CN104780923B - 干扰素诱导剂化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物及其盐是人干扰素的诱导物:其中R1是正‑C3‑6烷基;R2是氢或甲基;R3是氢或C1‑6烷基,且m是具有1‑4的值的整数。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍,例如治疗变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症,且也可以用作疫苗佐剂。
Description
技术领域
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物,涉及它们在治疗各种障碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症中的用途,和作为疫苗佐剂的用途。
背景技术
脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁,并已经进化出免疫防御机制以消除传染性病原体。在哺乳动物中,这种免疫系统包括两个分枝:先天性免疫和获得性免疫。宿主防御的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感染的后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞,获得性免疫是高度特异性的。
在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言的关键是这样的机制:其引起对作用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中,I型干扰素是由染色体9上的基因编码的有关蛋白的家族,且编码干扰素α(IFNα)的至少13种亚型和干扰素β(IFNβ)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质(Isaacs & Lindemann,J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B. Biol.Sci.1957:147,258-267)。重组IFNα是第一种被批准的生物治疗剂,并且已经成为病毒性感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外,还已知干扰素是免疫应答的强效调节剂,作用于免疫系统的细胞(Gonzalez-Navajas J.M.等人Nature Reviews Immunology,2012;2,125-35)。
Toll-样受体(TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族(Gay,N.J.等 人,Annu.Rev.Biochem.,2007:46,141-165)。TLR主要由先天性免疫细胞表达,其中它们的作用是监测环境的感染迹象,并且,在活化时,动员防御机制以消除入侵病原体。由TLR触发的早期先天性免疫应答限制感染的扩散,同时由它们所诱导的促炎细胞因子和趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答的性质,以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护(Akira S.等 人,Nat.Immunol.,2001:2,675-680)。从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化的细胞类型。
TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一,位于已特化的细胞的胞内体隔室中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中起到关键性作用(Diebold S.S.等人,Science,2004:303,1529-1531;和Lund J.M.等人, PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表达模式,并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达,而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMC))的独特群体,它们是主要的产生I型干扰素的细胞,所述细胞响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。
能刺激先天性免疫应答(包括通过Toll-样受体而活化I型干扰素和其它细胞因子)的小分子化合物的施用,可以成为治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了TLR7的小分子激动剂,其可以在动物中和在人中诱导干扰素α(Takeda K.等人, Annu.Rev.Immunol.,2003:21,335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞喹莫德(resiquimod)、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷,长期以来已知它们诱导干扰素α(Czarniecki.M., J.Med,Chem.,2008:51,6621-6626;Hedayat M.等人,Medicinal Research Reviews,2012:32,294-325)。这类免疫调节策略具有鉴别可用于治疗变应性疾病(Moisan J.等人,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2006:290,L987-995)、病毒性感染(Horcroft N.J.等人, J.Antimicrob.Chemther,2012:67,789-801)、癌症(Krieg A., Curr.Oncol.Rep.,2004:6(2),88-95)、其它炎性病症诸如应激性肠病(Rakoff-Nahoum S.,Cell.,2004,23,118(2):229-41)和作为疫苗佐剂(Persing等人.Trends Microbiol.2002:10(10 Suppl),S32-7)的化合物的潜力。
更具体地,变应性疾病与针对变应原的偏向Th2的免疫应答相关。Th2应答与IgE水平升高相关,所述IgE通过它对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏感性,从而导致可见于例如哮喘和变应性鼻炎中的症状。在健康个体中,对变应原的免疫应答更平衡,具有混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答。已经证明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并增加Th1细胞因子释放,而且在体内变应性肺模型中改善Th2-型炎症应答(Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics,2011:24, 203-214;Fili L.等人,J.All.Clin.Immunol.,2006:118,511- 517;Tao等人,Chin.Med.J.,2006:119,640-648;Van L.P.Eur.J.Immunol.,2011:41,1992-1999)。因此,TLR7配体具有重新平衡在变应个体内所见的免疫应答并导致疾病改变的潜力。使用TLR7激动剂的最近临床研究已经证实了TLR7的重复鼻内刺激在具有变应性鼻炎和变应性哮喘的患者中产生针对变应原的应答性的持续下降(Greiff L.Respiratory Research,2012: 13,53;Leaker B.R.等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2012: 185,A4184)。
在人干扰素IFNα的新颖小分子诱导物的寻找中,已经开发出了表征小分子(不论机制)的测定策略(其基于用化合物对原代人供体细胞或全血的刺激),并且在本文中公开。
发明内容
在第一方面,本发明涉及式(I)的化合物及其盐:
其中:
R1是正-C3-6烷基;
R2是氢或甲基;
R3是氢或C1-6烷基;
m是具有1-4的值的整数。
本发明的某些化合物已经被证实是人干扰素的诱导物,且与人干扰素的已知诱导物相比可能具有合乎需要的开发性特性(developability profile)。另外,本发明的某些化合物也可以表现出相对于TNFα而言对IFNα的选择性。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍,例如治疗变应性疾病和其它炎性病症,例如变应性鼻炎和哮喘,治疗感染性疾病和癌症。因此,本发明进一步涉及药物组合物,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗与其有关的障碍的方法。
本发明的化合物也可以具有作为疫苗佐剂的用途。结果,本发明进一步涉及疫苗组合物,其包含式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂,且因此,在它们的处理中应当加以小心。
具体实施方式
在第一方面,本发明涉及式(I)的化合物及其盐:
其中:
R1是正-C3-6烷基;
R2是氢或甲基;
R3是氢或C1-6烷基;
m是具有1-4的值的整数。
在另一个方面,R1是正丁基。
在另一个方面,R2是氢。
在另一个方面,R2是甲基。
在另一个方面,m是具有1、2、3或4的值的整数。
在另一个方面,m是具有1或3的值的整数。
在另一个方面,R3是异丙基或乙基。
式(I)的化合物的例子提供在以下集合中,并形成本发明的另一个方面:
2-丁基-7-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,
2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,
2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,
2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,
2-丁基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,
2-丁基-7-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺,和
2-丁基-7-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺;及其盐。
本文中使用的术语“烷基”表示具有指定数目的成员原子的饱和烃链。除非另有说明,术语“烷基”包括直链和支链烷基。例如,C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃链,诸如乙基和异丙基,且正-C3-6烷基表示具有3-6个碳原子的饱和直链烃链,诸如正丙基和正丁基。
应当理解,本文中对本发明的化合物的提及是指作为游离碱或作为盐(例如药学上可接受的盐)的式(I)的化合物。
在本发明的一个方面,式(I)的化合物呈游离碱的形式。
式(I)的化合物的盐包括药学上可接受的盐和可能不是药学上可接受的、但是可用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的盐。在本发明的一个方面,式(I)的化合物呈药学上可接受的盐的形式。盐可以衍生自某些无机或有机酸。
盐的例子是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐。关于合适的盐的综述,参见Berge等人,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐的例子包括与以下酸形成的盐:无机酸例如盐酸、氢溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸或硫酸,或有机酸例如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸、己酸或乙酰基水杨酸。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)的化合物的盐。例如,式(I)的化合物的二马来酸盐或半琥珀酸盐。
使用本领域众所周知的技术,例如通过从溶液中沉淀、随后过滤,或通过蒸发溶剂,可以形成盐。
通常,药学上可接受的酸加成盐可以如下形成:任选地在合适的溶剂诸如有机溶剂中,使式(I)的化合物与合适的酸(诸如氢溴酸、盐酸、硫酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或琥珀酸)反应,得到盐,所述盐通常例如通过结晶和过滤来分离。
应当理解,许多有机化合物可与溶剂形成络合物,它们在所述溶剂中发生反应或从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如,与水的络合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高倾向性的溶剂(诸如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮)可用于形成溶剂合物。溶剂合物的鉴定方法包括、但不限于NMR和微量分析。式(I)的化合物的溶剂合物是在本发明范围内。本文中使用的术语溶剂合物包括游离碱化合物及其任何盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可以含有手性原子和/或重键,并因此可以以一种或多种立体异构形式存在。本发明包括本发明的化合物的所有立体异构体,包括光学异构体(无论作为单独的立体异构体还是作为它们的混合物),包括外消旋修饰物。任何立体异构体可以含有小于10重量%(例如小于5重量%或小于0.5重量%)的任意其它立体异构体。例如,任何光学异构体可以含有小于10重量%(例如小于5重量%或小于0.5重量%)的它的对映体。
本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在。应该理解,本发明包括本发明的化合物的所有互变异构体,无论是单一互变异构体还是其混合物。
本发明的化合物可以以结晶或或无定形形式存在。此外,本发明的化合物的某些晶型可以作为多晶型物存在,所有这些都被包括在本发明的范围内。对本发明的化合物的热力学上最稳定的一种或多种多晶型形式是特别有兴趣的。
使用多种常规分析技术,包括、但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法、示差扫描量热法(DSC)、热重量分析法(TGA)和固态核磁共振(ssNMR),可以表征和区分本发明的化合物的多晶型形式。
本发明还包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为这样的变体:其中至少一个原子被另一个原子替代,所述另一个原子具有相同的原子数,但是具有不同于在自然界中常见的原子质量的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素,分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F和36Cl。式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的某些同位素变体,例如,在其中掺入了放射性同位素(诸如3H或14C)的那些,可用在药物和/或底物组织分布研究中。因为它们的容易制备和可检测性,氚化的(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素是特别优选的。此外,用同位素(诸如氘,即,2H)置换可以提供由较大代谢稳定性引起的某些治疗优点,例如,增加的体内半衰期或减小的剂量需求,且因此可以在某些情况下是优选的。式(I)的化合物或其药用的盐的同位素变体通常可以通过常规程序(诸如通过示例性方法,或使用合适试剂的适当同位素变体通过在下文实施例中描述的制备)来制备。
从上述内容应该理解,在本发明范围内包括式(I)的化合物及其盐和溶剂合物的溶剂合物、水合物、异构体和多晶型形式。
化合物制备
通过在下文中描述的方法,可以制备式(I)的化合物及其盐,所述方法构成本发明的其它方面。
通过在下文中描述的方法,可以制备式(I)的化合物及其盐,所述方法构成本发明的其它方面。
因此,提供了一种制备式(I)的化合物的方法,所述方法包括将式(II)的化合物去保护:
其中R1、R2和m如上文关于式(I)的化合物所定义,R4是R3或者是合适的保护基,例如,叔丁氧基羰基(BOC),R5是保护基,例如,苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或对甲苯磺酰基,和此后,如果需要的话,制备如此形成的化合物的盐。
例如,将式(II)的化合物(其中R5等同于BOM)溶解于合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中,并在有氢气存在下在合适的温度(例如20-60℃)在设备诸如Thales H-cube™中穿过合适的催化剂(例如10%炭载钯)。通过除去溶剂来分离产物(I),并在必要时纯化。
例如,将式(II)的化合物(其中R4是BOC)溶解于合适的溶剂(例如甲醇)中,并用氯化氢在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中的溶液在环境温度处理合适的时间段(例如21小时),得到式(II)的化合物,其中R4=H,其如上除去R5后得到式(I)的化合物,其中R3=H。
通过在有催化剂存在下使式(III)的化合物与氢气反应,可以制备式(II)的化合物:
其中R1、R2、R4、R5和m如在上文中所定义。
例如,将式(III)的化合物溶解在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中,并在有氢气存在下在合适的温度(例如20-60℃)在合适的流动氢化设备诸如Thales H-Cube™中穿过合适的催化剂(例如10%炭载钯)。通过除去溶剂来分离产物(II),并在必要时纯化。
当R5保护基是BOM基团时,还原炔烃的反应可以导致保护基的同时除去,直接得到式(I)的化合物。
式(III)的化合物可以通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来制备:
其中R1、R2和R5如在上文中所定义,且Y是离去基团例如卤素诸如碘或溴或烷基磺酸酯诸如三氟甲磺酸盐:
其中R4和m如上文所定义。
例如在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))和合适的碱(例如三乙胺)存在下,将式(IV)的化合物和式(V)的化合物溶解在合适的溶剂(例如DMF)中,并在合适的温度(例如20-55℃)加热合适的时间段,例如0.5-17小时。在水性后处理和纯化以后,分离产物(III)。
可以如下制备式(V)的化合物:使式(VI)的化合物
其中m如关于式(I)的化合物所定义,且X是离去基团诸如卤素,例如氯、溴或碘,或烷基磺酸酯,例如对甲苯磺酸酯
与式(VII)的化合物反应:
其中R4是如上文所定义。
例如将式(VI)的化合物、式(VII)的化合物和合适的碱(例如碳酸氢钠)溶解在合适的溶剂(例如N ,N -二甲基甲酰胺)中,并在合适的温度(例如80-100℃)加热合适的时间段,例如16-18小时。在水性后处理和纯化以后,分离产物(V)。
式(VI)和式(VII)的化合物是商购可得的,或可以通过在文献中描述的方法来制备。
可替换地,可以如下制备式(III)的化合物:使式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物反应:
其中R1、R2、R5和m如在上文中所定义,且X是如关于式(VI)的化合物所定义的离去基团。
例如将式(VIII)的化合物、式(VII)的化合物和合适的碱(例如三乙胺)溶解在合适的溶剂(例如乙腈)中,并在合适的温度(例如60-80℃)加热合适的时间段,例如16-26小时。在水性后处理和纯化以后,分离产物(III)。
通过使式(IV)的化合物与式(VI)的化合物反应,可以制备式(VIII)的化合物。例如,在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))和合适的碱(例如三乙胺)存在下,将式(IV)的化合物、式(VI)的化合物溶解在合适的溶剂(例如DMF)中,并在合适的温度(例如20℃)加热合适的时间段,例如18-20小时。在水性后处理和纯化以后,分离产物(VIII)。
可替换地,通过式(II)的化合物(其中R4 = H)的反应,也可以制备式(II)的化合物。例如,将合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)加入式(II)的化合物(其中R4 = H)、式(VII)的化合物和干燥剂(例如4Å分子筛)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物中,并在合适的温度(例如20℃)搅拌合适的时间段,例如2-16小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(II)的化合物。
此外,通过式(IX)的化合物的反应,也可以制备式(II)的化合物,
其中R1、R2、R5和m如在上文中所定义。
例如将合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)加入式(IX)的化合物、式(VII)的化合物和干燥剂(例如4Å分子筛)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物中,并在合适的温度(例如20℃)搅拌合适的时间段,例如2-16小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(II)的化合物。
通过式(X)的化合物的反应,可以制备式(IX)的化合物:
其中R1、R2、R5和m如在上文中所定义。
例如,在有4-甲基吗啉N-氧化物存在下,将式(X)的化合物、合适的氧化剂(例如四丙基过钌酸铵)在合适的溶剂(例如二氯甲烷和乙腈的混合物)中在合适的温度(例如20℃)搅拌合适的时间段,例如2小时。通过除去溶剂来分离式(IX)的化合物,并在必要时纯化。
通过式(XI)的化合物的反应,可以制备式(X)的化合物:
其中R1、R2、R5和m如在上文中所定义。
通过在有催化剂存在下使式(XI)的化合物与氢反应,可以制备式(X)的化合物。例如将式(XI)的化合物溶解在合适的溶剂(例如乙醇)中,并在有氢气存在下在合适的温度(例如20-60℃)在设备诸如Thales H-cube™中穿过合适的催化剂(例如10%炭载钯)。通过除去溶剂来分离式(X)的化合物,并在必要时纯化。
通过式(IV)的化合物与适当的炔-1-醇的反应,可以制备式(XI)的化合物。例如,在有碘化亚铜(I)、合适的催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))和合适的碱(例如三乙胺)存在下,将式(IV)的化合物和炔-1-醇溶解在合适的溶剂(例如DMF)中,并在合适的温度(例如20℃)加热合适的时间段,例如1-17小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(XI)的化合物。
通过使式(XII)的化合物与氨溶液反应,可以制备式(IV)的化合物:
其中R1、R2和R5如在上文中所定义,且Y如关于式(IV)的化合物所定义。
例如将氨水溶液(0.88)加入式(XII)的化合物在合适的溶剂(例如异丙醇)中的溶液中。然后将得到的混合物在微波加热器中在合适的温度(例如120-150℃)加热合适的时间段,例如1-2小时。在水性后处理和纯化以后,分离产物(IV)。
可以如下制备式(XII)的化合物:使式(XIII)的化合物:
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义
与式(XIV)的化合物反应:
其中式(XIV)的化合物是保护基R5的合适前体,例如苄基氯甲基醚或(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷。
例如,用合适的碱(例如氢化钠在油中的混悬液)处理式(XIII)的化合物在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中的溶液。加入式(XIV)的化合物,例如苄基氯甲基醚或(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷,将反应混合物在合适的温度(例如20℃)搅拌合适的时间段,例如1-4小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(XII)的化合物。
通过使式(XV)的化合物与卤化试剂(例如N-碘琥珀酰亚胺)反应,可以制备式(XIII)的化合物:
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
将式(XV)的化合物溶解在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中,与N-碘琥珀酰亚胺在合适的温度(例如20℃)反应合适的时间段,例如1-2小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(XIII)的化合物。
通过使式(XVI)的化合物与氯化剂(例如磷酰氯)反应,可以制备式(XV)的化合物:
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
将式(XVI)的化合物悬浮于磷酰氯中,并合适的温度(例如120℃)加热合适的时间段,例如3-4小时。可以在真空中除去多余的磷酰氯,然后将残余物倒在冰上,并将混合物的pH调至7-9。然后将产物萃取进合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)中。通过除去溶剂来分离式(XV)的化合物,并在必要时纯化。
通过使式(XVII)的化合物与合适的碱(例如氢氧化钠)反应,可以制备式(XVI)的化合物:
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
用氢氧化钠水溶液处理式(XVII)的化合物在合适的溶剂(例如乙醇)中的溶液,并将反应混合物在合适的温度(例如80- 100℃)搅拌合适的时间段,例如4-18小时。在水性后处理和纯化以后,分离式(XVI)的化合物。
可以如下制备式(XVII)的化合物:使式(XVIII)的化合物:
与式(XIX)的化合物反应:
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
例如,将式(XVIII)的化合物在式(XIX)的化合物中的混悬液用氯化氢在合适的溶剂中的溶液(例如氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液)处理,在合适的温度(50-70℃)加热合适的时间段,例如16-18小时。加入合适的溶剂(例如叔丁基甲基醚)以后,过滤后分离式(XVII)的化合物。
可替换地,通过使式(XVIII)的化合物与式(XX)的化合物反应,可以制备式(XVI)的化合物:
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义。
例如,将式(XVIII)的化合物和式(XX)的化合物的混合物在合适的溶剂(例如邻二甲苯)中在合适的温度(例如回流)加热合适的时间段,例如,3天。冷却至环境温度以后,过滤后分离出产物(XVI)。
式(VI)、(VII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)和(XX)的化合物是在文献中已知的或商购可得的,例如得自Sigma-Aldrich,UK,或可以通过类推用已知的程序制备,所述程序例如在合成方法的标准参考教材中公开的那些,所述标准参考教材是诸如J.March,AdvancedOrganic Chemistry,第6版(2007),WileyBlackwell, 或Comprehensive OrganicSynthesis(Trost B.M.和Fleming I.,(编),Pergamon Press,1991),每篇通过引用并入本文(当它涉及这样的程序时)。
可以用在本文描述的合成途径中的其它保护基的例子和它们的除去方式可以参见:T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’,第4版,J.Wiley and Sons,2006,其通过引用并入本文(当它涉及这样的程序时)。
关于在上文中描述的反应或方法中的任一种,可以使用加热和冷却的常规方法,分别例如控温油浴或控温热块和冰/盐浴或干冰/丙酮浴。可以使用常规分离方法,例如从水性或非水性溶剂中萃取或萃取进水性或非水性溶剂中。可以使用干燥有机溶剂、溶液或萃取物的常规方法,诸如与无水硫酸镁或无水硫酸钠一起摇动,或穿过疏水玻璃料。根据需要可以使用常规纯化方法,例如结晶和色谱法,例如硅胶色谱法或反相色谱法。使用常规溶剂诸如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或其含水混合物,可以进行结晶。应当理解,通常可以通过反应-监测技术(例如薄层色谱法和LC-MS)来确定具体的反应时间、温度。
在适当的情况下,使用常规程序诸如非对映异构衍生物的分步结晶或手性高效液相色谱法(手性HPLC),可以将本发明的化合物的各种异构形式制备为各异构体。
使用常规方法,诸如X-射线晶体学,可以确定化合物的绝对立体化学。
使用方法
其中式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有潜在有益效果的疾病状态的例子包括变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也具有作为疫苗佐剂的潜在用途。
作为免疫应答调节剂,式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗和/或预防免疫介导的障碍,包括、但不限于炎症性或变应性疾病诸如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎、食物过敏、超敏性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、迟发性超敏障碍、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、囊性纤维化、光线性角化病、皮肤发育异常、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗和/或预防针对呼吸道感染(包括、但不限于气道病毒性恶化和扁桃体炎)的反应。所述化合物也可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病,包括、但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病(Sjöegrens disease)、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植物排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病(包括、但不限于克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗感染性疾病,包括、但不限于由以下病毒引起的那些:肝炎病毒(例如乙肝病毒、丙肝病毒)、人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、变性肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒、SARS)和西尼罗病毒。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染。这些包括、但不限于结核病、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺孢子虫病、麻风病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗多种癌症,尤其是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症,包括、但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。
本领域技术人员将理解,本文涉及的治疗或疗法可以随病症而扩展至已确定的病症的预防和治疗。
因此,作为本发明的另一个方面,提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于在治疗中使用。
应当理解,当式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗时,它用作活性治疗剂。
因此也提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于在变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的治疗中使用。
因此也提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于在变应性鼻炎的治疗中使用。
因此也提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于在哮喘的治疗中使用。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途,所述药物用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途,所述药物用于治疗变应性鼻炎。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途,所述药物用于治疗哮喘。
进一步提供了治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法,所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了治疗变应性鼻炎的方法,所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了治疗哮喘的方法,所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐还具有作为疫苗佐剂的潜在用途。
因而作为本发明的另一个方面,提供了用在治疗中的疫苗组合物,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
因而作为本发明的另一个方面,提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物在药物制备中的用途,所述药物用在治疗中。
进一步提供了治疗或预防疾病的方法,所述方法包括给遭受或易感疾病的人对象施用疫苗组合物,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物。
组合物
在施用给患者之前,通常、但并不必须将式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成药物组合物。因此,在本发明的另一个方面提供了一种药物组合物,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成用于以任何方便方式施用的形式。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成例如经口、局部、吸入、鼻内、含服、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠施用的形式。一方面,式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成经口施用的形式。另一个方面,式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成局部施用(例如鼻内或吸入施用)的形式。
用于经口施用的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇);润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅);崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠);或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以按照本领域众所周知的方法来包衣。
经口液体制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式,或者可以以干产物存在,临用前用水或其它合适溶媒配制。这类液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂(例如,山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶);非水性溶媒(其可包括食用油)(例如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇或乙醇);或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。如果合适的话,制剂也可含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露醇)。
供鼻内施用的组合物包括通过滴入或加压泵施用至鼻的水性组合物。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂(例如一种或多种悬浮剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种共溶剂),并且可包括控制组合物pH的组分,例如缓冲系统。此外,所述组合物可含有其它赋形剂,例如抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)和味道掩蔽剂。也可通过雾化将组合物施用至鼻或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可使式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)能递送到鼻腔的所有区域(靶组织)和此外,可允许式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)与靶组织保持接触较长时间段。鼻内组合物的合适施用方案将让患者在清除鼻腔后通过鼻子缓慢吸入。在吸入期间,将所述组合物施用至一个鼻孔,而另一个则用手按住。然后对另一鼻孔重复该过程。通常,按照以上过程,每天1、2或3次,理想的是每天1次,给每个鼻孔施用一次或两次喷雾。特别感兴趣的是适用于每天一次施用的鼻内组合物。
如果包括的话,悬浮剂(一种或多种)通常以组合物总重量的0.1-5%(w/w)、例如1.5%至2.4%(w/w)的量存在。药学上可接受的悬浮剂的例子包括、但不限于Avicel®(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、西黄蓍胶、皂土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
供肺部或鼻施用的组合物可含有一种或多种赋形剂,其可通过包括一种或多种防腐剂而防止微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的例子包括、但不限于季铵化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西三溴胺、西吡氯铵、劳拉氯铵和肉豆蔻基甲基吡啶鎓氯化物)、汞剂(例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇试剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌的酯类(例如对羟基苯甲酸酯类)、螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子包括、但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂(一种或多种),如果包括的话,其用量可占组合物总重量的0.001-1%(w/w),例如0.015%至0.5%(w/w)。
组合物(例如其中至少一种化合物是在混悬液中)可包含一种或多种表面活性剂,其作用是促进药物颗粒在组合物水相中溶解。例如,所用的表面活性剂的用量是在混合期间不会导致发泡的量。药学上可接受的表面活性剂的例子包括脂肪醇类、酯类和醚类,例如聚氧乙烯(20)、脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇酯和泊洛沙姆。表面活性剂的用量可占组合物总重量的约0.01-10%(w/w),例如0.01-0.75%(w/w),例如约0.5%(w/w)。
可包含一种或多种张力调节剂以达到体液(例如鼻腔液体)的张力,从而减少刺激水平。药学上可接受的张力调节剂的例子包括、但不限于氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。张力调节剂,如果存在的话,其用量可占组合物总重量的0.1-10%(w/w),例如4.5-5.5%(w/w),例如约5.0%(w/w)。
可通过加入合适缓冲剂,使本发明组合物得到缓冲,所述缓冲剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、氨基丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠及其混合物。
缓冲剂,如果有的话,其用量可占组合物总重量的0.1-5%(w/w),例如1-3%(w/w)。
味道掩蔽剂的例子包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、天冬甜素、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘草酸铵、奇甜蛋白、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉叶油、樟脑、天然矫味剂、人工矫味剂及其组合。
可包含一种或多种共溶剂以帮助溶解药物化合物(一种或多种)和/或其它赋形剂。药学上可接受的共溶剂的例子包括、但不限于丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中,共溶剂是丙二醇。
共溶剂(一种或多种),如果有的话,其用量可占组合物总重量的0.05-30%(w/w),例如1-25%(w/w),例如1-10%(w/w)。
供吸入施用的组合物包括通过加压泵或吸入器(例如,贮库干粉吸入器(reservoir dry powder inhaler)、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气溶胶吸入器、雾化器或吹入器)施用至呼吸道的水性、有机或水性/有机混合物、干粉或结晶组合物。出于此目的合适的组合物含有水作为稀释剂或载体,并且可与常规赋形剂一起提供,所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻和呼吸道的其它区域。这类组合物可以是从加压包装(例如计量剂量吸入器)递送的含水溶液或混悬液或气溶胶,并使用合适的液化推进剂。
用于局部施用至鼻(例如用于治疗鼻炎)或肺部的组合物,包括通过加压泵递送到鼻腔的加压气溶胶组合物和水性组合物。非加压的并适于局部施用至鼻腔的组合物是特别感兴趣的。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的水性组合物可与常规赋形剂一起提供,所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻。
流体分配器通常可用于将流体组合物递送到鼻腔。流体组合物可以是水性或非水性的,但通常是水性的。可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成混悬液或溶液。这样的流体分配器可具有分配喷嘴或分配口,在使用者向流体分配器的泵装置施加力以后,通过这些喷嘴或口分配计量剂量的流体组合物。这样的流体分配器通常提供有多计量剂量的流体组合物的贮库(reservoir),在连续驱动泵以后就可分配所述剂量。可替换地,用于将流体组合物递送至鼻腔的流体分配器可以设计成剂量限制形式,例如包含单次剂量的一次性使用分配器。分配喷嘴或口可以构造成用于插入到使用者鼻孔中,以用于将流体组合物喷雾分配到鼻腔中。在国际专利申请公开号WO 2005/044354 (Glaxo GroupLimited)中描述和说明了上述类型的流体分配器。分配器具有一个外壳(housing),其中装有液体排出装置,该装置在盛装流体组合物的容器上安装有压缩泵。该外壳具有至少一个手指可操作的侧杆,该杆可相对于外壳向内移动,以通过凸轮使外壳内的容器上移,从而导致泵被压缩并将计量剂量的组合物经过外壳的鼻喷嘴从泵柄中泵出。在一个实施方案中,流体分配器是WO 2005/044354的图30-40中说明的通用型。
含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的水性组合物也可通过以下文献所公开的泵递送:国际专利申请公布号WO2007/138084(Glaxo Group Limited),例如公开于其图22-46,或英国专利申请号GB0723418.0 (Glaxo Group Limited),例如公开于其图7-32。可由公开于GB0723418.0的图1-6的驱动器来操纵泵。
通过吸入而局部递送到肺部的干粉组合物可以例如呈例如明胶的胶囊或软片卷(cartridge),或例如层压铝箔的泡眼包装形式,用于吸入器或吹入器。粉末混合组合物通常含有用于吸入式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的粉末混合物和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)例如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)。除药物和载体之外,干粉组合物也可包含额外赋形剂(例如三元剂(ternary agent)例如糖酯例如纤维二糖八乙酸酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁)。
在一个实施方案中,可将适用于吸入施用的组合物装入安装于合适的吸入装置中的药物包装(一个或多个)上提供的多个密封剂量容器中。所述容器可以是可破坏的、可撕开的或用其它方式可打开的,一次开一个,并且干粉组合物的剂量通过在吸入装置接口管吸入施用,正如本领域已知的那样。药物包装可以采用多种不同形式,例如盘状或长条状。代表性的吸入装置是由GlaxoSmithKline供应市场的DISKHALER™和DISKUSTM装置。
干粉可吸入组合物也可以以大量贮库形式在吸入装置中提供,所述装置然后提供有计量装置,用于计量从贮库中至吸入通道的组合物剂量,在吸入通道中计量的剂量能通过患者在装置接口管吸气而被吸入。这种类型的示例性市售装置是TURBUHALER™(AstraZeneca)、TWISTHALER™ (Schering)和CLICKHALER™ (Innovata)。
干粉可吸入组合物的另一种递送方法是组合物的计量剂量在胶囊剂中提供(每个胶囊一份剂量),所述胶囊剂然后装在吸入装置中,通常按照患者的需要。该装置具有工具以打破、刺穿或其它方法打开胶囊,使得当患者在装置接口管吸气时剂量能够被带入至患者肺部。这类装置的市售实例可提及ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline)和HANDIHALER™(Boehringer Ingelheim)。
适用于吸入的加压气溶胶组合物可以是混悬液或溶液并且可含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂例如碳氟化合物或含氢的含氯氟烃或其混合物,尤其是氢氟烷烃(hydrofluoroalkane),特别是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气溶胶组合物可任选包含本领域众所周知的额外组合物赋形剂,例如表面活性剂,例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸或其衍生物,例如描述于WO 94/21229和WO 98 /34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)中的那些;和共溶剂,例如乙醇。加压组合物通常装在罐(例如铝罐)中,用阀(例如计量阀)密闭并装入具有接口管的驱动器中。
软膏、乳膏和凝胶可例如用水性或油性基质配制并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂。这类基质因此可例如包含水和/或油(例如液体石蜡或植物油例如花生油或蓖麻油)或溶剂(例如聚乙二醇)。可按照所述基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制并且通常也含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
供外用的粉末可借助任何合适的粉末基质例如滑石、乳糖或淀粉而构成。滴剂可用水性或非水基质配制,其也含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可通过例如将组合物放入贴剂或将活性组分递送到皮肤的其它装置(例如加压气体装置)中而配制成供透皮递送用。
对于含服施用,所述组合物可以采用按照常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成栓剂,例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成通过快速浓注或连续输注胃肠外施用,并且可呈单位剂型,例如作为安瓿、小瓶、小体积输注或预装填注射器,或可呈含有添加的防腐剂的多剂量容器。所述组合物可采用在水性或非水溶媒中的溶液、混悬液或乳液形式,并且可含有配制用试剂,例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张力调节剂。可替换地,所述活性成分可以呈粉末形式,用于在临用前用合适溶媒例如无菌、无热原水配制。可通过将无菌粉末无菌灌装到单个无菌容器中或通过将无菌溶液剂无菌灌装到每个容器中并冻干,而制备干固体形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可作为佐剂与疫苗配制以调节其活性。这类组合物可含有抗体(一种或多种)或抗体片段(一种或多种)或抗原性成分,包括、但不限于蛋白质、DNA、活或死的细菌和/或病毒或病毒样颗粒,并包含具有佐剂活性的一种或多种成分,包括、但不限于铝盐、油和水乳剂、热激蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂例如CpGDNA或类似试剂、细胞因子例如GM-CSF或IL-12或类似试剂。
在本发明的另一个方面,提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗佐剂。
进一步提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和抗原或抗原组合物的疫苗组合物。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用或与其它治疗活性剂联合使用。在另一个方面,本发明提供了一种组合,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种其它治疗活性剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及其它治疗活性剂(一种或多种)可以一起施用或单独施用,并且当单独施用时,可以同时或以任何顺序序贯施用。选择式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)以及其它治疗活性剂(一种或多种)的用量和相对施用时间,以达到所需联合疗效。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的联合施用可通过伴随施用同时包含这两种化合物的单个药物组合物,或分别包含所述化合物中的一种的单独的药物组合物。可替换地,联用可以序贯方式分别施用,其中先施用一种治疗剂,再施用另一种或者反之亦然。这类序贯施用可以在时间上靠近或在时间上远离。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种试剂联用。所述试剂的例子包括、但不限于:聚合酶抑制剂,例如公开于WO 2004/037818-A1中的那些以及公开于WO 2004/037818和WO 2006/045613中的那些;JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、以及公开于WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中的那些和类似试剂;复制抑制剂,例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似试剂;蛋白酶抑制剂,例如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034;和类似试剂;核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂,例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、stavidine、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯、恩曲他滨、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦、艾夫西他滨和类似试剂;非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的试剂,例如怡妙康(immunocal)、奥替普拉等)例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似试剂;侵入抑制剂,例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似试剂;整合酶抑制剂,例如L-870,180和类似试剂;出芽抑制剂,例如PA-344和PA- 457和类似试剂;趋化因子受体抑制剂例如维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427,857)、TAK449、以及公开于WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中的那些和类似试剂;神经氨酸酶抑制剂,例如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、培拉米韦和类似试剂;离子通道阻断剂,例如金刚烷胺或金刚乙胺和类似试剂;和干扰RNA和反义寡核苷酸和例如ISIS-14803和类似试剂;未确定作用机制的抗病毒剂,例如公开于WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011中的那些,利巴韦林和类似试剂。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可与可用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种其它试剂(所述试剂例如免疫治疗(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似试剂))和治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂例如皮质类固醇或NSAID (非甾体类抗炎剂)和类似试剂联用。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病的一种或多种其它试剂联用,所述试剂例如:抗原免疫治疗剂、抗组胺剂、甾类、NSAID、支气管扩张剂(例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱)、甲氨蝶呤、白三烯调节剂和类似试剂;单克隆抗体治疗剂例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似试剂;受体治疗例如依那西普和类似试剂;抗原非特异性免疫治疗剂(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似试剂)。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗癌症的一种或多种其它试剂联用,所述试剂例如化疗法例如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、抗有丝分裂药、激酶抑制剂和类似试剂;单克隆抗体治疗剂例如曲妥珠单抗、吉妥珠单抗和其它类似试剂;和激素治疗剂例如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似试剂。
根据本发明的药物组合物也可单独使用或与在其它治疗领域例如胃肠道疾病中的至少一种其它治疗剂联用。根据本发明的组合物也可与基因替代疗法联用。
本发明在另一个方面包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗活性剂的组合。
可方便地提供以上涉及到的组合,以用于药物组合物的形式,因此包含如上定义的组合与其至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另一个方面。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于多种因素。例如,接受者的物种、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、组合物的性质和施用途径,都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师确定。无论如何,用于治疗患病的人的本发明的化合物的有效量范围通常应当是每天0.0001-100 mg/kg接受者体重。更常用的有效量范围应是每天0.001-10 mg/kg体重。因此,对于70kg成年人,每天实际用量的一个实例通常是7-700mg。对于鼻内和吸入施用途径,对于70kg成年人的典型剂量范围应当是每天0.1微克至1mg,例如1µg、10µg或100µg。该用量可以以每天单剂量施用或者以每天多次(例如2、3、4、5次或以上)的分次剂量施用,使得总日用量相同。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的有效量可以按照式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本身有效量的比例来确定。类似剂量应当适合用于治疗本文所涉及的其它病症。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以任何合适的频率来施用,例如每周1-7次。准确的施用方案当然取决于例如以下因素:治疗适应症、患者的年龄和状况、以及所选具体施用途径。在本发明的一个方面,可以每周一次地施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,持续4-8周,例如4、5、6、7或8周的时段。
药物组合物可以呈单位剂量形式,每个单位剂量含有预定量的活性成分。作为非限制性实例,这样的单位可含有0.5mg至1g式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,这取决于所治疗的病症、施用途径、以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物是如本文上面所述的含有活性成分的日用剂量或亚剂量或其合适的部分的那些。可通过药学领域众所周知的任何方法制备这类药物组合物。
也提供了制备这样的药物组合物的方法,所述方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
缩写
以下列表提供了本文中使用的某些缩写的定义。应该理解,该列表并非是穷尽性的,但是本领域技术人员会容易地明白在下文中未定义的那些缩写的含义。
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DME 1, 2-二甲氧基乙烷
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
MeCN 乙腈
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
MDAP 质量导向的自动制备型HPLC
SPE 固相萃取
MeOH 甲醇
TFA 三氟乙酸
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
TBME 叔丁基甲基醚。
实验细节
1
H NMR
在Bruker DPX 400或Bruker Avance DRX、Varian Unity 400谱仪或JEOL Delta(都在400 MHz工作)上,在CDCl3或DMSO-d 6 中记录1H NMR谱。所用的内部标准品是四甲基硅烷或残余质子化溶剂,对于CDCl3为7.25 ppm或对于DMSO-d 6为2.50 ppm。
LCMS
系统A
柱:50mm x 2.1mm ID, 1.7 μm Acquity UPLC BEH C18
流速: 1mL/min。
温度: 40℃
紫外检测范围: 210-350nm
质谱图: 使用交替扫描正和负模式电喷射离子化,在质谱仪上记录。
溶剂:A: 0.1%v/v的甲酸在水中的溶液
B: 0.1%v/v甲酸乙腈
系统B
柱:50mm x 2.1mm ID, 1.7 μm Acquity UPLC BEH C18
流速: 1mL/min。
温度: 40℃
紫外检测范围: 210-350nm
质谱图: 使用交替扫描正和负模式电喷射离子化,在质谱仪上记录。
溶剂:A: 10mM的碳酸氢铵在水中的溶液,用氨溶液调至pH10
B: 乙腈
质量导向的自动制备型HPLC (MDAP)
在下面给出的条件下进行质量导向的自动制备型HPLC。紫外检测是来自210nm至350nm的波长的平均信号,并使用交替扫描正和负模式电喷射离子化,在质谱仪上记录质谱图。
方法A
在环境温度在Sunfire C18柱(通常150mm x 30mm内径,5 μm填充直径)上进行方法A。所用的溶剂是:
A = 0.1%v/v的甲酸在水中的溶液
B = 0.1%v/v的甲酸在乙腈中的溶液。
方法B
在环境温度在Xbridge C18柱(通常100mm x 30mm内径,5 μm填充直径)上进行方法B。所用的溶剂是:
A = 10 mM的碳酸氢铵水溶液,用氨溶液调至pH 10。
B = 乙腈。
方法C
在环境温度在Sunfire C18柱(通常150mm x 30mm内径5 μm填装直径)上进行方法C。采用的溶剂是:
A = 0.1%v/v的三氟乙酸在水中的溶液
B = 0.1%v/v的三氟乙酸在乙腈中的溶液。
中间体制备
中间体1: 3-戊脒代(pentanimidamido)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐
将氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(12 mL, 4M, 48 mmol)逐滴加入3-氨基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.04 g, 10.7 mmol) (J. Org. Chem. 1999, 64(22), 8411)在戊腈(30 mL)中的混悬液中。将得到的混合物在50℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温,并将固体材料通过过滤进行收集和用TBME洗涤。得到作为灰白色固体的标题化合物(2.19 g)。将另一部分的TBME加入滤液中并将混合物重新过滤,将沉淀物用TBME洗涤并干燥,得到另一部分的标题化合物(0.275 g)。
中间体2: 2-丁基-3H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4(5H )-酮
将氢氧化钠(1.44 g, 35.9 mmol)在水(7 mL)中的溶液加入3-戊脒代(pentanimidamido)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.46 g, 8.99 mmol)在乙醇(30 mL)中的溶液中。将得到的混合物回流加热共计4小时。将反应混合物冷却至室温,并用柠檬酸水溶液将pH调至pH 6.5。将得到的混合物用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,得到作为淡棕色固体的标题化合物(1.69g)。
LCMS (系统B): tRET = 0.66 min; MH+ 192。
中间体3: 2-丁基-4-氯-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶
将磷酰氯(20 mL, 21.46 mmol)加入2-丁基-3H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H )-酮(1.69 g)中。将得到的混合物在100℃加热。4小时以后,将反应混合物冷却至室温,然后倒在冰上。将水相用氢氧化钠水溶液(5M)处理,直到pH为7。将得到的混合物用乙酸乙酯(2 x150 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,得到标题化合物(1.69 g)。
LCMS (系统B): tRET = 0.90 min; MH+ 210, 212。
中间体4: 2-丁基-4-氯-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶
将N-碘琥珀酰亚胺(2.09 g, 9.29 mmol)逐份加入2-丁基-4-氯-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶(1.69 g, 8.06 mmol)在THF (35 mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用TBME (50 mL)稀释,然后用硫代硫酸钠水溶液(50 mL)、再用饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将样品溶解在二氯甲烷中,并通过硅胶上的色谱法进行纯化,其中使用0-100%二氯甲烷-环己烷的梯度历时30分钟,然后是0-100%TBME-环己烷的梯度,然后是0-20%甲醇历时15分钟。通过LC-MS鉴别适当的级分,然后合并和在真空中蒸发,得到作为黄色固体的标题化合物(2.2 g)。
LCMS (系统B): tRET = 1.14 min; MH+ 336, 338。
中间体5: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-4-氯-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶
将氢化钠(0.338 g, 60%的在油中的溶液,14.08 mmol)逐份加入在冰浴中冷却的4-氯-7-碘-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶(2.19 g, 6.53 mmol)在DMF (30 mL)中的搅拌溶液中。30分钟以后,加入苄基氯甲基醚(1.13 mL, 1.278 g, 8.16 mmol),并将反应物在室温搅拌。将反应混合物用水淬灭,并将得到的混合物在乙酸乙酯(150 mL)和水(150mL)之间分配。将有机相用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-100%乙酸乙酯-环己烷的梯度历时30分钟通过硅胶(100g)上的色谱法进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为黄色油的标题化合 物(2.82 g)。
LCMS (系统B): tRET = 1.49 min; MH+ 456, 458。
中间体6: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
将5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-4-氯-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶(1 g, 2.2mmol)悬浮于2-丙醇(5 mL)和35%(0.88)氨溶液(4 mL)中。将反应物在Biotage Initiator微波中在120℃搅拌90分钟。将另外1 mL 35%(0.88)氨溶液加入反应物中。将反应物在Biotage Initiator微波中在120℃搅拌90分钟。将反应物在真空中蒸发,得到淡黄色油。将油溶解在最小体积的20%的甲醇在二氯甲烷中的溶液中,并使用0-100%的乙酸乙酯在环己烷中的梯度历时80分钟通过硅胶上的色谱法进行纯化。将级分合并和在真空中蒸发,得到作为无色油的标题化合物(768 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.19 min; MH+ 437。
中间体7: 5-甲基-3-戊脒代(pentanimidamido)-1H -吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐
将氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(4M, 308 mL, 1.2 mol)逐滴加入3-氨基-5-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(38.3 g, 228 mmol) (J. Med. Chem. 2008, 51, 68)在戊腈(383 mL)中的溶液中。将得到的混合物在50℃加热过夜。加入另一部分的酸(160 mL, 0.64mol),并将混合物在55℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温,过滤并蒸发滤液。将残余物在TBME (1200 mL)中制浆30分钟,然后将固体过滤,并用TMBE洗涤和干燥。得到作为棕色固体的标题化合物(58.9 g)。
中间体8: 2-丁基-6-甲基-3H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4(5H )-酮
将氢氧化钠水溶液(6M, 138 mL)逐滴加入在冰浴中冷却的5-甲基-3-戊脒代 (pentanimidamido)-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(58.9 g, 0.2 mol)在乙醇(550 mL)中的溶液中。将反应混合物回流加热2.5小时,然后冷却至室温。加入水(700 mL),并使用柠檬酸水溶液(2M)将pH调至pH 6.5。将得到的混合物搅拌45分钟,然后过滤,并将固体材料用水洗涤。将所述材料在真空干燥箱中在50℃干燥,得到标题化合物。
中间体9: 2-丁基-4-氯-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶
在氮气氛下将磷酰氯(42.8 mL, 70.4 g, 0.459 mol)逐滴加入2-丁基-6-甲基-3H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4(5H )-酮(37.5 g, 0.183 mol)在乙腈(750 mL)中的溶液中。将反应混合物回流加热过夜。冷却至室温以后,逐滴加入另一部分的磷酰氯(42.8 mL,70.4 g, 0.459 mol),并继续加热另外3.5小时。将反应物再次冷却至室温,并逐滴加入另一部分的磷酰氯(42.8 mL, 70.4 g, 0.459 mol),并继续加热3小时。使反应混合物在室温静置过夜,然后回流加热3.5小时。将反应混合物冷却,然后浓缩。将残余物在冰浴中冷却,并小心地加入冰冷的水(650 mL)。使用氢氧化钾水溶液,将pH调至8,然后将混合物搅拌45分钟。将混合物在二氯甲烷(1000mL)和水(1000 mL)之间分配。将水层和固体材料用二氯甲烷(2 x 500 mL)重萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并穿过中性氧化铝塞过滤。将滤液浓缩成黄色油,加入晶种和己烷。将固体材料过滤,用己烷洗涤并干燥,得到作为灰白色固体的标题化合物(15.5 g)。
LCMS (系统A): tRET = 0.81min; MH+ 224/226。
中间体10: 2-丁基-4-氯-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶
与中间体4类似地,从2-丁基-4-氯-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶制备。
LCMS (系统B): tRET = 1.20 min; MH+ 350, 352。
中间体11: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-4-氯-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]
嘧啶
与中间体5类似地,从2-丁基-4-氯-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶制备。
LCMS (系统B): tRET = 1.54 min; MH+ 470, 472。
中间体12: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-
4-胺
与中间体6类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-4-氯-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶制备。
LCMS (系统B): tRET = 1.24 min; MH+ 451。
中间体13: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-氯戊-1-炔-1-基)-5H -吡咯并[3,
2-d ]嘧啶-4-胺
向脱气的5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(2.768 g, 6.34 mmol)、碘化亚铜(I) (0.242 g, 1.269 mmol)、和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (0.445 g, 0.634 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中的混悬液中,历时2分钟逐滴加入5-氯戊-1-炔(0.781 g, 7.61 mmol)和三乙胺(1.231 mL, 8.88 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的溶液。将反应物在环境温度搅拌17小时。将反应物在真空中浓缩和将得到的棕色油在水(500 mL)和乙酸乙酯(500 mL)之间分配。将有机相分离,并将水相用乙酸乙酯(250 mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(400 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和在真空中浓缩。将样品溶解在二氯甲烷中,并通过硅胶(Si) (2 x 100g)上的色谱法进行纯化,使用0-100%乙酸乙酯-环己烷梯度历时60分钟。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到红色油。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-100%乙酸乙酯-环己烷梯度历时80分钟通过硅胶上的色谱法进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为黄色固体的标 题化合物(1.13 g)。
LCMS (系统B): tRET = 1.29 min; MH+ 411, 413。
中间体14:4-(5-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-
7-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-氯戊-1-炔-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(100 mg, 0.243 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中,加入1-BOC-哌嗪(50 mg, 0.268 mmol)和三乙胺(51υL, 0.366 mmol)。将反应物在70℃搅拌22小时。将另外的100mg (0.537mmol) 1-BOC-哌嗪和0.1 mL (0.717mmol)三乙胺加入反应物中。将反应物在70℃搅拌另外24小时。将冷却的反应物在真空中蒸发,并在二氯甲烷和水之间分配。将有机层穿过疏水玻璃料并在真空中蒸发,得到黄色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1)(2 x 1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为无色油的标题化合物(80 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.35 min; MH+ 561。
中间体15: 1-异丙基-4-(戊-4-炔-1-基)哌嗪
将1-(1-甲基乙基)哌嗪(6 g, 46.8 mmol)、5-氯-1-戊炔(4.91 mL, 46.8 mmol)和碳酸氢钠(3.93 g, 46.8 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75 mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温,然后在乙醚(100 mL)和水(100 mL)之间分配。将有机相用盐水(25 mL)洗涤,然后使用疏水玻璃料干燥和蒸发。将粗制物质在50 g SCX柱(与MeOH预调节)上纯化,用MeOH洗脱并用2M NH3/MeOH冲洗。将适当的级分浓缩和在真空下干燥,得到作为浅棕色油的标题化合物(3.22 g)。
中间体16: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-
基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
在氮气氛下在室温,向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(223 mg, 0.511 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)中的脱气溶液中,加入碘化亚铜(I) (19 mg, 0.10 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (40 mg, 0.057 mmol)和最后的三乙胺(0.128 mL, 0.920 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟,然后加入1-(1-甲基乙基)-4-(4-戊炔-1-基)哌嗪(159mg, 0.818mmol)在无水的脱气的N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌40分钟。加入1-(1-甲基乙基)-4-(4-戊炔-1-基)哌嗪60mg (0.309mmol)在无水的脱气的N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌30分钟。将反应物在真空中蒸发,得到深黄色油。将该油在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离,并将水层用二氯甲烷反萃取。使合并的有机萃取物穿过疏水玻璃料并在真空中蒸发,得到深黄色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (4x1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为黄色油的标题化合物(80mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.17 min; MH+ 503。
中间体17: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-
基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
在氮气氛下在室温,向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(159 mg, 0.353 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的脱气溶液中,加入碘化亚铜(I) (19 mg, 0.100 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (40 mg, 0.057mmol)和最后的三乙胺(0.088 mL, 0.636 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟,然后加入1-(1-甲基乙基)-4-(4-戊炔-1-基)哌嗪(110 mg, 0.565 mmol)在无水的脱气的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌40分钟。加入另外的1-(1-甲基乙基)-4-(4-戊炔-1-基)哌嗪(110 mg, 0.565 mmol),并将反应混合物在55℃搅拌4 5分钟。加入1-(1-甲基乙基)-4-(4-戊炔-1-基)哌嗪(110 mg, 0.565 mmol),并将反应混合物在55℃搅拌45分钟。将反应物在真空中蒸发,得到深黄色油。将该油在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离,并将水层用二氯甲烷反萃取。使合并的有机萃取物穿过疏水玻璃料并在真空中蒸发,得到深黄色油。将粗产物溶解在6 mL 50:50 DMSO/MeOH中,并通过MDAP (方法B)进行纯化。将含有产物的级分浓缩,得到作为黄色油的标题化合物(61mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.22 min; MH+ 517。
中间体18: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-
基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
与中间体17类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺和1-乙基-4-(戊-4-炔-1-基)哌嗪(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(6), 1601; WO2006/105372)制备。
LCMS (系统B): tRET = 1.17 min; MH+ 503。
中间体19: 4-(3-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧
啶-7-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下在室温,向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(150 mg, 0.344 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的脱气溶液中,加入碘化亚铜(I) (13 mg, 0.068 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (27 mg, 0.038 mmol)和最后的三乙胺(0.086 mL, 0.619 mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌10分钟,然后一次性加入4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(139 mg, 0.619 mmol)。将反应混合物在预热的油浴中加热至55℃,并在55℃搅拌40分钟。将反应物在真空中蒸发,得到深棕色油。将该油在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离,并将水层用二氯甲烷反萃取。使合并的有机萃取物穿过疏水玻璃料并在真空中蒸发,得到深棕色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1)(2 x 1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为棕色油的标题化合物(180mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.26 min; MH+ 533。
中间体20: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-5H -
吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
向4-(3-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85 mg, 0.160 mmol)在无水甲醇(5 mL)中的溶液中,加入4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(0.5 ml, 2.0 mmol)中的溶液。将反应物在室温搅拌19小时。将另外的0.5 mL (2.0 mmol) 4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液加入反应物中。将反应物在室温搅拌2小时。将反应物在氮气流下蒸发至干燥,得到绿色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (2 x 1mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为淡黄色油的标题化合物(38mg)。
LCMS (系统B): tRET = 0.97 min; MH+ 433。
中间体21: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-
基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
在室温,向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(38 mg, 0.088 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液中,加入三乙胺(25 μL, 0.179 mmol)和碘乙烷(10 μL, 0.125 mmol)。将反应物在室温搅拌5小时。将反应物在真空中蒸发,得到淡黄色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分在真空中蒸发,得到作为淡黄色油的标题 化合物(28mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.04 min; MH+ 461。
中间体22: 4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-
基)丁-3-炔-1-醇
向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-碘-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(3.04 g,6.97 mmol)在N ,N -二甲基甲酰胺(35 mL)中的溶液中,加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.489 g, 0.697 mmol)和碘化亚铜(I) (0.265 g, 1.394 mmol)。将溶液搅拌并用氮气脱气5分钟,然后将反应混合物置于氮气氛下。历时5分钟逐滴加入丁-3-炔-1-醇(0.733 g,10.45 mmol)和三乙胺(1.457 mL, 10.45 mmol)在N ,N -二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。将反应混合物在真空中在60℃浓缩,并将残余物在3:1 CHCl3 (250 mL)和水(250 mL)之间分配。将有机层分离,并将水层用3:1 CHCl3:IPA (2x 100 mL)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,得到粘稠的棕色油(5.34 g)。将样品溶解在3:1 CHCl3:IPA中并预加载到硅酸镁载体(florisil)上。使用0-10%甲醇-TBME的梯度历时40分钟,通过硅胶(2 x 100g)上的色谱法纯化样品。将适当的级分合并,并在真空中蒸发,得到橙色固体(2.064 g)。将固体与乙醚一起研磨,过滤并在50℃干燥过夜,得到作为淡棕色固体的标题化合物(1.53 g)。
LCMS (系统B): tRET = 0.95 min; MH+ 379。
中间体23; 4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-
基)丁-1-醇
使用H-cube (设置: 25℃,全H2, 1mL/min流速)和10%Pd/C CatCart 70作为催化剂,将4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)丁-3-炔-1-醇(948 mg, 2.505 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)和乙醇(50 mL)中的溶液氢化。将反应混合物在真空中在60℃浓缩,得到作为粘稠黄色油的标题化合物(884 mg),其在静置后结晶。
LCMS (系统B): tRET = 0.98 min; MH+ 383。
中间体24: 4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-
基)丁醛
将4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)丁-1-醇(884 mg, 2.311 mmol)、N -甲基吗啉N -氧化物(420 mg, 3.59 mmol)、粉末状4Å分子筛和四丙基过钌酸铵(58 mg, 0.165 mmol)的混合物置于氮气下,并加入无水二氯甲烷(27mL)和无水乙腈(3 mL)的混合物。将反应混合物在环境温度搅拌2小时,加入在无水DCM (5mL)中的另外的N -甲基吗啉N -氧化物(390 mg, 3.33 mmol)和四丙基过钌酸铵(38 mg,0.108 mmol),并将反应混合物在环境温度搅拌另外2小时。加入另外的N -甲基吗啉N -氧化物(130 mg, 1.11 mmol)和四丙基过钌酸铵(100 mg, 0.284 mmol),并将反应混合物在环境温度搅拌另外30分钟。将反应混合物穿过硅藻土过滤,并将滤饼用DCM洗涤3次。在真空中除去反应溶剂,并将残余物溶解在DCM中和穿过硅藻土第二次。将滤饼用DCM洗涤3次,并在真空中除去溶剂,得到黑色胶质。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-25%甲醇-二氯甲烷的梯度历时40分钟通过硅胶(100g)上的色谱法进行纯化。将适当的级分合并,并在真空中蒸发,得到具有黑色色调的橙色胶质。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-25%甲醇-二氯甲烷的梯度历时80分钟通过硅胶(100g)上的色谱法纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为淡黄色胶质的标题化合物(268 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.08 min; MH+ 381。
中间体25: 4-(4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧
啶-7-基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)丁醛(268 mg, 0.704 mmol)和4Å分子筛在无水二氯甲烷(20mL)中的混悬液置于氮气下,并加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(262 mg, 1.409 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1 min,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(299 mg, 1.409 mmol),并将反应物搅拌另外30 min。加入另外的4Å分子筛,并将反应混合物在环境温度搅拌另外16.5小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤,并将滤饼用DCM洗涤。在真空中除去溶剂,得到粘稠的黄色油。将该油再溶解在DCM (50 mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)洗涤,将各层分离,并将水层用DCM (2 x 25 mL)反萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料干燥,并在真空中浓缩,得到黄色胶质(488 mg)。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-10%MeOH:TBME梯度历时40分钟通过硅胶柱(100 g)上的色谱法进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为淡黄色胶质的标题化合 物(338 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.31 min; MH+ 551。
中间体26: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-5H-吡咯并[3,
2-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(338 mg, 0.614 mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(3 mL)中,然后缓慢地加入HCL (4M的在二氧杂环己烷中的溶液) (2 mL, 8.00 mmol)。将反应容器密封,并将反应混合物在环境温度搅拌15 h,在此期间形成黄色沉淀物。将反应混合物在真空中在55℃浓缩,并与乙醚一起研磨,得到黄色胶质。将胶质再溶解在甲醇中并与乙醚一起共沸,得到作为粘性黄色固体的标题化合物(298 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.03 min; MH+ 451。
中间体27: 5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-5H-吡
咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺盐酸盐(227 mg, 0.466 mmol)、三乙胺(0.071 mL, 0.513 mmol)和4Å分子筛在无水二氯甲烷(15 mL)中的搅拌混悬液中,加入丙酮(0.05 mL, 0.681 mmol),随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(198 mg, 0.932 mmol)。将反应物在环境温度搅拌1.5 h。向反应物中加入另外的丙酮(0.05 mL, 0.681 mmol)和另外的三乙胺(0.035 mL, 0.256 mmol),并将反应物在40℃搅拌1 h。将反应物搅拌另外45 min,然后加入另外的丙酮(0.05 mL, 0.681mmol)和另外的三乙酰氧基硼氢化钠(100 mg, 0.46 mmol),并继续在40℃搅拌16 h。向反应物中加入另外的丙酮(0.05 mL, 0.681 mmol)和另外的三乙酰氧基硼氢化钠(100 mg,0.46 mmol),并继续在40℃搅拌2 h。将反应混合物用DCM (35 mL)稀释并穿过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM (10 mL)洗涤,将合并的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)洗涤。将有机层使用疏水玻璃料干燥并在真空中浓缩。将样品溶解在二氯甲烷中,并使用0-100%乙酸乙酯-环己烷梯度历时40分钟通过氨基丙基官能化的硅胶柱(20 g)上的色谱法纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为无色胶质的标题化合物(57 mg)。
LCMS (系统B): tRET = 1.14 min; MH+ 493。
实施例制备
实施例1: 2-丁基-7-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
使4-(5-(4-氨基-5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg, 0.143mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 45℃,全氢, 1mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。使该溶液再次穿过H-cube (设置: 45℃,全氢, 1mL/min流速)。将溶液在真空中蒸发,得到白色固体。将固体溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到白色固体(37 mg)。将固体溶解在无水甲醇(2.5 mL)和4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.5 mL 2 mmol)中,并在室温搅拌17小时。将反应物在氮气流下蒸发至干燥,得到黄色油。将该油溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分合并和在真空中蒸发,得到作为无色油的标题化合物(26mg)。
LCMS (系统B): tRET = 0.80 min; MH+ 345。
实施例2: 2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-
4-胺
使5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺(77 mg, 0.153 mmol)在乙醇(20 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 45℃,全氢, 1mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂)。将新的10%炭载钯CatCart30柱插入H-cube中,并使该溶液再次穿过H-cube (设置: 45℃,全氢, 1mL/min流速)。将溶液在真空中蒸发,得到白色固体。将固体溶解在MeOH:DMSO (1:1) (1 mL)中并通过MDAP (方法B)进行纯化。将适当的级分在真空中蒸发,得到作为白色固体的标题化合物(21mg)。
LCMS (系统B): tRET = 0.90 min; MH+ 387。
实施例3: 2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d
]嘧啶-4-胺
使5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(61 mg, 0.118 mmol)在甲醇(15 mL)中的溶液穿过H-cube (设置: 40℃,全氢, 1mL/min流速和10%炭载钯CatCart30作为催化剂) 3次。将溶液在真空中蒸发,得到29mg淡黄色固体。将粗产物溶解在1mL 50:50 DMSO/MeOH中,并通过MDAP (方法B)进行纯化。将含有产物的级分浓缩,得到作为白色固体的标题化合物(14mg)。
LCMS (系统B): tRET = 0.93 min; MH+ 401。
实施例4: 2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]
嘧啶-4-胺
与实施例3类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺制备。
LCMS (系统B): tRET = 0.91 min; MH+ 387。
实施例5: 2-丁基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺
与实施例1类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-6-甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺制备。
LCMS (系统B): tRET = 0.68 min; MH+ 317。
实施例6: 2-丁基-7-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-
胺
与实施例1类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺制备。
LCMS (系统B): tRET = 0.72 min; MH+ 345。
实施例7: 2-丁基-7-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-
4-胺
与实施例3类似地,从5-((苄氧基)甲基)-2-丁基-7-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺制备。
LCMS (系统B): tRET = 0.85 min; MH+ 373。
生物学评价
根据下述测定,试验了本发明的化合物的体外生物活性。
使用新鲜人全血(WB)诱导干扰素-α和TNF-α的测定
化合物制备
以1.5µL的体积,在平底微量滴定板中在DMSO中制备100x所需浓度的化合物。第1-10列含有试验化合物的1:4系列稀释物。在每个板上包括TLR7/8激动剂瑞喹莫德的系列稀释物作为标准品,且第11列含有1.5 μl的200 μM瑞喹莫德(产生2 μM终浓度,用于限定对瑞喹莫德的近似最大应答)。对于每种供体,一式两份地测定每种化合物。
干扰素-α和TNF-α的温育和测定
将得自3个人供体的血液样品收集进肝素钠(10U/ml)中。将150µl全血分配进测定板的第1-11列中,所述列含有1.5µl在DMSO中的试验化合物或标准品。将板置于培养箱中过夜(37℃,95%空气,5%CO2)。温育过夜以后,将板从培养箱取出,并在定轨摇床上混合大约1分钟。将100µl 0.9%盐水加入每个孔中,并将板在定轨摇床上再次混合。然后将板离心(2500rpm, 10分钟),此后将血浆样品使用Biomek FX取出,并使用MSD (MesoscaleDiscovery)电化学发光测定平台测定IFN-α和TNF-α。类似于以上所述进行IFN-α测定。按照试剂盒说明书(目录号K111BHB)进行TNF-α测定。
将释放的细胞因子表示为2 μM瑞喹莫德对照(第11列)的百分比。将该百分比相对于化合物浓度作图,并通过非线性最小二乘法曲线拟合而确定应答的pEC50。对于IFN-α应答,通常选择4参数对数模型。对于在其中得到明确的最大应答(即在应答中观察到明确定义的平台)的TNF-α应答,则通常使用4参数模型。如果曲线的上渐近线不能明确定义,则曲线拟合通常限制在100%的最大应答(即对2µM瑞喹莫德的应答)或限制在所试验的最高浓度的应答(如果它大于瑞喹莫德应答的话)。对于一种或两种细胞因子,某些曲线是钟形的,并且通常从拟合中排除在钟形应答的下斜坡(即超过产生最大应答的那些浓度的浓度)上的细胞因子数据(通常不包括刚好超过峰应答的浓度)。因此曲线拟合集中在剂量响应曲线的上斜坡上。
结果
实施例1-7具有对于IFN-α而言≥5.8的平均pEC50。
实施例1-7具有对于TNF-α而言≤5.3的平均pEC50。
Claims (15)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1是正-C3-6烷基;
R2是氢或甲基;
R3是氢或C1-6烷基;
m是具有1-4的值的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是正丁基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是氢。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是甲基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中m是具有1、2、3或4的值的整数。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中m是具有1或3的值的整数。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3是异丙基或乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
2-丁基-7-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-丁基-7-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-丁基-7-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-丁基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-丁基-7-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;和
2-丁基-7-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
9.根据权利要求1-2和8中的任一项所述的化合物,所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
10.根据权利要求1-2和8中的任一项所述的化合物,所述化合物呈游离碱的形式。
11.一种药物组合物,其包含如在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.一种疫苗组合物,其包含如在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐,和抗原或抗原组合物。
13.权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
14.权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
15.如在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途,所述药物用于治疗变态反应性疾病、应激性肠病、感染性疾病和癌症。
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SG10201809918RA (en) * | 2014-08-15 | 2018-12-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist |
CN104447573B (zh) * | 2014-11-27 | 2016-11-09 | 山东大学 | 一种依曲韦林的制备方法 |
TWI558709B (zh) * | 2015-10-07 | 2016-11-21 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pyrrolopyrimidine ring compounds, their use and pharmaceutical compositions |
CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
CN107043379A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1653077A (zh) * | 2002-05-06 | 2005-08-10 | 健亚生物科技公司 | 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物 |
CN102203095A (zh) * | 2008-08-11 | 2011-09-28 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
TW574214B (en) | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO1997049706A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
US5985848A (en) | 1997-10-14 | 1999-11-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of nucleoside metabolism |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
CA2396276A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-12 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
JP4119126B2 (ja) | 2000-04-28 | 2008-07-16 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ムスカリン性アゴニスト |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
TW200301251A (en) | 2001-12-20 | 2003-07-01 | Wyeth Corp | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
DK1348707T3 (da) | 2002-03-28 | 2010-12-13 | Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse |
RU2330042C2 (ru) | 2002-08-21 | 2008-07-27 | Альберт Эйнштейн Колледж Оф Медсин Оф Йешива Юниверсити | Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз |
EP1550662B1 (en) | 2002-09-27 | 2012-07-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound and use thereof |
JP2004217582A (ja) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Abbott Japan Co Ltd | 9h−プリン誘導体 |
WO2005002520A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
WO2005020892A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Mitochroma Research, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation |
US7576068B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-08-18 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
US8012964B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-09-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
JPWO2005092892A1 (ja) | 2004-03-26 | 2008-02-14 | 大日本住友製薬株式会社 | 8−オキソアデニン化合物 |
EP2168968B1 (en) | 2004-04-02 | 2017-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
US20060074102A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-04-06 | Kevin Cusack | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
US20060029642A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Dusan Miljkovic | Methods and compositions for improved chromium complexes |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
BRPI0611435A2 (pt) | 2005-05-04 | 2010-09-08 | Pfizer Ltd | derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos |
NZ540160A (en) * | 2005-05-20 | 2008-03-28 | Einstein Coll Med | Inhibitors of nucleoside phosphorylases |
WO2007013964A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
JP2009504803A (ja) | 2005-08-22 | 2009-02-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Tlrアゴニスト |
US8003624B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-08-23 | Schering Corporation | Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists |
KR20080039982A (ko) | 2005-08-25 | 2008-05-07 | 쉐링 코포레이션 | 작용 선택적 알파2c 아드레날린성 수용체 효능제로서의이미다졸 유도체 |
JP4584335B2 (ja) | 2005-09-02 | 2010-11-17 | ファイザー・インク | ヒドロキシ置換1h−イミダゾピリジンおよび方法 |
TW200801003A (en) | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200745114A (en) | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20080269240A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel Adenine Compound |
WO2007034881A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US20090099216A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-16 | Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden | Novel adenine compound |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
CN1947717B (zh) | 2005-10-14 | 2012-09-26 | 卓敏 | 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用 |
EP1987030B1 (en) | 2006-02-17 | 2011-11-09 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
EP2233472B1 (en) | 2006-03-28 | 2014-01-15 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
GB0610666D0 (en) | 2006-05-30 | 2006-07-05 | Glaxo Group Ltd | Fluid dispenser |
EP2700638A1 (en) | 2006-05-31 | 2014-02-26 | The Regents Of the University of California | Purine analogs |
US8138172B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
US20080008682A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Chong Lee S | Modulators of toll-like receptor 7 |
TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP2125792B1 (en) | 2007-02-19 | 2010-12-01 | GlaxoSmithKline LLC | Purine derivatives as immunomodulators |
JP5329444B2 (ja) | 2007-03-19 | 2013-10-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 |
PT2132209E (pt) | 2007-03-19 | 2014-04-15 | Astrazeneca Ab | Compostos de 8-oxo-adenina substituídos na posição 9, como moduladores do recetor de tipo ¿toll¿ (tlr7) |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
JPWO2008156153A1 (ja) * | 2007-06-19 | 2010-08-26 | 武田薬品工業株式会社 | 癌の予防・治療剤 |
AU2008271127C1 (en) | 2007-06-29 | 2014-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of Toll-like receptor 7 |
GB0715087D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Summit Corp Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
US20120121540A1 (en) | 2007-08-10 | 2012-05-17 | Franz Ulrich Schmitz | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities For Treating Viral Infections |
PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
WO2009151910A2 (en) | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
ES2433371T3 (es) | 2008-08-11 | 2013-12-10 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas |
WO2010018132A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
JP5785078B2 (ja) | 2008-08-11 | 2015-09-24 | グラクソスミスクライン エルエルシー | 新規アデニン誘導体 |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
CN102548999A (zh) | 2009-01-20 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物 |
EA023536B1 (ru) | 2009-08-07 | 2016-06-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са | Производные оксоаденина, конъюгированные с фосфо- или фосфонолипидами |
ES2525826T3 (es) | 2010-02-10 | 2014-12-30 | Glaxosmithkline Llc | Maleato de 6-amino-2-{[(1s)-1-metilbutil]-oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona |
EP2534148A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-12-19 | GlaxoSmithKline LLC | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
WO2012009258A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
WO2012092552A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Selecta Biosciences, Inc. | Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents |
ES2734878T3 (es) | 2011-02-01 | 2019-12-12 | Univ Illinois | Derivados de N-hidroxibenzamida como inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos |
WO2012106522A2 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
RU2631482C2 (ru) | 2011-07-22 | 2017-09-22 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Композиция |
AU2013305790B2 (en) | 2012-08-24 | 2016-09-08 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine compounds |
US9428512B2 (en) | 2012-11-20 | 2016-08-30 | Glaxosmithkline Llc | Compounds |
KR20150085080A (ko) | 2012-11-20 | 2015-07-22 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 신규 화합물 |
ES2639789T3 (es) | 2012-11-20 | 2017-10-30 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos novedosos |
US10202386B2 (en) | 2014-02-20 | 2019-02-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pyrrolo[3,2-D]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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