CN116322696A - 作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法 - Google Patents

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CN116322696A CN202180045770.6A CN202180045770A CN116322696A CN 116322696 A CN116322696 A CN 116322696A CN 202180045770 A CN202180045770 A CN 202180045770A CN 116322696 A CN116322696 A CN 116322696A
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Abstract

本公开提供了可用于髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)的活化的式(I)的化合物。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性疾病的组合物。此外，本公开提供了可用于式(I)的化合物的合成的中间体

Description

作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使 用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,768的权益，该临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开提供了可用于髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)的活化的化合物。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性疾病的组合物。此外，本公开提供了可用于式I的化合物的合成的中间体。
背景技术
小胶质细胞是大脑中驻留的先天免疫细胞，对于维持中枢神经系统中的稳态条件是重要的。Hickman等人2018,Li和Barres 2018。这些驻留的巨噬细胞表达多种受体，这些受体使巨噬细胞能够感知它们的微环境变化并且改变它们的表型，从而介导对入侵病原体、蛋白毒性应激、细胞损伤以及可在健康和疾病中发生的其他梗塞的反应。同上。小胶质细胞驻留于大脑和脊髓的实质中，它们在该处与神经元细胞体(Cserep等人2019)、神经突(Paolicelli等人2011,Ikegami等人2019)以及其他类型的神经胶质细胞(Domingues等人2016,Liddelow等人2017,Shinozaki等人2017)相互作用，在多种生理学过程中发挥作用。由于小胶质细胞能够响应于刺激而快速增殖，因此它们特征性地表现出髓样细胞功能，诸如吞噬作用、细胞因子/趋化因子释放、抗原呈递和迁移。Colonna和Butovsky 2017。小胶质细胞的更多特化功能包括修剪来自神经元的突触，以及与它们的高度树枝状细胞过程直接通信的能力，这些细胞过程监测神经元细胞体周围的区域。Hong等人2016,Sellgren等人2019。
通过单细胞RNASeq谱分析描述的小胶质细胞的可塑性及其不同状态被认为是通过整合来自多种细胞表面受体的信号传导而产生的。Hickman等人2013.这些受体被统称为小胶质细胞“感觉体”，负责转导活化或抑制活化的胞内信号传导，并且包括蛋白质家族，诸如唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“SIGLEC”)、Toll样受体(“TLR”)、Fc受体、核苷酸结合寡聚化结构域(“NOD”)和嘌呤能G蛋白偶联受体。Doens和Fernandez 2014，Madry和Attwell2015，Hickman和El Khoury 2019。与骨髓谱系的其他细胞类似，小胶质细胞感觉体的组成是动态调节的，并且作用于识别指导对中枢神经系统(“CNS”)的稳态变化的表型反应的分子模式。同上。大脑小胶质细胞选择性表达的受体中的一者是TREM2，它由单次跨膜结构域、胞外茎区和负责配体相互作用的胞外免疫球蛋白可变区(“IgV”)样结构域组成。Kleinberger等人2014.由于TREM2不具有胞内介导信号转导的结构域，因此生物化学分析表明，与衔接蛋白DAP10和DAP12的相互作用在配体识别后介导下游信号转导。Peng等人2010,Jay等人2017.TREM2/DAP12复合物尤其可作为信号传导单元，所述信号传导单元的特征可以在于对小胶质细胞表型以及外周巨噬细胞和破骨细胞进行前活化。Otero等人2012,Kobayashi等人2016,Jaitin等人2019.在CNS中，已经在配体(诸如磷脂、细胞碎片、载脂蛋白和髓磷脂)的背景下研究了通过TREM2的信号传导。Wang等人2015,Kober和Brett 2017,Shirotani等人2019)。在缺乏功能性TREM2表达或表达受体的突变形式的小鼠中，核心观察结果是小胶质细胞对损伤(诸如少突胶质细胞脱髓鞘、中风诱导的大脑组织损伤和体内蛋白毒性内含物)的迟钝的小胶质细胞应答。Cantoni等人2015,Wu等人2017。
在人类全基因组关联研究中，TREM2基因座中的编码变体与迟发性阿尔茨海默病(“LOAD”)相关，这将受体功能丧失与疾病风险增加联系起来。Jonsson等人2013,Sims等人2017.在CNS中，小胶质细胞选择性表达的其他基因(例如CD33、PLCg2和MS4A4A/6A)的遗传变异由于它们与LOAD风险的关联已经达到全基因组意义。Hollingworth等人2011,Sims等人2017,Deming等人2019.总之，这些遗传发现在推定生物化学回路中联系在一起，这突出了小胶质细胞先天免疫功能在LOAD中的重要性。另外，人类受试者的脑脊液(CSF)中可溶性形式的TREM2(“sTREM2”)的增加或升高与疾病进展和LOAD的病理学标志(包括磷酸化的τ蛋白)的出现相关。Suarez-Calvet等人2019.此外，自然史和人类生物学研究表明，CSF中的基线sTREM2水平可以对纵向监测队列中的颞叶体积减少和情景记忆下降的速率进行分层。Ewers等人2019。
除支持TREM2在LOAD中的作用的人类遗传证据之外，TREM2中的纯合子功能丧失突变是称为多囊性脂膜样骨发育不良伴硬化性白质脑病(“PLOSL”)或那须-哈科拉(Nasu-Hakola)病(“NHD”)的早发性痴呆综合征的病因。Golde等人2013,Dardiotis等人2017.这种进行性神经退行性疾病通常在生命的第3个十年表现出来，该疾病的病理学特征在于大脑中的髓磷脂丧失，伴随着神经胶质增生、未消散的神经炎症和大脑萎缩。典型的神经精神病学表现通常先于骨异常，诸如骨囊肿和外周骨密度降低。Bianchin等人2004,Madry等人2007,Bianchin等人2010)。鉴于已知骨髓谱系的破骨细胞也表达TREM2，手腕和脚踝疼痛、肿胀和骨折的PLOSL相关症状表明，TREM2可以通过与CNS中的小胶质细胞平行的特定信号传导通路来作用于调节骨稳态。Paloneva等人2003,Otero等人2012.TREM2功能和PLOSL之间的相关性展示了受体在维持人体髓样细胞功能的关键生理学方面的重要性。
已经进行了如下工作：在小鼠中对TREM2的生物学进行模拟，从而促进TREM2敲除(“KO”)小鼠以及LOAD相关性TREM2R47H功能丧失突变转基因小鼠的产生。Ulland等人2017,Kang等人2018.虽然无法重现PLOSL的神经表现，但是TREM2KO小鼠显示出骨超微结构异常。Otero等人2012.当TREM2KO或突变小鼠与家族性阿尔茨海默病转基因小鼠背景(诸如5XFAD淀粉样蛋白发生突变品系)杂交时，已经观察到明显的表型。Ulrich等人2017.CNS中的TREM2功能丧失的这些体内表型包括斑块负荷升高和分泌的小胶质细胞因子SPP1和骨桥蛋白水平降低，这是小胶质细胞对淀粉样蛋白病理学的反应的特征。Ulland,等人2017.其他啮齿动物研究表明，TREM2的丧失导致斑块周围的小胶质细胞聚类减少，并且在家族性AD淀粉样蛋白模型中出现不太紧凑的斑块形态。Parhizkar等人2019.关于在LOAD中观察到的τ蛋白病理学，小鼠中的家族性τ蛋白病模型表明，在TREM2KO小鼠中，从注射点到小鼠大脑的病理性人类τ聚集体的扩散增强。Leyns等人2019.此外，老年情形的TREM2KO小鼠、5XFAD家族性阿尔茨海默病模型小鼠和肌萎缩性侧索硬化SOD1突变小鼠背景的单细胞RNASeq研究表明，TREM2受体功能对于响应于CNS病理学的小胶质细胞群内的一组保守的表型转化是关键的。Keren-Shaul等人2017。
在TREM2表达水平升高的啮齿动物模型中，5XFAD转基因小鼠中的大脑淀粉样蛋白病理学显示出斑块体积减少和形态改变。Lee等人2018)。当TREM2过表达时，大脑淀粉样蛋白病理学相关性免疫组织学标志物的变化也伴随着营养不良性神经突的减弱。同上。所以，TREM2的药理学活化是所关注的用于治疗或预防神经、神经退行性和其他疾病的目标。虽然进行过很多通过抗淀粉样蛋白和抗τ蛋白疗法来靶向LOAD的病理学标志以改变疾病进展的尝试，但是仍需要TREM2的活化剂来解决例如LOAD的遗传学相关性神经免疫方面的问题。此类TREM2活化剂可以适合用作治疗剂，并且鉴于对于疾病(诸如阿尔茨海默病)仍未减轻的重大持续社会负担，仍然得以保留。
发明内容
第一，本文提供了式I的化合物
Figure BDA0004018971100000031
或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是(1)CH或N并且b是单键；或者(2)C和b是双键；
X2是CH2、CHF、CF2、O或NH；
其中，任选地，R5不存在并且X2CR6基团形成5元或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基仅含有一个选自N、O和S的环原子并且任选地仅含有一个另外的N环原子，并且其中所述6元杂芳基仅含有一个或仅两个N环原子，并且其中所述5元或6元杂芳基任选地被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
X3在每次出现时独立地是CH或N；
R1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
R3是H或C1-3烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是H或C1-3烷基；
R6是C2-6烷基、C1-6卤代烷基、二C1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中
(1)C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选地被C＝O取代，
(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NH2、-(C1-3烷基)NH(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)N[(C1-3烷基)(C1-3烷基)]、-CN、C2-4烯基、C3-6环烷基、苯基和C3-6杂环烷基；其中
分段(2)的所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中
分段(2)的所述C3-6杂环烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
R7是C5-6环烷基、C5-8螺烷基、C5-8三环烷基、苯基或6元杂芳基；其中R7进一步任选地被1至4个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基取代；并且
n为0或1；前提条件是当X1是N，并且n为0时，X2不是NH或O。
第二，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
第三，本文提供了如上文所述的式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。
第四，本文提供了如上文所述的式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。
现在将详细参考本公开的实施方案。虽然将描述本公开的某些实施方案，但是应当理解，并不旨在将本公开的实施方案限制为那些描述的实施方案。相反，对本公开的实施方案的参考旨在覆盖可以包括在由所附权利要求限定的本公开的实施方案的精神和范围内的替代物、修改和等同物。
具体实施方式
作为实施方案1，本文提供了式I的化合物
Figure BDA0004018971100000051
或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是(1)CH或N并且b是单键；或者(2)C和b是双键；
X2是CH2、CHF、CF2、O或NH；
其中，任选地，R5不存在并且X2CR6基团形成5元或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基仅含有一个选自N、O和S的环原子并且任选地仅含有一个另外的N环原子，并且其中所述6元杂芳基仅含有一个或仅两个N环原子，并且其中所述5元或6元杂芳基任选地被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
X3在每次出现时独立地是CH或N；
R1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
R3是H或C1-3烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是H或C1-3烷基；
R6是C2-6烷基、C1-6卤代烷基、二C1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中
(1)C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选地被C＝O取代，
(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NH2、-(C1-3烷基)NH(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)N[(C1-3烷基)(C1-3烷基)]、-CN、C2-4烯基、C3-6环烷基、苯基和C3-6杂环烷基；其中
分段(2)的所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中
分段(2)的所述C3-6杂环烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
R7是C5-6环烷基、C5-8螺烷基、C5-8三环烷基、苯基或6元杂芳基；其中R7进一步任选地被1至4个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基取代；并且
n为0或1；前提条件是当X1是N，并且n为0时，X2不是NH或O。
作为实施方案2，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物不是
5-(5-氯-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-甲基-3-苯基-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
作为实施方案3，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物
Figure BDA0004018971100000061
作为实施方案4，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIA的化合物
Figure BDA0004018971100000062
作为实施方案5，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIB的化合物
Figure BDA0004018971100000071
作为实施方案6，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIC的化合物
Figure BDA0004018971100000072
作为实施方案7，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IID的化合物
Figure BDA0004018971100000073
作为实施方案8，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIE的化合物
Figure BDA0004018971100000074
作为实施方案9，本文提供了根据实施方案1至实施方案4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是CH。
作为实施方案10，本文提供了根据实施方案1至实施方案4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N。
作为实施方案11，本文提供了根据实施方案1至实施方案10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X2是CH2、CF2或O。
作为实施方案12，本文提供了根据实施方案1至实施方案10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X2是O。
作为实施方案13，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中式I的
Figure BDA0004018971100000081
部分是
Figure BDA0004018971100000082
Figure BDA0004018971100000083
作为实施方案14，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中式I的
Figure BDA0004018971100000084
部分是
Figure BDA0004018971100000085
Figure BDA0004018971100000086
作为实施方案15，本文提供了根据实施方案1至实施方案14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X3是CH。
作为实施方案16，本文提供了根据实施方案1至实施方案14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X3是N。
作为实施方案17，本文提供了根据实施方案1至实施方案16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1是甲基、乙基、丙基、-CH2CF3、环丙基或环己基。
作为实施方案18，本文提供了根据实施方案1至实施方案16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1是甲基。
作为实施方案19，本文提供了根据实施方案1至实施方案18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R2是H、甲基、三氟甲基或环丙基。
作为实施方案20，本文提供了根据实施方案1至实施方案18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R2是甲基。
作为实施方案21，本文提供了根据实施方案1至实施方案20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3是H或甲基。
作为实施方案22，本文提供了根据实施方案1至实施方案20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3是H。
作为实施方案23，本文提供了根据实施方案1至实施方案22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R4是H或甲基。
作为实施方案24，本文提供了根据实施方案1至实施方案22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R4是H。
作为实施方案25，本文提供了根据实施方案1至实施方案22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R4是甲基。
作为实施方案26，本文提供了根据实施方案1至实施方案25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R5是H或甲基。
作为实施方案27，本文提供了根据实施方案1至实施方案25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R5是H。
作为实施方案28，本文提供了根据实施方案1至实施方案27中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是二氟甲基、三氟甲基、-CH2CF3、二甲氨基、-C(＝O)OCH2CH3、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的1,3-噁唑基、任选取代的1,2,4-噁二唑基、任选取代的1,3,4-噁二唑基、任选取代的苯硫基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的嘧啶基。
在一些实施方案中，R6是二氟甲基。在一些实施方案中，R6是三氟甲基。在一些实施方案中，R6是-CH2CF3。在一些实施方案中，R6是二甲氨基。在一些实施方案中，R6是-C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R6是任选取代的环丙基。在一些实施方案中，R6是任选取代的环丁基。在一些实施方案中，R6是任选取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R6是任选取代的氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，R6是任选取代的四氢呋喃基。在一些实施方案中，R6是任选取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，R6是任选取代的苯基。在一些实施方案中，R6是任选取代的吡唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的咪唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的1,3-噁唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的1,2,4-噁二唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的1,3,4-噁二唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的苯硫基。在一些实施方案中，R6是任选取代的噻唑基。在一些实施方案中，R6是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R6是任选取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R6是任选取代的嘧啶基。
作为实施方案29，本文提供了根据实施方案1至实施方案27中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是二氟甲基、三氟甲基、-CH2CF3、二甲氨基、-C(＝O)OCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、
Figure BDA0004018971100000111
苯基、
Figure BDA0004018971100000112
Figure BDA0004018971100000113
作为实施方案30，本文提供了根据实施方案1至实施方案27中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2CF3、二甲氨基、-C(＝O)OCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、
Figure BDA0004018971100000121
苯基、/>
Figure BDA0004018971100000122
/>
Figure BDA0004018971100000123
Figure BDA0004018971100000131
作为实施方案31，本文提供了根据实施方案1至实施方案27中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是
Figure BDA0004018971100000132
作为实施方案32，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的C5-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基。
作为实施方案33，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的C5-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
作为实施方案34，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的苯基。
作为实施方案35，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的吡啶基。
作为实施方案36，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的C5-6环烷基。
作为实施方案37，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是
Figure BDA0004018971100000141
Figure BDA0004018971100000142
作为实施方案38，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是
Figure BDA0004018971100000143
Figure BDA0004018971100000144
作为实施方案39，本文提供了根据实施方案1至实施方案31中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是
Figure BDA0004018971100000145
作为实施方案40，本文提供了根据实施方案1至实施方案12和实施方案15至实施方案39中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
n为0。
作为实施方案41，本文提供了根据实施方案1至实施方案39中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
n为1。
作为实施方案42，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,3,4-三氟苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,4,5-三氟苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-环己基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-环丙基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
±5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并-[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-环丙基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-环丁基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,6R)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,6S)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,6R)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,6S)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((2R)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((2S)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((2S)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((2R)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((3S)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((3S)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(苯硫-3-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基-4-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(5-氟-3-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6S)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6R)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6S)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6R)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(4-氯苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(4-氯苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-吗啉基)苄腈；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-(三氟甲基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(1,3-噁唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(5-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3-(二甲氨基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(3-(1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(4-吡啶基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(4-吡啶基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(8-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5'-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲氧基-2',3'-二甲基-7,8-二氢-5H-[6,7'-联吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4'(3'H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3-(二氟甲基)-1-吡咯烷基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(3-吡啶基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,3-二氟-2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-甲基-2-丙基3-(4-((2S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-吗啉基)-1H-吡唑-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸酯；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(二氟甲基)-4-吗啉基)-2-甲基-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-苯基-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-环己基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-环戊基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
(2R,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2S,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯；
(2S,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2R,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
作为实施方案43，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是表A的化合物。
作为实施方案44，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物不是
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-7-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)吗啉)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉)-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
7-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)吗啉)-2,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
作为实施方案45，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物
Figure BDA0004018971100000251
其中
n为1；
X1是CH或N；
X2为O；
X3是N；
R1和R2都是甲基；
R3、R4和R5各自是H；
R6是
Figure BDA0004018971100000261
并且
R7是C5-6环烷基、C5-8螺烷基、C5-8三环烷基、苯基或6元杂芳基；其中R7进一步任选地被1至4个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基取代；
前提条件是R7不是
Figure BDA0004018971100000262
作为实施方案46，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物
Figure BDA0004018971100000263
其中
n为1；
X1是CH或N；
X2为O；
X3是N；
R1和R2都是甲基；
R3、R4和R5各自是H；
R6是
Figure BDA0004018971100000264
并且/>
R7是
Figure BDA0004018971100000265
作为实施方案47，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000266
作为实施方案48，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000271
作为实施方案49，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000272
作为实施方案50，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000273
作为实施方案51，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000274
作为实施方案52，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000281
作为实施方案53，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000282
作为实施方案54，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure BDA0004018971100000283
本发明的示例性化合物在下表A中所示。在一些实施方案中，式I的化合物是表A中所示的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了如表A中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
表A.示例性化合物
Figure BDA0004018971100000291
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Figure BDA0004018971100000791
前述仅汇总了本公开的某些方面，并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制本公开。
制剂和施用途径
虽然可以在所述用途中单独施用本文公开的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分提供于药物组合物中。因此，在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如稀释剂、载剂、佐剂等等，以及，如果需要，其他活性成分的组合。参见，例如，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第I卷和第II卷,第二十二版,Loyd V.Allen Jr.编,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012；Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷),Liberman等人,编,Marcel Dekker,New York,NY,1992；Handbook of PharmaceuticalExcipients(第3版),Arthur H.Kibbe编,American Pharmaceutical Association,Washington,2000；Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology ofDosage Forms(Drug Discovery),第一版,GD Tovey编,Royal Society of Chemistry,2018。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文公开的化合物。
本文公开的一种或多种化合物可以通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式和以对预期治疗有效的剂量施用。例如，本文提供的化合物和组合物可以在含有常规的药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂中，口服、粘膜、局部、经皮、直肠、肺部、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌肉内、胸骨内、阴道或通过输注技术施用。
药物组合物可以是例如片剂、咀嚼片剂、小片剂、小胶囊剂、丸剂、珠粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、锭剂、贴剂、霜剂、凝胶剂、小囊袋剂、微针阵列剂、糖浆剂、调味糖浆剂、果汁剂、滴剂、注射用溶液剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、气雾剂、水性混悬剂或油性混悬剂形式。药物组合物通常以含有特定量活性成分的剂量单位形式制备。
作为实施方案55，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
作为实施方案56，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用作药物。
药学上可接受的组合物
根据一些实施方案，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地活化生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施方案中，本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地活化生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施方案中，本公开的组合物被配制用于施用于需要这种组合物的患者。在一些实施方案中，本公开的组合物被配制用于口服施用于患者。
本公开的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、阴道或通过移植的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本公开的组合物的无菌注射用形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射用制备物也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例将无菌、固定油用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，以及天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常被用于药学上可接受的剂型包括乳剂和悬浮剂的制剂中。其他常用的表面活性剂诸如吐温(Tweens)、斯潘(Spans)以及通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用率增强剂也可以用于制剂的目的。
本公开的药学上可接受的组合物可以以任何口腔可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗的靶标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。很容易为这些区域或器官中的每者制备合适的局部制剂。
可以在直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂制剂中实现下肠道的局部施用。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制为合适的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分。用于本公开的化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制为合适的洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途，所提供的药学上可接受的组合物可以在存在或不存在防腐剂诸如苯扎氯铵的情况下，被配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地被配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科用途，药学上可接受的组合物可以被配制为软膏诸如凡士林。
本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术来制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。
最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。此类制剂可以在存在或不存在食物的情况下施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物在不存在食物的情况下施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应当被配制为使得可以将在0.01-100毫克/千克体重/天之间的化合物的剂量施用于接受这些组合物的患者。
还应当理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的时间、排泄率、药物组合、以及主治医生的判断和正在治疗的特定疾病的严重度。组合物中的本公开的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
使用方法
如本文所讨论(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应当被理解为包括前述物质中的任一者的所有立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或者前述物质中的任一者的溶剂化物。因此，本公开中提供的方法和用途的范围应当被理解为另外涵盖采用所有这些形式的方法和用途。
除可用于人类治疗之外，本文提供的化合物还可以用于伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等等的兽医治疗。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗和猫在内的动物。
不希望受任何特定理论的束缚，应注意以下内容：TREM2与若干髓样细胞过程相关，包括吞噬作用、增殖、存活和炎症细胞因子产生的调节。Ulrich和Holtzman 2016。在过去几年中，TREM2与若干疾病相关。例如，TREM2和DAP12二者的突变与常染色体隐性遗传病Nasu-Hakola病相关，Nasu-Hakola病的特征在于骨囊肿、肌肉萎缩和脱髓鞘表型。Guerreiro等人2013.最近，TREM2基因的变体与阿尔茨海默病(AD)和其他形式的痴呆(包括额颞叶痴呆)的风险增加相关。Jonsson等人2013,Guerreiro,Lohmann等人2013，和Jay,Miller等人2015.具体而言，R47H变体已经在全基因组研究中被鉴定为与迟发性AD的风险增加相关，总调整优势率(针对所有年龄的群体)为2.3，仅次于ApoE与阿尔茨海默病的强遗传关联性。R47H突变位于TREM2蛋白的胞外lg V-set结构域上，已经显示出影响凋亡细胞和Abeta的脂质结合和摄取(Wang等人2015；Yeh等人2016)，这暗示与疾病相关的功能丧失。此外，在存在和不存在R47H突变的AD患者大脑的死后比较支持突变携带者的新的小胶质细胞屏障功能丧失，R47H携带者小胶质细胞推定显示出压缩斑块的能力降低并且限制斑块传播。Yuan等人2016.已经在朊病毒病、多发性硬化和中风的动物模型中报告了小胶质细胞增生的损伤，这表明TREM2可以在支持响应于中枢神经系统的病理学或损伤的小胶质细胞增生方面发挥重要作用。Ulrich和Holtzman 2016。此外，已经显示TREM2的敲低在体外会加重a-syn诱导的炎症反应，并且加剧体内响应于AAV-SYN的多巴胺能神经元损失(帕金森病模型)，这表明受损的小胶质细胞TREM2信号传导通过调节小胶质细胞活化状态来加剧神经退化。Guo等人2019.许多动物模型还表明，Toll样受体(TLR)信号传导通过巨噬细胞进行的促炎性细胞因子的持续表达在类风湿性关节炎(RA)的发病机理方面发挥重要作用。通过TREM2/DAP12的信号传导通过减少MAPK(Erk1/2)活化来抑制TLR反应，这表明TREM2活化可以作为TLR驱动的RA发病机理的负调节因子。Huang和Pope 2009。
鉴于表明TREM2活性的缺陷影响巨噬细胞和小胶质细胞功能的数据，本文公开的化合物特别适用于障碍，诸如上文和随后的实施方案所述的那些障碍以及更普遍的神经退行性疾病。
作为实施方案57，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。
作为实施方案58，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。
作为实施方案59，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。
作为实施方案60，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。
作为实施方案61，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与人类TREM2的功能丧失相关的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。
作为实施方案62，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。
在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是帕金森病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是Nasu-Hakola病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是额颞叶痴呆。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是多发性硬化。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是朊病毒病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是中风。
CSF1R
CSF1R是主要针对细胞因子集落刺激因子1(CSF-1)的细胞表面受体，直到最近才被称为巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，它调节单个核吞噬细胞包括中枢神经系统的小胶质细胞的存活、增殖、分化和功能。CSF1R由高度糖基化的胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。CSF-1与CSF1R的结合导致受体同源二聚体的形成和随后的胞质结构域中的若干酪氨酸残基，特别是Syk的自磷酸化。在大脑中，CSF1R主要在小胶质细胞中表达。已经发现，CSF1R+/-患者中的小胶质细胞已经被剔除，并且显示出细胞凋亡增加(Oosterhof等人,2018)。
本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有CSF1R突变的细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,EMBO Mol Med.,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,J.Exp.Med.；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动作用可以补偿由其配体的浓度降低导致的CSF1R信号传导的缺陷。在淀粉样蛋白病理学的5xFAD鼠科动物阿尔茨海默病模型中，几乎完全消除野生型动物大脑中的小胶质细胞的CSF1R抑制剂的剂量显示，存活的小胶质细胞聚集在淀粉样蛋白斑块周围(Spangenberg等人,Nature Communications 2019)。过去已经证明，斑块淀粉样蛋白是TREM2的配体，并且已经表明，小胶质细胞与淀粉样蛋白的接合依赖于TREM2(Condello等人,Nat Comm.,2015)。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在CSF1R抑制剂的情况下TREM2的活化挽救了小胶质细胞，并且在由于CSF1R突变而遭受小胶质细胞丧失的患者中也观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。
迄今为止，此前研究未表明，在CSF1R激酶结构域的突变，而不是CSF1R抑制剂的存在或CSF1R配体的缺陷降低CSF1R活性的情况下，TREM2激动剂可以挽救细胞中的小胶质细胞的丧失。此外，此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于CSF1R突变而导致的小胶质细胞的丧失可以用于治疗由CSF1R突变导致和/或与CSF1R突变相关的疾病或障碍。
成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)，此前被认为是遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)或色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)，是常染色体显性中枢神经系统遗传病，患有该疾病的患者的行为、认知和运动功能变化以可变的形式表现出来。ALSP的特征在于通过磁共振成像可见的斑片状大脑白质异常。然而，临床症状和MRI变化不是ALSP特有的，在其他神经系统疾病中也很常见，包括Nasu-Hakola病(NHD)和AD，这使得ALSP的诊断和治疗非常困难。
最近研究发现，ALSP是一种孟德尔遗传病，其中患者在CSF1R的激酶结构域中携带杂合的功能丧失突变，这表明巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)/CSF1R轴上的信号传导水平降低(Rademakers等人,Nat Genet 2012；Konno等人,Neurology 2018)。在一个方面，本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2途径的活化可以挽救CSF1R+/-ALSP患者中的小胶质细胞的丧失，防止小胶质细胞凋亡，从而治疗ALSP病症。
作为实施方案63，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与集落刺激因子1受体(CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体/M-CSFR，或分化簇115/CD115)的功能障碍相关的病症。
作为实施方案64，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。
作为实施方案65，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与CSF1R的功能障碍相关的病症。
作为实施方案66，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。
作为实施方案67，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与CSF1R的功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，基于诊断选择受试者进行治疗，所述诊断包括CSF1R基因中存在影响CSF1R的功能的突变。在一些实施方案中，CSF1R基因中的突变是导致CSF1R活性降低或CSF1R活性停止的突变。在一些实施方案中，疾病或障碍是由杂合的CSF1R突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由纯合的CSF1R突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由csf1r基因中的剪接突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由csf1r基因中的错义突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的催化激酶结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的免疫球蛋白结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的胞外结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R活性的减少或停止导致的疾病或障碍。在疾病或障碍中发生改变的CSF1R相关活性包括但不限于：小胶质细胞功能减少或丧失；小胶质细胞凋亡增加；Src信号传导减少；Syk信号传导减少；小胶质细胞增殖减少；小胶质细胞对细胞碎片的反应减少；吞噬作用减少；以及响应于刺激的细胞因子的释放减少。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R中的功能丧失突变导致的。在一些实施方案中，功能丧失突变导致CSF1R功能的完全停止。在一些实施方案中，功能丧失突变导致CSF1R功能的部分丧失，或CSF1R活性的减少。
作为实施方案68，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防ALSP，ALSP是HDLS和POLD二者的涵盖性和替代性名称。在一些实施方案中，疾病或障碍是CSF1R中的纯合突变。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防儿童发病的白质脑病。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防先天性小胶质细胞缺失。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。
作为实施方案69，本文提供了一种治疗或预防Nasu-Hakola病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多发性硬化、吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、朊病毒病、中风、骨质疏松症、骨硬化症、骨样硬化、骨骼发育异常、骨发育异常、派尔(Pyle)病、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑常染色体隐性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑视网膜血管病或异染性脑白质营养不良的方法，其中前述疾病或障碍中的任一者存在于表现出CSF1R功能障碍或具有影响CSF1R的功能的基因突变的患者中，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。
ABCD1
ABCD1基因提供了产生肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的指令。ABCD1(ALDP)标绘于Xq28。ABCD1是ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族的成员。该超家族含有可以将多种底物易位到胞外和胞内膜上的膜蛋白，包括代谢产物、脂质和甾醇以及药物。ALDP定位于称为过氧化物酶体的细胞结构的膜中。过氧化物酶体是细胞内处理很多类型分子的小囊。ALDP将一组称为极长链脂肪酸(VLCFA)的脂肪带入过氧化物酶体，在该处使它们分解。由于ABCD1在小胶质细胞中高表达，因此小胶质细胞功能障碍及其与其他细胞类型的密切相互作用可以积极参与神经退行性过程(Gong等人,Annals of Neurology.2017；82(5):813-827.)。研究已经表明，严重小胶质细胞丧失和损伤是具有携带ABCD1突变的X连锁ALD的大脑形式(cALD)患者的早期特征(Bergner等人,Glia.2019；67:1196–1209)。研究还表明，ABCD1缺陷导致骨髓谱系细胞的可塑性受损，这反映在抗炎反应的不完全建立上，因此可能有助于大脑肾上腺脑白质营养不良中的破坏性快速进行性脱髓鞘(Weinhor等人,BRAIN 2018:141；2329–2342)。这些发现强调了小胶质细胞/单核细胞/巨噬细胞是预防或阻止X连锁肾上腺脑白质营养不良患者中的髓鞘破坏的关键治疗靶标。
本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有ABCD1基因突变的细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,EMBO Mol Med.,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,J.Exp.Med.；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动剂可以补偿ABCD1功能的缺陷，从而导致小胶质细胞的持续活化、增殖、趋化性，维持抗炎环境并且减少由ABCD1减少和VLCFA积聚导致的星形细胞增多。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下TREM2的活化可以挽救小胶质细胞，并且在由于ABCD1突变而遭受小胶质细胞丧失的患者中也可以观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。
迄今为止，此前研究未表明，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下，TREM2激动作用可以挽救细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于ABCD1突变而导致的小胶质细胞的丧失可以用于治疗由ABCD1突变导致和/或与ABCD1突变相关的疾病或障碍。
作为实施方案70，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与ATP结合盒转运蛋白1(ABCD1)的功能障碍相关的病症。
作为实施方案71，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)。
作为实施方案72，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与ABCD1的功能障碍相关的病症。
作为实施方案73，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)。
作为实施方案74，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与ABCD1的功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，基于诊断选择患者进行治疗，所述诊断包括ABCD1基因中存在影响ABCD1的功能的突变。在一些实施方案中，ABCD1基因中的突变是导致ABCD1活性降低或ABCD1活性停止的突变。在一些实施方案中，疾病或障碍是由杂合的ABCD1突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由纯合的ABCD1突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1基因中的剪接突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1基因中的错义突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1活性的减少或停止导致的疾病或障碍。在疾病或障碍中发生改变的ABCD1相关活性包括但不限于：脂肪酸和/或脂肪酰基CoA的过氧化物酶体输入和肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1中的功能丧失突变导致的。在一些实施方案中，功能丧失突变导致ABCD1功能的完全停止。在一些实施方案中，功能丧失突变导致ABCD1功能的部分丧失，或ABCD1活性的减少。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1中的纯合突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1功能障碍导致和/或与ABCD1功能障碍相关的神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病或障碍是免疫障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1功能障碍导致和/或与ABCD1功能障碍相关的免疫障碍。
作为实施方案75，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，前述疾病中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或具有影响ABCD1的功能的基因突变的患者中。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)。在一些实施方案中，X连锁ALD的大脑形式(cALD)。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防艾迪生(Addison)病，其中已经发现患者在影响ABCD1功能的一个或多个ABCD1基因中具有突变。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防艾迪生病，其中患者在ABCD1中具有功能丧失突变。
作为实施方案76，本文提供了一种治疗或预防Nasu-Hakola病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病的方法，其中前述疾病或障碍中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或具有影响ABCD1的功能的基因突变的患者中，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。
自闭症谱系障碍
已经发现，TREM2缺陷小鼠表现出表示自闭症谱系障碍(ASD)的症状(Filipello等人,Immunity,2018,48,979-991)。还发现，自噬Aatg7基因的小胶质细胞剔除导致突触修剪缺陷并且导致树突棘密度增加，以及表示ASD的社会相互作用和重复行为异常(Kim等人,Molecular Psychiatry,2017,22,1576-1584.)。另外的研究表明，在死后ASD大脑中检测到的树突棘密度增加，可能是突触修剪缺陷导致的，导致回路低连接性和行为缺陷，并且是许多神经发育疾病的潜在来源(Tang等人,Neuron,2014,83,1131-1143)。不旨在受任何特定理论的限制，这些发现表明，TREM2活化可以逆转小胶质细胞剔除，从而校正对神经发育疾病诸如ASD至关重要的突触修剪缺陷。本发明涉及以下出乎意料的发现，使用本发明的化合物进行的TREM2活化可以挽救患有ASD的受试者的小胶质细胞。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。
作为实施方案77，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物，它们被用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍。
作为实施方案78，本文提供了根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍。
作为实施方案79，本文提供了一种治疗有需要的受试者的自闭症或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案54中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案55所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法治疗自闭症。在一些实施方案中，所述方法治疗阿斯伯格(Asperger)综合征。
在一些实施方案中，本公开提供了一种增加TREM2的活性的方法，所述方法包括使本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触TREM2。在一些实施方案中，所述接触体外发生。在一些实施方案中，所述接触体内发生。在一些实施方案中，TREM2是人类TREM2。
组合疗法
取决于待治疗的特定病症或疾病，通常施用以治疗该病症的另外的治疗剂可以与本公开的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。
在某些实施方案中，所提供的组合或它们的组合物与另一种治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者，并且同时或按顺序共施用有效量的一种或多种另外的治疗剂，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，所述方法包括共施用一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括共施用两种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所公开的化合物和另外的一种或多种治疗剂的组合协同作用。
可以与本公开的组合进行组合的药剂的实例包括但不限于：帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风的治疗。
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关的术语是指根据本公开的治疗剂的同时或按顺序施用。例如，本公开的组合可以与另一种治疗剂同时或按顺序以单独的单位剂型施用或者以单一的单位剂型一起施用。
本公开的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过在包含作为唯一活性剂的该治疗剂的组合物中通常施用的量。优选地，本发明公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在通常存在于组合物中的量的约50％至100％的范围内，所述组合物包含作为唯一治疗活性剂的该药剂。
一种或多种其他治疗剂可以与本公开的化合物或组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，一种或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本公开的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多剂量方案施用，则一种或多种其他治疗剂以及本公开的化合物或组合物可以同时、按顺序或在一段时间内彼此施用，例如在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内彼此施用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂以及本公开的化合物或组合物作为多剂量方案在大于24小时内分次施用。
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。治疗剂可以与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起施用，或者可以在所提供的化合物或其药学上可接受的盐的施用之前或之后施用。合适的治疗剂在下文中进一步详细描述。在某些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之前施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。在其他实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之后施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。
定义
提供以下定义以帮助理解本公开的范围。
除非另外指明，否则在说明书或权利要求中使用的所有表示成分的数量、反应条件等等的数字都应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则在以下说明书和所附权利要求中示出的数值参数是近似值，这些近似值可以根据在它们各自的测试测量中存在的标准偏差而变化。
如本文所用，如果任何变量在化学式中出现多于一次，则它在每次出现时的定义独立于它在每隔一次出现时的定义。如果化学结构和化学名称有冲突，则以化学结构决定化合物的身份。
如本文所用，除非另外指明，否则应适用以下定义。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第101版来鉴定。另外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2005和“March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions Mechanisms andStructure”,第8版:Smith,M.B.编,John Wiley&Sons,New York:2019中有所描述，这些文献的全部内容据此以引用的方式并入。
立体异构体
本公开的化合物可以含有例如双键、一个或多个不对称碳原子以及具有受阻旋转的键，所以，可以作为立体异构体，诸如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体存在。因此，除非立体化学得到具体鉴定，否则本公开的范围应被理解为涵盖所展示的化合物的所有可能的立体异构体，包括本文公开的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯形式(例如，几何纯、对映异构体纯、非对映异构体纯和阻转异构体纯)和立体异构体混合物(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体的混合物，或前述中的任一者的混合物)。
如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示，则所述结构或结构的一部分将被解释为涵盖它的所有立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学用例如粗体或虚线指示，则结构或结构的一部分将被解释为仅涵盖所指示的立体异构体。例如，5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例129)意在涵盖5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-((S)-1-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-((R)-1-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。这不应与垂直于键的波浪线相混淆，所述波浪线表示基团与分子的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)，这种立体异构体基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的镜像对映异构体，而具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其他对映异构体和非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体、大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体、大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体、或者大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。
本公开还涵盖包含立体异构纯形式的药物组合物以及本文公开的任何化合物的立体异构纯形式的用途。此外，本公开还涵盖包含本文公开的任何化合物的立体异构体的混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文公开的方法来合成。可以使用标准技术诸如手性色谱柱或手性拆分剂来拆分立体异构体的混合物。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGrawHill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,第268页(Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
互变异构体
如本领域的技术人员所知，本文公开的某些化合物可以一种或多种互变异构形式存在。因为一种化学结构可以仅用于表示一种互变异构体形式，所以应当理解，为方便起见，提及具有给定结构式的化合物包括所述结构式的其他互变异构体。例如，以下是式I的化合物的互变异构体的示例，其中R1是H：
Figure BDA0004018971100000941
因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有互变异构形式。
同位素标记的化合物
此外，本公开的范围包括本文公开的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，诸如式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子取代，但是原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数。适合包含在本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，以及硫的同位素，诸如35S。某些同位素标记的式I的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳14(14C)鉴于它们易于掺入和现成的检测手段，对于此目的特别有用。用同位素诸如氘(2H或D)取代可以提供某些治疗优点，这些优点来源于更高的代谢稳定性，例如，增加体内半衰期或减少剂量要求，因此在一些情况下可以是有利的。用正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，例如，用于检查靶标占用率。本文公开的化合物的同位素标记的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的常规技术或通过与所附一般合成方案和实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替此前采用的非标记试剂来制备。
溶剂化物
如上文所讨论，本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量数量或非化学计量数量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。
因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有溶剂以及它们的立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐。
杂项定义
本节将定义用于描述本文公开的化合物、组合物和用途的范围的另外的术语。
如本文所用，术语“C1-3烷基”、“C1-5烷基”和“C1-6烷基”是指分别含有1至3、1至5和1至6个碳原子的直链烃或支链烃。C1-3烷基、C1-5烷基或C1-6烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C2-4烯基”是指含有2至4个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基基团包括直链部分和支链部分二者。C2-4烯基的代表性实例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。
如本文所用，术语“C3-6环烷基”是指其中环状骨架具有3至6个碳原子的饱和碳环分子。C3-5环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“二C1-3烷基氨基”是指-NR*R**，其中R*和R**独立地表示如本文所定义的C1-3烷基。二C1-3烷基氨基的代表性实例包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH2CH3)2和–N(CH(CH3)2)2。
如本文所用，术语“C1-3烷氧基”和“C1-6烷氧基”是指-OR#,其中R#代表分别如本文所定义的C1-3烷基和C1-6烷基基团。C1-3烷氧基或C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
如本文所用，术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代”，如本文中用作化学基团的另一个术语的前缀，是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被如本文所定义的卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C1-6卤代烷基的代表性实例包括但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCl、-CH2CF3、-CFHCF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CF(CHF2)2和-CH(CH2F)(CF3)。此外，术语“C1-6卤代烷氧基”例如是指如本文所定义的C1-6烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C1-6卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCl、-OCH2CF3、-OCFHCF3、-OCF2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF(CHF2)2和-OCH(CH2F)(CF3)。
如本文所用，术语“5元杂芳基”或“6元杂芳基”是指具有两个或三个双键的5元碳环或6元碳环，所述碳环含有一个选自N、S和O的环杂原子和任选地一个或两个另外的环N原子，而不是一个或多个环碳原子。5元杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噁唑基。6元杂芳基的代表性实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基和哒嗪基。
如本文所用，术语“C3-6杂环烷基”是指饱和碳环分子，其中环状框架具有3至6个碳，并且其中一个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代。如果C3-6杂环烷基基团是C6杂环烷基，则一个或两个碳原子被独立地选自N、O和S的杂原子取代。C3-6杂环烷基的代表性实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
如本文所用，术语“C5-8螺烷基”是指双环环系，其中两个环通过单个共同碳原子连接。C5-8螺烷基的代表性实例包括但不限于螺[2.2]戊烷基、螺[3.2]己烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基和螺[2.5]辛烷基。
如本文所用，术语“C5-8三环烷基”是指三环系，其中全部三个环烷基环共有相同的两个环原子。C5-8三环烷基的代表性实例包括但不限于三环[1.1.1.01,3]戊烷基、
Figure BDA0004018971100000961
三环[2.1.1.01,4]己烷基、三环[3.1.1.01,5]己烷基和三环[3.2.1.01,5]辛烷基。
单独使用或用作“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分的术语“芳基”是指具有总共4至14个环成员的单环系或双环环系，其中系统中的至少一个环是芳族，并且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系，它包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等等，可以携带一个或多个取代基。如本文所用，稠合至一个或多个非芳环的芳环，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等等也被包括在术语“芳基”的范围内。
单独使用或用作较大部分的一部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的术语“杂芳基”和“杂芳基-”是指具有5至10个环原子，优选地5、6或9个环原子的基团；在环状阵列中共有6、10或14个π电子的基团；以及除碳原子之外，还具有一至五个杂原子的基团。在“杂芳基”的语境中，术语“杂原子”特别包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环的或双环的。杂芳基环可以包括一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基族”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基族，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。
如本文所述，本公开的化合物可以含有“取代”部分。通常，术语“取代”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本公开设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许化合物的产生、检测以及在某些实施方案中化合物的回收、纯化的条件以及用于本文公开的目的中的一个或多个的用途时，化合物基本上未改变。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指普遍认可可用于受试者，尤其是人类。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸等等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺等等。此类盐的另外的实例可见于Berge等人,J.Pharm.Sci.66(1):1-19(1977)。另外参见Stahl等人,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,第2版修订版(2011)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文公开的化合物或盐组合以制备药物组合物或制剂的广泛成分。通常，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘附剂、助流剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等等。
如本文所用，术语“受试者”是指人类和哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一个实施方案中，受试者是人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指将引起研究者、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的组织、系统或受试者的生物学或医学反应的本文公开的化合物的量。
一般合成程序
本文提供的化合物可以根据本节和以下章节中描述的程序来合成。如本领域的普通技术人员所理解，本文所述的合成方法仅仅是示例性的，并且本文公开的化合物也可以通过利用替代性合成策略的替代性路线来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实施例仅仅是说明性的，不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
一般而言，式I的化合物可以根据以下方案来合成。除非另外说明，否则以下方案中使用的任何变量均为式I定义的变量。所有起始物质均可商购获得，例如，从MerckSigma-Aldrich Inc.和Enamine Ltd.商购获得，或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。起始物质也可以通过本文公开的程序来合成。对于本节中讨论的方案，合适的反应条件，诸如溶剂、反应温度和试剂，可见于本文提供的实施例中。
方案1
Figure BDA0004018971100000991
如本领域的技术人员所理解，上述合成方案和代表性实施例不旨在包括可以合成本申请中描述和要求保护的化合物的所有手段的综合列表。另外的方法对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。另外，上文所述的各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行，以得到所期望的化合物。
用于本文所述的化合物的纯化方法是本领域已知的并且包括例如结晶、色谱(例如液相和气相)、萃取、蒸馏、研碎和反相HPLC。
本公开还涵盖“中间”化合物，它们包括在获得最终所期望的化合物之前从所描述的合成程序产生的结构，无论是分离的还是原位产生的以及未分离的。这些中间体被包括在本公开的范围内。此类中间体化合物的示例性实施方案在以下实施例中示出。
实施例
本节提供了式I的化合物的具体实施例以及它们的制备方法。
缩写列表
Figure BDA0004018971100000992
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Figure BDA0004018971100001001
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Figure BDA0004018971100001011
一般分析和纯化方法
本节提供了用于制备本文提供的特定化合物的一般分析和纯化方法的描述。
色谱：
除非另外指明，否则含粗产物的残留物通过以下步骤来纯化：使粗物质或浓缩物通过预填充有快速二氧化硅(SiO2)或反相快速二氧化硅(C18)的Biotage牌硅胶色谱柱，以及使用所示的溶剂梯度将产物从色谱柱上洗脱下来。例如，硅胶(0-40％ EtOAc/己烷)的描述意指通过使用在己烷中0％至40％EtOAc的溶剂梯度从填充有二氧化硅的色谱柱洗脱获得产物。
制备性HPLC方法：
在所示情况下，本文所述的化合物通过反相HPLC，使用Waters Fractionlynx半制备性HPLC-MS系统，利用以下两种HPLC色谱柱中的一者来纯化：(a)Phenominex Gemini色谱柱(5微米,C18,150x30mm)或(b)Waters X-select CSH色谱柱(5微米,C18,100x30mm)。
典型的仪器运行包括：在10分钟内，以10％(v/v)至100％ MeCN(0.1％v/v甲酸)水溶液(0.1％甲酸)的线性梯度，以45mL/min的流速洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。
质子NMR波谱：
除非另外指明，否则所有1H NMR波谱在300、400或500Mhz的Bruker NMR仪器上收集。在这样表征的情况下，使用内部溶剂峰作为参考，所有观察的质子均报告为来自四甲基硅烷(TMS)份每百万份(ppm)低场。
质谱(MS)
除非另外指明，否则起始物质、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均报告为质量/电荷(m/z)，具有[M+H]+分子离子。所报告的分子离子利用Waters Acquity UPLC/MS系统通过电喷雾检测方法(通常称为ESI MS)来获得。如本领域的技术人员所理解，具有同位素原子诸如溴等等的化合物，通常根据所检测的同位素模式来报告。
化合物名称
本文公开和描述的化合物已经使用Biovia Pipeline Pilot提供的IUPAC命名函数进行命名。
具体实施例
本节提供了合成本文提供的化合物的具体实施例的程序。除非另外指明，否则所有起始物质均可从Merck Sigma-Aldrich Inc.商购获得、或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。
实施例的合成
方法1
实施例1：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001021
步骤1：5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向10-L四颈圆底烧瓶中添加4-氨基-2,6-二氯烟酸2,2,2-三氟乙酸盐(110g,343mmol)和乙酸酐(129mL,1371mmol)的吡啶溶液(1100mL)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加甲胺(2M在THF中,1028mL,2056mmol)。移除冷浴，并且将反应搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并且添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(50％在EtOAc溶液中)(550mL,685mmol)。移除冷浴，并且将反应搅拌1小时，并且将混合物用水(2.5L)淬灭，并用EtOAc(2L)萃取。将有机层用水(2L)和盐水溶液(2.5L)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到黄色固体，将其溶解在DCM(500mL)中并用石油醚沉淀。将获得的固体过滤并干燥，得到5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(60g,246mmol,71.7％收率)黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.63(s,1H),3.49(s,3H),2.60(s,3H)。m/z(ESI,+ive离子):244.0(M+H)。
步骤2：7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向10-L四颈圆底烧瓶中添加5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并-[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(100g,410mmol)和(4-氯-2-氟苯基)硼酸(71.4g,410mmol)、1,4-二噁烷(3000mL)和水(1000mL)。向该混合物中添加碳酸铯(400g,1229mmol)，并且将反应物料用氮气吹扫10分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl加合物(16.73g,20.49mmol)，并且将反应物料在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(4L)淬灭，并用DCM(2x 3500mL)萃取。将合并的有机物用盐水溶液(4000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质吸收到100-200目硅胶塞上并利用100-200目硅胶色谱柱通过色谱纯化，用0％至40％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。将获得的固体在EtOAc(150mL)中研磨，过滤，并用无水正己烷洗涤，获得7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(62.5g,185mmol,45.1％收率)白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.71(m,1H),7.45-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,1H),3.42(s,3H),2.62(s,3H)。m/z(ESI,+ive离子):338.0(M+H)。
步骤3：(S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向250mL烧瓶中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(中间体3，5.93g,35.5mmol)、7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(10g,29.6mmol)、DMSO(74mL)和1,1'-二甲基三乙胺(11.47g,89mmol)。将反应加热至100℃持续16小时。将反应用水淬灭并过滤，得到粗物质。粗物质使用硅胶色谱柱纯化，用0至100％EtOH/EtOAc(1:3)的庚烷溶液洗脱。将收集的级分浓缩并用热异丙醇研磨，得到(S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(9.91g,71.5％收率)白色固体。绝对立体化学结构由x射线晶体学指定。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.70-7.73(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.30-7.34(m,1H),6.81-6.83(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.36-4.40(m,1H),4.19-4.24(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.78-3.82(m,3H),3.63-3.70(m,1H),3.34-3.37(m,3H),3.04-3.11(m,1H),2.97-3.02(m,1H),2.52-2.55(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):469.0(M+H)+。
表1.如下所述，按照方法1，步骤1至3中所述的程序制备化合物2至122：
Figure BDA0004018971100001041
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Figure BDA0004018971100001051
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Figure BDA0004018971100001061
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Figure BDA0004018971100001191
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Figure BDA0004018971100001201
方法2
实施例123：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001211
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向(S)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例1-22,0.065g,0.143mmol)的DMF溶液(0.572mL)中添加碳酸铯(0.093g,0.286mmol)和2-溴丙烷(0.053g,0.040mL,0.429mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用20mL DCM稀释，用水2x 15mL洗涤，并且将有机相分离并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，用0-10％ MeOH(+0.1％ NH3)的DCM溶液梯度洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.048g,0.097mmol,67.6％收率)灰白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.46(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.31(dd,J＝2.01,8.24Hz,1H),6.84(s,1H),4.50(dd,J＝2.53,10.44Hz,1H),4.45(td,J＝6.63,13.33Hz,1H),4.39(br d,J＝12.20Hz,1H),4.25(br d,J＝12.07Hz,1H),3.97(dd,J＝2.01,11.61Hz,1H),3.66(dt,J＝2.47,11.55Hz,1H),3.34(s,3H),2.97-3.08(m,2H),2.52(s,3H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)。m/z(ESI,+ive离子):497.0(M+Na)。
表2.如下所述，按照方法2中所述的程序制备化合物124至134：
Figure BDA0004018971100001212
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Figure BDA0004018971100001221
方法3
实施例135：5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001231
在-78℃下向5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吗啉)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.0485g,0.094mmol,125604-46-1)的DCM溶液(0.938mL)中缓慢添加DAST溶液(1M在DCM中)(0.117mL,0.117mmol)。使反应混合物加热至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，并且分离各相。将有机相在真空中浓缩，并且粗产物通过柱色谱纯化，用0-10％ MeOH(+1％NH3)的DCM溶液梯度洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.029g,0.056mmol,59.6％收率)白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.15-8.18(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,1H),6.86-6.88(m,1H),6.80-6.84(m,1H),4.86-4.93(m,2H),4.56-4.59(m,1H),4.41-4.45(m,1H),4.22-4.27(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.33-3.35(m,3H),3.03-3.09(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.51-2.53(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):541(M+H)。
方法4
实施例136：5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001232
将(S)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例22,0.2g,0.440mmol)、环丙基硼酸(0.084g,0.980mmol)、2,2'-联吡啶(0.072g,0.464mmol)和碳酸钠(0.104g,0.980mmol,fisher)在1,2-二氯乙烷(1.912mL)中的混合物在50℃下搅拌18小时(用2根针刺穿小瓶的隔膜以使空气进入)。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤。将滤液用NH4Cl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，用0-10％DCM/MeOH洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.113g,0.228mmol,51.9％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.37-7.44(m,2H),7.32(dd,J＝2.01,8.11Hz,1H),7.20(dd,J＝8.89,15.64Hz,1H),6.86(s,1H),5.55(d,J＝15.57Hz,1H),4.84(d,J＝8.43Hz,1H),4.58(dd,J＝2.66,10.32Hz,1H),4.43(br d,J＝12.20Hz,1H),4.27(br d,J＝12.46Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),3.70(dt,J＝2.59,11.55Hz,1H),3.35(s,3H),2.99-3.11(m,2H),2.53(s,3H)。m/z(ESI,+ive离子):481.0(M+H)。
表3.如下所述，按照方法4中所述的程序制备化合物137：
Figure BDA0004018971100001241
方法5
实施例138：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001242
在含有(S)-3-(4-(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例134,0.02g,0.033mmol)的小瓶中添加4N氯化氢的二噁烷溶液(0.3mL,1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂。将固体残余物在饱和NaHCO3与DCM之间分配。将有机相分离(相分离器)并在真空中浓缩，得到粗中间体，该粗中间体无需进一步纯化即可用于下一步。向中间体多聚甲醛(4.92mg,0.164mmol)和三乙胺(3.32mg,4.57μl,0.033mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(0.131mL)中添加三乙酰氧基氢硼酸钠(10.4mg,0.049mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用NaHCO3溶液淬灭。添加DCM并分离有机相。真空浓缩溶剂。粗产物通过柱色谱纯化，用0-10％MeOH(+1％NH3)的DCM溶液梯度洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.007g,0.013mmol,38.4％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.59-7.63(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.14-7.18(m,1H),6.62-6.64(m,1H),4.90-4.97(m,1H),4.60-4.65(m,1H),4.40-4.49(m,1H),4.18-4.25(m,1H),4.07-4.13(m,1H),3.77-3.93(m,3H),3.52-3.59(m,2H),3.46-3.49(m,3H),3.19-3.26(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.56-2.60(m,3H),2.46-2.53(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):524.0(M+H)
方法6
实施例139：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例140：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001251
步骤1：4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸甲酯。向10mL小瓶中添加7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.014g,3mmol)、吗啉-2-甲酸甲酯和n,n-二异丙基乙胺(1.939g,15.00mmol)的二甲基亚砜溶液(5mL)。将反应在100℃下搅拌24小时。将反应混合物在DCM与水之间分配，并且将有机相浓缩，得到4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸。将4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸甲酯(4.92g,11mmol,125373-9)和三甲基(氧代)硅烷钾(1.693g,13.20mmol)在1,4-二噁烷(11mL)中混合，并且将反应在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取。将水相酸化至pH＝3，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机物干燥并浓缩，得到1.9g粗产物，该粗产物通过反相色谱进一步纯化，得到4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸(1.85g,38.5％)。m/z(ESI,+ive离子):433.0(M+H)。
步骤3：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向小瓶中添加4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉-2-甲酸(130mg,0.3mmol,125373-25)、5-溴-2-甲基吡啶(6.6mg,0.3mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(6.59mg,0.030mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(12.08mg,0.045mmol)、碳酸铯(293mg,0.900mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、双(3,5-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)铱(III)六氟磷酸盐(Ir催化剂，3.37mg,3.00μmol)。将小瓶抽空并用氮气填充3次。添加N,N-二甲基甲酰胺(5000μl)，并且使用集成光反应器用450nm照射反应小瓶3小时(风扇：1500rpm；搅拌：500rpm；LED功率：100％)。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机相干燥，浓缩并通过反相色谱纯化，得到18mg粗产物。通过SFC堆叠的Chiralcel OJ-H2x25cm和Chiralcel OJ-H 2x15cm，5um色谱柱，25％甲醇的流动相，F＝70mL/min进行手性纯化，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例139)和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例140)灰白色固体。任意指定绝对立体化学结构。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.56-8.58(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.14-7.17(m,1H),6.62-6.64(m,1H),4.60-4.65(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.24-4.31(m,1H),4.16-4.21(m,1H),3.85-3.91(m,1H),3.48(s,3H),3.21-3.27(m,1H),2.97-3.03(m,1H),2.60(s,3H),2.57-2.58(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):480.0(M+H)。
方法7
实施例141：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0004018971100001271
步骤1：(S)-7-(2-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向(S)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例22,0.065g,0.143mmol,124947-40-1)的DMF溶液(0.572mL)中添加碳酸铯(0.093g,0.286mmol)和二溴二氟甲烷(0.039mL,0.09g,0.429mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用10mL DCM稀释，并用水洗涤。将有机相分离并在真空中浓缩，并且粗产物通过柱色谱纯化，用0-30％ EtOAc-EtOH(3:1)的庚烷溶液梯度洗脱，得到((S)-7-(2-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.025g,0.043mmol,30％收率)灰白色固体。m/z(ESI,+ive离子):583.0(M+H)+。
步骤2：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。在-78℃下向搅拌的(S)-7-(2-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吗啉)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.025g,0.043mmol,124947-42-10)的DCM溶液(0.428mL)中添加四氟硼酸银(I)(0.017g,0.086mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用含有5％ MeOH的DCM稀释，超声处理2-3分钟，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱柱纯化，用0-10％ MeOH(+0.1％氨)的DCM溶液梯度洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.0169g,0.032mmol,75％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.36-7.43(m,2H),7.29-7.34(m,1H),6.91(s,1H),4.61-4.65(m,1H),4.46(br d,J＝12.20Hz,1H),4.32(br d,J＝13.10Hz,1H),3.99-4.06(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.34(s,3H),3.00-3.09(m,2H),2.52(s,3H)。m/z(ESI,+ive离子):523.0(M+H)+。
方法8
实施例142：5-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001281
步骤1：4-氨基-6-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)烟酸叔丁酯。向100mL小瓶中添加4-氨基-2,6-二氯烟酸叔丁酯(2.5g,9.50mmol,125370-12)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(2.319g,13.30mmol)、Cs2CO3(7.74g,23.75mmol)和PdCl2(dtbpf)(0.310g,0.475mmol)、1,4-二噁烷(25.3mL)和水(6.33mL)，并且将混合物用N2冲洗，并在80℃下搅拌4小时。将所得混合物用水和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取2次。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在二氧化硅(0-20％EtOAc的庚烷溶液)上纯化，得到4-氨基-6-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)烟酸叔丁酯浅橙色固体。m/z(ESI,+ive离子):356.9(M+H)+。
步骤2：(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸叔丁酯。向4-氨基-6-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)烟酸叔丁酯(500mg,1.400mmol,125370-40)的二甲基亚砜溶液(4666μl)中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(中间体3，234mg,1.400mmol)和三乙胺(425mg,585μl,4.20mmol)。将混合物在125℃下搅拌72小时，随后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(0-100％ EtOAc的庚烷溶液)上纯化，得到(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸叔丁酯黄色固体。m/z(ESI,+ive离子):488.0(M+H)+。
步骤3：(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸盐酸盐。在20mL小瓶中混合(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸叔丁酯(342mg,0.701mmol,125520-8)和4M HCl的二噁烷溶液(511mg,426μl,14.02mmol)。将混合物在60℃下加热90分钟，使其冷却至室温并浓缩至干，得到粗产物(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸盐酸盐，其无需纯化即可用于下一步。m/z(ESI,+ive离子):467.8(M+H)+。
步骤4：5-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向(S)-4-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)烟酸(25mg,0.058mmol,125520-12)的DCM溶液(193μl)中添加环丙烷-羧酰氯(30.3mg,0.289mmol)和三乙胺(17.57mg,24.21μl,0.174mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，并溶解在0.2mL吡啶中。添加氨基甲烷(57.9μl,0.116mmol)和T3P的DMF溶液(36.8mg,33.8μl,0.058mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌72小时。将反应混合物浓缩并使用硅胶色谱柱纯化，用0至100％ EtOH/EtOAc(1:3)的庚烷溶液洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮淡棕色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.72(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,1H),6.72(s,1H),4.50(dd,J＝10.32,2.53Hz,1H),4.36(br d,J＝12.07Hz,1H),4.22(br d,J＝12.07Hz,1H),3.94-4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.62-3.70(m,1H),3.52(s,3H),2.95-3.08(m,2H),2.21-2.26(m,1H),1.15(br s,2H),1.08(br dd,J＝8.04,3.24Hz,2H)。m/z(ESI,+ive离子):495.0(M+H)+。
表4.如下所述，按照方法8，步骤1至4中所述的程序制备化合物143至157：
Figure BDA0004018971100001291
/>
Figure BDA0004018971100001301
/>
Figure BDA0004018971100001311
方法9
实施例158：5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001321
/>
步骤1：5,7-二氯-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。将5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.086g,0.4mmol)、碳酸铯(0.261g,0.8mmol)和碘甲烷(0.170g,1.2mmol)在DMF(2mL)中混合。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在EtOAc与水之间分配。将有机相分离并用MgSO4干燥。将所得溶液浓缩，得到粗产物5,7-二氯-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。将5,7-二氯-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.092g,0.4mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(0.015g,0.020mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼烷二醇(0.070g,0.400mmol)和碳酸铯(0.391g,1.200mmol)在小瓶中混合。添加1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)，并且将反应在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在DCM与水之间分配。将混合物通过相分离柱，浓缩，得到粗产物7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其无需进一步纯化即可用于下一步。m/z(ESI,+ive离子):324.0(M+H)+。
步骤3：5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。将7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(130mg,0.4mmol)、(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(中间体3)(80mg,0.480mmol)和n,n-二异丙基乙胺(258mg,0.349mL,2.000mmol)在二甲基亚砜(0.8mL)中合并，并且将反应在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，并且粗产物在硅胶上纯化，用0-100％EtOH/EtOAc(1:3)的庚烷溶液洗脱，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮淡黄色固体(0.091g,0.2mmol,50％收率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.31-8.35(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.88-6.94(m,1H),4.49-4.54(m,1H),4.34-4.40(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.95-4.00(m,1H),3.79-3.81(m,3H),3.63-3.69(m,1H),3.28-3.30(m,3H),2.97-3.13(m,2H)。m/z(ESI,+ive离子):455.0(M+H)+。
方法10
实施例159：5-环己基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001331
步骤1：7-氯-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向玻璃微波反应容器中添加5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(方法1-步骤1，0.30g,1.229mmol)和2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.256g,1.229mmol)的1,4-二噁烷溶液(2.5mL)和水(0.5mL)，随后添加碳酸钾(0.255g,1.844mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后添加Pd(Ph3P)4(0.142g,0.123mmol)，并且将反应混合物在微波中在100℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(2x10mL)萃取，并且将有机萃取物用Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，得到粗物质，该粗物质通过硅胶色谱纯化，用5-80％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到7-氯-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.360g,1.24mmol,101％收率,～75％纯度)黄色固体。m/z(ESI,+ive离子):290.0(M+H)+。
步骤2：(S)-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向25-mL圆底烧瓶中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(中间体3)(0.270g,1.615mmol)、7-氯-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.360g,1.242mmol)的1,4-二噁烷溶液(6mL)，随后添加DIPEA(0.434mL,2.485mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到(S)-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.21g,0.499mmol,40.2％收率)灰白色固体。m/z(ESI,+ive离子):421.1(M+H)+。
步骤3：5-环己基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。在室温下向25mL圆底烧瓶中添加(S)-5-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg,0.476mmol)的THF溶液(5mL)，随后添加10％ Pd-C(405mg,1.9mmol)。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌8小时，然后通过硅藻土床过滤并在真空中浓缩。粗产物通过HPLC纯化，得到5-环己基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(56.6mg,0.134mmol,28.2％收率)灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.53(s,1H),7.44(s,1H),4.59(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),4.28(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.18(t,J＝11.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(ddd,J＝11.5,8.2,5.3Hz,1H),3.41–3.52(m,1H),2.84(s,3H),2.80(s,3H),2.42(d,J＝13.5Hz,1H),2.32(d,J＝8.2Hz,2H),2.12–2.23(m,5H),1.96–2.12(m,4H)。m/z(ESI,+ive离子):443.2(M+H)+。
表5.如下所述，按照方法10，步骤1至3中所述的程序制备实施例160：
Figure BDA0004018971100001341
方法11
实施例161至163：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001351
步骤1：4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑。向100mL烧瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.03g,9.35mmol)、3-丁烯-1-醇(0.708g,0.842mL,9.82mmol)和DCM(18.71mL)。向小瓶中添加一份溴化氢-乙酸(6.88g,5.08mL,28.1mmol)。在1小时后，粗反应用饱和碳酸氢钠溶液小心淬灭，并用EtOAc洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的粗物质通过硅胶色谱纯化，用0％至40％ EtOAc/EtOH(3:1)的庚烷溶液洗脱，得到4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.307g,5.33mmol,57％收率)黄色油状物(非对映异构体的3.3:1顺式/反式混合物)。
主要非对映异构体(顺式异构体)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.46(s,1H),7.36(s,1H),4.36(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),4.25(tt,J＝11.9,4.5Hz,1H),4.08(ddd,J＝12.0,4.8,1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.58(td,J＝12.1,2.3Hz,1H),2.52(ddt,J＝12.9,4.3,2.1,2.1Hz,1H),2.12-2.26(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):245.0(M+H)+。
次要非对映异构体(反式异构体)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.46(s,1H),7.35(s,1H),4.93(dd,J＝10.0,2.9Hz,1H),4.79(五重峰,J＝3.1Hz,1H),4.12(td,J＝11.6,2.1Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.89(s,3H),2.16-2.29(m,3H),1.93-2.02(m,1H)。m/z(ESI,+ive离子):245.0(M+H)+。
步骤2：(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)。向烘干的50mL烧瓶中添加Zn(0.320g,4.90mmol)，将烧瓶抽空并用氮气回填3次。用橡胶隔片盖上烧瓶，并插入热电偶探针。添加0.5M氯化锂的无水四氢呋喃溶液(3.26mL,1.632mmol)，随后添加1,2-二溴乙烷(0.015g,7.03μL,0.082mmol)，并且将混合物在50℃的内部温度下加热20分钟。冷却至室温后，添加氯三甲基硅烷(8.86mg,10.36μL,0.082mmol)，并且将混合物加热至50℃的内部温度持续20分钟。冷却至室温后，添加二碘(8.28mg,0.033mmol)的THF溶液(0.1mL)，并且将混合物加热至50℃的内部温度持续20分钟。趁热添加4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(0.4g,1.632mmol，顺式/反式异构体的3.3:1混合物)的THF溶液(1.5mL)。将所得混合物在50℃下搅拌18小时，并且将反应溶液冷却至室温，并静置3小时(锌粉沉淀)，得到淡黄色溶液，其无需进一步处理即可用于下一步。
步骤3：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。向1打兰小瓶中添加乙酸钯(II)(1.992mg,8.87μmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氨基-1,1'-联苯(7.75mg,0.018mmol)和7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(60mg,0.177mmol)。用氮气吹扫小瓶，然后添加2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)(～0.3M在THF中，0.47mL,0.141mmol)，并且在室温下搅拌小瓶。3小时后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用EtOAc萃取四次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质吸收到硅胶塞上，并利用24g硅胶色谱柱通过色谱纯化，用0-100％EtOAc/EtOH 3:1的庚烷溶液洗脱，得到2.7:1dr混合物形式的粗产物(50mg,0.11mmol,60％收率)。单一立体异构体通过SFC，Chiralpak AD-H 2x25cm，5um色谱柱(45％异丙醇，使用F＝80mL/min)获得以产生3mg纯度>99％的峰1、9.3mg ee>99％的峰2和8.0mg ee>99％的峰3。
峰1(实施例161)：反式异构体2R,4R和2S,4S的混合物：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，黄色油状物。LC/MS 1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.47(s,1H),7.39-7.44(m,2H),7.26(s,1H),7.17(dd,J＝1.95,9.73Hz,1H),4.98(br t,J＝4.80Hz,1H),3.89(s,3H),3.82-3.88(m,2H),3.53-3.55(m,3H),3.39-3.45(m,1H),2.65(s,3H),2.44(dt,J＝4.02,8.82Hz,1H),2.30(ddd,J＝5.06,5.19,13.62Hz,1H),2.03-2.15(m,2H)。(ESI+)＝468.0(M+H)+。
峰2(实施例162)：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(9.3mg,0.020mmol,4.2％收率)，黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.40(t,J＝7.91Hz,1H),7.37(s,2H),7.26(s,1H),7.17(dd,J＝1.88,9.67Hz,1H),4.54(dd,J＝1.88,11.22Hz,1H),4.21-4.27(m,1H),3.87(s,3H),3.67-3.83(m,1H),3.53(s,3H),3.16-3.30(m,1H),2.64(s,3H),2.31(br d,J＝12.98Hz,1H),2.02(br s,1H),1.80-2.00(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):468.0(M+H)+。
峰3(实施例163)：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(8.0mg,0.017mmol,3.6％收率)，黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.49(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.38(s,2H),7.26-7.28(m,1H),7.18(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),4.55(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),4.22-4.28(m,1H),3.88(s,3H),3.78(td,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.54(s,3H),3.27(tt,J＝12.0,3.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.33(br d,J＝13.0Hz,1H),1.88-2.07(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):468.0(M+H)+。
任意指定绝对立体化学结构。相对立体化学结构(顺式/反式)由NMR测定。
方法12
实施例164：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001371
步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基。向20mL闪烁小瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(200mg,1.816mmol)、(2-羟乙基)-乙炔(191mg,206μl,2.72mmol)和DCM(3633μl)。在0℃下缓慢添加三氟甲磺酸(327mg,194μl,2.180mmol)，并且将混合物加热至室温。30分钟后，添加另外的三氟甲磺酸(327mg,194μl,2.180mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用DCM洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的物质通过硅胶色谱纯化，用0-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(227mg,0.727mmol,40.0％收率)黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.45-2.60(m,2H)3.82-3.88(m,1H)3.91-3.94(m,3H)3.98-4.04(m,1H)5.20-5.23(m,1H)5.30-5.33(m,1H)5.33-5.37(m,1H)5.94-5.98(m,1H)7.34-7.38(m,1H)7.48-7.50(m,1H)。
步骤2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。向20mL闪烁小瓶中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(227mg,0.727mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(59.4mg,0.073mmol)的复合物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)与DCM(59.4mg,0.073mmol)和乙酸钾(285mg,2.91mmol)的复合物，该小瓶用N2吹扫。然后添加1,4-二噁烷(2908μl)，并且将反应加热至90℃持续2小时，将反应冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅胶塞过滤，并且粗物质利用硅胶色谱柱通过色谱纯化，用0-100％ EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(87mg,0.300mmol,41.2％收率)红色油状物。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48(s,1H),7.36(s,1H),6.61(q,1H,J＝1.9Hz),5.20(q,1H,J＝2.6Hz),3.9-3.9(m,4H),3.74(ddd,1H,J＝4.5,7.2,11.4Hz),2.30(dt,1H,J＝2.5,4.9Hz),2.2-2.3(m,1H),1.30(s,12H)。
步骤3：5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。在配备有冷凝器的20mL闪烁小瓶中添加1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(87mg,0.300mmol,125536-50-10)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(24.48mg,0.030mmol)的复合物和碳酸铯(293mg,0.899mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫20分钟，添加1,4-二噁烷(1124μl)和水(375μl)(脱气)。将烧瓶加热至70℃持续2小时，冷却至室温，并用EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水层。有机萃取物用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物棕色油状物。通过硅胶色谱纯化，用0-100％ EtOAc/EtOH 3:1的庚烷溶液洗脱，得到粗产物棕色油状物。该物质通过反相制备性HPLC，使用0.1％ TFA的CH3CN/H2O溶液，14分钟内梯度25-70％进一步纯化，得到外消旋的5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(58.6mg,0.126mmol,41.9％收率)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.4-7.5(m,1H),7.38(s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.16(dd,1H,J＝1.9,9.7Hz),7.13(s,1H),5.4-5.4(m,1H),4.1-4.1(m,1H),3.92(ddd,1H,J＝4.6,7.2,11.6Hz),3.88(s,3H),3.54(s,3H),2.74(br s,1H),2.65(s,4H)。(ESI,+ive离子):466.0(M+H)+。
方法13
实施例165：5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
实施例166：5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BDA0004018971100001391
步骤1至3：5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。按照方法12的步骤1至3，使用1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛作为起始物质，得到5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮淡棕色固体。m/z(ESI,+ive离子):492.1(M+H)+。
步骤4：(2R,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酯。向50mL圆底烧瓶中添加5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg,0.610mmol)和Pd/C(10％)(300mg,0.610mmol)的EtOAc(30mL)溶液。将反应混合物在42PSI下在H2气体下在室温下搅拌超过16小时。反应完成后，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤，并且将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用0-5％ MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，得到棕色胶状固体(300mg)。粗产物通过SFC，Chiralpak AS-H250x30mm，5um色谱柱(10％甲醇，F＝80mL/min)纯化以产生55.7mg的峰1(>99％ee)、52.1mg的峰2(>99％ee)灰白色固体(35.5％总收率)。
峰1：实施例165 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.70(s,1H),7.56(s,1H),6.52(s,1H),5.61(dt,J＝4.0,2.2Hz,1H),4.62(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),4.08(ddd,J＝11.5,3.6,1.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.06–3.21(m,2H),2.59(s,3H),2.16–2.31(m,4H),1.70–1.91(m,4H)。m/z(ESI,+ive离子):494.1(M+H)+。
峰2：实施例166 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.71(s,1H),7.57(s,1H),6.48(s,1H),4.63(d,J＝9.3Hz,1H),4.40–4.53(m,2H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),4.08(t,J＝12.4Hz,3H),3.91(s,3H),3.81(t,J＝11.4Hz,1H),3.64(t,J＝11.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.18(dd,J＝18.3,12.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.97(qd,J＝12.7,4.3Hz,4H)。m/z(ESI,+ive离子):494.1(M+H)+。
任意指定绝对立体化学结构。
方法14
实施例167：(2R,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2S,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(顺式异构体的混合物)
实施例168：(2S,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2R,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(反式异构体的混合物)。
Figure BDA0004018971100001401
步骤1：4-溴四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。向20-mL小瓶中添加4-羟基噁烷-2-甲酸乙酯(675mg,3.87mmol,Aurum Pharmatech LLC)和DCM(7750μl)，并且将小瓶冷却至0℃。随后添加三苯基膦(1118mg,4.26mmol)和四溴化碳(1285mg,3.87mmol)。将反应加热至室温，搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用0-25％ EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-溴四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(0.49g，2.067mmol，53.3％收率)无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.30(t,J＝7.14Hz,3H)1.89-1.96(m,1H)2.13 -2.23(m,2H)2.25-2.37(m,1H)4.00(dd,J＝7.79,2.72Hz,2H)4.24(q,J＝7.14Hz,2H)4.50(dd,J＝10.12,2.85Hz,1H)4.68(五重峰,J＝3.76Hz,1H)。
步骤2：4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。向2打兰小瓶中添加7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50mg,0.148mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(3.25mg,0.015mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(3.97mg,0.015mmol)、氢氧化锂(7.08mg,0.296mmol)和(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-N)苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐(Ir催化剂，1.66mg,1.479μmol)。小瓶用N2冲洗，并且添加1,2-二甲氧基乙烷(1680μl)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(36.8mg,46.0μl,0.148mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(36.8mg,46.0μl,0.148mmol)和4-溴四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(52.6mg,0.222mmol)。在搅拌和照射(Kessil灯，全强度，800rpm，风扇打开)3小时后，将反应过滤并浓缩。使用0.1％ TFA的CH3CN/H2O溶液，12分钟内梯度为25％至70％，对粗物质进行反相制备性HPLC，得到两个峰：
峰1：实施例167，(2R,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2S,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(顺式异构体的混合物)(5.7mg,0.012mmol,8.38％收率)白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.46(m,3H),7.32-7.39(m,1H),4.04-4.17(m,4H),3.58(dt,J＝2.72,11.68Hz,1H),3.42(s,3H),3.17-3.26(m,1H),2.60(s,3H),2.10-2.18(m,1H),1.76-1.87(m,2H),1.72(q,J＝12.02Hz,1H),1.18(t,J＝7.07Hz,3H)。m/z(ESI,+ive离子):460.0(M+H)+。
峰2：实施例168，(2S,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2R,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(反式异构体的混合物)(7mg,0.014mmol,10.3％收率)白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.48(m,3H),7.34-7.39(m,1H),4.52-4.62(m,1H),4.13-4.23(m,2H),3.79-3.88(m,2H),3.42-3.44(m,3H),3.02-3.09(m,1H),2.59-2.62(m,3H),2.21-2.29(m,1H),2.07-2.17(m,1H),1.80-1.91(m,2H),1.20-1.28(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):460.0(M+H)+。
任意指定绝对立体化学结构。相对立体化学结构(顺式/反式)由NMR证实。
表6：如下所述，按照方法14，步骤1至4中所述的程序制备实施例169至178：
Figure BDA0004018971100001411
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表B.另外的化合物
下表B中公开的化合物通过本公开的方法或类似方法来制备。合成表B的化合物所需的合适的试剂、起始物质和条件对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
Figure BDA0004018971100001432
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表C.另外的化合物
下表C中公开的化合物通过本公开的方法或类似方法来制备。合成表C的化合物所需的合适的试剂、起始物质和条件对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。标有“(+/-)”的化合物被分离为共有相同的相对立体化学结构(即顺式或反式)的非对映异构体的混合物。标有“(rac)”的化合物被分离为所示的化合物的所有可能的立体异构体的混合物。
Figure BDA0004018971100001632
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表7.分析数据
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中间体的合成
方法15
中间体1：(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
中间体2：(R)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
Figure BDA0004018971100001811
步骤1：1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮。在室温下，向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(4.5g,22.47mmol)的DCM溶液(204mL)中分批添加单(N,N,N-三甲基苯铵)三溴化物(9.15g,23.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并且水相用DCM萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。以相同的规模(4.5g)重复该反应。合并的粗产物通过柱色谱纯化，用0至30％庚烷/EtOAc-EtOH(3/1)梯度洗脱，得到1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(9.9g,35.47mmol,79％)白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.05(s,1H),7.27–7.40(m,5H),5.39(s,2H),4.60(s,2H)。m/z(ESI,+ive离子):279.0(M+H)+。
步骤2：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮。在0℃下，向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(4.45g,15.94mmol)的THF溶液(46mL)中缓慢添加2-(苄基氨基)乙烷-1-醇(2.84g,18.81mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌6小时。然后向反应混合物中添加水，并且水相用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。以相同的规模重复该反应。将合并的粗物质吸收到硅胶塞上并利用硅胶色谱柱通过色谱纯化，用0％至10％ DCM/MeOH梯度洗脱，得到2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(8.3g,23.75mmol,75％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.20–7.31(m,10H),5.36(s,2H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.68(d,J＝3.1Hz,2H),3.43–3.53(m,4H),2.60(d,J＝6.2Hz,2H)。m/z(ESI,+ive离子):350.0(M+H)+。
步骤3：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇。在0℃下向2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(8.30g,23.75mmol)的甲醇溶液(79mL)中分批添加四氢硼酸钠(1.797g,47.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩90％的溶剂。逐滴添加冰冷的水以淬灭反应。将反应混合物用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇(8.35g,23.76mmol,100％收率)原样用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.63(s,1H),7.25–7.35(m,8H),7.18–7.24(m,3H),5.26(s,2H),4.82(d,J＝3.8Hz,1H),4.37(t,J＝5.4Hz,2H),3.68(d,J＝3.5Hz,2H),3.40–3.47(m,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝6.4,4.2Hz,4H)。m/z(ESI,+ive离子):352.2(M+H)+。
步骤4：4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吗啉盐酸盐。将2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇(8.35g)的6N HCl溶液(61mL)在110℃下加热2小时。将反应混合物在减压下蒸发至干。所得的固体用Et2O研磨，得到4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吗啉盐酸盐。粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(s,1H),7.87(s,1H),7.65(dt,J＝7.5,3.6Hz,2H),7.42–7.51(m,4H),7.31(dt,J＝13.8,6.7Hz,3H),7.19–7.24(m,2H),5.29(s,2H),4.97(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),4.27–4.39(m,2H),3.96–4.06(m,2H),3.37(d,J＝12.1Hz,1H),3.14(dt,J＝31.1,11.0Hz,3H)。m/z(ESI,+ive离子):334.2(M+H)+。
步骤5：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉。将4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吗啉盐酸盐(23.75mmol)和二羟基钯(3.34g,4.75mmol)在乙醇(120mL)中的悬浮液置于真空下并用氮气冲洗。将反应混合物用氢气冲洗，并在室温下在氢气大气压(25psi)下搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并用乙醇洗涤若干次。在真空下浓缩溶剂。使用AD 30x 250mm，5微米色谱柱(流动相20％乙醇，0.2％二乙胺)，F＝180mL/min，通过手性SFC纯化粗产物2-(1H-吡唑-4-基)吗啉。得到两种异构体淡棕色固体。中间体1至4的绝对立体化学结构基于实施例1的两种立体异构体的独立合成(吡唑甲基化，随后SnAr偶联)和随后的x-射线晶体学来指定。下表8的中间体5至15的立体化学指示是任意指定的。
峰1(中间体1)：(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.67g,10.9mmol,46％收率,ee>97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(s,2H),4.62(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),3.95-4.03(m,1H),3.78-3.87(m,1H),3.14(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),2.89-3.01(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):154.2(M+H)+。
峰2(中间体2)：(R)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.59g,10.4mmol,44％收率,ee>89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(s,2H),4.62(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),3.93-4.03(m,1H),3.78-3.87(m,1H),3.16(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),2.89-3.01(m,3H)。m/z(ESI,+ive离子):154.2(M+H)+。
表8.使用方法15制备的中间体
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Figure BDA0004018971100001831
Figure BDA0004018971100001841
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方法16
中间体17：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶。
Figure BDA0004018971100001842
Figure BDA0004018971100001843
酯(1g,1.647mmol)的DCM溶液(40mL)和DAST(2.2mL,16.47mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌48小时，然后用10％碳酸氢钠(50mL)淬灭并用DCM(30mL)萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，得到粗物质橙色油状物。粗物质通过硅胶色谱纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.1mmol,64.5％收率)黄色油状物。
步骤2：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶盐酸盐。向10-mL圆底烧瓶中添加4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.199mmol)的DCM溶液(4mL)。将混合物冷却至0℃并添加HCl的二噁烷溶液(0.5mL,2.000mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到粗产物，该粗产物用乙醚洗涤，得到4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶盐酸盐(25mg,0.124mmol,62.4％收率)白色固体(吸湿性)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.36(d,J＝25.1Hz,2H),7.73(s,1H),7.41(s,1H),3.82(s,4H),3.57(s,2H),3.18(d,J＝5.1Hz,1H),2.39(d,J＝11.9Hz,2H)。
方法17
中间体18：4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶。
向500mL烧瓶中添加2-甲基异烟醛(5g,41.3mmol)、3-丁烯-1-醇(3.13g,3.72mL,43.3mmol)和DCM(83mL)。将混合物在0℃下搅拌，并缓慢添加一份溴化氢-乙酸(30.4g,22.42mL,124mmol)。5分钟后将反应混合物加热至室温并搅拌4小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的粗物质通过硅胶色谱纯化，用0-30％ EtOAc/EtOH(3:1)的庚烷溶液洗脱，得到4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶，为4种非对映异构体的混合物(52％总收率)。第二硅胶色谱柱可用于分离产物的顺式和反式异构体。
产物1：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶和4-((2S,4R)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶(顺式异构体的混合物)：3.83g 1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm3.56-3.65(m,1H)4.01-4.10(m,1H)4.11-4.19(m,1H)4.37-4.42(m,1H)4.52-4.58(m,1H)4.76-4.83(m,1H)4.84-4.95(m,1H)7.00-7.09(m,1H)7.09-7.19(m,1H)8.43-8.49(m,1H)。
产物2：4-((2S,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶和4-((2R,4R)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基吡啶(反式异构体的混合物)：1.69g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.92-2.06(m,1H)2.12-2.24(m,1H)2.25-2.35(m,1H)2.47-2.55(m,1H)2.56-2.62(m,3H)3.56-3.71(m,1H)4.16-4.22(m,1H)4.23-4.39(m,2H)7.00-7.09(m,1H)7.11-7.18(m,1H)8.45-8.50(m,1H)。
任意指定绝对立体化学结构。相对立体化学结构(顺式/反式)由NMR证实。
表9.使用方法17制备的中间体
Figure BDA0004018971100001851
生物学评估
本节提供了本文提供的具体实施例的生物学评估。参见实施例A1和A2以及表10和11。
实施例A1.
使用脾酪氨酸激酶(“Syk”)测定法的细胞磷酸化进行髓样细胞上表达的触发受体2活性的体外测量
通过DAP12的TREM2信号传导的药理学测量使用过表达TREM2和DAP12的HEK293细胞的稳定细胞系来进行，这些细胞系已经被单细胞克隆化(“TREM2/DAP12-HEK”)。TREM2信号传导的读数利用Perkin Elmer AlphaScreen/AlphaLISA技术，该技术监测Syk激酶的磷酸化水平。TREM2/DAP12-HEK细胞系在补充有1X青霉素/链霉素(Corning 30-002-CI)、1XGlutaMAX(Gibco 35050-061)和10％胎牛血清(Life Technologies 10099)的DMEM-F12(Corning 10-092-CM)(称为“HEK培养基”)中培养。TREM2/DAP12-HEK细胞的悬浮液在HEK培养基中制备，并使用Multidrop Combi蠕动微孔板分配器(Thermo)以20,000个细胞/孔的密度分配到384孔聚-D-赖氨酸涂层微孔板(Corning 354661)中，25uL体积的细胞悬浮液/孔。然后将含有细胞的平板在加湿细胞培养箱(Thermo)中在37℃和5％ CO2下温育20小时。在温育后，使用基于Bravo 384孔移液器的液体处理系统(Agilent)从每个微孔板的所有孔中移除培养基，并更换为20uL“测定法缓冲液”培养基，该缓冲液由补充有1X青霉素/链霉素(Corning 30-002-CI)和0.1％ Pluronic F-68多元醇(MP Biomedical 092750049)的DMEM-F12(Corning 10-092-CM)组成。测定法缓冲液含有稀释的供试品(针对化合物的最终DMSO浓度为1％)或100nM抗人类/小鼠TREM2抗体(R&D Systems MAB17291)阳性对照、100nM或大鼠IgG2B同种型Ab阴性对照(R&D Systems MAB0061)。将平板与供试品和对照一起在室温下温育45分钟，然后从平板的每个孔中吸出/移除培养基。使用Multidrop Combi蠕动液体处理器(Thermo)来分配15uL/孔的“细胞裂解免疫测定法缓冲液”。细胞裂解免疫测定法缓冲液含有M-PER哺乳动物蛋白质提取试剂(Pierce/ThermoFisher 78505)、1X Halt磷酸酶抑制剂混合物(ThermoFisher#78427)、0.1875nM抗磷酸化Syk(Tyr525/526)(C87C1)兔mAb(Cell Signaling Technologies产品目录#2710)和1.5nM生物素酰化的小鼠抗人类Syk(4D10)抗体(BD Biosciences,产品目录#624008)。在添加细胞裂解免疫测定法缓冲液后，将平板在室温下温育1小时。使用Multidrop Combi液体处理器将在1X免疫测定法缓冲液(Perkin Elmer AL000F)中的含有7.5μg/mL抗兔IgG(Fc特异性)AlphaLISA受体珠粒(Perkin Elmer AL104R)的15uL AlphaScreen受体珠粒溶液分配到微孔板的每个孔中。将平板在室温下温育2小时。在与AlphaLISA受体珠粒溶液一起温育后，使用Multidrop Combi液体处理器(Thermo)将在1X免疫测定法缓冲液(Perkin Elmer AL000F)中的含有30μg/mLAlphaScreen链霉亲和素供体珠粒(Perkin Elmer 6760002B)的15uL AlphaScreen供体珠粒溶液分配到微孔板的每个孔中。由于AlphaScreen试剂对光敏感，因此微孔板在避光条件下温育2小时。在完成最终温育后，使用Envision高通量多模式微孔板读板器(PerkinElmer)从供体和受体珠粒获取AlphaScreen信号，该微孔板读板器通过384孔模式，680纳米激发波长下的AlphaScreen镜和过滤器设置校准为平板类型。每孔的总测量时间为550毫秒，激发时间为180毫秒。
在读取微孔板的每个孔的AlphaScreen信号后，以逐个平板的方式，使用以下公式将每个原始供试品孔值(x)归一化为对照的百分比(“POC”)值：POC＝((x-μn)/(μp-μn))×100，其中(μn)是给定平板的平均阴性对照孔信号，(μp)是给定平板的平均阳性对照TREM2抗体信号。每个平板含有每种类型的对照孔中的12个，这些对照孔用于生成平均值。对于在不同浓度下测试的供试品的浓度响应曲线分析，使用GeneData Screener(GeneData,AG)或GraphPad Prism 7(Graphpad Software,Inc.)利用4参数逻辑或S形剂量响应模型来分析活化值的百分比。供试品的效力以EC50表示，它对应于能够将磷酸化Syk AlphaScreen信号活化至最大响应的50％的供试品浓度。
对于天然表达TREM2的细胞系统中的TREM2信号传导的药理学评估，使用人类单核细胞源性巨噬细胞。CD14+单核细胞从健康人类供体的大规模单采血液成分术(Lonza)正向选择，它在低贴壁生物过程袋(Saint-Gobain Performance Plastics)中在RPMI-1640培养基(Gibco 11875093)中分化为巨噬细胞，持续9天，该培养基补充有10％胎牛血清(Gibco10082139)、10mM HEPES(Gibco 15630080)、1X青霉素-链霉素(Gibco 15140122)、1X非必需氨基酸(Gibco 11140050)、1mM丙酮酸钠(Gibco 11360070)、1X GlutaMAX(Gibco 35050-061)和50ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)。在分化后，收获巨噬细胞并在BamBanker(Wako/GC LYMPHOTEC 302-14681/CS-02-001)中冷冻保存巨噬细胞，此外还使用流式细胞术对包括TREM2在内的细胞表面标志物的表达进行质量控制。如通过流式细胞术所测定，用于磷酸化Syk测定法的批次为大约80-90％ TREM2+。
在冷冻保存巨噬细胞后，在“巨噬细胞pSyk测定法培养基”中制备100,000个细胞/毫升的活细胞悬浮液，该培养基由补充有10％胎牛血清(Gibco10082139)、10mM HEPES(Gibco 15630080)、1X青霉素-链霉素(Gibco15140122)、1X非必需氨基酸(Gibco11140050)、1mM丙酮酸钠(Gibco11360070)和10ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)的RPMI-1640与GlutaMAX培养基(Gibco 61870036)组成。使用Multidrop Combi蠕动液体处理仪器(Thermo)将50uL/孔的细胞悬浮液(5,000个细胞/孔)分配到多聚-d-赖氨酸涂覆的384孔板(Corning 354661)中。在室温下温育30分钟后，将平板在加湿细胞培养箱(Thermo)中在37℃和5％ CO2下温育16小时。为了开始供试品的测定法，吸出测定板的每个孔中的培养基并更换为含有稀释的供试品(针对化合物的最终DMSO浓度为1％)的20uL测定法缓冲液或含有1％ DMSO的测定法缓冲液阴性对照。巨噬细胞AlphaScreen磷酸化Syk测定法的其余部分按照上述针对HEK细胞系所详细描述的程序进行。
在读取含有巨噬细胞的微孔板的每个孔的AlphaScreen信号后，以逐个平板的方式，将每个原始供试品孔值(x)，从给定平板的平均阴性对照孔信号进行背景扣除。每个平板含有12-24个阴性对照孔，这些阴性对照孔用于生成背景扣除的平均值。对于在不同浓度下测试的供试品的浓度响应曲线分析，使用GraphPad Prism 7(Graphpad Software,Inc.)利用4参数逻辑曲线拟合对值进行分析。每个供试品的效力以EC50表示，它对应于能够将经背景扣除的磷酸化Syk AlphaScreen信号活化至最大响应的50％的供试品浓度。
表10中提供的结果是通过上文针对实施例1至实施例275所述的体外测定法生成的。该测定法可用于测试本文所述的化合物中的任一者，以评估和表征化合物作为TREM2的激动剂的能力。
标有“A”的化合物表现出EC50≤0.05μM。标有“B”的化合物表现出EC50>0.05μM且≤0.5μM。标有“C”的化合物表现出EC50>0.5μM且≤3.0μM。标有“D”的化合物表现出EC50>3.0μM且≤100μM。
标有“++++”的化合物表现出Emax>300。标有“+++”的化合物表现出Emax>200且≤300。标有“++”的化合物表现出Emax>100且≤200。标有“+”的化合物表现出Emax>45且≤100。
表10.本文提供的实施例的hTREM2EC50数据(HEK293细胞)。
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实施例A2.
使用实施例276至实施例283所用的脾酪氨酸激酶(“Syk”)测定法的细胞磷酸化进行髓样细胞上表达的触发受体2活性的体外测量
使用表达人类TREM2和DAP12的HEK细胞系(HEK293T-hTREM2细胞)来进行TREM2激动剂效力的测量。小分子与TREM2的结合和TREM2的活化增加了Syk的磷酸化。使用商业化AlphaLisa试剂盒来测量所得的Syk磷酸化水平。为了进行测定法，将HEK-hTREM2细胞在25μL完全生长培养基中，以每孔14,000个细胞铺板于384孔板中，并在37℃、5％ CO2下温育20-24小时。在测定法之前，将测试化合物在测定缓冲液中稀释于384孔板中，并使其平衡30分钟。通过倒置于吸水纸上从细胞平板中移除生长培养基，并将测定缓冲液中的25μL测试化合物添加至细胞中。细胞在室温下温育45分钟。在45分钟后，移除测定缓冲液并添加10μL裂解缓冲液。将平板在室温下以350RPM振荡20分钟。在完全裂解后，将AlphaLisa试剂添加至裂解物中，并使用Perkin Elmer Envision读板器来测量荧光强度。使用强度来生成标准曲线，并计算活化百分比。使用Prism v9软件，log(激动剂)与响应-可变斜率(四参数)来进行曲线拟合，并根据曲线拟合计算EC50。
表11中提供的结果是通过上文针对实施例276至实施例283所述的体外测定法生成的。该测定法可用于测试本文所述的化合物中的任一者，以评估和表征化合物作为TREM2的激动剂的能力。
标有“A”的化合物表现出EC50≤0.05μM。标有“B”的化合物表现出EC50>0.05μM且≤0.5μM。标有“C”的化合物表现出EC50>0.5μM且≤3.0μM。标有“D”的化合物表现出EC50>3.0μM且≤100μM。
表11.本文提供的实施例276至实施例283的hTREM2EC50数据(HEK293细胞)。
实施例# hTREM2EC50μM
276 A
277 B
278 B
279 A
280 A
281 A
282 A
283 B
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Deerlin,L.J.Van Eldik,H.V.Vinters,J.P.Vonsattel,S.Weintraub,K.A.Welsh-Bohmer,K.C.Wilhelmsen,J.Williamson,T.S.Wingo,R.L.Woltjer,C.B.Wright,C.E.Yu,L.Yu,F.Garzia,F.Golamaully,G.Septier,S.Engelborghs,R.Vandenberghe,P.P.De Deyn,C.M.Fernadez,Y.A.Benito,H.Thonberg,C.Forsell,L.Lilius,A.Kinhult-Stahlbom,L.Kilander,R.Brundin,L.Concari,S.Helisalmi,A.M.Koivisto,A.Haapasalo,V.Dermecourt,N.Fievet,O.Hanon,C.Dufouil,A.Brice,K.Ritchie,B.Dubois,J.J.Himali,C.D.Keene,J.Tschanz,A.L.Fitzpatrick,W.A.Kukull,M.Norton,T.Aspelund,E.B.Larson,R.Munger,J.I.Rotter,R.B.Lipton,M.J.Bullido,A.Hofman,T.J.Montine,E.Coto,E.Boerwinkle,R.C.Petersen,V.Alvarez,F.Rivadeneira,E.M.Reiman,M.Gallo,C.J.O'Donnell,J.S.Reisch,A.C.Bruni,D.R.Royall,M.Dichgans,M.Sano,D.Galimberti,P.St George-Hyslop,E.Scarpini,D.W.Tsuang,M.Mancuso,U.Bonuccelli,A.R.Winslow,A.Daniele,C.K.Wu,C.A.E.Gerad/Perades,O.Peters,B.Nacmias,M.Riemenschneider,R.Heun,C.Brayne,D.C.Rubinsztein,J.Bras,R.Guerreiro,A.Al-Chalabi,C.E.Shaw,J.Collinge,D.Mann,M.Tsolaki,J.Clarimon,R.Sussams,S.Lovestone,M.C.O'Donovan,M.J.Owen,T.W.Behrens,S.Mead,A.M.Goate,A.G.Uitterlinden,C.Holmes,C.Cruchaga,M.Ingelsson,D.A.Bennett,J.Powell,T.E.Golde,C.Graff,P.L.De Jager,K.Morgan,N.Ertekin-Taner,O.Combarros,B.M.Psaty,P.Passmore,S.G.Younkin,C.Berr,V.Gudnason,D.Rujescu,D.W.Dickson,J.F.Dartigues,A.L.DeStefano,S.Ortega-Cubero,H.Hakonarson,D.Campion,M.Boada,J.K.Kauwe,L.A.Farrer,C.Van Broeckhoven,M.A.Ikram,L.Jones,J.L.Haines,C.Tzourio,L.J.Launer,V.Escott-Price,R.Mayeux,J.F.Deleuze,N.Amin,P.A.Holmans,M.A.Pericak-Vance,P.Amouyel,C.M.van Duijn,A.Ramirez,L.S.Wang,J.C.Lambert,S.Seshadri,J.Williams and G.D.Schellenberg(2017).“Rare coding variants inPLCG2,ABI3,and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity inAlzheimer's disease.”Nat 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本文引用的所有参考文献，例如科学出版物或专利申请公开，以引用的方式整体并入本文，并且用于所有目的，以达到如同每个参考文献被具体地和单独地指示为以引用的方式整体并入用于所有目的的程度。

Claims (50)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0004018971090000011
或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是(1)CH或N并且b是单键；或者(2)C和b是双键；
X2是CH2、CHF、CF2、O或NH；
其中，任选地，R5不存在并且X2CR6基团形成5元或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基仅含有一个选自N、O和S的环原子并且任选地仅含有一个另外的N环原子，并且其中所述6元杂芳基仅含有一个或仅两个N环原子，并且其中所述5元或6元杂芳基任选地被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；
X3在每次出现时独立地是CH或N；
R1是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
R3是H或C1-3烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是H或C1-3烷基；
R6是C2-6烷基、C1-6卤代烷基、二C1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中
(1)C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选地被C＝O取代，
(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NH2、-(C1-3烷基)NH(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)N[(C1-3烷基)(C1-3烷基)]、-CN、C2-4烯基、C3-6环烷基、苯基和C3-6杂环烷基；其中
分段(2)的所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中
分段(2)的所述C3-6杂环烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
R7是C5-6环烷基、C5-8螺烷基、C5-8三环烷基、苯基或6元杂芳基；其中R7进一步任选地被1至4个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基取代；并且
n为0或1；前提条件是当X1是N，并且n为0时，X2不是NH或O。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物不是
5-(5-氯-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-甲基-3-苯基-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物
Figure FDA0004018971090000021
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIA的化合物
Figure FDA0004018971090000022
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIB的化合物
Figure FDA0004018971090000023
6.根据权利要求1至权利要求4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是CH。
7.根据权利要求1至权利要求4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N。
8.根据权利要求1至权利要求7中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X2是CH2、CF2或O。
9.根据权利要求1至权利要求7中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X2是O。
10.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中式I的
Figure FDA0004018971090000031
部分是
Figure FDA0004018971090000032
11.根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X3是CH。
12.根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X3是N。
13.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1是甲基、乙基、丙基、-CH2CF3、环丙基或环己基。
14.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1是甲基。
15.根据权利要求1至权利要求14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R2是H、甲基、三氟甲基或环丙基。
16.根据权利要求1至权利要求14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R2是甲基。
17.根据权利要求1至权利要求16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3是H或甲基。
18.根据权利要求1至权利要求16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3是H。
19.根据权利要求1至权利要求18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R4是H或甲基。
20.根据权利要求1至权利要求18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R4是H。
21.根据权利要求1至权利要求20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R5是H或甲基。
22.根据权利要求1至权利要求20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R5是H。
23.根据权利要求1至权利要求22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是二氟甲基、三氟甲基、-CH2CF3、二甲氨基、-C(＝O)OCH2CH3、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的1,3-噁唑基、任选取代的1,2,4-噁二唑基、任选取代的1,3,4-噁二唑基、任选取代的苯硫基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的嘧啶基。
24.根据权利要求1至权利要求22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是二氟甲基、三氟甲基、-CH2CF3、二甲氨基、-C(＝O)OCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、
Figure FDA0004018971090000041
Figure FDA0004018971090000042
苯基、/>
Figure FDA0004018971090000043
Figure FDA0004018971090000044
Figure FDA0004018971090000051
25.根据权利要求1至权利要求22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R6是
Figure FDA0004018971090000052
26.根据权利要求1至权利要求25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的C5-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基。
27.根据权利要求1至权利要求25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的C5-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
28.根据权利要求1至权利要求25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是任选取代的苯基。
29.根据权利要求1至权利要求25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是
Figure FDA0004018971090000061
Figure FDA0004018971090000062
30.根据权利要求1至权利要求25中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R7是
Figure FDA0004018971090000063
31.根据权利要求1至权利要求9和权利要求11至权利要求30中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
n为0。
32.根据权利要求1至权利要求30中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中
n为1。
33.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是表A的化合物或其互变异构体，或者所述表A的化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,3,4-三氟苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,4,5-三氟苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4(3H)-喹唑啉酮；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-环己基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-环丙基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
±5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并-[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-环丙基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-环丁基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,6R)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,6S)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,6R)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,6S)-2-环丙基-6-甲基-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((2R)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((2S)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((2S)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((2R)-2-氧杂环丁烷基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((3S)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((3S)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(苯硫-3-基)吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基-4-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(5-氟-3-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6S)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,6R)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6S)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,6R)-2-甲基-6-(3-苯硫基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(4-氯苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(4-氯苯基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-吗啉基)苄腈；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-(三氟甲基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(1,3-噁唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(5-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3-(二甲氨基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(3-(1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3S)-3-(4-吡啶基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((3R)-3-(4-吡啶基)-1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(8-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5'-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲氧基-2',3'-二甲基-7,8-二氢-5H-[6,7'-联吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4'(3'H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-(3-(二氟甲基)-1-吡咯烷基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(3-(3-吡啶基)-1-吡咯烷基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1-氟-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,3-二氟-2-丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-甲基-2-丙基3-(4-((2S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-吗啉基)-1H-吡唑-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸酯；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-(1,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R)-2-(二氟甲基)-4-吗啉基)-2-甲基-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-苯基-4-吗啉基)-3-丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-环己基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-环戊基-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
(2R,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2S,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯；
(2S,4S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯和(2R,4R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
35.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000161
36.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000162
37.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000163
38.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000171
39.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000172
40.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000173
41.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000174
42.根据权利要求1所述的化合物，或者它们的药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004018971090000181
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
44.根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据权利要求43所述的药物组合物，其用作药物。
45.根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。
46.根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。
47.根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据权利要求43所述的药物组合物，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。
48.根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据权利要求43所述的药物组合物，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。
49.一种治疗或预防有需要的受试者的与人类TREM2的功能丧失相关的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐施用于所述受试者。
50.一种治疗或预防有需要的受试者的帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至权利要求42中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐施用于所述受试者。
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