DE69728392T2

DE69728392T2 - Indolderivate verwendbar als endothelinrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69728392T2
Application number: DE1997628392
Authority: DE
Inventors: James David Sandwich RAWSON; Neil Kevin Sandwich DACK; Peter Roger Sandwich DICKINSON; Kim Sandwich JAMES
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2017-04-12
Also published as: US6136843A; AU2697897A; BR9709072A; NO985225D0; UA50767C2; SI0901470T1; AP830A; HUP9901245A3; CO4650036A1; NZ332640A; BG102873A; JP3245179B2; JPH11508285A; IS4838A; ES2218675T3; HK1019149A1; US6384070B2; ATE263151T1; KR100331217B1; AR007030A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate, die bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die Restenose, Nierenversagen und Lungenhypertonie umfassen, verwendbar sind, und derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Die internationale Patentanmeldung WO 94/14434 offenbart Indolderivate, die als Endothelinrezeptorantagonisten angegeben sind. Die europäische Patentanmeldung 617001 offenbart eine große Zahl von Phenoxyphenylessigsäurederivaten, die ebenfalls als Endothelinrezeptorantagonisten angegeben sind.
Bergman et al., Tetrahedron, Band 31, Nr. 17, 1975, S. 2063-2073, offenbaren eine Zahl von Indol-3-essigsäuren. Ähnliche Verbindungen sind bei Rusinova et al., Khim Geterotsikl Soedin, 1974, (2), 211-213 (siehe auch Chemical Abstracts, Band 81, Nr. 7, 19. August 1974, Abstract Nr. 37455a) und Yarovenko et al., J. Gen. Chem. USSR (englische Übersetzung), Band 39, 1969, S. 2039 (siehe auch Beilstein, Registrierungsnummer 431619) offenbart. Diese Verbindungen sind nicht im Hinblick auf irgendeine Art einer Therapie angegeben, und der im folgenden angegebene Vorbehalt (i) bezieht sich auf diese.
Julian et al., J. Chem. Soc. Chemical Communications, Nr. 1, 1973, offenbaren ein N-p-Chlorbenzoylindolderivat als Nebenprodukt einer Photoadditionsreaktion. Die Verbindung wird nicht im Hinblick auf irgendeine Art einer Therapie angegeben, und der im folgenden angegebene Vorbehalt (ii) bezieht sich auf dieses.
Yamamoto et al., japanisches Patent Nr. 70 041 381 (siehe auch Chemical Abstracts, Band 75, Nr. 3, 1971, Abstract Nr. 20189v) offenbaren ein N-p-Chlorbenzoylindolderivat, das als entzündungshemmendes Mittel angegeben ist. Der im folgenden angegebene Vorbehalt (iii) bezieht sich auf dieses.
Gemäß der folgenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
i worin
R¹ und R² optionale Substituenten sind und unabhängig voneinander C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl [optional substituiert mit CO₂H oder CO₂ (C_1–6-Alkyl)], C_2–6-Alkinyl, Halogen, C_1–3-Perfluoralkyl, (CH₂)_mAr¹, (CH₂)_mHet¹, (CH₂)_mCON⁷R⁸, (CH₂)_mCO₂R⁸, O(CH₂)_qCO₂R⁸, (CH₂)_mCOR⁸, (CH₂)_mOR⁸, O(CH₂)_pOR⁸, (CH₂)_mNR⁷R⁸, CO₂(CH₂)_qNR⁷R⁸, (CH₂)_mCN, S(O)_nR⁸, SO₂NR⁷R⁸, CONH (CH₂)_mAr¹ oder CONH(CH₂)_mHet¹ bedeuten;
R³ H, C_1–6-Alkyl, (CH₂)_pNR⁹R¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₂NR⁹R¹⁰, (CH₂)_mCOR¹⁰, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, (CH₂)_mCONR⁹R¹⁰, (CH₂)_mCO₂R¹⁰, (CH₂)_pCN, (CH₂)_pR¹⁰ oder (CH₂)_pOR¹⁰ bedeutet;
R⁴ und R⁹ unabhängig voneinander H oder C_1–6-Alkyl bedeuten;
R⁷ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Alkoxy bedeutet;
R⁵ H oder OH bedeutet;
R⁶ Phenyl bedeutet, das optional an einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, die aus N, S und 0 ausgewählt sind, enthält, kondensiert ist, wobei die Gruppe als ganze optional mit einer oder mehreren Gruppen, die aus C_1–6- Alkyl, C_1–6-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei beliebige Glieder des heterocyclischen Rings, die S sind, mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein können;
R⁸ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, C_1–6-Alkyl, Ar², Het² oder C_1–6-Alkyl, das mit Ar² oder Het² substituiert ist, bedeuten;
Z CO₂H, CONH (Tetrazol-5-yl), CONHSO₂O (C_1–6-Alkyl), CO₂Ar³, CO₂(C_1–6-Alkyl), Tetrazol-5-yl, CONHSO₂Ar³, CONHSO₂(CH₂)_qAr³ oder CONHSO₂ (C_1–6-Alkyl) bedeutet;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
n 0, 1 oder 2 bedeutet;
p 2, 3 oder 4 bedeutet;
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
Ar^1–3 unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen bis zu 4 aus N, S und 0 ausgewählt sind, bedeuten, wobei der aromatische Heterocyclus optional an einen Benzolring kondensiert ist und die Phenylgruppe optional an einen wie im unmittelbar vorhergehenden definierten aromatischen Heterocyclus kondensiert ist, wobei die Gruppe als ganze mit einer oder mehreren Gruppen, die unter die obige Definition von R¹ fallen, optional substituiert ist; und Het¹ und Het² unabhängig voneinander einen nichtaromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen bis zu 4 aus N, S und O ausgewählt sind, bedeuten, wobei die Gruppe optional mit einer oder mehreren Gruppen, die unter die obige Definition von R¹ fallen, substituiert ist und ferner optional mit =O oder =S substituiert ist; unter dem Vorbehalt, dass:

(i) wenn R¹ Methoxy bedeutet oder nicht vorhanden ist, R² nicht vorhanden ist, R³ H bedeutet, R⁴ H, Methyl oder Ethyl bedeutet und R⁶ nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂H oder CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet;
(ii) wenn R¹ und R² nicht vorhanden sind, R³ CO(p-ClC₆H₄) bedeutet, R⁴ H bedeutet und R⁶ nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂ C_1–6-Alkyl) bedeutet; und
(iii) wenn R¹ Methoxy bedeutet, R² nicht vorhanden ist, R³ CO(p-ClC₆H₄) bedeutet, R⁴ Methyl bedeutet und R⁶ nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂H bedeutet;

Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen Alkalimetallsalze (beispielsweise Natriumsalze) einer etwaigen sauren Gruppe, die vorhanden sein kann.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Alkylgruppen, für die R^1–4, R^6–10 und Z stehen oder die diese umfassen, können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein.
Außer Phenyl und Naphthyl umfassen spezielle Gruppen, für die Ar^1–3 stehen können oder die diese umfassen können, Indolyl, Pyridinyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl und Pyrimidinyl.
Spezielle Gruppen, für die Het¹ und Het² stehen oder die diese umfassen, umfassen Oxazolidinyl, Triazolthion, Triazolon, Oxadiazolon, Oxadiazolthion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen, die genannt werden können, umfassen Verbindungen, in denen:

(a) R¹ Halogen, (CH₂)_mCONR⁷R⁸, (CH₂)_mCO₂R⁸, (CH₂)_mCOR⁸, (CH₂)_mOR⁸ oder (CH₂)_mCN bedeutet. In diesen Gruppen bedeuten R⁷ und R⁸ vorzugsweise H oder C_1–6-Alkyl. Vorzugsweise ist m 0 oder 1. Daher sind spezielle Gruppen, die genannt werden können, CONH₂, CO₂H, CH₂OH, F oder CH₃CO. R¹ ist vorzugsweise an der 6-Position des Indolrings gebunden.
(b) R² nicht vorhanden ist (d.h. dessen Platz am Indolring wird von H belegt).
(c) R³ H, C_1–6-Alkyl oder (CH₂)_pOR¹⁰ bedeutet. Vorzugsweise ist R¹⁰ C_1–6-Alkyl und p 2. Daher sind spezielle Gruppen, die genannt werden können, Methyl und (CH₂)₂OCH₃.
(d) R⁴ H bedeutet.
(e) R⁵ H bedeutet.
(f) R⁶ an einen gesättigten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring ankondensiertes Phenyl, beispielsweise 3,4-Methylendioxyphenyl, bedeutet.
(g) Z CO₂H oder CONHSO₂Ar³ bedeutet. Vorzugsweise bedeutet Ar³ Phenyl, das mit einer oder mehreren Gruppen, die aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy und mit Carboxy substituiertem C_1–6-Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist. Daher sind spezielle Gruppen, die genannt werden können:

Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung bereitgestellt, das umfasst:

(a) wenn R⁵ H bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA
worin R^1–4 wie im vorhergehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin R⁶ und Z wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder von Trifluoressigsäure, und einem Tri(C_1–6-alkyl)silan;
(b) wenn R⁵ OH bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA, die im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III, die im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure;
(c) wenn R³ H bedeutet und R⁵ H bedeutet, die Behandlung einer Verbindung der Formel IIB
worin R¹, R² und R⁴ wie im vorhergehenden definiert sind, mit einem Grignard-Reagens und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, die im vorhergehenden definiert ist, und die anschließende Behandlung mit einer Lewis-Säure oder Trifluoressigsäure, und einem Tri(C_1–6-alkyl)silan;
(d) wenn R³ H bedeutet und R⁵ H bedeutet, die Behandlung einer Verbindung der Formel IIB, die im vorhergehenden definiert ist, mit einem Grignard-Reagens und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
worin R⁶ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Halogen bedeutet;
(e) wenn R⁵ H bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA, die im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel IV, die im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer gehinderten nicht-nukleophilen Base;
(f) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit CO-Gas in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines Reduktionsmittels unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ CHO bedeutet;
(g) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit CO-Gas in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines C_1–6-Alkanols unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet;
(h) die Kopplung einer Verbindung der Formel I, worin Z CO₂H bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI H₂NSO₂Ar³ VIworin Ar³ wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z CONHSO₂Ar³ bedeutet; oder
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit einem Alkyllithiumreagens und Quenchen mit Dimethylformamid oder Kohlendioxid unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin R¹ CHO oder CO₂H bedeutet;

In Verfahren (a) umfassen geeignete Lewis-Säuren Bortrifluoriddiethyletherat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, beispielsweise –40 bis –78 °C, durchgeführt. Ein bevorzugtes Tri(C_1–6-alkyl)silan ist Triethylsilan. Zwischenproduktverbindungen, in denen R⁵ OH bedeutet, können aus diesem Verfahren isoliert werden.
In Verfahren (b) umfassen geeignete Lewis-Säuren Bortrifluoriddiethyletherat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, beispielsweise –40 bis –78 °C, durchgeführt. Auf die Reaktion folgt basisches Aufarbeiten.
In Verfahren (c) umfassen geeignete Grignard-Reagentien Methylmagnesiumiodid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Toluol, unter Raumtemperatur, beispielsweise bei –70 °C, durchgeführt. Geeignete Lewis-Säuren umfassen Bortrifluoriddiethyletherat. Die Säurebehandlung kann in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0 °C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Tri(C_1–6-alkyl)silan ist Triethylsilan.
In Verfahren (d) umfassen geeignete Grignard-Reagentien Methylmagnesiumiodid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Toluol, bei oder um Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann mit einer schwachen Säure, wie wässrigem Ammoniumchlorid, aufgearbeitet werden.
Hal ist vorzugsweise Br.
In Verfahren (e) umfassen geeignete gehinderte nicht-nukleophile Basen 2,6-Dimethylpyridin. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 80 °C, durchgeführt.
In Verfahren (f) umfassen geeignete Palladiumkatalysatoren Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II). Geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumformiat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 110 °C, durchgeführt.
In Verfahren (g) umfassen geeignete Palladiumkatalysatoren Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt.
In Verfahren (h) kann die Reaktion durch die Verwendung geeigneter Kopplungsmittel, beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, erleichtert werden. Bei der Verwendung dieses Mittels wird die Säure zunächst mit dem Mittel (beispielsweise in Dichlormethan bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels) umgesetzt und dann das Produkt dieser Umsetzung mit dem Amin (vorzugsweise in Gegenwart einer stark gehinderten Aminbase, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels) umgesetzt. Ein alternatives Mittel ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, das bei Raumtemperatur reagiert.
In Verfahren (i) umfassen geeignete Alkyllithiumreagentien n-Butyllithium. Die Reaktion wird durch Zugabe des Alkyllithiumreagens zur Verbindung der Formel I in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unter Raumtemperatur (beispielsweise –40 bis –78 °C) und Rühren während etwa 2 h durchgeführt. Dimethylformamid oder festes Kohlendioxid wird dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die Verbindungen der Formeln IIA, IIB, III, IV und VI sind entweder bekannt oder können nach einem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formeln IIA und IIB durch Fischer-, Reissert- und Madelung-Synthesen hergestellt werden. Ferner offenbart die internationale Patentanmeldung WO 94/14434 eine Zahl von Wegen zu 2-Carboxyindolderivaten (siehe Seite 8 oben), die ohne weiteres (unter Verwendung von Kupfer und Chinolin) decarboxyliert werden können, wobei Verbindungen der Formeln IIA oder IIB, worin R⁴ H ist, erhalten werden, oder reduziert werden können, wobei Verbindungen der Formeln IIA oder IIB, worin R⁴ Alkyl ist, erhalten werden. Andere Verfahren zur Herstellung von Indolen sind bei Moyer et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 5106-5110; Wender et al., Tetrahedron, 1983, 39 Nr. 22, 3767-3776; Uhle, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 761; Uhle et al., J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 1200; Nagasaka et al., Heterocycles, 1977, 8, 371; Bowman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1972, 1121; Bowman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1972, 1926; und Clark et al, Heterocycles, 1984, 22, 195 beschrieben.
Verbindungen der Formel III, worin R⁶ eine elektronenreiche Gruppe (beispielsweise 1,3-Benzodioxol) ist und Z CO₂CH₂CH₃ ist, können durch eine Friedel-Crafts-Acylierung zwischen einer Verbindung der Formel R⁶H und der Verbindung der Formel ClCOCO₂CH₂CH₃ hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl₃) in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dichlormethan, unter Raumtemperatur (beispielsweise 0 °C) durchgeführt.
Verbindungen der Formel III, worin R⁶ keine elektronenreiche Gruppe ist (beispielsweise mit Halogen oder OH substituierte Gruppen) und Z CO₂CH₃ ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel R⁶Li mit einer Verbindung der Formel CH₃OCOCO₂CH₃ hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Tetrahydrofuran, unter Raumtemperatur (beispielsweise –40 °C bis –78 °C) durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel R⁶Li können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R⁶Br und von Butyllithium hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Tetrahydrofuran, unter Raumtemperatur (beispielsweise –78 °C) durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IV können durch Halogenierung des entsprechenden Alkohols mit einem Mittel, wie Bromwasserstoffsäure, hergestellt werden. Wenn Z CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet, können Verbindungen der Formel R⁶CH(OH)Z durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R⁶CHO mit Bromoform unter basischen Bedingungen und Behandeln des rohen Carbonsäurezwischenprodukts mit einem C_1–6-Alkanol hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I unter Verwendung bekannter Techniken umgewandelt werden. Die obigen Verfahren (f)–(i) sind derartige Umwandlungen von speziellem Interesse.
Verbindungen der Formeln I, III oder IV, worin Z einen Carbonsäureester bedeutet, können in entsprechende Verbindungen, in denen Z andere Gruppen bedeutet, durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden.
Verbindungen der Formeln I, IIA oder IIB, worin R³ H bedeutet, können in entsprechende Verbindungen, worin R³ von H verschieden ist, durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden. Im allgemeinen können von H verschiedene R³-Gruppen durch eine Behandlung einer Verbindung der Formel I, IIA oder IIB, worin R³ H bedeutet, mit Natriumhydrid und anschließend einer geeigneten Verbindung der Formel R³Br oder R³I in Dimethylformamid bei 0 °C angefügt werden. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formeln I, IIA oder IIB, worin R³ elektronenziehende Gruppen (wie SO₂R¹⁰, SO₂NR⁹R¹⁰, CONR⁹R¹⁰ und COR¹⁰) bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, IIA oder IIB, worin R³ H bedeutet, mit einer geeigneten Verbindung der Formel R³Cl hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren getrennt und gereinigt werden.
Einem Fachmann ist klar, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer Verbindung der Erfindung ggf. geschützt und entschützt werden müssen. Dies kann durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise die bei "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991 beschriebenen, erreicht werden. Beispielsweise kann es günstig sein, den Indolstickstoff einer Verbindung der Formel IIA zu schützen und die Methode von Verfahren (a) und ein anschließendes Entschützen zu verwenden, um eine Verbindung der Formel I, worin R³ H bedeutet, zu erhalten. Die Verfahren (a)–(h) umfassen derartige Stufen des Schützens und Entschützens.
Die Synthese von Triazolthion, Oxadiazolon und Oxadiazolthion ist in J. Med. Chem. 1993, 36, 1090-1099 beschrieben. Die Synthese von Oxathiadiazol ist in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4 Nr. 1, 41-44 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und so in einer Zahl von stereoisomeren Formen existieren. Alle Stereoisomere und Gemische derselben werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Racemische Verbindungen können entweder unter Verwendung von präparativer HPLC und einer Säule mit einer chiralen stationären Phase getrennt oder unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren derart getrennt werden, dass einzelne Enantiomere erhalten werden. Ferner können chirale Zwischenproduktverbindungen aufgetrennt und zur Herstellung chiraler Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar, da sie pharmakologische Aktivität bei Lebewesen einschließlich Menschen aufweisen. Insbesondere sind sie zur Behandlung von Restenose, Nierenversagen, Lungenhypertonie, gutartiger Prostatahypertrophie, kongestiver Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Angina, Atherosklerose, Hirn- und Herzischämie und durch Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität verwendbar. Die Behandlung von Restenose, Nierenversagen und Lungenhypertonie sind von speziellem Interesse. Die Verbindungen der Erfindung können allein oder als Teil einer Kombinationstherapie verwendet werden.
Daher erfolgt gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I, die im vor hergehenden definiert ist, jedoch ohne die Vorbehalte (i) und (ii), oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Verwendung als Arzneimittel.
Ferner erfolgt die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel I, die im vorhergehenden definiert ist, jedoch ohne die Vorbehalte (i) und (ii), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Durch die Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel I, die im vorhergehenden definiert ist, jedoch ohne die Vorbehalte (i)–(iii), oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Restenose, Nierenversagen, Lungenhypertonie, gutartiger Prostatahypertrophie, kongestiver Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Angina, Atherosklerose, Hirn- und Herzischämie oder durch Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität. Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung dieser Erkrankungen, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, die im vorhergehenden definiert ist, jedoch ohne die Vorbehalte (i)–(iii), oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats derselben an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, umfasst.
Ohne Beschränkung durch eine Theorie wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung Endothelinrezeptorantagonisten sind. Endothelin (ET) ist ein starker Vasokonstriktor, der von Endothelzellen synthetisiert und freigesetzt wird. Es gibt drei unterschiedliche Isoformen von ET: ET-1, ET-2 und ET-3, die alle Peptide aus 21 Aminosäuren sind, und der Ausdruck "Endothelin" bezeichnet hier und im folgenden eine beliebige oder alle Isoformen. Zwei weitere Subtypen, ET_A und ET_B, wurden pharmakologisch definiert (siehe beispielsweise H. Arai et al., Nature, 348, 730, 1990), und weitere Subtypen wurden vor kurzem berichtet. Die Stimulierung von ET_A fördert die Vasokonstriktion und die Stimulierung von ET_B-Rezeptoren bewirkt entweder Vasodilatation oder Vasokonstriktion.
Die Wirkungen von Endothelin sind häufig langandauernd und, da die Endotheline in Säugetiergeweben weit verbreitet sind, wurde ein breiter Bereich biologischer Reaktionen in sowohl vaskulärem als auch nicht-vaskulärem Gewebe beobachtet. Die Hauptwirkungen von Endothelin werden im kardiovaskulären System, insbesondere im koronaren, renalen, zerebralen und mesenterischen Kreislauf, beobachtet.
Erhöhte zirkulierende Endothelinspiegel wurden bei Patienten beobachtet, bei denen eine perkutane transluminale Koronarangioplastik (PTCA) durchgeführt wurde (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991), und es wurde ermittelt, dass ET-1 bei Ratten nach einer Ballonangioplastik die Neointimabildung induziert (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Suppl. 8), 371, 1993). Die gleichen Bearbeiter ermittelten, dass ein Endothelinantagonist, SB-209670, eine 50%-ige Verringerung der Neointimabildung, bezogen auf Kontrolltiere bewirkt (S. Douglas et al., Circ. Res., 75, 1994). Antagonisten des Endothelinrezeptors können daher zur Prävention von Restenose nach PTCA verwendbar sein.
Endothelin-1 wird in der humanen Prostatadrüse produziert und Endothelinrezeptoren wurden in diesem Gewebe identifiziert. Da Endothelin ein kontraktiles und proliferatives Mittel ist, sollten Endothelinantagonisten bei der Behand lung von gutartiger Prostatahypertrophie verwendbar sein.
Es besteht eine breite räumliche Verteilung von Endothelin und dessen Rezeptoren im zentralen Nervenysystem und zerebrovaskulären System (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28 (5), 303, 1992), wobei ET bei Hirngefäßspasmen, Hirninfarkten und Neuronentod impliziert ist. Erhöhte Endothelinspiegel wurden auch bei Patienten mit:

– chronischem Nierenversagen (G. Stockenhuber et al., Clin. Sci. (London), 82, 255, 1992)
– ischämischer Herzerkrankung (M. Yasuda, Am. Heart J., 119, 801, 1990)
– stabiler oder instabiler Angina (J. T, Stewart, Br. Heart J. 66, 7, 1991)
– Lungenhypertonie (D. J. Stewart et al., Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991)
– kongestiver Herzinsuffizienz (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991)
– Präeklampsie (B. A. Clark et al.; Am: J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992)
– Diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15 (8), 1938, 1992)
– Morbus Crohn (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992)
– Atherosklerose (A. Lerman et al., New Eng. J. Med., 325, 997, 1991) beobachtet.

In jedem Fall ist ein Krankheitszustand, der mit physiologisch erhöhten Endothelinspiegeln verbunden ist, potentiell mit einem Endothelinrezeptorantagonisten und daher einer Verbindung der Erfindung behandelbar.
Verbindungen, die selektiv eher antagonistisch auf den ET_A-Rezeptor als den ET_B-Rezeptor wirken, sind bevorzugt.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann in den folgenden Tests A–C demonstriert werden:
A. Bindungstest
Eine Konkurrenz zwischen Testverbindungen und ¹²⁵I-ET-1, die an humane Endothelinrezeptoren binden, wird wie im folgenden bestimmt.
Bindung an ET_A-Rezeptoren
25 μl einer 30 pM Lösung von [¹²⁵I]Tyr¹³-ET-1 (spezifische Aktivität 2200 Ci/mM) wird mit 25-μl-Proben einer Testverbindung (Endkonzentrationen im Bereich 0,1 nM – 50 000 nM) gemischt. 200 μl einer Lösung, die klonierten humanen ET_A-Rezeptor (0,75 pmol Rezeptorprotein/ml), 50 mM Tris, 0,5 mM CaCl₂, 0,1 % humanes Serumalbumin, 0,1 % Bacitracin, 0,05 Tween 20 enthält, pH-Wert 7,4, werden zugegeben. Die Lösung wird 2 h bei 37 °C gemischt. Nach der Inkubation wird der nicht-gebundene Ligand von rezeptorgebundenem Ligand durch Filtration mit einem Brandel Cell Harvester und anschließendes dreimaliges Waschen mit Puffer abgetrennt. Die Filterpapiere werden hinsichtlich der Radioaktivität ausgezählt, und der IC₅₀-Wert (die Konzentration der Testverbindung, bei der 50 % der radioaktiv markierten Verbindung nicht gebunden wird) wird für den getesteten Konzentrationsbereich bestimmt.
Bindung an ET_B-Rezeptoren
25 μl einer 30 pM Lösung von [¹²⁵I]Tyr¹³-ET-1 (spezifische Aktivität 2200 Ci/mM) wird mit 25-μl-Proben einer Testverbindung (Endkonzentrationen im Bereich 0,1 nM – 50 000 nM) gemischt. 200 μl einer Lösung, die klonierten humanen ET_B-Rezeptor (0,25 pmol Rezeptorprotein/ml), 50 mM Tris, 0,5 mM CaCl₂, 0,1 % humanes Serumalbumin, 0,1 % Bacitracin, 0,05 Tween 20 enthält, pH-Wert 7,4, werden zugegeben. Die Lösung wird 2 h bei 37 °C gemischt. Nach der Inkubation wird der nicht-gebundene Ligand von rezeptorgebundenem Ligand durch Filtration mit einem Brandel Cell Harvester und anschließendes dreimaliges Waschen mit Puffer abgetrennt. Die Filterpapiere werden hinsichtlich der Radioaktivität ausgezählt, und der IC₅₀-Wert (die Konzentration der Testverbindung, bei der 50 % der radioaktiv markierten Verbindung nicht gebunden wird) wird für den getesteten Konzentrationsbereich bestimmt.
B. In-vitro-Aktivität gegenüber glatter Gefäßmuskulatur
Rattenaorta
Rattenaortas werden von Bindegewebe und Fett gereinigt und in spiralige Streifen einer Breite von etwa 4 mm geschnitten. Das Endothel wird durch sanftes Ziehen der Lumenoberfläche des Gewebes über Filterpapier, das mit Krebs-Lösung der Zusammensetzung (mM) NaCl 130, KCl 5,6, NaHCO₃ 25, Glucose 11,1, NaH₂PO₄ 0,6, CaCl₂ 2,16, MgCl₂ 0,5 befeuchtet wurde, unter Begasung mit 95 % O₂/5 % CO₂ entfernt. Die Streifen werden in isolierten Organbädern in Krebs-Lösung unter einem Dauerzug von 1 g montiert. Die Organbadlösungen werden bei 37 °C gehalten und kontinuierlich mit 95 % O₂/5 CO₂ belüftet. Die Zugspannungen werden mit isometrischen Kraftwandlern von Maywood Industries ermittelt und auf Gould TA4000-Recordern angezeigt. Nach der Equilibrierung im Organbad während 1 h werden die Gewebe durch die Zugabe von KCl auf eine Endkonzentration von 60 mM kontrahiert. Das KCl wird durch Ersetzen der Krebs-Lösung entfernt, wobei zwei weitere Male mit Krebs-Lösung gewaschen wird. Zur Bestimmung der Wirksamkeit eines ET_A-Rezeptorantagonisten erhalten zwei Gewebe kumulativ Dosisgaben von ET-1 (0,1 nM – 1 μM); andere Gewebe Dosisgaben von ET-1 (0,1 nM – 1 μM) in zweifacher Form, wobei 30 min nach dem Einarbeiten der Testverbindung im Organbadmedium begonnen wird. Ausreichend Gewebe werden pro Experiment verwendet, um Dosis-Anspre chen-Kurven gegenüber ET-1 in Abwesenheit und Gegenwart von mindestens 3 Konzentrationen eines Antagonisten zu erzeugen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die Dissoziationskonstanten (kb) von kompetitiven Antagonisten werden nach dem Verfahren von Arunlakshana und Schild berechnet.
Kaninchenlungenarterie
Isolierte Kaninchenlungenarterien werden von Bindegewebe und Fett gereinigt und zu Ringen einer Breite von etwa 4 mm geschnitten. Das Endothel wird durch Einführen eines faserartigen Instruments, das mit Krebs-Lösung der Zusammensetzung (mM) NaCl 130, KCl 5,6, NaHCO₃ 25, Glucose 11,1, NaH₂PO₄ 0,6, CaCl₂ 2,16, MgCl₂ 0,5 befeuchtet wurde, unter Begasung mit 95 % O₂/5 % CO₂ entfernt. Die Ringe werden in isolierten Organbädern in Krebs-Lösung unter einem Dauerzug von 1 g montiert. Die Organbadlösungen werden bei 37 °C gehalten und kontinuierlich mit 95 % O₂/5 % CO₂ belüftet. Die Zugspannungen werden mit isometrischen Kraftwandlern von Maywood Industries ermittelt und auf Gould TA4000-Recordern angezeigt. Nach der Equilibrierung im Organbad während 1 h werden die Gewebe durch die Zugabe von KCl auf eine Endkonzentration von 60 mM kontrahiert. Das KCl wird durch Ersetzen der Krebs-Lösung entfernt, wobei zwei weitere Male mit Krebs-Lösung gewaschen wird. Zur Bestimmung der Wirksamkeit eines ET_A-Rezeptorantagonisten werden zwei Gewebe kumulativ mit BQ-3020 (0,1 nM – 1 μM) behandelt; andere Gewebe mit BQ-3020 (0,1 nM – 1 μM) in zweifacher Weise behandelt, wobei 30 min nach dem Einarbeiten der Testverbindung im Organbadmedium begonnen wird. Ausreichend Gewebe werden pro Experiment verwendet, um Dosis-Ansprechen-Kurven gegenüber BQ-3020 in Abwesenheit und Gegenwart von mindestens 3 Konzentrationen eines Antagonisten zu erzeugen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die Dissoziationskonstanten (kb) von kompetitiven Antagonisten wer den nach dem Verfahren von Arunlakshana und Schild berechnet.
C. In-vivo-Blockade einer durch Endothelin induzierten Blutdruckerhöhung
Bei anästhesierten, Ganglion-blockierten und künstlich beatmeten Ratten wird an der linken Arteria carotis communis und der rechten Vena jugularis zur Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. Verabreichung einer Verbindung eine Kanüle gelegt. Ratten werden mit dem ET_B-Antagonisten BQ-788 (0,25 mg/kg iv) behandelt. 10 min nach der Verabreichung von BQ-788 wird begonnen, eine Hypertoniereaktion auf ET-1 (1 μg/kg iv) zu bestimmen. Wenn der Blutdruck zur Grundlinie zurückgekehrt ist, wird die Testverbindung verabreicht (0,1 – 20 mg/kg iv) und nach 10 min wird der ET-1-Reiz wiederholt. Zunehmende Konzentrationen der Testverbindung werden verabreicht, wobei 10 min nach jeder Verabreichung ein weiterer ET-1-Reiz-folgt. Ein IC₅₀-Wert wird auf der Basis der Hemmung der ET-1-induzierten Druckerhöhungsreaktion bei einer kumulativen Dosisgabe der Verbindung bestimmt.
Die Dauer der Blockade wird bei anästhesierten, ganglionblockierten und künstlich beatmeten Ratten, bei denen die linke Arteria carotis communis und die rechte Vena jugularis zur Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. Verabreichung einer Verbindung eine Kanüle erhielten, bestimmt. Ratten werden mit dem ET_B-Antagonisten BQ-788 (0,25 mg/kg iv) behandelt. 10 min nach der Verabreichung von BQ-788 wird die Hypertoniereaktion auf ET-1 (1 μg/kg iv) bestimmt. Wenn der Blutdruck zur Grundlinie zurückgekehrt ist, wird die Testverbindung verabreicht (10 mg/kg iv). Weitere Verabreichungen von ET-1 erfolgen 5, 20 und 60 min nach der Dosisgabe der Testverbindung. Bei getrennten Tieren, die in ähnlicher Weise präpariert wurden, erfolgt eine ET-1- Reizung 2 oder 4 h nach einer Dosisgabe der Testverbindung, wobei bei diesen Tieren 10 min vor der ET-1-Reizung eine Dosisgabe von BQ-788 erfolgt. Für spätere Zeitpunkte erhalten Ratten eine Dosisgabe der Testverbindung (10 mg/kg) iv über eine Schwanzvene oder po, sie werden dann anästhesiert und wie im vorhergehenden zur Blutdruckmessung präpariert. Bei diesen Ratten wurde ET-1 (1 μg/kg iv) 6 oder 8 h nach der Testverbindung verabreicht.
Zur Verwendung bei Menschen können die Verbindungen der Erfindung allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, der im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli entweder allein oder im Gemisch mit Streckmitteln oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindung oder das in einem flüssigen Träger, beispielsweise einem pflanzlichen Öl, Glycerin oder Wasser, mit einem Aromatisierungs- oder Farbmittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten als sterile wässrige Lösungen, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Glucose oder Salze, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten können, verwendet. Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung oder das Salz auch als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Lecithin oder Sesamöl, verabreicht werden.
Verbindungen der Erfindung können auch durch Inhalation einer Lösung, Suspension oder Emulsion, die als trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, verabreicht werden können, verabreicht werden.
Zur oralen oder parenteralen Verabreichung an humane Patienten können die Tagesdosismengen der Verbindungen der Erfindung 0,01 bis 30 mg/kg (in Einzel- oder Teildosen) betragen und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 mg/kg liegen. Daher können Tabletten 1 mg bis 0,4 g einer Verbindung zur Verabreichung von einer allein oder zwei oder mehreren gleichzeitig, wie dies günstig ist, enthalten. Die obigen Dosierungen sind natürlich nur Beispiele für den durchschnittlichen Fall, und es können Fälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen nötig sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Alternativ können die Verbindungen der Erfindung in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, eines Einreibemittels oder eines staubenden Puders oder in Form eines Pflasters, einer Auflage oder einer Membran, mit Arzneimittel appliziert werden. Beispielsweise können sie in eine Creme, die eine wässrige Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin enthält, eingearbeitet werden. Die Verbindungen können auch intranasal verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei die folgenden Ausdrücke verwendet werden:

APCI: chemische Ionisierung bei atmosphärischem Druck
DMF: Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
Et: Ethyl
h: Stunde
iPr: Isopropyl
LRMS: niedrigauflösende Massenspektroskopie
min: Minute
Me: Methyl
NMR: magnetische Kernresonanz
TFA: Trifluoressigsäure
Tlc: Dünnschichtchromatographie

Beispiel 1 Ethyl-2-[3-(1-ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetat (a) 6-Brom-1-ethylindol
Natriumhydrid (480 mg einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Bromindol (1,8 g, 9,2 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 h wurde Bromethan (1,1 ml; 14,7 mmol) zugegeben und das Kuhlbad entfernt. Nach 12 h wurde das Dimethylformamid unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde direkt durch Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von 95 % Hexan, 5 % Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 2,1 g der Verbindung des Untertitels als gelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,45 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 224 MH⁺)
(b) 6-Methoxycarbonyl-1-ethylindol
Sek-butyllithium (9,4 ml einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-1-ethylindol [die Verbindung von Stufe (a), 2,5 g) in Diethylether (20 ml) bei –78 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min wurde diese Lösung mittels einer Kanüle in eine gerührte Lösung von Methylchlorformiat (1,29 ml, 16,79 mmol) in Diethylether (8 ml) bei –78 °C unter Stickstoffatmosphäre übertragen. Nach 1 h wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer weitere Stunde wurde das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 90 % Hexan, 10 % Ethylacetat) ergab 1,76 g der Verbindung des Untertitels als blassgelbes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,50 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 204,2 MH⁺)
(c) Benzo(1,3)dioxol-5-yl-oxo-essigsäureethylester
Ein Gemisch von Ethyloxalylchlorid (50 ml, 0,45 mmol) und 1,3-Benzodioxol (50 g, 0,41 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Aluminiumtrichlorid (71 g, 0,53 mmol) in Dichlormethan (500 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und die organische Schicht wurde mit weiteren Volumina Wasser (3 × 500 ml), einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (90 % Hexan, 10 % Ethylacetat) ergab 30 g der Verbindung des Untertitels als blassgelbes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,40 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).
LRMS (Thermospray: 240 MNH₄ ⁺)
(d) Ethyl-2-[3-(1-ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetat
Ein Gemisch von 6-Methoxycarbonyl-1-ethylindol [die Verbindung von Stufe (b), 2,1 g, 10,3 mmol] und Benzo(1,3)dioxol-5-yl-oxo-essigsäureethylester [die Verbindung des Untertitels von Stufe (c), 2,9 g, 10,9 mmol] in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Triethylsilan (6,4 ml, 51,5 mmol) und Bortrifluoriddiethyletherat (3,28 ml, 20,6 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei –78 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 h wurde das tief gefärbte Gemisch auf –40 °C erwärmt. Nach 10 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwämt und in eine Natriumhydroxidlösung (200 ml von 1 M) gegossen. Der Kolben wurde mit Dichlormethan (150 ml) gewaschen, und die 2 Phasen wurden kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 90 % Hexan, 10 % Ethylacetat) ergab 4,2 g der Titelverbindung als klares Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,45 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 410,2 MH⁺)
Beispiel 2 2-[3-(1-Ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)essigsäure
Natriumhydroxidlösung (2 M, 5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-[3-(1-ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetat [die Titelverbindung von Beispiel 1, 3,76 g, 9,2 mmol] in einem 2:1-Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf dicht Tlc folgte, bevor erneut gekühlt wurde und die organischen Lösemittel unter Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde in eine Natriumhydroxidlösung (0,5 M, 200 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, um etwaiges nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zurückzugewinnen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 2 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt als Öl erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 94 % Dichlormethan, 5 % Methanol, 1 % Ammoniak) ergab das Titelprodukt als klares Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 382,6 MH⁺)
Beispiel 3 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
N,N-Carbonyldiimidazol (0,99 g, 6,14 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-[3-(1-Ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)essigsäure [die Titelverbindung von Beispiel 2, 1,8 g, 4,7 mmol] in Dichlormethan (60 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,92 ml, 6,14 mmol) und 4-Isopropylbenzolsulfonamid (1,03 g, 5,17 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen und in Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Flash säulenchromatographie uter Verwendung von zunächst Dichlormethan und dann 3 % Methanol in Dichlormethan ergab 1,95 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 9,20 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (brs, 1H)
LRMS (Thermospray: 580,4 MNH₄ ⁺)
Beispiel 4 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
Wässriges KOH (1,42 ml einer 1 M Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid [die Titelverbindung von Beispiel 3, 2 g, 3,56 mmol] in Methanol (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol unter Vakuum entfernt und die gebildete Lösung zwischen 1 M Salzsäure (100 ml) und Dichlormethan (3 × 100 ml) verteilt. Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von 95 Dichlormethan/5 % Methanol als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4, 15 (g, 2H), 5, 00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6, 70 (s, 1H), 7, 00 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7, 60 (m, 1H), 7, 85 (d, 2H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 566,3 MNH₄ ⁺)
Analyse: Gefunden C, 63,29; H, 5,21; N, 4,95. C₂₉H₂₈N₂O₇S erfordert: C, 63,49; H, 5,14; N, 5,11.
Beispiel 5 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-methylamido)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (56 mg, 0,294 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid (die Titelverbindung von Beispiel 4, 124 mg, 0,23 mmol), Hydroxybenzotriazol (37 mg, 0,27 mmol), Triethylamin (63 μl, 0,45 mmol) und Methylaminhydrochlorid (23 mg, 0,34 mmol) in Dichlormethan (7 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,05 (d, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,40 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray: 562 MH⁺)
Die Beispiele 6–10 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei das Produkt von Beispiel 4 und die entsprechend substituierten Aminausgangsmaterialien verwendet wurden. Deren physikalische Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Beispiel 11 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-[1-ethyl-6-(1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on)]indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
Oxalylchlorid (0,065 ml, 0,074 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid (die Verbindung von Beispiel 4, 340 mg, 0,62 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Dimethylformamid (3 Tropfen) wurde zugesetzt und das Rühren wurde 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt (wobei zweimal mit Toluol ein Azeotrop gebildet wurde), und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) erneut gelöst. Diese Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von tert-Butylcarbazat (163 mg, 1,24 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 18 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über einen kurzen Silicapfropfen gegeben, wobei mit 20 ml eines 95/5-Gemischs von Dichlormethan/Methanol gewaschen wurde. Das Lösemittel wurde erneut unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (1,9 ml) und Wasser (0,6 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegossen, der pH-Wert auf 6 eingestellt und das Produkt mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der gelbe Rückstand wurde erneut in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst, und N,N-Carbonyldiimidazolyl (121 mg, 0,74 mmol) und Triethylamin (0,095 ml, 0,68 mmol) wurden zugegeben. Nach 18 h wurde die Lösung in wässriges Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 97 % Dichlormethan, 3 % Methanol) ergab die Titelverbindung als gelben Schaum.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,25 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
LRMS (Thermospray: 606,4 MNH₄ ⁺)
Beispiel 12 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-amido)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
N,N'-Carbonyldiimidaziol (98 mg, 0,60 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-ethyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid (die Titelverbindung von Beispiel 4, 300 mg, 0,55 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Ammoniak (Gas) wurde 10 min durch die Lösung perlen gelassen, und der Kolben wurde sicher verschlossen und es wurde weitere 48 h gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein gelber Niederschlag bildete. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingeengt wurde. Der gelbe Rückstand wurde mit 5 % Methanol und 95 % Dichlormethan verrieben, wobei das Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1, 25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (sep, 1H), 4,20 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
LRMS (Thermospray: 548,0 MH⁺)
Beispiel 13 N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-methyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid (a) 6-Brom-1-methylindol
Natriumhydrid (4,10 g einer 60%-igen Dispersion in Paraffinwachs) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Bromindol (10 g, 51,3 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 h wurde Iodmethan (6,38 ml, 102,6 mmol) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Nach 12 h wurde Methanol zugegeben, bis das Aufschäumen aufhörte, und danach wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der dicke Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und zunächst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein dunkelgelbes Öl erhalten wurde. Die Filtration über einen Silicapfropfen mit 90 % Hexan/10 % Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Verbindung des Untertitels als blassgelbes Öl (10,5 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,75 (d, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).
LRMS (Thermospray: 209,7 MH⁺)
b) N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-methyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid
N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-2-[3-(1-methyl-6-methoxycarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid wurde nach den Verfahren der Beispiele 1(b), 1(d), 2 und 3, jedoch ausgehend von der Verbindung des Untertitels der Stufe (a) anstelle von 6-Brom-1-ethylindol hergestellt. Danach wurde wässrige KOH (7,3 ml einer 1 M Lösung) zu einer gerührten Lösung dieses Produkts (2 g, 3,65 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben und die Lösung 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol unter Vakuum entfernt und die gebildete Lösung zwischen 1 M Salzsäure (100 ml) und Dichlormethan (3 × 100 ml) verteilt. Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von 95 % Dichlormethan/5 Methanol als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,44 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,25 (d, 6H), 3,00 (hept, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).
LRMS (Thermospray: 552,7 MNH₄ ⁺)
Die Beispiele 14–18 wurden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13(b), jedoch unter Verwendung des entsprechenden aromatischen Sulfonamids anstelle von 4-Isopropylbenzolsulfonamid bei dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt.
Die Beispiele 21–24 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 12 aus den Verbindungen der Beispiele 14, 15, 16 bzw. 20 hergestellt.
Die Beispiele 25–26 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 5 aus der Verbindung von Beispiel 17 und dem entsprechenden Amin hergestellt.
Beispiel 27 2-(Dimethylamino)ethyl-3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-1-methyl-1H-6-indolcarboxylat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (128 mg, 0,67 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolcarbonsäure (das Produkt von Beispiel 17, 300 mg, 0,56 mmol), N,N-Dimethylaminopyridin (75 mg, 0,61 mmol) und Dimethylaminoethanol (0,17 ml, 1,67 mmol) in einem Gemisch von CH₂Cl₂ (9 ml) und DMF (0,5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,40 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H); 6,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
LRMS (APCI) : 608,9 (MH⁺).
Beispiel 28 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolcarboxamid (a) 3-Nitro-4-methylbenzoesäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 3-Nitro-4-methylbenzoesäure (17,3 g, 96 mmol) in Dichlormethan (250 ml) und tert-Butanol (35,8 g, 470 mmol) bei 0°C unter Stickstoff wurden 4-Dimethylaminopyridin (6 g, 50 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (25,8 g, 140 mmol) gegeben, und die Lösung wurde sich während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in 1:1 Ethylacetat : Wasser (jeweils 800 ml) gegossen, und die organische Schicht wurde mit wässrigem Bicarbonat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei das Produkt als klares Öl erhalten wurde (22,6 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 1,60 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 238,4 (MH⁺)
(b) Indol-6-tert-butylester
Zu einer Lösung des Esters von Stufe (a) (23 g, 97 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurden Dimethylformamiddimethylacetal (50 ml) und Pyrrolidin (20 Tropfen) gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 80 °C über Nacht gerührt, wobei eine dunkelrote Lösung erhalten wurde, die zur Trockene eingedampft wurde, wobei ein dunkelrotes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das rohe Dimethyl-enamin (vermutlich 97 mmol) wurde in Toluol (850 ml) gelöst und über Nacht mit einem Druck von 345 kPa (50 psi) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (5 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösemittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde auf Flashsilica unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als kristalliner Feststoff erhalten wurde (12,6 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : 1,65 (s, 9H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
(c) 1-Methylindol-6-tert-butylester
Zu einer Lösung des Indols von Stufe (b) (12,5 g, 57 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Natriumhydrid als 60%ige Suspension in Öl (2,28 g, 57 mmol) gegeben. Sobald das Aufschäumen aufhörte, wurde Methyliodid (3,6 ml, 57 mmol) zugegeben und die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, in Ethylacetat (500 ml) gegossen und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit Hydridöl kontaminiert war, jedoch zur weiteren Umsetzung ausreichend rein war (14,1 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 1,65 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 232,2 (MH⁺)
(d) Ethyl-2-[3-(1-methyl-6-carboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetat.
Zu einer Lösung von Bortrifluoriddiethyletherat (14 ml, 132 mmol) und Triethylsilan (40 ml, 240 mmol) in Dichlormethan (60 ml) bei –78 °C wurde eine Lösung des Indols von (c) (14 g, 60 mmol) und Benzodioxolethylpyruvat (14 g, 66 mmol) in Dichlormethan (80 ml) tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei –78 °C gerührt, anschließend mit wässriger Salzsäure gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Hydroxyzwischenprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel als sandfarbener Feststoff isoliert (19,38 g). Dieses Zwischenprodukt (15 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) und Triethylsilan (15 g) bei 0°C unter Stickstoff gelöst, und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde tropfenweise während 10 min zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Chromatographie auf Flashsilica unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel ergab den Säureester als blassen Schaum (9,53 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : 1,25 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H) , 6,70–8,20 (m, 7H).
(e) Ethyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)acetat
Zu einer Lösung der Säure (9,43 g, 25 mmol) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurde Carbonyldiimidazol (4,0 g, 25 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2 Methanol in Dichlormatan als Elutionsmittel isoliert, wobei der Amidester als blasser Schaum erhalten wurde (5,6 g).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : 1,20 (t, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 5,20 (s, 1H) , 5,95 (d, 2H), 6,80–8,00 (m, 9H).
LRMS (Thermospray): 381,1 (MH⁺)
(f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)essigsäure
Zu einer Lösung des Amidesters von Stufe (e) (5,6 g, 14,7 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Methanol (30 ml) wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml einer 5 M Lösung, 50 mmol) tropfenweise gegeben, und das Gemisch wurde 9 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Verreiben mit Ethylacetat ergab das Produkt als weißen Feststoff (5,1 g).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : 3,80 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 6,80–8,00 (m, 9H).
LRMS (Thermospray): 353,5 (MH⁺).
(g) 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolcarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (65 mg, 0,34 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indo-lyl)essigsäure (von Stufe (f), 100 mg, 0,28 mmol), Dimethylaminopyridin (45 mg, 0,37 mmol) und p-Toluolsulfonamid (53 mg, 0,31 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 14 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und das Produkt aus 1 N Salzsäure (50 ml) mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, wobei ein rehbrauner Schaum erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt (95 mg) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (s, 1H).
LRMS (APCI): 506 (MH⁺).
Die Beispiele 29–45 wurden durch Umsetzung der Verbindung von Beispiel 28 (f) mit dem entsprechenden aromatischen Sulfonamid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 28(g) hergestellt.
Beispiel 46 Ethyl-3-(4-[2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]sulfamoylphenyl)propanoat
Ethyl-(E)-3-(4-[2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]sulfamoylphenyl)-2-propenoat (die Verbindung von Beispiel 41, 0,24 g, 0,40 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 5 % Palladium-auf-Kohle (24 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde in ein Druckgefäß gegeben und ein Wasserstoffdruck von 345 kPa (50 psi) wurde 48 h aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Arbocel^TM filtriert und unter Vakuum eingeengt. Flashsäulenchromatographe (Elution mit 5 % Methanol/90 % Dichlormethan) ergab das Produkt (70 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) = 1,20 (t, 3H), 2,60 (1, 2H), 3,00 (1, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7, 90 (s, 1H).
LRMS (APCI) : 591,9 (MH⁺).
Beispiel 47 2-(4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)acetyl]-sulfamoylphenyl)essigsäure
Eine 1 M Natriumhydroxidlösung (0,57 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-3-indolyl)acetyl]-sulfamoylphenyl)acetat (das Produkt von Beispiel 37, 110 mg, 0,19 mmol) in wässrigem Dioxan (8 ml Dioxan/2 ml H₂O) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und in 0,5 M Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/ 5 Methanol) ergab das Produkt als weißen Feststoff (90 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 2H).
LRMS (APCI) : 549,9 (MH⁺).
Die Beispiele 48–50 wurden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 47 ausgehend von den Verbindungen der Beispiele 45, 43 bzw. 46 hergestellt.
Beispiel 51 3-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl-6-cyano-1-methyl-1H-indol (a) 6-Cyano-1-methylindol
Kuper(I)-cyanid (12,8 g, 143 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-1-methylindol (10 g, 47 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (60 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h auf 150 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat (200 ml) und wässrigem Ammoniak (200 ml einer 0,88 M Lösung) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 70 Hexan/30 % Ethylacetat) ergab das Produkt als kristallinen weißen Feststoff (5,3 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,70 (d, 2H).
LRMS (APCI) : 174,1 (MNH₄ ⁺).
(b) 3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-cyano-1-methyl-1H-indol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1(d), 2 und 3, jedoch ausgehend von der Verbindung von Stufe (a) anstelle von 6-Methoxycarbonyl-1-ethylindol hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
LRMS (APCI): 516,2 (MH⁺).
Beispiel 52 3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1H-indol
Trimethylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) und Dibutylzinnoxid (52 mg, 0,2 mmol) wurden zu einer Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-cyano-1-methyl-1H-indol (das Produkt von Beispiel 51, 300 mg, 0, 58 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben, und die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 14 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Eine Tlc-Analyse zeigte eine unvollständige Reaktion. Weitere Aliquots von Trimethylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) und Dibutylzinnoxid (52 mg, 0,2 mmol) wurden zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 24 h unter Rückflusskühlung fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution von 95 % Dichlormethan/5 % Methanol bis 90 % Dichlormethan/10 % Methanol), wobei ein blass pinkfarbener Feststoff erhalten wurde (100 mg).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = = 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
LRMS (APCI) : 559 (MH⁺).
Beispiel 53 6-(Aminomethyl)-3-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl-1-methyl-1H-indol
Natriumborhydrid (213 mg, 5,6 mmol) wurde langsam zu einer kräftig gerührten Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-cyano-1methyl-1H-indol (das Produkt von Beispiel 51, 290 mg, 0,56 mmol) und CoCl₂·6 H₂O (200 mg, 0, 84 mmol) in Methanol (12 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h war die Reaktion vollständig und 2 N Salzsäure (4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich der schwarze Niederschlag gelöst hatte. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde aus Wasser mit Dichlormethan (50 ml) und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Elution mit 90 Dichlormethan/10 % Methanol/2 % Essigsäure) gereinigt, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 30 min mit Aktivkohle gerührt. Filtration und Einengen ergaben das Produkt als gelbes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ = 1,20 (d, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,80 (d, 2H), 6,60 (d, 1H, 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (d, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H).
LRMS (Thermospray) : 520,4 (MH⁺).
Beispiel 54 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(4,5-dihydro-1H-2-imidazolyl)-1-methyl-1H-indol
Diethyldithiophosphat (1,3 ml, 7,7 mmol) wurde zu 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-cyano-1-methyl-1H-indol (das Produkt von Beispiel 51, 800 mg, 1,5 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (10 ml) und Wasser (5 Tropfen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h unter Rühren unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und die Rückstände wurden durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Elution mit 98 % Dichlormethan/2 Methanol), wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Ethylendiamin gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethylendiamin unter Vakuum entfernt. Salzsäure (10 ml) wurde zugegeben, und der gebildete Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan und Methanol gewaschen. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 80 Dichlormethan/20 % Methanol/5 % NH₃) ergaben das Produkt als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 1,20 (d, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,80 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).
LRMS (Elektrospray) : 559, 1 (MH⁺).
Beispiel 55 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl)-6-Brom-1-methyl-1H-indol
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 13(a) unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1(d), 2 und 3, und unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonamid anstelle von 4-Isopropylbenzolsulfonamid in der letzten Stufe hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H); 6,90 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (br s, 1H).
Beispiel 56 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl-6-Brom-1-methyl-1H-indol
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 13(a) unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1(d), 2 und 3 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 2H).
LRMS (APCI) : 568,9, 571,2 (MH⁺).
Analyse: gefunden C, 54,82; H, 4,39; N, 4,53; C₂₇H₂₅N₂O₅SBr·H₂O; erfordert: C, 55,20; H, 4,63; N, 4,77.
Beispiel 57 Ethyl-(E)-3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido}]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolyl]-2-propenoat
Palladiumacetat (9,5 mg, 0,042 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-1-methyl-1H-indol (das Produkt von Beispiel 56, 200 mg, 0,35 mmol), Ethylacrylat (0,048 ml, 0,44 mmol), Triethylamin (0,146 ml, 1 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (32 mg, 0,1 mmol) in Acetonitril (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Kochsalzlösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein grauer Schaum erhalten wurde. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt als blassgelben Schaum.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (d, 6H); 1,35 (t, 3H), 3,00 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,30 (q, 2H), 5,00 (s, 1H); 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H); 7,85 (d, 2H), 8,20 (br s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 589,5 (MH⁺).
Beispiel 58 (E)-3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolyl]-2-propensäure
Ethyl-(E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido}]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolyl]-2-propenoat (das Produkt von Beispiel 57, 120 mg, 0,2 mmol) wurde in einem 1:1-Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol (5 ml) gelöst. Eine Natriumhydroxidlösung (0,6 ml von 1 N NaOH) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach 3 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und das Produkt aus 1 N Salzsäure (50 ml) mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₉) und eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Gradientenelution aus 100 % Dichlormethan bis 90 Dichlormethan/10 % Methanol/1 % Essigsäure) ergab das Produkt als blassgrünen Schaum (90 mg).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H); 6,65 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 578,0 (MNH₄ ⁺).
Beispiel 59 3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolyl]propansäure
10 % Palladium-auf-Kohle (10 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von (E)-3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolyl]-2-propensäure (die Verbindung von Beispiel 58, 80 mg, 0,14 mmol) und Ammoniumformiat (64 mg, 0,5 mmol) in einem 1:1-Gemisch von Tetrahydrofuran und Ethanol (insgesamt 10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückflusskühlung 48 h gerührt, gekühlt, über Arbocel^TM filtriert und eingeengt. Der graue Schaum wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Elution mit 98 % Dichlormethan/2 Methanol), wobei das Produkt als weißer Schaum erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,25 (d, 6H) , 2,70 (t, 2H), 3,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,95 (s, 1H); 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (br s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 563, 6 (MH⁺).
Beispiel 60 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1H-indol
Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) wurde zu 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolcarboxamid (die Verbindung von Beispiel 28, 180 mg, 0,36 mmol) gegeben und die Aufschlämmung wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Eisessig (8 ml) erneut gelöst. Hydrazinhydrat (12 mg, 4,68 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das rohe Produkt aus Kochsalzlösung (50 ml) mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₉) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 96 % Dichlormethan/4 % Methanol) ergab das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 5,00 (s, 1H); 5,80 (s, 2H); 5,90 (br s, 1H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
LRMS (APCI): 530,0 (MH⁺).
Beispiel 61 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1H-3-indolyl]essigsäure (a) 6-Hydroxymethyl-1-methylindol
Zu einer Lösung von 6-Methoxycarbonyl-1-methylindol (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1(b), jedoch unter Verwendung von 6-Brom-1-methylindol anstelle von 6-Brom-1-ethylindol, 5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei –70 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (66 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) unter Rühren gegeben. Die Lösung wurde bei –70 °C 15 min gerührt und dann 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei rohes Produkt erhalten wurde, das durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 80 % Ethylacetat/20 % Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei die Verbindung des Untertitels als klares Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen fest wurde (4,1 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,60 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 162,3 (MH⁺).
(b) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetat
Lithiumchlorid (11,8 g), Kaliumhydroxid (31,4 g) und Tetrabutylammoniumbromid (4,5 g) wurde in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (120 ml) und Wasser (120 ml) gelöst. Piperonal (21 g, 140 mmol) wurde zu diesem kräftig gerührten eiskalten Gemisch gegeben und nach 10 min wurde Bromoform (12,2 ml, 140 mmol) tropfenweise während ⁓30 min zugegeben. Das Rühren wurde 20 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zum Auflösen des Niederschlags erwärmt. Nach dem Waschen mit Diethylether wurde die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das rohe Carbonsäurezwischenprodukt wurde durch Extraktion mit Diethylether und Eindampfen unter Vakuum isoliert. Der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Die Lösung wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann gekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingeengt. Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Diisopropylether ergaben 13,2 g der Verbindung des Untertitels (Fp 93–95 °C).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 3,35 (d, 1H austauschbar), 3,77 (s, 3H), 5,07 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 228,5 (MNH₄ ⁺).
(c) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetat
Bromwasserstoffsäure (20 ml einer Lösung von 62 % (Gew/V) in Wasser) wurde zu Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetat (von Stufe (b), 11 g, 52 mmol) in Toluol (200 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde die wässrige Schicht entfernt und die organische Schicht unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, und dann mit Diisopropylether und Hexan kristallisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 3,76 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (s, 1H). Fp: 39–41 °C
(d) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-3-indolyl]acetat
2,6-Dimethylpyridin (0,12 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetat (von Stufe (c), 273 mg, 1 mmol) und 6-(Hydroxymethyl)-1-methylindol (von Stufe (a), 161 mg, 1 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 3 h auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt, getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel), wobei die Verbindung des Untertitels als farbloser Schaum erhalten wurde (273 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,64 (t, 1H austauschbar), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 353,9 (MH⁺).
(e) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1H-3-indolyl]acetat
Chlortriisopropylsilan (0,19 ml, 0,88 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-3-indolyl]acetat (von Stufe (d), 260 mg, 0,74 mmol) und Imidazol (100 mg, 1,47 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch zwischen Diethylether und Wasser verteilt, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (unter Verwendung von 50 % Dichlormethan, 50 % Hexan als Elutionsmittel), wobei die Verbindung des Untertitels (305 mg) als Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,00–1,20 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 510,4 (MH⁺).
(f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1H-3-indolyl]essigsäure
Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 aus der Verbindung von Stufe (e) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,03–1,22 (m, 21H), 3,72 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 497,1 (MH⁺).
(g) 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-ethyl-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1-methyl-1H-indol
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (113 mg, 0,59 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1H-3-indolyl]essigsäure (von Stufe (f), 250 mg, 0,49 mmol), N,N-Dimethylaminopyridin (78 mg, 0,64 mmol) und dem Sulfonamid von Herstellungsbeispiel 1 (107 mg, 0,54 mmol) in Dichlormethan (6 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch in 1 N Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 98 % Dichlormethan/2 % Methanol) ergab die Verbindung des Untertitels (95 mg) als weißen Schaum.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,00 (t, 3H), 1,10 (d, 18H), 1,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,65 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 677,4 (MH⁺).
(h) 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-ethyl-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Tetraethylammoniumfluorid (312 mg, 218 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Stufe (g) (380 mg, 0,55 mmol) in Acetonitril (6 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 12 h wurde das Gemisch in 1 M Salzsäure (50 ml) gegossen und in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 98 % Dichlormethan/2 % Methanol) ergab das Produkt als weißen Feststoff (242 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,15 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 538,2 (MNH₄ ⁺).
Die Beispiele 62–64 wurden nach den Verfahren von Beispiel 61, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Sulfonamids in der vorletzten Stufe hergestellt.
Beispiel 65
3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido)-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H- indol
(a) 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(methoxycarbonyl)-1-methyl-1H-indol
Die Verbindung des Untertitels wurde unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1(b), 1(d), 2 und 3, jedoch ausgehend von 6-Brom-1-methylindol anstelle von 6-Brom-1-ethylindol und Umsetzung mit dem Sulfonamid von Herstellungsbeispiel 11 im Verfahren von Beispiel 3 hergestellt.
(b) 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Lithiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,2 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolcarboxylat (von Stufe (a), 220 mg, 0,4 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h wurde ein weiteres Äquivalent (30 mg) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde Ethylacetat (10 ml) vorsichtig zugegeben und das Produkt aus 1 N Salzsäure mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatogra phie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt als weißen Feststoff (130 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ = 2,45 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 523,7 (MH⁺).
Analyse: Gefunden: C, 61,00; H, 5,12; N, 5,19. C₂₇H₂₆N₂O₇S·5 H₂O; erfordert: c, 61,00; H, 5,12; N, 5,27. Fp = 184–186 °C.
Die Titelverbindung wurde in deren individuelle Enantiomere unter Verwendung einer Chiralpak^TM-AD-Säule (25 × 2 cm) mit einer Durchflussrate von 10 ml/min unter Verwendung eines 70:30-Gemischs von Hexan:Isopropylalkohol mit Zusatz von 0,6 % Trifluoressigsäure und 0,4 % Diethylamin getrennt. Die Produkte wurden bei 220 nm erfasst und hatten Retentionszeiten von 32 min und 39 min.
Die Enantiomerenreinheit wurde durch Chromatographieren von 100 μl des Eluats aus der obigen Trennung unter Verwendung einer Chiralpak^TM-AD-Säule (25 × 0,46 cm), einer Durchflussrate von 1 ml/min und eines 70:30-Gemischs von Hexan:Isopropylalkohol mit Zusatz von 0,3 % Trifluoressigsäure und 0,2 % Diethylamin als Elutionsmittel geprüft. Die Produkte wurden bei 220 nm erfasst und besaßen Retentionszeiten von 15,5 min und 18 min.
Die Beispiele 66 und 67 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 65, jedoch unter Verwendung der Sulfonamide der Herstellungsbeispiele 10 bzw. 9 hergestellt.
Beispiel 68 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-1-methyl-1H-3-indolyl)essigsäure (a) 5-Brom-1-methylindol
Natriumhydrid (440 mg einer 60%-igen Dispersion in Paraf finwachs) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Bromindol (1,96 g, 10 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min wurde Methyl-p-toluolsulfonat (2,05 g, 11 mmol) zugegeben. Nach 20 h wurde das Gemisch zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von 50 % Hexan, 50 Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 2,07 g Produkt als wachsartiger Feststoff erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,75 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 212 (MH⁺)
(b) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-1-methyl-1H-3-indolyl)acetat
2,6-Dimethylpyridin (0,75 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-Bromacetat (von Beispiel 61 (c), 1,75 g, 6,43 mmol) und 5-Brom-1-methylindol (von Stufe (a), 1,35 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 8 h auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, getrennt und die organische Schicht wurde ge trocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (unter Verwendung von 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan als Elutionsmittel), wobei die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhalten wurde (1,98 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 402,0, 404,0 (MH⁺).
(c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-1-methyl-1H-3-indolyl)essigsäure
Wässriges Natriumhydroxid (14,7 ml einer 1 M Lösung) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-1-methyl-1H-3-indolyl)acetat von (b) (1,97 g, 4,9 mmol) in einem 3:1-Gemisch von Methanol und 1,4-Dioxan bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, bevor es erneut gekühlt wurde und die organischen Lösemittel unter Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde erneut in Wasser gelöst und mit Tropfen von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde mit Diethylether extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristal lisiert, wobei die Verbindung des Untertitels (1,59 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 388,4, 390,4 (MH⁺).
Analyse: Gefunden C, 55,61; H, 3,66; N, 3,51. C₁₈H₁₄BrNO₄ erfordert: C, 55,69; H, 3,64; N, 3,60. Fp: 191–193 °C
Die Beispiele 69–78 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 68 ausgehend vom entsprechend substituierten Indol hergestellt.
Beispiel 79 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-brom-1-methyl-1H-indol
4-Dimethylaminopyridin (151 mg) wurde zu einer Lösung von 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-1-methyl-1H-3-indolyl)essigsäure (das Produkt von Beispiel 68, 480 mg, 1,24 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. 2-Methoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid (von Herstellungsbeispiel 11, 300 mg, 1,48 mmol) und anschließend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (355 mg, 1,85 mmol) wurden zu der Lösung gegeben und das Rühren wurde 20 h fortgesetzt. Die Lösung wurde zweimal mit 2 N Salzsäure gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 1 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert und aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert, wobei die Verbindung des Untertitels erhalten wurde (535 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,30 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5, 10 (s, 1H) , 5, 90 (d, 2H) , 6, 63 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,72–7,00 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 11,70 (s, 1H austauschbar).
LRMS (Thermospray) : 388,2 (MNH₄ ⁺)
Analyse: Gefunden C, 55,79; H, 4,29; N, 4,62.
C₂₆H₂₃BrN₂O₆S; 0, 5 H₂O erfordert: C, 53,80; H, 4,17; N, 4,83. Fp: 145–150 °C
Die Beispiele 80–88 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 79 unter Verwendung der Carbonsäuren der Beispiele 69–76 bzw. 78 hergestellt.
Beispiel 89 Ethyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-1-methyl-1H-3-indolyl)acetyl]-sulfamoylphenyl)acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 79 aus der Verbindung von Beispiel 73 und dem entsprechenden Sulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,15 (t, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,80 (d, 2H).
LRMS (Thermospray) : 585,9, 588,6 (MNH₄ ⁺).
Beispiel 90 3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]sulfonamido-2-oxoethyl]-6-chlor-1-methyl-1H-indol
Lithiumaluminiumhydrid (6 mg, 0,16 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-1-methyl-1H-3-indolyl)acetyl]-sulfamoylphe nyl)acetat (das Produkt von Beispiel 89, 80 mg, 0,14 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 40 min wurde Ethylacetat (1 ml) langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch in Salzsäure (50 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Umkristallisieren (Methanol/Ether) ergab das Produkt als weißen kristallinen Feststoff (50 mg).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2, 80 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (brs, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 544,0, 545,7 (MNH₄ ⁺).
Beispiel 91 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]sulfonamido-2-oxoethyl)-6-hydroxymethyl-1-methyl-1H-indol
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 aus der Verbindung von Beispiel 64 (b) hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 3,50 (s, 3H), 3,60 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, 2H).
LRMS (APCI) : 540,0 (MH⁺).
Beispiel 92 6-Brom-3-{1-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol (a) Methyl-2-hydroxy-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Die Verbindung des Untertitels wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61(b) aus 7-Methoxy-1,3-benzodioxol-5-carbaldehyd (12,6 g) als wachsartiger Feststoff (4,5 g) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,40 (d, 1H austauschbar), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,61 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 558 (MNH₄ ⁺)
(b) Methyl-2-brom-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Die Verbindung des Untertitels wurde aus Methyl-2-hydroxy-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat (das Produkt von Stufe (a), 4,45 g, 19 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel 61 (c) hergestellt (Ausbeute 2,25 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).
(c) Methyl-2-(6-brom-1H-3-indolyl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Methylmagnesiumbromid (3,6 ml einer 3 M Lösung in Diethylether) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-indol (2,13 g, 10,9 mmol) in Toluol (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch über eine Kanüle während ⁓ 10 min zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-brom-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetat (von Stufe (b), 2,2 g, 7,26 mmol) in Toluol (20 ml) bei Umgebungstemperatur übertragen. Nach weiteren 2 h wurde das Gemisch in ein Gemisch von Diethylether und wässrigem Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert, wobei die Verbindung des Untertitels erhalten wurde (2,7 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 7, 10–7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,1 (br, 1H).
LRMS (Thermospray): 420,1 (MH⁺)
(d) Methyl-2-(6-Brom-1-methyl-1H-3-indolyl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Natriumhydrid (289 mg einer 60%-igen Dispersion in Paraffinwachs) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(6-brom-1H-3-indolyl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat (von Stufe (c), 2,7 g, 6,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min wurde Methyl-p-Toluol-sulfonat (1,34 g, 7,2 mmol) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (unter Verwendung von 30 % Hexan, 70 % Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 1,49 g der Verbindung des Untertitels erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 432,2 (MH⁺)
(e) 6-Brom-3-{1-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe (d) unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 68 (c) und 79 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,36 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 12,20 (s, 1H austauschbar).
LRMS (APCI): 602,9 (MH⁺)
Analyse: Gefunden C, 53,47; H, 4,11; N, 4,62. C₂₇H₂₅BrN₂O₇S; erfordert: C, 53,91; H, 4,19; N, 4,66.
Fp: 235 °C (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 93 6-Brom-3-{1-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol (a) Methyl-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetat
Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 61(b), jedoch ausgehend von 6-Chlor-l,3-benzo dioxol-5-carbaldehyd (12,9 g) hergestellt. Ausbeute 9,4 g,
Fp: 66–68 °C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,42 (d, 1H austauschbar), 3,77 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 262 (MNH₄ ⁺)
(b) Methyl-2-brom-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Thionylbromid (3,7 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetat von Stufe (a) (7,8 g, 32 mmol) in Toluol (50 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert und anschließend ein Umkristallisieren aus Diisopropylether durchgeführt, wobei die Verbindung des Untertitels erhalten wurde (7,6 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,80 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
(c) Methyl-2-(6-brom-1H-3-indolyl)-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Die Verbindung des Untertitels wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 92 (c) unter Verwendung von Methyl-2-brom-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat von Stufe (b) hergestellt.
Fp 172–174 °C, aus Diethylether und Hexan.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,72 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 5,86 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,10–7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,10 (br, 1H).
LRMS (Thermospray): 441,2 (MH⁺)
(d) Methyl-2-(6-Brom-1-methyl-1H-3-indolyl)-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat
Die Verbindung des Untertitels wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 92 (d) unter Verwendung von Methyl-2-(6-brom-1H-3-indolyl)-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)acetat von Stufe (c) hergestellt.
Fp 183–185 °C, aus Diisopropylether.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 437,9 (MH⁺)
(d) 6-Brom-3-{1-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
Die Verbindung des Untertitels wurde aus der Verbindung von Stufe (d) gemäß den Verfahren der Beispiele 68 (c) und 79 und unter Verwendung des entsprechenden Sulfonamids in der letzten Stufe hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,46 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,25 (s, 1H austauschbar).
LRMS (APCI) : 575,0 (MH⁺)
Beispiel 94 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-1-methyl-1H-indol
Kohlenmonoxid wurde durch eine gerührte Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 55, 400 mg, 0,79 mmol), Natriumformiat (107 mg, 1,57 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (11 mg, 0,016 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) bei 110 °C während 4 h perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und aus 1 N Salzsäure mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt (320 mg) als rehfarbenen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,2–7,6 (m, 4H), 7,80 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,00 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 491,4 (MH⁺)
Beispiel 95 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Natriumborhydrid (51 mg, 1,33 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 94, 305 mg, 0,66 mmol) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 h wurde das Ethanol unter Vakuum entfernt und das Produkt aus 0,5 N Salzsäure (50 ml) mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt (230 mg) als weißen Schaum.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,95 (brs, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 493,2 (MH⁺).
Analyse: Gefunden: C, 60,40; H, 5,29; N, 5,79. C₂₆H₂₄BrN₂O₆S·1, 5H₂0: erfordert: C, 60,10; H, 5,24; N, 5,39.
Beispiel 96 6-Formyl-3-{1-(7-methoxy-1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
n-Butyllithium (0,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-3-{1-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol von Beispiel 92, 400 mg, 0,67 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –75 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min wurde Dimethylformamid (0,15 ml) zu der orangefarbenen Lösung gegeben, und nach weiteren 30 min wurde das Gemisch sich auf 0 °C erwärmen gelassen, bevor mit überschüssiger 1 N Salzsäure gequencht wurde. Ethylacetat wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 1 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert, und das Produkt wurde aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (187 mg).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,33 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,28 (brs, 1H austauschbar).
LRMS (APCI) : 550,3 (MH⁺).
Analyse: Gefunden: C, 61,24; H, 5,17; N, 4,61. C₂₈H₂₆N₂O₈S; erfordert: C, 61,08; H, 4,76; N, 5,09.
Fp: 233 °C – Zers.
Beispiel 97 3-{1-(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-1-methyl-1H-indol
Unter Verwendung von 6-Brom-3-{1-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 93) wurde die Titelverbindung in einer zu Beispiel 96 ähnlichen Weise hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,44 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 5,90 (d, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,20–7,33 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (brs, 1H austauschbar), 10,02 (s, 1H).
LRMS (APCI) : 524,9 (MH⁺).
Beispiel 98 6-(Hydroxymethyl)-3-{1-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
Natriumborhydrid (9 mg) wurde zu einer Suspension von 6-Formyl-3-{1-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 96, 130 mg, 0,24 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (3 ml) und 1,4-Dioxan (3 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Rühren wurde 1,5 h fortgesetzt, und danach wurde Wasser tropfenweise zugegeben, bis eine Lösung erreicht wurde. Nach sorgfältigem Ansäuern mit Tropfen von konzentrierter Schwefelsäure wurden die Lösemittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (105 mg).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,02 (t, 1H austauschbar), 5,16 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,82–6,98 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 12,20 (s, 1H austauschbar).
LRMS (Thermospray): 553,6 (MH⁺).
Analyse: Gefunden: C, 60,34; H, 5,43; N, 4,71. C₂₈H₂₈N₂O₈S; erfordert: C, 60,86; H, 5,11; N, 5,07.
Fp: 145–147 °C
Beispiel 99 3-{1-(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Unter Verwendung von 3-{1-(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-1-methyl-1H-indol von Beispiel 97 wurde die Titelverbindung nach dem Verfahren von Beispiel 98 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,70(s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,05 (t, 1H austauschbar), 5,42 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 12,22 (s, 1H austauschbar).
LRMS (APCI) : 527,3 (MH⁺)
(Thermospray) : 544,3 (MNH₄ ⁺)
Fp: 207–209 °C
Beispiel 100 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(-2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Zu einer Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(-2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-Brom-1- methyl-1H-indol (von Beispiel 79, 300 mg, 0,53 mmol) in 1,4-Dioxan (1,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Hydroxymethyltributylstannan (253 mg, 0,79 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann gekühlt. Natriumhydroxidlösung (1 M) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen des Produkts gekocht. Die Lösung wurde von einem unlöslichen Teerrückstand klar abdekantiert und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wurde das wässrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (35 mg).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 4,95 (t, 1H austauschbar), 5,20 (s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,65–7,00 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,40 (s, 1H austauschbar).
LRMS (Thermospray) : 540,0 (MNH₄ ⁺)
Beispiel 101 6-Acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(-2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
Ein Gemisch von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(-2-methoxy- 4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 85, 300 mg, 0,53 mmol), Ethylvinylether (0,063 ml), Palladium(II)acetat (6 mg), Tri-o-tolylphosphin (13 mg) und Triethylamin (0,1 ml) in Acetonitril (5 ml) wurde 18 h unter Rückflusskühlung unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2 N Salzsäure (% 6 ml) 45 min gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit einem Gemisch von 90 % Hexan und 10 Ethylacetat bis 40 % Hexan und 60 % Ethylacetat flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung (80 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,60–6,70 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,80 (s, 1H austauschbar).
LRMS (APCI): 534,7 (MH⁺).
Analyse: Gefunden: C, 60,20; H, 4,84; N, 4,83.
C₂₈H₂₆N₂O₇S; 0, 4 CH₂Cl₂ Erfordert: C, 60,00; H, 4,75; N, 4,93.
Beispiel 102 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(methoxymethyl)-1-methyl-1H-indol
Zu einer Lösung von 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonamido]-2]-oxoethyl}-6-Brom-1-methyl-1H-indol (von Beispiel 85, 300 mg, 0,53 mmol) in 1,4-Dioxan (1,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Methoxymethyltributylstannan (220 mg, 0,66 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (35 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann gekühlt. Eine weitere Portion von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(C) (30 mg) wurde zugegeben, und das Erhitzen unter Rückflusskühlung wurde weitere 8 h fortgesetzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit einem Gemisch von 1 % Methanol und 99 % Dichlormethan bis zu 5 % Methanol und 95 % Dichlormethan flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (33 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,37 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,62–6,71 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,77 (s, 1H austauschbar).
LRMS (APCI): 536,9 (MH⁺).
Beispiel 103 N6-Methoxy-N6,1-dimethyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxamid
6-Brom-1-methylindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65(a), jedoch unter Verwendung von (4-Methylphenyl)sulfonamid anstelle des Sulfonamids von Herstellungsbeispiel 11 behandelt, wobei der Methylester erhalten wurde, der dann nach dem Verfahren von Beispiel 4 behandelt wurde, wobei die entsprechende Säure erhalten wurde, die dann in die Titelverbindung nach dem Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von (CH₃O)CH₃NH umgewandelt wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,65–6,77 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22–7,34 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,55 (brs, 1H austauschbar).
Analyse: Gefunden: C, 59,14; H, 4,84; N, 7,35.
C₂₈H₂₇N₂O₇S; 0,6 CH₂Cl₂ Erfordert: C, 59,11; H, 4,84; N, 7,31.
Beispiel 104 6-Acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indol
Methylmagnesiumbromid (0,23 ml einer 3 M Lösung in Diethylether) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N6-Methoxy-N6,1-dimethyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxamid (von Beispiel 103, 174 mg, 0,32 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –70 °C unter Stickstoffat mosphäre gegeben. Das Gemisch wurde bei –70 °C weitere 2 h gerührt, bevor es auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Wässrige Salzsäure (5 ml einer 1 M Lösung) wurde langsam zu dem Gemisch gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit einem Gemisch von 90 % Hexan und 10 % Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung (18 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,30 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 6,65–6,77 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 12,40 (brs, 1H austauschbar).
LRMS (Thermospray) : 506,0 (MH⁺), 522,6 (MNH₄ ⁺)
Beispiel 105 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-1H-indol
n-Butyllithium (0,32 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Brompyridin (0,08 ml, 0,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –70 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von N6-Methoxy-N6,1-dimethyl-3-{1-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxymid (die Verbindung von Beispiel 103, 200 mg, 0,36 mmol) im wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) zu dem Gemisch bei –70 °C gegeben. Das Gemisch wurde bei –70 °C weitere 4 h gerührt, bevor es auf 0 °C erwärmt wurde und dann durch Zugabe von Wasser (5 ml) gequencht wurde. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit einem Gemisch von 90 % Hexan und 10 % Ethylacetat bis 100 Ethylacetat flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung (42 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,60–6,70 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
LRMS (APCI): 568,3 (MH⁺)
Beispiel 106 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-6-[2-(2-pyridyl)acetyl]-1H-indol
Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran) (0,53 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylpyridin (0,08 ml, 0,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) bei –70 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung von N6-Methoxy-N6,1-dimethyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxymid (die Verbindung von Beispiel 103, 200 mg, 0,36 mmol) im wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) zu dem Gemisch bei –70 °C gegeben. Das Gemisch wurde bei –70 °C weitere 2 h gerührt, bevor es auf 0 °C erwärmt wurde und dann durch Zugabe von Wasser (5 ml) gequencht wurde. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit einem Gemisch von 90 % Hexan und 10 % Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat flashchromatographiert, wobei die Titelverbindung (95 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : Komplex aufgrund von Keto- und Enolformen der (2-Pyridyl)acetylgruppe der Verbindung.
¹H-NMR (300 MHz, TFA-d) : δ = 2,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,96–8,08 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,0 (ausgetauschtes NH und das CH₂ der (2-Pyridyl)acetylgruppe).
LRMS (APCI) : 582,7 (MH⁺)
Beispiel 107 1-Allyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus 6-Brom-1-ethylindol unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1(a) (jedoch Verwendung von Allylbromid anstelle von Ethylbromid), 1(b), 1(d), 2, 3 (jedoch Verwendung von (4-Methylphenyl)sulfonamid), 4 und 12 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ = 2,40 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,80 (d, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 549,3 (MNH₄ ⁺)
Beispiel 108 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-(2-hydroxyethyl)-1H-6-indolcarboxymid
Osmiumtetroxid (239 mg, 0,94 mmol), Pyridin (0,225 ml, 4,7 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (549 mg, 2,84 mmol) wur den zu einer gerührten Lösung von 1-Allyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolcarboxamid (die Verbindung von Beispiel 107) in wässrigem Tetrahydrofuran (10 ml Tetrahydrofuran : 1 ml H₂O) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 4 h wurde eine Lösung von Natriumthiosulfat (10 ml) zugegeben und das Rühren 1 h fortgesetzt. Der schwarze Niederschlag wurde durch Filtration über Celite entfernt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Diol wurde in Ethylacetat (50 ml) erneut gelöst und mit 1 M Salzsäure (50 ml) und dann Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. In Wasser (1 ml) gelöstes Natriummetaperiodat (1,0 g, 4,7 mmol) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung des braunen Feststoffs in Ethylacetat (10 ml) gegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch filtriert, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum eingeengt. Eine partielle Reinigung wurde in dieser Stufe durch Flashsäulenchromatographie (Elution mit 90 % Dichlormethan/10 % Methanol) unternommen, wobei ein Aldehydzwischenprodukt als rehfarbener Feststoff erhalten wurde. Ohne weitere Reinigung wurde dieser Feststoff in Methanol (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Natriumborhydrid (36 mg) wurde während 10 min portionsweise zugegeben und das Rühren wurde 4 h fortgesetzt. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde erneut in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigter wässriger NH₄Cl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 90 Dichlormethan/10 % Methanol) ergab das Produkt als rehfarbenen Feststoff (126 mg).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
LRMS (APCI): 536,2 (MH⁺)
Beispiel 109 3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methyl-2-methoxyphenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-(2-methoxyethyl)-1H-6-indolcarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 28(b) unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 28(c) (jedoch Verwendung von CH₃OCH₂CH₂Br anstelle von Methyliodid), 28(d),28(e),28 (f) und 28 (g) (jedoch Verwendung des Sulfonamids von Herstellungsbeispiel 11 anstelle von p-Toluolsulfonamid) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (brs, 1H), 8,00 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 580,8 (MH⁺)
Beispiel 110
Die Verbindungen der Beispiele 17, 50, 65, 83, 101 und 109 wurden im obigen Test A getestet, und es wurde ermittelt, dass sie einen IC_5O(ET_A)-Wert < 500 nM und eine Selektivität für ET_A-Rezeptoren gegenüber ET_B-Rezeptoren von größer als 100 aufweisen.
Die Herstellung einiger aromatischer Sulfonamide wird im folgenden beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1 2-Ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonamid
n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde zu einer gerührten Lösung von N1-(tert-Butyl)-2-ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonamid (1 g, 4,45 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h wurde Bromethan tropfenweise zugegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch in wässriges Ammoniumchlorid gegossen und das Produkt mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Ein Gemisch von Ethylacetat (8 ml) und Hexan (2 ml) wurde zugegeben und ein weißer Feststoff kristallisierte (450 mg).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,20 (s, 9H), 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 256,4 (MH⁺).
Polyphosphorsäure (etwa 10 ml) wurde zu diesem weißen Feststoff gegeben, und die Aufschlämmung wurde 30 min auf 100 °C erhitzt. Die gelbe Lösung wurde dann sorgfältig in geeistes Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Gradientenelution aus Dichlormethan bis 5 % Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wobei das gewünschte Sulfonamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (br s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 216,5 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 2 2-Fluor-4-methyl-1-benzolsulfonamid
2-Fluor-4-methylanilin (3 g, 24 mmol) wurde in Eisessig (45 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf –10 °C durch Überkopfrühren gekühlt. Natriumnitrit (1,82 g, 26,4 mmol) in Wasser (3 ml) wurde tropfenweise während 0,5 h unter Halten der Temperatur unter –5 °C zugegeben. Das Rühren wurde weitere 0,5 h nach der letzten Zugabe fortgesetzt. Dieses Gemisch wurde in kleinen Portionen zu einer gerührten gesättigten Lösung von Schwefeldioxid in Essigsäure (30 ml) bei 0°C gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt, bevor es in geeistes Wasser gegossen wurde. Nach 0,5-stündigem Rühren wurde das Produkt in Ether extrahiert und die wässrige Schicht des weiteren mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt (Azeotropbildung mit Toluol, um etwaige ver bliebene Essigsäure zu entfernen}. Ein Gemisch von 1,4-Dioxan (30 ml) und wässrigem Ammoniak (30 ml einer 0,88 M Lösung) wurde zu dem Rückstand gegeben, der über Nacht gerührt wurde. Das 1,4-Dioxan wurde unter Vakuum entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 99 % Dichlormethan/1 % Methanol) ergab das Produkt als blassgelben Feststoff (1,62 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (br s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
LRMS (APCI) : 216,5 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 3 Ethyl-(E)-3-(4-sulfamoylphenyl)-2-propenoat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 57 aus dem angegebenen Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ = 1,40 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
LRMS (Thermospray) : 272,9 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 4 5-Methyl-2-pyridinsulfonamid
sek-Butyllithium (9,8 ml einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,8 ml, 12,2 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-methylpyridin (2 g, 11,6 mmol) bei –78 °C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 90 min wurde Schwefeldioxid (etwa 30 ml) unter Verwendung eines Kühlfingers in das Reaktionsgemisch kondensiert und das Reaktionsgemisch während 12 h langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in Eiswasser gekühlt. Dazu wurde ein Gemisch aus Natriumhydroxid (1,39 g, 35 mmol) und Hydroxylaminsulfonsäure (3,9 g, 35 mmol) in Wasser (20 ml) gegeben. Nach 24 h wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashsäulenchromatographie (95 % Dichlormethan/5 % Methanol) ergab das Produkt (250 mg) als klares Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 5,20 (br s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 172,8 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 5 6-(Dimethylamino)-3-pyridinsulfonamid
Chlorsulfonamid (500 mg) wurde in Ethanol (5 ml) und Dimethylamin (15 ml einer 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Druckbombe verschlossen und 12 h auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Flashsäulenchromatographie (Elution mit 95 % Dichlormethan/5 % Methan) ergab das Produkt (550 mg) als blass orangefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 3,20 (s, 6H), 4,80 (br s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 202,2 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 6 5-Chlor-2-ethoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid (a) 1-Chlor-4-ethoxy-2-methylbenzol
Zu einer Lösung von 1-Chlor-4-hydroxymethylbenzol (14,2 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Natriumhydrid als 40%ige Suspension in Öl (4 g, 0,1 mol) portionsweise unter Stickstoff gegeben. Sobald das Aufschäumen aufhörte, wurde Iodethan (15,6 g, 0,1 mol) zugegeben und die Lösung 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Die Verbindung des Untertitels wurde als klares Öl erhalten (17,3 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,65 (dt, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (d, 1H).
(b) 5-Chlor-2-ethoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Zu 1-Chlor-4-ethoxy-2-methylbenzol (von Stufe (a), 17 g) wurde Chlorsulfonsäure (25 ml) tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt und dann auf Eis (200 ml) gegossen, und das rohe Zwischenprodukt-Sulfonylchlorid wurde abfiltriert. Dieses Material wurde sorgfältig mit festem Ammoniumcarbonat (35 g) gemischt und 30 min auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und in Eiswasser gegossen, dann abfiltriert und aus heißem Ethylacetat kristallisiert (15,2 g). Fp 153–155 °C.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 267, 5 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 7 5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-benzolsulfonamid (a) 1-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)-2-methylbenzol
Die Verbindung der Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens von Herstellungsbeispiel 6(a), jedoch Verwendung von CH₃OCH₂CH₂Br anstelle von Iodethan hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20 (d, 1H).
(b) 5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe (a) nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 6(b) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 297,1 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 8 5-Chlor-2-methoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 6, jedoch unter Verwendung von Iodmethan anstelle von Iodethan hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : 252,9 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 9 2-Ethoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung des Chlorsulfonamids von Herstellungsbeispiel 6 (5,0 g) in Ethanol (25 ml) und Wasser (25 ml) wurde Raney-Nickel (4 g einer 50%igen Suspension in Wasser) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Heißes Methanol (100 ml) wurde zugegeben, und das Reduktionsmittel wurde durch Filtration entfernt. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand kristallisierte aus heißem Ethanol (2,42 g). Fp 136–137 °C.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ = 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H); 4,20 (q, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 233,5 (MNH₄ ⁺).
Herstellungsbeispiel 10 2-(2-Methoxyethoxy)-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 aus dem Produkt von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H); 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 246 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 11 2-Methoxy-4-methyl-1-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstel lungsbeispiel 9 aus dem Produkt von Herstellungsbeispiel 8 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (br s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, 1H).
LRMS (Thermospray) : 219,0 (MNH₄ ⁺)

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² optionale Substituenten sind und unabhängig voneinander C_1–6-Alkyl, C_2–5-Alkenyl [optional substituiert mit CO₂H oder CO₂(C_1–6-Alkyl)], C_2–6-Alkinyl, Halogen, C_1–3-Perfluoralkyl, (CH₂)_mAr¹, (CH₂)_mHet¹, (CH₂)_mCON⁷R⁸, (CH₂)_mCO₂R⁸, O(CH₂)_qCO₂R⁸, (CN₂)_mCOR⁸, (CH₂)_mOR⁸, O(CH₂)_pOR⁸, (CH₂)_mNR⁷R⁸, CO₂(CH₂)_qNR⁷R⁸, (CH₂)_mCN, S(O)_nR⁸, SO₂NR⁷R⁸, CONH(CH₂)_mAr¹ oder CONH(CH₂)_mHet¹ bedeuten; R³ H, C_1–6-Alkyl, (CH₂)_PNR⁹R¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₂NR⁹R¹⁰, (CH₂)_mCOR¹⁰, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, (CH₂)_mCONR⁹R¹⁰, (CN₂)_mCO₂R¹⁰, (CH₂)_pCN, (CH₂)_pR¹⁰ oder (CH₂)_pOR¹⁰ bedeutet; R⁴ und R⁹ unabhängig voneinander H oder C_1–6-Alkyl bedeuten; R⁷ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Alkoxy bedeutet; R⁵ H oder OH bedeutet; R⁶ Phenyl bedeutet, das optional an einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, die aus N, S und O ausgewählt sind, enthält, kondensiert ist, wobei die Gruppe als ganze optional mit einer oder mehreren Gruppen, die aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei beliebige Glieder des heterocyclischen Rings, die S sind, mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein können; R⁸ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, C_1–6-Alkyl, Ar², Het² oder C_1–6-Alkyl, das mit Ar² oder Het² substituiert ist, bedeuten; Z CO₂H, CONH (Tetrazol-5-yl), CONHSO₂O (C_1–4-Alkyl), CO₂Ar³, CO₂(C_1–6-Alkyl), Tetrazol-5-yl, CONHSO₂Ar³, CONHSO₂(CH₂)_qAr³ oder CONHSO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet; m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; n 0, 1 oder 2 bedeutet; p 2, 3 oder 4 bedeutet; q 1, 2 oder 3 bedeutet; Ar^1–3 unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen bis zu 4 aus N, S und O ausgewählt sind, bedeuten, wobei der aromatische Heterocyclus optional an einen Benzolring kondensiert ist und die Phenylgruppe optional an einen wie im unmittelbar vorhergehenden definierten aromatischen Heterocyclus kondensiert ist, wobei die Gruppe als ganze mit einer oder mehreren Gruppen, die unter die obige Definition von R¹ fallen, optional substituiert ist; und Net¹ und Het² unabhängig voneinander einen nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen bis zu 4 aus N, S und O ausgewählt sind, bedeuten, wobei die Gruppe optional mit einer oder mehreren Gruppen, die unter die obige Definition von R¹ fallen, substituiert ist und ferner optional mit =O oder =S substituiert ist; unter dem Vorbehalt, dass: (i) wenn R¹ Methoxy bedeutet oder nicht vorhanden ist, R² nicht vorhanden ist, R³ H bedeutet, R⁴ H, Methyl oder Ethyl bedeutet und R⁶ nicht-substi tuiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂H oder CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet; (ii) wenn R¹ und R² nicht vorhanden sind, R³ CD (p-ClC₆H₄) bedeutet, R⁴ H bedeutet und R⁶ nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet; und (iii) wenn R¹ Methoxy bedeutet, R² nicht vorhanden ist, R³ CO(p-ClC₆H₄) bedeutet, R⁴ Methyl bedeutet und R⁶ nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, dann Z nicht CO₂H bedeutet; und wobei der Ausdruck "Alkyl" das entsprechende Cycloalkyl umfasst, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Halogen, (CH₂)_mCONR⁷R⁸, (CH₂)_mCO₂R⁸, (CH₂)_mCOR⁸, (CH₂)_mOR⁸ oder (CH₂)_mCN bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² nicht vorhanden ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R³ H, C_1–6-Alkyl oder (CH₂)_pOR¹⁰ bedeutet.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁴ H bedeutet.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁵ H bedeutet.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁶ an einen gesättigten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring kondensiertes Phenyl bedeutet.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Z CO₂H oder CONHSO₂Ar³ bedeutet.
Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, jedoch ohne die Vorbehalte (i) und (ii), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Arzneimittel.
Formulierung zur Verwendung als Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel 2 gemäß der Definition in Anspruch 1, jedoch ohne die Vorbehalte (i) und (ii), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, jedoch ohne die Vorbehalte (i)–(iii), oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Restenose, Nierenversagen, Lungenhypertonie, gutartiger Prostatahypertrophie, konkestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Angina, Atherosklerose, Hirn- und Herzischämie oder durch Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das umfasst: (a) wenn R⁵ H bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA
worin R^1–4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin R⁶ und Z wie in Anspruch λ definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder von Trifluoressigsäure, und einem Tri(C_1–6-alkyl)silan; (b) wenn R⁵ OH bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA, die im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III, die im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure; (c) wenn R³ H bedeutet und R⁵ H bedeutet, die Behandlung einer Verbindung der Formel IIB
worin R¹, R² und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Grignard-Reagens und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, die im vorhergehenden definiert ist, und die anschließende Behandlung mit einer Lewis-Säure oder Trifluoressigsäure, und einem Tri(C_1–6-alkyl)silan; (d) wenn R³ H bedeutet und R⁵ H bedeutet, die Behandlung einer Verbindung der Formel IIB, die im vorhergehenden definiert ist, mit einem Grignard-Reagens und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
worin R⁶ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Halogen bedeutet; (e) wenn R⁵ H bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA, die im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel IV, die im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer gehinderten nicht-nukleophilen Base; (f) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit CO-Gas in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines Reduktionsmittels unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ CHO bedeutet; (g) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit CO-Gas in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines C_1–6-Alkanols unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ CO₂(C_1–6-Alkyl) bedeutet; (h) die Kopplung einer Verbindung der Formel I, worin Z CO₂H bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI H₂NSO₂Ar³ VIworin Ar³ wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z CONHSO₂Ar³ bedeutet; oder (i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Br bedeutet, mit einem Alkyllithiumreagens und Quenchen mit Dimethylformamid oder Kohlen dioxid unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin R¹ CHO oder CO₂H bedeutet; und, falls gewünscht oder notwendig, die Umwandlung der gebildeten Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder umgekehrt.