CN104755480A - 吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

吡唑并嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104755480A
CN104755480A CN201380055759.3A CN201380055759A CN104755480A CN 104755480 A CN104755480 A CN 104755480A CN 201380055759 A CN201380055759 A CN 201380055759A CN 104755480 A CN104755480 A CN 104755480A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyrazolo
butyl
pyrimidine
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380055759.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104755480B (zh
Inventor
D.M.科
S.A.史密斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd filed Critical GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
Publication of CN104755480A publication Critical patent/CN104755480A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104755480B publication Critical patent/CN104755480B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式(I)的化合物及其盐是人干扰素的诱导物，其中R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-，R2是卤素、OH或C1-3烷基，m是具有4、5、6或7的值的整数，n是具有0、1、2或3的值的整数，且p是具有0、1或2的值的整数。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症，且也可以用作疫苗佐剂。

Description

吡唑并嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症中的用途，和作为疫苗佐剂的用途。
背景技术
脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以消除传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括包括两个分枝：先天性免疫和获得性免疫。宿主防御的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感染的后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞，获得性免疫是高度特异性的。
在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言关键是这样的机制：其引起对作用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码的有关蛋白的家族，且编码干扰素α(IFNα)的至少13种亚型和干扰素β(IFNβ)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。重组IFNα是第一种被批准的生物治疗剂，并且已经成为病毒性感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外，还已知干扰素是免疫应答的强效调节剂，作用于免疫系统的细胞(Gonzalez-Navajas J.M. 等人Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35)。
Toll-样受体(TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族(Gay, N.J.等人, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165)。TLR主要由先天性免疫细胞表达，其中它们的作用是监测环境的感染迹象，并且，在活化时，动员防御机制以消除入侵病原体。由TLR触发的早期先天性免疫应答会限制感染的扩散，同时由它们所诱导的促炎细胞因子和趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护(Akira S. 等人, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680)。从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化的细胞类型。
TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一，位于已特化的细胞的胞内体隔室中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗毒防御中起到关键性作用(Diebold S.S. 等人, Science, 2004: 303, 1529-1531；和Lund J. M. 等人, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表达模式，并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的独特群体(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMC))，它们是主要的产生I型干扰素的细胞，所述细胞响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ) (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306)。
能刺激先天性免疫应答(包括通过Toll-样受体而活化I型干扰素和其它细胞因子)的小分子化合物的施用，可以成为治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了TLR7的小分子激动剂，其可以在动物中和在人中诱导干扰素α(Takeda K. 等人, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷，长期以来已知它们会诱导干扰素α(Czarniecki. M., J. Med, Chem., 2008: 51, 6621-6626; Hedayat M. 等人, Medicinal Research Reviews, 2012: 32, 294-325)。这类免疫调节策略具有鉴别可用于治疗变应性疾病(Moisan J. 等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、病毒性感染(Horcroft N.J. 等人, J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789-801)、癌症(Krieg A., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95)、其它炎性病症诸如应激性肠病(Rakoff-Nahoum S., Cell.,  2004, 23, 118(2): 229-41)和作为疫苗佐剂(Persing等人. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7)的化合物的潜力。
更具体地，变应性疾病与针对变应原的Th2-偏倚性免疫应答相关。Th2应答与IgE水平升高相关，所述IgE通过它对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏反应，从而导致在例如哮喘和变应性鼻炎中可见的症状。在健康个体中，对变应原的免疫应答与混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答更平衡。已经证明TLR7配体会在体外减少Th2细胞因子并增加Th1细胞因子释放，而且在体内变应性肺模型中改善Th2-型炎症应答(Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fili L. 等人, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao等人, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648; Van L.P. Eur. J. Immunol., 2011: 41, 1992-1999)。因此，TLR7配体具有重新平衡在变应个体内所见的免疫应答并导致疾病改变的潜力。使用TLR7激动剂的最近临床研究已经证实了TLR7的重复鼻内刺激会在具有变应性鼻炎和变应性哮喘的患者中产生针对变应原的应答性的持续下降(Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13, 53; Leaker B.R. 等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012: 185, A4184)。
在人干扰素IFNα的新颖小分子诱导物的寻找中，已经开发出了表征小分子(不论机制)的测定策略(其基于用化合物对原代人供体细胞或全血的刺激)，并且在本文中公开。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；
R2是卤素、羟基或C1-3烷基；
m是具有4-7的值的整数；
n是具有0-3的值的整数；
p是具有0-2的值的整数。
本发明的某些化合物已经被证实是人干扰素的诱导物，且与人干扰素的已知诱导物相比可能具有合乎需要的开发性特性（developability profile）。另外，本发明的某些化合物也可以表现出相对于TNFα而言对IFNα的选择性。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症，例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症。因此，本发明进一步涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗与其有关的障碍的方法。
本发明的化合物也可以具有作为疫苗佐剂的用途。结果，本发明进一步涉及疫苗组合物，其包含式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂，且因此，在它们的处理中应当加以小心。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；
R2是卤素、羟基或C1-3烷基；
m是具有4-7的值的整数；
n是具有0-3的值的整数；
p是具有0-2的值的整数。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正-C3-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；
每个R2独立地代表卤素、OH或C1-3烷基；
m是具有4、5、6或7的值的整数；
n是具有0、1、2或3的值的整数；
p是具有0、1或2的值的整数。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正-C4-6烷基；
R2是卤素或OH；
m是具有5、6或7的值的整数；
n是具有1、2或3的值的整数；
p是具有0或1的值的整数。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正丁基或2-甲氧基乙基；
R2是卤素或OH；
m是具有5、6或7的值的整数；
n是具有1、2或3的值的整数；
p是具有0或1的值的整数。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正丁基或2-甲氧基乙基；
R2是F或OH；
m是具有5、6或7的值的整数；
n是具有1、2或3的值的整数；
p是具有0或1的值的整数。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐：
其中：
R1是正丁基或2-甲氧基乙基；
m是具有5、6或7的值的整数；
n是具有1、2或3的值的整数；
p是0。
在另一个方面，R1是正-C4-6烷基，例如正丁基。
在另一个方面，R1是2-甲氧基乙基。
在另一个方面，m是具有5或6的值的整数。
在另一个方面，n是1或2。
在另一个方面，p是0或1。
在另一个方面，R2是卤素或OH。
在另一个方面，R2是F或OH。
式(I)的化合物的例子提供在以下集合中，并形成本发明的另一个方面：
5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(7-(哌啶-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
3-(5-(氮杂环庚烷-1-基)戊基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(S)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(S)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(R)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(R)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
1-(6-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)己基)哌啶-4-醇；
1-(5-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)戊基)哌啶-4-醇；
5-丁基-3-(6-(4-氟哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(5-(4-氟哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺、及其盐。
在另一个方面，本发明涉及5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺或其盐。
本文中使用的术语“烷基”表示具有指定数目的成员原子的饱和烃链。除非另有说明，术语’烷基’包括直链和支链烷基。例如，C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃链，诸如乙基和异丙基，且正-C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的饱和直链烃链，诸如正丙基和正丁基。
应当理解，本文中对本发明的化合物的提及是指作为游离碱或作为盐（例如药学上可接受的盐）的式(I)的化合物。
在本发明的一个方面，式(I)的化合物呈游离碱的形式。
式(I)的化合物的盐包括药学上可接受的盐和可能不是药学上可接受的、但是可用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的盐。
在本发明的一个方面，式(I)的化合物呈药学上可接受的盐的形式。
盐可以衍生自某些无机或有机酸。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其保留主题化合物的期望的生物活性且表现出最少的不希望的毒理学效应。这些药学上可接受的盐可以在所述化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过单独使呈其游离酸或游离碱形式的经纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。此外，式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以在游离酸或碱形式的进一步加工期间制备，例如在制备成药物制剂期间原位制备。
盐的例子是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐。关于合适的盐的综述，参见Berge等人, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐的例子包括与以下酸形成的盐：无机酸例如盐酸、氢溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸或硫酸，或有机酸例如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸、己酸或乙酰基水杨酸。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)的化合物的盐。例如，式(I)的化合物的二马来酸盐或半琥珀酸盐。
使用本领域众所周知的技术，例如通过从溶液中沉淀、随后过滤，或通过蒸发溶剂，可以形成盐。
通常，药学上可接受的酸加成盐可以如下形成：任选地在合适的溶剂诸如有机溶剂中，使式(I)的化合物与合适的酸(诸如氢溴酸、盐酸、硫酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或琥珀酸)反应，得到盐，所述盐通常例如通过结晶和过滤来分离。
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺的药学上可接受的盐的例子是马来酸盐、二马来酸盐和半琥珀酸盐。
应当理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，它们在所述溶剂中发生反应或从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高倾向性的溶剂(诸如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮)可用于形成溶剂合物。溶剂合物的鉴定方法包括、但不限于NMR和微量分析。式(I)的化合物的溶剂合物是在本发明范围内。本文中使用的术语溶剂合物包括游离碱化合物及其任何盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在。应该理解，本发明包括本发明的化合物的所有互变异构体，无论是单一互变异构体还是其混合物。
本发明的化合物可以以结晶或或无定形形式存在。此外，本发明的化合物的某些晶型可以作为多晶型物存在，所有这些都被包括在本发明的范围内。对本发明的化合物的热力学上最稳定的一种或多种多晶型形式是特别有兴趣的。
在另一个方面，本发明涉及5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺二马来酸盐的结晶固态形式，其特征在于具有在5.3、5.8、6.4、9.0、10.1、10.9、11.6、12.7、16.0和19.1的2θ值的衍射峰的X-射线粉末衍射图样。
在另一个方面，本发明涉及5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺半琥珀酸盐的结晶固态形式，其特征在于具有在8.1、9.8、11.6、16.0、17.5、19.5、20.2、23.0和23.7的2θ值的衍射峰的X-射线粉末衍射图样。
使用多种常规分析技术，包括、但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法、示差扫描量热法(DSC)、热重量分析法(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)，可以表征和区分本发明的化合物的多晶型形式。
本发明还包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为这样的变体：其中至少一个原子被另一个原子替代，所述另一个原子具有相同的原子数，但是具有不同于在自然界中常见的原子质量的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F和36Cl。式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的某些同位素变体，例如，在其中掺入了放射性同位素（诸如3H或14C）的那些，可用在药物和/或底物组织分布研究中。因为它们的容易制备和可检测性，氚化的（即，3H）和碳-14（即，14C）同位素是特别优选的。此外，用同位素（诸如氘，即，2H）置换可以提供由较大代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求，且因此可以在某些情况下是优选的。式(I)的化合物或其药用的盐的同位素变体通常可以通过常规程序(诸如通过示例性方法，或使用合适试剂的适当同位素变体通过在下文实施例中描述的制备)来制备。
从上述内容应该理解，在本发明范围内包括式(I)的化合物及其盐和溶剂合物的溶剂合物、水合物、异构体、同位素变体和多晶型形式。
化合物制备
通过在下文中描述的方法，可以制备式(I)的化合物及其盐，所述方法构成本发明的其它方面。
因此，提供了一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括将式(II)的化合物官能团互变或去保护：
其中R1、R2、m、n和p如在上文中关于式(I)的化合物所定义，且Z是OH或被合适的保护基（诸如3, 4-二甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基）取代的氨基，且此后，如果需要的话，制备如此形成的化合物的盐。
例如当Z是OH时，将式(II)的化合物溶解在磷酰氯中，并在合适的温度（例如120℃）加热合适的时段，例如45 - 120分钟。将反应混合物蒸发并与合适的溶剂（例如甲苯）一起共沸。然后将氨水溶液(0.88)加入所述物质在合适的溶剂（例如异丙醇）中的溶液中。然后将得到的混合物在微波加热器中在合适的温度（例如120 - 150℃）加热合适的时间段，例如1 - 2小时。在必要时，通过除去溶剂和纯化来分离产物(I)。
例如当Z是(3,4-二甲氧基苯基)甲胺基团时，将式(II)的化合物用合适的酸（诸如三氟乙酸）处理，并在微波加热器中在合适的温度（例如120℃）加热合适的时间段，例如4小时。在需要时，通过除去溶剂、水性后处理和纯化来分离产物(I)。
例如当Z是(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基团时，将式(II)的化合物用合适的酸（诸如三氟乙酸）处理，并在合适的温度（例如60℃）加热合适的时间段，例如2.5 - 4小时。在需要时，通过除去溶剂、水性后处理和纯化来分离产物(I)。
可以如下制备式(II)的化合物：在有催化剂存在下，使式(III)的化合物与氢反应
其中R1、R2、m、n和p如在上文中关于式(I)的化合物所定义，且Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义。
例如将式(III)的化合物溶解在合适的溶剂（例如乙醇）中，并在合适的流动氢化设备（诸如Thales H-Cube?）中，在有氢存在下，在合适的温度（例如20 - 60℃），在合适的催化剂（例如10%炭载钯）上面经过。
可替换地，将式(III)的化合物溶解在合适的溶剂（例如乙醇）中，并在氢气氛下，在有合适的催化剂（例如10%炭载钯）存在下，在合适的温度（例如20℃）搅拌合适的时间段2 - 18小时。在需要时，通过除去溶剂、水性后处理和纯化来分离产物(II)。
可以如下制备式(III)的化合物：使式(IV)的化合物：
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义，且X是卤素，诸如碘或溴
与式(V)的化合物反应：
其中R2、m、n和p如关于式(I)的化合物所定义。
例如在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂（例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)）和合适的碱（例如三乙胺）存在下，将式(IV)的化合物溶解在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中。加入式(V)的化合物在合适的溶剂（诸如N,N-二甲基甲酰胺）中的溶液，并将混合物在合适的温度（例如20 - 55℃）搅拌合适的时间段，例如0.5 - 17小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(III)。
可以如下制备式(V)的化合物：使式(VI)的化合物
其中m如关于式(I)的化合物所定义，且Y是离去基团诸如卤素，例如氯、溴或碘，或烷基磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯
与式(VII)的化合物反应：
其中R2、n和p如关于式(I)的化合物所定义。
例如将式(VI)的化合物、式(VII)的化合物和合适的碱（例如碳酸氢钠）溶解在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，并在合适的温度（例如80 - 100℃）加热合适的时间段，例如16 - 18小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(V)，例如通过分离合适的结晶盐，例如草酸盐。
可替换地，可以如下制备式(III)的化合物：使式(VIII)的化合物
其中R1和m如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义，且Y是关于式(VI)的化合物定义的离去基团
与式(VII)的化合物反应，其中R2、n和p如关于式(I)的化合物所定义。
例如将式(VIII)的化合物、式(VII)的化合物和合适的碱（例如三乙胺）溶解在合适的溶剂（例如乙腈）中，并在合适的温度（例如60 - 80℃）加热合适的时间段，例如16 - 26小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(III)。
通过使式(IV)的化合物与式(VI)的化合物反应，可以制备式(VIII)的化合物。例如，在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂（例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)）和合适的碱（例如三乙胺）存在下，将式(IV)的化合物溶解在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中。加入式(VI)的化合物在合适的溶剂（诸如N,N-二甲基甲酰胺）中的溶液，并将混合物在合适的温度（例如20 - 60℃）搅拌合适的时间段，例如2 - 18小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(VIII)。
可替换地，可以如下制备式(II)的化合物：使式(IX)的化合物
其中R1和m如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义，且X是离去基团诸如卤素，例如氯、溴或碘，
与式(VII)的化合物反应，其中R2、n和p如关于式(I)的化合物所定义。
例如将式(IX)的化合物、式(VII)的化合物和合适的碱（例如三乙胺）在合适的溶剂（例如乙腈）中的混合物在合适的温度（例如20℃）搅拌合适的时间段，例如17 - 19小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(IX)。
可以如下制备式(IX)的化合物：使式(X)的化合物
其中R1和m如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义
与合适的卤化试剂反应。
例如将三苯基膦在溶剂（例如二氯甲烷）中的溶液加入式(X)的化合物和四溴化碳在合适的溶剂（例如，二氯甲烷）中的混合物中。将反应物在合适的温度（例如20℃）搅拌合适的时间段，18 - 20小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(X)。
可以如下制备式(X)的化合物：在有催化剂存在下，使式(XI)的化合物
其中R1和m如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Z如在上文中关于式(II)的化合物所定义，
与氢反应。
例如将式(XI)的化合物溶解在合适的溶剂（例如乙醇）中，并在氢气氛下在有合适的催化剂（例如10%炭载钯）存在下搅拌合适的时间段，例如22小时。在需要时，通过除去溶剂和纯化来分离产物(XIV)。
通过使式(IV)的化合物与适当的炔-1-醇反应，可以制备式(XI)的化合物。例如，在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂（例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)）和合适的碱（例如三乙胺）存在下，将式(IV)的化合物溶解在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中。加入炔-1-醇在合适的溶剂（诸如N,N-二甲基甲酰胺）中的溶液，并将混合物在合适的温度（例如60℃）搅拌合适的时间段，例如2 - 4小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(XI)。
可以从式(IV)的化合物（其中Z是OH基团）制备式(IV)的化合物（其中Z是被合适的保护基取代的氨基）。例如在有合适的偶联剂（例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐）和碱（例如，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）存在下，将式(IV)的化合物（Z = OH）溶解于合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，用合适的胺（例如，(3,4-二甲氧基苯基)甲胺）处理。将反应物在合适的温度（例如40℃）搅拌合适的时间段，例如3小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(IV)，其中Z是(3,4-二甲氧基苯基)甲胺。
可替换地，在有合适的偶联剂（例如((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(V)）和碱（例如，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）存在下，将式(IV)的化合物（Z = OH）溶解于合适的溶剂（例如乙腈）中，用合适的胺（例如，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺）处理。将反应物在合适的温度（例如20℃）搅拌合适的时间段，例如6小时。通过过滤和纯化从副产物中分离以后，分离出产物(IV)，其中Z是(3,4-二甲氧基苯基)甲胺。
可以如下制备式(IV)的化合物（其中Z是OH基团）：使式(XII)的化合物
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义，
与卤化试剂（例如N-碘琥珀酰亚胺）反应。
例如，将式(XII)的化合物溶解在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，并与N-碘琥珀酰亚胺在合适的温度（例如60℃）反应合适的时间段，例如1 - 2小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(XII)。
可以如下制备式(XII)的化合物：使式(XIII)的化合物
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义
与合适的碱（例如氢氧化钠）反应。
将式(XIII)的化合物在合适的溶剂（例如乙醇）中的溶液用氢氧化钠的水溶液处理，并将反应混合物在合适的温度（例如80- 100℃）搅拌合适的时间段，例如1 - 4小时。在水性后处理和纯化以后，分离产物(XII)。
可以如下制备式(XIII)的化合物：使式(XIV)的化合物
与式(XII)的化合物反应
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
例如，将式(XIV)的化合物和式(XV)的化合物的混合物用氯化氢在合适的溶剂中的溶液（例如氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液）处理，并在合适的温度（60 - 80℃）加热合适的时间段，例如16 - 24小时。蒸发溶剂以后，分离产物(XIII)。
式(VI)、(VII)、(XIV)和(XV)的化合物是在文献中已知的或商购可得的，例如得自Sigma-Aldrich, UK，或可以通过类推用已知的程序制备，所述程序例如在合成方法的标准参考教材中公开的那些，所述标准参考教材是诸如J. March, Advanced Organic Chemistry, 第6版(2007), WileyBlackwell, 或Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. 和Fleming I., (编), Pergamon Press, 1991)，每篇通过引用并入本文(当它涉及这样的程序时)。
可以用在本文描述的合成途径中的其它保护基的例子和它们的除去方式可以参见：T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第4版, J. Wiley and Sons, 2006, 其通过引用并入本文(当它涉及这样的程序时)。
关于在上文中描述的反应或方法中的任一种，可以使用加热和冷却的常规方法，分别例如控温油浴或控温热块和冰/盐浴或干冰/丙酮浴。可以使用常规分离方法，例如从水性或非水性溶剂中萃取或萃取进水性或非水性溶剂中。可以使用干燥有机溶剂、溶液或萃取物的常规方法，诸如与无水硫酸镁或无水硫酸钠一起摇动，或穿过疏水玻璃料。根据需要可以使用常规纯化方法，例如结晶和色谱法，例如硅胶(silica)色谱法或反相色谱法。使用常规溶剂诸如乙酸乙酯或甲醇、乙醇或丁醇、及其含水混合物，可以进行结晶。应当理解，通常可以通过反应-监测技术（例如薄层色谱法和LC-MS）来确定具体的反应时间、温度。
在适当的情况下，使用常规程序诸如非对映异构衍生物的分步结晶或手性高效液相色谱法(手性HPLC)，可以将本发明的化合物的各种异构形式制备为各异构体。
使用常规方法，诸如X-射线晶体学，可以确定化合物的绝对立体化学。
使用方法
其中式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有潜在有益效果的疾病状态的例子包括变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也具有作为疫苗佐剂的潜在用途。
作为免疫应答调节剂，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗和/或预防免疫介导的障碍，包括、但不限于炎症性或变应性疾病诸如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎、食物过敏、超敏性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、迟发性超敏障碍、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、囊性纤维化、光线性角化病、皮肤发育异常、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗和/或预防针对呼吸道感染（包括、但不限于气道病毒性恶化和扁桃体炎）的反应。所述化合物也可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病，包括、但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病（Sj?egrens disease）、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植物排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病（包括、但不限于克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎）。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗感染性疾病，包括、但不限于由以下病毒引起的那些：肝炎病毒(例如乙肝病毒、丙肝病毒)、人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、变性肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒、SARS)和西尼罗病毒。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染。这些包括、但不限于结核病、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺孢子虫病、麻风病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗多种癌症，尤其是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括、但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。
本领域技术人员将理解，本文涉及的治疗或疗法可以随病症而扩展至已确定的病症的预防和治疗。因此，作为本发明的另一个方面，提供了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
应当理解，当式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗时，它用作活性治疗剂。
因此也提供了用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此也提供了用于治疗变应性鼻炎的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此也提供了用于治疗哮喘的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗哮喘。
进一步提供了治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了治疗哮喘的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也具有作为疫苗佐剂的潜在用途。
因而作为本发明的另一个方面，提供了用在治疗中的疫苗组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
因而作为本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物在药物制备中的用途，所述药物用在治疗中。
进一步提供了治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的人对象施用疫苗组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
进一步提供了疫苗组合物用于制备药物的用途，所述药物用在治疗中。
组合物
在施用给患者之前，通常、但并不必须将式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成药物组合物。因此，在本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成用于以任何方便方式施用的形式。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成例如经口、局部、吸入、鼻内、含服、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠施用的形式。一方面，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成经口施用的形式。另一个方面，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成局部施用(例如鼻内或吸入施用)的形式。
用于经口施用的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以按照本领域众所周知的方法来包衣。
经口液体制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以以干产物存在，临用前用水或其它合适溶媒配制。这类液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)；非水性溶媒(其可包括食用油)(例如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇或乙醇)；或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。如果合适的话，制剂也可含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露醇)。
供鼻内施用的组合物包括通过滴入或加压泵施用至鼻的水性组合物。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂(例如一种或多种悬浮剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种共溶剂)，并且可包括控制组合物pH的组分，例如缓冲系统。此外，所述组合物可含有其它赋形剂，例如抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)和味道掩蔽剂。也可通过雾化将组合物施用至鼻或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可使式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)能递送到鼻腔的所有区域(靶组织)和此外，可允许式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)与靶组织保持接触较长时间段。鼻内组合物的合适施用方案将让患者在清除鼻腔后通过鼻子缓慢吸入。在吸入期间，将所述组合物施用至一个鼻孔，而另一个则用手按住。然后对另一鼻孔重复该过程。通常，按照以上过程，每天1、2或3次，理想的是每天1次，给每个鼻孔施用一次或两次喷雾。特别感兴趣的是适用于每天一次施用的鼻内组合物。
如果包括的话，悬浮剂(一种或多种)通常以组合物总重量的0.1-5％(w/w)、例如1.5％至2.4％(w/w)的量存在。药学上可接受的悬浮剂的例子包括、但不限于Avicel?(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、西黄蓍胶、皂土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
供肺部或鼻施用的组合物可含有一种或多种赋形剂，其可通过包括一种或多种防腐剂而防止微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的例子包括、但不限于季铵化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西三溴胺、西吡氯铵、劳拉氯铵和肉豆蔻基甲基吡啶鎓氯化物)、汞剂(例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇试剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌的酯类(例如对羟基苯甲酸酯类)、螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子包括、但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂(一种或多种)，如果包括的话，其用量可占组合物总重量的0.001-1％(w/w)，例如0.015％至0.5％(w/w)。
组合物(例如其中至少一种化合物是在混悬液中)可包含一种或多种表面活性剂，其作用是促进药物颗粒在组合物水相中溶解。例如，所用的表面活性剂的用量是在混合期间不会导致发泡的量。药学上可接受的表面活性剂的例子包括脂肪醇类、酯类和醚类，例如聚氧乙烯(20)、脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇酯和泊洛沙姆。表面活性剂的用量可占组合物总重量的约0.01-10％(w/w)，例如0.01-0.75％(w/w)，例如约0.5％(w/w)。
可包含一种或多种张力调节剂以达到体液(例如鼻腔液体)的张力，从而减少刺激水平。药学上可接受的张力调节剂的例子包括、但不限于氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。张力调节剂，如果存在的话，其用量可占组合物总重量的0.1-10％(w/w)，例如4.5-5.5％(w/w)，例如约5.0％(w/w)。
可通过加入合适缓冲剂，使本发明组合物得到缓冲，所述缓冲剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、氨基丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠及其混合物。
缓冲剂，如果有的话，其用量可占组合物总重量的0.1-5％(w/w)，例如1-3％(w/w)。
味道掩蔽剂的例子包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、天冬甜素、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘草酸铵、奇甜蛋白、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉叶油、樟脑、天然矫味剂、人工矫味剂及其组合。
可包含一种或多种共溶剂以帮助溶解药物化合物(一种或多种)和/或其它赋形剂。药学上可接受的共溶剂的例子包括、但不限于丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中，共溶剂是丙二醇。
共溶剂(一种或多种)，如果有的话，其用量可占组合物总重量的0.05-30％(w/w)，例如1-25％(w/w)，例如1-10％(w/w)。
供吸入施用的组合物包括通过加压泵或吸入器(例如，贮库干粉吸入器(reservoir dry powder inhaler)、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气溶胶吸入器、雾化器或吹入器)施用至呼吸道的水性、有机或水性/有机混合物、干粉或结晶组合物。出于此目的合适的组合物含有水作为稀释剂或载体，并且可与常规赋形剂一起提供，所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻和呼吸道的其它区域。这类组合物可以是从加压包装(例如计量剂量吸入器)递送的含水溶液或混悬液或气溶胶，并使用合适的液化推进剂。
用于局部施用至鼻(例如用于治疗鼻炎)或肺部的组合物，包括通过加压泵递送到鼻腔的加压气溶胶组合物和水性组合物。非加压的并适于局部施用至鼻腔的组合物是特别感兴趣的。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的水性组合物可与常规赋形剂一起提供，所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻。
流体分配器通常可用于将流体组合物递送到鼻腔。流体组合物可以是水性或非水性的，但通常是水性的。可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成混悬液或溶液。这样的流体分配器可具有分配喷嘴或分配口，在使用者向流体分配器的泵装置施加力以后，通过这些喷嘴或口分配计量剂量的流体组合物。这样的流体分配器通常提供有多计量剂量的流体组合物的贮库(reservoir)，在连续驱动泵以后就可分配所述剂量。可替换地，用于将流体组合物递送至鼻腔的流体分配器可以设计成剂量限制形式，例如包含单次剂量的一次性使用分配器。分配喷嘴或口可以构造成用于插入到使用者鼻孔中，以用于将流体组合物喷雾分配到鼻腔中。在国际专利申请公开号WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)中描述和说明了上述类型的流体分配器。分配器具有一个外壳(housing)，其中装有液体排出装置，该装置在盛装流体组合物的容器上安装有压缩泵。该外壳具有至少一个手指可操作的侧杆，该杆可相对于外壳向内移动，以通过凸轮使外壳内的容器上移，从而导致泵被压缩并将计量剂量的组合物经过外壳的鼻喷嘴从泵柄中泵出。在一个实施方案中，流体分配器是WO 2005/044354的图30-40中说明的通用型。
含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的水性组合物也可通过以下文献所公开的泵递送：国际专利申请公布号WO2007/138084(Glaxo Group Limited)，例如公开于其图22-46，或英国专利申请号GB0723418.0(Glaxo Group Limited)，例如公开于其图7-32。可由公开于GB0723418.0的图1-6的驱动器来操纵泵。
通过吸入而局部递送到肺部的干粉组合物可以例如呈例如明胶的胶囊或软片卷(cartridge)，或例如层压铝箔的泡眼包装形式，用于吸入器或吹入器。粉末混合组合物通常含有用于吸入式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的粉末混合物和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)例如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)。除药物和载体之外，干粉组合物也可包含额外赋形剂(例如三元剂(ternary agent)例如糖酯例如纤维二糖八乙酸酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁)。
在一个实施方案中，可将适用于吸入施用的组合物装入安装于合适的吸入装置中的药物包装（一个或多个）上提供的多个密封剂量容器中。所述容器可以是可破坏的、可撕开的或用其它方式可打开的，一次开一个，并且干粉组合物的剂量通过在吸入装置接口管吸入施用，正如本领域已知的那样。药物包装可以采用多种不同形式，例如盘状或长条状。代表性的吸入装置是由GlaxoSmithKline供应市场的DISKHALER?和DISKUSTM装置。
干粉可吸入组合物也可以以大量贮库形式在吸入装置中提供，所述装置然后提供有计量装置，用于计量从贮库中至吸入通道的组合物剂量，在吸入通道中计量的剂量能通过患者在装置接口管吸气而被吸入。这种类型的示例性市售装置是TURBUHALER?(AstraZeneca)、TWISTHALER?(Schering)和CLICKHALER?(Innovata)。
干粉可吸入组合物的另一种递送方法是组合物的计量剂量在胶囊剂中提供(每个胶囊一份剂量)，所述胶囊剂然后装在吸入装置中，通常按照患者的需要。该装置具有工具以打破、刺穿或其它方法打开胶囊，使得当患者在装置接口管吸气时剂量能够被带入至患者肺部。这类装置的市售实例可提及ROTAHALER?(GlaxoSmithKline)和HANDIHALER?(Boehringer Ingelheim)。
适用于吸入的加压气溶胶组合物可以是混悬液或溶液并且可含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂例如碳氟化合物或含氢的含氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)，特别是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气溶胶组合物可任选包含本领域众所周知的额外组合物赋形剂，例如表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸或其衍生物，例如描述于WO 94/21229和WO 98 /34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)中的那些；和共溶剂，例如乙醇。加压组合物通常装在罐(例如铝罐)中，用阀(例如计量阀)密闭并装入具有接口管的驱动器中。
软膏、乳膏和凝胶可例如用水性或油性基质配制并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂。这类基质因此可例如包含水和/或油(例如液体石蜡或植物油例如花生油或蓖麻油)或溶剂(例如聚乙二醇)。可按照所述基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制并且通常也含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
供外用的粉末可借助任何合适的粉末基质例如滑石、乳糖或淀粉而构成。滴剂可用水性或非水基质配制，其也含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可通过例如将组合物放入贴剂或将活性组分递送到皮肤的其它装置(例如加压气体装置)中而配制成供透皮递送用。
对于含服施用，所述组合物可以采用按照常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成栓剂，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成通过快速浓注或连续输注胃肠外施用，并且可呈单位剂型，例如作为安瓿、小瓶、小体积输注或预装填注射器，或可呈含有添加的防腐剂的多剂量容器。所述组合物可采用在水性或非水溶媒中的溶液、混悬液或乳液形式，并且可含有配制用试剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张力调节剂。可替换地，所述活性成分可以呈粉末形式，用于在临用前用合适溶媒例如无菌、无热原水配制。可通过将无菌粉末无菌灌装到单个无菌容器中或通过将无菌溶液剂无菌灌装到每个容器中并冻干，而制备干固体形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可作为佐剂与疫苗配制以调节其活性。这类组合物可含有抗体(一种或多种)或抗体片段(一种或多种)或抗原性成分，包括、但不限于蛋白质、DNA、活或死的细菌和/或病毒或病毒样颗粒，并包含具有佐剂活性的一种或多种成分，包括、但不限于铝盐、油和水乳剂、热激蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂例如CpGDNA或类似试剂、细胞因子例如GM-CSF或IL-12或类似试剂。
在本发明的另一个方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗佐剂。
进一步提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物的疫苗组合物。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用或与其它治疗活性剂联合使用。在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种其它治疗活性剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及其它治疗活性剂(一种或多种)可以一起施用或单独施用，并且当单独施用时，可以同时或以任何顺序序贯施用。选择式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)以及其它治疗活性剂(一种或多种)的用量和相对施用时间，以达到所需联合疗效。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的联合施用可通过伴随施用同时包含这两种化合物的单个药物组合物，或分别包含所述化合物中的一种的单独的药物组合物。可替换地，联用可以序贯方式分别施用，其中先施用一种治疗剂，再施用另一种或者反之亦然。这类序贯施用可以在时间上靠近或在时间上远离。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种试剂联用。所述试剂的例子包括、但不限于：聚合酶抑制剂，例如公开于WO 2004/037818-A1中的那些以及公开于WO 2004/037818和WO 2006/045613中的那些；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、以及公开于WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中的那些和类似试剂；复制抑制剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似试剂；蛋白酶抑制剂，例如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；和类似试剂；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、stavidine、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯、恩曲他滨、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦、艾夫西他滨和类似试剂；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的试剂，例如怡妙康(immunocal)、奥替普拉等)例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似试剂；侵入抑制剂，例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似试剂；整合酶抑制剂，例如L-870,180和类似试剂；出芽抑制剂，例如PA-344和PA- 457和类似试剂；趋化因子受体抑制剂例如维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427,857)、TAK449、以及公开于WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中的那些和类似试剂；神经氨酸酶抑制剂，例如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、培拉米韦和类似试剂；离子通道阻断剂，例如金刚烷胺或金刚乙胺和类似试剂；和干扰RNA和反义寡核苷酸和例如ISIS-14803和类似试剂；未确定作用机制的抗病毒剂，例如公开于WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011中的那些，利巴韦林和类似试剂。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可与可用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种其它试剂(所述试剂例如免疫治疗(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似试剂))和治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂例如皮质类固醇或NSAID(非甾体类抗炎剂)和类似试剂联用。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病的一种或多种其它试剂联用，所述试剂例如：抗原免疫治疗剂、抗组胺剂、甾类、NSAID、支气管扩张剂(例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱)、甲氨蝶呤、白三烯调节剂和类似试剂；单克隆抗体治疗剂例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似试剂；受体治疗例如依那西普和类似试剂；抗原非特异性免疫治疗剂(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似试剂)。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗癌症的一种或多种其它试剂联用，所述试剂例如化疗法例如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、抗有丝分裂药、激酶抑制剂和类似试剂；单克隆抗体治疗剂例如曲妥珠单抗、吉妥珠单抗和其它类似试剂；和激素治疗剂例如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似试剂。
根据本发明的药物组合物也可单独使用或与在其它治疗领域例如胃肠道疾病中的至少一种其它治疗剂联用。根据本发明的组合物也可与基因替代疗法联用。
本发明在另一个方面包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗活性剂的组合。
可方便地提供以上涉及到的组合，以用于药物组合物的形式，因此包含如上定义的组合与其至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另一个方面。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于多种因素。例如，接受者的物种、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、组合物的性质和施用途径，都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师确定。无论如何，用于治疗患病的人的本发明的化合物的有效量范围通常应当是每天0.0001-100 mg/kg接受者体重。更常用的有效量范围应是每天0.001-10 mg/kg体重。因此，对于70kg成年人，每天实际用量的一个实例通常是7-700mg。对于鼻内和吸入施用途径，对于70kg成年人的典型剂量范围应当是每天0.1微克至1mg，例如1μg、10μg或100μg。该用量可以以每天单剂量施用或者以每天多次(例如2、3、4、5次或以上)的分次剂量施用，使得总日用量相同。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的有效量可以按照式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本身有效量的比例来确定。类似剂量应当适合用于治疗本文所涉及的其它病症。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以任何合适的频率来施用，例如每周1-7次。准确的施用方案当然取决于例如以下因素：治疗适应症、患者的年龄和状况、以及所选具体施用途径。在本发明的一个方面，可以每周一次地施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续4-8周，例如4、5、6、7或8周的时段。可能需要重复治疗循环。
药物组合物可以呈单位剂量形式，每个单位剂量含有预定量的活性成分。作为非限制性实例，这样的单位可含有0.5mg至1g式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，这取决于所治疗的病症、施用途径、以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物是如本文上面所述的含有活性成分的日用剂量或亚剂量或其合适的部分的那些。可通过药学领域众所周知的任何方法制备这类药物组合物。
也提供了制备这样的药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
缩写
以下列表提供了本文中使用的某些缩写的定义。应该理解，该列表并非是穷尽性的，但是本领域技术人员会容易地明白在下文中未定义的那些缩写的含义。
DCM                   二氯甲烷
DMF                    N, N-二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲基亚砜
DME                   1, 2-二甲氧基乙烷
THF                   四氢呋喃
EtOAc                 乙酸乙酯
MeOH                 甲醇
EtOH                   乙醇
MeCN                 乙腈
HCl                    盐酸
HPLC                  高效液相色谱法
IPA                     异丙醇
MDAP                质量导向的自动制备型HPLC
SPE                   固相萃取
MeOH               甲醇
TFA                  三氟乙酸
DIPEA               N, N-二异丙基乙胺。
实验细节
NMR
在Bruker DPX 400或Bruker Avance DRX、Varian Unity 400谱仪或JEOL Delta（都在400 MHz工作）上，在CDCl3或DMSO-d 6 中记录1H NMR谱。所用的内部标准品是四甲基硅烷或残余质子化溶剂，对于CDCl3为7.25 ppm或对于DMSO-d 6为2.50 ppm。
LCMS
系统A
柱：50mm x 2.1mm ID, 1.7 μm Acquity UPLC BEH C18
流速:  1mL/min。
温度:  40℃
紫外检测范围:  210-350nm
质谱图:  使用交替扫描正和负模式电喷射离子化，在质谱仪上记录。
溶剂:  A:  0.1%v/v的甲酸在水中的溶液
　　　B:  0.1%v/v甲酸乙腈
系统B
柱：50mm x 2.1mm ID, 1.7 μm Acquity UPLC BEH C18
流速:  1mL/min。
温度:  40℃
紫外检测范围:  210-350nm
质谱图:  使用交替扫描正和负模式电喷射离子化，在质谱仪上记录。
溶剂:  A: 10mM的碳酸氢铵在水中的溶液，用氨溶液调至pH10
　　　B:  乙腈
质量导向的自动制备型HPLC (MDAP)
在下面给出的条件下进行质量导向的自动制备型HPLC。紫外检测是来自210nm至350nm的波长的平均信号，并使用交替扫描正和负模式电喷射离子化，在质谱仪上记录质谱图。
方法A
在环境温度在Sunfire C18柱(通常150mm x 30mm内径，5 μm填充直径)上进行方法A。所用的溶剂是：
A = 0.1%v/v的甲酸在水中的溶液
B = 0.1%v/v的甲酸在乙腈中的溶液。
方法B
在环境温度在Xbridge C18柱(通常100mm x 30mm内径，5 μm填充直径)上进行方法B。所用的溶剂是：
A = 10 mM的碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调至pH 10。
B = 乙腈。
中间体制备
中间体1:  5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在室温，将4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(19.4 mL, 78 mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(2 g, 10.44 mmol)在戊腈(94 mL)中的混悬液中。将得到的混合物在80℃搅拌22小时。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，得到棕色固体，将其溶解在乙醇(29 mL)中，加入氢氧化钠(1.67 g, 41.7 mmol)在水(7.1 mL)中的溶液中，并在100℃搅拌1小时。将反应物冷却至室温，用水(65 mL)稀释，并使用2M柠檬酸水溶液将pH调至10。将反应混合物用乙酸乙酯(220 mL)萃取。将有机相分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色固体。将保留的水相使用2M柠檬酸水溶液调至pH 7，并用乙酸乙酯(220 mL)萃取。将有机相分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色固体。将两批棕色固体组合，得到固体(3.3 g)。在室温将N-碘琥珀酰亚胺(3.52 g, 15.66 mmol)逐份加入所述固体(3.3 g)在无水N,N-二甲基甲酰胺(43 mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时。将冷却的反应物在真空中蒸发，并在乙酸乙酯和水/盐水(1:1)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色固体(6.3 g)。将固体溶解在乙酸乙酯中，加载到2 x 50 g ISOLUTE NH2柱上，并使用乙酸乙酯(2 x 400 mL)、5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液(2 x 200 mL)、10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液(2 x 100 mL)、15%的甲醇在二氯甲烷中的溶液(2 x 100mL)和最后的20%的甲醇在二氯甲烷中的溶液(2 x 700mL)作为洗脱液进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(2.12 g)。
中间体2:  1-(己-5-炔-1-基)哌啶
将6-氯己-1-炔(5 mL, 41.3 mmol)、哌啶(4.08 mL, 41.3 mmol)和碳酸氢钠(4.16 g, 49.5 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液回流16小时。将反应物在真空中浓缩，并将残余物在乙醚(150 mL)和水(150 mL)之间分配。将有机层分离，并将水层用乙醚(50 mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(150 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物的粗制样品(3.74 g)。将草酸(2.161 g, 24 mmol)加入粗产物中。将得到的固体从乙醇重结晶，通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到1-(己-5-炔-1-基)哌啶草酸盐(4.66 g)。将固体在乙醚(150 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)之间分配。将有机层分离并干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(1.93 g)。
中间体3:  5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气氛下在室温，向脱气的5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300 mg, 0.943 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I) (36 mg, 0.189 mmol)、四(三苯基膦)-钯(0) (120 mg, 0.104 mmol)和最后的三乙胺(0.289 mL, 2.075 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟，然后加入1-(5-己炔-1-基)哌啶(343 mg, 2.075 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应物在真空中蒸发，得到棕色油，将所述油用二氯甲烷(15 mL)稀释，加载到70 g ISOLUTE NH2柱上，并使用0-25%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时80分钟通过色谱法进行纯化(UV收集波长设定为233 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到淡黄色油(330 mg)。使所述油(330 mg)在乙醇(50 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 45℃，全氢，1 mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将溶液在真空中蒸发，得到无色油。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (4 x 1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到白色固体(205 mg)使所述固体(205 mg)在乙醇(40 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 45℃，全氢，1 mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将溶液在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(201 mg)。
中间体4:  3-碘-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在室温将4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(5.19 mL, 20.74 mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(535 mg, 2.79 mmol)在3-甲氧基丙烷腈(25.7 mL, 240 mmol)中的混悬液中。将得到的混合物在80℃搅拌2.5小时。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，得到淡黄色固体，将其溶解在乙醇(7.7 mL)中，加入氢氧化钠(447 mg, 11.17 mmol)在水(1.9 mL)中的溶液中，并在室温搅拌20分钟。将反应物在真空中蒸发，得到棕色固体。在室温将N-碘琥珀酰亚胺(942 mg, 4.19 mmol)逐份加入上述化合物在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (11.3 mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌45分钟。将冷却的反应物在真空中蒸发。
将残余物溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到2 x 50g ISOLUTE NH2柱上，并使用0-50%MeOH/DCM梯度历时60分钟通过色谱法进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到膏状固体(203 mg)。将得自含有期望产物的柱的不纯级分合并，在真空中浓缩，然后使用与上述相同的方法通过色谱法重新纯化。将得自两个柱的产物合并，得到作为黄色固体的标题化合物(309 mg)。
中间体5:  5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气氛下在室温，向脱气的3-碘-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(232 mg, 0.724 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I) (27.6 mg, 0.145 mmol)、四(三苯基膦)-钯(0) (92 mg, 0.080 mmol)和最后的三乙胺(0.222 mL, 1.592 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟，然后加入1-(5-己炔-1-基)哌啶(263 mg, 1.592 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后加热至55℃，并搅拌5小时。将反应物在真空中蒸发，得到棕色油。将所述油用二氯甲烷稀释，加载到50g ISOLUTE NH2柱上，并使用0-50%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时60分钟通过色谱法进行纯化(UV收集波长设定为230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到淡黄色油(188 mg)。使所述油(188 mg)在乙醇(30 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 45℃，全氢，1 mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将溶液在真空中蒸发，得到淡黄色油，并将粗产物通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为澄清油的标题化合物(117 mg)。
中间体6:  5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(4.97 g, 15.62 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II) (1.228 g, 1.750 mmol)和碘化亚铜(I) (0.595 g, 3.12 mmol)。将溶液搅拌并用氮气脱气5分钟，然后将反应混合物置于氮气氛下。历时10分钟逐滴加入6-氯-1-己炔(3.64 g, 31.2 mmol)和三乙胺(4.36 mL, 31.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌另外10分钟，然后加热至60℃保持2.5小时。将反应混合物在真空中在60℃浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯(250 mL)和水:盐水的1:1混合物(500 mL)之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(250 mL)反萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料干燥，并在真空中浓缩，得到棕色固体(8.0 g)。将残余物溶解在MeOH:DCM的1:1混合物中，并吸附在Florisil上。将所述固体加载，并使用0-100%乙酸乙酯-环己烷梯度经历10个柱体积，随后用乙酸乙酯冲洗9个柱体积，通过硅胶(silica) (330g)上的色谱法进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到黄色固体(3.55 g)。将所述固体与二异丙醚一起研磨，过滤并在真空中在50℃干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.14 g)。
中间体7:  5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(2.59 g, 8.44 mmol)在无水乙腈(115 mL)中的混悬液中，加入吡咯烷(2.11 mL, 25.3 mmol)和三乙胺(3.53 mL, 25.3 mmol)。将反应物在80℃搅拌3.5小时。将另外2.11 mL (25.3 mmol)吡咯烷和3.53 mL (25.3 mmol)三乙胺加入反应物中。将反应物在80℃搅拌另外18小时。将冷却的反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到黄色油(1.9 g)。将保留的水层用20%的甲醇在二氯甲烷中的溶液重萃取。将有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到黄色油(1.02 g)。将两批黄色油合并，得到黄色油(2.92 g)。将所述油和10重量%炭载钯(350 mg)在乙醇(120 mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌90分钟。在氮气氛下将另外350 mg 10重量%炭载钯加入反应物中，并将反应物在氢气氛下在室温搅拌60分钟。在氮气氛下将另外350 mg 10重量%炭载钯加入反应物中，并将反应物在氢气氛下在室温搅拌60分钟。将反应混合物穿过10 g硅藻土柱进行过滤，并在真空中蒸发滤液，得到黄色油(2.8 g)。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到375 g Biotage KP-NH柱上，并如下纯化：用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度经历12个柱体积，随后用10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液经历3个柱体积。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色固体的标题化合物(1.845 g)。
将得自色谱法的不纯级分合并，并在真空中蒸发，得到黄色油(380 mg)。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (4x1ml)中，并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到另一部分的作为淡黄色油的标题化合物(198 mg)。
中间体8:  5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在室温在氮气氛下，向5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(5 g, 15.72 mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(10.43 g, 23.58 mmol)在无水DMF (250 mL)中的溶液中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.23 mL, 28.3 mmol)，并将反应混合物搅拌2.5小时。加入(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(20 mL, 94 mmol)，并将混合物温热至40℃保持3小时。将反应混合物在真空中蒸发，并将得到的油在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到半结晶的黄色油(23.7 g)。将残余物吸附到Florosil上，加载到330 g硅胶(silica)预调节的柱上，并如下通过色谱法进行纯化：使用环己烷经历1个柱体积，随后使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度经历14个柱体积，随后使用乙酸乙酯经历4个柱体积。将通过LC-MS分析证实仅含有期望物质的适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(4.58 g)。
中间体9:  5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在氮气氛下，将氮脱气的、搅拌的5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(4.58 g, 9.7 mmol)、碘化亚铜(I) (278 mg, 1.46 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (515 mg, 0.734 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(105 mL)中的混合物温热至60℃，然后历时5分钟逐滴加入6-氯-1-己炔(1.712 g, 14.69 mmol)和三乙胺(2.047 mL, 14.69 mmol)在无水的氮脱气的N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液。将反应物在60℃搅拌6小时。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，并将得到的油在1:1水/盐水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到橙色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到330 g硅胶(silica)预调节的柱上，并如下通过色谱法进行纯化：使用环己烷经历1个柱体积，随后使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度经历14个柱体积，随后使用乙酸乙酯经历2个柱体积。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为黄色泡沫的标题化合物(3.334 g)。
中间体10:  5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
向5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(3.334 g, 7.31 mmol)在无水乙腈(4 mL)中的溶液中，加入三乙胺(3.06 mL, 21.94 mmol)和吡咯烷(1.831 mL, 21.94 mmol)。将溶液在70℃搅拌18小时。将另外一当量的吡咯烷(0.61 mL, 7.31 mmol)和三乙胺(1.019 mL, 7.31 mmol)加入反应混合物中。将溶液在70℃搅拌另外3小时。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水/盐水(1:1)之间分配。将有机相分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到粘性的棕色胶状物(4.226 g)。将所述胶状物溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到340 g硅胶(silica)预调节的柱上，并如下通过色谱法进行纯化：使用二氯甲烷经历1个柱体积，随后使用0-30%甲醇(+1%三乙胺)在二氯甲烷中的梯度经历14个柱体积，随后使用30%甲醇(+1%三乙胺)在二氯甲烷中的梯度经历3个柱体积。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为粘性棕色胶状物的标题化合物(1.838g)。
中间体11:  3-(6-氯己-1-炔-1-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气氛下在室温，向氮脱气的3-碘-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(307 mg, 0.959 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I) (36.5 mg, 0.192 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (75 mg, 0.107 mmol)和最后的三乙胺(0.267 mL, 1.918 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟，然后加入6-氯己-1-炔(224 mg, 1.918 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。另外2当量的6-氯己-1-炔(224 mg, 1.918 mmol)，并将反应物在60℃搅拌1小时。将反应物在真空中蒸发，得到暗红色油。将所述油在水/盐水(1:1)和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到橙色油(621 mg)。将粗制物质溶解在最小量的DCM中，加载到50 g硅胶(silica)柱上，并使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟通过色谱法进行纯化。将含有期望产物的适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色固体的标题化合物(163.5mg)。
中间体12: 5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向3-(6-氯己-1-炔-1-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(84 mg, 0.230 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的溶液中，加入吡咯烷(0.132 mL, 1.579 mmol)和三乙胺(0.293 mL, 2.105 mmol)。将反应物在80℃搅拌2小时。将另外66μL (1.5当量)的吡咯烷和147μL (2当量)的三乙胺加入反应物中，并将反应物在80℃搅拌2小时。将另外66μL (1.5当量)的吡咯烷和147μL (2当量)的三乙胺加入反应物中。将反应物在80℃搅拌1小时。将反应物在真空中蒸发，得到深黄色油。使所述油在乙醇中的溶液(35 mL)穿过H-cube (设置: 55℃，全氢，1 mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将一个新的10%炭载钯CatCart30柱插入H-cube中，并使溶液再次穿过H-cube (设置: 55℃，全氢，1 mL/min流速)。将溶液在真空中蒸发，得到淡黄色油，并将粗产物通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为澄清油的标题化合物(84 mg)。
中间体13:  5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气氛下在室温，向氮脱气的5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(250 mg, 0.786 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I) (30 mg, 0.158 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (62 mg, 0.088 mmol)和最后的三乙胺(0.219 mL, 1.572 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟，然后加入5-氯-1-戊炔(161 mg, 1.572 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌80分钟。将反应物在真空中蒸发，得到棕色油。将所述油在水/盐水(1:1)和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色固体。将所述固体吸附到Florisil上，加载到50 g硅胶(silica)柱上，并使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟通过色谱法进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色固体的标题化合物(172 mg)。
中间体14:  5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(168 mg, 0.574 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)中的溶液中，加入哌啶(147 mg, 1.722 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)和三乙胺(0.32 mL, 2.295 mmol)中的溶液。将反应物在80℃搅拌190分钟。将另外73 mg (0.857 mmol)哌啶和160μL (1.148 mmol)三乙胺加入反应物中。将反应物在80℃搅拌另外2.5小时，然后在室温搅拌15.5小时。将另外73 mg (0.857 mmol)哌啶和160μL (1.148 mmol)三乙胺加入反应物中。将反应物在80℃搅拌2.5小时。将反应物在真空中蒸发，得到深黄色油。使所述油在乙醇中的溶液(50 mL)穿过H-cube (设置: 30℃，全氢，1mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将一个新的10%炭载钯CatCart30柱插入H-cube中，并使溶液再次穿过H-cube (设置: 30℃，全氢，1 mL/min流速)。将溶液在真空中蒸发，得到淡黄色油。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (3 x 1 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色固体的标题化合物(91mg)。
中间体15:  5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气氛下在室温，向脱气的5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(79 mg, 0.248 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I) (10 mg, 0.053 mmol)、四(三苯基膦)-钯(0) (32 mg, 0.028 mmol)和最后的三乙胺(0.076 mL, 0.546 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟，然后加入1-(4-戊炔-1-基)吡咯烷(75 mg, 0.546 mmol) (Chemical Communications 46(19), 3351-3353; 2010)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌1小时。将1-(4-戊炔-1-基)吡咯烷(75 mg, 0.546 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液加入反应物中。将反应混合物在55℃搅拌40分钟。将反应物在真空中蒸发，得到深黄色油。将所述油在乙醇中的过滤的溶液(15 mL)穿过H-cube (设置: 45℃，全氢，1 mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。每次使用新的CatCart 30柱，将所述溶液穿过H-cube另外2次。将溶液在真空中蒸发，得到无色油。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(20 mg)。
中间体16:  5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将5-丁基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50 g, 157 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(60 g, 359 mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯(47.9 g, 314 mmol)在乙腈(500 mL)中的溶液用((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(V) (100 g, 192 mmol)处理，并在室温在氮气下搅拌6小时。将得到的混悬液过滤以除去沉淀物，并将滤液蒸发。将残余物在硅胶(silica)柱(1500 g) (在最少量的DCM中施加)上纯化，用0-80%环己烷-EtOAc (12个柱体积)洗脱。将含有产物的级分部分蒸发，得到重混悬液，将其过滤，并将固体风干，得到作为白色粉末的标题化合物(37.5g, 80 mmol)。
将母液和不纯级分蒸发，得到黄色固体。将合并的不纯物质与乙酸乙酯一起研磨，得到膏状固体(30 g)。先后与乙醚(50 mL)和DCM/Et2O (1;1, 30 mL)一起进一步研磨，得到另一部分的作为白色固体的标题化合物(25.7 g)。
中间体17:  5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在氮气下，将5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(50 g, 107 mmol)、6-氯-1-己炔(18.71 g, 160 mmol)、三乙胺(22.37 mL, 160 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (5.63 g, 8.02 mmol)和碘化亚铜(I) (3.04 g, 15.94 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1000 mL)中的溶液加热至70℃保持4小时。将冷却的溶液蒸发，并将残余物通过1.5kg硅胶(silica)柱上的色谱法纯化，用20 - 80%环己烷- EtOAc洗脱12个柱体积。将适当级分蒸发，得到作为黄色泡沫的标题化合物(25.5 g)。
中间体18: 5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(30 g, 65.8 mmol)、吡咯烷(16.32 mL, 197 mmol)和Et3N (27.5 mL, 197 mmol)在乙腈(400 mL)中的溶液在70℃加热16小时。加入另外的吡咯烷(7 g)，并将溶液在70℃加热8小时。将冷却的溶液蒸发，并将残余物在硅胶(silica)柱(750 g)上纯化，先后用EtOAc (2个柱体积)和20-30%MeOH (+1%Et3N)/EtOAc (16个柱体积)洗脱，得到作为黄色胶状物的标题化合物(23.3 g)。
中间体19: 5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(20 g, 40.8 mmol)在乙醇(500 mL)中的溶液在Pd-C (5 g, 4.70 mmol)上面氢化4小时(H2摄取完全)。将混合物穿过Hyflo过滤并蒸发。将残余物在DCM中的溶液(30 mL)在120g硅胶(silica)柱(Redisep Gold)上纯化，用甲苯-乙醇-NH3 (85/15/1.5)分成7批洗脱——每次取走产物和下面的运行杂质并重复利用柱(总体积~ 3升)。蒸发适当级分，得到作为黄色胶状物的标题化合物(16.3 g)。
中间体20: 7-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)庚烷-1-醇
将双(三苯基膦)二氯化钯(II) (68 mg, 0.097 mmol)、三乙胺(0.537 mL, 3.85 mmol)和碘化亚铜(37 mg, 0.194 mmol)加入氮脱气的5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(600 mg, 1.284 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液中。将混合物在氮气氛下搅拌，并加热至60℃，然后加入庚-6-炔-1-醇(432 mg, 3.85 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液。将反应物在60℃搅拌2.5小时。将另外0.5当量的庚-6-炔-1-醇(72 mg, 0.642 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液加入反应物中。将混合物在氮气氛下在60℃搅拌另外2.5小时。将另外0.5当量的庚-6-炔-1-醇(72 mg, 0.642 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液加入反应物中。将混合物在氮气氛下在60℃搅拌另外4小时，然后将其冷却至环境温度过夜。将反应混合物在真空中蒸发，得到棕色油。将得到的油在乙酸乙酯(25 mL)和水/盐水(1:1, 15 mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用乙酸乙酯(25 mL)反萃取。将合并的有机萃取物穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到作为橙色油的中间体炔烃(1.21 g)。
将所述油和10%炭载钯(200 mg)在乙醇(20 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌22小时。将反应物穿过硅藻土柱(10 g)过滤，并在真空中蒸发，得到橙色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50g硅胶(silica)柱上，并如下纯化：使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟，随后用乙酸乙酯(300 mL)洗脱，然后用10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液(70 mL)洗脱。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到橙色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟纯化(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到黄色油(380 mg)。将所述油和10%炭载钯(200 mg)在乙醇(20 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌20小时。将反应物穿过硅藻土柱(10 g)过滤，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色油的标题化合物(264 mg)。
中间体21: 3-(7-溴庚基)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将三苯基膦(182 mg, 0.695 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液逐滴加入到7-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)庚烷-1-醇(264 mg, 0.579 mmol)和四溴化碳(231 mg, 0.695 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温搅拌18小时。将另外部分的四溴化碳(231 mg, 0.695 mmol)和三苯基膦(182 mg, 0.695 mmol)加入反应混合物中。继续在环境温度搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发，得到黄色油。将所述油溶解在无水二氯甲烷(DCM) (7 mL)中，并在室温搅拌1.5小时。将四溴化碳(231 mg, 0.695 mmol)和三苯基膦(182 mg, 0.695 mmol)加入反应混合物中。继续在环境温度搅拌17.5小时。将另外的四溴化碳(115 mg, 0.348 mmol)和三苯基膦(91 mg, 0.348 mmol)加入反应混合物中。继续在环境温度搅拌2小时。将反应物在真空中蒸发，得到澄清油。将得到的油在乙酸乙酯(10 mL)和水/盐水(1:1, 15 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到淡黄色固体(1.40 g)。将固体溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g硅胶(silica)柱上，并如下纯化：使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟，随后使用0-20%的甲醇在DCM中的溶液历时30分钟。将仅含有一种组分的级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡黄色油的标题化合物(55 mg)。
将含有两种组分的级分合并，并在真空中蒸发，得到另外部分的作为淡黄色油的标题化合物，其为与三苯基氧化膦的1:1混合物(270 mg)。
中间体22: 3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在环境温度，向5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(400 mg, 0.877 mmol)和六亚甲基亚胺(0.297 mL, 2.63 mmol)在乙腈(7 mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.367 mL, 2.63 mmol)。将反应混合物在60℃在氮气下搅拌16小时。使温度增加至80℃，并将反应混合物在氮气下搅拌另外7小时。向反应混合物中加入六亚甲基亚胺(0.149 mL, 1.32 mmol)和三乙胺(0.184 mL, 1.32 mmol)的溶液，并在氮气下在60℃搅拌另外72小时。将反应混合物在真空中蒸发，得到棕色油，将其在乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)之间分配。将水层萃取，并将有机层用盐水(50 mL)洗涤，使用疏水玻璃料干燥，并在真空中浓缩，得到棕色油。将所述油溶解在最小量的二氯甲烷中，然后将其加载到氨基丙基硅胶(silica)柱(50g)上并如下纯化：使用0-100%乙酸乙酯-环己烷梯度，继之以0-25%甲醇-二氯甲烷梯度60分钟。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色油，然后将其与二氯甲烷和石油醚(40 - 60)一起共沸，得到棕色固体(0.185 g)。
将固体溶解在乙醇(45 mL)中，并使用H-cube (设置: 40℃，全H2, 1 mL/min流速)和5%Pd/C CatCart 30作为催化剂进行氢化。将得到的溶剂在真空中浓缩得到棕色油，将其溶解在乙醇(20 mL)中，并使用H-cube (设置: 40℃，全H2, 1mL/min流速)和5%Pd/C CatCart 30作为催化剂进行氢化。使用H-cube (设置: 40℃，全H2, 1mL/min流速)和相同的5%Pd/C CatCart 30作为催化剂，将溶剂进一步氢化。将得到的溶液在真空中蒸发，得到棕色油。然后将棕色油溶解在最小量的二氯甲烷中，然后将其加载，并使用0-10%甲醇-二氯甲烷梯度在氨基丙基硅胶(silica) (20g)上通过色谱法纯化40分钟。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色油，然后将其与二氯甲烷和石油醚(40 - 60)一起共沸，得到作为棕色油的标题化合物(0.100 g)。
中间体23: 5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将双(三苯基膦)二氯化钯(II) (101 mg, 0.144 mmol)、三乙胺(0.403 mL, 2.89 mmol)和碘化亚铜(55.0 mg, 0.289 mmol)加入氮脱气的5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(900 mg, 1.926 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(23 mL)中的溶液中。将混合物在氮气氛下搅拌并加热至60℃，然后加入5-氯戊-1-炔(296 mg, 2.89 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液。将反应物在60℃搅拌3小时。将另外0.30当量的5-氯戊-1-炔(59 mg, 0.575 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液加入反应物中。将混合物在60℃搅拌另外2.5小时，然后将其冷却至室温过夜。将反应混合物在真空中蒸发，得到棕色油。将得到的油在乙酸乙酯(25 mL)和水/盐水(1:1, 10 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色油(1.32 g)。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到100g硅胶(silica)柱上，并使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟通过色谱法进行纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到橙色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到100g硅胶(silica)柱上，并使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时60分钟通过色谱法重纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为橙色油的标题化合物(720 mg)。
中间体24: (S)-5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
向5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(225 mg, 0.493 mmol)在乙腈(4 mL)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(0.413 mL, 2.96 mmol)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(186 mg, 1.480 mmol)。将得到的混合物在60℃加热22小时。向反应混合物中加入另外的(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(186 mg, 1.480 mmol)和另外的三乙胺(0.413 mL, 2.96 mmol)，并继续在75℃加热20小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在DCM (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，并使用疏水玻璃料干燥，然后在真空中浓缩得到暗红色油。将粗制物质溶解在MeOH (40mL)中，并使用H-Cube (设置: 40℃，全H2)进行氢化。将粗制的混合物在真空中浓缩，再溶解在最小量的DCM中，并加载到氨基丙基硅胶(silica)柱(70g)的顶部。将柱使用0-100%EtOAc/环己烷梯度历时60分钟洗脱，随后用0-25%MeOH/DCM冲洗。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到橙色油。将所述油溶解在甲醇(40 mL)中，并运行穿过H-cube (设置: 全H2, 40℃, 10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。在真空中浓缩溶液，得到作为淡黄色油的标题化合物(119 mg)。
中间体25: (S)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将三乙胺(0.860 mL, 6.20 mmol)加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(390 mg, 3.10 mmol)和5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(457 mg, 1.034 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)中的混合物中。将混合物加热至80℃并搅拌18小时。将另外部分的(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(195 mg, 1.55 mmol)和三乙胺(0.430 mL, 3.10 mol)加入反应混合物中。将反应物在80℃搅拌另外6小时。加入N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)，并将反应混合物在80℃搅拌另外18小时，然后将其冷却至室温。将混合物在真空中蒸发，得到棕色油。将得到的油在二氯甲烷(50 mL)和水/盐水(20 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g氨基丙基官能化的硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟纯化。(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色油(261 mg)。将所述油和10%炭载钯(50 mg)在乙醇(20 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌3小时。将另外的10%炭载钯(50 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。将另外部分的10%炭载钯(50 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气氛下搅拌5小时。将反应物穿过硅藻土柱(10 g)过滤，并在真空中蒸发，得到棕色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g氨基丙基官能化的硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟纯化。(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为棕色油的标题化合物(175 mg)。
中间体26: (R)-5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于中间体24，从5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐制备。
中间体27: (R)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于中间体25，从5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐制备。
中间体28: 1-(6-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)己基)哌啶-4-醇
类似于中间体22，从5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和4-羟基哌啶制备。
中间体29: 1-(5-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)戊基)哌啶-4-醇
将三乙胺(0.327 mL, 2.355 mmol)加入4-羟基哌啶(238 mg, 2.355 mmol)和5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(347 mg, 0.785 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中。将溶液加热至80℃并搅拌17小时。将另外部分的4-羟基哌啶(79 mg, 0.785 mmol)加入反应混合物中，并继续在80℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发，得到棕色油。将得到的油在二氯甲烷(2 x 25 mL)和水/盐水(1:1, 20 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色油(643 mg)。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g氨基丙基硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟纯化(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色固体(253 mg)。将所述固体和10%炭载钯(100 mg)在乙醇(20 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌6小时。将另外部分的10%炭载钯(100 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气下搅拌另外16小时。将另外部分的10%炭载钯(50 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气下搅拌另外3小时。将反应物穿过硅藻土柱(10 g)过滤，并在真空中蒸发，得到作为棕色油的标题化合物(224 mg)。
中间体30:  5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(4-氟哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于中间体24，从5-丁基-3-(6-氯己-1-炔-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和4-氟哌啶盐酸盐制备。
中间体31: 5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(4-氟哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于中间体25，从5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和4-氟哌啶盐酸盐制备。
实施例制备
实施例1: 5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺甲酸盐
将5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(87 mg, 0.242 mmol)和磷酰氯(1.5 mL, 16.09 mmol)的混合物在120℃加热45分钟。将反应物冷却至室温，并在剧烈搅拌下逐滴加入20%氢氧化钠水溶液(24 mL)中(加入后混合物的pH为14)。使用2M柠檬酸水溶液将混合物调至pH12，并萃取进乙酸乙酯中。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到红色/棕色油(95mg)。将所述物质(95 mg)悬浮于2-丙醇(2 mL)和35%(0.88)氨溶液(2 mL)中。将反应物在Biotage Initiator微波中在140℃搅拌90分钟。将反应物在真空中蒸发，得到红色油。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (2 x 1 mL)中，并通过MDAP (方法A)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为无色油的标题化合物(13.2 mg)。
实施例2: 5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(116.5 mg, 0.322 mmol)和磷酰氯(1.9 mL, 20.38 mmol)的混合物在120℃加热45分钟。将反应物冷却至室温并在真空中蒸发，得到红色/棕色油。将甲苯(5 mL)加入所述油中，并将得到的混悬液在真空中蒸发，得到红色/棕色油。将所述油溶解在异丙醇(2 mL)中，并加入0.88氨(2 mL, 36.2 mmol)。将反应物在Biotage Initiator微波中在100℃搅拌60分钟，将反应物在真空中蒸发，得到红色固体。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (2 x 1 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为澄清油的标题化合物(15.6 mg)。
实施例3: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
方法A
将5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(245 mg, 0.709 mmol)和磷酰氯(12.89 mL, 138 mmol)的混合物在120℃搅拌45分钟。将反应物冷却至室温并在真空中蒸发，得到红色/棕色油。将甲苯(10 mL)加入所述油中，并将得到的混悬液在真空中蒸发，得到红色/棕色油。将所述油溶解在异丙醇(7 mL)中，并加入0.88氨(5.88 mL, 106 mmol)。将反应物在Biotage Initiator微波中在120℃搅拌60分钟，然后将反应物在真空中蒸发，得到橙色固体。将粗制物质通过反相色谱法使用MDAP (方法A)纯化。将含有产物的级分在真空中蒸发，得到作为无色油的标题化合物(72.1 mg)。
方法B
将5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(1.838 g, 3.75 mmol)和10重量%炭载钯(200 mg)在乙醇(53 mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌2小时。在氮气氛下将另外300 mg 10重量%炭载钯加入反应物中，并将反应物在氢气氛下在室温搅拌2小时。在氮气氛下将另外250 mg 10重量%炭载钯加入反应物中，并将反应物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将反应混合物穿过10 g硅藻土柱进行过滤，并在真空中蒸发滤液，得到粘性的棕色油(2.2 g)。将所述油溶解在三氟乙酸(10 mL)中，并在Biotage Initiator微波(使用最初吸收设置高)中加热至120℃保持4小时，然后在室温放置17小时。将黑色/非常深绿色反应混合物在真空中蒸发，并将剩余的残余物在25%的2-丙醇在氯仿中的溶液(500 mL)和0.1M氢氧化钠水溶液(500 mL)之间分配。将有机相穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色胶状物(1.74 g)。将所述胶状物溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到100g二氯甲烷预调节的硅胶(silica)柱上，并如下通过色谱法进行纯化：使用二氯甲烷经历1个柱体积，随后使用0-30%甲醇(+1%三乙胺)在二氯甲烷中的梯度经历18个柱体积，随后使用30%甲醇(+1%三乙胺)在二氯甲烷中的溶液经历6个柱体积(检测波长= 230nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡棕色固体的标题化合物(596 mg)。
方法C
在环境温度，将5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(5.33 g, 10.77 mmol)溶解在三氟乙酸(45 mL, 584 mmol)中。将反应混合物在60℃搅拌3 h。将反应混合物在真空中蒸发，并将残余物溶解在3:1氯仿:IPA (500 mL)中，并用稀(0.2 M)氢氧化钠水溶液(400 mL)洗涤。将水性混合物用其它部分的3:1氯仿:IPA (2x400 mL)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料过滤，并将滤液在真空中蒸发得到黄色固体(4.7 g)。将一部分粗制物质(1.26 g)溶解在二氯甲烷/甲烷(1519:1)中，并将混浊的溶液在真空下穿过玻璃纤维滤纸垫过滤。将滤液在真空中蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将混悬液过滤，并将固体物质用乙醚洗涤，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.695 g)。
将所述材料的剩余部分溶解在二氯甲烷/甲烷(50 mL, 19:1)中，并将混浊的溶液在真空下穿过玻璃纤维滤纸垫过滤。将滤液在真空中蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将混悬液过滤，并将固体物质用乙醚洗涤，得到作为灰白色固体的另一部分标题化合物(2.174 g)。
实施例4: 5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例2从5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮制备。
实施例5: 5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例2从5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮制备。
实施例6: 5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例2从5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮制备。
实施例7: 5-丁基-3-(7-(哌啶-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将三乙胺(0.085 mL, 0.608 mmol)加入3-(7-溴庚基)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(150 mg, 0.203 mmol)和哌啶(0.060 mL, 0.608 mmol)在无水乙腈(7 mL)中的溶液中。将溶液在环境温度搅拌1.5小时。将另外的哌啶(0.060 mL, 0.608 mmol)和三乙胺(0.085 mL, 0.608 mmol)加入反应混合物中，并继续在环境温度搅拌17小时。将反应混合物在真空中蒸发，得到澄清油。将所述油在乙酸乙酯(20 mL)和水/盐水(1:1, 5 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到澄清油。将所述油溶解在三氟乙酸(3 mL, 38.9 mmol)中，并在60℃加热3小时。将反应混合物在真空中蒸发，并将残余物溶解在3:1氯仿:IPA (20 mL)中，并用氢氧化钠水溶液(0.1M, 5 mL)洗涤。使用疏水玻璃料分离有机相，并将水层用3:1氯仿:IPA (20 mL)反萃取。将组合的有机萃取物在真空中蒸发得到黄色油(215 mg)。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (3 x 1 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色油(88.2 mg)。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)中，并通过MDAP (方法A)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(40.5 mg)。
实施例8: 5-丁基-3-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例7从3-(7-溴庚基)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺和吡咯烷制备。
实施例9: 3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在环境温度将3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(0.100 g, 0.191 mmol)溶解在三氟乙酸(2 mL, 26.0 mmol)中。将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物在真空中蒸发，并将残余物溶解在3:1氯仿:IPA (15 mL)中，并用氢氧化钠水溶液(0.1 M, 5 mL)洗涤。使用疏水玻璃料分离有机相，并在真空中蒸发，得到棕色油(0.157 g)。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (2 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为灰白色固体的标题化合物(38 mg)。
实施例10:3-(5-(氮杂环庚烷-1-基)戊基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将三乙胺(0.282 mL, 2.036 mmol)加入六亚甲基亚胺(0.229 mL, 2.036 mmol)和5-丁基-3-(5-氯戊-1-炔-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(300 mg, 0.679 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中。将溶液加热至80℃并搅拌3.5小时。将另外1.5当量的六亚甲基亚胺(101 mg, 1.018 mmol)和三乙胺(0.141 mL, 1.018 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液加入反应混合物中，并继续在80℃搅拌18小时。
将另外部分的六亚甲基亚胺(101 mg, 1.018 mmol)和三乙胺(0.141 mL, 1.018 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的溶液加入反应混合物中，并继续在80℃搅拌5.5小时。将反应混合物在真空中蒸发，得到棕色油。将得到的油在二氯甲烷(25 mL)和水/盐水(1:1, 20 mL)之间分配。将有机层分离，穿过疏水玻璃料，并在真空中蒸发，得到棕色油。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g氨基丙基硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟纯化(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到棕色油(235 mg)。将所述油溶解在最小体积的二氯甲烷中，加载到50 g氨基丙基硅胶(silica)柱上，并使用0-10%的甲醇在二氯甲烷中的梯度历时40分钟重纯化。(检测波长= 230 nm)。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为棕色油的中间体炔烃(195 mg)。
将油和10%炭载钯(150 mg)在乙醇(20 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌19小时。将另外的10%炭载钯(100 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气氛下搅拌另外23小时。将另外的10%炭载钯(100 mg)加入反应物中，并将混合物在氢气氛下搅拌另外5小时。将反应物穿过硅藻土柱(10 g)过滤，并在真空中蒸发，得到棕色油(180 mg)。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (3 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到黄色油。
将所述油溶解在三氟乙酸(3 mL, 38.9 mmol)中，并在60℃加热3小时。将反应物在60℃搅拌另外2小时，然后将其冷却至室温过夜。将反应混合物在真空中蒸发，并将残余物溶解在3:1氯仿:IPA (15 mL)中，并用氢氧化钠水溶液(0.1M, 6 mL)洗涤。使用疏水玻璃料分离有机相，并将水层用3:1氯仿:IPA (15 mL)反萃取。将组合的有机萃取物在真空中蒸发得到棕色油。将所述油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (3 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为淡米色固体的标题化合物(32 mg)。
实施例11: (S)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将(S)-5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(119mg, 0.232 mmol)在三氟乙酸(1 mL, 12.98 mmol)中的溶液在Biotage Initiator微波(使用最初吸收设置高)中在120℃加热2.5 h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在3:1氯仿:IPA (50 mL)中，并用氢氧化钠水溶液(0.1 M, 50 mL)洗涤。分离有机相，并将水层用3:1氯仿:IPA (30 mL)反萃取。将组合的有机萃取物干燥(疏水玻璃料)并在真空中浓缩。将所述物质(223 mg)溶解在MeOH:DMSO (1:1) (2 mL)中，并通过MDAP (方法B)纯化。将适当级分合并，并在真空中蒸发，得到作为橙色固体的标题化合物(33 mg)。
实施例12: (S)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例9从(S)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺制备。
实施例13: (R)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺甲酸盐
类似于实施例11从(R)-5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺制备。
实施例14: (R)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例9从(R)-5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺制备。
实施例15: 1-(6-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)己基)哌啶-4-醇
类似于实施例9从1-(6-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)己基)哌啶-4-醇制备。
实施例16: 1-(5-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)戊基)哌啶-4-醇
类似于实施例9从1-(5-(5-丁基-7-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)戊基)哌啶-4-醇制备。
实施例17: 5-丁基-3-(6-(4-氟哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺甲酸盐
类似于实施例11从5-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(6-(4-氟哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺制备。
实施例18: 5-丁基-3-(5-(4-氟哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
类似于实施例9从5-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(5-(4-氟哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺制备。
实施例19: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺马来酸盐
将装有5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(140 mg, 0.406 mmol)的圆底烧瓶用IPA (1.4 mL, 10体积)处理，并在氮气氛下在50℃搅拌，直到产生均匀溶液。将马来酸(47.2 mg, 0.406mmol)作为固体直接加入，并将得到的反应混合物搅拌，直到马来酸已经完全溶解。然后将得到的溶液用声处理的5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺马来酸盐(0.5 mg)在IPA (0.1 mL)中的浆料处理，并将得到的浆料在50℃老化1小时，然后将其历时4小时冷却至20℃。然后将得到的浆料在20℃搅拌过夜。将浆料在冰浴中冷却至3℃，并老化30分钟，然后通过真空过滤收集固体。将得到的固体用冷冻的IPA (2 x 1mL)洗涤，然后在40℃在真空中烘干过夜，得到灰白色固体(122mg)。将得到的固体在真空中在40℃进一步干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(95 mg)。
实施例20: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺半马来酸盐
将5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(205mg,)用马来酸(34.5mg, 0.5当量)处理，然后在IPA (2.0 mL)中制浆。将得到的反应混合物加热至70℃，产生均匀溶液，将其在70℃老化，开始沉淀出固体。发现得到的浆料在70℃保持30分钟以后变成固体，因此加入另外的IPA (0.5 mL)以使浆料可动。将得到的反应混合物冷却至20℃，并在20℃老化过夜，然后过滤，并用新鲜IPA (2 x 4 mL)洗涤，得到白色固体，将其在40℃在真空中(90毫巴)烘干过夜。将得到的固体(199 mg)在真空中在50℃进一步干燥，得到标题化合物。
实施例21: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺二马来酸盐
将5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(197.3 mg,)用马来酸(133mg, 2.0当量)处理，然后在IPA (2.0 mL)中制浆。将得到的反应混合物加热至70℃，产生均匀溶液，将其在70℃老化，开始沉淀出固体。发现得到的浆料在70℃变成固体，因此加入另外的IPA (2.0mL)以使浆料可动。将得到的反应混合物缓慢地冷却至20℃，并在20℃老化过夜，然后过滤，并用新鲜IPA (2 x 4mL)洗涤，得到白色固体，将其在40℃在真空中(90毫巴)烘干过夜，得到标题化合物(294 mg)。
实施例22: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺半琥珀酸盐
将5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(196.7 mg,)用琥珀酸(33.7mg, 0.5当量)处理，然后在IPA (2.0 mL)中制浆。将得到的反应混合物加热至70℃，产生均匀溶液，将其在70℃老化，开始沉淀出固体。发现得到的浆料在70℃变成固体，因此加入另外的IPA (1.0 mL)以使浆料可动。将得到的反应混合物缓慢地冷却至20℃，并在20℃老化过夜，然后过滤，并用新鲜IPA (2 x 4ml)洗涤，得到白色固体，将其在40℃在真空中(90毫巴)烘干过夜。将得到的固体(193 mg)在真空中在50℃进一步干燥，得到标题化合物。
实施例23: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺甲磺酸盐
在70℃，将在乙腈(2 mL)中制浆的5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(200.3mg,)用无水甲磺酸(38ul, 1.0当量)处理。得到的反应混合物（在加入甲磺酸和在70℃老化以后变成溶液）开始沉淀出固体。发现得到的浆料变成固体，因此加入另外的乙腈(2 mL)以使浆料可动。将得到的反应混合物冷却至20℃，并在20℃老化过夜，然后过滤，并用新鲜乙腈(2 x 4 mL)洗涤，得到白色固体，将其在40℃在真空中(90毫巴)烘干过夜，得到标题化合物(234 mg)。
实施例24: 5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺盐酸盐
将5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(197.2 mg)在乙腈(2 mL)中在70℃制浆，然后用1.25M HCl在IPA中的溶液(0.458 mL)处理，产生溶液。在70℃老化后，反应物开始沉淀出固体，并且其在70℃老化过程中保持可动，因此将反应物冷却至20℃。将得到的浆料在20℃老化过夜，然后过滤，并用新鲜乙腈(2 x 4 mL)洗涤，得到白色固体，将其在40℃在真空中(90毫巴)烘干过夜。将得到的固体(144 mg)在真空中在50℃进一步干燥，得到标题化合物。
同质多晶
根据下述方法，在5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺上进行X-射线粉末衍射(XRPD)。
XRPD
使用X’Celerator检测器，在PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪PW3040/60型上获取数据。获取条件是：辐射：Cu Kα，发电机电压(generator tension)：40 kV，发电机电流：45 mA，开始角度：2.0°2θ，结束角度：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。通过将几毫克样品固定在硅晶片(零背景)板上制备样品，得到粉末薄层。
对于实施例21和22，将各批的特征性XRPD角度和d-间距记录在表1中。对于每个峰分配，误差界限为大约±0.1°2θ。由于择优取向，峰强度可以随样品不同而变化。
使用Highscore软件，测量峰位置。
表1：实施例21和22的特征性XRPD峰位置
代表性的XRPD衍射图显示在图1和图2中。
生物学评价
根据下述测定，试验了本发明的化合物的体外生物活性。
使用新鲜人全血(WB)诱导干扰素-α和TNF-α的测定
化合物制备
以1.5μL的体积，在平底微量滴定板中在DMSO中制备100x所需浓度的化合物。第1-10列含有试验化合物的1:4系列稀释物。在每个板上包括TLR7/8激动剂瑞喹莫德的系列稀释物作为标准品，且第11列含有1.5 μl 200 μM瑞喹莫德(产生2 μM终浓度，用于限定对瑞喹莫德的近似最大应答)。对于每种供体，一式两份地测定每种化合物。
干扰素-α和 TNF-α的温育和测定
将得自3个人供体的血液样品收集进肝素钠(10U/ml)中。将150μl全血分配进测定板的第1-11列中，所述列含有1.5μl在DMSO中的试验化合物或标准品。将板置于培养箱中过夜(37℃，95%空气，5%CO2)。温育过夜以后，将板从培养箱取出，并在定轨摇床上混合大约1分钟。将100μl 0.9%盐水加入每个孔中，并将板在定轨摇床上再次混合。然后将板离心(2500rpm, 10分钟)，此后将血浆样品使用Biomek FX取出，并使用MSD (Mesoscale Discovery)电化学发光测定平台测定IFN-α和TNF-α。类似于以上所述进行IFN-α测定。按照试剂盒说明书(目录号K111BHB)进行TNF-α测定。
将释放的细胞因子表示为2 μM瑞喹莫德对照(第11列)的百分比。将该百分比相对于化合物浓度作图，并通过非线性最小二乘法曲线拟合而确定应答的pEC50。对于IFN-α应答，通常选择4参数对数模型。对于在其中得到明确的最大应答的TNF应答(即在应答中观察到明确定义的平台)，则通常使用4参数模型。如果曲线的上渐近线不能明确定义，则曲线拟合通常限制在100％的最大应答(即对2μM瑞喹莫德的应答)或限制在所试验的最高浓度的应答（如果它大于瑞喹莫德应答的话）。对于一种或两种细胞因子，某些曲线是钟形的，并且通常从拟合中排除在钟形应答的下斜坡(即超过产生最大应答的那些浓度的浓度)上的细胞因子数据(通常不包括刚好超过峰应答的浓度)。因此曲线拟合集中在剂量响应曲线的上斜坡上。
结果
实施例1-24具有对于IFNα而言≥5.9的平均pEC50。实施例3、21和22具有对于IFNα而言分别为6.9、7.2和7.6的平均pEC50。
实施例1-24具有对于TNF-α而言≤5.4的平均pEC50。实施例3、21和22具有对于TNF-α而言分别为4.7、<4.3和4.7的平均pEC50。

Claims (32)

1.式(I)的化合物或其盐：
其中：
R1是正-C3-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；
每个R2独立地代表卤素、OH或C1-3烷基；
m是具有4、5、6或7的值的整数；
n是具有0、1、2或3的值的整数；
p是具有0、1或2的值的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是正丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是2-甲氧基乙基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中m是具有5或6的值的整数。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其盐，其中n是1。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其盐，其中n是2。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其盐，其中p是0或1。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其盐，其中每个R2独立地代表卤素或OH。
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中每个R2独立地代表F或OH。
10.选自以下的根据权利要求1所述的化合物或其盐：
5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(7-(哌啶-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
5-丁基-3-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
3-(5-(氮杂环庚烷-1-基)戊基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(S)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(S)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
(R)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺甲酸盐；
(R)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；
1-(6-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)己基)哌啶-4-醇；
1-(5-(7-氨基-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)戊基)哌啶-4-醇；
5-丁基-3-(6-(4-氟哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；和
5-丁基-3-(5-(4-氟哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺。
11.具有下式的根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺：
。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
13.选自以下的根据权利要求12所述的化合物：
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺马来酸盐；
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺二马来酸盐；和
5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺半琥珀酸盐。
14.具有下式的根据权利要求12所述的化合物，其为5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺二马来酸盐：
。
15.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物呈结晶固态形式，其特征在于，具有在5.3、5.8、6.4、9.0、10.1、10.9、11.6、12.7、16.0和19.1的2θ值的衍射峰的X-射线粉末衍射图样。
16.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，所述化合物呈游离碱的形式。
17.一种药物组合物，其包含如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.一种疫苗组合物，其包含如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物、和抗原或抗原组合物。
19.用于治疗中的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
20.用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
21.用于治疗变应性鼻炎的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
22.用于治疗哮喘的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
23.如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症。
24.如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎。
25.如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗哮喘。
26.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
27.一种治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
28.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物。
29.一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括：给遭受或易感疾病的人对象施用包含如在权利要求1-16中的任一项中定义的化合物、和抗原或抗原组合物的疫苗组合物。
30.用于治疗中的如在权利要求18中定义的疫苗组合物。
31.一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的人对象施用如在权利要求18中定义的疫苗组合物。
32.如在权利要求18中定义的疫苗组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗中。
CN201380055759.3A 2012-08-24 2013-08-22 吡唑并嘧啶化合物 Expired - Fee Related CN104755480B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692853P 2012-08-24 2012-08-24
US61/692853 2012-08-24
US201361774094P 2013-03-07 2013-03-07
US61/774094 2013-03-07
PCT/US2013/056107 WO2014031815A1 (en) 2012-08-24 2013-08-22 Pyrazolopyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104755480A true CN104755480A (zh) 2015-07-01
CN104755480B CN104755480B (zh) 2017-04-12

Family

ID=49085221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380055759.3A Expired - Fee Related CN104755480B (zh) 2012-08-24 2013-08-22 吡唑并嘧啶化合物

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9173872B2 (zh)
EP (1) EP2888264B1 (zh)
JP (1) JP6196674B2 (zh)
KR (1) KR20150046267A (zh)
CN (1) CN104755480B (zh)
AR (1) AR092198A1 (zh)
AU (1) AU2013305790B2 (zh)
BR (1) BR112015003259A2 (zh)
CA (1) CA2880576A1 (zh)
CL (1) CL2015000408A1 (zh)
CR (1) CR20150061A (zh)
DO (1) DOP2015000027A (zh)
EA (1) EA026354B1 (zh)
ES (1) ES2653254T3 (zh)
HK (1) HK1211029A1 (zh)
IL (1) IL236983B (zh)
MX (1) MX359671B (zh)
MY (1) MY175676A (zh)
NZ (1) NZ704224A (zh)
PE (1) PE20150730A1 (zh)
PH (1) PH12015500401A1 (zh)
SG (1) SG11201500787YA (zh)
TW (1) TWI625331B (zh)
UA (1) UA114109C2 (zh)
UY (1) UY34987A (zh)
WO (1) WO2014031815A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
DK2734186T3 (en) 2011-07-22 2019-01-07 Glaxosmithkline Llc COMPOSITION
UA114109C2 (xx) * 2012-08-24 2017-04-25 Піразолопіримідинові сполуки
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
LT2922549T (lt) 2012-11-20 2017-09-11 Glaxosmithkline Llc Naujieji junginiai
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN110772523B (zh) * 2019-11-07 2020-06-26 黑龙江中医药大学 一种用于防治肾病的药物组合物
KR20220132593A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
KR20220132594A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
WO2021154663A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132601A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
EP4097102A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
JP2023512204A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US20230131192A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132595A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 C3-치환된 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
WO2021154669A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079195A2 (en) * 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
CN1692120A (zh) * 2002-08-21 2005-11-02 阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学 核苷磷酸化酶和核苷酶抑制剂
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
CN102177159A (zh) * 2008-08-11 2011-09-07 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
AU2001259190B2 (en) 2000-04-28 2007-01-25 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE478872T1 (de) 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US6713241B2 (en) 2002-08-09 2004-03-30 Eastman Kodak Company Thermally developable emulsions and imaging materials containing binder mixture
JP4768263B2 (ja) 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
US20070161582A1 (en) 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
AU2004271972B2 (en) 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
CN1938307B (zh) 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
WO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
DK1740591T3 (da) 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
CA2566158A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2007530579A (ja) * 2004-06-10 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミド置換イミダゾピリジン、イミダゾキノリン、およびイミダゾナフチリジン
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2607780A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited Purine derivatives
NZ540160A (en) * 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
US20090324551A1 (en) 2005-08-22 2009-12-31 The Regents Of The University Of California Office Of Technology Transfer Tlr agonists
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
PE20070336A1 (es) 2005-08-25 2007-04-16 Schering Corp Compuestos de indolina como agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
CA2620933A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939202A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW COMPOUND OF ADENINE
JPWO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
BRPI0707945A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
US8262365B2 (en) 2006-03-24 2012-09-11 Siemens Aktiengesellschaft Method for operation of a compressor unit, and associated compressor unit
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
DK2038290T3 (da) 2006-07-07 2013-12-02 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptor 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2125792T3 (da) 2007-02-19 2011-03-07 Glaxosmithkline Llc Purinderivater som immunomodulatorer
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
ATE530549T1 (de) 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN101784548B (zh) 2007-06-29 2013-07-17 吉里德科学公司 嘌呤衍生物及其作为toll样受体7的调节剂的用途
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US8575181B2 (en) 2008-08-11 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
KR101616396B1 (ko) 2008-08-11 2016-04-28 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
CN102548999A (zh) 2009-01-20 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
EP3199159B1 (en) 2009-08-07 2019-04-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Lipidated oxoadenine derivatives
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
MX2012009316A (es) 2010-02-10 2012-09-12 Glaxosmithkline Llc Maleato de 6-amino-2-{ [ (1s) -1-metil-butil] -oxi} -9-[ 5-(1-piperidinil) -7, 9-dihidro-8h-purin-8-ona.
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
JP5813785B2 (ja) 2011-02-04 2015-11-17 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤ならびに患者の処置方法
DK2734186T3 (en) 2011-07-22 2019-01-07 Glaxosmithkline Llc COMPOSITION
UA114109C2 (xx) 2012-08-24 2017-04-25 Піразолопіримідинові сполуки
LT2922549T (lt) 2012-11-20 2017-09-11 Glaxosmithkline Llc Naujieji junginiai
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
JP6452711B2 (ja) 2014-02-20 2019-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトインターフェロンの誘導物質としてのピロロ［３，２］ピリミジン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1692120A (zh) * 2002-08-21 2005-11-02 阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学 核苷磷酸化酶和核苷酶抑制剂
WO2005079195A2 (en) * 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
CN102177159A (zh) * 2008-08-11 2011-09-07 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL236983B (en) 2018-02-28
KR20150046267A (ko) 2015-04-29
AR092198A1 (es) 2015-04-08
AU2013305790B2 (en) 2016-09-08
US20150225403A1 (en) 2015-08-13
WO2014031815A1 (en) 2014-02-27
SG11201500787YA (en) 2015-03-30
HK1211029A1 (zh) 2016-05-13
US9662336B2 (en) 2017-05-30
PE20150730A1 (es) 2015-06-02
JP2015530377A (ja) 2015-10-15
ES2653254T3 (es) 2018-02-06
EA026354B1 (ru) 2017-03-31
CA2880576A1 (en) 2014-02-27
PH12015500401B1 (en) 2015-04-27
MX359671B (es) 2018-10-05
DOP2015000027A (es) 2015-04-15
CL2015000408A1 (es) 2015-04-24
PH12015500401A1 (en) 2015-04-27
US20140056928A1 (en) 2014-02-27
US20180289800A1 (en) 2018-10-11
UA114109C2 (xx) 2017-04-25
MX2015002433A (es) 2015-06-22
BR112015003259A2 (pt) 2017-08-08
TW201420588A (zh) 2014-06-01
CN104755480B (zh) 2017-04-12
MY175676A (en) 2020-07-06
EA201590189A1 (ru) 2015-08-31
JP6196674B2 (ja) 2017-09-13
CR20150061A (es) 2015-04-14
AU2013305790A1 (en) 2015-02-26
EP2888264B1 (en) 2017-09-27
NZ704224A (en) 2018-04-27
US10022442B2 (en) 2018-07-17
US9173872B2 (en) 2015-11-03
TWI625331B (zh) 2018-06-01
US9555036B2 (en) 2017-01-31
US20170290910A1 (en) 2017-10-12
EP2888264A1 (en) 2015-07-01
UY34987A (es) 2014-03-31
US20160022686A1 (en) 2016-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104755480A (zh) 吡唑并嘧啶化合物
CN104780924B (zh) 干扰素诱导剂化合物
CN102753553B (zh) 6-氨基-2-{[(1s)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮马来酸盐
CN104780922B (zh) 干扰素诱导剂化合物
CN102177159B (zh) 用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
CN104780923B (zh) 干扰素诱导剂化合物
CN106029668B (zh) 吡咯并[3,2]嘧啶衍生物作为人类干扰素诱导剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170412

Termination date: 20200822

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee