DE1950346A1

DE1950346A1 - 2-Indolylessigsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number: DE1950346A1
Application number: DE19691950346
Authority: DE
Inventors: Shigenari Katayama; Masaru Nakao; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-10-08
Filing date: 1969-10-06
Publication date: 1970-04-16
Also published as: CH531513A; SE360864B; DE1950346B2; DE1950346C3; NL6915130A; BE739929A; FR2020123A1; GB1255518A; US3773762A; FR2020123B1

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSlUS, DIPL.-!NG. GERHARD COLDEWEY

MÜNCHEN 23 . CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN · TELEX 5-29686

J₁ Okt. 1989

UoZ.ι E 758 (Vo/kä)
POS - 19580

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY» LTDo, 0saka_? Japan

" 2-Indolylessigsäurederivatef, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten "

Priorität; 8. Oktober 1968, Japan, Nr₀ 75 572/68

15o Oktober 1968, Japan, Hr. 75 447/68

51 ο März 1969, Japan, Nr. 24 975/69

I₀ April 1969, Japan, Nr₀ 25 4-52/69

14. Mai 1969, Japan, Nr. 37 204/69

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Indolylessigsäurederivaten der allgemeinen -Formel I

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder l&koxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R eine Styry!gruppe, eine uneubstituierte oder halogen«, nieder-alkyl- oder methylendioxysubstituierte Phenylgrxippe oder ^inen unau^etituierten oder halo·

OFöÖINAL fNSPECTED

gen« oder nieder-alJiyleubstituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen, N-, 0« oder S- entnaltenden Ring, R** ein Wasserstoffatom oder einen Allcylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R* ein Wasserstoffatom, einen Allsylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Benayl·- oder 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein N ~Aeylphenylhydra~ ain der allgemeinen Formel II

(II).

1 2

in der R und R die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit einem Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen formel III

R³~CH₂-C0-CH₂~C00R⁴ (III)

3 4
in der R und R die obi^e Bedeutung haben, kondensiert oder einen 2«Indolylessigsäureester der allgemeinen Formel V

(V)

13 5

in der R und R die obige Bedeutung haben und R^ einen Alkylreet mit 1 bie 4 C-Atomen, die Benzyl- oder 2-Tetrahydropyranyl gruppe bedeutet mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI

R²^CO-Y (VI.)

in der R die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom 1st, in Gegenwart einer Base acyliort und gegebenenfalls das erhaltene

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2 ludolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel IV

R¹

CO (IT)

E²

wenn R die Benzylgruppe bedeutet_r mit Wasserstoff katalytisch entbenzyliert, oder wenn R einen Allcylrest oder die 2-1'etrahyöropyrany!gruppe bedeutet_r mit einer Säure zur entsprechenden freien 2-IndolylesBig5äure verseift=

3DIe Kondensation des H"—Acylphenylhydrazixis mit dem Ketocarbon* eäurederivat der allgemeinen Formel III ivird vorzugsweise unter Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Koiidensatinnsmittels durchgeführt* üie Umsetzung verläuft auch in Ab=- Wesenheit eines Looun^smittels glatt·, In einigen .Fällen zieht man es -TOI^ ein organisches Lösungsmittel* wie Essigsäure _? Ameisensäure,, Propionsäure, Cyalohexan« n~Hexaii_? Benzol, Soluol_H Dioxan, Afhylacetat, Methanol; Äthanol oder tert«.—Butanole zu verwendenr Hin Kcndensatiop.smittel ist nicht i uraer erforderlich;, wenn man ein Säureadditi.onssaXij des K -Acylphenylliydrazins vei-wendet Beispiele füx bevorzugte Kondensationsmittel sind Chlorwasserstoff; Schwefel satire, Phosphorsäure _? Zinlr.chlorid_t Kupferchlorid; Kupferpulver* Bortrifluorid und Poiyphosphorsäure₀ Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 50 bis 18C·' C₅, vorzugsweise vün 65 bis 95 0 durchgefiütvb- Kach dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen ßioh z.33^ die nachstehend genannten Verbindungen in guten AUßbfeuteti ß.tutt Iieri;"-c31eni

009816/ 1834. BAD

l-p-Clilorbenaoyl-^-raethiyl-S-Biethoxy-^-indolyleesigsäure,, l-p-Chlorbenzoyl'^-methyl-S-chlor-S-indolyleeslgsäureo l-p-Chlorbenzoyl·-?,5~dimethyl~2«-indolylessigßäure ₉ l-p-Chlor benz oyl«3-me thy 1-5~me th oxy-2-incl ο IyI e s s ig skur enie ttiy 1-

ester,
l-p-Chlorben.aoyl-S-methyl-S-methoxy-g-iadolylessigsäureäthyl-'·

ester,
l-p-0hlorbenzoyl-3-nietliyl~5'-metiioxy-2°.indolylessigsäure-tert_e-

butylester_p
l-p-Chlorbenzoyl-5--methyl«5-methoxy-2-lndolylessigsäure-

benzylester,
l-p-Methylbenaoyl^-methyl-S-niethoxy^-lndolyleseigsäure« äthyleeterj

l-Ginnamoyl-3~methyl«'5-inethoxy~2-indolylessigBäure, l"Cinnamoyl~3-methyl-5~iaethoxy-2~indolylessigsäureäthyleste.r₍, l-p-CbJ-orbenzoyl^-athyl-S-methoxy-Z-indolyleseigsaureatliyleBteri. l-p-C!hlorbenzoyl~3-n-propyl-5"-niethoxy~2-indolyle83ig8äureäi;hyl-

ester,
1~(3' J,4*~Methylendioxybenzoyl)-3-πlethyl-'5--πlethoxy-2-indolyl-

l-Cinnamoyl-3-äthyl~5~methoxy-2--indolyle8sigaäure_l l-Ginnamoyl~3-methyl~5-niethoxy-2-indolylesBigBäure-2-tetrahydropyranyleeter,

l-Hicütinoyl-3-nie thyl-5-itte thoxy-2-ind olyl ©esigeäure, l-Nicotinoyl-»3-jnethyl-5~chlor-2-indolylessig8äure, l-Nicotinoyl^»5-dimethyl-2~indolylessigsäure, l~Hicotinoy.l-3"-niethyl-2--indolyleBsigsäuremethylester_i l-»iootinoyl~3-"methyl~2-iiidolylessigsäureäthylester, l-Nicotinoyl-3~raetliyl-^-indolyl©SBigsäure-tert_e~butylester_£

< 009816/183«.

hydropyranylester.,
l-laonicotinoyl-^-metbyl-iJ-raethoxy-S-indolylesBigsaure,

l-{ 2 '-3?uroyl )-3
l-( 2«-i'henoyl )-I-(2·-Pyridylcarbonyl)-3"methyl-5~methoxy-2-indolyle8Sigsäure~

äthyleeterj
1- (M-Methyl~3^J -piperidy .!carbonyl )-3-me thyl-5~methoaty-2-i»dolyl-

esBi^8äureäthyle8ter und
1~(5'~Chlor~2 *-thenoyl)"3-methyl-5«methoxy-2-indolyleöSigBäure~ äthylestere

Gemäße der anderen geschilderten AusfUhrungsform können 2-Indolyl eseigsäurederivate der allgemeinen .Formel IV¹

»■''Ν. OE₂-COOR⁵ CO

'2 Uv«)

R*

1 2 Ί ·5

in der R , R und R die obige Bedeutung haben und Ir einen Al kylreet mit 1 bis 4 C-Atomen _f die Benzyl- oder 2-3etrahydropyranylgruppe darstellt, auch duroh Acylierung des 2-Indolylee-

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— D — " "

sigsäurederivates der allgemeinen j?onael V mit dem'Aoylhalogenid der allgemeinen I'Ormel Vl hergestellt werfen. Me Acylierung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass men daß 2-Indo}.ylQ8Oigßäurede~ rivat der allgemeinen formel V mit einer ßtarkeri Base, wie einem Alkalimetall, Allcaliraetailhydrid, -amid oder -alkoholat behandelt und hierauf mit dem Acylhalogenid der al Ig emeinen Formel ¥1 in. einem inerten organischen Verdünnungsmittel aur Umsetzung bringt« Das Lösungsmittel wird vorzugsweise Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -20

bis +30 C durchgeführt, üs können jedoch auch höhere Temperaturen angewendet werden_o

Nach diesem Verfahren lassen sich a,Bo folgende Verbindungen her» stellen:

l'-p-Cfel or benzoyl-3-me thyl~5-me thoxy~2~indolyle s sig säur eme thyl -

ester,
l-p-Chlorbenssoyl-S-iaethyl-i-'methoxy-Z-indolylessigsäureäthyl-

ester,
l-p-0hlorbenisoyl-3-methyl-5-methoxy-2-indolyleselgsäure-tert.~ butylester,

ester,

l-p-Methylbenaoyl-3-me thy 1-5-me thoxy-2-indolyle ssigaäureäthyl* . ester,

l-p-0hlorbenzoyl-3~äthyl-5-methoxy~2~indolylessigeäureäthyleater, l~p-Chlorbenzoyl-3-n-propyl-5-methoxy-'2«indolyleBeig8äureäthyleeter,

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1 "(5 S^' -Methylendioxj benaoyl)-3-methyl-5--iaeth«cy-2-lnöolylea8igsäurebs-rinylöster,

pyranylestox*),

l~Cinnajaoyl-3-me thyl-5~me th oj.y-2~indolyle s sig Bäur e«ter 1₀ -Ibutylester_P

ester,

l-IJicatinoyl-"3~äthyl-5-rdetlioxy~2'»i2xclolylesßigsäureäthylestez^> _f l-Nicotinoyl-J-methyl-S-ätiioxy-S-indolylessissäureäthyleBtor,,

l-( 2 ^S-J?uroyl )-"3-

1- (2' -Thonoyl )-3»methyl-5-methoxy*-2-»indolylessigsäurebenzylester»

l~(2'-I^turoyl)-3~iQethyl~'5--niethoxy-»2-indolyleesigeäureätliylester, l-(2*~'J?henoyl)-3-iuethyl-5~meth.oxy-2-indolylessigsäureätliyleeter, 1~( 2 · -Pyridylcarbonyl )-3-methyl-5~met33.oxy-2-indolylessigßäure~

äthylester,
1- (K-Hethyl-S-piperidylcarlJonyl )-3™aethyl~5-methoxy-2-in<iolyl-

eesigeäureäthyleBter,
1«( 5' -Chlor-2^f -thenoyl )~3~-me thyl~5~niethoxy-2~indolyleesigsäureäthjleater,

l~Hicotinoyl-3-methyl-2-inuolylessigsäuremethyleBter, l-Niootinoyl-3-meth.yl'-2-iadolyle8si£ßäUΓeäthylβster,

l-Nicotinoyl~3«methyl«-2~ir4.d.olyleaBigee:arel)eii2!ylester und

009816/183 U

l-Kicotinoyl-5-methyl-|3~fliethoxy~2-.lndolylessigsäTJire«2~tetra-" liydrox>yranylößtor_e

Pie freien 2~Indolylossigsäurederivate eier allgemeinen Formol VII

CK₂COOH

(VII)

12 3

in der R „ E und R die obige Bedeutung haben, werden aus den entsprechenden l-Acyl-2-indolylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel IV bzw,, IV¹ hergestellte

Die Benzylester werden mit Wasserstoff katalytisch entbenzyliert, während die terto-Butylester oder 2-Tetrahydropyranylester durch Erhitzen in Gegenwart katalytischer Mengen einer Arylsulfonsäure oder einer anderen Säure , vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 120⁰O, verseift werden,, Nach diesem Verfahren können ζ.Β« foltende Verbindungen hergestellt werden: l-(3' f 4*-kethylendioxybenzoyl)-5-aiethoxy-2~indolylessigsäure₉ l-(3' 14 '-Methylendioxybenzoyl )-3~methyl~5-methoxy--2-indolylessig~

säure,
l-(3', 4· '-Methylendioxybenzoyl)-3~äthyl-5-methoxy-2-indolyleeeigsäure,

l-Cinnamoyl-3-iaethyl~5-methoxy-2-indolyle8Sigsäure, l-Cinnamoyl-3-äthy l-5-methoxy-2-»indolyle88ig8äure, l-Cinnaraoyl-3-methyl«5~äthoxy-2-indolylessigßäure_l l-Cinnar.ioyl-3,5-diwethyl~2-indolylessigsäure, l~(p-Chlorbenzoyl)-5-niethoxy-2-indolylessigsäure,

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!-{p-Chlorbenzoyl )-3-methyl-5-niethoxy-2-indolylessigeäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5;-aethoxy--2--indolylee8igeäure, 1- (p-Methylbenssoyl )~3-methyl~5-niethoxy-2-.indolyles8igsäure, l"öenzoyl-3"metbyl-5~niethoxy-2~indQlyle88igaäure, 1-(p-Broiapenzoyl)-3-me thyl-5-nie thoxy~2-indoly le ösigsäure, 1~( p-Chlorbenzoyl )-3-me1;iiyl-5-äthpxy«-2- indolylessigsäure, l-(p~Chlorbenzoyl )-315~dimetiiyl«-2-indolyl8S8igBäure, l-(p-Chlorbenzoyl)--3-iiiel;nyl-5~ohlor-2--indolyleasigBäure, Ι- (p-Chl^rbenzoyl )~3-methyl~2-indolyl8S8igeäure., l~C:lnna«ioyl~3-iaethyl-5-chlor-2"indolylessigsäure, l-Cinna£^oyl-3»lπet}lyl-2-indolylessigsäure, l-Ginnamoyl-3~äthyl-5-äthoxy-2-indolyle8ßxgsäure, l~Nicotinoyl-3-niethyl-5-riiethoxy-r2-liidolyleesigsäure_t l-Isonicotinoyl~3-niethyl~5-iuetxioxy-2-indolylessigsäure, 1~(2 «-jPurylJ^-nietjiiyl-S-methoxy^-'indolylesaigsäure und 1~( 2 '«iühenoyl )~3-methyl-5-methoxy-2~indolylessi&Bäure.

Unter den nach den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbaren 2-Indolylessigeäurederivaten befinden sich neue Verbindungen, die die allgemeine Formel VIII

- - CH₂COOR⁴ CO

κ (viii)

haben, in der H eine Styryl-, Phenyl- oder Hethylendioxyphenylgruppe oder einen unsubetituierten oder halogen« -der niederalkylsubstituierten heterooycliechen 5- oder 6-gliedrigen, N-,

0- oder S-enthaltöxiden King, H ein Waeeerstoff- oder Halogen's atom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R ein

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üasßerstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R* ein Wasserst off atom, einen Alley lreet mit 1 bis 4 C-Atomen, die Benzyl- oder 2~Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Erfindung sina auf Grund ihrer antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel.

Die Beispiele erläutern die Erfindung·

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,0 g M -Cinnacioyl-p-methoxyphenylhydrazin-hydroohlorid, 2,0 g Propionylessigsäureäthylester und 10 ml Essigsäure wird 2 Stunden auf 70 bis 80⁰C erhitzt und gt-rlihrt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Vasser eingegossen und mit 100 ml Diäthyläther extrahiert, lier Ätherextrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, über iiagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfte Der feste Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, nie gelben Kristalle des l-Cinnaaoyl-3-methyl-5-methoxy~2~indolylessifc8äureäthylestere schmelzen bei 123 bis 124⁰C.

Gemäss Beispiel 1 werden die in Beispiel 2 bis 5 beschriebenen Verbindungen uergestellt·

Beispiel 2

l-p-Chlorbenzoyl-3-methyl-5-methoxy-2-indolyle8Sigeäureäthylester, Smp. 102 bis 103⁰C.

Beispiel 3

l-( 3 · 4-Methyl endi oxy benzoyl )-3-methyl-§«ae thoxy-2-indolyleeeig säureäthyleeter, Smp. 107 bia 108⁰O.

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- ii -

Beispiel 4

l-Mcotinoyl^-methyl-S-methoxy-^-dndolylesfiigsaureathylester, Smp. 86 bis ⁰

Beispiel 5

l-p-.Ciilorbenzoyl~3-inethyl-5-inethoxy-2-indolyle8sigsäurebenzylester, viskoses gelbes Öl; IR /V_max 5i75 und 5»^6ji.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5,0 g 3*-Methyl-5-methoxy-2-indolyle88igsäure-

wird äthylester in 90 ml Dimethylformamid unter Kiskühlung und Rühren mit insgesamt 0,6 g Natriumhydrid versetzte Nach 2-ßtündiger Umsetzung werden innerhalb 10 Minuten 4» 4 g p-Chlorbenzoylchlorid eingetropft. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danacn in 60C ml kaltes tfassser eingegossen und zweimal mit jeweils 1OG ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden gründlich mit Wasser gewascnen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wird mit 100 iul Diäthyläther verrührt, und die ungelösten Stoffe werden abfiltriert. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Kühlschrank zur Kristallisation gebracht«, Die Kristalle werden aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält den 1-p-Chlorbenzoyl-J-methyl-S-methoxy-Z-indolylessigsäureäthylester vom&φ· 102 bis 103°C.

GemäsB Beispiel 6 werden die im Beispiel 7 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellte

Beispiel 7

l-Cinnamoyl~3-methyl-5-methoxy-2-indo?.ylessigsäureäthyleßter,

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Smpc 123 biß 124°C

... χ2 —

Beispiel 9 -

l-iiiootinoyl~3-aetliyl~5-inethoxy-2-ind.olyle8eigeäureäthyleeter, Smpo 86 bis OT⁰Co

Beispiel 9

l-Cinnamoyl-3-nietiiyl~5-methoxy-2--indolyleesigsaure-tert.-butylester, viskoses gelbes öl·

Beispiel 10

1~(3 · 14· '-Methyl endioxybenzoyl)~3HMethyl--5-methoxy-~2~indolyl-~ essigsäureäthylester, Smp. 10Θ bis 109⁰O.

Beispiel 11

Ein Gemiecn aus 2,0 g l-p-Chlorbenzoyl~3-methyl~5~iaethaxy-2» indolylessigsäurebenzylester, 0,6 g 5 #-iges Palladiiufl-auf-Kohle und 25 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelte Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält die l~p-Chlorbenzoyl-2~methyl-5-Biethoxy-2-indolylessigsäure vom Smp. 162 bis 163°C

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestelltt
l-(3'»4-^t~Methylendioxybeneoyl)-3-methyl-5~Diethoxy-2-indolyl~ essigsäure,

l-Mcotinoyl-3-methyl-5-methoxy~2-indolylessigeäure, l-( 2 ^l~Furoyl)-3-methyl-5~methoxy-2-indolyles8igsäure, l-(2 ^!~Thenoyl)-3~raetnyl-5~tuetu 'Xy-2-indolyleBsigsäure, und l-Cinnanioyl-2-iuetnyl-5-methoxy~2-indolylessigsäure.

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Beispiel 12

Ein Gemisch aus 1 g l-p-Chlorbenzoyl-3-nieth;yl--5»metlioxy~2--indolylessigsäure-tert.-butylester, 30 ml Benzol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird 2 Stunden unter Rückfluse erhitzt« Nach dew Abkühlen wird das Reaktionsgemiech mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert bei der Behandlung mit einer Mischung aus üiäthylather und Petroläther, Nach nochmaliger Umkristallieation aus diese/a Lösun^smittelgemisch wird die l~p-Chlorbenzoyl-3-methyl~5-methoxy~2-indolylessigsäure vom Swp* J.62 bis 163⁰C.erhalten«

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Claims

- 14 Patentansprüche

Io Verfahren zur Herstellung von 2-Innolylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I

R³

CH₂COCR⁴

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatonis einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R eine Styrylgruppe, eine un~ substituierte Phenjlgruppe ouur einen unsubstituierten oder halo~ gen~ oder nieder-alkylsubstituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen, N-_f 0- oüer S- enthaltenden Rin^» R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R ein \,'asser- -stoffätom, einen Alkylregt mit 1 bis 4 C-Atomen _t die Benzyl- oder ^"ietrahydropyrany!gruppe bedeutet» dadurch gekenn zeichnet, dass mar
der allgemeinen Formel II

zeichnet, dass man entweder ein ti -Acylpheny !hydrazin

Ii-NH

(II)

CO

R²

1 2
in der R und R die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit einem Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel III

R⁵-CH₂-CC-CH₂-COOR⁴ (III

3 4
in der R und R die obige Bedeutung haben» kondensiert oaar einen 2-Indolylessinsäureester der allgemeinen Formel V

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,OH₂COOR⁵

(V)

13 5

in der R und R^ die obige Bedeutung haben und R*^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Benayl- oder 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet mit einem Acylhalo^enid der allgemeinen Formel Vl

R²-C0~Y <VI)

2
in der R die obige Bedeutung hat und Y ein llalo&enatom ist, in Gegenwart einer Base acyliert und gegebenenfalls das erhaltene 2-IndolylessiüSäurederivat der allgemeinen Formel IV

wenn fi die Benzyl&ruppe bedeutet, mit Wasserstoff katalytisch ent~benzyliert, oder wenn R einen Alkylrest oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, mit einer Säure zur entsprechenden freien 2-lndolyleesigsäure «erseifto

2o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des N -Acylphenylhydrazins der allgemeinen Formel II mit dem Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Cyclohexane η-Hexan, Benzol, Toluol, Dioxan, Ä'thylacetat, Methanol, Äthanol oder terto-Butanol durchführte

009816/183/;

~ 16 ~

3 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η h z e ichnet, dass man die Umsetzung dee N -Aoylphenylhydrazins der allgemeinen ForiaeOL II mit dem JCetocarbönsäurederivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Kupferpulver, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure ale Kondensationsmittel durchführte

4o Verfanren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des N -Acylphenylhydrazins der allgemeinen Formel II mit dem KetocarbonBäurederivat der allgemeinen Formel III bei Temperaturen von 50 bis 180⁰C durchführt.

5» Verfahren nach Anspruch i* dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart eines Alkalimetalles, Alkalimetallhydrids, -amids oder -alkoholate durchführte

6ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass man die Acylierung in Gegenwart von Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyäthan durchführte

7«. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung bei Temperaturen von -20 bis +3O⁰C durchführt.

θ„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung des N -Acyl-2-indolyletjoigsäurealkyl- oder -Z-tetrahydropyranylesters mit Säure bei

00981 6/183/»

Temperaturen von 30 bis 12O⁰C durchführt_o

9· Verfahren nacn Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure p-Toluolsulfonaäure verwendet·

1Oo 2-Indolylessigsäurederivate der allgemeinen formel VIII

(VIII)

in der R eine Styryl-, Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe oder einen unsubstituierten oder halogen- oder nieder-alkylsubstituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen, N-, 0- oder S- enthaltenden Ring, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R* ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Benzyl- oder 2-l?etrahydropyranylgruppe bedeutete

U, Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneipräparaten»

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