EA026354B1 - Пиразолопиримидиновые соединения - Google Patents

Пиразолопиримидиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA026354B1
EA026354B1 EA201590189A EA201590189A EA026354B1 EA 026354 B1 EA026354 B1 EA 026354B1 EA 201590189 A EA201590189 A EA 201590189A EA 201590189 A EA201590189 A EA 201590189A EA 026354 B1 EA026354 B1 EA 026354B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
pyrazolo
butyl
amine
formula
Prior art date
Application number
EA201590189A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590189A1 (ru
Inventor
Дайан Мэри Коу
Стивен Аллан Смит
Original Assignee
ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201590189A1 publication Critical patent/EA201590189A1/ru
Publication of EA026354B1 publication Critical patent/EA026354B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Соединения формулы (I) и их соли, где Rпредставляет собой н-Cалкил или СалкоксиСалкил-, Rпредставляет собой галогено, ОН или Салкил, m представляет собой целое число, имеющее значение 4, 5, 6 или 7, n представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2 или 3, и р представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1 или 2, являются индукторами человеческого интерферона. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, например аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний и рака, и также могут быть полезными в качестве вакцинных адъювантов.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, к способам их получения, к композициям, содержащим их, к их применению в лечении различных расстройств, в частности аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, например аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний и рака, и в качестве вакцинных адъювантов.
Предшествующий уровень техники
Позвоночные постоянно находятся под угрозой инвазии микроорганизмов и развили механизмы иммунной защиты для ликвидации инфекционных патогенов. У млекопитающих такая иммунная система содержит две подсистемы: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Первая линия иммунной защиты организма представляет собой систему врожденного иммунитета, которая опосредована макрофагами и дендритными клетками. Приобретенный иммунитет включает ликвидацию патогенов на поздних стадиях инфекции и также создает возможность формирования иммунологической памяти. Приобретенный иммунитет является высокоспецифичным из-за огромного репертуара лимфоцитов с антиген-специфичными рецепторами, которые претерпевают перестройку генов.
Главными в формировании эффективного врожденного иммунного ответа у млекопитающих являются механизмы, которые вызывают индукцию интерферонов и других цитокинов, воздействующих на клетки с индуцированием нескольких эффектов. У человека интерфероны I типа представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами на хромосоме 9, кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона-альфа (ΙΡΝα) и одну изоформу интерферона-бета (ΙΡΝβ). Интерферон впервые был описан как вещество, которое может защитить клетки от вирусной инфекции (Пааск & Ьшйетапп, 1. Уник ОНегГегепсе. Ргос. К. 8ос. ίοη. 8ег. В. ΒίοΙ. 8с1. 1957: 147, 258-267). Рекомбинантный ΙΡΝα был первым одобренным биологическим терапевтическим средством и стал важным методом лечения при вирусных инфекциях и раке. В дополнение к прямой противовирусной активности в клетках, интерфероны известны как сильные модуляторы иммунного ответа, воздействующие на клетки иммунной системы (Соп/а1е/-№-1уа)ак РМ. е! а1. №1ите Ке\ае\ук 1ттипо1оду, 2012; 2, 125-35).
То11-подобные рецепторы (ТЬК) представляют собой семейство из десяти паттернраспознающих рецепторов, описанных у человека (Оау, N.1. е! а1., Аппи. Кет. Вюскет., 2007: 46, 141-165). ТЬК экспрессируются преимущественно врожденными иммунными клетками, где их роль заключается в контролировании окружающей среды на признаки инфекции и, при активации, в мобилизации защитных механизмов, направленных на ликвидацию проникших патогенов. Ранние врожденные иммунные ответы, инициируемые ТЬК, ограничивают распространение инфекции, в то время как провоспалительные цитокины и хемокины, которых они индуцируют, приводят к рекрутменту и активации антигенпредставляющих клеток, В-клеток и Т-клеток. ТЬК могут изменять характер адаптивных иммунных ответов для обеспечения подходящей защиты посредством активации дендритных клеток и высвобождения цитокинов (Акта 8. е! а1., №ιΙ 1ттипо1., 2001: 2, 675-680). Профиль ответа, наблюдаемый от разных агонистов ТЬК, зависит от типа активированной клетки.
ТЬК7 является членом подгруппы ТЬК (ТЬК 3, 7, 8 и 9), локализованным в эндосомальном компартменте клеток, специализирующихся на обнаружении чужих нуклеиновых кислот. ТЬК7 играет ключевую роль в противовирусной защите посредством узнавания оцРНК (Э|еЪо1й 8.8. е! а1., 8с1епсе, 2004: 303, 1529-1531; апй Ьцпй 1. М. е! а1., ΡΝΑ8, 2004: 101, 5598-5603). У человека ТЬК7 имеет профиль ограниченной экспрессии и экспрессируется преимущественно В-клетками и плазмацитоидными дендритными клетками (рИС) и в меньшей степени моноцитами. Плазмацитоидные ИС представляют собой уникальную популяцию дендритных клеток лимфоидного происхождения (0,2-0,8% мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС)), которые являются основными клетками, продуцирующими интерферон I типа, секретирующими высокие уровни интерферона-альфа (ΙΡΝα) и интерферона-бета (ΙΡΝβ) в ответ на вирусные инфекции (Ыц У.-Ι, Аппи. Кет. Iттипο1., 2005: 23, 275-306).
Введение имеющего малую молекулу соединения, которое может стимулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию интерферонов Ι типа и других цитокинов через То11-подобные рецепторы, может стать важной стратегией лечения или предупреждения заболеваний человека. Описаны имеющие малую молекулу агонисты ТЬК7, которые могут индуцировать интерферон-альфа у животных и у человека (Такейа К. е! а1., Аппи. Кет. Iттипο1, 2003: 21, 335-76). Агонисты ТЬК7 включают имидазохинолиновые соединения, такие как имиквимод и резиквимод, оксоадениновые аналоги, а также нуклеозидные аналоги, такие как локсорибин и 7-тиа-8-оксогуанозин, которые, как давно известно, индуцируют интерферон-альфа (С.’/агшескк М., 1. Мей. СНет.. 2008: 51, 6621-6626; Нейауа! М. е! а1., Мейюша1 Кекеагск Кеу1еук, 2012: 32, 294-325). Такой тип иммуномодулирующей стратегии перспективен в идентификации соединений, которые могут быть полезными в лечении аллергических заболеваний (Мойап 1. е! а1., Ат. 1. Ркукю1. Ьцпд Се11 Мо1. Ркукю1, 2006: 290, Ь987-995), вирусных инфекций (НогсгоГ! Ν.Ρ е! а1., 1. АпйтютоЪ. Скет!кег, 2012: 67, 789-801), рака (Кпед А., Сигг. Опсо1. Кер., 2004: 6(2), 88-95), других воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженной толстой кишки (КакоГГ-Шкоит 8., Се11, 2004, 23, 118(2): 229-41), и в качестве вакцинных адъювантов (Реткшд е! а1. Тгепйк МютоЪю1. 2002: 10(10 8ирр1), 832-7).
- 1 026354
Более конкретно, аллергические заболевания ассоциированы со смещенным к ТН2 иммунным ответом на аллергены. ТН2-ответы ассоциированы с повышенными уровнями 1дЕ, который путем его воздействий на тучные клетки вызывает гиперчувствительность к аллергенам, что приводит к симптомам, наблюдаемым, например, при астме и аллергическом рините. У здоровых субъектов иммунный ответ на аллергены более сбалансирован со смешанным ТЬ2/ТЫ-ответом и регуляторным Т-клеточным ответом. Было показано, что лиганды ТЬК7 снижают ТЬ2-цитокин и усиливают высвобождение ТН1-цитокина ίη νίΐτο и ослабляют симптомы воспалительных ответов ТН2-типа в моделях аллергического заболевания легких ίη νίνο (ЭнесНя М.Р, Ри1топагу РЬаттасо1о§у & ТНегареийск, 2011: 24, 203-214; Ρίΐί Ь. с1 а1., ί. А11. Οΐη. 1ттипо1, 2006: 118, 511-517; Тао е1 а1., СЬш. Мей. 1., 2006: 119, 640-648; Уап Ь.Р. Еиг. 1. 1ттипо1, 2011: 41, 1992-1999). Таким образом, лиганды ТЬК7 могут восстанавливать равновесие иммунного ответа, наблюдаемого у страдающих аллергией субъектов, и приводить к модификации заболевания. Недавние клинические исследования с агонистами ТЬК7 показали, что повторяющиеся интраназальные стимуляции ТЬК.7 вызывают устойчивое снижение восприимчивости к аллергену у пациентов, как с аллергическим ринитом, так и с аллергической астмой (ОгеК Р.Ь. КеярпаЮгу КекеагсН, 2012: 13, 53; Ьеакет В.К. е1 а1., Ат. 1. Кекри. СгП. Саге Мей., 2012: 185, А4184).
В процессе поиска новых, имеющих малые молекулы индукторов человеческого интерферона ΙΡΝα была разработана стратегия анализа для характеристики малой молекулы (независимо от механизма), которая раскрыта в данном описании изобретения и основана на стимулировании первичных донорских клеток человека или цельной крови соединениями.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям
где К| представляет собой н-С3-6алкил или С1-2алкоксиС1-2алкил-;
К2 представляет собой галогено, гидрокси или С1-3алкил; т представляет собой целое число, имеющее значение от 4 до 7; η представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
Было показано, что некоторые соединения по изобретению являются индукторами человеческого интерферона и могут иметь нужный профиль способности к развитию по сравнению с известными индукторами человеческого интерферона. Кроме того, некоторые соединения по изобретению также могут демонстрировать селективность к ΙΡΝα относительно ΊΝΡα. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, например аллергического ринита и астмы, в лечении инфекционных заболеваний и рака. Соответственно данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, ассоциированных с ними, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения по изобретению также могут быть использованы в качестве вакцинных адъювантов. Следовательно, настоящее изобретение также относится к вакцинной композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композицию.
Некоторые соединения по изобретению являются сильными иммуномодуляторами и, следовательно, следует проявлять осторожность при обращении с ними.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и его соли
где К1 представляет собой н-С3-6алкил или С1-2алкоксиС1-2алкил-; К2 представляет собой галогено, гидрокси или С1-3алкил;
- 2 026354 т представляет собой целое число, имеющее значение от 4 до 7;
η представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям
где Κι представляет собой н-С3-6алкил или С1_2алкоксиС1_2алкил-;
каждый К2 независимо представляет собой галогено, ОН или С1-3алкил;
т представляет собой целое число, имеющее значение 4, 5, 6 или 7;
η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1 или 2.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям
где Κ1 представляет собой н-С4-6алкил;
К2 представляет собой галогено или ОН;
т представляет собой целое число, имеющее значение 5, 6 или 7;
η представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям
где Κ1 представляет собой н-бутил или 2-метоксиэтил;
К2 представляет собой галогено или ОН;
т представляет собой целое число, имеющее значение 5, 6 или 7;
η представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям
где Κ1 представляет собой н-бутил или 2-метоксиэтил;
К2 представляет собой Р или ОН;
т представляет собой целое число, имеющее значение 5, 6 или 7;
η представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям где Κ1 представляет собой н-бутил или 2-метоксиэтил;
- 3 026354 т представляет собой целое число, имеющее значение 5, 6 или 7; η представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2 или 3; р равен 0.
В еще одном аспекте К1 представляет собой н-С4-6алкил, например 7-бутил.
В еще одном аспекте К1 представляет собой 2-метоксиэтил.
В еще одном аспекте т представляет собой целое число, имеющее значение 5 или 6.
В еще одном аспекте η равен 1 или 2.
В еще одном аспекте р равен 0 или 1.
В еще одном аспекте К2 представляет собой галогено или ОН.
В еще одном аспекте К2 представляет собой Р или ОН.
Примеры соединений формулы (I) предложены в следующей группе и образуют еще один аспект изобретения:
5-бутил-3 -(6-(пиперидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7 -амин;
5-(2-метоксиэтил)-3 -(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин;
5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин;
5-(2-метоксиэтил)-3 -(6-(пирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7 -амин;
5-бутил-3-(5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин;
-бутил-3 -(5 -(пирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7 -амин;
-бутил-3 -(7-(пиперидин-1 -ил)гептил) -1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7 -амин;
-бутил-3 -(7-(пирролидин-1 -ил)гептил) -1Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7 -амин;
3-(6-(азепан-1-ил)гексил)-5-бутил-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин;
3-(5 -(азепан-1 -ил)пентил)-5 -бутил-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7 -амин;
(8)-5-бутил-3 -(6-(3 -фторпирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7 -амин;
(8)-5-бутил-3 -(5-(3 -фторпирролидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-амин;
(К)-5-бутил-3-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин;
(К)-5 -бутил-3 -(5-(3 -фторпирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7 -амин;
-(6-(7 -амино-5 -бутил-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -ил)гексил)пиперидин-4-ол;
1-(5-(7 -амино -5 -бутил- 1Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-3 -ил) пентил)пиперидин-4 -о л;
5-бутил-3 -(6-(4-фторпиперидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-амин;
-бутил-3 -(5-(4 -фторпиперидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7-амин и их соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амину или его соли.
При использовании в данном описании изобретения термин алкил относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное количество атомов в цепи. Если не указано иное, термин алкил включает прямые и разветвленные алкильные группы. Например, С1-6алкил относится к насыщенной, прямой или разветвленной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как этил и изопропил, и н-С1-6алкил относится к насыщенной, прямой углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как н-пропил и н-бутил.
Следует понимать, что ссылки в данном описании изобретения на соединения по изобретению означают соединение формулы (I) в виде свободного основания или в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме свободного основания.
Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые могут не являться фармацевтически приемлемыми, но могут быть полезными в получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
Соли могут быть производными некоторых неорганических или органических кислот.
При использовании в данном описании изобретения термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют нужную биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίίπ во время конечного выделения и очистки соединения, или посредством раздельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) могут быть получены во время дальнейшей обработки свободной кислотной или основной формы, например ίη δίίπ в процессе изготовления фармацевтического препарата.
Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты. Обзор подходящих солей смотри в Всгдс с1 а1., ί. Рйатт. δοί, 66:1-19 (1977).
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты к соединению формулы (I)
- 4 026354 включают соли неорганических кислот, таких как, например, соляная кислоты, бромисто-водородная кислота, ортофосфорная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или органических кислот, таких как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота, винная, бензойная, глутаминовая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая такая как 2-нафталинсульфоновая, капроновая кислота или ацетилсалициловая кислота.
В объем данного изобретения входят все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I). Например, дималеатная или гемисукцинатная соль соединения формулы (I).
Соли могут быть образованы с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, например путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией, или путем выпаривания растворителя.
Обычно фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей кислотой (такой как бромисто-водородная, соляная, серная, малеиновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или янтарная кислоты), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, посредством кристаллизации и фильтрации.
Примеры фармацевтически приемлемых солей 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина представляют собой малеатные, дималеатные и гемисукцинатные соли.
Следует понимать, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворигелями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Такие комплексы известны как сольваты. Например, комплекс с водой известен как гидрат. Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с повышенной склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и Ν-метилпирролидинон, можно использовать для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают, без ограничения ими, ЯМР и микроанализ. Сольваты соединений формулы (I) входят в объем изобретения. При использовании в данном описании изобретения термин сольват охватывает сольваты как соединения в форме свободного основания, так и любой его соли.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в таутомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений по изобретению, либо в виде отдельных таутомеров, либо в виде их смесей.
Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической или аморфной форме.
Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Особый интерес представляют наиболее термодинамически устойчивая(ые) полиморфная форма или формы соединений по изобретению.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической твердой форме 5-бутил3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина дималеата, отличающейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ 5,3, 5,8,6,4,9,0, 10,1, 10,9, 11,6, 12,7, 16,0 и 19,1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической твердой форме 5-бутил3 -(6-(пирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7 -амина гемисукцината, отличающейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ 8,1, 9,8, 11,6, 16,0, 17,5, 19,5, 20,2, 23,0 и 23,7.
Полиморфные формы соединений по изобретению можно охарактеризовать и различить с использованием ряда традиционных аналитических методов, включающих, без ограничения ими, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ΧΡΡΌ), инфракрасную спектроскопию (4В). Рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (И8С), термогравиметрический анализ (ТСА) и ядерно-магнитный резонанс твердых тел (ттЯМР).
Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопный вариант соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль определяют как соединение, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 18Р и 36С1 соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения формулы (I) или его соли или сольвата, например те, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях.
- 5 026354
Изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например повышенного периода полураспада ίη νίνο или сниженных требований к дозированию, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в общем случае могут быть получены посредством общепринятых методик, например посредством иллюстративных способов или получений, описанных в Примерах ниже с использованием подходящих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Из вышеизложенного ясно, что в объем изобретения включены сольваты, гидраты, изомеры, изотопные варианты и полиморфные формы соединений формулы (I) и их соли и сольваты.
Получение соединений
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены посредством способа, описанного ниже, что составляет дополнительные аспекты данного изобретения.
Таким образом, предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимопревращение функциональных групп или снятие защиты с соединения формулы (II)
где Κ1, Κ2, т, η и р такие, как определено выше для соединения формулы (I), и Ζ представляет собой группу ОН или амино, замещенную подходящей защитной группой, такой как 3,4-диметоксибензил или 2,4-диметоксибензил, и после этого, если требуется, получение соли соединения, образованного таким образом.
Например, когда Ζ представляет собой ОН, соединение формулы (II) растворяют в оксихлориде фосфора и нагревают при подходящей температуре, например 120°С, в течение подходящего периода, например 45-120 мин. Реакционную смесь упаривают и подвергают азеотропной перегонке с подходящим растворителем, например толуолом. Затем водный раствор аммиака (0,88) добавляют к раствору вещества в подходящем растворителе, например изопропиловом спирте. Полученную смесь затем нагревают в микроволновой печи при подходящей температуре, например 120-150°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 ч. Продукт (I) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.
Например, когда Ζ представляет собой (3,4-диметоксифенил)метанаминовую группу, соединение формулы (II) обрабатывают подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и нагревают при подходящей температуре, например 120°С, в микроволновой печи в течение подходящего периода времени, например 4 ч. Продукт (I) выделяют путем удаления растворителя, водной обработки и очистки, если требуется.
Например, когда Ζ представляет собой (2,4-диметоксифенил)метанаминовую группу, соединение формулы (II) обрабатывают подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и нагревают при подходящей температуре, например 60°С, в течение подходящего периода времени, например 2,5-4 ч. Продукт (I) выделяют путем удаления растворителя, водной обработки и очистки, если требуется.
Соединение формулы (II) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (III)
где Κι, К2, т, η и р такие, как определено выше для соединения формулы (I), и Ζ такой, как опреде- 6 026354 лено выше для соединения формулы (II), с водородом в присутствии катализатора.
Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящем растворителе, например этиловом спирте, и пропускают через подходящий катализатор, например 10% палладий-на-угле, в присутствии водорода при подходящей температуре, например 20-60°С, в подходящем аппарате для гидрирования в потоке, таком как ТНа1с5 Н-СиЪе™. Альтернативно, соединение формулы (III) растворяют в подходящем растворителе, например этиловом спирте, и перемешивают в атмосфере водорода в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия-на-угле, при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени 2-18 ч. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя, водной обработки и очистки, если требуется.
Соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV)
где К1 такой, как определено выше для соединения формулы (I), Ζ такой, как определено выше для соединения формулы (II), и X представляет собой галоген, такой как йод или бром, с соединением формулы (V)
где Κ2, т, η и р такие, как определено для соединения формулы (I).
Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например Ν,Νдиметилформамиде, в присутствии йодида медиО). подходящего катализатора, например бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида, и подходящего основания, например триэтиламина. Добавляют раствор соединения формулы (V) в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20-55°С, в течение подходящего периода времени, например 0,5-17 ч. Продукт (III) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединение формулы (V) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VI)
ητ-2(Υγ (VI) где т такой, как определено для соединения формулы (I), и Υ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или алкилсульфонат, например паратолуолсульфонат, с соединением формулы (VII)
где Κ2, η и р такие, как определено для соединения формулы (I).
Например, соединение формулы (VI), соединение формулы (VII) и подходящее основание, например гидрокарбонат натрия, растворяют в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, и нагревают при подходящей температуре, например 80-100°С, в течение подходящего периода времени, например 16-18 ч. Продукт (V) выделяют после водной обработки и очистки, например путем выделения подходящей кристаллической соли, например соли щавелевой кислоты.
Альтернативно, соединение формулы (III) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VIII)
где Κι и т такие, как определено выше для соединения формулы (I), Ζ такой, как определено выше для соединения формулы (II), и Υ представляет собой уходящую группу, как определено для соединения
- 7 026354 формулы (VI), с соединением формулы (VII), где К2, η и р такие, как определено для соединения формулы (I).
Например, соединение формулы (VIII), соединение формулы (VII) и подходящее основание, например триэтиламин, растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и нагревают при подходящей температуре, например 60-80°С, в течение подходящего периода времени, например 16-26 ч. Продукт (III) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (VIII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (VI). Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например НН-диметилформамиде. в присутствии йодида медиО). подходящего катализатора, например бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида, и подходящего основания, например триэтиламина. Добавляют раствор соединения формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20-60°С, в течение подходящего периода времени, например 2-18 ч. Продукт (VIII) выделяют после водной обработки и очистки.
Альтернативно, соединение формулы (II) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (IX)
где К1 и т такие, как определено выше для соединения формулы (I), Ζ такой, как определено выше для соединения формулы (II), и X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, с соединением формулы (VII), где К2, η и р такие, как определено для соединения формулы (I).
Например, смесь соединения формулы (IX), соединения формулы (VII) и подходящего основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например ацетонитриле, перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 17-19 ч. Продукт (IX) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (IX) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (X)
где К! и т такие, как определено выше для соединения формулы (I), Ζ такой, как определено выше для соединения формулы (II), с подходящим галогенирующим реагентом.
Например, раствор трифенилфосфина в растворителе, например дихлорметане, добавляют к смеси соединения формулы (X) и четырехбромистого углерода в подходящем растворителе, например дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, 18-20 ч. Продукт (X) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (X) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (XI)
где Κι и т такие, как определено выше для соединения формулы (I), Ζ такой, как определено выше для соединения формулы (II), с водородом в присутствии катализатора.
Например, соединение формулы (XI) растворяют в подходящем растворителе, например этаноле, и перемешивают в атмосфере водорода в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладияна-угле, в течение подходящего периода времени, например 22 ч. Продукт (XIV) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.
Соединения формулы (XI) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (IV) с подходящими алкин-1-олами. Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем рас- 8 026354 творителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии йодида меди(1), подходящего катализатора, например бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида, и подходящего основания, например триэтиламина. Добавляют раствор алкин-1-ола в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 60°С, в течение подходящего периода времени, например 2-4 ч. Продукт (XI) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (IV), где Ζ представляет собой группу амино, замещенную подходящей защитной группой, могут быть получены из соединений формулы (IV), где Ζ представляет собой группу ОН. Например, соединение формулы (IV) Ζ = ОН растворяют в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии подходящего агента сочетания, например (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, и основания, например 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, обрабатывают подходящим амином, например (3,4диметоксифенил)метанамином. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 40°С, в течение подходящего периода времени, например 3 ч. Продукт (IV), где Ζ представляет собой (3,4-диметоксифенил)метанамин, выделяют после водной обработки и очистки.
Альтернативно, соединение формулы (IV), Ζ = ОН, растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего агента сочетания, например ((1Нбензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфата(У), и основания, например 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, обрабатывают подходящим амином, например (2,4диметоксифенил)метанамином. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 6 ч. Продукт (IV), где Ζ представляет собой (3,4-диметоксифенил)метанамин, выделяют после отделения от побочных продуктов посредством фильтрации и очистки.
Соединения формулы (IV), где Ζ представляет собой группу ОН, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XII)
ОН
где Κι такой, как определено выше для соединения формулы (I), с галогенирующим реагентом, например Ν-йодсукцинимидом.
Например, соединение формулы (XII) растворяют в подходящем растворителе, например Ν,Νдиметилформамиде, и приводят во взаимодействие с Ν-йодсукцинимидом при подходящей температуре, например 60°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 ч. Продукт (XII) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (XII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XIII) ЕЮгСА>
ΗΝ V#
Χνη < (XIII) где Κι такой, как определено выше для соединения формулы (I), с подходящим основанием, например гидроксидом натрия.
Раствор соединений формулы (XIII) в подходящем растворителе, например этиловом спирте, обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 80-100°С, в течение подходящего периода времени, например 1-4 ч. Продукт (XII) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединения формулы (XIII) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (XIV)
Η2Ν (XIV) с соединениями формулы (XII)
ΑΝ {Χν)
Κι где Κι такой, как определено выше для соединения формулы (I).
Например, смесь соединения формулы (XIV) и соединения формулы (XV) обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например раствором хлористого водорода в 1,4диоксане, и нагревают при подходящей температуре, 60-80°С, в течение подходящего периода времени, например 16-24 ч. Продукт (XIII) выделяют после выпаривания растворителя.
Соединения формул (VI), (VII), (XIV) и (XV) либо известны в литературе, либо имеются в продаже,
- 9 026354 например у δίβΐηα-ΛΙύπαΙι. ИК, или могут быть получены по аналогии с известными методами, например методами, раскрытыми в стандартных справочных текстах по методам синтеза, таких как 1. МагсЬ, Αάуанссб Огдашс СЬетгкЬу, 6ΐ1ι Εάίΐίοη (2007), ХУПеуВЫсЫ-еП, или СотргеНегМуе Огдашс δνηΐΐ^δίδ (Ττοδΐ В.М. αηά Р1етшд I., (Εάδ.), Ре^датοη Ргекк, 1991), каждый из которых включен в данное описание изобретения посредством ссылки, в той мере, в которой он имеет отношение к этим методам.
Примеры других защитных групп, которые можно использовать в путях синтеза, описанных в данном описании изобретения, и средства для их удаления можно найти в Т.^. Сгееме РгоШсИуе Огоирк ίη Огдашс δνηΐΐκδίδ, 41П Εάίΐίοη, 1. \УПеу αηά δοηδ, 2006, включенном в данное описание изобретения посредством ссылки, в той мере, в которой он имеет отношение к этим методам.
Для любых из описанных выше взаимодействий или способов можно использовать общепринятые способы нагревания и охлаждения, например масляные бани с регулировкой температуры или электроплитки с регулируемой температурой, и бани со льдом/солью или бани с сухим льдом/ацетоном соответственно. Можно использовать общепринятые способы выделения, например экстракцию из водных или неводных растворителей, или экстракцию в эти растворители. Можно использовать общепринятые способы сушки органических растворителей, растворов или экстрактов, такие как встряхивание с безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия, или пропускание через гидрофобную фритту. При необходимости можно использовать общепринятые способы очистки, например кристаллизацию и хроматографию, например хроматографию на диоксиде кремния или обращенно-фазовую хроматографию. Кристаллизацию можно выполнять, используя общепринятые растворители, такие как этилацетат или метанол, этанол или бутанол и их водные смеси. Ясно, что конкретные температуры и время взаимодействия обычно можно определить посредством методов контроля за взаимодействием, например тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС.
Когда это целесообразно, отдельные изомерные формы соединений по изобретению могут быть получены в виде отдельных изомеров с использованием общепринятых методик, таких как фракционная кристаллизация диастереоизомерных производных или хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (хиральная ВЭЖХ).
Абсолютную стереохимию соединений можно определять, используя общепринятые способы, такие как рентгеноструктурная кристаллография.
Способы применения
Примеры болезненных состояний, при которых соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают потенциально полезными эффектами, включают аллергические заболевания и другие воспалительные заболевания, например аллергический ринит и астму, инфекционные заболевания и рак. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также имеют потенциальное применение в качестве вакцинных адъювантов.
В качестве модуляторов иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении иммуноопосредованных расстройств, включая, но без ограничения ими, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит и риноконъюнктивит, пищевая аллергия, состояния гиперчувствительности легких, эозинофильный пневмонит, состояния гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероз, панкреатит, гастрит, колит, остеоартрит, псориаз, саркоидоз, фиброз легких, респираторный дистресссиндром, бронхиолит, хроническая обструктивная болезнь легких, синусит, муковисцидоз, актинический кератоз, дисплазия кожи, хроническая крапивница, экзема и все типы дерматита.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении реакций против инфекций дыхательных путей, включая, но без ограничения ими, обострения вирусных инфекций дыхательных путей и тонзиллит. Эти соединения также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении аутоиммунных заболеваний, включая, но без ограничения ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, болезнь Шегрена, анкилозирующий спондилоартрит, склеродермию, дерматомиозит, диабет, отторжение трансплантата, включая реакцию трансплантат против хозяина, воспалительные заболевания кишечника, включая, но без ограничения ими, болезнь Крона и язвенный колит.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении инфекционных заболеваний, включая, но без ограничения ими, заболевания, вызываемые вирусами гепатита (например, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С), вирусом иммунодефицита человека, папилломавирусами, вирусами герпеса, респираторными вирусами (например, вирусами гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, метапневмовирусом, вирусом парагрипа, δΑΚδ (тяжелый острый респираторный синдром) и вирусом Западного Нила. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении микробных инфекций, вызванных, например, бактериями, грибами или простейшими. Они включают, без ограничения ими, туберкулез, бактериальную пневмонию, аспергиллез, гистоплазмоз, кандидоз, пневмоцистоз, проказу, хламидийные, криптококковые заболевания, криптоспоридиоз, токсоплазмоз, лейшманию, малярию и трипаносомоз.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении различных раковых заболеваний, в частности в лечении раковых заболеваний, которые, как из- 10 026354 вестно, восприимчивы к иммунотерапии, и включающих, без ограничения ими, почечно-клеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, меланому, лейкоз, лимфомы и рак яичника.
Специалисту в данной области техники понятно, что ссылки в данном описании изобретения на лечение или терапию могут, в зависимости от состояния, распространяться на профилактику, а также лечение установленных состояний. Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Следует понимать, что, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в терапии, его применяют в качестве активного терапевтического агента.
Следовательно, также предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний или рака.
Следовательно, также предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергического ринита.
Следовательно, также предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении астмы.
Следовательно, также предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний или рака.
Следовательно, также предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического ринита.
Следовательно, также предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения астмы.
Следовательно, также предлагается способ лечения аллергических заболеваний и других воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний или рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Следовательно, также предлагается способ лечения аллергического ринита, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Следовательно, также предлагается способ лечения астмы, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также имеют возможное применение в качестве вакцинных адъювантов.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предлагается вакцинная композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и антиген или антигенную композицию, для применения в терапии.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и антигена или антигенной композиции в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.
Также предлагается способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение человеку, страдающему от заболевания или восприимчивому к нему, вакцинной композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и антиген или антигенную композицию.
Также предлагается применение вакцинной композиции для изготовления лекарственного средства для терапии.
Композиции.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обычно, но не обязательно, готовят в виде фармацевтических композиций перед введением пациенту. Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде препарата для введения любым удобным способом. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно, например, готовить в виде препарата для перорального, местного, ингаляционного, интраназального, буккального, парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутрикожного или внутримышечного) или ректального введения. В одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли готовят в виде препарата для перорального введения. В еще одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли готовят в виде препарата для местного введения, например интраназального или ингаляционного введения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер,
- 11 026354 целлюлозу или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия или натрия крахмала гликолят; или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники.
Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбитный сироп, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; или консерванты, например метил- или пропил- парагидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Препараты, при необходимости, также могут содержать буферные соли, ароматизатор, краситель и/или подсластитель (например, маннит).
Композиции для интраназального введения включают водные композиции, вводимые в нос по каплям или посредством находящейся под давлением помпы. Для этой цели подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов, например один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов, один или более поверхностно-активных веществ, один или более регулирующих тоничность агентов, один или более сорастворителей, и могут включать компоненты для контроля рН композиции, например буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и маскирующие вкус агенты. Композиции также можно вводить в нос или другие участки дыхательных путей посредством распыления.
Интраназальные композиции могут обеспечить доставку соединения(й) формулы (I) или (а) его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) во все участки носовой полости (ткань-мишень) и, кроме того, могут обеспечивать сохранение контакта соединению(й) формулы (I) или (а) его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) с тканью-мишенью в течение продолжительных периодов времени. Подходящий режим дозирования для интраназальных композиций должен заключаться для пациента во вдыхании медленно через нос после очищения носовой полости. Во время вдыхания композиция будет вводиться в одну ноздрю, в то время как другую зажимают рукой. Эта процедура будет потом повторена для другой ноздри. Обычно, один или два впрыскивания в ноздрю будут введены посредством приведенной выше процедуры один, два или три раза ежесуточно, в идеале один раз в сутки. Особый интерес представляют собой интраназальные композиции, подходящие для введения один раз в сутки.
Суспендирующий(е) агент(ы), если он(и) включен(ы), обычно присутствует(ют) в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1,5 до 2,4% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают, без ограничения ими, Л\зсс1® (микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия), карбоксиметилцеллюлозу натрия, вигум, трагакант, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли.
Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов и могут быть защищены от микробного или грибкового загрязнения и роста посредством включения одного или более консервантов. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, без ограничения ими, четвертичные аммониевые соединения (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, цетилпиридиния хлорид, лауралкония хлорид и миристил-пиколиния хлорид), ртутные агенты (например, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тиомерсал), спиртовые агенты (например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные сложные эфиры (например, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, такие как динатрия эдетат (ΕΌΤΑ), и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлорокрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов или консервантов включают, без ограничения ими, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы), если они включены, могут присутствовать в количестве от 0,001 до 1% (мас./мас.), таком как от 0,015% до 0,5% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции (например, где по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут содержать одно или более поверхностно-активных веществ, функции которых - способствовать растворению частиц лекарственного средства в водной фазе композиции. Например, количество используемого поверхностно-активного вещества представляет собой количество, которое не вызывает пенообразования во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат (Полисорбат 80), простые эфиры марогола и полоксамеры. Поверхностно- 12 026354 активное вещество может присутствовать в количестве от примерно 0,01 до 10% (мас./мас.), таком как от 0,01 до 0,75% (мас./мас.), например примерно 0,5% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции.
Один или более регуляторов тоничности могут быть включены для достижения изотоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, что приводит к снижению уровней раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых регуляторов тоничности включают, без ограничения ими, хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит. Регулятор тоничности, если он присутствует, может быть включен в количестве от 0,1 до 10% (мас./мас.), таком как от 4,5 до 5,5% (мас./мас.), например примерно 5,0% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции.
Композиции по изобретению можно забуферить путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как динатрия фосфат (например, додекагидрат, гептагидрат, дигидрат и безводные формы) или фосфат натрия и их смеси.
Буферный агент, если присутствует, может быть включен в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1 до 3% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции.
Примеры маскирующих вкус агентов включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспратам, ацесульфам-К, ксилит, сорбит, эритрит, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, эвкалиптовое масло, камфору, натуральный ароматизатор, искусственный ароматизатор и их комбинации.
Один или более сорастворителей могут быть включены, чтобы способствовать растворимости лекарственного(ых) соединения(й) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, без ограничения ими, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например, РЕ0300 или РЕ0400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
Сорастворитель(и), если присутствует(ют), можно включать в количестве от 0,05 до 30% (мас./мас.), таком как от 1 до 25% (мас./мас.), например от 1 до 10% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водно/органические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, вводимые в дыхательный тракт посредством находящейся под давлением помпы или ингалятора, например порошковых ингаляторов резервуарного типа, ингаляторов со стандартной дозой порошка, дозирующих многодозовых порошковых ингаляторов, назальных ингаляторов или аэрозольных ингаляторов под давлением, небулайзеров или инсуффляторов. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели и могут предлагаться с обычными эксципиентами, такими как буферные агенты, модификаторы тоничности и подобные. Водные композиции также можно вводить в нос и другие области дыхательного тракта посредством распыления. Такие композиции могут представлять собой водные растворы, или суспензии, или аэрозоли, доставляемые из находящихся под давлением упаковок, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента.
Композиции для местного введения в нос (например, для лечения ринита) или в легкие включают находящиеся под давлением аэрозольные композиции и водные композиции, доставляемые в носовую полость посредством находящейся под давлением помпы. Композиции, которые не находятся под давлением и подходят для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Водные композиции для введения в легкие или нос могут предлагаться с обычными эксципиентами, такими как буферные агенты, модификаторы тоничности и подобные. Водные композиции также можно вводить в нос посредством распыления.
Обычно для доставки жидкой композиции в носовую полость может быть использован жидкостной диспенсер. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но обычно водной. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно приготовить в виде суспензии или раствора. Такой жидкостной диспенсер может иметь дозирующее сопло или дозирующее отверстие, через которое отмеренная доза жидкой композиции дозируется при приложении применяемой потребителем силы к помповому механизму жидкостного диспенсера. Такие жидкостные диспенсеры обычно снабжены резервуаром со множеством отмеренных доз жидкой композиции, где дозы дозируются при последовательных активациях помпы. Альтернативно, жидкостной диспенсер для доставки жидкой композиции в носовые полости может быть сконструирован как ограниченный по дозе, например одноразовый дозатор, содержащий одну дозу. Дозирующему соплу или отверстию может быть придана конфигурация для введения в ноздри потребителя для дозирования жидкой композиции в виде спрея в носовую полость. Жидкостной диспенсер вышеуказанного типа описан и проиллюстрирован в публикации международной заявки на патент АО 2005/044354 (О1ахо Огоир ЫшНеб). Диспенсер имеет корпус, который вмещает устройство для выпускания жидкости, имеющее компрессор, установленный на контейнере для содержания жидкой композиции. Корпус имеет по меньшей мере один боковой рычаг, действующий от нажатия пальцем, который может перемещаться внутрь по отношению к корпусу, чтобы переместить контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика, чтобы заставлять помпу сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из штока помпы через назальное сопло корпуса. В одном воплощении жидкостной дис- 13 026354 пенсер принадлежит к обычному типу, показанному на фиг. 30-40 в ν0 2005/044354.
Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также можно доставлять посредством помпы, как раскрыто в публикации международной заявки на патент ν02007/138084 (С1ахо Стоир ЫтПей). например, как раскрыто со ссылкой на фиг. 22-46 в ней, или как раскрыто в патентной заявке Великобритании СВ0723418.0 (С1ахо Сгоир ЫтНей). например, как раскрыто со ссылкой на фиг. 7-32 в ней. Помпу можно активировать при помощи пускателя, как раскрыто на фиг. 1-6 в СВ0723418.0.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут быть представлены, например, в капсулах и картриджах, например, из желатина или в блистерах, например, из ламинированной алюминиевой фольги для использования в ингаляторе или инсуффляторе. Композиции порошковых смесей обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящей порошковой основы (носитель/разбавитель/эксципиент), такой как моно-, ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Сухие порошковые композиции также могут включать, в дополнение к лекарственному средству и носителю, дополнительный эксципиент (например, третий агент, такой как простой эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния).
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во множество герметичных дозированных контейнеров, представленных на лекарственной(ых) упаковке(ах), закрепленной(ых) внутри подходящего устройства для ингаляции. Эти контейнеры могут быть разрывающимися, иметь легкоснимающееся покрытие или быть последовательно открываемыми иным образом, и дозы сухой порошковой композиции, вводимой посредством ингаляции, на мундштуке ингаляционного устройства, известны в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может иметь множество разных форм, например иметь форму диска или удлиненной стрип-упаковки. Типичные устройства для ингаляции представляют собой устройства ΌΙδΚΗΆΤΕΚ™ и ΌΙδΚυδ™, имеющиеся в продаже С1ахо§тйЬК1ше.
Сухая порошковая ингалируемая композиция также может быть представлена в виде резервуара с недозированным веществом в устройстве для ингаляции, при этом устройство затем оснащается дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из этого резервуара в ингаляционный канал, где отмеренную дозу может вдохнуть пациент, делающий ингаляцию через мундштук устройства. Типичными имеющимися в продаже устройствами данного типа являются ТиКВиНАЬЕК™ (А51та2епеса), ΤνίδΤΗΑΤΕΚ™ (§сйетшд) и СЫСКНАЬЕК™ (!ппо\а1а).
Дополнительный способ доставки сухой порошковой ингалируемой композиции предназначен для отмеренных доз композиции, представленных в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в устройство для ингаляции, обычно пациентом по мере необходимости. Это устройство имеет средство для разрыва, прокалывания или открытия иным образом капсулы, так чтобы доза могла быть перенесена в легкие пациентов, когда они вдыхают через мундштук устройства. В качестве имеющихся в продаже примеров таких устройств здесь можно привести КОТАНАЬЕК™ (С1ахо§тйПК1ше) и ΗΑΝΏΙНАЬЕК™ (ВоеЬтшдет 1п§е1йе1т).
Находящиеся под давлением аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой или суспензию или раствор и могут содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородосодержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы. особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты композиции, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновую кислоту, лецитин или олигомолочную кислоту или их производные, например, как описано в ν0 94/21229 и ν0 98/34596 (Мшпе8о1а Μίηίη§ апй МапиГас1иппд Сотрапу) и сорастворители, например этанол. Находящиеся под давлением композиции обычно содержатся в баллоне (например, в алюминиевом баллоне), закрытом клапаном (например, дозирующим клапаном) и вставленном в пускатель, снабженный мундштуком.
Мази, кремы и гели можно, например, приготовить в виде препарата с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя и/или желирующего агента и/или растворителей. Такие основы могут, таким образом, включать, например, воду и/или масло, такое как жидкий парафин или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители и желирующие агенты, которые можно использовать в соответствии с природой основы, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы, и/или глицерилмоностеарат и/или неионные эмульгаторы.
Лосьоны могут быть приготовлены в виде препарата с водной или масляной основой, и, в общем случае, они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загустителей.
Порошки для наружного применения могут быть образованы с помощью любой подходящей по- 14 026354 рошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены в виде препарата с водной или неводной основой, также содержащими один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть, например, приготовлены в виде препарата для чрескожной доставки посредством композиции в пластырях или других устройствах (например, устройствах со сжатым газом), которые доставляют активный компонент в кожу.
Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, изготовленных в виде препарата общепринятым способом.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в виде суппозиториев, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии, и могут быть представлены в форме стандартной дозы, например в виде ампул, флаконов, инфузий небольшого объема или предварительно заполненных шприцев, или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции также могут принимать такие формы как растворы, суспензии или эмульсии в водных или неводных носителях, и они могут содержать вспомогательные агенты, такие как антиоксиданты, буферы, антимикробные агенты и/или регуляторы тоничности. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения подходящим носителем, например стерильной, апирогенной водой, перед применением. Сухая твердая форма может быть получена путем асептического заполнения стерильным порошком отдельных стерильных контейнеров или путем асептического заполнения стерильным раствором каждого контейнера и лиофилизации.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в виде препарата с вакцинами в качестве адъювантов для модулирования их активности. Такие композиции могут содержать антитело(а) или фрагмент(ы) антитела или антигенный компонент, включая, но без ограничения ими, белок, ДНК, живые или мертвые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы, вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью, включая, но без ограничения ими, соли алюминия, масляные и водные эмульсии, белки теплового шока, производные и препараты липида А, гликолипиды, другие агонисты ТЕК, такие как СрС ДНК или аналогичные агенты, цитокины, такие как ОМ-С8Р или К-12 или аналогичные агенты.
В еще одном аспекте изобретения предлагается вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Также предлагается вакцинная композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композицию.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять одни или в комбинации с другими терапевтически активными агентами. В еще одном аспекте изобретения предлагается комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вместе по меньшей мере с одним другим терапевтически активным агентом.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) терапевтически активный(ые) агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно и, при раздельном введении, введение может происходить одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединения(й) формулы (I) или (а) его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и другого(их) терапевтически активного(ых) агента(ов) и относительное распределение введения во времени выбирают с целью достижения нужного комбинированного терапевтического эффекта. Введение комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с другими лечебными агентами может быть осуществлено путем совместного введения в единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения, или в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений. Альтернативно, комбинацию можно вводить отдельно последовательным образом, когда один лечебный агент вводят первым, а другой вторым или наоборот. Такое введение может быть близким по времени или отдаленным во времени.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинации с одним или более агентами, полезными в предупреждении или лечении вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения ими: ингибиторы полимеразы, например, раскрытые в АО 2004/037818-А1, а также раскрытые в АО 2004/037818 и АО 2006/045613; ЛК-003, ЛК-019, ΝΜ-283, НСУ-796, К-803, К1728, К1626, а также раскрытые в АО 2006/018725, АО 2004/074270, АО 2003/095441, И82005/0176701, АО 2006/020082, АО 2005/080388, АО 2004/064925, АО 2004/065367, АО 2003/007945, АО 02/04425, АО 2005/014543, АО 2003/000254, ЕР 1065213, АО 01/47883, АО 2002/057287, АО 2002/057245, и аналогичные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и аналогичные агенты; ингибиторы протеазы, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы протеазы НСУ (вирус гепатита С) ΒΓΕΝ2061, УХ-950, 8СН503034; и аналогичные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные инги- 15 026354 биторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин, и аналогичные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агент, имеющий антиокислительную активность, такой как иммунокал, олтипраз и так далее), такие как невипарин, делавердин, эфавиренц, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и аналогичные агенты; ингибиторы проникновения в клетку, такие как энфувиртид (Т-20), Т1249, ΡΚΟ-542, ΡΚΟ-140, ΤΝΧ-355, ΒΜδ-806, 5-НсП\, и аналогичные агенты; ингибиторы интегразы, такие как Ь-870,180 и аналогичные агенты; ингибиторы почкования, такие как РА-344 и РА-457, и аналогичные агенты; ингибиторы хемокиновых рецепторов, такие как викривирок (§сЬ-С), 8сЬ-Э, ΤΑΚ779, маравирок (ИК-427,857), ТАК449, а также раскрытые в АО 02/74769, АО 2004/054974, АО 2004/055012, АО 2004/055010, АО 2004/055016, АО 2004/055011 и АО 2004/054581, и аналогичные агенты; ингибиторы нейраминидазы, такие как С8-8958, занамивир, осельтамивир, перамивир, и аналогичные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или римантадин, и аналогичные агенты; и интерферирующая РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ΣδΣδ-14803 и аналогичные агенты; противовирусные агенты с неопределенным механизмом действия, например, раскрытые в АО 2005/105761, АО 2003/085375, АО 2006/122011, рибавирин и аналогичные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно применять в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезными в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например с иммунными терапевтическими средствами (например, интерфероном или другими цитокинами/хемокинами, модуляторами цитокиновых/хемокиновых рецепторов, агонистами или антагонистами цитокинов и аналогичными агентами); и терапевтическими вакцинами, антифибротическими агентами, противовоспалительными агентами, такими как кортикостероиды или ΝδΑΣΟ (нестероидные противовоспалительные агенты) и аналогичными агентами.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезными в предупреждении или лечении аллергического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, например иммунотерапией при помощи антигенов, антигистаминными средствами, стероидами, ΝδΑΣΌ, бронходилататорами (например, бета-2-агонистами, адренергическими агонистами, антихолинергическими агентами, теофиллином), метотрексатом, модуляторами лейкотриена и аналогичными агентами; с терапией при помощи моноклональных антител, таких как анти-ЦЕ, анти-ΤΝΡ, анти-[Ь-5, анти-[Ь-6, анти-ГЕ-12, анти!И-1 и аналогичными агентами; с рецепторными терапиями, например с этанерцетом и аналогичными агентами; антиген-неспецифическими иммунотерапиями (например, интерфероном или другими цитокинами/хемокинами, модуляторами цитокиновых/хемокиновых рецепторов, агонистами или антагонистами цитокина, агонистами ТИК. и аналогичными агентами).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезными в предупреждении или лечении рака, например химиотерапевтическими средствами, такими как алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты, антимитотические агенты, ингибиторы киназы, и с аналогичными агентами; с терапией при помощи моноклональных антител, таких как трастузумаб, гемтузумаб, и другими аналогичными агентами; и гормональной терапией, такой как тамоксифен, гозерелин, и аналогичными агентами.
Фармацевтические композиции по изобретению также можно применять одни или в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом в других областях терапии, например при желудочно-кишечных заболеваниях. Композиции по изобретению также можно применять в комбинации с генной заместительной терапией.
В еще одном аспекте изобретение включает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вместе по меньшей мере с одним другим терапевтически активным агентом.
Указанные выше комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем представляют собой еще один аспект изобретения.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, будет зависеть от ряда факторов. Например, вид, возраст и масса реципиента, точное состояние, требующее лечения, и его серьезность, природа композиции и путь введения, все являются факторами, которые следует принимать во внимание. Терапевтически эффективное количество в конечном счете должно быть определено по усмотрению обслуживающего врача. Безотносительно к чему-либо, эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения людей, страдающих от слабости, в общем случае должно находиться в интервале от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки. Точнее, эффективное количество должно находиться в интервале от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, для взрослого человека массой 70 кг один пример фактического количества в сутки обычно будет составлять от 7 до 700 мг. Для интраназального и ингаляционного путей введения,
- 16 026354 обычные дозы для взрослого человека массой 70 кг должны находиться в интервале от 0,1 мкг до 1 мг в сутки, например 1, 10 или 100 мкг. Это количество может быть введено в одной дозе в сутки или в некотором количестве (таком как две, три, четыре, пять или более) субдоз в сутки, так что суммарная суточная доза является такой же. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) может быть определено как пропорция от эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли самих по себе. Аналогичные дозировки должны подходить для лечения других состояний, указанных в данном описании изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить с любой подходящей частотой, например 1-7 раз в неделю. Точный режим дозирования будет конечно зависеть от таких факторов, как терапевтическое показание, возраст и состояние пациента, и от конкретного выбранного пути введения. В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить один раз в неделю в течение периода от 4 до 8 недель, например 4, 5, 6, 7 или 8 недель. Могут потребоваться повторные циклы лечения.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в формах стандартных доз, содержащих заданное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такая стандартная доза может содержать, в качестве неограничивающего примера, от 0,5 мг до 1 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, пути введения, и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными композициями со стандартной дозировкой являются композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, как изложено выше в данном описании изобретения, или ее соответствующую часть, активного ингредиента. Такие фармацевтические композиции могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармацевтической области.
Также предлагается способ получения такой фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Сокращения.
В следующем перечне предлагаются определения некоторых сокращений, использованных в данном описании изобретения. Следует понимать, что этот перечень не является исчерпывающим, но значения сокращений, которые не определены ниже, очевидны для специалиста в данной области техники.
ЭСМ - Дихлорметан,
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,
ΌΜδΘ - диметилсульфоксид,
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан,
ТНР - тетрагидрофуран,
ЕЮАс - этилацетат,
МеОН - метанол,
ЕЮН - этанол,
ΜβΟΝ - ацетонитрил,
НС1 - соляная кислота,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
РА - изопропанол,
ΜΌΑΡ - масс-ориентированная автопрепаративная ВЭЖХ, δΡΕ - твердофазная экстракция,
МеОН - метанол,
ТРА - трифторуксусная кислота,
ИРЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Подробности экспериментов
ЯМР.
Спектры 'Н ЯМР регистрировали или в СИС13, или в ΌΜδΟ-ά6 на спектрометре Вгикег ΌΡΧ 400, либо Вгикег Ауаисе ΌΚΧ, Уапап ИиИу 400, либо 1ЕОЬ ИеИа, все из которых работали на частоте 400 МГц. Используемым внутренним стандартом был тетраметилсилан или остаточный протонированный растворитель при 7,25 млн-1 для СИСИ или 2,50 млн-1 для ΌΜδΟ-ά6.
ЖХ-МС.
Система А.
Колонка: 50x2,1 мм вн.д. (внутренний диаметр), 1,7 мкм Асдийу ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
УФ-диапазон обнаружения: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: регистрировали на масс-спектрометре, используя ионизацию электрораспылением с альтернативным сканированием в режиме положительных и отрицательных ионов.
Растворители: А: 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде.
В: 0,1% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле.
- 17 026354
Градиент: Время (мин) О
1,5
1,9
2,0
А%
О
О
В%
100
100
Система В.
Колонка: 50x2,1 мм вн.д., 1,7 мкм ЛсциНу ИРЬС ВЕН С8.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
УФ-диапазон обнаружения: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: регистрировали на масс-спектрометре, используя ионизацию электрораспылением с альтернативным сканированием в режиме положительных и отрицательных ионов.
Растворители: А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 раствором аммиака.
В: ацетонитрил
Г радиент:
Время (мин)_А% В%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 0 100
Масс-управляемая автопрепаративная ВЭЖХ (ΜΌΑΡ).
Масс-управляемую автопрепаративную ВЭЖХ выполняли в условиях, приведенных ниже. УФобнаружение представляло собой усредненный сигнал от длины волны от 210 до 350 нм, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре, используя ионизацию электрораспылением с альтернативным сканированием в режиме положительных и отрицательных ионов.
Способ А.
Способ А выполняли на колонке 8ипйге С18 (обычно вн.д. 150x30 мм, диаметр носителя 5 мкм) при температуре окружающей среды.
Используемые растворители:
А = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде,
В = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Способ В.
Способ В выполняли на колонке ХВпбде С18 (обычно вн.д. 100x30 мм, диаметр сорбента 5 мкм) при температуре окружающей среды.
Используемые растворители:
А = 10 мМ водный бикарбонат аммония, доведенный до рН 10 раствором аммиака,
В = ацетонитрил.
Получение промежуточного соединения
Промежуточное соединение 1. 5-Бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-он.
М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (19.4 мл, 78 ммоль) добавляли к суспензии этил-4амино-1Н-пиразоло-5-карбоксилата гидрохлорида (2 г, 10,44 ммоль) в валеронитриле (94 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в этаноле (29 мл), добавляли к раствору гидроксида натрия (1,67 г, 41,7 ммоль) в воде (7,1 мл) и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (65 мл) и доводили рН до 10, используя 2 М водный раствор лимонной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (220 мл). Органическую фазу отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. рН оставшейся водной фазы доводили до 7, используя 2 М водный раствор лимонной кислоты, и экстрагировали этилацетатом (220 мл). Органическую фазу отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Две партии коричневого твердого вещества объединяли с получением твердого вещества (3,3 г). Ν-Йодсукцинимид (3,52 г, 15,66 ммоль) добавляли порциями к раствору твердого вещества (3,3 г) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (43 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме и распределяли между этилацетатом и раствором вода/рассол (1:1). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (6,3 г). Это твердое вещество растворяли в этилацетате, загружали на картриджи 2 х 50 г КОШТЕ ΝΉ2 и очищали, используя этилацетат (2 х 400 мл), 5% метанол в дихлорметане (2 х 200 мл), 10% метанол в дихлорметане (2 х 100 мл), 15% метанол в дихлорметане (2 х 100 мл) и, наконец, 20% метанол
- 18 026354 в дихлорметане (2 х 700 мл) в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,12 г).
ЖХ-МС (система А): 1КЕТ (время удерживания)= 0,79 мин; МН+ 319.
Промежуточное соединение 2. 1-(Гекс-5-ин-1-ил)пиперидин.
Раствор 6-хлоргекс-1-ина (5 мл, 41,3 ммоль), пиперидина (4,08 мл, 41,3 ммоль) и гидрокарбоната натрия (4,16 г, 49,5 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между эфиром (150 мл) и водой (150 мл). Органическое вещество отделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (150 мл), сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного образца указанного в заголовке соединения (3,74 г). К неочищенному продукту добавляли щавелевую кислоту (2,161 г, 24 ммоль). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола, собирали посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением щавелевокислой соли 1-(гекс-5-ин-1-ил)пиперидина (4,66 г). Твердое вещество распределяли между диэтиловым эфиром (150 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл). Органическую фазу отделяли и сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,93 г).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 2.31-2.52 (т, 6Н) 2.18-2.26 (т,2Н) 1.92-1.96 (т, 1Н) 1.401.72 (т, 10Н).
Промежуточное соединение 3. 5-Бутил-3-(6-(пиперидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7 (6Н)-он.
К дегазированному раствору 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7(6Н)-она (300 мг, 0.943 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йодид медиЦ) (36 мг, 0,189 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (120 мг, 0,104 ммоль) и, наконец, триэтиламин (0,289 мл, 2,075 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин и затем добавляли раствор 1-(5-гексин-1-ил)пиперидина (343 мг, 2,075 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла, масло разбавляли дихлорметаном (15 мл), загружали на картридж с 70 г КОЬИТЕ ΝΉ2 и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-25% метанола в дихлорметане, в течение 80 мин (длина волны УФ-сбора установлена на 233 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением бледно-желтого масла (330 мг). Раствор масла (330 мг) в этаноле (50 мл) пропускали через Н-сиЬе (параметры: 45°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-на-угле СаЮай30 в качестве катализатора). Раствор упаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Это масло растворяли в МеОН:ЭМ§О (1:1) (4 х 1 мл) и очищали посредством МЭАР (автоматической системы очистки соединений с помощью препаративной ВЭЖХ) (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (205 мг). Раствор твердого вещества (205 мг) в этаноле (40 мл) пропускали через Н-сиЬе (параметры: 45°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-на-угле Са1Саг130 в качестве катализатора). Раствор упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (201 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,93 мин; МН+ 360.
Промежуточное соединение 4. 3-Йод-5-(2-метоксиэтил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7(6Н)-он.
М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (5,19 мл, 20,74 ммоль) добавляли к суспензии этил-4-амино-1Н-пиразоло-5-карбоксилата гидрохлорида (535 мг, 2,79 ммоль) в 3-метоксипропаннитриле (25,7 мл, 240 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растворяли в этаноле (7.7 мл), добавляли к раствору гидроксида натрия (447 мг, 11,17 ммоль) в воде (1,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Ν-Иодсукцинимид (942 мг, 4,19 ммоль) добавляли порциями к раствору вышеуказанного соединения в безводном Ν,Νдиметилформамиде (ЭМР) (11,3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме.
Остаток растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на картридж 2 х 50 г Р5ОЬИТЕ ΝΉ2 и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-50% МеОН/ЭСМ, в течение 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением кремового твердого вещества (203 мг). Загрязненные фракции из колонки, содержащие нужный продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, затем снова очищали посредством хроматографии, используя тот же самый изложенный выше способ. Продукты из обеих колонок объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (309 мг).
ЖХ-МС (система А): 1КЕТ = 0,54 мин; МН+ 321.
- 19 026354
Промежуточное соединение 5. 5-(2-Метоксиэтил-3-(6-(пиперидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7 (6Н)-он.
К дегазированному раствору 3-иод-5-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7(6Н)-она (232 мг, 0,724 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йодид медиД) (27,6 мг, 0,145 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (92 мг, 0,080 ммоль) и, наконец, триэтиламин (0,222 мл, 1,592 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин и затем добавляли раствор 1-(5-гексин-1-ил)пиперидина (263 мг, 1,592 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем нагревали до 55°С и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Это масло разбавляли дихлорметаном, загружали на картридж 50 г БЗОШТЕ ΝΉ2 и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-50% метанола в дихлорметане, в течение 60 мин (длина волны УФ-сбора установлена на 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением бледножелтого масла (188 мг). Раствор масла (188 мг) в этаноле (30 мл) пропускали через Н-сиЬе (параметры: 45°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-на-угле Са1Саг130 в качестве катализаторе). Раствор упаривали в вакууме с получением бледно-желтого масла и неочищенный продукт очищали посредством ΜΌΛΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (117 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,76 мин; МН+ 362.
Промежуточное соединение 6. 5-Бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин7(6Н)-он.
К раствору 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-фпиримидин-7(6Н)-она (4,97 г, 15,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (1,228 г, 1,750 ммоль) и йодид медиД) (0,595 г, 3,12 ммоль). Раствор перемешивали и дегазировали азотом в течение 5 мин, затем реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Раствор 6-хлор-1-гексина (3,64 г, 31,2 ммоль) и триэтиламина (4,36 мл, 31,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 10 мин, затем нагревали до 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 60°С и полученный остаток распределяли между этилацетатом (250 мл) и смесью 1:1 вода/рассол (500 мл). Органический слой отделяли, и водный слой снова экстрагировали при помощи этилацетата (250 мл). Объединенные органические фазы сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (8,0 г). Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭСМ и абсорбировали на Флоризиле. Твердое вещество загружали и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (330 г), используя градиент 0-100% этилацетат-циклогексан, на 10 объемах колонки с последующей промывкой этилацетатом на 9 объемах колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (3,55 г). Твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,14 г).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,98 мин; МН+ 307, 309.
Промежуточное соединение 7. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7 (6Н)-он.
К суспензии 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-фпиримидин-7(6Н)-она (2,59 г, 8,44 ммоль) в безводном ацетонитриле (115 мл) добавляли пирролидин (2,11 мл, 25,3 ммоль) и триэтиламин (3,53 мл, 25,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли еще 2,11 мл (25,3 ммоль) пирролидина и 3,53 мл (25,3 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 18 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением желтого масла (1,9 г). Оставшийся водный слой снова экстрагировали при помощи 20% метанола в дихлорметане. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением желтого масла (1,02 г). Два желтых масла объединяли с получением желтого масла (2,92 г). Смесь масла и 10 мас.% палладия-на-угле (350 мг) в этаноле (120 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли еще 350 мг 10 мас.% палладия-на-угле к реакционной смеси в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 60 мин. Еще 350 мг 10 мас.% палладия-наугле добавляли к реакционной смеси в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом 10 г и фильтрат упаривали в вакууме с получением желтого масла (2,8 г). Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на картридж 375 г В|о1аде ΚΡ-ΝΉ и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, на 12 объемах колонки, затем 10% метанолом в дихлорметане на 3 объемах колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,845 г).
- 20 026354
ЖХ-МС (система В): = 0,85 мин; МН+ 346.
Неочищенные фракции после хроматографии объединяли и упаривали в вакууме с получением желтого масла (380 мг). Это масло растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1:1) (4 х 1 мл) и очищали посредством ΜΌΑΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (198 мг).
Промежуточное соединение 8. 5-Бутил-Х-(3,4-диметоксибензил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-7 -амин.
К раствору 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (5 г, 15,72 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (10,43 г, 23,58 ммоль) в безводном ΌΜΡ (250 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,23 мл, 28,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли (3,4диметоксифенил)метанамин (20 мл, 94 ммоль) и смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и полученное масло распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением полукристаллического желтого масла (23,7 г). Остаток абсорбировали на Флорозиле, загружали на предварительно кондиционированный картридж с 330 г диоксидом кремния, и очищали посредством хроматографии, используя циклогексан, на 1 объеме колонки, затем градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане на 14 объемах колонки, затем этилацетатом на 4 объемах колонки. Соответствующие фракции, содержащие только нужное вещество согласно анализу ЖХ-МС, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (4,58 г).
ЖХ-МС (система В): ίΚΕΤ = 1,08-1,09 мин; МН+ 468.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) включает δ = 7.90-7.65 (т, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 6.93 (5, 2Н), 4.70-4.61 (т, 2Н), 3.73 (5, 6Н), 2.75-2.67 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 2Н), 1.40-1.28 (т, 2Н), 0.90 (ί, 3Н).
Промежуточное соединение 9. 5-Бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-Х-(3,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин.
Дегазированную азотом перемешанную смесь 5-бутил-Х-диметоксибензил)-3-иод-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7-амина (4,58 г, 9,7 ммоль), йодида медиД) (278 мг, 1,46 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (515 мг, 0,734 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (105 мл) нагревали до 60°С в атмосфере азота, затем добавляли раствора 6-хлор-1-гексина (1,712 г, 14,69 ммоль) и триэтиламина (2,047 мл, 14,69 ммоль) в безводном дегазированном азотом Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное масло распределяли между смесью 1:1 вода/рассол и этилацетатом. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на предварительно кондиционированный картридж с 330 г диоксида кремния и очищали посредством хроматографии, используя циклогексан на 1 объеме колонки, затем градиент 0-100% этилацетата в циклогексане на 14 объемах колонки, затем этилацетат на 2 объемах колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (3,334 г).
ЖХ-МС (система В): ίΚΕΤ = 1,26, 1,28 мин; МН+ 456.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 6,90 (Ьг. 5., 2Н), 6.81-6.70 (т, 1Н), 4.77 (Ьг. 5, 2Н), 3.94-3.72 (т, 6Н), 3.49 (ί, 1=6,5 Гц, 2Н), 2.88 (ί, 1=7,8 Гц, 2Н), 2.25 (Ьг. 5, 2Н), 1.90-1.71 (т, 4Н), 1.62-1.52 (т, 2Н), 1.481.31 (т, 2Н), 0.93 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 10. 5-Бутил-Х-(3,4-диметоксибензил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гекс-1-ин1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин.
К раствору 5-бутил-3 -(6-хлоргекс-1-ин-1 -ил)-Х-(3,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло [4,3 б]пиримидин-7-амина (3,334 г, 7,31 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл) добавляли триэтиламин (3,06 мл, 21,94 ммоль) и пирролидин (1,831 мл, 21,94 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительный эквивалент пирролидина (0,61 мл, 7,31 ммоль) и триэтиламина (1,019 мл, 7,31 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение еще 3 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом и смесью вода/рассол (1:1). Органическую фазу отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением вязкой коричневой смолы (4,226 г). Смолу растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на предварительно кондиционированный картридж с 340 г диоксида кремния, и очищали посредством хроматографии, используя дихлорметан на 1 объеме колонки, затем градиент 030% метанола (+1% триэтиламина) в дихлорметане на 14 объемах колонки, затем 30% метанол (+1% триэтиламин) в дихлорметане на 3 объемах колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкой коричневой смолы (1,838 г).
ЖХ-МС (система В): ίΚΕΤ =1,11-1,17 мин; МН+ 491.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) включает δ = 7,07-7,04 (т, 1Н), 7.00-6.95 (т, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 4.76 (5, 2Н), 3.83-3.78 (т, 6Н), 2.82-2.56 (т, 10 Н), 1.90-1.67 (т, 10 Н), 1.44-1.32 (т, 2Н), 0.94 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 21 026354
Промежуточное соединение 11. 3-(6-Хлоргекс-1-ин-1-ил-5-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-7 (6Н)-он.
К дегазированному азотом раствору 3-иод-5-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)она (307 мг, 0,959 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йодид медиД) (36,5 мг, 0,192 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (75 мг, 0,107 ммоль) и, наконец, триэтиламин (0,267 мл, 1,918 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин и затем добавляли раствор 6-хлоргекс-1-ина (224 мг, 1,918 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Еще 2 экв. 6-хлоргекс-1-ина (224 мг, 1,918 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением темно-красного масла. Масло распределяли между смесью вода/рассол (1:1) и этилацетатом. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла (621 мг). Неочищенное вещество растворяли в минимальном количестве ЭСМ, загружали на 50 г картридж с оксидом кремния и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин. Соответствующие фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (163,5 мг).
ЖХ-МС (система Α): ΐΚΕΤ = 0,80 мин; МН+ 309, 311.
Промежуточное соединение 12. 5-(2-Метоксиэтил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7(6Н)-он.
К раствору 3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-5-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (84 мг, 0,230 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляли пирролидин (0,132 мл, 1,579 ммоль) и триэтиламин (0,293 мл, 2,105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Еще 66 мкл (1,5 экв.) пирролидина и 147 мкл (2 экв.) триэтиламина добавляли к реакционной смеси, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Еще 66 мкл (1,5 экв.) пирролидина и 147 мкл (2 экв.) триэтиламина добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением темно-желтого масла. Раствор масла в этаноле (35 мл) пропускали через Н-сиЬе (параметры: 55°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-на-угле Са1Саг(30 в качестве катализатора). Новый картридж с 10% палладием на угле Са1Саг130 вставляли в Н-сиЬе и раствор снова пропускали через Н-сиЬе (параметры: 55°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин). Раствор упаривали в вакууме с получением бледно-желтого масла, и неочищенный продукт очищали посредством ΜΏΑΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (84 мг). ЖХ-МС (система Α): ΐΚΕΤ = 0,46 мин; МН+ 348.
Промежуточное соединение 13. 5-Бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин7(6Н)-он.
К дегазированному азотом раствору 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (250 мг, 0,786 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йодид медиЦ) (30 мг, 0,158 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (62 мг, 0,088 ммоль) и, наконец, триэтиламин (0,219 мл, 1,572 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин и затем добавляли раствор 5-хлор-1-пентина (161 мг, 1,572 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 80 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Масло распределяли между смесью вода/рассол (1:1) и этилацетатом. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество абсорбировали на Флоризиле, загружали на 50 г картридж с оксидом кремния и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (172 мг).
ЖХ-МС (система Α): ΐΚΕΤ = 0,91 мин; МН+ 293, 295.
Промежуточное соединение 14. 5-Бутил-3-(5-(пиперидин-1-ил)пентил-1Н-пиразоло[4,3сПпиримидин-7(6Н)-он.
К раствору 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (168 мг, 0,574 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли раствор пиперидина (147 мг, 1,722 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и триэтиламине (0,32 мл, 2,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 190 мин. К реакционной смеси добавляли еще 73 мг (0,857 ммоль) пиперидина и 160 мкл (1,148 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 2,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 15,5 ч. К реакционной смеси добавляли еще 73 мг (0,857 ммоль) пиперидина и 160 мкл (1,148 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением темножелтого масла. Раствор масла в этаноле (50 мл) пропускали через Н-сиЬе (параметры: 30°С, полностью
- 22 026354 заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-на-угле Са1Саг130 в качестве катализатора). Новый картридж с 10% палладием на угле Са1Саг130 вставляли в Н-сиЬе и раствор снова пропускали через Н-сиЬе (параметры: 30°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин). Раствор упаривали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Масло растворяли в МеОН:ЭМ§О (1:1) (3 х 1 мл) и очищали посредством МЭЛР (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (91 мг).
ЖХ-МС (система В): ^т = 0,83 мин; МН+ 346.
Промежуточное соединение 15. 5-Бутил-3-(5-(пирролидин-1-ил)пентил-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7(6Н)-он.
К дегазированному раствору 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (79 мг, 0,248 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йодид медиО) (10 мг, 0,053 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (32 мг, 0,028 ммоль) и, наконец, триэтиламин (0,076 мл, 0,546 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин и затем добавляли раствор 1-(4-пентин-1-ил)пирролидина (75 мг, 0,546 ммоль) (СЬет1са1 СоттитсаБопк 46(19), 3351-3353; 2010) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Раствор 1-(4-пентин-1-ил)пирролидина (75 мг, 0,546 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 40 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением темно-желтого масла. Отфильтрованный раствор масла в этаноле (15 мл) пропускали через НсиЬе (параметры: 45°С, полностью заполнен водородом, скорость потока 1 мл/мин и 10% палладий-наугле Са1Саг130 в качестве катализатора). Раствор пропускали через Н-сиЬе еще два раза, используя каждый раз новый картридж Са1Саг1 30. Раствор упаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Масло растворяли в МеОН:ЭМ§О (1:1) (1 мл) и очищали посредством МЭЛР (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг).
ЖХ-МС (система В): ^т = 0,79 мин; МН+ 332.
Промежуточное соединение 16. 5-Бутил-И-(2,4-диметоксибензил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7-амин.
Раствор 5-бутил-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (50 г, 157 ммоль), (2,4диметоксифенил)метанамина (60 г, 359 ммоль) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепина (47,9 г, 314 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) обрабатывали ((1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфатом(У) (100 г, 192 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную суспензию фильтровали для удаления осадка и фильтрат упаривали. Остаток очищали на картридже с оксидом кремния (1500 г) (наносили в минимальном объеме ЭСМ), элюируя при помощи 0-80% смеси циклогексан-ЕЮАс (12 объемов колонки). Содержащие продукт фракции частично упаривали с получением тяжелой суспензии, которую подвергали фильтрации, и твердое вещество сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (37,5 г, 80 ммоль) в виде белого порошка.
ЖХ-МС (система А): ίΡΕΤ = 0,91 мин; МН+ 468.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) включает δ = 6,43-6,33 (т, 2Н), 4.76 (δ, 2Н), 3.79 (δ, 3Н), 3.67 (δ, 3Н), 2.90-2.80 (т, 2Н), 1.84 (δ, 2Н), 1.48-1.35 (т, 2Н), 0.94 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н).
Маточные растворы и загрязненные фракции упаривали с получением желтых твердых веществ. Объединенные загрязненные вещества растирали с этилацетатом с получением кремового твердого вещества (30 г). В результате дополнительного растирания с диэтиловым эфиром (50 мл) с последующим растиранием с ЭСМ/Е12О (1;1, 30 мл) получали дополнительную порцию указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (25,7 г).
Промежуточное соединение 17. 5-Бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-И-(2,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин.
Раствор 5-бутил-Ы-(2,4-диметоксибензил)-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина (50 г, 107 ммоль), 6-хлор-1-гексина (18,71 г, 160 ммоль), триэтиламина (22,37 мл, 160 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (5,63 г, 8,02 ммоль) и йодида медиО) (3,04 г, 15,94 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1000 мл) в атмосфере азота нагревали до 70°С в течение 4 ч. Охлажденный раствор упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на 1,5 кг картридже с силикагелем, элюируемом 20-80% смесью циклогексан-ЕЮАс в течение 12 объемов колонки. Соответствующие фракции упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (25,5 г).
ЖХ-МС (система А): ίΡΕΤ = 1,05 мин; МН+ 456, 458.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) включает δ = 6,71-6,54 (т, 1Н), 6.41-6.31 (т, 2Н), 4.75 (Ьг. δ., 2Н), 3.77 (δ, 4Н), 3.67 (Ьг. δ, 3Н), 3.50-3.43 (т, 2Н), 2.89-2.76 (т, 3Н), 2.26-2.15 (т, 2Н), 1.30-1.20 (т, 1Н), 0.92 (ί, 3 7.3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 18. 5-Бутил-Н-(2,4-диметоксибензил)-3-(6-(пирролидин-1-ил)гекс-1-ин- 23 026354
-ил) -1Н-пиразоло[4,3-ά] пиримидин-7 -амин.
Раствор 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-М-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин7-амина (30 г, 65,8 ммоль), пирролидина (16,32 мл, 197 ммоль) и Εΐ3Ν (27,5 мл, 197 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) нагревали при 70°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительный пирролидин (7 г) и раствор нагревали при 70°С в течение 8 ч. Охлажденный раствор упаривали, и остаток очищали на картридже с силикагелем (750 г), элюируемом ЕЮЛс (2 объема колонки), затем 20-30% МеОН (+1% Εΐ3Ν) / ЕЮЛс (16 объемов колонки) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (23,3 г).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ= 1,15 мин; МН+ 491.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) включает δ = 7,31-7,25 (т, 1Н), 6.42-6.23 (т, 2Н), 4.76 (Ьг. 8., 2Н), 3.76 (5, 3Н), 3.65 (5, 3Н), 2.88-2.78 (т, 6Н), 2.67-2.60 (т, 2Н), 2.18-2.11 (т, 2Н), 1.93-1.75 (т, 6Н), 1.63 (Ьг. 5., 2Н), 1.43-1.28 (т, 4Н), 0.91 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 19. 5-БутилА-(2,4-диметоксибензил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)1Н-пиразоло [4,3-0]пиримидин-7-амин.
Раствор 5-бутил-А(2,4-диметоксибензил)-3 -(6-(пирролидин-1-ил)гекс-1 -ин-1-ил)-1Н-пиразоло [4,3а]пиримидин-7-амина (20 г, 40,8 ммоль) в этаноле (500 мл) гидрировали над Ρά-С (5 г, 4,70 ммоль) в течение 4 ч (поглощение Н2 закончилось). Смесь фильтровали через Нуйо и упаривали. Остаток в ЭСМ (30 мл) очищали на 120 г картридже с силикагелем (Кеа15ер Οοΐά), элюируемом смесью толуол-этанол-НН3 (85/15/1,5), в 7 партиях - удаляя продукт и выходящую ниже него примесь и повторно используя картридж каждый раз (общий объем ~ 3 литра). Упаривание соответствующих фракций давало указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (16,3 г).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ =1,15 мин; МН+ 495.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) включает δ = 6,49-6,41 (т, 2Н), 6.12-6.02 (т, 1Н), 4.82 (Ьг. 5., 2Н), 3.85-3.78 (т, 6Н), 3.04-2.96 (т, 2Н), 2.88-2.80 (т, 2Н), 2.57 (Ьг. 5, 4Н), 2.50-2.43 (т, 2Н), 0.97 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 20. 7-(5-Бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-3 -ил)гептан- 1-ол.
бис-(Трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (68 мг, 0,097 ммоль), триэтиламин (0,537 мл, 3,85 ммоль) и йодид меди (37 мг, 0,194 ммоль) добавляли к дегазированному азотом раствору 5-бутил-Ы-(2,4диметоксибензил)-3-иод-1Н-пиразоло[4,3Д]пиримидин-7-амина (600 мг, 1,284 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (15 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали до 60°С, затем добавляли гепт-6-ин-1-ол (432 мг, 3,85 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. Еще 0,5 экв. гепт-6-ин-1-ола (72 мг, 0,642 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали в течение еще 2,5 ч в атмосфере азота при 60°С. К реакционной смеси добавляли еще 0,5 экв. гепт-6-ин-1-ола (72 мг, 0,642 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение еще 4 ч в атмосфере азота при 60°С и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Полученное масло распределяли между этилацетатом (25 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 15 мл). Органический слой отделяли и водный фазу обратно экстрагировали при помощи этилацетата (25 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением промежуточного алкина в виде оранжевого масла (1,21 г).
Смесь масла и 10%-ного палладия-на-угле (200 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г) и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с оксидом кремния и очищали, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин, затем элюировали этилацетатом (300 мл), затем 10%-ным метанолом в дихлорметане (70 мл). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с оксидом кремния и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, в течение 40 мин (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением желтого масла (380 мг). Смесь масла и 10%-ного палладия-на-угле (200 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г) и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масло (264 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ= 1,17 мин; МН+ 456.
- 24 026354
Промежуточное соединение 21. 3-(7-Бромгептил)-5-бутил-Н-(2,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло [4,3-6]пиримидин-7 -амин.
Раствор трифенилфосфина (182 мг, 0,695 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 7-(5-бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 ил)гептан-1-ола (264 мг, 0,579 ммоль) и четырехбромистого углерода (231 мг, 0,695 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительную порцию четырехбромистого углерода (231 мг, 0,695 ммоль) и трифенилфосфина (182 мг, 0,695 ммоль). Перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме с получением желтого масла. Масло растворяли в безводном дихлорметане (ΌΟΜ) (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли четырехбромистый углерод (231 мг, 0,695 ммоль) и трифенилфосфин (182 мг, 0,695 ммоль). Перемешивание при окружающей среды температуре продолжали в течение 17,5 ч. К реакционной смеси дополнительно добавляли четырехбромистый углерод (115 мг, 0,348 ммоль) и трифенилфосфин (91 мг, 0,348 ммоль). Перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением прозрачного масла.
Полученное масло распределяли между этилацетатом (10 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 15 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (1,40 г). Твердое вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с оксидом кремния и очищали, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин, затем 0-20% метанол в ЭСМ в течение 30 мин. Фракции, содержащие только один компонент, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (55 мг).
ЖХ-МС (система В): ίΚΕΤ = 1,47 мин; МН+ 518, 520.
Фракции, содержащие два компонента, объединяли и упаривали в вакууме с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде 1:1 смеси с трифенилфосфиноксидом в виде бледно-желтого масла (270 мг).
ЖХ-МС (система В): 1.,. = 1,47 мин; МН+ 518, 520: 0,98 мин; МН+ 279.
Промежуточное соединение 22. 3-(6-(Азепан-1-ил)гексил-5-бутил-Ы-(2,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло [4,3-6]пиримидин-7 -амин.
К суспензии 5-бутил-3 -(6-хлоргекс-1-ин-1 -ил)-Ы-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло [4,3 6]пиримидин-7-амина (400 мг, 0,877 ммоль) и гексаметиленимина (0,297 мл, 2,63 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли триэтиламин (0,367 мл, 2,63 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Температуру повышали до 80°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение еще 7 ч. К реакционной смеси добавляли раствор гексаметиленимина (0,149 мл, 1,32 ммоль) и триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 60°С в течение еще 72 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали и органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в минимальном количестве дихлорметана, затем загружали и очищали на картридже с аминопропил-силикагелем (50 г), используя градиент 0-100% этилацетат-циклогексан, затем градиент 0-25% метанол-дихлорметан в течение 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое затем подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном и петролейным эфиром (40-60) с получением коричневого твердого вещества (0,185 г).
Твердое вещество растворяли в этаноле (45 мл) и гидрировали, используя Н-сиЬе (параметры: 40°С, полностью заполнен Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 5% Р6/С Са1Саг1 30 в качестве катализатора. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое растворяли в этаноле (20 мл) и гидрировали, используя Н-сиЬе (параметры: 40°С, полностью заполнен Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 5% Р6/С Са1Саг1 30 в качестве катализатора. Раствор дополнительно гидрировали, используя Н-сиЬе (параметры: 40°С, полностью заполнен Н2, скорость потока 1 мл/мин) и тот же самый 5% Р6/С Са1Саг1 30 в качестве катализатора. Полученный раствор упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Коричневое масло затем растворяли в минимальном количестве дихлорметана, затем загружали и очищали посредством хроматографии на аминопропил-силикагеле (20 г), используя градиент 0-10% метанол-дихлорметан в течение 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое затем подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном и петролейным эфиром (40-60) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,100 г).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ =1,19 мин; МН+ 523.
- 25 026354
Промежуточное соединение 23. 5-Бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-Ы-(2,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло [4,3-й]пиримидин-7 -амин.
бис-(Трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (101 мг, 0,144 ммоль), триэтиламин (0,403 мл, 2,89 ммоль) и йодид меди (55,0 мг, 0,289 ммоль) добавляли к дегазированному азотом раствору 5-бутил-Ы(2,4-диметоксибензил)-3-иод-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина (900 мг, 1,926 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (23 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали до 60°С, затем добавляли 5-хлорпент-1-ин (296 мг, 2,89 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Еще 0,30 экв. 5-хлорпент-1-ина (59 мг, 0,575 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали при 60°С в течение еще 2,5 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Полученное масло распределяли между этилацетатом (25 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 10 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (1,32 г). Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100 г картридж с оксидом кремния и очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100 г картридж с оксидом кремния и повторно очищали посредством хроматографии, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане, в течение 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (720 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ = 1,32 мин; МН+ 442, 444.
Промежуточное соединение 24. (§)-5-Бутил-Н-(3,4-диметоксибензил-3-(6-(3-фторпирролидин-1ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-амин.
К перемешиваемому раствору 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-И-(3,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина (225 мг, 0,493 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли триэтиламин (0,413 мл, 2,96 ммоль) и (§)-3-фторпирролидина гидрохлорид (186 мг, 1,480 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительный (δ)-3фторпирролидина гидрохлорид (186 мг 1,480 ммоль) и дополнительный триэтиламин (0,413 мл, 2,96 ммоль) и нагревание при 75°С продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ЭСМ (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и сушили, используя гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме с получением темно-красного масла. Неочищенное вещество растворяли в МеОН (40 мл) и гидрировали, используя Н-СиЬе (параметры: 40°С, полностью заполнен Н2). Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, снова растворяли в минимальном количестве ЭСМ и загружали в верхнюю часть картриджа с аминопропил-силикагелем (70 г). Колонку элюировали, используя градиент 0-100% ЕЮАс/циклогексан, в течение 60 мин с последующим промывкой 0-25% смесью МеОН/ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в метаноле (40 мл) и прогоняли через Н-сиЬе (параметры: полностью заполнен Н2, 40°С, 10% палладий-на-угле СаЮай30 в качестве катализатора). Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (119 мг).
ЖХ-МС (система В): ίΚΕΤ =1,19 мин; МН+ 513.
Промежуточное соединение 25. (§)-5-Бутил-И-(2,4-диметоксибензил-3-(5-(3-фторпирролидин-1Нил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-амин.
Триэтиламин (0,860 мл, 6,20 ммоль) добавляли к смеси (5)-3-фторпирролидина гидрохлорида (390 мг, 3,10 ммоль) и 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-Н-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-7-амина (457 мг, 1,034 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительную порцию (5)-3фторпирролидина гидрохлорида (195 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (0,430 мл, 3,10 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 6 ч. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 18 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Полученное масло распределяли между дихлорметаном (50 мл) и смесью вода/рассол (20 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с функционализированным аминопропилом силикагелем и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, в течение 40 мин, (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (261 мг). Смесь масла и 10% палладия-на-угле (50 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Дополнительный 10% палладий-на-угле (50 мг) добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Дополнительную порцию 10% палладия-на-угле (50 мг) добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г) и
- 26 026354 упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с функционализированным аминопропилом силикагелем и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, в течение 40 мин (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (175 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 1,23 мин; МН+ 499.
Промежуточное соединение 26. (К)-5-Бутил-Н-(3,4-диметоксибензил-3-(6-(3-фторпирролидин-1ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-амин.
Получали аналогично промежуточному соединению 24 из 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-Ы-(3,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина и (К)-3-фторпирролидина гидрохлорида.
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ= 1,17 мин; МН+ 513.
Промежуточное соединение 27. (К)-5-Бутил-Н-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3-фторпирролидин-1ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-амин.
Получали аналогично промежуточному соединению 25 из 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-Ы-(2,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина и (К)-3-фторпирролидина гидрохлорида.
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ = 1,23 мин; МН+ 499.
Промежуточное соединение 28. 1-(6-(5-Бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-3 -ил)гексил)пиперидин-4-ол.
Получали аналогично промежуточному соединению 22 из 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-Ы-(2,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина и 4-гидроксипиперидина.
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ = 1,09 мин; МН+ 525.
Промежуточное соединение 29. 1-(5-(5-Бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-ил)пентил)пиперидин-4-ол.
Триэтиламин (0,327 мл, 2,355 ммоль) добавляли к раствору 4-гидроксипиперидина (238 мг, 2,355 ммоль) и 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-Ы-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7амина (347 мг, 0,785 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 ч. Дополнительную порцию 4-гидроксипиперидина (79 мг, 0,785 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Полученное масло распределяли между дихлорметаном (2 х 25 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 20 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (643 мг). Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с аминопропил-силикагелем и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане в течение 40 мин (длина волны детектирования = 230 нм).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (253 мг). Смесь твердого вещества и 10% палладия-на-угле (100 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч. Дополнительную порцию 10% палладия-на-угле (100 мг) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 16 ч. Дополнительную порцию 10% палладия-на-угле (50 мг) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г) и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (224 мг).
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ = 1,07 мин; МН+ 511.
Промежуточное соединение 30. 5-Бутил-Н-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(4-фторпиперидин-1ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин.
Получали аналогично промежуточному соединению 24 из 5-бутил-3-(6-хлоргекс-1-ин-1-ил)-Ы-(3,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина и 4-фторпиперидина гидрохлорида.
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ = 1,23 мин; МН+ 527.
Промежуточное соединение 31. 5-Бутил-Н-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(4-фторпиперидин-1ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин.
Получали аналогично промежуточному соединению 25 из 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил)-Ы-(2,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина и 4-фторпиперидина гидрохлорида.
ЖХ-МС (система В): 1ЕЕТ = 1,26 мин; МН+ 513.
- 27 026354
Примеры получения
Пример 1. 5-Бутил-3-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина формиат
Смесь 5-бутил-3-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (87 мг, 0,242 ммоль) и оксихлорида фосфора (1,5 мл, 16,09 ммоль) нагревали при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к 20% водному раствору гидроксида натрия (24 мл) (рН смеси после добавления равнялась 14). Смесь доводили до рН 12, используя 2 М водный раствор лимонной кислоты, и экстрагировали в этилацетат. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением красного/коричневого масла (95 мг). Вещество (95 мг) суспендировали в смеси 2-пропанола (2 мл) и 35%-ного (0,88) раствора аммиака (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 90 мин в микроволновой печи Вю1аде ΙηίΙίαΙοΓ. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением красного масла. Масло растворяли в смеси МеОН:ОМ§О (1:1) (2 х 1 мл) и очищали посредством ΜΌΆΡ (способ А). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (13,2 мг).
ЖХ-МС (система А): ΐΕΕΤ = 0,44 мин; МН+ 359.
Пример 2. 5-(2-Метоксиэтил-3-(6-(пиперидин-1-ил)гексил))-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин
Смесь 5-(2-метоксиэтил)-3 -(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7 (6Н)-она (116,5 мг, 0,322 ммоль) и оксихлорида фосфора (1,9 мл, 20,38 ммоль) нагревали при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме с получением красного/коричневого масла. Толуол (5 мл) добавляли к маслу и полученную суспензию упаривали в вакууме с получением красного/коричневого масла. Масло растворяли в изопропаноле (2 мл) и добавляли аммиак 0,88 (2 мл, 36,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 60 мин в микроволновой печи Вю1аде ΙηίΙίαΙΟΓ, затем реакционную смесь упаривали в вакууме с получением красного твердого вещества. Масло растворяли в смеси МеОН:ОМ§О (1:1) (2 х 1 мл) и очищали посредством МЭАР (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (15,6 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 0,76 мин; МН+ 361.
Пример 3. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин
Способ А.
Смесь 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (245 мг, 0,709 ммоль) и оксихлорида фосфора (12,89 мл, 138 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме с получением красного/коричневого масла. Толуол (10 мл) добавляли к маслу и полученную суспензию упаривали в вакууме с получением красного/коричневого масла. Масло растворяли в изопропаноле (7 мл) и добавляли аммиак 0,88 (5,88 мл, 106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 60 мин в микроволно- 28 026354 вой печи Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ, затем реакционную смесь упаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии, используя ΜΌΑΡ (способ А). Фракции, которые содержали продукт, упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (72,1 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ = 0,84 мин; МН+ 345.
Способ В.
Смесь 5-бутил-Ы-(3,4-диметоксибензил)-3 -(6-(пирролидин-1-ил)гекс-1 -ин-1-ил)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-7-амина (1,838 г, 3,75 ммоль) и 10 мас.% палладия-на-угле (200 мг) в этаноле (53 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Еще 300 мг 10 мас.% палладия-на-угле добавляли к реакционной смеси в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Еще 250 мг 10 мас.% палладия-на-угле добавляли в реакционную смесь в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через 10 г картридж с целитом и фильтрат упаривали в вакууме с получением вязкого коричневого масла (2,2 г). Масло растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл) и нагревали в микроволновой печи Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ (используя высокие исходные параметры абсорбции) до 120°С в течение 4 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение 17 ч. Черную/очень темно-зеленую реакционную смесь упаривали в вакууме и полученный остаток распределяли между 25% 2-пропанолом в хлороформе (500 мл) и 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (500 мл). Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневой смолы (1,74 г). Смолу растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100 г картридж с предварительно кондиционированным дихлорметаном оксидом кремния и очищали посредством хроматографии, используя дихлорметан в 1 объеме колонки, затем градиент 0-30% метанола (+1% триэтиламина) в дихлорметане на 18 объемах колонки, затем 30% метанол (+1% триэтиламин) в дихлорметане на 6 объемах колонки (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (596 мг).
ЖХ-МС (система Α): ΐΚΕΤ = 0,80 мин; МН+ 345.
Способ С.
5-Бутил-Н-(2,4-диметоксибензил)-3 -(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7амин (5,33 г, 10,77 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (45 мл, 584 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси 3:1 хлороформ: ΓΡΑ (500 мл) и промывали разбавленным (0,2 М) водным раствором гидроксида натрия (400 мл). Водную смесь экстрагировали дополнительными порциями смеси 3:1 хлороформГРА (2 х 400 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (4,7 г). Часть неочищенного вещества (1,26 г) растворяли в смеси дихлорметан/метан (1519: 1) и мутный раствор фильтровали через слой фильтровальной бумаги со стекловолокном в вакууме. Фильтрат упаривали в вакууме, и остаток растирали с эфиром. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,695 г).
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ = 0,83 мин; МН+ 345.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ = 3,02-2,92 (т, 6Н), 2.87-2.80 (т, 2Н), 2.78-2.71 (т, 2Н), 1.95 (5, 4Н), 1.85-1.71 (т, 4Н), 1.68-1.58 (т, 2Н), 1.49-1.35 (т, 6Н), 0.96 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Оставшуюся часть вещества растворяли в смеси дихлорметан/метан (50 мл, 19:1) и мутный раствор фильтровали через слой фильтровальной бумаги со стекловолокном в вакууме. Фильтрат упаривали в вакууме, и остаток растирали с эфиром. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали эфиром с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (2,174 г).
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ = 0,85 мин; МН+ 345.
Пример 4. 5-(2-Метоксиэтил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амин
Получали аналогично примеру 2 из 5-(2-метоксиэтил)-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Нпиразоло [4,3-й]пиримидин-7 (6Н)-она.
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ = 0,65 мин; МН+ 347.
- 29 026354
Пример 5. 5 -Бутил-3 -(5 -(пиперидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-амин
Получали аналогично примеру 2 из 5-бутил-3-(5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-7(6Н)-она.
ЖХ-МС (система В): !КЕТ = 0,84 мин; МН+ 345.
Пример 6. 5 -Бутил-3 -(5 -(пирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7 -амин
Получали аналогично примеру 2 из 5-бутил-3-(5-(пирролидин-1-ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-7(6Н)-она.
ЖХ-МС (система В): !КЕТ = 0,84 мин; МН+ 345.
Пример 7. 5 -Бутил-3 -(7-(пиперидин-1 -ил)гептил-1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7 -амин
Триэтиламин (0,085 мл, 0,608 ммоль) добавляли к раствору 3-(7-бромгептил)-5-бутил-^(2,4диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина (150 мг, 0,203 ммоль) и пиперидина (0,060 мл, 0,608 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Дополнительные пиперидин (0,060 мл, 0,608 ммоль) и триэтиламин (0,085 мл, 0,608 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 17 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением прозрачного масла. Масло распределяли между этилацетатом (20 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 5 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением прозрачного масла. Масло растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл, 38,9 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси 3:1 хлороформ: ГРА (20 мл) и промывали водным раствором гидроксида натрия (0,1 М, 5 мл). Органическую фазу отделяли, используя гидрофобную фритту, и водную фазу обратно экстрагировали смесью 3:1 хлороформ: ФА (20 мл). Объединенные органические экстракты упаривали в вакууме с получением желтого масла (215 мг). Масло растворяли в смеси МеОНЮМ8О (1:1) (3 х 1 мл) и очищали посредством МОАР (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (88,2 мг). Масло растворяли в смеси МеОНЮМ8О (1:1) (1 мл) и очищали посредством МОАР (способ А). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40,5 мг).
ЖХ-МС (система В): !КЕТ = 0,94 мин; МН+ 373.
Пример 8. 5 -Бутил-3 -(7-(пирролидин-1 -ил)гептил)-1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-амин
Получали аналогично примеру 7 из 3-(7-бромгептил)-5-бутил^-(2,4-диметоксибензил)-1Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина и пирролидина.
ЖХ-МС (система В): !КЕТ = 0,82 мин; МН+ 359.
- 30 026354
Пример 9. 3-(6-(Азепан-1-ил)гексил)-5-бутил-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин
3-(6-(Азепан-1-ил)гексил)-5-бутил-Х-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин (0,100 г, 0,191 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл, 26,0 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси 3:1 хлороформТРА (15 мл) и промывали водным раствором гидроксида натрия (0,1 М, 5 мл). Органическую фазу отделяли, используя гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (0,157 г). Масло растворяли в смеси ΜеΟН:^ΜδΟ (1:1) (2 мл) и очищали посредством ΜΌΑΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг).
ЖХ-МС (система В): ΐΚΒΤ = 0,88 мин; МН+ 373.
Пример 10. 3-(5 -(Азепан-1 -ил)пентил-5 -бутил-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7 -амин
Триэтиламин (0,282 мл, 2,036 ммоль) добавляли к раствору гексаметиленимина (0,229 мл, 2,036 ммоль) и 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-ил-№(2,4-диметоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7амина (300 мг, 0,679 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли еще 1,5 экв. гексаметиленимина (101 мг, 1,018 ммоль) и триэтиламина (0,141 мл, 1,018 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и перемешивание продолжали при 80°С в течение 18 ч. Дополнительную порцию гексаметиленимина (101 мг, 1,018 ммоль) и триэтиламина (0,141 мл, 1,018 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при 80°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Полученное масло распределяли между дихлорметаном (25 мл) и смесью вода/рассол (1:1, 20 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с аминопропил-силикагелем и очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, в течение 40 мин (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (235 мг). Масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 50 г картридж с аминопропил-силикагелем и повторно очищали, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, в течение 40 мин (длина волны детектирования = 230 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения, алкина, в виде коричневого масла (195 мг). Смесь масла и 10%-ного палладия-на-угле (150 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 ч. Дополнительный 10% палладий-на-угле (100 мг) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 23 ч. Дополнительный 10% палладий-на-угле (100 мг) добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г) и упаривали в вакууме с получением коричневого масла (180 мг). Масло растворяли в смеси ΜеΟН:^ΜδΟ (1:1) (3 мл) и очищали посредством ΜΌΑΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением желтого масла.
Масло растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл, 38,9 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение еще 2 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси 3:1 хлороформ: ΓΡΑ (15 мл) и промывали водным раствором гидроксида натрия (0,1 М, 6 мл). Органическую фазу отделяли, используя гидрофобную фритту, и водную фазу обратно экстрагировали смесью 3:1 хлороформ: ΓΡΑ (15 мл). Объединенные органические экстракты упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в смеси МсОН:Э1^О (1:1) (3 мл) и очищали посредством ΜΌΑΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указан- 31 026354 ного в заголовке соединения в виде бледно-бежевого твердого вещества (32 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,79 мин; МН+ 359.
Пример 11. (8)-5-Бутил-3-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиридимин-7-амин
Раствор (§)-5-бутил-А(3,4-диметоксибензил)-3 -(6-(3-фторпирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина (119 мг, 0,232 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл, 12,98 ммоль) нагревали в микроволновой печи Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ (используя исходные высокие параметры абсорбции) при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси 3:1 хлороформТРЛ (50 мл) и промывали водным раствором гидроксида натрия (0,1 М, 50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу обратно экстрагировали смесью 3:1 хлороформТРЛ (30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (гидрофобная фритта) и концентрировали в вакууме. Вещество (223 мг) растворяли в смеси МеОНЛМБО (1:1) (2 мл) и очищали посредством ΜΌΛΡ (способ В). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (33 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,91 мин; МН+ 363.
Пример 12. (§)-5-Бутил-3-(5-(3-фторпирролидин-1-ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7амин
Получали аналогично примеру 9 из (§)-5-бутил-А(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3-фторпирролидин1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7 -амина.
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,85 мин; МН+ 349.
Пример 13. (К)-5-Бутил-3-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7амина формиат
Получали аналогично примеру 11 из (К)-5-бутил-А(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(3фторпирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7 -амина.
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,88 мин; МН+ 363.
Пример 14. (К)-5 -Бутил-3 -(5-(3 -фторпирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7 амин
Получали аналогично примеру 9 из (К)-5-бутил-А(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3-фторпирролидин1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7 -амина.
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ = 0,85 мин; МН+ 349.
- 32 026354
Пример 15. 1 -(6-(7-Амино-5-бутил-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3 -ил)гексил)пиперидин-4-ол
Получали аналогично примеру 9 из 1-(6-(5-бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло[4,3й] пиримидин-3 -ил)гексил)пиперидин-4-ола.
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 0,76 мин; МН+ 375.
Пример 16. 1-(5-(7-Амино-5-бутил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-ил)пентил)пиперидин-4-ол
Получали аналогично примеру 9 из 1-(5-(5-бутил-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-3-ил)пентил)пиперидин-4-ола.
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 0,71 мин; МН+ 361.
Пример 17. 5-Бутил-3-(6-(4-с|эторпиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина формиат
Получали аналогично примеру 11 из 5-бутил-^(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(4-фторпиперидин-1ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина.
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 0,93 мин; МН+ 377.
Пример 18. 5 -Бутил-3 -(5 -(4-фторпиперидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7-амин
Получали аналогично примеру 9 из 5-бутил^-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(4-фторпиперидин-1ил)пентил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина.
ЖХ-МС (система В): ΐΕΕΤ = 0,90 мин; МН+ 363.
Пример 19. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина малеат
Круглодонную колбу, наполненную 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-7-амином (140 мг, 0,406 ммоль), обрабатывали 1РА (1,4 мл, 10 об.) и перемешивали в атмосфере азота при 50°С до образования гомогенного раствора. Малеиновую кислоту (47,2 мг, 0,406 ммоль) добавляли непосредственно в виде твердого вещества и полученную реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока не произошло полное растворение малеиновой кислоты.
Полученный раствор затем обрабатывали при помощи обработанной ультразвуком суспензии 5бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина малеата (0,5 мг) в 1РА (0,1 мл) и полученную суспензию выдерживали при 50°С в течение 1 ч, затем оставляли охлаждаться до 20°С в течение 4 ч. Полученную суспензию затем перемешивали в течение ночи при 20°С. Суспензию охлаж- 33 026354 дали до 3°С на ледяной бане и выдерживали в течение 30 мин, затем собирали твердое вещество посредством вакуумной фильтрации. Полученное твердое вещество промывали охлажденным НА (2 х мл), затем сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме в течение ночи с получением не совсем белого твердого вещества (122 мг). Полученное твердое вещество дополнительно сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (95 мг).
ЖХ-МС (система В): 1кет = 0,79 мин; МП' 345.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) включает δ = 7,05 (Ьг. к, 2Н), 6.02 (к, 2Н), 3.13-3.00 (т, 3Н), 2.83 (Ьг. к., 2Н), 2.64 (Ьг. к., 2Н), 2.03-1.83 (т, 4Н), 1.80-1.53 (т, 6Н), 1.43-1.25 (т, 6Н), 0.90 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
Пример 20. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина гемималеат
5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амин (205 мг) обрабатывали малеиновой кислотой (34,5 мг, 0,5 экв.), затем суспендировали в ГРА (2,0 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 70 °С с получением гомогенного раствора, из которого при выдерживании при 70°С начинало выпадать в осадок твердое вещество. Обнаружили, что полученная суспензия затвердевает через 30 мин при 70°С, поэтому добавляли дополнительный РРА (0,5 мл) для обеспечения подвижности суспензии. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20°С и выдерживали в течение ночи при 20°С, затем фильтровали и промывали свежим НА (2 х 4 мл) с получением белого твердого вещества, которое сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме (90 мбар (90 х 102 Па)) в течение ночи. Полученное твердое вещество (199 мг) дополнительно сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) включает δ = 7,05 (Ьг. к, 2Н), 6.01 (к, 1Н), 1.89-1.61 (т, 8Н), 1.56-1.43 (т, 2Н), 1.41-1.24 (т, 6Н), 0.89 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 21. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина дималеат
5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амин (197,3 мг) обрабатывали малеиновой кислотой (133 мг, 2,0 экв.), затем суспендировали в НА (2,0 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 70°С с получением гомогенного раствора, из которого при выдерживании при 70°С начинало выделяться в осадок твердое вещество. Обнаружили, что полученная суспензия затвердевает при 70°С, поэтому добавляли дополнительный НА (2,0 мл) для обеспечения подвижности суспензии. Полученную реакционную смесь оставляли медленно охлаждаться до 20°С и выдерживали в течение ночи при 20°С, затем фильтровали и промывали свежим НА (2 х 4 мл) с получением белого твердого вещества, которое сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме (90 мбар (90 х 102 Па)) в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (294 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) включает δ = 6,07 (к, 4Н), 3.15-3.03 (т, 2Н), 2.80-2.64 (т, 2Н), 2.091.51 (т, 1=7,9 Гц, 10Н), 1.42-1.25 (т, 6Н), 0.91 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 22. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина гемисукцинат
- 34 026354
5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин (196,7 мг) обрабатывали янтарной кислотой (33,7 мг, 0,5 экв.), затем суспендировали в ΣΡΑ (2,0 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 70°С с получением гомогенного раствора, из которого при выдерживании при 70°С начинало выделяться в осадок твердое вещество. Обнаружили, что полученная суспензия затвердевает при 70°С, поэтому добавляли дополнительный ΣΡΑ (1,0 мл) для обеспечения подвижности суспензии. Полученную реакционную смесь оставляли медленно охлаждаться до 20°С и выдерживали в течение ночи при 20°С, затем фильтровали и промывали свежим ΣΡΑ (2 х 4 мл) с получением белого твердого вещества, которое сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме (90 мбар (90 х 102 Па)) в течение ночи. Полученное твердое вещество (193 мг) дополнительно сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) включает δ = 7,08 (Ьг. 5., 2Н), 2.88-2.75 (т, 2Н), 2.32 (5, 2Н), 1.80-1.59 (т, 8Н), 1.53-1.22 (т, 8Н), 0.89 (ί, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 23. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина метансульфонат
5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин (200,3 мг), суспендированный в ацетонитриле (2 мл) при 70°С, обрабатывали безводной метансульфоновой кислотой (38 мкл, 1,0 экв.). Полученная реакционная смесь превращалась в раствор после добавления метансульфоновой кислоты и при выдерживании при 70°С из нее начинало выделяться в осадок твердое вещество. Обнаружили, что полученная суспензия затвердевает, и поэтому добавляли дополнительный ацетонитрил (2 мл) для обеспечения подвижности суспензии. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20°С и выдерживали в течение ночи при 20°С, затем фильтровали и промывали свежим ацетонитрилом (2 х 4 мл) с получением белого твердого вещества, которое сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме (90 мбар (90х102 Па)) в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (234 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) включает δ = 7,17-6,94 (т, 2Н), 2.89-2.76 (т, 2Н), 2.64 (Ьг. 5., 2Н), 2.32 (5, 3Н), 1.68 (5, 6Н), 1.43-1.23 (т, 6Н), 0.90 (ί, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 24. 5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина гидрохлорид
5-Бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амин (197,2 мг) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) при 70°С, затем обрабатывали 1,25 М НС1 в РА (0,458 мл) с образованием раствора. После выдерживания при 70°С из реакционной смеси начинало выделяться в осадок твердое вещество и она оставалась подвижной в течение всего времени выдерживания при 70°С, поэтому реакционную смесь охлаждали до 20°С. Полученную суспензию выдерживали в течение ночи при 20°С, затем фильтровали и промывали свежим ацетонитрилом (2 х 4 мл) с получением белого твердого вещества, которое сушили в сушильном шкафу при 40°С в вакууме (90 мбар (90 х 102 Па)) в течение ночи. Полученное твердое вещество (144 мг) дополнительно сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) включает δ = 7,18 (Ьг. 5, 2Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.04-1.54 (т, 10Н), 1.42-1.23 (т, 6Н), 0.90 (ί, 1=7,4 Гц, 3Н).
Полиморфизм.
Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ) выполняли для 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-амина в соответствии со следующими способами.
ΧΚΡΌ.
Данные получали на порошковом дифрактометре ΡΑΝαΙνΙίααΙ Х'Рей Рго, модель Ρ\ν3040/60. используя детектор Х'Се1ега1ог. Условия сбора данных: излучение: Си Κα, напряжение на генераторе: 40 кВ, ток генератора: 45 мА, начальный угол: 2,0° 2Θ, конечный угол: 40,0° 2Θ, размер шага: 0,0167° 2Θ,
- 35 026354 время шага: 31,75 с. Образец готовили путем закрепления нескольких миллиграммов образца на подставке с кремниевой пластиной (нулевой уровень) с получением тонкого слоя порошка.
Характеристические углы ХКРЭ и й-расстояния в ангстремах для партий приведены в таблице для примеров 21 и 22. Предел погрешности составляет приблизительно ± 0,1° 2Θ для каждой оценки пиков. Интенсивности пиков могут варьироваться от образца к образцу из-за предпочтительной ориентации.
Положения пиков измеряли, используя программу Шдкксоге.
Положения характеристических ХКРЭ-пиков для примеров 21 и 22
Пример 21 Пример 22
29/0 й-расстояния/ А 20/° й-расстояния/ А
5,3 16,8 8,1 10,9
5,8 15,2 9,8 9,1
6,4 13,9 11,6 7,6
9,0 9,8 16,0 5,5
10,1 8,8 17,5 5,1
10,9 8,1 19,5 4,5
11,6 7,7 20,2 4,4
12,7 7,0 23,0 3,9
16,0 5,5 23,7 3,7
19,1 4,7
Типичные ХКРЭ-дифрактограммы показаны на фиг. 1 и 2.
Биологическая оценка
Соединения по изобретению испытывали на ш У1!го биологическую активность в соответствии со следующим анализом.
Анализ индукции интерферона-α и ТОТ^а (фактора некроза опухоли α) с использованием препарата соединений из свежей цельной крови (\УВ) человека.
Получение соединения.
Соединения готовили в концентрации 100 х требуемой в ЭМ8О в плоскодонных микротитрационных планшетах в объеме 1,5 мкл. Столбцы 1-10 содержали серийное разведение тестируемого соединения 1 в 4. В каждый планшет включали серийное разведение агониста ТЬК7/8 резиквимода в качестве стандарта, и столбец 11 содержал 1,5 мкл 200 мкМ резиквимода (с получением 2 мкМ конечной концентрации, используемой для определения приблизительного максимального ответа на резиквимод). Каждое соединение анализировали в двух параллелях для каждого донора.
Инкубация и анализы для интерферона-α и ТОТ^а.
Образцы крови от трех людей-доноров собирали в гепарине натрия (10 Ед/мл). 150 мкл цельной крови распределяли в столбцы 1-11 планшетов для анализа, содержащие 1,5 мкл тестируемого соединения или стандарта в ЭМ8О. Планшеты помещали в инкубатор на ночь (37°С, 95% воздуха, 5% СО2). После инкубирования в течение ночи планшеты доставали из инкубатора и перемешивали на орбитальном шейкере в течение приблизительно 1 мин. 100 мкл 0,9% солевого раствора добавляли в каждую лунку и планшеты снова перемешивали на орбитальном шейкере. Затем планшеты центрифугировали (2500 об/мин, 10 мин), после чего извлекали образец плазмы, используя Вютек РХ, и анализировали как на ΙΡΝ-α, так и на ΊΝΡ-α, используя М8Э (Мекокса1е Э|ксоуегу) платформу для анализа электрохемилюминесценции. Анализ ΙΡΝ-α выполняли аналогично описанному выше. Анализ выполняли согласно инструкциям к набору (кат. № К111ВНВ).
Высвобожденный цитокин выражали в виде процента от контроля 2 мкМ резиквимода (столбец 11). Этот процент наносили на график в зависимости от концентрации соединения и определяли рЕС50 для ответа посредством нелинейной аппроксимации методом наименьших квадратов. Для ответов ΙΡΝ-α обычно выбирали 4-параметрическую логистическую модель. Для ответов ТОТ1, когда получали отчетливый максимальный ответ (то есть в ответе наблюдалось хорошо определяемое плато), обычно использовали 4-параметрическую модель. Если верхняя асимптота кривой не была хорошо определена, то подбор кривой обычно ограничивали максимальным ответом 100% (то есть ответом на 2 мкМ резиквимод) или ответом на самую высокую тестируемую концентрацию, если она был выше, чем ответ на резиквимод. Некоторые кривые имели колоколообразную форму для одного или обоих цитокинов и данные для цитокина на нисходящем уклоне колоколообразного ответа (то есть концентрации выше концентраций, дающих максимальный ответ) обычно исключали из подходящих значений, обычно за исключением концентрации непосредственно выше пикового ответа. Подбор кривой, таким образом, концентрировали на восходящем уклоне кривой зависимости ответа от дозы.
Результаты.
Примеры 1-24 имели среднее значение рЕС50 для ΙΡΝα выше или равное 5,9. Примеры 3, 21 и 22 имели среднее значение рЕС50 для ΙΡΝα 6,9, 7,2 и 7,6 соответственно.
Примеры 1-24 имели среднее значение рЕС50 для ниже или равное 5,4. Примеры 3, 21 и 22 имели среднее значение рЕС50 для ΈΠΡ-α 4,7, ниже 4,3 и 4,7 соответственно.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль где К! представляет собой н-С3-6алкил или С1-2алкоксиС1-2алкил-; каждый К2 независимо представляет собой галогено, ОН или Сузалкил; т представляет собой целое число, имеющее значение 4, 5, 6 или 7; η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его соль, где Κι представляет собой н-бутил.
  3. 3. Соединение по п.1 или его соль, где Κι представляет собой 2-метоксиэтил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где т представляет собой целое число, имеющее значение 5 или 6.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где η равен 1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где η равен 2.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его соль, где р равен 0 или 1.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его соль, где каждый К2 независимо представляет собой галогено или ОН.
  9. 9. Соединение по п.8 или его соль, где каждый К2 независимо представляет собой Р или ОН.
  10. 10. Соединение по п.1 или его соль, выбранное из группы, состоящей из 5-бутил-3 -(6-(пиперидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7 -амина;
    5-(2-метоксиэтил)-3 -(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина; 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-амина;
    5-(2-метоксиэтил)-3 -(6-(пирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7 -амина;
    5 -бутил-3 -(5 -(пиперидин-1 -ил) пентил) -1Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-7 -амина;
    5 -бутил-3 -(5 -(пирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7 -амина;
    5 -бутил-3 -(7-(пиперидин-1 -ил)гептил) -1Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7 -амина;
    5 -бутил-3 -(7-(пирролидин-1 -ил)гептил) -1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -амина;
    3 -(6-(азепан-1 -ил)гексил)-5-бутил-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7 -амина;
    3-(5 -(азепан-1 -ил)пентил)-5 -бутил-1Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7 -амина;
    (8)-5-бутил-3 -(6-(3 -фторпирролидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7 -амина; (8)-5-бутил-3 -(5-(3 -фторпирролидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7-амина; (К)-5-бутил-3-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3Л]пиримидин-7-амина формиата;
    (К)-5 -бутил-3 -(5-(3 -фторпирролидин-1 -ил)пентил) -1Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7 -амина;
    1 -(6-(7 -амино-5 -бутил-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-3 -ил)гексил)пиперидин-4-ола; 1-(5-(7-амино-5-бутил-1Н-пиразоло[4,3Л]пиримидин-3 -ил)пентил)пиперидин-4-ола;
    5-бутил-3 -(6-(4-фторпиперидин-1 -ил)гексил)-1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7-амина и 5 -бутил-3 -(5-(4 -фторпиперидин-1 -ил)пентил)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-амина.
  11. 11. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)1Н-пиразоло [4,3Л]пиримидин-7-амин формулы
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 в форме фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Соединение по п.12, выбранное из группы, состоящей из
    5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3Л]пиримидин-7-амина малеата; 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3Л]пиримидин-7-амина дималеата и 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Н-пиразоло[4,3Л]пиримидин-7-амина гемисукцината.
  14. 14. Соединение по п.12, представляющее собой 5-бутил-3-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1Нпиразоло[4,3Л]пиримидин-7-амина дималеат формулы
    - 37 026354
  15. 15. Соединение по п.14, находящееся в кристаллической твердой форме, отличающейся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2Θ 5,3, 5,8, 6,4, 9,0, 10,1, 10,9, 11,6, 12,7, 16,0 и 19,1.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-11 в форме свободного основания.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью индукторов человеческого интерферона ΙΡΝα и содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1215, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  18. 18. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.12-15, в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний или рака.
  19. 19. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.12-15, для лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний или рака.
  20. 20. Применение по п.19 для лечения аллергического ринита.
  21. 21. Применение по п.19 для лечения астмы.
  22. 22. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.12-15, в качестве вакцинного адъюванта.
EA201590189A 2012-08-24 2013-08-22 Пиразолопиримидиновые соединения EA026354B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692853P 2012-08-24 2012-08-24
US201361774094P 2013-03-07 2013-03-07
PCT/US2013/056107 WO2014031815A1 (en) 2012-08-24 2013-08-22 Pyrazolopyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590189A1 EA201590189A1 (ru) 2015-08-31
EA026354B1 true EA026354B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=49085221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590189A EA026354B1 (ru) 2012-08-24 2013-08-22 Пиразолопиримидиновые соединения

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9173872B2 (ru)
EP (1) EP2888264B1 (ru)
JP (1) JP6196674B2 (ru)
KR (1) KR20150046267A (ru)
CN (1) CN104755480B (ru)
AR (1) AR092198A1 (ru)
AU (1) AU2013305790B2 (ru)
BR (1) BR112015003259A2 (ru)
CA (1) CA2880576A1 (ru)
CL (1) CL2015000408A1 (ru)
CR (1) CR20150061A (ru)
DO (1) DOP2015000027A (ru)
EA (1) EA026354B1 (ru)
ES (1) ES2653254T3 (ru)
HK (1) HK1211029A1 (ru)
IL (1) IL236983B (ru)
MX (1) MX359671B (ru)
MY (1) MY175676A (ru)
NZ (1) NZ704224A (ru)
PE (1) PE20150730A1 (ru)
PH (1) PH12015500401A1 (ru)
SG (1) SG11201500787YA (ru)
TW (1) TWI625331B (ru)
UA (1) UA114109C2 (ru)
UY (1) UY34987A (ru)
WO (1) WO2014031815A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
DK2734186T3 (en) 2011-07-22 2019-01-07 Glaxosmithkline Llc COMPOSITION
UA114109C2 (xx) * 2012-08-24 2017-04-25 Піразолопіримідинові сполуки
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
LT2922549T (lt) 2012-11-20 2017-09-11 Glaxosmithkline Llc Naujieji junginiai
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN110772523B (zh) * 2019-11-07 2020-06-26 黑龙江中医药大学 一种用于防治肾病的药物组合物
KR20220132593A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
KR20220132594A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
WO2021154663A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132601A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
EP4097102A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
JP2023512204A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US20230131192A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132595A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 C3-치환된 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
WO2021154669A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079195A2 (en) * 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2010018133A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
AU2001259190B2 (en) 2000-04-28 2007-01-25 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE478872T1 (de) 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US6713241B2 (en) 2002-08-09 2004-03-30 Eastman Kodak Company Thermally developable emulsions and imaging materials containing binder mixture
DE60336734D1 (de) 2002-08-21 2011-05-26 Ind Res Ltd Sidasen
JP4768263B2 (ja) 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
US20070161582A1 (en) 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
AU2004271972B2 (en) 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
CN1938307B (zh) 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
WO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
DK1740591T3 (da) 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
CA2566158A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2007530579A (ja) * 2004-06-10 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミド置換イミダゾピリジン、イミダゾキノリン、およびイミダゾナフチリジン
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2607780A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited Purine derivatives
NZ540160A (en) * 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
US20090324551A1 (en) 2005-08-22 2009-12-31 The Regents Of The University Of California Office Of Technology Transfer Tlr agonists
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
PE20070336A1 (es) 2005-08-25 2007-04-16 Schering Corp Compuestos de indolina como agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
CA2620933A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939202A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW COMPOUND OF ADENINE
JPWO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
BRPI0707945A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
US8262365B2 (en) 2006-03-24 2012-09-11 Siemens Aktiengesellschaft Method for operation of a compressor unit, and associated compressor unit
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
DK2038290T3 (da) 2006-07-07 2013-12-02 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptor 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2125792T3 (da) 2007-02-19 2011-03-07 Glaxosmithkline Llc Purinderivater som immunomodulatorer
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
ATE530549T1 (de) 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN101784548B (zh) 2007-06-29 2013-07-17 吉里德科学公司 嘌呤衍生物及其作为toll样受体7的调节剂的用途
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US8575181B2 (en) 2008-08-11 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
KR101616396B1 (ko) 2008-08-11 2016-04-28 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
CN102548999A (zh) 2009-01-20 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
EP3199159B1 (en) 2009-08-07 2019-04-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Lipidated oxoadenine derivatives
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
MX2012009316A (es) 2010-02-10 2012-09-12 Glaxosmithkline Llc Maleato de 6-amino-2-{ [ (1s) -1-metil-butil] -oxi} -9-[ 5-(1-piperidinil) -7, 9-dihidro-8h-purin-8-ona.
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
JP5813785B2 (ja) 2011-02-04 2015-11-17 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤ならびに患者の処置方法
DK2734186T3 (en) 2011-07-22 2019-01-07 Glaxosmithkline Llc COMPOSITION
UA114109C2 (xx) 2012-08-24 2017-04-25 Піразолопіримідинові сполуки
LT2922549T (lt) 2012-11-20 2017-09-11 Glaxosmithkline Llc Naujieji junginiai
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
JP6452711B2 (ja) 2014-02-20 2019-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトインターフェロンの誘導物質としてのピロロ［３，２］ピリミジン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079195A2 (en) * 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2010018133A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL236983B (en) 2018-02-28
KR20150046267A (ko) 2015-04-29
AR092198A1 (es) 2015-04-08
AU2013305790B2 (en) 2016-09-08
US20150225403A1 (en) 2015-08-13
WO2014031815A1 (en) 2014-02-27
SG11201500787YA (en) 2015-03-30
HK1211029A1 (en) 2016-05-13
US9662336B2 (en) 2017-05-30
PE20150730A1 (es) 2015-06-02
JP2015530377A (ja) 2015-10-15
ES2653254T3 (es) 2018-02-06
CA2880576A1 (en) 2014-02-27
PH12015500401B1 (en) 2015-04-27
MX359671B (es) 2018-10-05
DOP2015000027A (es) 2015-04-15
CL2015000408A1 (es) 2015-04-24
PH12015500401A1 (en) 2015-04-27
US20140056928A1 (en) 2014-02-27
US20180289800A1 (en) 2018-10-11
UA114109C2 (xx) 2017-04-25
MX2015002433A (es) 2015-06-22
BR112015003259A2 (pt) 2017-08-08
TW201420588A (zh) 2014-06-01
CN104755480B (zh) 2017-04-12
MY175676A (en) 2020-07-06
EA201590189A1 (ru) 2015-08-31
JP6196674B2 (ja) 2017-09-13
CR20150061A (es) 2015-04-14
CN104755480A (zh) 2015-07-01
AU2013305790A1 (en) 2015-02-26
EP2888264B1 (en) 2017-09-27
NZ704224A (en) 2018-04-27
US10022442B2 (en) 2018-07-17
US9173872B2 (en) 2015-11-03
TWI625331B (zh) 2018-06-01
US9555036B2 (en) 2017-01-31
US20170290910A1 (en) 2017-10-12
EP2888264A1 (en) 2015-07-01
UY34987A (es) 2014-03-31
US20160022686A1 (en) 2016-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026354B1 (ru) Пиразолопиримидиновые соединения
RU2643371C2 (ru) Новые соединения
AU2013348218B2 (en) Novel compounds
JP6216386B2 (ja) 新規化合物
JP6452711B2 (ja) ヒトインターフェロンの誘導物質としてのピロロ［３，２］ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU