JP6216387B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは0〜3の値を有する整数である)。
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは0〜3の値を有する整数である)。
2-ブチル-7-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
2-ブチル-7-(3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;及び
2-ブチル-7-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;並びにそれらの塩。
の化合物の脱保護を含み、その後、必要に応じて、そのように形成された化合物の塩を調製する。
の化合物と適切なハロゲン化アルキルR4-X
(式中、Xはハロであり、例えばクロロ、ブロモ又はヨードである)
との反応によって調製することができる。
の化合物と式(VII):
の化合物との反応によって調製することができる。
の化合物とアンモニアの溶液との反応によって調製することができる。
の化合物と式(X):
(式(X)の化合物は、保護基R5に対する適切な前駆物質、例えばベンジルクロロメチルエーテル又は(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランである)
との反応によって調製することができる。
の化合物とハロゲン化試薬、例えばN-ヨードスクシンイミドとの反応によって調製することができる。
の化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムとの反応によって調製することができる。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩が有益効果を及ぼす可能性のある病態の例には、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息、感染性疾患、並びに癌が含まれる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ワクチンアジュバントとして使用される可能性もある。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが、通常、患者に投与される前に医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明の別の態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
以下のリストは、本明細書で使用される場合の、特定の略語の定義を提供する。このリストは網羅的なものではないが、本明細書において以下に定義していない略語の意味は、当業者であれば容易に分かると認識される。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DME 1,2-ジメトキシエタン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
EtOH エタノール
MeCN アセトニトリル
HCl 塩化水素酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MDAP 質量分析計直結型自動分取(Mass Directed Autopreparative)HPLC
SPE 固相抽出
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
1 H NMR
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400若しくはBruker Avance DRX、Varian Unity 400分光計又はJEOL Delta(すべて400MHzで動作する)で、CDCl3又はDMSO-d6中で記録した。使用した内標準は、テトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒(CDCl3の場合は7.25ppm、又はDMSO-d6の場合は2.50ppm)であった。
システムA
カラム:内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した
溶媒:A:0.1%v/vギ酸水溶液
B:0.1%v/vギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム:内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B:アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
質量分析計直結型自動分取HPLCは、以下に与える条件下で行った。UV検出は波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
方法Aを、Sunfire C18カラム(典型的には、内径150mm×30mm、充填材直径(packing diameter)5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸アセトニトリル溶液。
方法Bを、XBridge C18カラム(典型的には、内径100mm×30mm、充填材直径5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B=アセトニトリル。
方法Cを、Sunfire C18カラム(典型的には、内径150mm×30mm、充填材直径5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=0.1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B=0.1%v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
中間体1:エチル3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド(塩酸塩)
ジオキサン中の塩化水素の溶液(12mL、4M、48mmol)を、バレロニトリル(30mL)中のエチル3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.04g、10.7mmol)(J. Org. Chem. 1999、64(22)、8411)の懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過によって集め、TBMEにより洗浄した。標記化合物を灰白色の固体(2.19g)として得た。さらなる分のTBMEを濾液に添加し、混合物を再濾過し、沈殿物をTBMEにより洗浄し、乾燥して、追加分の標記化合物(0.257g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. s., 1H) 10.88 (s, 1H) 9.39 (br. s, 1H) 8.25 (br. s, 1H) 7.09 (t, J=2.9Hz, 1H) 6.19 (t, J=2.5Hz, 1H) 4.23 (q, J=7.0Hz, 2H) 2.52-2.60 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.34-1.47 (m, 2H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)
水(7mL)中の水酸化ナトリウム(1.44g、35.9mmol)の溶液を、エタノール(30mL)中のエチル3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.46g、8.99mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を還流状態で合計4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クエン酸水溶液によりpHをpH6.5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物を淡褐色の固体(1.69 g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+ 192
オキシ塩化リン(20mL、21.46mmol)を、2-ブチル-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(1.69 g)に添加した。得られた混合物を100℃で加熱した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、その後氷上に注いだ。水相を水酸化ナトリウム水溶液(5M)によりpHが7になるまで処理した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物(1.69 g)を得た。
LCMS(システムB):tRET=0.90分、MH+ 210、212
N-ヨードスクシンイミド(2.09g、9.29mmol)を、THF(35mL)中の2-ブチル-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(1.69g、8.06mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をTBME(50mL)により希釈し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)により洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。試料をジクロロメタン中に溶解し、30分間にわたる0〜100%のジクロロメタン-シクロヘキサンのグラジエント、続いて15分間にわたる0〜100%のTBME-シクロヘキサンのグラジエント、続いて0〜20%のメタノールを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。適正な画分をLC-MSによって特定し、次いで合わせて、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の固体(2.2g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.14分、MH+ 336、338
水素化ナトリウム(0.338g、油中60%、14.08mmol)を、氷浴中で冷却されているDMF(30mL)中の4-クロロ-7-ヨード-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(2.19g、6.53mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。30分後、ベンジルクロロメチルエーテル(1.13mL、1.278g、8.16mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)に分配した。有機相を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。試料をジクロロメタン中に溶解し、30分間にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用するシリカ(100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせて、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物(2.82g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.49分、MH+ 456、458
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(1g、2.2mmol)を、2-プロパノール(5mL)と35%(0.88)アンモニア溶液(4mL)中に懸濁させた。反応物を、Biotage Initiatorマイクロ波装置内で、120℃で90分間撹拌した。追加の1mLの35%(0.88)アンモニア溶液を反応物に添加した。反応物を、Biotage Initiatorマイクロ波装置内で、120℃で90分間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。油状物を最小限の容積のジクロロメタン中の20%メタノール中に溶解し、80分間にわたるシクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチルグラジエントのグラジエントを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(768mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.19分、MH+ 437
無水メタノール(6mL)中のtert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(383mg、1.685mmol)の溶液に、炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)を添加し、懸濁液を室温で5分間撹拌した。その後、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(388mg、2.022mmol)を添加し、反応物を室温で17時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して、真空蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗材料を最小限の容積の酢酸エチルにおいて10gのisoluteシリカカートリッジ上にのせて、酢酸エチル(40mL)により溶離した。酢酸エチル溶離液を真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(294mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 - 4.20 (m, 2 H) 2.61 - 2.78 (m, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 1.56 - 1.81 (m, 4 H) 1.46 (s, 9 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H)
室温、窒素雰囲気下における無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(319mg、0.731mmol)の脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(27mg、0.142mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(56mg、0.08mmol)及び最後にトリエチルアミン(0.183ml、1.316mmol)を添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で10分間撹拌し、その後、脱気無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のtert-ブチル4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(294mg、1.317mmol)の溶液を添加した。反応混合物を55℃で40分間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。油状物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(4×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体(212mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.41分、MH+ 532
無水メタノール(5mL)中のtert-ブチル4-(3-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.245mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.306mL、1.223mmol)を添加した。反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を窒素流下で蒸発させて乾燥し、黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(2×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油状物(64mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.08分、MH+ 432
室温における無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(3-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(64mg、0.148mmol)の溶液に、トリエチルアミン(41μL、0.294mmol)及び2-ヨードプロパン(18μL、0.18mmol)を添加した。反応物を室温でさらに95時間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油状物(31mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.22分、MH+ 474
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン及びtert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレートから中間体8と同様に調製した(J. Med. Chem. 2004、47、3111)。
LCMS(システムB):tRET=1.38分、MH+ 518
実施例1:2-ブチル-7-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンホルメート
LCMS(システムB):tRET=0.82分、MH+ 316
LCMS(システムB):tRET=0.91分、MH+ 358
LCMS(システムB):tRET=0.75分、MH+ 302
in vitroでの生物学的活性について、本発明の化合物を以下のアッセイに従って試験した。
化合物の調製
化合物を、平底マイクロタイタープレート中に1.5μLの容量で、DMSO中に所要濃度の100倍で調製した。カラム1〜10は、試験化合物の4倍段階希釈液(1 in 4 serial dilution)を含有していた。各プレートに含まれるものは、標準としてのTLR7/8アゴニスト、レシキモドの段階希釈液であり、カラム11は1.5μLの200μMレシキモド(2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似的な最大応答を定めるために使用される)を含有していた。各化合物をドナー毎に二回アッセイした。
三人のヒトドナーからの血液試料をヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。150μLの全血を、DMSO中の試験化合物又は標準を1.5μL含有するアッセイプレートのカラム1〜11に分注した。プレートをインキュベーター中に一晩置いた(37℃、空気95%、CO25%)。一晩のインキュベーションの後、プレートをインキュベーターから取り出し、オービタルシェーカー上でおよそ1分間混合した。100μLの0.9%生理食塩水を各ウエルに添加し、プレートをオービタルシェーカー上で再び混合した。次いでプレートを遠心分離し(2500rpm、10分)、その後、血漿の試料をBiomek FXを使用して取り出し、MSD(Mesoscale Discovery)電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して、IFN-αとTNF-αの両方についてアッセイした。IFN-αのアッセイは、上述の方法と同様に行った。TNF-αのアッセイはキットの指示書(カタログ番号K111BHB)通りに実行した。
実施例1〜3は、INF-αについて平均pEC50が≧6.4であった。
実施例1〜3は、TNF-αについて平均pEC50が≧5.0であった。
Claims (15)
- R1がn-ブチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R2が水素である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
- mが0又は1の値を有する整数である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R3がイソプロピルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 2-ブチル-7-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
2-ブチル-7-(3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;及び
2-ブチル-7-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 遊離塩基の形態である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗原又は抗原組成物とを含む、ワクチン組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 喘息の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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