ES2786569T3 - Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o su sal, tautómero(s), solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciclopropilo, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo bicíclico, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo; y R3 es alquilo C4-8, alcoxi C4-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y nitrilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de infecciones víricas, como VHB o VHC.
La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, en los cuales está implicada la modulación o el agonismo de receptores de tipo toll (TLR). Los receptores de tipo toll son proteínas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio rico en leucina extracelular y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR expresados en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos extraños activa la producción de citocinas y el aumento de la regulación de moléculas co-estimuladores en fagocitos. Esto conduce a la modulación de la conducta de las células T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies mamíferas tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo toll. Se han identificado trece TLR (llamados TLR1 a TLR13) en seres humanos y ratones, y se han hallado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies mamíferas. No obstante, los equivalentes de ciertos TLR hallados en seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en seres humanos está presente en ratones, pero parece haber sido dañado en algún punto en el pasado por un retrovirus. Por otra parte, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se hallan en seres humanos. Otras especies no mamíferas pueden tener TLR distintos de los de mamíferos, como lo demuestra el TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de usar animales experimentales como modelos de inmunidad innata humana.
Para revisiones detalladas de receptores de tipo toll, ver los siguientes artículos científicos. Hoffmann, J.A., Nature, 426, pág. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pág. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pág. 512-520, 2004.
Los compuestos que indican actividad en receptores de tipo toll se han descrito previamente, como los derivados de purina en el documento WO 2006/117670, derivados de adenina en los documentos WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en el documento WO 2009/067081.
No obstante, existe una fuerte necesidad de nuevos moduladores de los receptores de tipo toll que tengan selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabólica y un mejor perfil de seguridad que los compuestos de la técnica anterior.
En el tratamiento de determinadas infecciones víricas se pueden administrar inyecciones regulares de interferón (IFNa), como en el caso del virus de hepatitis C (VHC), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Los inductores de IFN de moléculas pequeñas disponibles por vía oral ofrecen ventajas potenciales de inmunogenicidad reducida y conveniencia de administración. Por lo tanto, los nuevos inductores de IFN son una nueva clase de fármacos potencialmente eficaz para tratar infecciones víricas. Para un ejemplo en la bibliografía de un inductor de IFN de moléculas pequeñas que tiene efecto antivírico, véase De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
IFNa es también administrado en combinación con otros fármacos en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, y Cancer Res. 1992, 52, 1056). Los agonistas de TLR 7/8 son también de interés como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad de inducir una respuesta de Th1 pronunciada (Hum. Vaccines 2010, 6, 1-14; Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
De acuerdo con la presente invención, se da a conocer un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciclopropilo, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo o trifluorometilo,
R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo bicíclico, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino Ci -6, alquilo Ci -6, alcoxi Ci -6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo; y
R3 es alquilo C4-8, alcoxi C4-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y nitrilo:
En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R3 es butilo o pentilo y en donde R2 y Ri son como se ha especificado antes.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, y en donde R2 y R1 son como se han especificado antes.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R3 , cuando es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, es uno de los siguientes
Figure imgf000003_0001
Además, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I), en donde R1 es hidrógeno o -CH3 y en donde R2 y R3 son como se ha especificado antes.
En otra realización de la presente invención se dan a conocer compuestos de fórmula (I) en donde R2 es arilalquilo o heteroarilalquilo, sustituido con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o éster y en donde R1 y R3 son como se mencionó anteriormente.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R2 es alquilo C1-3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que está además sustituido con alquilo C1-3, alcoxi, éster carboxílico o amida carboxílica y en donde R1 y R3 son como se definió anteriormente
Asimismo, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R2 es uno de los siguientes ejemplos que pueden además sustituirse con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o éster.
Figure imgf000003_0002
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
Figure imgf000003_0003
Los compuestos de fórmula (I) y su sal, tautómero(s), solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de receptores de tipo toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
En otro aspecto, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Asimismo, un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptables, se puede usar como medicamento.
El compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable se puede usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en donde está implicada la modulación de TLR7 y/o TLR8.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquenilo" se refiere a un alquilo como se definió anteriormente, que consiste en por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un alquilo como se definió anteriormente, que consiste en por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "heteroarilo" significa una estructura de anillo aromático según se define para el término "arilo" que comprende por lo menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término "arilo" significa una estructura de anillo aromático que opcionalmente comprende uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura de anillo aromático puede tener 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo. En particular, dicha estructura de anillo aromático puede tener 5 o 6 átomos del anillo.
El término "heterociclo bicíclico" significa una estructura de anillo aromático, según se define para el término "arilo" comprendida por dos anillos aromáticos condensados. Cada anillo está opcionalmente comprendido por heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término arilalquilo" significa una estructura de anillo aromático como se define para el término "arilo" opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "heteroarilalquilo" significa una estructura de anillo aromático según se define para el término "heteroarilo" opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) singular unido a oxígeno como por ejemplo un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Heterociclo se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluyen óxido de etilo, tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.
Los grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos que son aromáticos por naturaleza. Estos son heteroátomos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O S. Los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición con ácido y sus sales de base. Las sales de adición con ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas.
Los compuestos de la invención pueden también existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfismo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener por ejemplo como tapones sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por atomización o secado evaporativo. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos. En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente invención para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en la forma de sal de adición, como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente en forma de dosis unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, para preparar las composiciones en una presentación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Además, se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pueden convertir, justo antes de usar, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, en donde los aditivos no introducen un efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, p. ej., como un parche transdérmico, como un spot-on, como un ungüento. Los compuestos de la presente invención pueden además administrarse por inhalación o insuflación a través de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administrar de esta manera. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en la forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La forma farmacéutica unitaria, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, bolsitas de polvo, obleas, supositorios, disoluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples segregados.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos presentados en lo sucesivo. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería entre 0,01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen entre 1 y 1000 mg, y en particular entre 5 y 200 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis y la frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como conocen los expertos en la técnica. Asimismo, es obvio que la cantidad eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidades eficaces anteriormente mencionados son por consiguiente solamente pautas y no tienen como fin limitar el alcance o el uso de la invención en grado alguno.
Preparación de compuestos
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 es un átomo de hidrógeno, se preparan de acuerdo con el esquema 1.
Figure imgf000006_0001
(i) Reacción de un alcohol heterocíclico con un éster halogenado y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio. El ejemplo se muestra en el esquema 2a.
(ii) Reacción de un alcohol, o hidroxi-éster, por ejemplo acetato de 2-hidroxi-etilo, con un haluro de alquilo usando una base apropiada, por ejemplo hidruro de sodio. El ejemplo se muestra en el esquema 2b.
Figure imgf000006_0002
Los compuestos de fórmula (I), cuando R1 es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y donde R2 es arilo o heteroarilo, se preparan como en el esquema 3 a continuación. El betacetoéster (E) se puede clorar usando, por ejemplo, cloruro de tionilo para proporcionar el 2-cloro-beta-cetoéster intermedio (F). El fenol o alcohol heteroaromático (R2OH) se combina con una relación equimolar de hidróxido de sodio acuoso. Los disolventes luego se eliminan a presión reducida para proporcionar la sal de fenol o alcohol heteroaromático de R2. Esta sal se combina con el 2-cloro-p-cetoéster intermedio (F) para dar el intermedio G de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía. El intermedio G se combina entonces, con o sin base, con carbonato de guanidina en un disolvente apropiado, por ejemplo, etanol. Luego se somete a reacción el intermedio H con oxicloruro de fósforo para formar cloropirimidina intermedia (J). Los productos se forman entonces como consecuencia del calentamiento (J) en presencia de exceso de amina y opcionalmente exceso de base orgánica, por ejemplo trietilamina, a temperatura elevada. Este es un esquema general que emplea métodos conocidos para el experto, véase, por ejemplo, Organic Syntheses volumen 33, pág. 43 (1953).
Figure imgf000007_0001
Los compuestos de fórmula (I), cuando Ri es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y donde R2 es aromático o alifático, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4. Este esquema de reacción comienza con una reacción de Claisen cruzada donde un cloruro de acilo reacciona con el éster intermedio A (se muestra en el esquema 1) para formar los intermedios (G) como en el esquema 3. A partir del intermedio G, el esquema de reacción sigue la misma ruta que los productos del esquema 3. Este es un esquema general que emplea métodos conocidos por el experto en la técnica, véase, por ejemplo, The Journal of American Chemical Society volumen 127, página 2854 (2005). Sección experimental.
Síntesis del intermedio A-1.
Figure imgf000007_0002
A una mezcla de glicolato de etilo [623-50-7] (250,00 g, 2,40 mol), NaH (105,65 g, 2,64 mol), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (88,70 g, 240,14 mmol) en Th F anhidro (2 l) se le añadió bromuro de bencilo (451,80 g, 2,64 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (1 L), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de magnesio, los sólidos se eliminaron por filtración, y los disolventes del filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener el intermedio A-1 (200 g).
1H RMN (CDCl3400 MHz) 5 ppm 7,37-7,27 (m, 5H); 4,62 (s, 2H), 4,24-4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 1,29­ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparación del intermedio B-1.
Figure imgf000008_0001
A una suspensión agitada de NaH (45,30 g, 1,13 mol) en THF anhidro (1,2 L) se le añadió formiato de etilo (114,42 g, 1,54 mol). La suspensión se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió gota a gota el compuesto A-1 (200 g, 1,03 mol) en THF anhidro (300 ml) con un embudo de adición. La mezcla blanca se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 5 horas. Durante este periodo, la reacción fue exotérmica y se tornó amarilla. En un matraz separado, se trató carbonato de guanidina [593-85-1] (111,31 g, 0,618 mol) con disolución de etóxido sódico, recién preparada por adición cautelosa de Na (28,41 g, 1,24 mol) a etanol anhidro (750 ml) a temperatura ambiente. La suspensión blanquecina obtenida después de agitar durante 1 hora se añadió a la disolución amarilla anteriormente preparada. La mezcla de reacción amarilla pálida resultante se calentó hasta reflujo durante 15 horas. El disolvente se eliminó y el residuo bruto se disolvió en agua (1,5 L). La mezcla se ajustó hasta pH=5 con ácido acético. El sólido se recogió, se lavó abundantemente con agua y etanol para dar el intermedio B-1 (160 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 4,90 (s, 2 H), 6,33 (s a, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 5 H), 11,21 (s a, 1 H) Procedimiento para la preparación del intermedio C-1.
Figure imgf000008_0002
Una suspensión del intermedio B-1 (160 g, 0,74 mol) en POCh (900 ml) se calentó hasta 100°C bajo N2 agitando durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de POCh a presión reducida, se vertió el residuo oleoso en NaHCO3 sat. acuoso frío (2 L) que se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se separaron y lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron por filtración y los disolventes del filtrado se concentraron para dar el intermedio C-1 (70 g) en la forma de un sólido amarillo. El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento para la preparación del compuesto 1
Figure imgf000008_0003
A una suspensión de C-1 (70,00 g, 297,03 mmol) en etanol (1,4 L) se añadió n-butilamina (217,24 g, 2,97 mol) y trietilamina (60,11 g, 594,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se separaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice ultrarrápida usando un gradiente de éter de petróleo a acetato de etilo para obtener el compuesto 1 (26 g) en forma de un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, METANOL-C4) 5 ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,43 (m, 2 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H), 3,38 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,31 - 7,46 (m, 5 H)
Figure imgf000009_0001
Preparación de intermedio D-1.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética se puso el compuesto 1 (1 g, 3,67 mmol) en ácido acético (40 ml). La disolución amarilla se dejó agitar a reflujo durante 15 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El producto puro se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se recogieron las mejores fracciones y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar un sólido blanco, D-1.
LC-MS: Anal. Calc. para C19H24N4O3 : 356,19; encontrado 357[M+H]+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 3,44 (m, J=6,0 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,41 - 5,52 (m, 1 H), 7,43 (m, J=1,5 Hz, 5 H), 7,79 (s, 1 H) Preparación de intermedio D-2.
Figure imgf000009_0002
Método A. En un matraz Erlenmeyer de 250 ml equipado con una barra agitadora magnética se puso D-1 (1 g), y etanol (100 ml). Se pasa un chorro de nitrógeno por el matraz, seguido de la adición de Pd sobre carbono al 10% (100 mg). El matraz se cerró herméticamente y se eliminó la atmósfera y se sustituyó por hidrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla heterogénea se filtró a través de Celite empaquetada y los disolventes del filtrado se separaron a presión reducida para dar D-2 con rendimiento cuantitativo.
Método B. Una disolución 0,1 M del material de partida en metanol se trató en e1H-cube, equipado con un cartucho de Pd/C al 10%, a 0,5 ml/min y 30 bar de presión de hidrógeno. El análisis por LC-m S mostró la conversión completa. Los disolventes se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Se mezclaron las mejores fracciones; los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar un sólido blanco, D-2.
LC-MS: Anal. Calc. para C12H18N4O3 : 266,14; encontrado 267[M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,28 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 3,20 - 3,37 (m, 2 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 10,27 (s ancho, 1 H)
Preparación de intermedio D-3.
Figure imgf000009_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso el compuesto 1 (1 g, 3,67 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (7,5 g) y acetonitrilo (50 ml). La disolución amarilla se agitó a reflujo durante 16 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando una columna de sílice de 80 g preempaquetada y un gradiente de heptano a acetato de etilo con recolección automática a 254 nm. Las mejores fracciones se combinaron para dar un aceite amarillo, D-3.
LC-MS: Anal. Calc. para C25H36N4O5: 472,269; encontrado 473[M+H]+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,33 - 1,42 (m, 2 H), 1,46 (s, 18 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 3,35 - 3,51 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,31 - 5,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 5 H), 7,75 (s, 1 H)
Preparación de intermedio D-4.
Figure imgf000010_0002
En un vial de 30 ml se puso el intermedio D-4 (200 mg, 0,52 mmol), DMF (5 ml), 1-(3-bromopropil)-4-metoxibenceno (130 mg, 0,57 mmol), y carbonato de cesio (508 mg, 1,56 mmol). La reacción se dejó agitar durante 15 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se reconstituyó en metanol y se le añadió HCl (6 M en isopropanol) y la reacción se dejó agitar 15 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por separación en fase inversa para dar el compuesto 2 como la base libre.
Preparación de intermedio G-1.
Figure imgf000010_0001
A una disolución agitada de A-1 (60 g, 309 mmol, 1 eq) y 1-metilimidazol (30,4 g, 370 mmol, 1,2 eq) en CH2Cl2 (1 L) se añadió cloruro de acetilo (24,3 g, 309 mmol, 1 eq) a -45°C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 20 min, se añadieron TiCl4 (210 g, 1,08 mol, 3,5 eq) y tributilamina (230 g, 1,24 mol, 4 eq) a la mezcla a -45°C en atmósfera de N2 , y se continúa agitando durante 50 minutos a -45°C en atmósfera de N2. Después de completarse, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los sólidos se separaron por filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo para dar un aceite amarillo pálido, G-1.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,58 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 5 H)
Preparación de intermedio H-1.
Figure imgf000011_0001
En un vial de microondas de 20 ml se puso el intermedio G-1 (500 mg, 2,12 mmol), etanol (5 ml), y carbonato de guanidina (200 mg, 2,22 mmol). El vial se cerró herméticamente y se dejó reaccionar a 120°C con agitación durante 4 horas. Los disolventes se separaron a presión reducida. Se añadió agua (25 ml). La mezcla se llevó a pH=5 por adición cuidadosa de ácido acético. El precipitado se aisló por filtración para dar un sólido blanco, H-1.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-a) 5 ppm 1,88 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 6,38 (s ancho, 2 H), 7,24 - 7,49 (m, 5 H), 11,16 (s, 1 H)
Preparación de intermedio G-2.
Figure imgf000011_0002
Etapa 1. Se preparó fenolato de sodio por evaporación de porciones equimolares de fenol e hidróxido de sodio en un matraz de fondo redondo de 1 litro en el rotavapor. Se usa tolueno en la separación azeotrópica de agua.
Etapa 2. El fenolato de sodio (116 g, 1 mol) preparado en la etapa 1 y tolueno (1 L) se pusieron en un matraz de tres bocas de 2 L equipado con agitador mecánico, embudo de adición y refrigerante de reflujo con tubo de secado. La suspensión se calentó a reflujo, después se añadió a-cloroacetoacetato de etilo (165 g, 1 mol) con agitación a través del embudo de adición donde la reacción se continúa calentando a reflujo durante 4 horas. La suspensión marrón claro se enfría a temperatura ambiente, se extrae con agua (2 x 500 ml), y se seca (sulfato magnésico anhidro). Los sólidos se separan por filtración y los disolventes del filtrado se separan a presión reducida. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de intermedio H-2.
Figure imgf000011_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética y refrigerante de reflujo se añadió el intermedio G-2 (1 g, 4,5 mmol), etanol (50 ml), y carbonato de guanidina [593-85-1](203 mg, 2,25 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 15 horas. El disolvente se separó a presión reducida. Se añadió agua (25 ml). La mezcla se llevó a pH=5 por adición cuidadosa de ácido acético. El precipitado se aisló por filtración para dar un sólido blanco, H-2. Este se usa sin más purificación en la siguiente etapa.
Preparación de intermedio J-1.
Figure imgf000012_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora magnética y refrigerante de reflujo, se añadió el intermedio H-2 (500 mg, 2,3 mmol) y POCh (20 ml). La suspensión se calentó a reflujo con agitación durante 6 horas. Los disolventes se separaron a presión reducida para dar un aceite marrón bruto, J-1. No se hizo más purificación. El compuesto se usó como estaba en la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 3.
Figure imgf000012_0002
En un tubo herméticamente cerrado de 50 ml con una barra agitadora magnética se puso el intermedio J-1 (150 mg, 0,64 mmol), n-butilamina (70 mg, 0,96 mmol), alúmina básica (100 mg), y dioxano (10 ml). El tubo se cerró herméticamente, se puso en un baño de aceite a 120°C, y la reacción se calentó con agitación durante 15 horas. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente y se retiró con cuidado la tapa. El contenido se vertió en un matraz de fondo redondo donde los disolventes se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 5%. Las mejores fracciones se combinaron, y los disolventes se separaron a presión reducida para dar el compuesto 3.
LC-MS: Anal. Calc. para C15H20N4O: 272,16; encontrado 273 [M+H]+
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (dq, J=15,0, 7,3 Hz, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 3,20 - 3,34 (m, 2 H), 4,74 (s ancho, 2 H), 4,79 (s ancho, 1 H), 6,78 - 6,84 (m, 2 H), 6,91 - 7,01 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H)
Preparación del compuesto 4
Figure imgf000012_0003
Etapa 1.
En un vial de microondas de 20 ml se añadió 2,4-dicloro-5-metoxi-pirimidina (300 mg, 1,68 mmol) disponible en el mercado, etanol (5 ml) y n-butilamina (0,166 ml, 1,68 mmol). El vial se cierra herméticamente y después se calienta en el microondas durante 10 minutos a 120°C. El análisis de LC-MS muestra conversión completa. Los disolventes se separaron a presión reducida. El producto bruto se usa como está en la etapa 2.
Etapa 2.
El compuesto de la etapa 1 se puso en un recipiente con presión de 20 ml con amoniaco acuoso (10 ml) y se le añadió bicarbonato amónico (200 mg, 2,6 mmol) y CuO (24 mg, 0,17 mmol, 0,1eq). El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 120°C con agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con 5 ml de diclorometano:metanol 9:1 y los productos volátiles se separaron a presión reducida. El compuesto se filtró a través de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 9:1 y los compuestos volátiles se separaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa.
LC/MS: Anal. Calc. para C9H16N4O: 196,13; encontrado 197[M+H]+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H)
Preparación del compuesto 5.
Figure imgf000013_0001
D-2 5
Etapa 1.
En un tubo de ensayo de 16x100 se puso el intermedio D-2 (180 mg, 0,66 mmol), DMF (5 ml), yoduro de propilo (111 mg, 0,656 mmol), y carbonato de cesio (320 mg, 0,98 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos se separaron por filtración y los disolventes del filtrado se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se separaron a presión reducida para dar un sólido blanco.
Etapa 2.
En un vial de microondas de 10 ml se puso el sólido blanco anterior (100 mg), hidróxido de amonio (1 ml) y etanol (1 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó con agitación a 175°C durante 10 minutos. El análisis de LC-MS mostró conversión completa al producto. Los disolventes se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se separaron a presión reducida para dar un aceite incoloro. La adición de un equivalente de HCl (usando HCl en isopropanol de 5 a 6 N) da un sólido blanco, 5.
LC/MS: Anal. Calc. para C11H20N4O: 224,16; encontrado 225[M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 2 H), 1,54 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,69 - 1,75 (m, 2 H), 3,40 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,46 (s ancho, 2 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H)
Esquema sintético para la preparación de AA-9
Figure imgf000014_0001
A una disolución de valeraldehído (43 g, 500 mmol) en THF (1 L) se le añadió AA-2 (200 g, 532 mmol) y la mezcla de reacción se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se diluyó en éter de petróleo y se filtró. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, usando un gradiente de éter de petróleo a acetato de etilo en éter de petróleo al 3% para dar AA-3 (90 g) en la forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68-5,64 (td, J=1,2Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,406 (s, 9H), 1,38-1,26(m, 4H), 0,85-0,81 (t, J=7,2Hz, 3H).
Síntesis del compuesto AA-5
Figure imgf000014_0002
Se añadió n-butil-litio (290 ml, 725 mmol, 1,5 eq.) a una disolución agitada de AA-4 (165 g, 781 mmol) en THF (800 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se añadió AA-3 (90 g, 488,4 mmol) en THF (400 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla se inactivó con disolución saturada acuosa de NH4CI y se calentó hasta temperatura ambiente. El producto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 5% para dar un aceite incoloro, AA-5 (132 g).
1H RMN (400 MHz, CDCh ): 5 ppm 7,36-7,16 (m, 10H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,43-3,39 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,33-3,15 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,26-1,17 (m, 7H), 0,83-0,79 (t, J=7,2Hz, 3H).
Síntesis de AA-6
Figure imgf000015_0001
Se disolvió AA-5 (130 g, 328 mmol) en THF (1,5 L) y se añadió LAH (20 g, 526 mmol) a 0°C en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con una disolución saturada acuosa de NH4CL El producto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron por filtración y se concentraron para dar AA-6 bruto (100 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCh ): 5 ppm 7,33-7,14 (m, 10H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,80-3,77 (d, J=13,6Hz, 1H), 3,63-3,60 (d, J=13,6Hz, 1 H), 3,43-3,42 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 2H), 1,65-1,28 (m, 10H), 0,89-0,81 (m, 3H). Síntesis de AA-9
Figure imgf000015_0002
Una disolución de AA-6 (38 g, 116,75 mmol) y 10% Pd/C en metanol (200 ml) se hidrogenó bajo 50 PSI de hidrógeno a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó para dar el producto bruto AA-7 (17 g).
El producto bruto se disolvió en diclorometano (200 ml), se añadieron trietilamina (26,17 g, 259,1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (84,7 g, 194,4 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en éter de petróleo al 20% para dar AA-8 (13 g) en la forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh ): 5 ppm 4,08-4,03 (a, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,20-2,90 (a, 1H), 1,80-1,73 (m, 1 H), 1,42-1,17 (m, 15 H), 0,85-0,82 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Se disolvió AA-8 (42 g, 0,182 mol) en dioxano (200 ml) y se añadió dioxano/HCl (4 M, 200 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó para dar el producto bruto. Se añadió una mezcla de diclorometano/éter de petróleo (50 ml, 1:1, v/v) al producto bruto y se decantó el líquido sobrenadante. Este procedimiento se repitió dos veces para obtener un aceite, AA-9 (26,6 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe): 5 ppm 8,04 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,16-3,15 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,60-1,55(m, 2H), 1,33-1,26 (m, 4H), 0,90-0,87 (t, J=6,8Hz, 3H).
Preparación de AA-10
Figure imgf000016_0003
Etapa 1. Se disolvió ácido 3,4-dimetoxicinámico (5 g, 24 mmol) en THF (100 ml). Se añadió níquel Raney a esta disolución en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se expuso a una atmósfera de hidrógeno y se agitó 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un cartucho empaquetado con tierra de diatomeas y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C11 H14O4 : 210,09; encontrado 209[M-H]
Figure imgf000016_0001
Etapa 2. Se disolvió ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propanoico en THF (100 ml). Se añadió complejo de boranodimetilsulfóxido (2 M en éter dietílico, 20 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol lentamente para inactivar la mezcla de reacción, después se añadió sílice y los productos volátiles se separaron a presión reducida. El residuo se purificó en sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo, dando el producto en forma de un aceite. Este se usó como estaba en la siguiente etapa. LC-MS: Anal. Calc. para C11 H16O3 : 196,11; encontrado 195[M-H]
Figure imgf000016_0002
Etapa 3. Se disolvieron 3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ol (3,8 g, 19,5 mmol) y trietilamina (3,8 ml, 27,3 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y después se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,5 ml, 19,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo dando el producto en forma de un aceite transparente.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,58 - 2,64 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,71 - 6,76 (m, 1 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H)
Figure imgf000017_0001
Etapa 4. Una disolución de D-4 (400 mg, 1 mmol), carbonato de cesio (511 mg, 1,6 mmol) y metanosulfonato de 3-(3,4-dimetoxifenil)propilo (430 mg, 1,6 mmol) en acetona (50 ml) se calentó a 50°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se puso en una centrífuga y el líquido sobrenadante se decantó y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar D-5.
LC-MS: Anal. Calc. para C29H44N4O7: 560,2; encontrado 561 [M+H]+
Figure imgf000017_0002
Etapa 5. El compuesto protegido con boc se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió HCl 6 M en isopropanol (3 ml). La mezcla de reacción se agitó 15 horas a temperatura ambiente (5 ml) y se formó un precipitado, el compuesto 74 se aisló por filtración y después se secó en el horno con vacío durante 15 horas.
Preparación del compuesto 75
Figure imgf000017_0003
Etapa 1. Se preparó el intermedio B-2 de acuerdo con el método descrito para la preparación del intermedio B-1. Etapa 2. A una disolución de B-2 (1 g, 3,62 mmol) y DBU (5,4 ml, 36 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió BOP (2,08 g, 4,71 mmol) y la mezcla de reacción se tornó transparente y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió AA-9 (910 mg, 5,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 50°C. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El bruto se reconstituyó en diclorometano (2 ml), luego se añadió HCl en éter dietílico para formar la sal de HCl. El precipitado se aisló por filtración y se secó en la estufa de vacío para proporcionar el compuesto 75.
Preparación de 76
Figure imgf000018_0001
Etapa 1. Se disolvieron C-1 (2 g, 8,49 mmol), L-norvalinol (1,75 g, 17 mmol) y diisopropiletilamina (5,85 ml, 34 mmol) en acetonitrilo (200 ml) en un recipiente a presión recubierto con teflón de 500 ml y se calentó hasta 130°C durante 15 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar el intermedio D-6.
LC-MS: Anal. calc. para C16H22N4O2: 302,17; encontrado 303 [M+H]+
Figure imgf000018_0002
Etapa 2. Se calentó D-6 (2 g, 6,61 mmol) a reflujo en anhídrido acético (100 ml) en un matraz con fondo redondo de 250 ml durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo produciendo un aceite amarillo, D-7. LC-MS: Anal. Calc. para C22H28N4O5: 428,21; observado 429 [M+H]+
Figure imgf000018_0003
Etapa 3. Se preparó D-8 de acuerdo con el método para preparar el intermedio D-2.
LC-MS: Anal. Calc. para C15H22N4O5 : 338.,16; observado 339 [M+H]+
Figure imgf000018_0004
Etapa 4. El intermedio D-9 se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 75 a partir del intermedio D-4.
LC-MS: Anal. Calc. para C15H22N4O5 : 338,16; observado 339 [M+H]+
Figure imgf000019_0001
Etapa 5. La desprotección de D-9 se efectuó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 del compuesto 5 para dar 76.
Preparación del compuesto 77
Figure imgf000019_0002
Etapa 1. D-10 se preparó a partir de D-4 de acuerdo con el método para preparar el ejemplo 5, purificación por columna en sílice con gradiente de heptano a acetato de etilo.
LC-MS: Anal. Calc. para C27H38N4O7 : 530,27; observado 531 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,37 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,92 - 3,95 (m, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,05 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
Figure imgf000019_0003
Etapa 2. D-10 (2,14 g, 3,91 mmol) se disolvió en THF anhidro (250 ml). Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 5,87 ml, 5,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota NH4Cl (sat., ac.) a la mezcla de reacción y las sales precipitadas se separaron por filtración y se lavaron con THF. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto bruto D-11 se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C21H30N4O4 : 402,23; observado 403 [M+H]+
Figure imgf000020_0001
Etapa 3. D-11 (1,57 g, 3,91 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se le añadió HCl (6 M en isopropanol, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el compuesto bruto se purificó por columna en sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano en metanol al 10% dando el compuesto 77 en forma de un aceite que solidificó al reposar.
Figure imgf000020_0002
Etapa 1. Una disolución de D-4 (0,5 g, 1,31 mmol), 3-piridazinilmetanol (158 mg, 1,44 mmol) y trifenilfosfina (377 mg, 1,44 mmol) en THF anhidro (4 ml) se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una disolución de DIAD (0,28 ml, 1,44 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se inactivó con agua (10 ml), se agitó durante 10 minutos y los compuestos volátiles se separaron a presión reducida. La capa de agua se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se separó a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando gradiente de heptano a acetato de etilo. Las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se separaron a presión reducida para dar D-12.
LC-MS: Anal. Calc. para C23H34N6O5: 474,26; observado 475 [M+H]+
Figure imgf000020_0003
Etapa 2. D-11 (620 mg, 1,31 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se le añadió HCl (6 M en isopropanol, 10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto 78.
Preparación de 79
Figure imgf000021_0001
Etapa 1. En un matraz de 500 ml se calentó una mezcla de B-1 (30 g, 138 mmol) y ácido sulfúrico (3 ml) en anhídrido acético (300 ml) a 90°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se aisló por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío a 50°C para obtener un sólido blanco, B-5.
Figure imgf000021_0002
Etapa 2. En un reactor Multimax de 400 ml se agitó una mezcla de B-5 (21,8 g, 84 mmol) en acetonitrilo (244 ml) a 30°C bajo una corriente moderada de nitrógeno. Se añadió cloruro de fosforilo (18,14 ml, 195 mmol) gota a gota en un periodo de 5 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 45°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se añadió lentamente DIPEA (33 ml, 195 mmol) en un periodo de 1,5 horas. La reacción se agitó a 45°C hasta completarse (monitoreada por LC-MS). Se calentó una disolución de etanoato de sodio (65 g) en agua (732 ml) en un matraz de 2 L hasta 35°C y la mezcla de reacción se repartió en esta disolución en un periodo de 5 minutos. La temperatura se mantuvo entre 35-40°C con un baño de enfriamiento externo. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se siguió agitando por durante 1 hora. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C para obtener C-2 en la forma de un sólido.
LC-MS: Anal. Calc. para C13H12ClN3O2: 277,06; observado 278 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,11 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,46 -7,51 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H)
Figure imgf000021_0003
Etapa 3. Una disolución del intermedio C-2 (5,9 g, 21,2 mmol), (2S)-2-aminohexanoato de metilo (5,79 g, 31,9 mmol) y trietilamina (14,8 ml, 106 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), luego se purificó directamente mediante una columna de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar D-13.
LC-MS: Anal. Calc. para C20H26N4O4: 386,20; observado 387 [M+H]+
Etapa 2. Se disolvió D-13 (3,7 g, 9,57 mmol) en THF anhidro (100 ml). Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 9,6 ml, 9,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl (sat., ac.) gota a gota a la mezcla de reacción y las sales precipitadas se eliminaron por filtración y se lavaron con THF. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar D-14.
LC-MS: Anal. Calc. para C19H26N4O3: 358,20; observado 359 [M+H]+
Figure imgf000022_0001
Etapa 3. Se preparó D-15 de acuerdo con el método descrito para el intermedio D-2. Se usó sin purificación en la etapa siguiente.
LC-MS: Anal. Calc. para C12H20N4O3 : 268,15; observado 269 [M+H]+
Figure imgf000022_0002
Etapa 4. Una mezcla de D-15 (210 mg, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (765 mg, 2,35 mmol) en DMF (25 ml) se calentó hasta 60°C con agitación y luego se añadió gota a gota una disolución de 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol (113 mg, 0,78 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60°C. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se usó D-16 bruto como tal en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C18H28N6O3: 376,22; observado 377 [M+H]+
Figure imgf000022_0003
Etapa 5. En un tubo de vidrio de 30 ml se dispusieron D-16 (295 mg, 0,78 mmol) y NaOCH3 (30% en metanol, 2 ml) y metanol (20 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase móvil disolución de NH4OAc al 0,25% en agua, metanol) para proporcionar 79 como la base libre.
Preparación de 80
Figure imgf000023_0001
Etapa 1. Se preparó el intermedio D-17 de acuerdo con el método utilizado para D-16 por alquilación de D-15.
LC-MS: Anal. Calc. para C19H24N6O3: 384,19; observado 385 [M+H]+
Figure imgf000023_0002
Etapa 2. En un tubo de vidrio de 30 ml se disolvieron D-17 (301 mg, 0,78 mmol) y NaOCH3 (30% en metanol, 2 ml) en metanol (20 ml) y se agitó a 60°C durante la noche. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10 mm, 30 x 150 mm. Fase móvil disolución de NH4OAc al 0,25% en agua, metanol) proporcionando 80 en la forma de un polvo.
Preparación de 81
Figure imgf000023_0003
Se calentó una disolución del intermedio C-2 (2 g, 7,2 mmol), AA-9 (3,02 g, 18 mmol) y trietilamina (5 ml, 36 mmol) en acetonitrilo (75 ml) a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se cargó en un cartucho de sílice y se aplicó un gradiente de diclorometano a metanol en diclorometano al 10%. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad proporcionando un polvo blanco, D-18.
LC-MS: Anal. Calc. para C20H28N4O3 : 372,22; observado 373 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,77 - 0,92 (m, 3 H) 1,15 - 1,36 (m, 4 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,12 (s, 3 H) 3,35 -3,42 (m, 2 H) 4,11 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 6,42 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 9,63 (s a, 1 H)
Figure imgf000024_0001
Se preparó D-19 a partir de D-18 de acuerdo con el método empleado para el intermedio D-2.
LC-MS: Anal. Calc. para C13H22N4O3 : 282,1; observado 283 [M+H]+
Figure imgf000024_0002
Se preparó D-20 a partir de D-19 de acuerdo con el método para preparar D-17.
LC-MS: Anal. Calc. para C19H30N6O3: 390,24; observado 391 [M+H]+
Figure imgf000024_0003
Se preparó 81 a partir de D-20 de acuerdo con el método para preparar el compuesto 79.
Preparación de 82
Figure imgf000024_0004
LC-MS: Anal. Calc. para C13H15N3O2 : 245,12; observado 246 [M+H]+
H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,54 (s ancho, 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H), 11,46 (s ancho, 1 H)
Figure imgf000025_0001
Etapa 2. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se calentó una mezcla de B-3 (15 g, 61,15 mmol) en POCI3 (150 ml) a reflujo y se agitó durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y el disolvente se separó a presión reducida. La fracción residual se trituró con éter diisopropílico. El precipitado formado se aisló por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó a vacío a 50°C para obtener un sólido, C-3, usado como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C13H14ClN3O: 263,08; observado [M+H]+
Figure imgf000025_0002
Etapa 3. En un tubo de 20 ml se puso C-3 (0,45 g, 1,05 mmol), éster metílico del ácido L-2-aminohexanoico HCl (0,48 g, 2,62 mmol), DIPEA (1,18 ml, 6,82 mmol), y acetonitrilo (5 ml). El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un microondas durante 1,5 horas a 120°C. La reacción se dejó enfriar y el disolvente se separó a presión reducida.
La mezcla bruta se purificó por Prep HPLC en (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (disolución de NH4OAc en agua al 0,25%, metanol), las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. La fracción residual se disolvió en una mezcla de diclorometano/metanol y se vertió sobre un cartucho de extracción de fase sólida modificado con ácido (SCX). El producto se liberó usando NH37 N en metanol. La disolución recogida se concentró a presión reducida para obtener el sólido deseado, 82.
Preparación de 83
Figure imgf000025_0003
Etapa 1. El intermedio B-4 se preparó de acuerdo con el método para preparar B-1.
LC-MS: Anal. Calc. para C14H17N3O3 : 275,13; observado 276 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 3,63 (dd, J=5,4, 3,9 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J=5,4, 3,6 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,33 (s ancho, 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 10,71 - 11,58 (m, 1 H)
Figure imgf000025_0004
Etapa 2. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se pusieron B-4 (10 g, 38,27 mmol) y POCh (75 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. El disolvente se separó a presión reducida. El compuesto C-4 bruto se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C12H12GN3O2 : 265,06; observado 266 [M+H]+
Figure imgf000026_0001
Etapa 3. En tubos de 50 ml se pusieron C-4 (10 g, 35,75 mmol), n-butilamina (10,6 ml, 107,25 mmol) y DIPEA (30,8 ml, 178,75 mmol) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla se calentó a 120°C con irradiación de microondas durante 3 horas. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron a presión reducida y el aceite residual se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), los sólidos se separaron por filtración y el disolvente del filtrado se separó a presión reducida para obtener una espuma rojomarrón, 83.
Preparación de 84
Figure imgf000026_0002
Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 500 ml se pusieron el compuesto 83 (13,5 g, 25,6 mmol), Boc-anhídrido (27,94 g, 128 mmol) y acetonitrilo (150 ml). La disolución amarilla se agitó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se separó a presión reducida. La fracción residual se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), los sólidos se separaron por filtración, y los disolventes del filtrado se separaron a presión reducida para obtener un aceite, D-20.
LC-MS: Anal. Calc. para C22H32N4O4 : 416,24; observado 417 [M+H]+
Figure imgf000026_0003
Etapa 2. En un Erlenmeyer de 1 L se suspendió Pd/C al 10% (4 g) en metanol (350 ml) con corriente de N2 gaseoso, después se añadió D-20 (14,3 g, 34,33 mmol). La mezcla se agitó a 50°C en una atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración sobre decalita empaquetada. El disolvente del filtrado se separó a presión reducida para obtener un aceite, D-21. El residuo se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C15H26N4O4: 326,20; observado 327 [M+H]+
Etapa 3. En un matraz de fondo redondo de 1 L se agitaron D-21 (8,7 g, 26,66 mmol) y trietilamina (7,41 ml, 53,31 mmol) en acetonitrilo (300 ml) a temperatura ambiente y se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,1 ml, 40 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato magnésico), los sólidos se separaron por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó hasta sequedad para obtener D-22 en forma de un aceite.
LC-MS: Anal. Calc. para C16H28N4O6S: 404,17; observado 405 [M+H]+
Figure imgf000027_0001
Etapa 4. En un tubo de vidrio de 30 ml se puso una mezcla de 4-hidroxipiridina (94 mg, 0,99 mmol) y Cs2CO3 (0,8 g, 2,47 mmol) en acetonitrilo (10 ml). El vial se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió D-22 (400 mg, 0,99 mmol) en forma de una disolución en acetonitrilo (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de cesio (320 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se trató con una mezcla de diclorometano/metanol 95/5 y se agitó durante 1 h, después se filtró sobre 2 g de sílice empaquetada. El filtrado se concentró a presión reducida y D-23 se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C20H29N5O4 : 403,22; observado 404 [M+H]+
Figure imgf000027_0002
Etapa 5. D-23 se desprotegió para proporcionar el compuesto 84 usando el método aplicado para desproteger el compuesto 78.
Figure imgf000027_0003
Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 150 ml equipado con una barra agitadora magnética se pusieron el compuesto D-4 (0,35 g, 5,23 mmol) y carbonato de cesio (0,89 g, 2,75 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución del haluro de alquilo (0,19 g, 1 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La reacción se completó y se separaron las sales por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo para dar el intermedio D-24.
LC-MS: Anal. Calc. para C24H37N7 O7 : 535,28; observado 536 [M+H]+
Figure imgf000028_0001
Etapa 2. En un matraz Erlenmeyer de 100 ml se suspendió Pt/C, al 5% (100 mg) en tiofeno (0,25 ml) y metanol (20 ml) bajo una capa de nitrógeno gaseoso, después se añadió D-24 (130 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración sobre decalita empaquetada. Los disolventes del filtrado se separaron a presión reducida para obtener D-25 en forma de un aceite, que se usó como estaba en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calc. para C24H39N7 O5 : 505,30; observado 506 [M+H]+
Figure imgf000028_0002
Etapa 3. El intermedio D-25 se desprotege para dar el compuesto 85 de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 78.
Preparación de 86
Figure imgf000028_0003
Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso azida sódica (6,85 g, 103,76 mmol) en agua (12,5 ml) después se añadió pivalato de clorometilo (10,6 g, 70,38 mmol) y se agitó enérgicamente a 90°C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se añadió diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente del filtrado se separó a presión reducida para obtener A-2 en forma de un aceite.
LC-MS: Anal. Calc. para C6H11N3O2 : 157,09; observado 158 [M+H]+
Figure imgf000028_0004
Etapa 2. En un tubo de 25 ml se pusieron D-26 (100 mg, 0,238 mmol), A-2 (37,9 mg, 0,238 mmol), í-butanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron sulfato de cobre(II) pentahidrato (3 mg, 0,012 mmol) y sal de sodio del ácido L-ascórbico (15,5 mg, 0,079 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, después se añadió agua (2,5 ml). El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60°C para obtener un polvo blanco, D-27.
LC-MS: Anal. Calc. para C27H43N7 O7 : 577,32; observado 578 [M+H]+
Figure imgf000029_0001
Etapa 3. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una mezcla de D-27 (0,1 g, 0,17 mmol) en HCl (5 ml 6 M en isopropanol) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante 16 horas adicionales. El disolvente se separó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de fase inversa (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (disolución de NH4 HCO3 en agua al 0,25%, metanol), las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en metanol y se trataron con HCl 2 M en éter. El sólido se aisló por filtración para dar el compuesto 86 en forma de la sal de HCl.
Preparación de 87
Figure imgf000029_0002
Etapa 1. En un matraz de 100 ml con fondo redondo se dispuso una disolución de C-2 (500 mg, 1,8 mmol), AA-10 (692 mg, 4,5 mmol) y trietilamina (0.,75 ml, 5,4 mmol) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 16 horas con agitación. La reacción se dejó enfriar y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó para obtener un aceite, D-28.
LC-MS: Anal. Calc. para C19H26N4O3 : 358,20; observado 359 [M+H]+
1H RMN (360 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0,85 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,19 - 1,37 (m, 2 H) 1,38 - 1,53 (m, 1 H) 1,53 - 1,75 (m, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 3,38 - 3,48 (m, 2 H) 4,19 - 4,31 (m, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 6,69 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H)
Figure imgf000030_0001
Etapa 2. Se preparó D-29 de acuerdo con el método utilizado para preparar D-21. Se añadió THF para incrementar la solubilidad de D-29.
LC-MS: Anal. Calc. para C12H20N4O3: 268,15; observado 269 [M+H]+
Figure imgf000030_0002
Etapa 3. En un matraz de 250 ml con fondo redondo se agitó una mezcla de D-29 (5 g, 18,6 mmol) y carbonato de cesio (18,2 g, 55,9 mmol) en DMF (80 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se calentó hasta 60°C y se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de 2-clorometil-3,4-dimetoxi-piridina (3,97 g, 17,7 mmol) en DMF (60 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60°C. La reacción se dejó enfriar y las sales se eliminaron por filtración. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se usó D-30 como tal en la etapa siguiente.
LC-MS: Anal. Calc. para C20H29N5O5 : 419,22; observado 420 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,18 - 1,32 (m, 2 H), 1,41 - 1,71 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,17 - 4,29 (m, 1 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,75 (s, 1 H)
Figure imgf000030_0003
Etapa 4. Se preparó 87 de acuerdo con el mismo método utilizado para preparar 79 a partir del intermedio D-16. Se purificó 87 por cromatografía de fase inversa (Hyperprep C18 HS BDS. Fase móvil (Gradiente de 90% bicarbonato de amonio en agua 0,25%, 10% de acetonitrilo a 0% de bicarbonato de amonio en agua 0,25%, 100% de acetonitrilo). Las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se eliminaron a presión reducida, se reconstituyeron en metanol y se trataron con HCl 2 M en éter y luego se concentraron a presión reducida para obtener un sólido blanco, la sal de HCl de 87.
Figure imgf000031_0001
El aislamiento de la sal de HCl de 87 mediante cromatografía de líquidos de fase inversa condujo al aislamiento concomitante de 88 con bajo rendimiento. Las mejores fracciones se combinaron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar un sólido blanco, 88.
Preparación de 89
Figure imgf000031_0002
Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron AA-8 (2 g, 8,65 mmol), diclorometano (6 ml), isocianato de etilo (1,6 ml, 10,38 mmol) y DMAP (21 mg, 0,173 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el compuesto AA-12 se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LC-MS: Anal. Calc. para C15H30N2O4 : 302,22; obtenido 303 [M+H]+
Figure imgf000031_0003
Etapa 2. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron AA-12 bruto (2,61 g, 8,65 mmol) y diclorometano (30 ml). A esta disolución se añadió HCl (20 ml, 4 M en dioxano). La reacción se dejó agitar 3 horas a temperatura ambiente.
LC-MS: Anal. Calc. para C10H22N2O2 : 202,17; observado 203 [M+H]+
Figure imgf000031_0004
Etapa 3. En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética se pusieron 2-amino-4-hidroxi-5-metoxi-pirimidina (500 mg, 3,54 mmol), DMF anhidra (30 ml), AA-13 (1,27 g, 5,31 mmol), DBU (2,12 ml, 14,17 mmol), y BOP (1,96 g, 4,43 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 50°C durante 16 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre salmuera y acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato magnésico), los sólidos se separaron por filtración y los disolventes del filtrado se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de líquidos en fase inversa (RP Vydac Denali C18 - 10 gm, 250 g, 5 cm. Fase móvil disolución de NH4 HCO3 al 0,25% en agua, metanol), las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se separaron a presión reducida para dar 89.
Preparación de 264
Figure imgf000032_0001
Etapa 1. AA-14 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar AA-10, usando el aldehído de partida adecuado.
LC-MS: Anal. Calc. para C7 H17NO: 131,13; observado 132 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,15 - 1,25 (m, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 1 H), 1,54 -1,69 (m, 2 H), 2,71 (s ancho, 3 H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 3,69 - 3,80 (m, 2 H)
Figure imgf000032_0002
Etapa 2. C-5 se preparó de acuerdo con el método usado para preparar C-2 a partir del material de partida disponible. El producto bruto se usó son más purificación.
LC-MS: Anal. Calc. para C5H6ClN3O: 159,02; observado 160 [M+H]+
Figure imgf000032_0003
Etapa 3. C-5 se combinó con AA-14 de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 1, excepto que se usó acetonitrilo como disolvente, para dar el compuesto 264.
Preparación de 278
Figure imgf000032_0004
Etapa 1. AA-15 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar AA-10, usando el aldehído de partida adecuado.
LC-MS: Anal. Calc. para C7 H17NO: 131,13; observado 132 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,05 - 1,20 (m, 1 H), 1,27 - 1,40 (m, 1 H), 1,43 - 1,77 (m, 3 H), 3,05 - 3,19 (m, 1 H), 3,44 - 3,57 (m, 2 H), 4,82 (s ancho, 1 H), 7,94 (d, J=18,6 Hz, 2 H)
Figure imgf000033_0001
Etapa 2. C-5 se combinó con AA-15 de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 1, excepto que se usó acetonitrilo como disolvente, para dar el compuesto 278.
Preparación de 295
Figure imgf000033_0002
Etapa 1. AA-16 se preparó de acuerdo con los procedimientos indicados en Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
LC-MS: Anal. Calc. para C8H17N: 127,14; encontrado 128 [M+H]+
Figure imgf000033_0003
Etapa 2. C-5 se combinó con AA-16 de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 1, excepto que se usó acetonitrilo como disolvente, para dar el compuesto 295.
Preparación de 304
Etapa 1. AA-17 se preparó de acuerdo con los procedimientos indicados en Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
LC-MS: Anal. Calc. para C8H19NO: 145,15; observado 146 [M+H]+
Figure imgf000034_0001
Etapa 2. C-5 se combinó con AA-17 de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 1, excepto que se usó acetonitrilo como un disolvente, para dar el compuesto 304.
Tabla I: Compuestos de fórmula (I).
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Métodos analíticos.
Todos los compuestos se caracterizaron por LC-MS. Se emplearon los siguientes métodos de LC-MS:
Método A. Waters Aquity UPLC equipado con un detector de PDA (210-400 nm) y un equipo Waters SQD con una fuente de iones de modo dual ES+/-. La columna utilizada fue una Halo C18, 2,7 pm, 2,1 x 50 mm, calentada hasta 50°C. Se utilizó un gradiente de ácido fórmico al 95% acuoso (0,1%)/5% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo durante 1,5 minutos, mantenido durante 0,6 minutos, luego retorna a ácido fórmico al 100% acuoso (0,1%) durante 0,5 minutos. El caudal fue 0,6 ml/min.
Método B.
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Método C.
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Método D. La UPLC (cromatografía de líquidos de ultra rendimiento) de fase inversa se llevó a cabo en una columna híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) C18 (1,7 gm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2Ü/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos durante 0,7 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,75 gl. El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionización positiva y 30 V para el modo de ionización negativa.
Método E. Usando una columna Phenomenex Kinetex (XB-C1850 x 4,6 mm I.D. 2,6u) mantenida a 35°C. Detección MS: modo de ionización positiva API-ES, intervalo de masas 100-1200. Detección p Da (A=190-400 nm). Se usó el siguiente gradiente con una inyección de 2 gl:
Figure imgf000079_0001
Método F. Usando YMC ODS-AQ C-18;50 x 4,6 mm, ID = 3 gm que se mantuvo a 35°C. Detección MS: API-ES modo ionización positiva, intervalo de masas 100-1400. Detección PDA (A=190-400 nm). Se empleó el siguiente gradiente con una inyección de 2 gl:
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Método G. Sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgaseador, un automuestreador, un horno de columna (programada a 40°C). El caudal de la columna se separó a un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Columna Xterra MS C18 (3,5 gm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, a 100% de B en 0,5 minuto, 100% de B durante 1 minuto y reequilibrado con 100% de A durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 gl.
Método H. Se llevó a cabo UPLC (cromatografía de líquidos de ultra rendimiento) de fase inversa en una columna híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) C18 (1,7 gm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0,5 gl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I)
Descripción de ensayos biológicos
Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluó la capacidad de los compuestos de activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo indicador celular que utiliza células HEK293 transfectadas transitoriamente con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo indicador de NFkB-Iuc. En un caso el constructor de expresión de TLR expresa la respectiva secuencia de tipo salvaje o una secuencia mutante que comprende una eliminación en la segunda repetición rica en leucina del TLR. Dichas proteínas de TLR mutantes han demostrado previamente ser más susceptibles a la activación de agonistas (US 7498409).
En síntesis, se desarrollaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM enriquecido con 10% FCS y glutamina 2 mM). Para la transfección de células en placas de 10 cm, las células se desprendieron con Tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de CMV-TLR7 o plásmido TLR8 (750 ng), plásmido NFkB-Iuc (375 ng) y un reactivo de transfección, y se incubaron durante 48 horas a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 humidificada. Las células transfectadas se desprendieron luego con Tripsina-EDTA, se lavaron con PBS y se resuspendieron en medio hasta una densidad de 1,67 x 105 células/ml. Treinta microlitros de células se dispensaron luego en cada pocilio de placas de 384 pocilios, en donde ya estaban presentes 10 pl del compuesto en 4% de DMSO. Después de la incubación de 6 horas a 37°C, 5% de CO2, se determinó la actividad de la luciferasa añadiendo 15 pl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y la lectura se llevó a cabo en un lector de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Las curvas de dosis y respuesta se generaron a partir de las mediciones cuadruplicadas. Los valores de las concentraciones eficaces más bajas (LEC), definidos como la concentración que induce un efecto que está al menos dos veces por encima de la desviación estándar del ensayo, se determinaron para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determinó en paralelo usando una serie de diluciones similares del compuesto con 30 pl por pocilio de células transfectadas con el constructo CMV-TLR7 solo (1,67 x 105 células/ml), en placas de 384 pocilios. La viabilidad de las células se midió después de 6 horas de incubación a 37°C, 5% de CO2 añadiendo 15 pl de ATP lite (Perkin Elmer) por pocilio y leyendo en un lector de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se describieron como CC50.
Supresión de la replicación del replicón del VHC
La activación de TLR7 humano resulta en la producción robusta de interferón por las células dendríticas plasmacitoides presentes en sangre humana. El potencial de los compuestos de inducir interferón se evaluó mirando la actividad antivírica en el sistema de replicón del VHC tras la incubación con medio acondicionado de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). El ensayo del replicón del VHC se basa en un constructo de expresión bicistrónico, como lo describen Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019) con las modificaciones descritas por Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). El ensayo utilizó la línea celular establemente transfectada Huh-7 luc/neo que aloja un ARN que codifica un constructo de expresión bicistrónico que comprende las regiones NS3-NS5B de tipo salvaje del VHC de tipo 1b que se traducen de un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) del virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por un gen indicador (luciérnaga-luciferasa) y un gen marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). El constructo es flanqueado por NTR 5' y 3' (regiones no traducidas) de VHC de tipo 1b. El cultivo continuado de las células del replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN de VHC. Las células del replicón establemente transfectadas que replican el ARN del VHC de manera autónoma y en altos niveles, que codifican, entre otros, luciferasa, se usaron para obtener un perfil del medio de cultivo celular acondicionado.
En síntesis, se prepararon PBMC de capas leucocíticas de por lo menos dos donantes usando un protocolo de centrifugación Ficoll estándar. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI enriquecido con suero AB humano al 10% y se dispensaron 2 x 105 células/pocillo en placas de 384 pocilios que contenían los compuestos (70 pl de volumen total). Después de incubar durante la noche, se transfirieron 10 pl de sobrenadante a placas de 384 pocilios que contenían 2,2 x 103 células del replicón/pocillo en 30 pl (dispuestas en placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, se midió la replicación ensayando la actividad de la luciferasa usando 40 pl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con el generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad inhibidora de cada compuesto en Huh7-luc/células neo se describió como valores CE50, definidos como la concentración de compuesto aplicada a las PBMC que resulta en una reducción de 50% de actividad de luciferasa, que a su vez indica el grado de replicación del ARN del replicón en la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se usó interferón a-2a recombinante (Roferon-A) como compuesto control estándar.
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I). Todos los compuestos demostraron CC50 de >24 uM en el ensayo de HEK 293 TOX anteriormente descrito.
Activación de elementos promotores de ISRE
El potencial de los compuestos de inducir IFN-I se evaluó también midiendo la activación de elementos sensibles a la estimulación con interferón (ISRE) por medio acondicionado de PBMC. El elemento ISRE de la secuencia GAAACTGAAACT es altamente sensible al factor de transcripción STAT1-STAT2-IRF9, activado tras la unión de IFN-I a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE, seguido por luciferasa de luciérnaga ORF. Se estableció una línea celular HEK293 establemente transfectada con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para obtener un perfil del medio de cultivo celular de PBMC acondicionado.
En síntesis, se prepararon PBMC de capas leucocíticas de por lo menos dos donantes usando un protocolo de centrifugación Ficoll estándar. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI enriquecido con 10% suero AB humano y 2 x 105 células/pocillo se dispensaron en placas de 384 pocillos que contenían los compuestos (70 pl volumen total). Después de incubar durante toda la noche, se transfirieron 10 pl de sobrenadante a placas de 384 pocillos que contenían 5 x 103 células HEK-ISREluc/pocillo en 30 pl (dispuestas en placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, se midió la activación de los elementos ISRE ensayando la actividad de la luciferasa con el uso de 40 pl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto en las células HEK-ISREluc se describió como el valor LEC, definido como la concentración de compuesto aplicada a las PBMC que resulta en actividad de luciferasa por lo menos dos veces por encima de la desviación estándar del ensayo. El valor LEC a su vez indica el grado de activación de ISRE en la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se usó interferón recombinante a-2a (Roferon-A) como compuesto control estándar.
Para un compuesto determinado, el valor LEC obtenido a partir de este ensayo estuvo dentro del mismo intervalo que los valores CE50 obtenidos a partir de la "supresión del ensayo de replicación del VHC". Por lo tanto, es posible comparar el potencial de los compuestos para inducir IFN-I por PBMC, que se mide con cualquiera de los 2 ensayos.
Tabla II Actividad biológica de los compuestos.
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ND = No determinado.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
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o su sal, tautómero(s), solvato o polimorfos farmacéuticamente aceptable, en donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciclopropilo, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo o trifluorometilo,
R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo bicíclico, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo; y
R3 es alquilo C4-8, alcoxi C4-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y nitrilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo C1-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y nitrilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que se selecciona entre los compuestos
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4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 es butilo o pentilo y en donde R2 y Ri son como se ha especificado antes.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, y en donde R2 y Ri son como se han especificado antes.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R2 es alquilo C1-8, alcoxi (Ci-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo bicíclico, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilaquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, que se selecciona entre los compuestos
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8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde Ri es hidrógeno o -CH3 y en donde R2 y R3 son como se han especificado antes.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo C1-3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que está además sustituido con alquilo C1-3, alcoxi C1-6, éster carboxílico o amida carboxílica y en donde R1 y R3 son como se han especificado antes.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómero(s), solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómero(s), solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para usar como un medicamento.
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