CN110526918A - 一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法。具体地，本发明涉及6‑丁氧基‑1‑(4‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗，

Description

一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法。
背景技术
Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答。(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。
在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等,Science,2004:303,1529-1531；和Lund J.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。
很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。
由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。
申请号为PCT/CN2017/113007(申请日：2017年11月27日)的申请中提供了一种TLR7激动剂，结构如下所示：
目前已有TLR7激动剂专利申请，包括WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730等。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法，本发明式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，
本发明一方面提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.109、10.983、12.245、13.274、13.565、14.912、17.711、19.724、24.216、25.204处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明一方面提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.571、5.793、6.109、10.117、10.983、12.245、13.274、13.565、14.334、14.912、17.711、18.528、18.996、19.724、20.823、22.074、23.215、24.216、25.204、26.811、29.300、31.082处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型，所述溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、10.580、17.080、18.280、18.799、21.380、21.920、23.879、24.920、26.420处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、17.080、18.280、18.779、19.580、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、28.960、30.161处有特征峰。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其于X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、16.420、17.080、18.280、18.779、19.580、19.960、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、27.340、28.960、30.161、31.481处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，加热完全溶解后降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自乙腈、乙酸异丙酯；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自甲基异丁基酮中、1,2-二氯乙烷中、乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；
方法三，将式(I)所示化合物或式(I)所示化合物B晶型与其它晶型的混合物置于适量异丙醚、异丙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得到目标B晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、10.960、11.560、12.320、15.440、16.700、17.180、20.780、21.420处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.440、16.219、16.700、17.180、19.579、20.780、21.420、22.219、24.900、26.461、27.421处有特征峰。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.141、15.440、16.219、16.700、17.180、19.080、19.579、20.780、21.420、22.219、22.619、24.241、24.900、26.461、27.421、29.760、31.080、31.902处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的C晶型的制备方法：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量良溶剂中，加热完全溶解后，任选加入适量反溶剂，降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标C晶型，所述溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇，所述反溶剂为水；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标C晶型，所述溶剂选自1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚混合物、甲基异丁酮，所述析晶方式为静置挥发干溶剂；
方法三、将式(I)所示化合物置于适量丙酮和水混合溶剂中，打浆，过滤，干燥即得目标C晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.300、9.845、12.410、13.875、16.635处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、8.300、9.845、11.935、12.410、13.875、15.530、16.140、16.635、19.869、21.470、23.495处有特征峰。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、6.045、8.300、9.845、11.005、11.600、11.935、12.410、13.875、14.700、15.530、16.140、16.635、17.460、19.869、21.000、21.470、23.495处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的D晶型的制备方法：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型，所述溶剂选自二氯甲烷中、1,4-二氧六环、丙酮和水混合溶剂、甲醇、乙腈、乙酸乙酯中和甲基叔丁基醚混合溶剂，所述析晶方式为静置析晶；
方法二，将式(I)所示化合物置于适量水中，打浆，过滤，干燥后即得目标D晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.720、10.980、11.541、12.320、13.620、15.500、17.399处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.720、6.078、9.300、10.980、11.541、12.320、13.620、15.500、17.399、20.859、22.241、24.319、26.563处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的E晶型的制备方法，将式(I)所示化合物溶于良溶剂丙酮，加热溶解后加入适量水，冷却，析晶，过滤，干燥得到目标E晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的F晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.801、6.139、8.380、11.599、12.301、12.598、15.499、16.819、17.458、20.740、21.041、22.202、24.340、25.321、26.561处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的F晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.801、6.139、8.380、9.320、11.599、12.301、12.598、13.200、13.523、15.499、16.241、16.819、17.458、18.441、18.938、19.661、20.740、21.041、21.539、22.202、23.141、24.340、25.321、26.561、26.901、27.461、28.097、28.999、29.800、30.200、31.061、31.938、32.520、33.942、35.499、36.099、37.72、38.479、40.440、42.881、43.381处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的F晶型的制备方法，将式(I)所示化合物经高效液相色谱法(流动相：乙腈/水/三氟乙酸)纯化，收集相应组分，减压浓缩除去乙腈，酸性水溶液中滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7～8，析出固体，过滤，干燥即得目标F晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的G晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.240、9.800、10.383、11.859、13.139、13.421、14.897、16.060、17.460、20.941、21.339、23.199、25.361处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的G晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.001、8.240、9.800、10.383、11.859、12.441、13.139、13.421、13.800、14.220、14.642、14.897、15.457、16.060、16.461、17.460、18.040、18.801、19.521、20.722、20.941、21.339、21.919、22.701、23.199、24.060、25.082、25.361、26.120、26.520、28.000、28.841、30.961、31.702、36.602处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的G晶型的制备方法，将式(I)所示化合物溶于适量乙醇，静置挥发析晶，过滤，干燥即得目标G晶型。
本发明另一方面提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.056、9.800、10.955、12.176、13.161、14.240、15.761、16.082、17.501、18.802、19.560、21.959、23.459、24.020、25.024处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.056、7.081、8.224、9.800、10.02、10.955、11.316、11.860、12.176、12.817、13.161、13.481、13.844、14.240、14.797、15.279、15.761、16.082、16.519、17.046、17.501、18.346、18.802、19.560、20.117、20.641、21.305、21.959、22.716、23.040、23.459、24.020、24.581、25.024、25.460、26.156、26.638、27.800、28.059、28.377、28.924、29.239、29.998、30.454、30.900、32.139、33.066、34.977、37.316、37.604、38.262、39.623处有特征峰。
本发明进一步提供了一种式(I)所示化合物的H晶型的制备方法，将式(I)所示化合物置于甲基叔丁基醚中，加热溶解，冷却析出晶体，过滤干燥得目标H晶型。
本发明还涉及，包括式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明进一步涉及一种制备药物组合物的方法，包括使选自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型中的一种或多种晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型在制备用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型在制备用于治疗或预防实体瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨髓瘤变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
本发明提供的制备方法中所述的“加热”是指加热温度不超过使用溶剂对应的沸点温度；本发明中提供的制备方法中所述的“降温”、“冷却”是指体系的内部温度降至低于加热温度的任意温度，该温度可以是点值或者区间值，所述的“降温”、“冷却”过程可以是程序式或非程序式，另外降温或冷却的过程中如本领域技术人员公知任选有搅拌的操作。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的晶型进行结构测定、晶型研究。
晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型，并获得了G晶型的单晶；本发明技术方案得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的无定型的XRPD图谱；
图2为式(I)所示化合物的A晶型的XRPD图谱；
图3为乙腈做溶剂得到的式(I)所示化合物的B晶型的XRPD图谱；
图4为乙腈做溶剂得到的式(I)所示化合物的B晶型的DSC图谱；
图5为乙腈做溶剂得到的式(I)所示化合物的B晶型的TGA图谱；
图6为乙腈做溶剂得到的式(I)所示化合物的B晶型的DVS图谱；
图7为乙腈做溶剂得到的式(I)所示化合物的B晶型DVS前后的XRPD图谱；
图8为式(I)所示化合物的C晶型的XRPD图谱；
图9为式(I)所示化合物的C晶型的DSC图谱；
图10为式(I)所示化合物的C晶型的TGA图谱；
图11为式(I)所示化合物的C晶型的DVS图谱；
图12为式(I)所示化合物的C晶型DVS前后的XRPD图谱；
图13为式(I)所示化合物的D晶型的XRPD图谱；
图14为式(I)所示化合物的D晶型的DSC图谱；
图15为式(I)所示化合物的E晶型的XRPD图谱；
图16为式(I)所示化合物的E晶型的DSC图谱；
图17为式(I)所示化合物的E晶型的TGA图谱；
图18为式(I)所示化合物的F晶型的XRPD图谱；
图19为式(I)所示化合物的F晶型的TGA图谱；
图20为式(I)所示化合物的F晶型的DSC图谱；
图21为式(I)所示化合物的F晶型转变为A晶型的XRPD图谱；
图22为式(I)所示化合物的H晶型的XRPD图谱；
图23为式(I)所示化合物的H晶型的TGA图谱；
图24为式(I)所示化合物的H晶型的DSC图谱；
图25为式(I)所示化合物的H晶型转变为A晶型的XRPD图谱；
图26为式(I)所示化合物的乙醇合物的XRPD图谱；
图27为式(I)所示化合物的乙醇合物的分子立体结构椭球图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射线(λ线(Kα1行，具)，扫描速率20扫描分钟、扫描范围(2q范围)：3～45描、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。
DSC为差示扫描量热：测定采用TA Q2000，升温速率10℃/min，30-300℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用TAQ500，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度60mL/min。
DVS为动态水分吸附：检测采用TAQ5000VSA，在25℃，湿度从10-90％，步进为10％，判断标准为10000min之内质量变化小于0.01％，循环两圈。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
对比例1(PCT/CN2017/113007的申请中实施例1的制备方法)
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
第一步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1c
将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1a(120mg，0.63mmol)、4-甲氧基苄胺1b(87.1mg，0.63mmol)和三乙胺(64.13mg，0.63mmol)溶解于2mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌1小时。停止反应，减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1c(140mg)，产率：76.1％。
MS m/z(ESI):290.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1e
将1c(140mg，0.48mmol)、1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷1d(101.34mg，0.48mmol，采用专利申请“WO2002012224”公开的方法制备而得)和碳酸钾(66.79mg，0.48mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌16小时，停止反应。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1e(70mg)，产率：31.3％。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1f
依次将1e(70mg，0.15mmol)和正丁醇钠(0.3mL，0.60mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加热至160℃，反应1.5小时。停止反应，减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1f(40mg)，产率：52.8％。
MS m/z(ESI):501.2[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1
将1f(40mg，0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中，加热至回流，反应24小时。停止反应，减压浓缩，加入1mL氨的甲醇溶液，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物1(15mg)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.98(s,1H),7.41(d,2H),7.36(d,2H),5.48(s,2H),4.39(t,2H),4.13(s,2H),3.12-3.08(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H).
经X-射线粉末衍射检测确定为无定型(见图1)
实施例1、A晶型的制备
将粗品化合物1f(37.9g，99.6mmol)加入到379mL三氟乙酸中，氩气置换保护，滴加8.6mL浓硫酸加热至80℃，搅拌至反应完全。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入700mL二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，分离水相，用700mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用400mL饱和碳酸氢钠溶液和500mL饱和食盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇)纯化所得残余物，得到标题产物1(10g，产率：26.4％)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图2所示。
表1.A晶型特征峰
实施例2、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(500mg，1.31mmol)溶于5mL乙腈中，升温至80℃搅拌30分钟，过滤除去不溶物，滤液自然降至室温搅拌72小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(400mg，产率：80％)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，XRPD谱图如图3所示。
表2.B晶型特征峰
DSC图谱如图4所示，显示在约114.14℃开始出现熔融吸热峰，峰值115.83℃。
TGA图谱如图5所示，为无水无溶剂化物。
DVS谱图如图6所示，对比DVS检测前后的XRPD谱图如图7所示。B晶型样品在25℃的条件下，在10.0％RH-90.0％RH之间随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.2027％，小于2％但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.1960％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.1936％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.2027％。10％-90％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程基本重合(见图6)；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS检测前后晶型未发生转变(见图7)。
实施例3、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(304mg，0.80mmol)溶于3mL乙酸异丙酯中，升温至80℃搅拌30分钟，过滤除去不溶物，滤液自然降至室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(200mg，产率：66％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例4、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(48mg，0.13mmol)溶于0.4mL甲基异丁基酮中，溶解完全，搅拌5分钟后析出固体，室温搅拌6天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(36mg，产率：75％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例5、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(47mg，0.13mmol)溶于0.5mL1,2-二氯乙烷中，溶解完全，室温搅拌6天，有固体析出。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(25mg，产率：38％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例6、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(61mg，0.16mmol)溶于0.6mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝2:1)混合溶剂中，室温搅拌6天，有固体粘壁析出。溶液挥发干，得到标题产物(47mg，产率：77％)。经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例7、B晶型的制备
将式(I)所示化合物(50mg，0.13mmol)溶于0.5mL异丙醚中，不能溶解完全，为浑浊液，室温搅拌6天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(43mg，产率：86％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例8、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(300mg，0.79mmol)溶于2mL异丙醇中，加热80℃搅拌15分钟，再加入1mL水搅拌15分钟，过滤除去不溶物，室温搅拌15分钟，析出固体，继续搅拌72小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(162mg，产率：54％)。
经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C，XRPD谱图如图8所示。
DSC图谱如图9所示，显示在约121.51℃开始出现熔融吸热峰，峰值123.17℃。
TGA图谱如图10所示，为无水无溶剂化物。
DVS如图11所示，对比DVS检测前后的XRPD谱图如图12。晶型C样品在25℃的条件下，在10.0％RH-90.0％RH之间随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为1.344％，小于2％但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.9787％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为1.188％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为1.344％。10％-90％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程不重合；DVS谱图见图11，DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS前后晶型未发生转变(见图12)。
表3.C晶型特征峰
实施例9、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(333mg，0.88mmol)溶于2mL乙醇中，加热80℃，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，滤液自然降至室温，继续搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(219mg，产率：66％)，X-粉末衍射检测，将该产物为晶型C。
实施例10、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(300mg，0.79mmol)溶于2mL甲醇中，加热60℃搅拌15分钟，再加入1.5mL水，加热60℃搅拌15分钟，过滤除去不溶物，室温搅拌30分钟，析出固体，继续搅拌72小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(182mg，产率：61％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例11、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(300mg，0.79mmol)溶于3mL乙醇中，加热80℃搅拌15分钟，再加入2.00mL水，加热80℃搅拌15分钟，过滤除去不溶物，室温搅拌30分钟，析出固体，继续搅拌72小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(205mg，产率：68％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例12、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(19mg，0.05mmol)溶于0.2mL1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚(V/V＝1:1)混合溶剂中，溶解完全，静置11天慢慢挥发干溶剂，得到标题产物(19mg，产率：100％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例13、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(17mg，0.045mmol)溶于0.1mL甲基异丁酮中，溶解完全，静置慢慢挥发干溶剂，得到标题产物(17mg，产率：57％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例14、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(46mg，0.12mmol)溶于0.3mL1,4-二氧六环中，加入0.3mL甲基叔丁基醚，无固体析出，再加入0.2mL正己烷，析出固体。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(25mg，产率：54％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例15、C晶型的制备
将式(I)所示化合物(24mg，0.063mmol)溶于0.5mL丙酮和水(V/V＝1:1)混合溶剂中，溶液为悬浮液，搅拌4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(20mg，产率：83％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例16、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(40mg，0.11mmol)溶于0.2mL二氯甲烷中，溶解完全，静置3天慢慢挥发干，得到标题产物(40mg，产率：100％)。
经X-粉末衍射检测，该产物为晶型D，XRPD谱图如图13。
表4.D晶型特征峰
峰序号 2-2θ[°] d(A) I(％)
峰1 5.740 15.3841 67.5
峰2 6.045 14.6088 15.2
峰3 8.300 10.644 100
峰4 9.845 8.977 63.2
峰5 11.005 8.0331 13.1
峰6 11.600 7.6222 25.3
峰7 11.935 7.4092 49.9
峰8 12.410 7.1265 45.9
峰9 13.875 6.3773 47.7
峰10 14.700 6.0212 20.5
峰11 15.530 5.7012 17.1
峰12 16.140 5.487 60.5
峰13 16.635 5.3248 43.5
峰14 17.460 5.0751 40.5
峰15 19.869 4.4647 21.1
峰16 21.000 4.2269 28.3
峰17 21.470 4.1354 36.8
峰18 23.495 3.7833 36.3
峰19 25.525 3.4869 60.8
峰20 28.100 3.1729 44.8
峰21 31.060 2.8769 16.8
实施例17、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(18mg，0.05mmol)溶于0.1mL1,4-二氧六环中，溶解完全，静置11天慢慢挥发干，得到标题产物(18mg，产率：100％)，X-粉末衍射检测，将该产物定义为晶型D。
实施例18、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(16mg，0.042mmol)溶于0.26mL丙酮和水(V/V＝1:1.6)混合溶剂中，溶解完全，静置11天慢慢挥发干，得到标题产物(16mg，产率：100％)。
经X-粉末衍射检测，该产物为晶型D，DSC图谱如图14所示，DSC检测表明晶型D在95-115℃有小的吸热峰，在121.95℃有一个明显的吸热峰。
实施例19、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(16mg，0.042mmol)溶于0.5mL甲醇中，静置19天慢慢挥发干，得到标题产物(16mg，产率：100％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型D。
实施例20、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(14mg，0.037mmol)溶于1.5mL乙腈中，溶解完全，静置12天慢慢挥发干，得到标题产物(14mg，产率：100％)，X-粉末衍射检测，该产物为晶型D。
实施例21、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(16mg，0.042mmol)溶于0.5mL乙酸乙酯中，溶解完全，再加入0.04mL甲基叔丁基醚，静置8天慢慢挥发干，得到标题产物(16mg，产率：100％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型D。
实施例22、D晶型的制备
将式(I)所示化合物(46mg，0.12mmol)加入1mL水中，为悬浮液，室温搅拌6天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(45mg，产率：98％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型D。
实施例23、E晶型的制备
将式(I)所示化合物(300mg，0.79mmol)溶于3.5mL丙酮中，加热60℃搅拌，过滤除去不溶物，滤液置于一试管中，加热60℃搅拌，滴加1.5mL水，无明显固体，溶液稍显浑浊，继续加热60℃搅拌30分钟，室温搅拌30分钟，溶液呈胶状，补加1mL丙酮，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(186mg，产率：62％)。
经X-粉末衍射检测，将该产物定义为晶型E，XRPD谱图如图15。
DSC图谱如图16所示，检测表明晶型E在123℃有一个明显的吸热峰。TGA图谱如图17所示。
表5.E晶型特征峰
实施例24、F晶型的制备
式(I)所示化合物(2.2g，5.78mmol，纯度95.6％)经高效液相色谱法(流动相：乙腈/水/三氟乙酸)纯化，收集相应组分，减压浓缩除去乙腈，酸性水溶液中滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7～8，析出固体。溶液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(1100mg，产率：50％)。
经X-粉末衍射检测，将该产物定义为晶型F，XRPD谱图如图18。TGA图谱如图19所示。DSC图谱如图20所示。晶型F在DSC中升温到95℃，取出测试的粉末衍射，证实了转晶现象，转变为晶型A，谱图如图21所示。
表6.F晶型特征峰
实施例25、H晶型的制备
将式(I)所示化合物(12.8g，33.6mmol，纯度95％)加入200mL二氯甲烷中，过滤除去不溶物，收集滤液，减压浓缩，加入70mL二氯甲烷，升温至回流，加入210mL甲基叔丁基醚，有大量固体析出。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得8.7g固体。将固体加入90mL甲基叔丁基醚中，加热至溶液澄清，冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚淋洗，收集滤饼，真空干燥，得标题产物(6.7g，产率：52.3％，纯度：99.1％)。
经X-粉末衍射检测，将该产物定义为晶型H，XRPD谱图如图22。TGA图谱如图23所示。DSC图谱如图24所示。晶型H在DSC中升温到95℃，样品取出测试的粉末衍射，发送转晶现象，转变为晶型A，如图25所示。
表7.H晶型特征峰
实施例26、G晶型(式(I)所示化合物一乙醇合物)的制备
将式(I)所示化合物(18mg，0.047mmol)溶于0.4mL乙醇中，过滤除去不溶物，滤液静置慢慢挥发，析出单晶。
经X-粉末衍射检测，将该产物定义为晶型G，XRPD谱图如图26。单晶的X射线衍射解出的立体结构图显示该样品的化学构成是一乙醇合物，如图27所示。
表8.G晶型特征峰
实施例27、B晶型的制备
将晶型A(17mg，0.047mmol)和晶型B(17mg，0.047mmol)加入0.1mL异丙醇中，混合搅拌6天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(25mg，产率：74％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例28、B晶型的制备
将晶型B(20mg，0.052mmol)、晶型C(20mg，0.052mmol)加入0.5mL乙酸异丙酯中，混合搅拌5天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(24mg，产率：60％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例29、B晶型的制备
将晶型B(10mg，0.026mmol)、晶型C(10mg，0.026mmol)、晶型D(10mg，0.026mmol)和晶型E(10mg，0.026mmol)加入0.5mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝2:1)的混合溶剂中，混合搅拌4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(36mg，产率：90％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例30、B晶型的制备
将晶型F(50mg，0.13mmol)加入0.5mL甲基叔丁基醚中，混合搅拌5天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(33mg，产率：66％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例31、B晶型的制备
将晶型H(1.2g，3.154mmol)加入12mL乙腈中，80℃搅拌30分钟，趁热将少量不溶物过滤，滤液室温搅拌1.5小时，析出固体。反应液过滤，滤饼用1mL乙腈淋洗，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(0.9g，产率：75％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型B。
实施例32、C晶型的制备
将晶型A(15mg，0.039mmol)和晶型B(15mg，0.039mmol)加入0.2mL乙醇中，混合搅拌6天，析出固体。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(22mg，产率：73％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例33、C晶型的制备
将晶型H(50mg，0.13mmol)加入0.15mL乙醇中，搅拌4.5天，析出固体。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(29mg，产率：58％)，经X-粉末衍射检测，该产物为晶型C。
实施例34、本发明B晶型和C晶型影响因素实验
将式(I)化合物B晶型(实施例2)和C晶型(实施例8)敞口平摊放置，考察在加热(40℃)、光照(4500Lux)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为20天。
实验结果：
表9.式(I)化合物B晶型和C晶型影响因素实验结果
实验结论：
由表9的影响因素实验结果表明：在光照、高温40℃、高湿75％和90％条件下，晶型B的物理、化学稳定性好。
实施例35、本发明B晶型长期加速稳定性实验
式(I)化合物B晶型(实施例32)进行6个月的长期加速稳定性考察。
实验结果
表10.式(I)化合物B晶型(实施例31)长期加速稳定性实验结果：
由表10的长期加速稳定性实验结果显示：晶型B长期加速稳定性条件下放置6个月的物理、化学稳定性好。
测试例：
生物学评价
测试例1、式(I)所示化合物对人源TLR7激动活性的测定
式(I)所示化合物对HEK-BlueTM hTLR7稳转株细胞表达的hTLR7蛋白激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Normocin(Invivogen,ant-nr-1),
5.Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1),
6.Zeocin(Invivogen,ant-zn-1),
7.Flexstation3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
8.HEK-BlueTM HTLR7细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7),
9.HEK-Blue Detection试剂(InvivoGen,hb-det3).
二、实验步骤
配置HEK-Blue Detection培养基，取HEK-Blue Detection干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106nM，经3倍梯度稀释，共10个点。
用培养基先把上述配制好的化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。取HEK-BlueTM hTLR7细胞，先去掉上清，再加入2-5ml预热的PBS，放入培养箱1-2分钟，轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue Detection培养基重悬细胞调整浓度为2.2x105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
式(I)所示化合物对人源TLR7激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值为28nM。
结论：式(I)所示化合物对人源TLR7具有明显的激活作用。
测试例2、式(I)所示化合物对人源TLR8激动剂活性的测定
式(I)所示化合物对HEK-BlueTM hTLR8稳转株细胞表达的hTLR8蛋白激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Normocin(Invivogen,ant-nr-1),
5.Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1),
6.Zeocin(Invivogen,ant-zn-1),
7.Flexstation3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
8.HEK-BlueTM HTLR8细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8),
9.HEK-Blue Detection试剂(InvivoGen,hb-det3).
二、实验步骤
配置HEK-Blue Detection培养基，取HEK-Blue Detection干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106 nM，然后3倍梯度稀释，共10个点；用培养基先把化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8细胞，先去掉上清，加入预热的PBS2-5ml，放入培养箱1-2分钟,轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue Detection培养基重悬细胞调整浓度为2.2x 105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
式(I)所示化合物对人源TLR8激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值>30000nM，Emax8％。
结论：式(I)所示化合物对人源TLR8没有激活作用，说明式(I)所示化合物对TLR7具有高选择性。
测试例3、本发明中化合物刺激外周血单个核细胞(PBMC)分泌IFN-α能力的测定
本发明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.RPMI 1640(Invitrogen,11875),
2.FBS(Gibco,10099-141),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02),
5.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
6.SepMateTM-50(Stemcell,15460),
7.Bright-LineTM血细胞计数仪(Sigma,Z359629-1EA),
8.96孔平底板(Corning,3599),
9.96孔v底板(Corning,3894),
10.Human IFN-α试剂盒(cisbio,6FHIFPEB),
11.PHERAStar多功能酶标仪(BMG，PHERAStar).
二、实验步骤
化合物用纯DMSO稀释，最高浓度为5mM，4倍梯度稀释，共9个点。然后取4μl化合物，加入到196μl含10％FBS的RMPI 1640培养基中，混匀。每孔取50μl至新的96孔细胞培养板。
所有试剂平衡到室温，取250ml培养瓶，将60ml血液和PBS+2％FBS加入其中，轻轻吹打混匀稀释。取50ml PBMC分离管SepMateTM-50，加入15ml淋巴细胞分离液Ficoll-PaquePREMIUM，然后加入30ml稀释后血液。1200g离心10分钟,室温。取上清，然后300g，离心8分钟。用含10％FBS的RMPI 1640培养基重悬并计数，调整PBMC数量至3.33×106个细胞/ml，取150μl至已加入化合物的细胞培养板中，37℃，5.0％CO2的培养箱中培养24h。
将细胞培养板放入离心机中，1200rpm，室温离心10分钟。每孔取出150μl上清。先平衡Human IFN-α试剂盒中的试剂至常温，在避光条件下根据试剂盒说明书配制Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，两者均以1：40的比例与conjugate Buffer混匀。然后每孔加入16μl的离心取得的上清液。再每孔加入2μl刚配好的Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，震荡混匀，室温避光孵育3h。
在PHERAStar上用HTRF模式读数。我们将刺激产生最低检测限至少3倍以上细胞因子水平的最低药物浓度，定义为该化合物在该细胞因子刺激实验上的MEC(MinimalEffective Concentration)值。
式(I)所示化合物刺激PBMC分泌IFN-α的能力通过以上的试验进行测定，测得的MEC值为6nM。
结论：从刺激PBMC分泌IFN-α的活性的数据上看，式(I)所示化合物具有起效浓度较低的优势。
测试例4、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(咪达唑仑/10μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4咪达唑仑代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物实施例1对人肝微粒体CYP3A4的咪达唑仑代谢位点没有抑制作用，测得的IC50值为14μM。
结论：式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4的咪达唑仑代谢位点没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP3A4代谢咪达唑仑代谢位点的代谢性药物相互作用。
测试例5、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(右美沙芬/10μM),和阳性对照抑制剂(奎尼丁).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的奎尼丁工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟，5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物对实施例1人肝微粒体CYP2D6没有抑制作用，测得的IC50值为30μM。
结论：式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6的酶活性没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2D6发生代谢性药物相互作用。
测试例6、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(睾酮/100μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物实施例1对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点测得的IC50值为4μM。
结论：式(I)所示化合物对对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的抑制较弱，表现出更好的安全性。

Claims (22)

1.一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.109、10.983、12.245、13.274、13.565、14.912、17.711、19.724、24.216、25.204处有特征峰，
2.一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、10.580、17.080、18.280、18.799、21.380、21.920、23.879、24.920、26.420处有特征峰，
3.根据权利要求2所述的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、17.080、18.280、18.779、19.580、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、28.960、30.161处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、16.420、17.080、18.280、18.779、19.580、19.960、、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、27.340、28.960、30.161、31.481处有特征峰。
5.根据权利要求2-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型的制备方法，其特征在于所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，加热完全溶解后降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自乙腈、乙酸异丙酯；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自甲基异丁基酮中、1,2-二氯乙烷中、乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；
方法三，将式(I)所示化合物或式(I)所示化合物B晶型与其它晶型的混合物置于适量异丙醚、异丙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得到目标B晶型。
6.一种式(I)所示化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、10.960、11.560、12.320、15.440、16.700、17.180、20.780、21.420处有特征峰，
7.根据权利要求6所述的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.440、16.219、16.700、17.180、19.579、20.780、21.420、22.219、24.900、26.461、27.421处有特征峰。
8.根据权利要求7所述的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.141、15.440、16.219、16.700、17.180、19.080、19.579、20.780、21.420、22.219、22.619、24.241、24.900、26.461、27.421、29.760、31.080、31.902处有特征峰。
9.根据权利要求6-8任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，其特征在于所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量良溶剂中，加热完全溶解后，任选加入适量反溶剂，降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标C晶型，所述良溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇，所述反溶剂为水；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标C晶型，所述溶剂选自1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚混合物、甲基异丁酮，所述析晶方式为静置挥发干溶剂；
方法三、将式(I)所示化合物置于适量丙酮和水混合溶剂中，打浆，过滤，干燥即得目标C晶型。
10.一种式(I)所示化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.300、9.845、12.410、13.875、16.635处有特征峰，
11.根据权利要求10所述的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、8.300、9.845、11.935、12.410、13.875、15.530、16.140、16.635、19.869、21.470、23.495处有特征峰。
12.根据权利要求11所述的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、6.045、8.300、9.845、11.005、11.600、11.935、12.410、13.875、14.700、15.530、16.140、16.635、17.460、19.869、21.000、21.470、23.495处有特征峰。
13.根据权利要求10-12任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型的制备方法，其特征在于所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标D晶型，所述溶剂选自二氯甲烷中、1,4-二氧六环、丙酮和水混合溶剂、甲醇、乙腈、乙酸乙酯中和甲基叔丁基醚混合溶剂，所述析晶方式为静置析晶；
方法二，将式(I)所示化合物置于适量水中，打浆，过滤，干燥后即得目标D晶型。
14.一种式(I)所示化合物的E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.720、10.980、11.541、12.320、13.620、15.500、17.399处有特征峰，
15.一种式(I)所示化合物的F晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.801、6.139、8.380、11.599、12.301、12.598、15.499、16.819、17.458、20.740、21.041、22.202、24.340、25.321、26.561处有特征峰，
16.一种式(I)所示化合物的G晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.240、9.800、10.383、11.859、13.139、13.421、14.897、16.060、17.460、20.941、21.339、23.199、25.361处有特征峰，
17.一种式(I)所示化合物的H晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.056、9.800、10.955、12.176、13.161、14.240、15.761、16.082、17.501、18.802、19.560、21.959、23.459、24.020、25.024处有特征峰，
18.根据权利要求1、2-4、6-8、10-12、14-17任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，其2θ角度的误差范围为±0.2。
19.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)根据权利要求1或18所述的式(I)所示化合物的A晶型、根据权利要求2-4或18任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型、根据权利要求6-8、18任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型、根据权利要求10-12、18任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型、根据权利要求14、18任一项所述的式(I)所示化合物的E晶型、根据权利要求15、18任一项所述的式(I)所示化合物F晶型、根据权利要求16、18任一项所述的式(I)所示化合物G晶型、根据权利要求17-18任一项所述的式(I)所示化合物H晶型中的至少一种；和
ii)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.一种制备根据权利要求19所述的药物组合物的方法，其特征在于,包括下述步骤：将所述组分混合。
21.根据权利要求1或18所述的式(I)所示化合物的A晶型、根据权利要求2-4或18任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型、根据权利要求6-8、18任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型、根据权利要求10-12、18任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型、根据权利要求14、18任一项所述的式(I)所示化合物的E晶型、根据权利要求15、18任一项所述的式(I)所示化合物F晶型、根据权利要求16、18任一项所述的式(I)所示化合物G晶型、根据权利要求17-18任一项所述的式(I)所示化合物H晶型，在制备用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
22.根据权利要求1或18所述的式(I)所示化合物的A晶型、根据权利要求2-4或18任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型、根据权利要求6-8、18任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型、根据权利要求10-12、18任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型、根据权利要求14、18任一项所述的式(I)所示化合物的E晶型、根据权利要求15、18任一项所述的式(I)所示化合物F晶型、根据权利要求16、18任一项所述的式(I)所示化合物G晶型、根据权利要求17-18任一项所述的式(I)所示化合物H晶型，在制备用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
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