物は、式Ａ－Ｉの化合物：
Figure 2023531387000018
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｖ、Ｌ１及びＬ２は本明細書に定義される本発明のいずれかの化合物について定義される意味を有し、Ｒ２２はアミノ保護基である）
を式ＹＢ－Ｉの化合物

（式中、
Ｙ’は
Figure 2023531387000020
（式中、Ｒ２１は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のうちのいずれか１つはハロゲンで置き換えられていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される）
であり；
Ｂ’は、本発明のいずれかの化合物について定義されるＰＥＧの基であり；

は固体支持体樹脂である）
とカップリングすることによって提供され得る。
一部の実施形態では、Ｂ’が式Ｂ－Ｉの置換ＰＥＧを含む。これらの実施形態では、以下の順序の固相反応が使用され得る：
ａ）任意選択で、Ｆｍｏｃ化学を使用して、Ｌを構成する、１～１０個のアルファアミノ酸又は天然アルファアミノ酸から誘導される化合物を固相樹脂にカップリングする
ｂ）Ｌが存在する場合、ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ（式中、ＰＧはＦｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）を固相樹脂又は置換樹脂にカップリングする；
ｃ）ＰＧを除去する；
ｄ）ＰＧ－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ（式中、ＰＧ’はＦｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）をカップリングする；
ｅ）ＰＧ’を除去する；
ｆ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングする；
ｇ）任意選択で、Ｒ２２を除去し、任意選択で、アシル化及び／又はアルキル化してＲ２２及び／又はＲ２２を導入する；及び
ｈ）固相支持体から化合物を除去する。
一部の実施形態では、Ｂ’が式（Ｂ－ＩＩ）の置換ＰＥＧを含み、以下の順序の固相反応が使用され得る：
ａ）任意選択で、Ｆｍｏｃ化学を使用して、Ｌを構成する、１～１０個のアルファアミノ酸又は天然アルファアミノ酸から誘導される化合物を固相樹脂にカップリングする
ｂ）Ｌが存在する場合、ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ－（ＣＨ２）ｈ－ＣＯＯＨ（式中、ＰＧはＦｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）を固相樹脂又は置換樹脂にカップリングする；
ｃ）ＰＧを除去する；
ｄ）ＰＧ’－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ（式中、ＰＧ’はＦｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）をカップリングする；
ｅ）ＰＧ’を除去する；
ｆ）ＰＧ’’－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ（式中、ＰＧ’’はＦｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）をカップリングする；
ｇ）ＰＧ’’を除去する；
ｈ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングする；
ｉ）任意選択で、Ｒ２２を除去し、任意選択で、アシル化及び／又はアルキル化してＲ２２及び／又はＲ２２を組み込む；及び
ｊ）固相樹脂から化合物を除去する。
イベントの正確な順序は概説されるものから変化させることができ、必要に応じて、合成的に都合がよければ、追加のステップ、例えばシステイン硫黄のスルホキシドへの酸化が加えられることが認識されよう。
実施例１．２－固相カップリングＡに使用するための中間体の合成
式Ａ－ＩＩの中間体酸：
Figure 2023531387000022
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｌ１、Ｌ２及びｖは上記の式Ａ－Ｉの化合物について定義される通りである）
の一部の実施形態は、スキーム１に示される合成によって調製され得る。
スキーム１
Figure 2023531387000023
スキーム１中、ＰＧはアルコール保護基を表し、ＰＧ２はカルボン酸保護基を表し、ＰＧ３はアミド保護基を表し（及びＲ２３に対応し）、Ｅは
Figure 2023531387000024
（式中、ＬＸはＬ１及びＬ２について定義される通りであり、ＲａはＲ２４ａ及びＲ２５ａについて定義される通りであり、ＲｂはＲ２４ｂ及びＲ２５ｂについて定義される通りである）
を表す。
ＰＧが適切な保護基、例えばＴＢＤＭＳなどのシリル基である、式（Ｖ’）の保護アルケンアルコールの反応により式（ＶＩ’）のエポキシドが形成される。エポキシド形成を行って生成物をラセミ的に得るか、又はエナンチオ濃縮（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）物質を得ることができることが認識されよう。エナンチオマーのラセミ又はスカレミック混合物が生成される場合、必要であれば、分取キラルクロマトグラフィーを使用してエナンチオマーを分離する。
式（ＶＩ’）のエポキシドを、還元条件下で、適切に保護されたシステイン類似体、例えばｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｓ－（（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－Ｄ－システイネートと反応させて（式中、ＰＧ２はｔｅｒｔ－ブチルエステルであり、ＰＧ３はＦｍｏｃである）、式（ＶＩＩ’）のアルコールを得る。式（ＶＩＩ’）のアルコールは、２種以上の立体異性体で構成されてもよく、立体異性体が存在する場合、これらを必要に応じてキラル分取クロマトグラフィーによって分離することができることが認識されよう。
式（ＶＩＩ’）のアルコールを、適切な塩基及び溶媒の存在下で反応させられる適切な試薬、例えば適切に置換された酸塩化物を使用してアシル化して式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物を得ることができる。次いで、式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物を、適切な試薬を使用して脱保護して式（ＩＸ’）のカルボン酸を明らかにすることができる、例えばＰＧ２がｔｅｒｔ－ブチルである場合、トリフルオロ酢酸を使用してｔｅｒｔ－ブチル基を優先的に除去することができる。
次いで、本明細書に記載される固相合成などの固相合成で、式（ＩＸ’）の酸を試薬として使用することができる。
実施例１．３－Ｆｍｏｃ固相化学を使用した合成Ｂ
式（Ｉ）による化合物を含む、本発明の化合物は、以下の式の樹脂結合ペプチド：

（式中、
Ｙ’は
Figure 2023531387000026
（式中、Ｒ２１は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つはハロゲンで置き換えられていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される）
であり；
Ｂ’はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり；
ＰＧｓはＨ又は硫黄保護基、例えばｔｅｒｔ－ブチルであり；

は固体支持体樹脂である）
を調製することによって提供され得る。
任意選択の硫黄脱保護後、この樹脂結合ペプチドを、以下の式の１，２－エポキシアルカノール：
Figure 2023531387000028
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びｖは式（Ｉ）について示される意味を有する）
と反応させて、式Ｓ－１のアルキル化チオール：

（式中、Ｙ’及びＢ’は上に示される意味を有し、ｖは式（Ｉ）の化合物について示される意味を有する）
又はそのスルホン若しくはスルホキシドを得ることができる。
樹脂結合化合物Ｓ－１のジオール部分を、適切に置換されたカルボン酸（典型的には酸塩化物、混合無水物等などの活性化形態の、又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｉａｚｏｌｅ）（ＨＯＢｔ、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅとして入手可能）等などのカップリング試薬の存在下で、任意選択で４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒と一緒に）とさらに反応させて本発明の化合物を得ることができる。
実施例１．４－化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の合成及び特性評価
化合物Ｂ１２の合成。化合物Ｂ１２を、Ｆｍｏｃ－ＲＩＮＫ ＭＢＨＡ ＰＳ樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。ＤＭＦ中２０％ピペリジンを使用して、各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を達成した。カップリング剤として等過剰のＯｘｙｍａ Ｐｕｒｅ及びＤＩＣを使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２倍過剰）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４倍過剰）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２倍過剰）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５倍過剰）のカップリングを実施した。室温（約２５℃）で約２０時間、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８５／１５）（ｖ／ｖ）中２－メチル－パルミチン酸（樹脂モルに対して２０当量）、ＤＩＣ（２０当量）、ＤＭＡＰ（２当量）を使用して、２－メチル－パルミチン酸カップリングを実施した。任意選択で、各カップリングステップ後に、無水酢酸との反応によって、任意の未反応ペプチド断片をアセチル基でキャッピングし、これにより欠損生成物からの化合物の精製を補助することができる。
樹脂を９３％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏ、３％ＴＩＰＳの溶液に１．５時間曝露することによって、樹脂からのペプチドの切断、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を達成した。切断反応後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を３０％アセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥した。
スキーム２－化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１４及びＢ１６の合成
スキーム２の合成ステップの手順
Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２の合成
１．ｐ－［（Ｒ，Ｓ）－α－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－メトキシホルムアミド］－２，４－ジメトキシベンジル］－フェノキシ酢酸（Ｆｍｏｃ－Ｒｉｎｋ）アミドＡＭ樹脂０．４７ｍｅｑ／ｇ、５ｇ ２．３５ｍｍｏｌ）。樹脂をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３０ｍＬ）中で１５分間膨潤させ、次いで、溶媒を濾別した。
２．次いで、樹脂を２０ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦで２回（１×５分、次いで、１×１０分）処理した。
３．樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２で洗浄した。ブロモフェノールブルー（ＢＰＢ）試験陽性
４．ＤＭＦ １５ｍＬ中Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３当量）、７．０５ｍｍｏｌ、２．１ｇ）にＰｙＢＯＰ（７．０５ｍｍｏｌ、３．６７ｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；４当量、９．４ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）を添加し、混合し、５～１０分間静置した。
５．混合物を樹脂に添加し、樹脂／混合物を２時間振盪した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。
６．樹脂を濾過し、次いで、ＤＭＦ×２、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）×２、最後にＤＭＦで洗浄した。
７．次いで、樹脂を２０ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦで２回（１×５分、次いで、１×１０分）処理した。
８．樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２で洗浄した。ＢＰＢ試験陽性
９．２００ｍｇのＮＨ２－Ｇｌｙ－Ｒｉｎｋ樹脂（０．４７ｍｅｑ／ｇ、０．０９４ｍｍｏｌと仮定）をＤＣＭ中で膨潤させ、次いで、濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。
１０．Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－（ＣＨ２）２－ＣＯ２Ｈ（ＭＷ＝１５４４．７５、１．５当量、０．１４１ｍｍｏｌ １４５ｍｇ）を４ｍＬ ＤＣＭに溶解し、ＰｙＢＯＰ（１．６当量、０．１５０ｍｍｏｌ ７８ｍｇ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（４当量、０．３７６ｍｍｏｌ ０．０６５ｍＬ）を添加し、数分間攪拌し、次いで、樹脂に添加し、これを一晩振盪した。
１１．ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２、最後にＤＭＦで洗浄した。
１２．次いで、樹脂を１ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦで２回（１×５分、次いで、１×１０分）処理した。
１３．樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２で洗浄した。ＢＰＢ試験陽性
１４．Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨ（ＭＷ＝３８３．４、１．５当量、０．１４１ｍｍｏｌ ５４ｍｇ）を４ｍＬ ＤＭＦに溶解し、ＰｙＢＯＰ（１．６当量、０．１５０ｍｍｏｌ ７８ｍｇ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（４当量、０．３７６ｍｍｏｌ、０．０６５ｍＬ）を添加し、数分間攪拌し、次いで、樹脂に添加し、これを一晩振盪した。
１５．ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２、最後に、ＤＭＦで洗浄した。
１６．次いで、樹脂を１ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦで２回（１×５分、次いで、１×１０分）処理した。
１７．樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×２で洗浄した。ＢＰＢ試験陽性。
ステップ１
Ｎ’Ｎ’’－ビス－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン１（６．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、二つ口１００ｍＬフラスコ中ＡＣＮ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１１．２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷やした。この混合物に、２－（トリメチルシリル）エタノール（５．１１ｍＬ、３５．６３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．８０ｍＬ、５９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴上で１０分間攪拌したままにし、次いで、ＤＣＣ（６．７５ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を再注入することなく氷浴で１６時間攪拌した。混合物に、固体クエン酸を添加し、さらに１～２時間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、シリカプラグを通して濾過した。有機層を５％クエン酸、水、重炭酸塩、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して透明樹脂とし、これをさらに精製することなく使用した。１０．３ｇ 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.38 (d, J = 7.1Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.46 (d,J = 5.2 Hz, 14H), 1.03 (dd, J = 9.0, 8.4 Hz, 3H), 0.11 - 0.02 (m, 13H).
ステップ２
ステップ１の生成物（中間体１反応に基づいて１０．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ末（８．１２ｇ、１２４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴上で冷却した。混合物に、新たに調製したメタノール（ＭｅＯＨ）：ｃＨＣｌ：ｃＨ２ＳＯ４（１００：７：１）（３２ｍＬ）を添加し、氷上で０．５時間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、（Ｒ）－（＋）－オキシラン－２－メタノールを添加し、４０℃で一晩攪拌した。混合物を室温（ｒｔ）に冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を水、次いで、ブラインで洗浄した。合わせた水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体化合物２が無色透明樹脂１１．５２ｇ 収率９８％として得られ、さらに精製することなく使用した。
（Ｒ）－（＋）－オキシラン－２－メタノールの代わりに、（Ｒ）－（＋）－オキシラン－２－エタノールを使用したことを除いて、中間体化合物２の調製について従った経路と同様の経路によって中間体化合物３を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 - 4.36 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.02(dt, J = 18.4, 9.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 1.85 -1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 0.95 (m, 2H), 0.07 - 0.02 (m, 9H).
ステップ３～５
化合物Ｂ６（Ｒ，Ｒ）の合成。中間体化合物２の一部（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｎ２雰囲気下、ｒｔで、（Ｒ）－２－メチルパルミチン酸（２０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、最後にジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ；１１８μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩攪拌した。次いで、エーテルに希釈し、濾過した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸塩、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得ると、蝋状固体に凝固する。粗物質を、１Ｍのテトラヒドロフランとのｔｅｒｔ－ブチルアンモニウムフルオリド（ｆｌｕｒｏｒｉｄｅ）錯体（ＴＢＡＦ ＴＨＦ；１．４ｍＬ）に溶解し、ｒｔで３時間攪拌した。混合物をエーテルに希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで、水×４、最後に、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣（８９ｍｇ）を得た。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（６５ｍｇ）、引き続いてコリジン（２７μＬ）を添加し、１分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２樹脂（１００ｍｇ）に添加した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×４、ＭｅＯＨ、次いで、ジエチルエーテル×４で徹底的に洗浄した。次いで、高真空下で一晩放置した。樹脂を９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５％トリイソプロピルシラン（ｔｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ）（ＴＩＰＳ）で２時間処理した。次いで、濾過し、ＴＦＡをＮ２流下で除去した。残っている残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥物質を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）イソクラティック流８０：２０ Ａ：Ｂ（Ａ＝５０：５０アセトニトリル（ＡＣＮ）：ＭｅＯＨ、Ｂ＝水中１％Ａ）によって精製すると、凍結乾燥後に、非晶質固体３５．２ｍｇが収率６．５％で得られた。LCMS Rf (分) = 6.73. MS m/z1074.4.0 (M + 2H)/2, 722.4 (M + 3H + H2O)/3. HR-ESI C104H203N5O37S(M + 2H)/2の計算値, 1074.7028; 実測値,1074.7030.
化合物Ｂ８（Ｓ，Ｓ）の合成。中間体化合物２の一部（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｎ２雰囲気下、ｒｔで、（Ｓ）－２－メチルパルミチン酸（２０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＣ（１１８μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩攪拌した。次いで、ジエチルエーテルに希釈し、濾過した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得ると、蝋状固体に凝固する。粗物質を１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで３時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルに希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水×４、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣１０４ｍｇを得た。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（７６ｍｇ）、引き続いてコリジン（３２μＬ）を添加し、１分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２樹脂（１１７ｍｇ）に添加した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いでＤＣＭ×４、ＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテル×４で徹底的に洗浄した。次いで、高真空下で一晩放置した。樹脂を９５％ＴＦＡ ５％ＴＩＰＳで２時間処理した。次いで、濾過し、ＴＦＡをＮ２流下で除去した。残っている残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥物質をＨＰＬＣイソクラティック流８０：２０ Ａ：Ｂ（Ａ＝５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、Ｂ＝水中１％Ａ）によって精製すると、凍結乾燥後に、非晶質固体４４．２ｍｇが収率８．１％で得られた。LCMS Rf (分) = 6.64. MS m/z1074.4.0 (M + 2H)/2, 722.4 (M + 3H + H2O)/3. HR-ESI C104H203N5O37S(M + 2H)/2の計算値, 1074.7028; 実測値,1074.7038.
化合物Ｂ１４（Ｒ，Ｒ）の合成。中間体化合物３の一部（１０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｎ２雰囲気下、ｒｔで、（Ｒ）－２－メチルパルミチン酸（２０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＣ（１１８μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩攪拌した。次いで、ジエチルエーテルに希釈し、濾過した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得ると、蝋状固体に凝固する。粗物質を１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、ｒｔで３時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルに希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水×４、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣（１５０ｍｇ）を得た。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（１１０ｍｇ）、引き続いてコリジン（４６μＬ）を添加し、１分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２樹脂（１６８ｍｇ）に添加した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いでＤＣＭ×４、ＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテル×４で徹底的に洗浄した。次いで、高真空下で一晩放置した。樹脂を９５％ＴＦＡ ５％ＴＩＰＳで２時間処理した。次いで、濾過し、ＴＦＡをＮ２流下で除去した。残っている残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥物質をＨＰＬＣイソクラティック流８０：２０ Ａ：Ｂ（Ａ＝５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、Ｂ＝水中１％Ａ）によって精製すると、凍結乾燥後に、非晶質固体７０ｍｇが収率１２．８％で得られた。LCMS Rf (分) = 6.25. MS m/z 1081.7(M + 2H)/2, 727.1 (M + 3H + H2O)/3. HR-ESI C105H205N5O37S(M + 2H)/2の計算値, 1081.7107; 実測値,1081.7108.
化合物Ｂ１６（Ｓ，Ｓ）の合成。中間体化合物３の一部（１０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｎ２雰囲気下、ｒｔで、（Ｓ）－２－メチルパルミチン酸（２０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＣ（１１８μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩攪拌した、次いで、エーテルに希釈し、濾過した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得ると、蝋状固体に凝固する。粗物質を１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、ｒｔで３時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルに希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水×４、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣（７７ｍｇ）を得た。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（５６ｍｇ）、引き続いてコリジン（２３μＬ）を添加し、１分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２樹脂（８７ｍｇ）に添加した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×４、ＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテル×４で徹底的に洗浄した。次いで、高真空下で一晩放置した。樹脂を９５％ＴＦＡ ５％ＴＩＰＳで２時間処理した。次いで、濾過し、ＴＦＡをＮ２流下で除去した。残っている残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥物質をＨＰＬＣイソクラティック流８０：２０ Ａ：Ｂ（Ａ＝５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、Ｂ＝水中１％Ａ）によって精製すると、凍結乾燥後に、非晶質固体４７．７ｍｇが収率８．７％で得られた。LCMS Rf (分) = 6.35. MS m/z 1081.7(M + 2H)/2, 727.1 (M + 3H + H2O)/3. HR-ESI C105H205N5O37S(M + 2H)/2の計算値, 1081.7107; 実測値,1081.7132.
化合物Ｂ４の合成。スキーム２に示される中間体化合物２の一部（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｎ２雰囲気下、ｒｔで、２－メチルパルミチン酸（２０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＣ（１１８μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩攪拌した、次いで、エーテルに希釈し、濾過した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸塩、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得ると、蝋状固体に凝固する。粗物質を１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで３時間攪拌した。混合物をエーテルに希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水×４、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣（７５ｍｇ）を得た。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（５５ｍｇ）、引き続いてコリジン（２３μＬ）を添加し、１分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｒｉｎｋ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ２８－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ２樹脂（８４ｍｇ）に添加した。２時間後、ＢＰＢ試験は陰性であった。樹脂をＤＭＦ×２、次いで、ＤＣＭ×４、ＭｅＯＨ、次いでエーテル×４で徹底的に洗浄した。次いで、高真空下で一晩放置した。樹脂を９５％ＴＦＡ ５％ＴＩＰＳで２時間処理した。次いで、濾過し、ＴＦＡをＮ２流下で除去した。残っている残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥物質をＨＰＬＣイソクラティック流８０：２０ Ａ：Ｂ（Ａ＝５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、Ｂ＝水中１％Ａ）によって精製すると、凍結乾燥後に、非晶質固体９．２ｍｇが収率１．７％で得られた。HR-ESI C104H203N5O37S (M+ 2H)/2の計算値, 1074.7028; 実測値,1074.7058.
精製及び特性評価
精製及び特性評価：固体支持体からの切断後、［０．１％ＴＦＡ／水］中アセトニトリルの勾配を用いて、シアノ媒体（Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ－１２０－ＣＮ－Ｐ）を充填したＮｏｖａｓｅｐ Ａｘｉａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（直径５ｃｍ）を使用して行った逆相ＨＰＬＣによって、類似体の各々を精製した。中間凍結乾燥後、酢酸塩としてのペプチドを得るために、Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂でイオン交換を実施した。
シアノカラム（Ｄａｉｓｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ、ＳＰ－１２０－３－ＣＮ－Ｐ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１２０Å）を用いたインライン分析逆相ＨＰＬＣを使用して、標的物質の特定及び純度決定を行った。Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰＭａｘを使用して、ポジティブイオンモードでＥＳＩ ＬＣ－ＭＳによってもペプチドを分析した。
上記のように調製及び精製した化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６は、純度９５％超であることが分かった。
各化合物について、実験質量（ｍ／ｚ）は計算分子量と一致した。
ペプチド定量
化合物の定量を、０．１％フェノールを含有する６Ｎ ＨＣｌの存在下、密封ガラスバイアル中の試料の１１０℃での真空中加水分解によって行った。次いで、製造業者の説明書に従って、Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｃＱＴａｇ試薬を使用してアミノ酸の誘導体化を行い、引き続いてＡｃｃＱＴａｇウルトラカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で分析を行った。
１．５－化合物のスルホン及びスルホキシド類似体の合成
カルバメート形成ステップから、エチルメチルスルフィド捕捉剤を省き、窒素スパージングを任意選択で省いて、上記と同様の合成経路によって、本発明の化合物のスルホン及びスルホキシド誘導体を入手することができる。この反応により、チオール、スルホン及びスルホキシド誘導体の混合物が得られ、これはＨＰＬＣによって分離及び精製することができる。
代わりに、適切な条件下、メタ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯＯＨ）などの酸化剤による対応するスルフィドの酸化によって、スルホン又はスルホキシド誘導体を調製することができる。
実施例２－ヒトＴＬＲ２の活性化
ヒト及びマウスＴＬＲ－２の活性化因子としての化合物の効力をインビトロアッセイで試験する。このアッセイは、ＨＥＫＢｌｕｅ－ｍＴＬＲ２細胞株におけるＮＦ－ｋＢ活性化を評価する。これらの細胞をマウスＴＬＲ－２で安定的にトランスフェクトすると、完全に機能的なＴＬＲ－１／２及びＴＬＲ－２／６活性化を可能にするのに十分なレベルでＴＬＲ－１及びＴＬＲ－６を内因的に発現する。
ＨＥＫＢｌｕｅ－ｈＴＬＲ２細胞株でのＮＦ－ｋＢ活性化を評価することによって、Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）刺激を試験する。これらの細胞をヒトＴＬＲ２で安定的にトランスフェクトすると、完全に機能的なＴＬＲ１／２及びＴＬＲ２／６活性化を可能にするのに十分なレベルでＴＬＲ１及びＴＬＲ６を内因的に発現する。潜在的なアゴニストとしての試験物の活性をヒトＴＬＲ２で試験する。試験物を７つの濃度で評価し、対照リガンドと比較する。これらのステップを３連で実施する。
ＮＦ－ｋＢレポーター遺伝子アッセイプロトコル：このアッセイを以前に記載されたように行う（Ｊａｃｋｓｏｎら ２００４；Ｌａｕら ２００６；Ｓａｎｄｏｒら ２００３；Ｚｅｎｇら ２０１０）。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を９６ウェルプレート中４×１０４細胞／ウェルで培養し、２４時間後に、０．８μｌ Ｆｕｇｅｎｅ ６（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）の存在下、５ｎｇのＴＬＲ２発現プラスミドを用いて又は用いないで、１００ｎｇのＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーター遺伝子［５０ｎｇのＴＫ－ウミシイタケルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、米国）］でトランスフェクトした。２４時間後に、ヒストグラムに示される濃度で、化合物をウェルに添加する。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、米国）を使用して、刺激５時間後に細胞溶解物を調製した。試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、米国）を使用し、ＦＬＵＯｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、オルテンベルク、ドイツ）を使用して、細胞溶解物中のルシフェラーゼ活性を決定した。ＮＦ－ｋＢ依存性ホタルルシフェラーゼ活性を、ＮＦ－ｋＢ非依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化する。刺激試料の非刺激試料に対する比として相対刺激を計算する。
実施例３－ＵＲＴウイルス負荷
これらの実施例では、上気道（ＵＲＴ）で複製し、次いで、肺に進行する感染性ウイルスの投与を使用して、ＵＲＴインフルエンザウイルス負荷モデルをマウスで利用する。ＵＲＴモデルを使用して、どの化合物がインフルエンザウイルスの複製及びＵＲＴから肺への播種を予防することができるかを決定する。
化合物の３回投与又は単回投与によるＵＲＴ治療後の動物の鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン及びケモカインプロファイルも測定する。
本発明の化合物の３回投与で前治療し、引き続いてＵｄｏｒｎウイルスによる負荷を行ったマウスのサイトカインプロファイルも測定する。
実験動物
同様の齢（例えば、約６～８週齢）の雄又は雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群を全ての試験に使用する。生理食塩水、化合物の投与又はウイルス負荷後、体重変化、及び行動又は物理変化についてマウスを毎日監視する。
化合物のＵＲＴ投与
マウスをイソフルラン吸入によって麻酔し、ピペットを使用して、生理食塩水又は生理食塩水に希釈した様々な用量の化合物を鼻腔内投与する。複数回治療実験については、マウスは５日間の期間にわたって、隔日で、本発明の化合物の３回の投与を受ける。
インフルエンザウイルスの調製
Ａ／Ｕｄｏｒｎ／３０７／７２（Ｈ３Ｎ２）インフルエンザウイルス（すなわち、Ｕｄｏｒｎウイルス）を、１０日齢の発育鶏卵の尿膜腔中で増殖させる。卵に、０．１ｍｌの生理食塩水中およそ１０３ｐｆｕのウイルスを接種する。３５℃で２日間のインキュベーション後、卵を４℃で冷やし、尿膜腔液を収穫し、遠心分離によって清澄化する。ウイルス感染価（ｐｆｕ／ｍＬ）を以下に記載されるプラークアッセイによって決定し、尿膜腔液のアリコートを、使用するまで－８０℃で保存した。
ＵＲＴウイルス負荷
マウスをイソフルランで麻酔し、ピペットを使用して、１０μｌの生理食塩水中５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内接種する。負荷後５日目に、鼻甲介、気管及び肺を収穫してウイルス量を評価する。
鼻甲介、気管及び肺ホモジネートの抽出及び調製
マウスを、治療２４時間後又はインフルエンザ負荷５日後にＣＯ２窒息によって屠殺した。各マウスからの鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質（１００μｇ／ｍＬペニシリン、１８０μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び２４μｇ／ｍＬゲンタマイシン）を含む１．５ｍＬのＲＰＭＩ－１６４０培地に回収し、処理するまで氷上に保つ。組織を、組織ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、次いで、得られた臓器ホモジネートを２０００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞片を除去した。上清を回収し、その後の測定のために－８０℃で保存する。
ウイルス価の評価
感染性Ｕｄｏｒｎウイルス価を、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞のコンフルエントな単層上でのプラークアッセイによって決定する。６ウェル組織培養プレートに、３ｍｌのＲＰ１０中１．２×１０６ＭＤＣＫ細胞／ウェルを播種した（１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ＦＣＳ、２６０μｇ／ｍＬグルタミン、２００μｇ／ｍＬピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地）。５％ＣＯ２中３７℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエントな単層をＲＰＭＩで洗浄した。試験上清を、抗生物質を含むＲＰＭＩに段階希釈し、単層の２連ウェルに添加した。５％ＣＯ２中３７℃で４５分間のインキュベーション後、単層に、グルタミン及び抗生物質を含むｐＨ６．８のＬｅｉｂｏｖｉｔｚ Ｌ１５培地中で処理した０．９％アガロース及び２μｇ／ｍＬトリプシン－ＴＰＣＫを含有する３ｍＬのアガロースオーバーレイ培地を積層する。プレートを、５％ＣＯ２中３７℃で３日間インキュベートし、次いで、ウイルス媒介細胞溶解を細胞層上のプラークとしてカウントする。個々の動物についての総臓器ウイルス価（プラーク形成単位、ＰＦＵ）を計算する。
鼻甲介、気管、肺及び血清中のサイトカインレベルの決定
合計０．１５μｌの各捕捉ビーズ懸濁液及び０．１５μｌの各ＰＥ検出試薬を各５０μｌ試料に使用することを除いて、製造業者の説明書に従って、ＢＤ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ）Ｆｌｅｘ Ｋｉｔを使用して、鼻甲介、気管、肺ホモジネート及び血清試料中に存在するＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＴＮＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＫＣ、ＭＣＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０及びＩＬ－１７Ａを測定した。Ｂｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩフローサイトメーターを使用して試料を分析し、ＦＣＡＰ Ａｒｒａｙ多重ソフトウェアを使用してデータを分析した。
統計分析
全てのカラム試験のテューキーの比較を用いた一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用することができる。ボンフェローニの検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、単回投与計画及び３回反復投与計画において同じ治療群を比較することができる。ｐ値≦０．０３２２を統計学的に有意と考えた。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン７．０などの適切なソフトウェアを使用して、統計分析を実施する。
実施例４－ＵｄｏｒｎウイルスによるＵＲＴ負荷の結果に対する異なる用量の本発明の化合物による前治療の効果の評価
この実験を実施して、様々な用量の本発明の化合物によるＵＲＴ前治療の抗ウイルス効果を決定する。
０日目に、マウス（５匹／群）は、イソフルランにより麻酔された後、１０μｌで鼻腔内投与される生理食塩水、５ｎｍｏｌ、０．１ｎｍｏｌ又は０．００５ｎｍｏｌの本発明の化合物を受ける。本発明の化合物による投与後１日目に、マウスをイソフルランによる麻酔後、１０μｌの容量の５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスで鼻腔内負荷する。５日目にマウスを屠殺し、鼻甲介、気管及び肺を取り出し、ホモジナイズし、その後の分析のために凍結する。
実験設計を以下の概略図に要約する。
実施例５－様々な化合物によるＴＬＲ２活性化
様々な化合物がＮＦ－κＢ細胞ベースのレポーター系においてルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を決定する。ヒトＴＬＲ２プラスミド及びルシフェラーゼＮＦ－κＢプラスミドレポーター系で一過的にコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を各化合物の様々な希釈物に曝露する。ルシフェラーゼ活性による発光を測定することによって、受容体結合及びその後のシグナル伝達イベントの成功を決定する。
実施例６－ＴＬＲ結合及び特異性
本発明の化合物を、ある範囲の他のＴＬＲパターン認識受容体を活性化するその能力について評価する。ヒトＴＬＲパネルとマウスＴＬＲパネルの両方を使用してこれらの評価を行う。これらのアッセイは、ＨＥＫ２９３細胞においてＮＦ－κＢ活性化によって誘導可能なプロモーターの制御下で、分泌型胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターを検出する。
分泌型胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターは、転写因子ＮＦ－κＢによって誘導可能なプロモーターの制御下にある。このレポーター遺伝子は、ＮＦ－κＢの活性化に基づいて、ＴＬＲを通してシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞（５００００～７５０００細胞／ウェル）を含有する９６ウェルプレート（総容量２００μＬ）中で、２０μＬの試験物又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加される培地は、ＮＦ－κＢ誘導ＳＥＡＰ発現の検出用に設計する。１６～２４時間のインキュベーション後に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ吸光度検出器において６５０ｎｍで光学濃度（ＯＤ）を読み取る。
対照リガンド
ｈＴＬＲ２：１×１０８細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（熱死滅リステリア・モノサイトゲネス）
ｈＴＬＲ３：１μｇ／ｍＬのポリ（Ｉ：Ｃ）ＨＭＷ
ｈＴＬＲ４：１００ｎｇ／ｍＬの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｋ１２ ＬＰＳ
ｈＴＬＲ５：１００ｎｇ／ｍＬのサルモネラ・ティフィムリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）フラジェリン
ｈＴＬＲ７：１μｇ／ｍＬのＣＬ３０７
ｈＴＬＲ８：１μｇ／ｍＬのＣＬ０７５
ｈＴＬＲ９：１μｇ／ｍＬのＣｐＧ ＯＤＮ２００６
実施例７－安定性Ｉ
以下の条件に供した化合物の絶対ピーク面積及びピーク面積％の、関連する化合物の新たに調製した溶液から得られたピーク面積及びピーク面積％への変化を追跡することによって、安定性を評価する。化合物を以下の製剤の各々に製剤化する：
１．リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４。例えば、ＰＢＳ緩衝液は、１リットルのＭｉｌｌｉＱ水中８ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、１．１５ｇのリン酸水素二ナトリウム及び０．２ｇのリン酸二水素カリウムを含み得る。
２．０．９％ｗ／ｗ生理食塩水（ｐＨ５．８）。例えば、生理食塩水溶液は、塩化ナトリウム（１．８５５ｇ）を２００ｍＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解することによって調製され得る。
各製剤についての安定性を以下の条件下で評価する：
１．２５℃／相対湿度６０％（ＩＣＨ周囲）
２．４０℃／相対湿度７５％（ＩＣＨ加速）
試料調製
およそ１ｍｇ／ｍＬの各化合物の溶液（２ｍＬ）をＰＢＳ及び生理食塩水希釈剤系に正確に調製する。
全ての化合物を、熱水道水下でおよそ３０秒間およそ６０℃に加熱し、引き続いてさらに３０秒間ボルテックス混合し、次いで、３つの別個のＨＰＬＣバイアルにさらに小分けにし（ｓｕｂａｌｉｑｕｏｔｅｄ）、次いで、これらを４～８℃（冷蔵庫）、２５℃／ＲＨ６５％及び４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％で２週間貯蔵する。貯蔵期間中、バイアルをアルミニウム箔に包んで光を排除する。
機器及び操作パラメータ
ダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＨＰＬＣを使用してｔ＝０とｔ＝２週間のピーク面積変化を監視する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０３０システムを使用して、不純物及び分解物ピークを特定し、可能性のある共溶出成分についての主ＨＰＬＣピークにわたってチェックすることによってＨＰＬＣ法の選択性を検証する。例示的な超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）パラメータを以下に概説する。
ＵＨＰＬＣパラメータ
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ、５０×２．１ｍｍ、２．６μｍ、部品番号００Ｂ－４６２２－ＡＮ
バイアル－複数注入口セプタムを有するＡｇｉｌｅｎｔ透明ガラス、２ｍＬ、部品番号２２６－５０５１２－００
移動相Ａ－Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中５ｍＭギ酸アンモニウム
移動相Ｂ－アセトニトリル、Ｍｅｒｃｋ ＬＣ－ＭＳグレード
ニードルすすぎ液－１：１水：メタノール
注入量：１μＬ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：２０℃
総流量：０．５ｍＬ／分
総実行時間：１０分
ＵＶ－ｖｉｓ波長：２０５ｎｍ
Figure 2023531387000032
Figure 2023531387000033
ＬＣＭＳパラメータ
ＬＣ注入量：０．１μＬ
インターフェース：ＥＳＩ
インターフェース温度：３５０℃
脱溶媒温度：２５０℃
ネブライザー流：３Ｌ／分
ヒートブロック：４００℃
乾燥ガス流：１５Ｌ／分
Ｑ３スキャンモード：陽性
開始時間：１分
終了時間：８分
開始ｍ／ｚ：４００
終了ｍ／ｚ：２０００（ＩＮＮＡ－０１１）
スキャン速度：１５０００μ／秒
実施例８－安定性ＩＩ
化合物Ｂ１２の相対安定性及び国際公開第２０１９／１１９０６７号の化合物（８）の相対安定性を、加速条件（４０℃／ＲＨ７５％）下で９日間評価した。各化合物を、ｐＨ５に緩衝した０．１％ｗ／ｖエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）／０．９％生理食塩水ｗ／ｖの水性製剤に１ｍｇ／ｍＬ濃度で調製した。
国際公開第２０１９／１１９０６７号の化合物（８）の構造は、
Figure 2023531387000034
である。
２０５ｎｍのＵＶ検出器分析波長で逆相ＨＰＬＣを使用して安定性を測定した。９日時点での各化合物のピーク面積を時間０での面積と比較した。９日目での化合物安定性を、時間０ピーク面積データの百分率として計算した。
同じ化合物の参照試料と比較することによって、化合物安定性をさらに評価した。参照試料は、ｐＨ５に緩衝した０．１％ｗ／ｖＥＤＴＡ／０．９％生理食塩水ｗ／ｖの水性製剤に１ｍｇ／ｍＬ濃度で調製し、試験期間中に凍結した。解凍した試料を超音波処理し、ＨＰＬＣによって測定した。
結果を表３に要約する。
Figure 2023531387000035
化合物Ｂ１２は、９日間の試験期間にわたって実質的な安定性を有することが示される。化合物Ｂ１２はまた、加速条件下で比較化合物よりも優れた安定性を有する。
実施例９－ヒトＴＬＲ２の活性化ＩＩ
ヒトＴＬＲ－２の活性化因子としての化合物の効力を、ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞においてインビトロアッセイで試験する。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞の培養
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞を、ＮＦ－ｋＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ２（ｈＴＬＲ２）の刺激を試験するために設計する。ｈＴＬＲ２及びＳＥＡＰ（分泌型胎盤アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子をＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクトすることによって、ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞を得る。ＴＬＲ２リガンドによる刺激によりＮＦ－ｋＢが活性化され、ＳＥＡＰの産生が誘導される。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）から購入した。製造業者の推奨により、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した選択抗生物質の存在下、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００μｇ／ｍＬノルモシン（Ｎｏｒｍｏｃｉｎ）（商標）を補充したＤＭＥＭ中で細胞を培養し、７０％コンフルエンスに達したら継代した。試験について製造業者によって示唆されるように、細胞をはぎ取り、試験培地に再懸濁した。
化合物の試験
ｉ）それぞれの化合物の段階希釈物を生理食塩水に調製し、平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり３連で２０ｍｌの各希釈物で添加し、細胞を待ちながらインキュベーターに入れた。
ｉｉ）Ｔ－７５フラスコ中のＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞をインキュベーターから取り出し、増殖培地を捨てる。
ｉｉｉ）細胞を予熱した１０ｍｌのＰＢＳで穏やかにすすぐ。
ｉｖ）５ｍｌの予熱したＰＢＳを添加し、細胞を３７℃で２分間置き、次いで、細胞が接着している表面上にＰＢＳを穏やかにピペットで出し入れすることによって細胞を剥離する。
ｖ）ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入し、製造業者の説明書に従って調製されるＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地に、２８００００細胞／ｍｌの密度の細胞懸濁液を調製する。
ｖｉ）化合物の溶液を含有するプレートの１ウェル当たり１８０ｍｌの細胞懸濁液を直ちに添加する。次いで、プレートを３７℃のインキュベーターに１６時間戻し、ＥＬＩＳＡリーダーを使用することによって６２０ｎｍで読み取った。
化合物Ｂ４及びＢ１２についてのこのアッセイの結果を、表４（Ｂ４）及び表５（Ｂ１２）に概説し、図１（Ｂ４）及び図２（Ｂ１２）に示す。これらのデータは、化合物Ｂ４及びＢ１２がＴＬＲ２で有意な活性を示すことを示し、化合物Ｂ４のＥＣ５０は１．３ｎｇ／ｍＬであり、化合物Ｂ１２のＥＣ５０は１．６ｎｇ／ｍＬである。
Figure 2023531387000036
Figure 2023531387000037
実施例９－ヒトＴＬＲ２の活性化ＩＩＩ
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）発現細胞株におけるＮＦ－κＢ活性化を評価することによって、ＴＬＲ刺激を試験する。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈ／ｍＴＬＲ２細胞をヒト又はマウスＴＬＲ２及びＣＤ１４で安定的にトランスフェクトした。潜在的なアゴニストとしての試験物の活性をヒト及びマウスＴＬＲ２で試験する。試験物を７つの濃度で評価し、対照リガンド（以下のリスト参照）と比較する。これらのステップを３連で実施する。
対照リガンド
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ２用量反応：
１．０×１０８、２．５×１０７、６．２５×１０６、１．５６×１０６、３．９１×１０５、９．７６×１０４及び２．４４×１０４細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（熱死滅リステリア・モノサイトゲネス）
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｍＴＬＲ２用量反応：
１．０×１０８、２．５×１０７、６．２５×１０６、１．５６×１０６、３．９１×１０５、９．７６×１０４及び２．４４×１０４細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（熱死滅リステリア・モノサイトゲネス）
ＴＬＲ－対照細胞株
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ１用量反応：
１００、２５、６．２５、１．５６、０．３９、０．０９８及び０．０２４ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα
ヒトＴＬＲ２についての対照
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２用量反応：
１００、２５、６．２５、１．５６、０．３９、０．０９８及び０．０２４ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα
マウスＴＬＲ２についての対照
試験物及び材料
Figure 2023531387000038
Figure 2023531387000039
Figure 2023531387000040
Figure 2023531387000041
Figure 2023531387000042
Figure 2023531387000043
試験物の調製
化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の各々の２ｍｇ／ｍＬストック溶液から出発して、２０μｇ／ｍＬで終了する一連の２回１：１０段階希釈物を無菌ＰＢＳに調製する。次いで、無菌ＰＢＳ中２０μｇ／ｍＬ希釈物から各化合物についての５μｇ／ｍＬ作業ストックを調製した。５μｇ／ｍＬ作業ストックから出発して、１００μＬの前の最高希釈物を３００μＬの無菌ＰＢＳと混合することによって、一連の６回１：４段階希釈物を作製した。
一般的な手順
分泌型胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターは、転写因子ＮＦ－κＢによって誘導可能なプロモーターの制御下にある。このレポーター遺伝子により、ＮＦ－κＢの活性化に基づいて、ＴＬＲを通したシグナル伝達を監視することが可能になる。適切な細胞（５００００～７５０００細胞／ウェル）を含有する９６ウェルプレート（総容量２００μＬ）中で、２０μＬの試験物又は陽性対照リガンド（ＨＫＬＣ）をウェルに添加する。ウェルに添加される培地は、ＮＦ－κＢ誘導ＳＥＡＰ発現を検出するために設計される。１６～２４時間のインキュベーション後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ吸光度検出器において６５０ｎｍで光学濃度（ＯＤ）を読み取る。
結果
全ての試験物は、ヒトＴＬＲ２（ｈＴＬＲ２）とマウスＴＬＲ２（ｍＴＬＲ２）の両方についてＴＬＲ２アゴニスト活性を示した。ｈＴＬＲ２アゴニストについての結果を表６～１２及び図３に示す。
Figure 2023531387000044
Figure 2023531387000045
Figure 2023531387000046
Figure 2023531387000047
Figure 2023531387000048
Figure 2023531387000049
Figure 2023531387000050
Figure 2023531387000051
結論
化合物Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の各々は、記載されるＨＥＫ－ＢｌｕｅアッセイにおいてｈＴＬＲ２及びｍＴＬＲ２についての刺激活性を有する。刺激反応は、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ１（ヒト）細胞でもＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２（マウス）細胞でも観察されず、化合物の有効性がｈＴＬＲ２又はｍＴＬＲ２によって媒介されることを確認している。
実施例１０－ヒトＴＬＲ２の活性化ＩＶ
ヒトＴＬＲ－２の活性化因子としての国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４及び化合物Ｂ１２の効力を、ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞においてインビトロアッセイで試験する。
国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４の構造は、
Figure 2023531387000052
である。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞の培養
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞を、ＮＦ－ｋＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ２（ｈＴＬＲ２）の刺激を試験するために設計する。ｈＴＬＲ２及びＳＥＡＰ（分泌型胎盤アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子をＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクトすることによって、ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞を得る。ＴＬＲ２リガンドによる刺激によりＮＦ－ｋＢが活性化され、ＳＥＡＰの産生が誘導される。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）から購入した。製造業者の推奨により、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した選択抗生物質の存在下、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００μｇ／ｍＬノルモシンを補充したＤＭＥＭ中で細胞を培養し、７０％コンフルエンスに達したら継代した。試験について製造業者によって示唆されるように、細胞をはぎ取り、試験培地に再懸濁した。
化合物の試験
ｖｉｉ）それぞれの化合物の段階希釈物を生理食塩水に調製し、平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり３連で２０ｍｌの各希釈物で添加し、細胞を待ちながらインキュベーターに入れた。
ｖｉｉｉ）Ｔ－７５フラスコ中のＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞をインキュベーターから取り出し、増殖培地を捨てる。
ｉｘ）細胞を予熱した１０ｍｌのＰＢＳで穏やかにすすぐ。
ｘ）５ｍｌの予熱したＰＢＳを添加し、細胞を３７℃で２分間置き、次いで、細胞が接着している表面上にＰＢＳを穏やかにピペットで出し入れすることによって細胞を剥離する。
ｘｉ）ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入し、製造業者の説明書に従って調製されるＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地に、２８００００細胞／ｍｌの密度の細胞懸濁液を調製する。
ｘｉｉ）化合物の溶液を含有するプレートの１ウェル当たり１８０ｍｌの細胞懸濁液を直ちに添加する。次いで、プレートを３７℃のインキュベーターに１６時間戻し、ＥＬＩＳＡリーダーを使用することによって６２０ｎｍで読み取った。
国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４及び化合物Ｂ１２についてのこのアッセイの結果を図４に示す。これらのデータは、これらの化合物がＴＬＲ２で有意な活性を示すことを示している。
実施例１１－安定性ＩＩＩ
実施例８に記載される手順と同様の手順に従って、化合物Ｂ１２、Ｂ１４、Ｂ１６及び国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４を４０℃で３週間又は６週間の加速老化条件に供した。標的化合物の回収をＨＰＬＣによって評価し、参照試料の百分率としての値を表１４及び図５に報告する。
Figure 2023531387000053
これらのデータは、化合物Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の各々が加速貯蔵条件下で優れた安定性を有することを示している。さらに、化合物Ｂ１２、Ｂ１４及びＢ１６の各々は、国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４と比較して改善した貯蔵安定性を実証した。
実施例１２－安定性ＩＶ
実施例８に記載される手順と同様の手順に従って、国際公開第２０１９／１１９０６７号の化合物８、国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４、並びに化合物Ｂ４及びＢ１２を、加速条件下で２８日間の期間にわたって貯蔵安定性について評価した。
各化合物を約ｐＨ５の０．１％ｗ／ｗ ＥＤＴＡを添加した０．９％ｗ／ｗ生理食塩水に製剤化した。製剤を加速条件（４０℃／ＲＨ７５％）下、暗所中で貯蔵し、参照製剤を－８０℃で貯蔵した。０日目、９日目及び２８日目に、試料をＵＨＰＬＣによって分析し、ｐＨを測定した。
この実験は、２８日後の加速条件下での貯蔵後に、Ｂ４及びＢ１２が最も安定な化合物であることを示している。
試料調製
およそ１．５ｍｇの各化合物をガラスＨＰＬＣバイアルに秤量し、ｐＨ５．０に調整した１．５ｍＬの生理食塩水／ＥＤＴＡ製剤を添加した。バイアルをボルテックス混合し、次いで、完全な溶解が観察されるまで、熱流水下で加温した。化合物の実際の重量及び濃度を表１５に提供する。
Figure 2023531387000054
４×１００μＬアリコートの各溶液を、加速条件及び参照条件下での貯蔵のためにＡｇｉｌｅｎｔポリプロピレン２００μＬ ＨＰＬＣバイアルに移した（各条件で２つのアリコート）。これらのバイアルを、ＨＰＬＣ分析のために各時点で取り出した。９日目及び２８日目の凍結参照溶液を熱流水下で穏やかに加温し、引き続いて約１０秒間ボルテックス混合し、１０分間超音波処理して完全な溶解を促進した。
透明ガラスＨＰＬＣバイアル中の残っている約１ｍＬの溶液を４０℃／ＲＨ７５％で貯蔵し、これを使用して各時点でのｐＨを測定した。
ＵＨＰＬＣ分析
以下の条件を使用して、国際公開第２０１９／１１９０６７号の化合物８、国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４、Ｂ４及びＢ１２のＵＨＰＬＣ分析を実施した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、２．６μｍ、部品番号００Ｂ－４６２２－ＡＮ
移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中５ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ未調整
移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｍｅｒｃｋ ＬＣ－ＭＳグレード
ニードルすすぎ液：１：１水：メタノール
注入量：５μＬ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：２０℃
総流量：０．５ｍＬ／分
総実行時間：１０分
ＵＶ－ｖｉｓ波長：２０５ｎｍ
国際公開第２０１９／１１９０６７号の化合物８及び国際公開第２０２０／２５７８７０号の化合物４を勾配１に従って分析した：
Figure 2023531387000055
化合物Ｂ４及びＢ１２を勾配２に従って分析した：
Figure 2023531387000056
ＵＨＰＬＣ結果
ＵＨＰＬＣ結果を実施例８に記載されるのと同様に分析した。結果を主ピーク面積の回収百分率として提供する（表１８）。
主ピーク面積の回収百分率は以下の方程式（１）に従って計算される：
Figure 2023531387000057
Figure 2023531387000058
化合物安定性の最大の差別化は、２８日目の時点で観察された（表１８）。９日目では化合物間の明確な区別が観察されるには少なすぎる分解しか起こらなかった。表１８の２８日目のデータに基づいて、化合物Ｂ４及びＢ１２は最も安定な化合物である。
ｐＨ結果
各時点で記録した製剤ｐＨデータを表１９に編集する。時間と共にｐＨが上昇する一般的な傾向があるが、効果は明白ではなかった。これは、著しい分解は起こらなかったことを示している。
Figure 2023531387000059
結論
これらのＵＨＰＬＣ及びｐＨ安定性データは、本発明の化合物が、他の構造的に関連するＴＬＲ２アゴニストと比較して改善した安定性を実証することを示唆している。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023531387000060
    （式中、
    Ｒ２１は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つはハロゲンで置き換えられていてもよく；
    Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立的に、Ｃ６～Ｃ２１脂肪族又はＣ５～Ｃ２０複素脂肪族であり；
    Ｌ３はＣ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０複素脂肪族であり；
    Ａ２はアミノ酸又はペプチドであり；
    Ｒ２３はＨ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ２４ａ及びＲ２５ａは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択され、
    Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ１～Ｃ６複素脂肪族からそれぞれ独立的に選択される；或いは
    Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成する、及び／又は
    Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリル基を形成し；
    Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    ｖは１～３の整数であり、
    Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６脂肪族からそれぞれ独立的に選択され；
    Ｚ１及びＺ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から独立的に選択され；
    ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のいずれかに存在するいずれの脂肪族、複素脂肪族、シクロアルキル及びヘテロシクリルが任意選択で置換されている）
    又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  2. 前記ＰＥＧが、式Ｂ－Ｉの置換ポリエチレングリコール：
    Figure 2023531387000061
    （式中、
    ｎは３～１００であり；
    ｍは１、２、３又は４であり；
    ｐは２、３又は４であり；
    ｑは０又は１であり；
    Ｒ３はＨ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑが０である場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
    Ｌは０であるか、又は１～１０個の単位からなり、各単位は、天然アルファアミノ酸であるか、又は天然アルファアミノ酸から誘導され、式：
    Figure 2023531387000062
    （式中、Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５はアミノ酸の側鎖、又は第２の水素である）
    を有する）
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  3. Ｒ２４ｂ及びＲ２５ｂがＨである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  4. Ｒ２４ａ及びＲ２５ａが独立的にＣ１～Ｃ６脂肪族である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  5. Ｒ２４ａ及びＲ２５ａが独立的にＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  6. Ｒ２４ａ及びＲ２５ａがそれぞれメチルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  7. ｖが１又は２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  8. Ｘが－Ｓ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  9. Ｒ２２がＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  10. Ｒ２３がＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  11. Ｒ２６がＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  12. Ｒ２７がＨである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  13. Ｒ２１が－ＣＨ２ＯＨである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  14. Ｚ１及びＺ２がそれぞれ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  15. 以下の化合物：
    Figure 2023531387000063
    Figure 2023531387000064

    Figure 2023531387000065

    Figure 2023531387000066

    Figure 2023531387000067

    Figure 2023531387000068

    のうちのいずれか１つから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、任意選択で薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物。
  17. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、対象において自然免疫応答を起こすステップを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法。
  18. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法。
  19. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法。
  20. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法。
  21. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、気道炎症を軽減する方法。
  22. 呼吸器疾患又は状態を有する対象を特定するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御する方法。
  24. 前記感染症がライノウイルス感染症ではない、請求項２３に記載の方法。
  25. 有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法。
  26. 自然免疫応答を起こす；及び／又は
    感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する；及び／又は
    ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は状態を治療及び／又は予防する；及び／又は
    呼吸器感染症を治療及び／又は予防する；及び／又は
    気道炎症を軽減する；及び／又は
    対象の能力を改善して呼吸器ウイルス感染症中の呼吸器疾患又は状態を制御する；及び／又は
    ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は状態を治療及び／又は予防する
    のうちのいずれかのための医薬の調製における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  27. 医薬として使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物と；任意選択で
    方法における前記化合物の使用を記載する書面による説明書と
    を含む、これらから本質的になる、又はこれらからなる、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法に使用するための、又は使用される場合のキット。
  29. 細胞を請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させるステップを含む、細胞のＴＬＲ２活性を刺激する方法。
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