DE1950346B2 - 2-indolylessigsaeureverbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
2-indolylessigsaeureverbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
- Publication number
- DE1950346B2 DE1950346B2 DE19691950346 DE1950346A DE1950346B2 DE 1950346 B2 DE1950346 B2 DE 1950346B2 DE 19691950346 DE19691950346 DE 19691950346 DE 1950346 A DE1950346 A DE 1950346A DE 1950346 B2 DE1950346 B2 DE 1950346B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- methyl
- methoxy
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
Description
CH3-CH2-CO-Ch2-COOR1
(III)
in der R1 die obige Bedeutung hat, kondensiert, oder
b) einen 2 - Indolylessigsäureester der allgemeinen Formel IV
CH3O
(IV)
in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Benzyl- oder 2-Tctrahydropyranylgrupp'; bedeutet,
nach bekannten Methoden mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel V
R2—CO—Y
Die Erfindung betrifft 2-Indolylessigsäureverb:ndungen
der allgemeinen Formel I
in dei R2 die obige Bedeutung hat und Y ein
Halogenatom ist, acyliert und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene 2-Indolylessigsäureverbinduiig
der allgemeinen Formel VI
CH3O
(I)
35
40
CH3
N CH7COOlR1
CO
R2
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Styryl-, Methylendioxyphenyl- oder Pyridylgruppi; bedeutet,
und Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und bzw. oder
Trägerstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man entweder
a) ein N1-Acylphenylhydrazin der allgemeinen
Formel Il
CH3O
CH, O
N-NH2 (II)
CO
R2
in der R2 die obige Bedeutung hat, oder dessen
(VI)
wenn R3 die Benzylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff
katalytisch entbenzyliert, oder wenn K3 den
Alkylrest oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, mit einer Säure zur entsprechenden
freien 2-Indolylessigsäure verseift.
Die Kondensation des N1-Acylphenylhydrazins der
allgemeinen Formel II mit dem Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise
unter Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Kondensationsmittels durchgerührt. Die Umsetzung
verläuft auch in Abwesenheit eines Lösunpmittels glatt. In einigen Fällen zieht man es vor, ein
organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Cyclohexan, η-Hexan, Benzol,
Toluol, Dioxan, Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, zu verwenden. Ein Kondensationsmittel
ist nicht immer erforderlich, wenn man ein Säureadditionssalz des N1-Acylphenylhydrazins verwendet.
Beispiele für bevorzugte Kondensationsmittel sind Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid,
Kupferchlorid, Kupferpulver, Bortrifluorid und Polyphosphorsäure. Die Umsetzung wird bei
Temperaturen von 50 bis 1800C, vorzugsweise von
65 bis 95° C, durchgeführt.
Gemäß der Ausführungsforin b) können 2-Indolylessigsäurederivate
der allgemeinen Formel VI'
CH1O
in der R1 und R^ die obige Bedeutung haben, auch
durch Acylierung des 2-Indolylessigsäureesters der
allgemeinen Formel IV mit dem Acylhalogenid der allgemeinen Formel V hergestellt wen I en. Die Acylierung
wird vorzugsweise >o durchgeführt, daß man den 2-lndolylessigsäureester der allgemeinen Formel IV
zunächst mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, -amid oder -alkoholat behandelt und hierauf mit dem
Acylhalogenid der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Verdünnungsmittel zur Umsetzung
bring.. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Dimethylformamid, Benzo1, Toluol, Xylol, Dioxan,
Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan verwendet. Die Umsetzung wird vorzug weise bei Temperaturen
von —20 bis +300C durchgeführt. Es können jedoch
auch höhere Temperaturen angewendet werden.
Die freien 2-Indolylessigsäuren der allgemeinen
Formel VII
CH3O
in der R2 die obige Bedeutung hat, werden aus den
entsprechenden l-Acyl-2-indolylessigsäureestern der
allgemeinen Formel VI bzw. VI' hergestellt, in denen R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise
die tert.-Butylgruppe, die Benzyl- oder 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.
Die Benzylester werden mit Wasserstoff katalytisch entbenzyliert, während die tert.-Butylester oder 2-Tetrahydropyranylester
durch Erhitzen in Gegenwart katalytischer Mengen einer Arylsulfonsäure oder einer anderen Säure, vorzugsweise bei Temperaturen
von 30 bis 120° C, verseift werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 haben sehr gute antiphlogistische, analgetische und antipyretische
Eigenschaften und eine sehr niedrige akute Toxizität im Vergleich zu bekannten Antiphlogistika
wie 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolylessigsäure
(Indomethacin).
Die Ergebnisse phannakologischer Versuche sind in der Tabelle zusammengestellt.
Testverbindung
1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure;
USA.-Patentschriftjl61654,
Beispiel 10
Beispiel 10
Phenylbutazon
1 -CinnamoyI-3-methyl-5 - methoxy - 2 - indoly I-essigsaureäthylester
..
1 -(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - 3 - methyl - 5 methoxy
- 2 - indolyles sigsäureäthylester....
1 -Nicotinoyl-3-methyls'rr.ethoi'y-2-indolylessigsäureäthylester
..
l-(3',4'-Methylendioxybenzoy!) - 3 - methyl - 5 methoxy
- 2 - indoly les sigsäure
7,5 320
250
230
300
170
LD50, mg kg
21 600
>1500
>1500 >1500
>1500
Therapeutischer Index, LD50
ED50
2,8 1,9
>6
>5 >6,5
>8,8
') Hemmung des Carraigeeninödems an der Ratlenpfole nach
oraler Verabfolgung; vgl. Proc. Soc. exp. Biol. Med., Bd. Ill (1962),
S. 544.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3,0 g 1-Cinnamoyl-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
2,0 g Propionylessigsäureäthylester und 10 ml Essigsäure wird 2 Stunden auf 70 bis 8O0C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser eingegossen und mit 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird gründlich mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkrisitallisiert.
Die gelben Kristalle des 1-Cinnamoyl-3 - methyl - 5 - methoxy - 2 - indolylessigsäureäthylesters
schmelzen bei 123 bis 124° C. Ausbeute 2,7 g (70% der
Theorie).
Gemäß Beispiel 1 werden die in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verbindungen hergestellt.
1 -(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-3-methyl-5-methoxy-2-indolylessigsäureäthyIester,
Schmp. 107 bis 108° C. Ausbeute 80% der Theorie.
1 -Nicotinoyl-S-methyl-S-methoxy^-indolylessigsäureäthylester,
Schmp. 86 bis 87° C. Ausbeute 67% der Theorie.
Eine Lösung von 5,0 g S-Methyl-S-methoxy-l-indolylessigsäureäthylester
in 90 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung und Rühren mit insgesamt 0,6 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2stündiger Um-
Setzung werden innerhalb 10 Minuten 4,2 g Zimtsäurechlorid
eingetropft. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in
600 ml kaltes Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten
Benzolextrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther verrührt, und die ungelösten Stoffe werden abfiltriert.
Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Kühlschrank zur Kristallisation gebracht.
Die Kristalle werden aus wäßrigem Äthanol umkristaUisiert. Man erhält den l-Cinnamoyl-3-methyl
- 5 - methoxy - 2 - indolylessigsäureäthylester vom Schmp. 123 bis 124° C. Ausbeute 3,9 g (51% der
Theorie).
Gemäß Beispiel 4 werden die in Beispiel 5 bis 7 beschriebenen Verbindungen hergestellt.
1 -Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy^-indolylessigsäureathylester.
Schmp. 86 bis 87'C. Ausbeute 24% der Theorie.
1-Cinnamoyl -3 -methyl -5-methoxy- 2-indolylessigsäure-tert.-butylester,
viskoses gelbes öl. v„„,x 5,78 und
6,07 μ. Ausbeute 49% der Theorie.
! - (3',4' - Methylendioxybenzoyl) - 3 - methyl - 5 - me thoxy-2-indolylessigsäureäthylester.
Schmp. 108 bis 109° C. Ausbeute 46% der Theorie.
Ein Gemisch aus 2,0 g l-<3',4'-Mcthylendiexybenzoyl)-3-methyl-5-methoxy-2-indolylessigsäurebenzylester,
0,6 g 5%iges Paliadium-auf-Kohle und 25 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von
ίο Diäthyläther und Petroläther umkristaUisiert. Ausbeute
1,5 g l-{3',4'-Methylendioxybenzoyl)-3-methyI-5-methoxy-2-indolylessigsäure
vom F. 170c C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:
1 - Nicotinoyl - 3 - methyl - 5 - methoxy - 2 - indolyl essigsäure, F. 2O5°C.
1 - Nicotinoyl - 3 - methyl - 5 - methoxy - 2 - indolyl essigsäure, F. 2O5°C.
Ein Gemisch aus \ g H3',4'-Methyiendioxybenzoyl)-3-methyl-5-methoxy-2-indolylessigsaure-
tert.-buiylester, 30 ml Benzol und 0,1g p-Toluolsulfonsäure
wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölige Rückstand kristallisiert bei der Behandlung mit einer Mischung aus Diäthyläther und Petroläther.
Nach nochmaliger Umkristallisation aus diesem Lösungsmittelgemisch
werden 0,7 g l-(3\4'-Methylendioxy benzoy 1) - 3 - methyl - 5 - methoxy - 2 - indoly lessig säure
vom F. 1700C erhalten.
Auf die gleiche Weise wird die l-Cinnamoyi-3-methyl-5-methoxy-2-indolylessigsäure
vom F. 176 bis 178° C aus 1 g des entsprechenden tert.-Butylesters
hergestellt. Ausbeute 0,7 g.
Claims (2)
1. 2 - Indolylessigsäure:verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3O CH3
(I)
N CH2COOR1
CO
CO
i«
in der R1 ein Wasserstofl'atom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Styryl-, Methylendioxyphenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
2. Arzneipräparate, bestehend aus Jner Verbindung
gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und bzw. oder Trägerstofftn.
Salz mit einem Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen
Formel III
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7337268 | 1968-10-08 | ||
| JP7544768 | 1968-10-15 | ||
| JP2497569A JPS4822706B1 (de) | 1969-03-31 | 1969-03-31 | |
| JP2545269A JPS4822707B1 (de) | 1969-04-01 | 1969-04-01 | |
| JP3720469 | 1969-05-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1950346A1 DE1950346A1 (de) | 1970-04-16 |
| DE1950346B2 true DE1950346B2 (de) | 1973-06-28 |
| DE1950346C3 DE1950346C3 (de) | 1974-02-21 |
Family
ID=27520681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691950346 Granted DE1950346B2 (de) | 1968-10-08 | 1969-10-06 | 2-indolylessigsaeureverbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3773762A (de) |
| BE (1) | BE739929A (de) |
| CH (1) | CH531513A (de) |
| DE (1) | DE1950346B2 (de) |
| FR (1) | FR2020123B1 (de) |
| GB (1) | GB1255518A (de) |
| NL (1) | NL6915130A (de) |
| SE (1) | SE360864B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308850A (en) * | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| GB9609641D0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3005827A (en) * | 1959-01-05 | 1961-10-24 | Lepetit Spa | Indole compounds |
-
1969
- 1969-10-06 GB GB48917/69A patent/GB1255518A/en not_active Expired
- 1969-10-06 DE DE19691950346 patent/DE1950346B2/de active Granted
- 1969-10-07 CH CH1505969A patent/CH531513A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-07 SE SE13793/69A patent/SE360864B/xx unknown
- 1969-10-07 BE BE739929D patent/BE739929A/xx unknown
- 1969-10-07 FR FR6934146A patent/FR2020123B1/fr not_active Expired
- 1969-10-07 NL NL6915130A patent/NL6915130A/xx unknown
-
1971
- 1971-07-19 US US00164125A patent/US3773762A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1950346C3 (de) | 1974-02-21 |
| DE1950346A1 (de) | 1970-04-16 |
| CH531513A (de) | 1972-12-15 |
| SE360864B (de) | 1973-10-08 |
| GB1255518A (en) | 1971-12-01 |
| NL6915130A (de) | 1970-04-10 |
| US3773762A (en) | 1973-11-20 |
| FR2020123B1 (de) | 1974-08-30 |
| BE739929A (de) | 1970-03-16 |
| FR2020123A1 (de) | 1970-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795613C3 (de) | Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358 | |
| DE1620442C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen | |
| DE2243550B2 (de) | OrganosUicium- und Organogermaniumverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0048695B1 (de) | Verfahren zur Isomerisierung von Ergolinderivaten | |
| DE1950346C3 (de) | ||
| DE1695702C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren | |
| DE1965981B2 (de) | 9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1695804C3 (de) | N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CH455777A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten | |
| DE1620358C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen | |
| DE2142196C3 (de) | 3- (N- Acyl-indoly I) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE1795671C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen | |
| AT297695B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten | |
| DE1695734C (de) | l-Acyl-3-indoly !carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT230371B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2144569C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern | |
| AT215998B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten | |
| DE913288C (de) | Verfahren zur Herstellung von Benz-(cd)-indolin und Derivaten desselben | |
| AT217034B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden | |
| AT204555B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten | |
| DE1695819C (de) | 1 Acyl 2 phenyl 3 indolylessig sauren und Arzneipraparate | |
| DE955861C (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten | |
| DE1695703C3 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-Derivate | |
| AT206894B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten | |
| DE1795659C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |