CN110526917A - 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。本发明的新可药用盐及新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型、制备方法及其药用用途。
背景技术
Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答。(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。
在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等,Science,2004:303,1529-1531；和Lund J.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。
很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。
由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。
申请号为PCT/CN2017/113007(申请日：2017年11月27日)的申请中提供了一种TLR7激动剂，结构如下所示：
目前已有TLR7激动剂专利申请，包括WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730等。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物新的可药用盐及其晶型，新的盐及晶型具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
本发明一方面提供了一种式(I)所示化合物的富马酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的富马酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与富马酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.120、10.153、11.854、12.360、13.944、15.487、16.416、18.689、19.137、19.866、21.837、24.986和25.448处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.120、7.855、9.245、9.426、10.153、11.854、12.360、13.944、15.487、16.416、17.933、18.689、19.137、19.866、21.837、22.620、23.802、24.362、24.986、25.448、26.334、28.573、30.478和31.396处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是丙酮、烷基腈中的一种或多种，优选丙酮、乙腈中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.107、9.412、10.153、11.790、12.338、15.473、18.675、19.807、22.762、24.661、24.958、25.657、26.739、27.725、28.740和29.367处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.107、9.412、10.153、11.790、12.338、13.933、15.473、16.396、17.915、18.675、19.807、21.331、21.753、22.762、24.661、24.958、25.657、26.739、27.725、28.205、28.740、29.367、31.158、32.929、35.375、35.828、37.939、38.582、39.804、40.436、42.148、42.783和53.680处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是羧酸酯，优选乙酸乙酯。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.248、10.599、11.656、17.138、17.873、18.381、22.654、26.516、28.781和29.388处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.248、8.486、10.599、11.656、12.834、14.843、17.138、17.873、18.381、20.959、21.435、21.987、22.654、23.946、25.004、25.283、25.867、26.516、27.435、27.806、28.781、29.388、31.652、37.997和38.566处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是烷基苯，优选对二甲苯。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的琥珀酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的琥珀酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与琥珀酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.451、8.049、9.189、9.632、10.727、11.237、12.111、12.288、18.794、18.816、19.496、20.474、21.660和22.794处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.451、6.805、8.049、9.189、9.632、10.727、11.237、12.111、12.288、14.145、14.499、16.157、16.710、18.794、18.816、19.496、20.474、21.660、22.794、23.520、23.785、24.272、24.840、25.345、27.109、27.588、28.959、29.799、30.904和31.656处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与琥珀酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物琥珀酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是丙酮。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的磷酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的磷酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与磷酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的硫酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的硫酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与硫酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.994、7.585、11.602、15.248、19.310、20.148、20.539、21.321、21.933、22.701、23.196、23.534和24.265处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.994、5.661、7.585、8.268、11.602、15.248、16.295、17.349、18.062、18.694、19.310、20.148、20.539、21.321、21.933、22.701、23.196、23.534、24.265、25.447、26.250、26.988、27.864、29.476、31.292、31.885和35.953处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与硫酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物硫酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是丙酮、烷基腈中的一种或多种，优选丙酮、乙腈中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的马来酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的马来酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与马来酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.876、9.123、10.502、11.905、12.468、16.826、17.457、17.960、20.020、24.041和24.536处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.876、8.649、9.123、10.382、10.502、11.905、12.468、16.826、17.457、17.960、18.385、19.653、20.020、21.052、21.268、22.343、22.817、24.041、24.536、25.097、25.570、26.868、29.399和29.830处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是烷基腈，优选乙腈。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.858、6.221、8.527、9.040、10.396、10.946、11.980、17.262、17.954、19.868、21.005、23.923、24.541和25.468处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.858、6.221、8.527、9.040、10.396、10.946、11.980、13.468、16.893、17.262、17.954、18.339、19.868、20.318、21.005、21.802、22.487、22.563、22.753、23.923、24.541、25.075、25.468、26.195、26.830、29.755、31.924、33.827、36.301处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是丙酮。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.315、12.560、15.782、16.800、19.062、21.086、21.685、22.979、24.693和26.619处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.315、12.560、15.782、16.800、18.250、19.062、21.086、21.685、22.979、24.693、25.375、26.619、27.829、29.100、30.358和31.988处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是卤代烷，优选二氯甲烷。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.482、6.098、8.698、11.060、11.399、14.132、16.713、16.869、19.730和22.411处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.482、6.098、8.698、10.104、11.060、11.399、14.132、14.901、16.713、16.869、18.715、19.730、20.257、21.219、21.593、22.411、23.504、23.813、25.381、26.506、29.477和33.811处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是1，4-二氧六环。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.337、5.916、7.255、8.807、10.350、10.944、11.926、12.397、12.721、14.606、16.857、17.484、17.938、18.356、18.826、22.044、22.589、24.096和24.580处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.337、5.916、7.255、8.807、10.350、10.944、11.926、12.397、12.721、14.606、15.322、16.857、17.484、17.938、18.356、18.826、19.608、20.140、20.557、21.013、22.044、22.589、24.096、24.580、25.795、26.378、26.908、27.883、29.401、29.515和29.818处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是羧酸酯，优选乙酸乙酯。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的柠檬酸盐。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的柠檬酸盐的方法，包括：将式(I)所示化合物与柠檬酸混合。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.727、5.667、7.428、9.424、11.175、11.400、12.412、13.760、14.998、15.448、16.000、19.092、19.788、20.441、22.261、23.144、24.624、25.942和26.515处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.727、5.667、7.428、9.424、10.036、11.175、11.400、12.412、13.760、14.998、15.448、16.000、16.615、18.298、18.531、19.092、19.788、20.441、21.337、22.261、22.779、23.144、24.022、24.624、25.942、26.515、27.884、28.319、29.170、30.128、33.690、34.353和35.756处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与柠檬酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物柠檬酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂可以是烷基腈，优选乙腈。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包含式(I)所示化合物富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包含式(I)所示化合物富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型的中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其由本发明所述的式(I)所示化合物的富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其由本发明所述的式(I)所示化合物富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
本发明进一步涉及一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物的富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明进一步涉及一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐，富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型或本发明所述的药物组合物在制备用于用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐，富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型或本发明所述的药物组合物在制备用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、热重分析分析(TGA)对本发明所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本发明中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本发明所述的“热重分析或TGA”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品重量的变化，以表征其与热效应有关的物理变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
发明的有益效果
本发明制备的式(I)所示化合物富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐，富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型纯度较高，在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高，更有利于药物发挥作用；本发明得到的式(I)所示化合物新的盐和晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图2为式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型的XRPD图谱；
图3为式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型的XRPD图谱；
图4为式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图5为式(I)所示化合物磷酸盐的无定形的XRPD图谱；
图6为式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图7为式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图8为式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型的XRPD图谱；
图9为式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型的XRPD图谱；
图10为式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型的XRPD图谱；
图11为式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型的XRPD图谱；
图12为式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图13为式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型TGA图谱；
图14为式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型TGA图谱；
图15为式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型稳定性对比的XRPD图谱；
图16为式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型稳定性对比的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用Bruker D8Discover A25X-射线粉末衍射仪进行。具体采集信息：射线为单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)；扫描方式为θ/2θ，扫描范围：10-48°；电压：40KV；电流：40mA。
TGA为热重分析：测定采用Mettler Toledo TGA 2STARe System，升温速率10℃/min，升温范围25-400℃，氮气吹扫速度50mL/min。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
对比例1(PCT/CN2017/113007的申请中实施例1的制备方法)
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
第一步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1c
将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1a(120mg，0.63mmol)、4-甲氧基苄胺1b(87.1mg，0.63mmol)和三乙胺(64.13mg，0.63mmol)溶解于2mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌1小时。停止反应，减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1c(140mg)，产率：76.1％。
MS m/z(ESI):290.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1e
将1c(140mg，0.48mmol)、1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷1d(101.34mg，0.48mmol，采用专利申请“WO2002012224”公开的方法制备而得)和碳酸钾(66.79mg，0.48mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌16小时，停止反应。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1e(70mg)，产率：31.3％。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1f
依次将1e(70mg，0.15mmol)和正丁醇钠(0.3mL，0.60mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加热至160℃，反应1.5小时。停止反应，减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1f(40mg)，产率：52.8％。
MS m/z(ESI):501.2[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1
将1f(40mg，0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中，加热至回流，反应24小时。停止反应，减压浓缩，加入1mL氨的甲醇溶液，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物1(15mg)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.98(s,1H),7.41(d,2H),7.36(d,2H),5.48(s,2H),4.39(t,2H),4.13(s,2H),3.12-3.08(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H).
实施例1
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml乙腈，升温至50℃，加入3.05mg富马酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型。其X-射线衍射图谱见图1，TGA图谱见图13，其特征峰位置如下表所示：
表1、富马酸盐A晶型特征峰
实施例2
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml乙酸乙酯，升温至50℃，加入3.05mg富马酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型。其X-射线衍射图谱见图2，TGA图谱见图14，其特征峰位置如下表所示：
表2、富马酸盐B晶型特征峰
实施例3
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml对二甲苯，升温至50℃，加入3.05mg富马酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型。其X-射线衍射图谱见图3，其特征峰位置如下表所示：
表3、富马酸盐C晶型特征峰
实施例4
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml丙酮，升温至50℃，加入3.10mg琥珀酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型。其X-射线衍射图谱见图4，其特征峰位置如下表所示：
表4、琥珀酸盐A晶型特征峰
实施例5
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml丙酮，升温至50℃，加入2.58mg磷酸，保温搅拌50min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物琥珀酸盐。经测定为无定形，其X-射线衍射图谱见图5。
实施例6
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml丙酮，升温至50℃，加入2.58mg硫酸，保温搅拌50min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型。其X-射线衍射图谱见图6，其特征峰位置如下表所示：
表5、硫酸盐A晶型特征峰
实施例7
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml乙腈，升温至50℃，加入3.05mg马来酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型。其X-射线衍射图谱见图7，其特征峰位置如下表所示：
表6、马来酸盐A晶型特征峰
实施例8
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml丙酮，升温至50℃，加入3.05mg马来酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型。其X-射线衍射图谱见图8，其特征峰位置如下表所示：
表7、马来酸盐B晶型特征峰
实施例9
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml二氯甲烷，升温至50℃，加入3.05mg马来酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型。其X-射线衍射图谱见图9，其特征峰位置如下表所示：
表8、马来酸盐C晶型特征峰
实施例10
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml 1，4-二氧六环，升温至50℃，加入3.05mg马来酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型。其X-射线衍射图谱见图10，其特征峰位置如下表所示：
表9、马来酸盐D晶型特征峰
实施例11
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml乙酸乙酯，升温至50℃，加入3.05mg马来酸，保温搅拌30min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型。其X-射线衍射图谱见图11，其特征峰位置如下表所示：
表10、马来酸盐E晶型特征峰
实施例12
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入0.25ml乙腈，升温至50℃，加入5.05mg柠檬酸，保温搅拌50min，收集反应产物，40℃真空干燥，得到式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型。其X-射线衍射图谱见图12，其特征峰位置如下表所示：
表11、柠檬酸盐A晶型特征峰
实施例13
将实施例1～12所得各盐的样品在不同放置条件下放置10天，考察物理稳定性，试验结果如表12所示，XRD对比谱图如图15、16所示。
表12、各晶型物理稳定性
注：√表示晶型未发生变化；×表示晶型发生变化。
由表中可以看出：富马酸盐A晶型、琥珀酸盐A晶型、硫酸盐A晶型、柠檬酸盐A晶型在高温高湿条件下放置10天，晶型发生转变，晶型不稳定。富马酸盐C晶型在光照条件下放置后，晶型发生转变，晶型不稳定。富马酸盐B晶型和马来酸盐的5种晶型在各条件下均未发生转变，物理稳定性较好。
实施例14
将式(I)所示化合物的富马酸盐B晶型和马来酸盐的5种晶型样品在不同条件下放置20天，测试化学稳定性，结果如表13所示。所述晶型纯度通过HPLC检测，其检测条件为色谱柱Agilent PLUS C18(4.6*150mm,5um)，流动相：KH2PO4/TEA/ACN，检测波长：214nm。
表13、各晶型化学稳定性
从表中可以看出，马来酸盐的5种晶型在高温高湿条件下化学稳定性均较差；而富马酸盐的B晶型在各条件下纯度基本没有下降，稳定性较好。
测试例：
生物学评价
测试例1、式(I)所示化合物对人源TLR7激动活性的测定
式(I)所示化合物对HEK-BlueTM hTLR7稳转株细胞表达的hTLR7蛋白激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Normocin(Invivogen,ant-nr-1),
5.Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1),
6.Zeocin(Invivogen,ant-zn-1),
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
8.HEK-BlueTM HTLR7细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7),
9.HEK-Blue Detection试剂(InvivoGen,hb-det3).
二、实验步骤
配置HEK-Blue Detection培养基，取HEK-Blue Detection干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106nM，经3倍梯度稀释，共10个点。
用培养基先把上述配制好的化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。取HEK-BlueTM hTLR7细胞，先去掉上清，再加入2-5ml预热的PBS，放入培养箱1-2分钟，轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue Detection培养基重悬细胞调整浓度为2.2x105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
式(I)所示化合物对人源TLR7激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值为28nM。
结论：式(I)所示化合物对人源TLR7具有明显的激活作用。
测试例2、式(I)所示化合物对人源TLR8激动剂活性的测定
式(I)所示化合物对HEK-BlueTM hTLR8稳转株细胞表达的hTLR8蛋白激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Normocin(Invivogen,ant-nr-1),
5.Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1),
6.Zeocin(Invivogen,ant-zn-1),
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
8.HEK-BlueTM HTLR8细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8),
9.HEK-Blue Detection试剂(InvivoGen,hb-det3).
二、实验步骤
配置HEK-Blue Detection培养基，取HEK-Blue Detection干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106nM，然后3倍梯度稀释，共10个点；用培养基先把化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8细胞，先去掉上清，加入预热的PBS 2-5ml，放入培养箱1-2分钟,轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue Detection培养基重悬细胞调整浓度为2.2x105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
式(I)所示化合物对人源TLR8激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值>30000nM，Emax 8％。
结论：式(I)所示化合物对人源TLR8没有激活作用，说明式(I)所示化合物对TLR7具有高选择性。
测试例3、本发明中化合物刺激外周血单个核细胞(PBMC)分泌IFN-α能力的测定
本发明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.RPMI 1640(Invitrogen,11875),
2.FBS(Gibco,10099-141),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02),
5.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
6.SepMateTM-50(Stemcell,15460),
7.Bright-LineTM血细胞计数仪(Sigma,Z359629-1EA),
8. 96孔平底板(Corning,3599),
9. 96孔v底板(Corning,3894),
10.Human IFN-α试剂盒(cisbio,6FHIFPEB),
11.PHERAStar多功能酶标仪(BMG，PHERAStar).
二、实验步骤
化合物用纯DMSO稀释，最高浓度为5mM，4倍梯度稀释，共9个点。然后取4μl化合物，加入到196μl含10％FBS的RMPI 1640培养基中，混匀。每孔取50μl至新的96孔细胞培养板。
所有试剂平衡到室温，取250ml培养瓶，将60ml血液和PBS+2％FBS加入其中，轻轻吹打混匀稀释。取50ml PBMC分离管SepMateTM-50，加入15ml淋巴细胞分离液Ficoll-PaquePREMIUM，然后加入30ml稀释后血液。1200g离心10分钟,室温。取上清，然后300g，离心8分钟。用含10％FBS的RMPI 1640培养基重悬并计数，调整PBMC数量至3.33×106个细胞/ml，取150μl至已加入化合物的细胞培养板中，37℃，5.0％CO2的培养箱中培养24h。
将细胞培养板放入离心机中，1200rpm，室温离心10分钟。每孔取出150μl上清。先平衡Human IFN-α试剂盒中的试剂至常温，在避光条件下根据试剂盒说明书配制Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，两者均以1：40的比例与conjugate Buffer混匀。然后每孔加入16μl的离心取得的上清液。再每孔加入2μl刚配好的Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，震荡混匀，室温避光孵育3h。
在PHERAStar上用HTRF模式读数。我们将刺激产生最低检测限至少3倍以上细胞因子水平的最低药物浓度，定义为该化合物在该细胞因子刺激实验上的MEC(MinimalEffective Concentration)值。
式(I)所示化合物刺激PBMC分泌IFN-α的能力通过以上的试验进行测定，测得的MEC值为6nM。
结论：从刺激PBMC分泌IFN-α的活性的数据上看，式(I)所示化合物具有起效浓度较低的优势。
测试例4、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(咪达唑仑/10μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4咪达唑仑代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物实施例1对人肝微粒体CYP3A4的咪达唑仑代谢位点没有抑制作用，测得的IC50值为14μM。
结论：式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4的咪达唑仑代谢位点没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP3A4代谢咪达唑仑代谢位点的代谢性药物相互作用。
测试例5、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(右美沙芬/10μM),和阳性对照抑制剂(奎尼丁).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的奎尼丁工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟，5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物对实施例1人肝微粒体CYP2D6没有抑制作用，测得的IC50值大于30μM。
结论：式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP2D6的酶活性没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2D6发生代谢性药物相互作用。
测试例6、式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(睾酮/100μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑).
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值。
式(I)所示化合物实施例1对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点测得的IC50值为4μM。
结论：式(I)所示化合物对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的抑制较弱，表现出更好的安全性。

Claims (30)

1.一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述可药用盐选自富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐或柠檬酸盐，
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物富马酸盐为A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.120、10.153、11.854、12.360、13.944、15.487、16.416、18.689、19.137、19.866、21.837、24.986和25.448处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物富马酸盐为B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.107、9.412、10.153、11.790、12.338、15.473、18.675、19.807、22.762、24.661、24.958、25.657、26.739、27.725、28.740和29.367处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物富马酸盐为C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.248、10.599、11.656、17.138、17.873、18.381、22.654、26.516、28.781和29.388处有特征峰。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物琥珀酸盐为A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.451、8.049、9.189、9.632、10.727、11.237、12.111、12.288、18.794、18.816、19.496、20.474、21.660和22.794处有特征峰。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物硫酸盐为A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.994、7.585、11.602、15.248、19.310、20.148、20.539、21.321、21.933、22.701、23.196、23.534和24.265处有特征峰。
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物马来酸盐为A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.876、9.123、10.502、11.905、12.468、16.826、17.457、17.960、20.020、24.041和24.536处有特征峰。
8.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物马来酸盐为B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.858、6.221、8.527、9.040、10.396、10.946、11.980、17.262、17.954、19.868、21.005、23.923、24.541和25.468处有特征峰。
9.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物马来酸盐为C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.315、12.560、15.782、16.800、19.062、21.086、21.685、22.979、24.693和26.619处有特征峰。
10.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物马来酸盐为D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.482、6.098、8.698、11.060、11.399、14.132、16.713、16.869、19.730和22.411处有特征峰。
11.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物马来酸盐为E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.337、5.916、7.255、8.807、10.350、10.944、11.926、12.397、12.721、14.606、16.857、17.484、17.938、18.356、18.826、22.044、22.589、24.096和24.580处有特征峰。
12.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物柠檬酸盐为A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.727、5.667、7.428、9.424、11.175、11.400、12.412、13.760、14.998、15.448、16.000、19.092、19.788、20.441、22.261、23.144、24.624、25.942和26.515处有特征峰。
13.药物组合物，包含如权利要求1所述的式(I)所示化合物的富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.药物组合物，包含如权利要求2-12所述的式(I)所示化合物富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.药物组合物，其由权利要求1所述的式(I)所示化合物的富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
16.药物组合物，其由权利要求2-12所述的式(I)所示化合物富马酸盐的A、B、C晶型，琥珀酸盐A晶型，硫酸盐A晶型，马来酸盐的A、B、C、D、E晶型，柠檬酸盐A晶型中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
17.一种制备如权利要求2所述的式(I)所示化合物富马酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂选自丙酮、烷基腈中的一种或多种，优选丙酮、乙腈中的一种或多种。
18.一种制备如权利要求3所述的式(I)所示化合物富马酸盐的B晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是羧酸酯，优选乙酸乙酯。
19.一种制备如权利要求4所述的式(I)所示化合物富马酸盐的C晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与富马酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物富马酸盐析晶、过滤，所述有机溶剂是烷基苯，优选对二甲苯。
20.一种制备如权利要求5所述的式(I)所示化合物琥珀酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与琥珀酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物琥珀酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是丙酮。
21.一种制备如权利要求6所述的式(I)所示化合物硫酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与硫酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物硫酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂选自丙酮、烷基腈中的一种或多种，优选丙酮、乙腈中的一种或多种。
22.一种制备如权利要求7所述的式(I)所示化合物马来酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是烷基腈，优选乙腈。
23.一种制备如权利要求8所述的式(I)所示化合物马来酸盐的B晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是丙酮。
24.一种制备如权利要求9所述的式(I)所示化合物马来酸盐的C晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是卤代烷，优选二氯甲烷。
25.一种制备如权利要求10所述的制备式(I)所示化合物马来酸盐的D晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是1，4-二氧六环。
26.一种制备如权利要求11所述的制备式(I)所示化合物马来酸盐的E晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与马来酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物马来酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是羧酸酯，优选乙酸乙酯。
27.一种制备如权利要求12所述的制备式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型的方法，包括：将任意晶形或无定形的式(I)所示化合物游离态与柠檬酸，或者任意晶形或无定形的式(I)所示化合物柠檬酸盐混合于适量的有机溶剂中，析晶、过滤，所述有机溶剂是烷基腈，优选乙腈。
28.根据权利要求2-12任意一项所述的式(I)所示化合物可药用盐的晶型，其特征在于：所述2θ角的误差范围为±0.2。
29.权利要求1-12任意一项所述的式(I)所示化合物的富马酸盐及晶型、琥珀酸盐及晶型、磷酸盐、硫酸盐及晶型、马来酸盐及晶型、柠檬酸盐及晶型或权利要求13-16任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
30.权利要求1-12任意一项所述的式(I)所示化合物的富马酸盐及晶型、琥珀酸盐及晶型、磷酸盐、硫酸盐及晶型、马来酸盐及晶型、柠檬酸盐及晶型或权利要求13-16任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
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