EA033907B1 - Производные пиперидино-пиримидина, фармацевтическая композиция и их применение - Google Patents
Производные пиперидино-пиримидина, фармацевтическая композиция и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA033907B1 EA033907B1 EA201491486A EA201491486A EA033907B1 EA 033907 B1 EA033907 B1 EA 033907B1 EA 201491486 A EA201491486 A EA 201491486A EA 201491486 A EA201491486 A EA 201491486A EA 033907 B1 EA033907 B1 EA 033907B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- modulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к производным пиперидино-пиримидина формулы (I), фармацевтическим композициям и их применению для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR)
Description
Изобретение относится к производным пиперидино-пиримидина, фармацевтическим композициям и их применению.
Изобретение относится к применению производных пиперидино-пиримидина для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется образование цитокинов и повышение уровня регуляции костимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Установлено, что большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толлподобных рецепторов. В общей сложности у человека и мышей выявили тринадцать TLR (под названием TLR1-TLR13), а у других видов млекопитающих обнаружили эквивалентные формы многих из них. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у людей, присутствует у мышей, но, оказывается, в определенный момент в прошлом был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, который обнаружен у рыбы фугу. Это может осложнить способ применения экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для детального обзора толл-подобных рецепторов см. следующие журнальные статьи. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. и Kaisho, Т. Annual Rev. Immunology, 21, р. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p. 512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как производные пурина в WO 2006/117670, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321 и пиримидины в WO 2009/067081.
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, более высокой эффективностью, более высокой метаболической стабильностью, а также улучшенным профилем безопасности (например, пониженный риск CVS) по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается соединение формулы (I)
Rk /Н N
или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, состоящей из СН2 и NCOR2 в любой стереохимической конфигурации, B выбран из группы, состоящей из СН2 и NCOR4 в любой стереохимической конфигурации, при условии, что если A представляет собой NCOR2, тогда B не представляет собой NCOR4, X представляет собой СН2,
R1 выбран из С4-8алкила, необязательно замещенного гидроксилом,
R2 выбран из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, гетероарилС1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, нитрила, гидроксила, С1-6алкокси или гетероцикла,
R4 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси-(C1-4)алкила, арила или С3-7циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен нитрилом, и где термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов;
термин гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, выбранную из тиазолила, тиадиазолила, имидазолила, изоксазолила, фурила, оксазолила, пирролила, пиридонила, пиридила, пиридазинила или пиразинила;
термин гетероцикл означает тетрагидрофуран, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, и пирролидин.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой бутил и где A, B и X определены выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, и где A, B и X определены выше.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
- 1 033907 один из следующих:
В ещё одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой СН2 и где A и B определены выше.
В ещё одном другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой СН2 и где A представляет собой СН2, а B определен выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой один из следующих фрагментов, который может быть дополнительно замещен Ci-залкилом, гидроксилом, алкокси, нитрилом или гетероциклом:
Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобного рецептора 7 (TLR7) и/или толл-подобного рецептора 8 (TLR8), содержащая соединение формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Причем фармацевтически приемлемый наполнитель может представлять собой разбавитель или носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), которая определена выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR).
Настоящее изобретение также относится к применению указанной выше фармацевтической композиции для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), которая определена выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
Настоящее изобретение также относится к применению указанной выше фармацевтической композиции для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин циклоалкил относится к карбоциклическому кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов.
Термин гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, выбранную из тиазолила, тиадиазолила, имидазолила, изоксазолила, фурила, оксазолила, пирролила, пиридонила, пиридила, пиридазинила или пиразинила.
Термин гетероцикл означает тетрагидрофуран, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин и пирролидин.
Термин гетероарилалкил подразумевает ароматическую кольцевую структуру, определенную для термина гетероарил, необязательно замещенную алкильной группой.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи углерода и водорода), отдельно связанной с кислородом, как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотно-аддитивные и основные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуются от кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются от оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок посред
- 2 033907 ством способов, таких как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Они могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. В основном, они будут вводиться в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин наполнитель применяется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по настоящему изобретению. Выбор наполнителя в большей степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяется в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции целесообразно находятся в единичной лекарственной форме, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая из общепринятых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные средства, связующие, средства для улучшения распадаемости таблеток и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. Также включены препараты твердой формы, которые незадолго до применения могут быть превращены в жидкие формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения необходимых композиций. Данные композиции могут вводиться различными путями, например, такими как через трансдермальный пластырь, точечно, в виде мази. Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться посредством ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и их отдельное кратное количество.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В основном предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при подходящих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут составляться в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единицу лекарственной формы.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечится, тяжести состояния, которое лечится, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может проходить человек, что является хорошо известным специалистам в данной области техники. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции человека, проходящего лечение, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены ограничивать в той или иной мере объем или применение настоящего изобретения.
- 3 033907
Общие способы синтеза
Схема 1
Соединения формулы (I), где B представляет собой NCOR4, получали согласно схеме 1. При получении III обнаружили, что гуанидина карбонат можно использовать с основанием или без основания (например, натрия этоксид) в спиртовом растворителе, таком как этанол. Хлорирование гидроксипиримидинового кольца для получения хлорпиримида IV можно осуществлять при помощи хлорирующего средства, такого как POCl3, либо в качестве растворителя вместе с другими растворителями (например, дихлорметаном), либо в комбинации с основанием, например Х,Х-диметиланилином. Вытеснение хлора с получением промежуточного соединения V можно осуществлять при высокой температуре в полярном растворителе (например, ацетонитриле или DMF) с избытком амина (NH2-R1) с основанием или без основания (например, DIPEA). Вос-защиту V для получения промежуточного соединения VI можно выполнить с использованием катализатора Х,Х-диметиламинопиридина (DMAP) в неполярном растворителе, таком как дихлорметан или THF. Удаление N-бензил (Bn) группы можно осуществить посредством каталитической гидрогенизации. Образования амидных продуктов формулы I можно достичь путем приведения в реакцию VII либо с хлорангидридом в комбинации с избытком основания (например, триэтиламина); либо с карбоновой кислотой в комбинации со средством реакции сочетания (например, HBTU) и основанием (например, триэтиламином).
Примеры
Схема 2
Получение соединений формулы I.
- 4 033907
Получение B.
Гуанидина карбонат
EtOH, 120°С
NH,
Суспензию A (19,5 г, 68,7 моль) и гуанидина карбоната (19,5 г, 41,23 моль) в этаноле (170 мл) нагревали в течение 16 ч при 120°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, восстанавливали в ацетонитриле, где неочищенный продукт осаждали, и отделяли с помощью фильтрации. Твердое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ чнм 2,35-2,46 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 3,04 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 6,28 (уш.с, 2Н), 7,27 (дт, J=8,7, 4,5 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 4Н), 10,74 (уш.с, 1Н).
МС масса/заряд: 257 [М+Н+].
Получение C.
Раствор B (8,2 г, 32 моль) в фосфорилоксихлориде (POCl3) (90 мл) нагревали в течение 16 ч при 100°С. После охлаждения удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в этилацетате (150 мл), а затем промывали насыщенным водным NaHCO3 (3x100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС масса/заряд: 275 [М+Н+].
Получение D.
Раствор C (2,78 г, 10,12 моль) в диоксане (25 мл) и н-бутиламине (1,5 мл, 15,2 моль) нагревали в течение 16 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/5% метанола в градиенте дихлорметана.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ чнм 0,90-1,01 (м, 3Н), 1,28-1,46 (м, 2Н), 1,49-1,64 (м, 2Н), 2,702,81 (м, 4Н), 3,21 (с, 2Н), 3,44 (тд, J=7,1, 5,7 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,47 (уш.с, 1Н), 5,21-5,46 (м, 2н), 7,307,40 (м, 5Н).
МС масса/заряд: 312 [М+Н+].
- 5 033907
Получение E.
D E
Раствор D (3 г, 9,63 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (12,6 г, 57,8 моль) и 4-№,У-диметиламинопиридина (0,118 г, 0,1 моль) в THF (60 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана/этилацетата.
МС масса/заряд: 612 [М+Н+].
Получение F.
Е
К раствору E (0,711 г, 1,16 моль) этанола (6 мл) добавляли 0,2 вес./вес. эквивалента Pd/C (10%, влажный) (71 мг). Флакон запаивали; воздух удаляли при помощи вакуума. Флакон оснащали баллоном, наполненным газообразным водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали через уплотненный целит, а растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/5% метанола в градиенте дихлорметана.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ чнм 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,19-1,36 (м, 2Н), 1,41-1,50 (м, 27Н), 1,51-1,58 (м, 2Н), 1,64 (с, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,26 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 3,86 (с, 1Н).
МС масса/заряд: 523 [М+Н+].
Получение соединения 1.
1. Et3N/DMAP
CH2CI2
К смеси F (100 мг, 0,191 моль), DMAP (2 мг, 0,019 моль) и Et3N (0,081 мл, 0,576 моль) в дихлорметане (2 мл) добавляли циклобутанкарбонилхлорид (25 мг, 0,21 моль) при 0°С. Смеси позволяли достичь комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Добавляли HCl (1н., 1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 30 мин, а затем добавляли NaHCO3 (нас. вод., 10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединенные органические слои высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана/этилацетата. Лучшие фракции сводили воедино, а растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 1.
МС масса/заряд: 304 [М+Н+].
- 6 033907
Примеры
Соединения формулы (I), где А представляет собой NCOR2, получали согласно схеме 3. Схема 3 nh2
основание Хунига или
О средство реакции сочетания
Получение H.
G Н
Суспензию G (0,5 г, 1,76 моль) и гуанидина карбоната (190 мг, 1,06 моль) в этаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт осаждали в ацетонитриле и отделяли с помощью фильтрации. Твердое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС масса/заряд: 257 [М+Н+].
Получение I.
Н I
Раствор H (6 г, 23,4 моль) в фосфорилоксихлориде (POCl3) (65 мл) нагревали в течение 3 ч при 100°С. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (150 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (3x100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью ко- 7 033907 лоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/5% метанола.
МС масса/заряд: 275 [М+Н+].
Получение J.
I j
Раствор I (2,78 г, 10,12 моль) в DMA (25 мл) и n-бутиламине (1,5 мл, 15,2 моль) нагревали в течение 16 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/3% метанола в градиенте дихлорметана.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ чнм 0,76-0,87 (м, 3Н), 1,16-1,35 (м, 2Н), 1,38-1,71 (м, 2Н), 2,00 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 2,64 (тд, J=7,4, 2,4 Гц, 2Н), 3,46 (дд, J=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J=5,1, 2,2 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,84 (тд, J=6,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,48 (уш.с, 2Н), 4,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (м, 2Н), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н).
МС масса/заряд: 312 [М+Н+].
Получение K.
Раствор J (3 г, 9,63 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (12,6 г, 57,8 моль) и 4-Х,Х-диметиламинопиридина (0,118 г, 0,1 моль) в THF (50 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана/этилацетата.
МС масса/заряд: 612 [М+Н+].
Получение L.
К
К раствору K (0,711 г, 1,16 моль) этанола (6 мл) добавляли 0,2 вес./вес. эквивалент Pd/C (10%, влажный) (0,071 г) и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через уплотненный целит, а растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана/этилацетата.
МС масса/заряд: 523 [М+Н+].
- 8 033907
Получение соединения 2.
О
К раствору L (100 мг, 0,191 моль) добавляли Et3N (58 мг, 0,58 моль), бензоилхлорид (30 мг, 0,211 моль) в дихлорметане (3 мл) и DMAP (2 мг, 0,019 моль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К нему добавляли NaHCO3 (нас. вод., 10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/5% метанола в градиенте дихлорметана. С очищенного, boc-защищенного продукта снимали защиту путем добавления HCl в изопропаноле.
Получение соединения 3.
L
К раствору L (90 мг, 0,173 моль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (33 мг, 0,26 моль), HBTU (72 мг, 0,19 моль) и 1-метил-2-пирролкарбоновую кислоту (23 мг, 0,18 моль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К нему добавляли NaHCO3 (нас. вод., 10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/3% метанола в градиенте дихлорметана. С очищенного, boc-защищенного продукта снимали защиту путем добавления HCl в изопропаноле.
Получение соединения 4.
К перемешиваемому раствору L (110 мг, 0,2 моль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (60 мг, 0,6 моль), DMAP (6 мг, 0,05 моль) и циклопропанкарбонилхлорид (24 мг, 0,23 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К нему добавляли NaHCO3 (нас. вод., 50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана/этилацетата. С очищенного, boc-защищенного продукта снимали защиту путем добавления HCl в изопропаноле.
Таблица 1. Соединения формулы (I).
Продукты получали с помощью одного из способов, описанных выше.
В табл. IA представлены соединения, где A=NCOR2, тогда как в табл. IB представлены соединения, где B=NCOR4, а табл. IC содержит оба соединения с позиционной изомерией.
- 9 033907
| 1,70 | (с, | ЗН) , | 1,78 |
| 3,36- | 3,51 | (м, | 2Η) , |
| 4,57 | (м, | 2Η) , | 4, 63 |
ТаблицаIA
- 10 033907
| ф . | ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/б) δ чнм 0 | ,92 (т, J=7,3 | Гц, | |||
| ЗН) | , 1,35 | (д, | J=7,3 | Гц, 2Н), 1,55 | (с, 2Н) , 2,36 | (с, |
| 2Н) | , 3,34 | (Д, | J=6, 5 | Гц, 2Н) , 3,86 | (с, 2Н), 4,42 | (с, |
| 2Н) | , 5,36 | (с, | 2Н) , | 5, 90-6, 06 (м, | 1Н) , 6,82 (уш. | .с., |
| 2Н) | , 6,97 | (с, | 1Н) |
| 1,16-1,20 (м, | 1Н) | , 1,22-1, | , 34 | (м, 2Н) | , 1,39- |
| ) (м, 2Н) , 2,18- | 2,33 | (м, 2Н), | 3,24 | (с, 4Н) | , 3,52- |
| ) (м, 2Н), 4,04 | (с, | 2Н) , 4,12 | (с, | 2Н), 5, | 20-5,39 |
| 2Н) , 5,85-6,01 | (м, | 1Н) |
| 0, 86 | (т, J | = 7,4 |
| 2Н) , | 1,51 | (м, |
| 2Н) , | 3,38 | (т, |
| Ф ЯМР | (300 МГц, | ДМСО-cW | δ чнм 0,89 | (т, | J=7,3 Гц, | ||
| ЗН) , | , 1, | 30 (д | кв, | J=14,9, | 7,3 Гц, 2Н) | 1,50 (кв., | |
| J=7, | , 3 Гц, 2Н) | , 2 | ,26 (т, | J=5, 6 Гц, 1 | Н) , | , 2,36 (т, | |
| J=5, | ,6 Гц, 1Н) | , з | ,24-3,33 | (м, 2Н) , 3, | 57 | (т, J=5, 8 | |
| Гц, | 1Н) | , 3, 67 | (т, | J=5,7 Гц | , 1Н) , 4,11 | (с, | . 1Н), 4,13 |
| (с, | 2Н) | , 4,19 | (с, | 1Н) , 5,76 (д, J=7,3 | ГЦ, | . 2Н) , 6,40 | |
| (т, | J=5 | , 4 Гц, | 1Н) |
- 11 033907
Таблица IB
| # | Структура | Масса, точное значение | LC-MS (M+H) | ЯМР |
| 1 | tR л | 303,21 | 304 | !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ck) δ чнм 0,94 (т, J=l,0 Гц, ЗН) , 1,29-1,43 (м, 2Н) , 1,51-1,64 (м, 2Н) , 1,731,84 (м, 1Н), 1,90-2,02 (м, 1Н), 2,08-2,29 (м, 4Н), 2,39-2,47 (м, 1Н), 3,19-3,25 (м, 1Н), 3,29-3,48 (м, ЗН) , 3,52-3, 63 (м, 2Н) , 4,05-4,27 (м, 2Н) , 5,335,49 (м, 2Н) , 6, 03-6, 23 (м, 1Н) |
| 5 | A '—N >° | 263,17 | 264 | % ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ чнм 0,90-0,98 (м, ЗН) , 1,39 (д кв, J=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,50-1, 65 (м, 2Н) , 2,19 (с, ЗН) , 2,69 (т, J=5, 8 Гц, 2Н) , 3,43 (тд, J=7,l, 5,6 Гц, 2Н) , 3,68 (т, J=5, 9 Гц, 2Н) , 4,29 (с, 2Н) , 4,46-4,57 (м, 1Н) , 4, 67-4,85 (м, 2Н) |
| 6 | 345,16 | 346 | гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-cU δ чнм 0,90 (м, J=6, 6 Гц, ЗН), 1,18-1,37 (м, 2Н), 1,44-1,59 (м, 2 Н), 2,322,40 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,61-3,76 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н) , 4,16-4,34 (м, 2Н) , 5,61-5,78 (м, 2Н) , 6, 24-6, 45 (м, 1Н) , 6, 85-7,03 (м, 2Н) , 7,30-7,46 (м, 1Н) | |
| 7 | 291,21 | 292 | % ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЬ) δ чнм 0,75 (т, J=7,4 Гц, ЗН) , 0,87 (д, J=6,7 Гц, 6Н) , 1,19 (с, 2Н) , 1,38 (с, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 1Н), 3,18 (д, J=6,6 Гц, 2Н) , 3,50 (с, 2Н) , 4,06 (с, 2Н) , 5,18 (уш.с, 2Н) , 5, 86-6, 02 (м, 1Н) | |
| 8 | C% 8 | 277,19 | 278 | !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ck) δ чнм 0,96 (тд, J=7,3, 3,6 Гц, ЗН), 1,07 (т, J=7,4 Гц, ЗН), 1,37 (с, 2Н), 1,56 (уш.с., 2Н) , 2,45 (дд, J=7,4, 3,0 Гц, ЗН) , 2,50-2,54 (м, 1Н) , 3,29-3,34 (м, 2Н) , 3,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 4,23 (д, J=7,6 Гц, 2Н) , 4,31-4,31 (м, ОН), 5,80 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6, 34-6, 57 (м, 1Н) |
| Структура | Масса, точное значение | LC-MS (М+Н) | ЯМР | |
| 25 | 320,2 | 321 | гН ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ чнм 0,68-1,01 (м, 7Н), 1,32 (д кв, 0=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,43-1,62 (м, 6Н) , 1,76 (дд, 0=12,5, 6,3 Гц, 1Н) , 2,26 (тд, 0=14,2, 6,1 Гц, 2Н) , 3,36 (кв., 0=6,6 Гц, 2Н) , 3,42 (с, 1Н) , 3,49 (д, 0=5,2 Гц, 1Н) , 3,66 (уш.с., 1Н) , 3,71-3,95 (м, 1Н), 4,17-4,30 (м, 1Н), 4,32-4,46 (м, 1Н), 4,53 (уш.с., 2Н) | |
| 26 | . о4- н | 292,2 | 293 | !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ чнм 0,89 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) , 1, 08-1,25 (м, ЗН) , 1,32 (дкв, 0=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,44-1, 65 (м, 6Н) , 2,24 (т, 0=5,6 Гц, 1Н) , 3,31-3,40 (м, 2Н), 3,42 (с, 1Н), 3,71-3,91 (м, 2Н), 4,25 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 4,31-4,46 (м, 1Н) , 4,53 (уш.с., 2Н) |
| 27 | 333, 1 | 334 | !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-О6) δ чнм 0,90 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) , 1,31 (д кв, 0=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,51 (кв., 0=7,3 Гц, 2Н) , 2,42 (т, 0=5,2 Гц, 2Н) , 3,18-3,28 (м, 2Н) , 3,75 (т, 0=5,4 Гц, 1Н) , 3,96 (т, 0=5,4 Гц, 1Н) , 4,29-4, 60 (м, 2Н) , 5, 65-6, 00 (м, 2Н) , 6,336,66 (м, 1Н) , 9, 52-9, 70 (м, 1Н) |
ТаблицаIC
- 12 033907
| ), 1,56 (кв | 3=7,3 Гц, | 2Н) , |
| 2Н) , 3,63 | (уш.с . , 2Н), | 4,00 |
| 2Н), 5,44 | (уш.с. , 2Н) , | 6,16 |
- 13 033907
| 1, | 24-1,43 (м, 2Н) | , 1,55 | (Т, с | 7=7,3 Гц, 2Н) , |
| ) (т, | 7=5,8 Гц, 2Н), | 2,48 (с | , ЗН) , | 3,35 (д, 7=6,6 |
| 2Н) | , 3,84 (уш.с., | 2Н) , | 4,38 | (с, 2Н), 5,42 |
| .с., | 2Н) , 5,95-6,19 | (м, 1Н) | , 6, 42 | (с, 1Н) |
| ЗН) , | 1,12 | (т, | . 7=7,0 Гц, 1Н) , |
| 1,44 | -1, 61 | (м, | 2Н) , 1, 62-1,78 (м, |
| 2Н) , | 2,71 | (С, | ЗН), 3,36-3,53 ( |
| 7=6, | 7 Гц, | 1Н) , | . 4,11 (уш.с., 1Н) , |
| 4,44 | (с, 2Н), | 5,40 (уш.с., 2Н) , | |
| 1Н) , | 7,87 | (с, | 1Н) |
| 2Н ЯМР (300 МГц, | ДМС0-76) δ чнм | 0, 88 | (т, 7=6,2 | Гц, | ||
| ЗН) , | 1,31 | (уш.с. | , 4Н), 1,46-1,62 | (м, | 2Н) , 1,69 | (ДТ, |
| 7=13 | ,2, 6, | , 6 Гц, | 2Н), 2,53-2,59 | (м, | 2Н), 2,71 | {с, |
| ЗН) , | 3,48 | (уш.с. | , 2Н), 3,85 (д кв, 7 | = 13,1, 6,8 | Гц, | |
| 2Н) , | 4,11 | (уш.с. | , 1Н), 4,19-4,34 | (м, | 1Н), 4,44 | (с, |
| 2Н) , | 5,41 | (уш.с. | , 2Н), 5,79 (д, с | 7=6,7 | Гц, 1Н), | 7, 87 |
| (с, | 1Н) |
- 14 033907
Аналитические методы
Все соединения исследовали посредством LC-MS. Применяли следующие методы LC-MS.
Все анализы проводили с применением квадрупольного LC/MSD серий Agilent 1100, соединенного с системой для жидкостной хроматографии (LC) серий Agilent 1100, состоящей из насоса для двухкомпонентных смесей с дегазатором, автоматического пробоотборника, термостатированной колонки, детектора на диодной матрице. Масс-спектрометр (MS) применяли с источником ионизации электростатическим распылением при атмосферном давлении (API-ES). Напряжение на капилляре устанавливали на 3000 В, напряжение фрагментора до 70 В и температуру квадруполя поддерживали при 100°С. Значения потока и температуры сушильного газа составляли 12,0 л/мин и 350°С соответственно. Азот применяли в качестве газа-распылителя при давлении 35 фунтов/кв.дюйм изб. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.
Анализы осуществляли на колонке YMC pack ODS-AQ C18 (длиной 50 ммхвнутр. диам. 4,6 мм; размером частиц 3 мкм) при 35°С со скоростью потока 2,6 мл/мин. Градиентное элюирование проводили от 95% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрил до 5% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрил за 4,80 мин, конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительно в течение 1,00 мин. Стандартный объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Диапазоны измерений устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-детектора и 100-1400 масса/заряд для MS-детектора.
ЯМР-анализ выполняли с использованием спектрометра BRUKER Avance III с магнитом 300 МГц Ultrashield.
- 15 033907
Описание анализов биологической активности
Оценка активности TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и/или TLR8 человека оценивали в анализе репортерного гена с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерным конструктом NFB-люцифераза. В одном примере при экспрессирующем конструкте TLR экспрессируется соответствующая последовательность дикого типа или мутантная последовательность, содержащая делецию во втором богатом лейцином повторе TLR. Как указывалось ранее, такие мутантные белки TLR больше подвержены активации агонистом (документ США 7498409).
Вкратце, клетки HEK293 выращивали в культуральной среде (DMEM, обогащенная 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10 см чашках клетки отслаивали трипсином-EDTA, трансфицировали смесью CMV-TLR7 или плазмиды TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-люцифераза (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 24 ч при 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2. Далее трансфицированные клетки отслаивали трипсином-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67х105 клеток/мл. 30 мкл клеток затем распределяли в каждую лунку в 384-луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% ДМСО. После 6 ч инкубации при 37°С, 5% СО2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости доза-эффект были составлены исходя из измерений, выполненных в четырех повторах. Для каждого соединения определяли значения самых низких эффективных концентраций (LEC), определенных как концентрация, которая вызывает эффект, который по меньшей мере в два раза выше допустимого отклонения анализа.
Токсичность соединения определяли в параллелях с использованием одинаковых серий разбавления соединения - 30 мкл на лунку с клетками, трансфицированными только конструктом CMV-TLR7 (1,67х105 клеток/мл), в 384-луночных планшетах.
Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубирования при 37°С, 5% СО2, путем добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний устройством для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные указывали как CC50.
Биологическая активность соединений формулы (I). Все соединения показали CC50>24 мкМ в ТОХанализе HEK293, описанном выше.
Таблица 2. Биологическая активность соединений формулы (I).
В табл. IIA представлены соединения, где A=NCOR2, тогда как в табл. IIB представлены соединения, где B=NCOR4, а табл. IIC содержит оба соединения с позиционной изомерией.
Таблица IIA
- 16 033907
- 17 033907
- 18 033907
Таблица IIB
| # | Структура | TLR7 человека (LEG, mkM) | TLR8 человека (LEG, mkM) |
| 1 | Η У- | 0, 83 | 0,32 |
| 5 | N d^ | 4,90 | 0,50 |
| 6 | b | 3,45 | 0,88 |
| Ί | 8,13 | 1, 62 | |
| 8 | N ^“V N V—N cd- r | 2,34 | 0,40 |
Таблица IIC
| # | TLR7 человека (LEG, mkM) | TLR8 человека (LEG, mkM) | PBMC-IFNa (LEG, mkM) |
| 25 | 20, 0 | 1, θ | 1,1 |
| 26 | 16, 8 | 2,1 | 0, 6 |
| 27 | >25 | 1,9 | 1,2 |
| 28 | 8, 6 | 2,2 | 1,9 |
| 29 | >25 | 7,5 | 8,7 |
| 30 | 5, 0 | 0,5 | 0,5 |
| 31 | 7,7 | 0, 6 | 1,3 |
| 32 | 7,1 | 0, 6 | 0, 9 |
| 33 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
| 34 | 0, 8 | 0,4 | 0,2 |
| 35 | 0,7 | 0,2 | 0,2 |
| 36 | 4,7 | 0, 9 | 0, 6 |
| 37 | 7,2 | 1,7 | 1,8 |
| 38 | 5, 2 | 0, 8 | 0, 6 |
| 39 | 2,5 | 4,2 | 0,5 |
| 40 | 2,2 | 4,5 | 0,2 |
| 41 | 0,4 | 0,4 | 0, 1 |
| 42 | 2,2 | 2,1 | 0,2 |
| 43 | 0, 1 | 0,7 | 0, 04 |
| 44 | 1, o | 6, 6 | 0,2 |
| 45 | 0,2 | 1,7 | 0,2 |
- 19 033907
| 46 | 0, 6 | 3,5 | 0,2 |
| 47 | 0,2 | 1, 1 | 0,2 |
| 48 | 1,2 | 3, 9 | 0,3 |
| 49 | 2,7 | 4,0 | 0,3 |
| 50 | 1,7 | 3, 9 | 0,3 |
| 51 | 0,5 | 0,4 | 0, 1 |
| 52 | 12,1 | 15 | Данные недоступны |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (13)
1. Соединение формулы (I)
R1. /Н
N
или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, состоящей из СН2 и NCOR2 в любой стереохимической конфигурации, B выбран из группы, состоящей из СН2 и NCOR4 в любой стереохимической конфигурации, при условии, что если A представляет собой NCOR2, тогда B не представляет собой NCOR4, X представляет собой СН2,
R1 выбран из С4-8алкила, необязательно замещенного гидроксилом,
R2 выбран из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, гетероарилС1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, нитрила, гидроксила, С1-6алкокси или гетероцикла,
R4 выбран из С1-7алкила, С^алкокси-ААалкила, арила или С3-7циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен нитрилом, и где термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов;
термин гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, выбранную из тиазолила, тиадиазолила, имидазолила, изоксазолила, фурила, оксазолила, пирролила, пиридонила, пиридила, пиридазинила или пиразинила;
термин гетероцикл означает тетрагидрофуран, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин и пирролидин.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой бутил и где A, B и X определены в п.1.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, и где A, B и X определены в п.1.
4. Соединение формулы (I) по п.3, где R1 представляет собой один из следующих:
5. Соединение формулы (I) по п.1, где X представляет собой СН2 и где A и B определены в п.1.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где X представляет собой СН2 и где A представляет собой СН2, а B определен в п. 1.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой один из следующих фрагментов, который может быть дополнительно замещен С1-3алкилом, гидроксилом, алкокси, нитрилом или гетероциклом:
- 20 033907
8. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толлподобных рецепторов (TLR), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по одному из пп. 1-7 в эффективном количестве вместе с одним или несколькими фармацевти чески приемлемыми наполнителями.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой разбавитель или носитель.
10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-7 для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR).
11. Применение фармацевтической композиции по п. 8 или 9 для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов (TLR).
12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-7 для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
13. Применение фармацевтической композиции по п. 8 или 9 для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12154474 | 2012-02-08 | ||
| PCT/EP2013/052372 WO2013117615A1 (en) | 2012-02-08 | 2013-02-07 | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491486A1 EA201491486A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EA033907B1 true EA033907B1 (ru) | 2019-12-09 |
Family
ID=47678822
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491486A EA033907B1 (ru) | 2012-02-08 | 2013-02-07 | Производные пиперидино-пиримидина, фармацевтическая композиция и их применение |
| EA201992133A EA039373B1 (ru) | 2012-02-08 | 2013-02-07 | Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201992133A EA039373B1 (ru) | 2012-02-08 | 2013-02-07 | Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9133192B2 (ru) |
| EP (1) | EP2812331B1 (ru) |
| JP (1) | JP6283320B2 (ru) |
| KR (1) | KR102064807B1 (ru) |
| CN (1) | CN104245695B (ru) |
| AU (1) | AU2013218072B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014019699B1 (ru) |
| CA (1) | CA2862823C (ru) |
| CL (1) | CL2014002093A1 (ru) |
| DK (1) | DK2812331T3 (ru) |
| EA (2) | EA033907B1 (ru) |
| ES (1) | ES2716811T3 (ru) |
| HK (1) | HK1201254A1 (ru) |
| IL (1) | IL233499B (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01736A (ru) |
| MX (1) | MX357296B (ru) |
| MY (1) | MY169159A (ru) |
| NZ (1) | NZ627036A (ru) |
| PH (1) | PH12014501738A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201404743TA (ru) |
| UA (1) | UA112668C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013117615A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405820B (ru) |
Families Citing this family (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102058946B1 (ko) | 2011-04-08 | 2019-12-24 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체 |
| IN2014MN00862A (ru) | 2011-11-09 | 2015-04-17 | Janssen R & D Ireland | |
| BR112014019699B1 (pt) | 2012-02-08 | 2021-12-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
| UA113651C2 (xx) | 2012-07-13 | 2017-02-27 | Макроциклічні пурини для лікування вірусних інфекцій | |
| DK2906563T3 (en) | 2012-10-10 | 2018-06-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | PYRROLO [3,2-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS AND OTHER DISEASES |
| PL2925729T3 (pl) | 2012-11-16 | 2018-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocykliczne podstawione pochodne 2-amino-chinazoliny do leczenia infekcji wirusowych |
| BR112015020118B1 (pt) | 2013-02-21 | 2022-02-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de 2-aminopirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica e uso |
| HUE031908T2 (en) | 2013-03-29 | 2017-08-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
| US10377738B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-08-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| BR112015032546B1 (pt) | 2013-06-27 | 2022-05-17 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais e outras doenças |
| EA036162B1 (ru) | 2013-07-30 | 2020-10-08 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные тиено[3,2-d]пиримидинов для лечения вирусных инфекций |
| CU20180011A7 (es) | 2015-03-04 | 2018-06-05 | Gilead Sciences Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos derivados de diaminopirido (3,2-d) como moduladores de receptor de tipo toll |
| CA2995004A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Deuterated toll-like receptor modulators |
| JP2018527366A (ja) * | 2015-09-15 | 2018-09-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター |
| EP3992206A1 (en) | 2015-12-15 | 2022-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies |
| BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
| CA3025633C (en) | 2016-05-27 | 2021-02-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors |
| MA45539A (fr) | 2016-07-01 | 2019-05-08 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dihydropyranopyrimidines pour le traitement d'infections virales |
| JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
| CA3035346A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
| PT3510033T (pt) * | 2016-09-09 | 2022-02-18 | Novartis Ag | Compostos e composições como inibidores de recetores endossomais do tipo toll |
| US10968184B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-04-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
| PE20191353A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-10-01 | Prec Biosciences Inc | Meganucleasas disenadas especificamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b |
| AR110768A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-05-02 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida |
| JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
| AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
| EP3672970A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-07-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
| TW201915000A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合雜芳基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
| WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
| EP3724222A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Silverback Therapeutics, Inc. | Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis |
| AU2018392213B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-04 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
| CA3084582A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| JP7062792B2 (ja) | 2018-02-13 | 2022-05-06 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 |
| JP7083398B2 (ja) | 2018-02-15 | 2022-06-10 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用 |
| TWI823164B (zh) | 2018-02-16 | 2023-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於製備有療效化合物之方法及中間物 |
| PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
| TWI772370B (zh) * | 2018-02-26 | 2022-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為胞內體類鐸（toll-like）受體抑制劑之化合物及組合物 |
| TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
| US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
| CN111954675A (zh) | 2018-04-06 | 2020-11-17 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 3’3’-环二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
| WO2019204609A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
| EP3817819A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
| JP7199502B2 (ja) | 2018-07-06 | 2023-01-05 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療用複素環式化合物 |
| US11098027B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-08-24 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
| CN112399874B (zh) | 2018-07-13 | 2024-03-22 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| TWI814350B (zh) | 2018-07-16 | 2023-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| KR20210081332A (ko) | 2018-09-12 | 2021-07-01 | 실버백 테라퓨틱스, 인크. | 면역 자극성 접합체를 사용한 질환의 치료를 위한 조성물 |
| WO2020072656A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
| KR102635333B1 (ko) | 2018-10-24 | 2024-02-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
| TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
| CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| BR112021015577A2 (pt) | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7 ou 8 e uso do mesmo |
| WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
| WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
| WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
| KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
| EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| CA3140708A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
| JP2022536855A (ja) | 2019-06-19 | 2022-08-19 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | 抗メソテリン抗体およびそのイムノコンジュゲート |
| WO2020263830A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
| AU2020315598A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | HIV vaccines and methods of making and using |
| WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| AR120096A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
| CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
| MX2022004370A (es) | 2019-10-18 | 2022-05-06 | Forty Seven Inc | Terapias de combinacion para tratar sindromes mielodisplasicos y leucemia mieloide aguda. |
| CN114599392A (zh) | 2019-10-31 | 2022-06-07 | 四十七公司 | 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗 |
| TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
| AU2020391466A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of HIV |
| US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| WO2021130638A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| IL295023A (en) | 2020-02-14 | 2022-09-01 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses |
| US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
| AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| AU2021264550A1 (en) | 2020-05-01 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | CD73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds |
| CN116322696A (zh) | 2020-05-04 | 2023-06-23 | 安进公司 | 作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法 |
| TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
| EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
| CN115996925A (zh) | 2020-06-25 | 2023-04-21 | 吉利德科学公司 | 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 |
| KR20230047361A (ko) | 2020-07-01 | 2023-04-07 | 아르스 파마슈티컬스 인크. | 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도 |
| US20230355750A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-09 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
| IL299980A (en) | 2020-08-07 | 2023-03-01 | Gilead Sciences Inc | Preparations of phosphonamide nucleotide analogues and their medicinal use |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| US20220144923A1 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
| CA3215049A1 (en) | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Baiteng ZHAO | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
| TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
| TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法 |
| KR20240006683A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 |
| US20220389394A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS |
| US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
| TW202330504A (zh) | 2021-10-28 | 2023-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物 |
| WO2023077030A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
| CA3235937A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
| TW202342448A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物 |
| TW202342447A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物 |
| US20230220106A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-07-13 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
| US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
| WO2023104165A1 (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | 上海维申医药有限公司 | 作为TLR7/8激动剂的吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物 |
| US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｐａｒｐ７抑制劑 |
| WO2023178181A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| WO2023183817A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
| TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
| TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
| US20230374036A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
| US20240034724A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
| US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
| WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
| US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
| US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
| WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1110951A1 (en) * | 1998-08-27 | 2001-06-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyrimidine derivatives |
| EP1552842A1 (en) * | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| WO2009067081A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6028076A (en) | 1996-07-03 | 2000-02-22 | Japan Energy Corporation | Purine derivative |
| EP1035123B1 (en) | 1997-11-28 | 2003-08-20 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel heterocyclic compounds |
| WO2002088079A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
| BRPI0611435A2 (pt) | 2005-05-04 | 2010-09-08 | Pfizer Ltd | derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos |
| EP2259788A4 (en) | 2008-02-07 | 2011-03-16 | Univ California | TREATMENT OF BLADDER DISEASES WITH A TLR7 ACTIVATOR |
| CA2760766A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Nicholas James Bennett | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
| US8637525B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| TWI468402B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β－類澱粉生成之化合物 |
| JP2013032290A (ja) * | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
| BR112014019699B1 (pt) | 2012-02-08 | 2021-12-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
-
2013
- 2013-02-07 BR BR112014019699-0A patent/BR112014019699B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-07 NZ NZ627036A patent/NZ627036A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-07 EA EA201491486A patent/EA033907B1/ru unknown
- 2013-02-07 US US14/377,064 patent/US9133192B2/en active Active
- 2013-02-07 EP EP13703055.7A patent/EP2812331B1/en active Active
- 2013-02-07 AU AU2013218072A patent/AU2013218072B2/en active Active
- 2013-02-07 DK DK13703055.7T patent/DK2812331T3/en active
- 2013-02-07 WO PCT/EP2013/052372 patent/WO2013117615A1/en active Application Filing
- 2013-02-07 EA EA201992133A patent/EA039373B1/ru unknown
- 2013-02-07 ES ES13703055T patent/ES2716811T3/es active Active
- 2013-02-07 IN IN1736MUN2014 patent/IN2014MN01736A/en unknown
- 2013-02-07 CN CN201380008467.4A patent/CN104245695B/zh active Active
- 2013-02-07 CA CA2862823A patent/CA2862823C/en active Active
- 2013-02-07 SG SG11201404743TA patent/SG11201404743TA/en unknown
- 2013-02-07 JP JP2014556041A patent/JP6283320B2/ja active Active
- 2013-02-07 KR KR1020147022432A patent/KR102064807B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-07 MX MX2014009556A patent/MX357296B/es active IP Right Grant
- 2013-02-07 MY MYPI2014002281A patent/MY169159A/en unknown
- 2013-07-02 UA UAA201407816A patent/UA112668C2/uk unknown
-
2014
- 2014-07-03 IL IL233499A patent/IL233499B/en active IP Right Grant
- 2014-08-01 PH PH12014501738A patent/PH12014501738A1/en unknown
- 2014-08-07 ZA ZA2014/05820A patent/ZA201405820B/en unknown
- 2014-08-07 CL CL2014002093A patent/CL2014002093A1/es unknown
-
2015
- 2015-02-13 HK HK15101591.4A patent/HK1201254A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-08-04 US US14/818,094 patent/US9365571B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1110951A1 (en) * | 1998-08-27 | 2001-06-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyrimidine derivatives |
| EP1552842A1 (en) * | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| WO2009067081A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA033907B1 (ru) | Производные пиперидино-пиримидина, фармацевтическая композиция и их применение | |
| JP6302906B2 (ja) | ウイルス感染および他の疾患を治療するためのアルキルピリミジン誘導体 | |
| JP6401788B2 (ja) | ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP6297055B2 (ja) | ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体 | |
| ES2670513T3 (es) | Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades | |
| JP6404835B2 (ja) | ウイルス感染の治療のための２−アミノピリミジン誘導体 | |
| JP2019524662A (ja) | ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン | |
| AU2013326579B2 (en) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections. | |
| JP2016526550A (ja) | ウイルス感染症および他の疾病の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP6377139B2 (ja) | ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体 |