ES2218675T3

ES2218675T3 - Derivados indolicos utiles como antagonistas del receptor de la endotelina.

Info

Publication number: ES2218675T3
Application number: ES97920690T
Authority: ES
Inventors: David James Rawson; Kevin Neil Dack; Roger Peter Dickinson; Kim James
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2017-04-11
Also published as: ID16878A; NZ332640A; CZ292928B6; BR9709072A; HUP9901245A2; TW491838B; CN1216531A; NO985225L; EA199800908A1; US6017945A; JP3245179B2; KR100331217B1; SI0901470T1; GB9609641D0; IS1856B; WO1997043260A1; PE65098A1; CA2253876A1; NO985225D0; PT901470E

Abstract

COMPUESTOS DE FORMULA (I), Y SUS DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, EN DONDE R1 Y R2 SON SUSTITUYENTES OPTATIVOS Y REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE ALQUILO C1-6 , ALQUENILO C2-6 [SUSTITUIDO OPTATIVAMENTE POR CO2H O CO2 (ALQUILO C1-6 )], ALQUINILO C2-6 , HALOGENO, PERFLUORALQUILO C1-3 , (CH2 )M AR1 , ( CH2 )M HET 1 , (CH2 )M CONR 7 R8 , (CH2 )M CO2 R8 , O(CH2 )Q CO2 R8 , (CH2 )M COR 8 , (CH2 )M OR 8 , O(CH2 )P OR 8 , (CH2 )M NR7 R8 , CO2 (CH2 )Q NR7 R8 , (CH2)M CN, S(O)N R8, SO2 NR7 R8 , CONH(CH2 )M AR1 O CON H(CH2 )M HET 1; R3 REPRESENTA H, ALQUILO C1-6 , (CH2 )P NR9 R10 , SO2 R10 , SO2 NR 9 R10 , (CH2 ) M COR10 , ALQUEN ILO C2-6 , ALQUINILO C2-6 , (CH2 )M CON R9 R10, (CH2 )M CO2 R10 , (CH2 ) P CN, (CH2 ) P R10 O (CH2 ) P OR10 ; R 4 REPRESENTA H O ALQUILO C1-6 ; R5 REPRESENTA H U OH; R 6 REPRESENTA FENILO OPTATIVAMENTE FUNDIDO A UN ANILLO HETEROCICLICO, SIENDO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO EL GRUPO EN SU CONJUNTO; R 7-10 SE DEFINEN AQUI PLEN AMENTE Y PUEDEN REPRESENTAR DE FORMA INDEPENDIENTEAR2 O HET 2 ; Z REPRESENTA CO2 H, CON H(TETRAZOL - 5 - ILO), CON HSO2 O(ALQUILO C1-4 ), CO2 AR 3 , CO2 (ALQUILO C1-6 ), TETRAZOL - 5 - ILO, CON HSO2 AR3, CON HSO2 (CH2 ) Q AR 3 O CON HSO2(ALQUILO C1-6 ); AR1-3 REPRESENTAN INDEPENDIENTEME NTE FENILO, NAFTILO O UN HETEROCICLO AROMATICO, GRUPOS QUE OPTATIVAMENTE PUEDEN ESTAR FUSIONADOS Y SUSTITUIDOS; Y HET 1 Y HET 2 REPRESENTAN, INDEPENDIENTEMENTE, UN HETEROCICLO NO AROMATICO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO; SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA RE - ESTENOSIS, LA INSUFICIENCIA RENAL Y LA HIPERTENSION PULMONAR.

Description

Derivados indólicos útiles como antagonistas del receptor de la endotelina.

Esta invención se refiere a derivados indólicos útiles en el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo la reestenosis, la insuficiencia renal y la hipertensión pulmonar y a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

La solicitud de patente internacional WO 94/14434 describe derivados indólicos que están indicados como antagonistas del receptor de la endotelina. La solicitud de patente europea 617001 describe un gran número de derivados del ácido fenoxifenilacético que están también indicados como antagonistas del receptor de la endotelina.

Bergman et al. Tetrahedron, Vol 31 nº 17, 1975, páginas 2063-2073, describen varios ácidos indol-3-acético. Compuestos similares son descritos por Rusinova et al. Khim Geterotskil Soedin, 1974, (2), 211-213 (véase también Chemical Abstracts, Vol. 81, nº 7, 19 de agosto de 1974, resumen nº 37455a) y Yarovenko et al. J. Gen. Chem. USRR (Traducción inglesa), Vol. 39, 1969, página 2039 (véase también Beilstein, número de registro 431619). Estos compuestos no están indicados para ningún tipo de terapia y la condición (i) posterior se refiere a ellos.

Julian et al, J. Chem. Soc. Chemical Communications, nº 1, 1973, describe un derivado N-p-clorobenzoilindol como un subproducto de una reacción de fotoadición. El compuesto no está indicado para ningún tipo de terapia y la condición (ii) posterior se refiere a ellos.

Yamamoto et al., patente japonesa nº 70 041 381 (véase Chemical Abstracts, vol. 75, nº 3, 1971, resumen nº 20189v), describe un derivado N-p-clorobenzoilindol que está indicado como anti-inflamatorio. La condición (iii) posterior se refiere a él.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,

1

donde

R^{1} y R^{2} son sustituyentes opcionales y representan independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} [opcionalmente sustituido con CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-6})], alquinilo C_{2-6}, halógeno, perfluoroalquilo C_{1-3}, (CH_{2})_{m}Ar^{1}, (CH_{2})_{m}
Het^{1}, (CH_{2})_{m}CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{8}, O(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{m}COR^{8}, (CH_{2})_{m}OR^{8}, O(CH_{2})_{p}OR^{8}, (CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}, CO_{2}(CH_{2})_{q}NR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{m}CN, S(O)_{n}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONH(CH_{2})_{m}Ar^{1} o CONH(CH_{2})_{m}Het^{1};

R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{p}NR^{9}R^{10}, SO_{2}R^{10}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, (CH_{2})_{m}COR^{10}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{m}CONR^{9}R^{10}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{p}CN, (CH_{2})_{p}R^{10} o (CH_{2})_{p}OR^{10};

R^{4} y R^{9} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};

R^{7} representa H, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

R^{5} representa H o OH;

R^{6} representa fenilo opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, estando el grupo en su totalidad opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno y donde cualquiera de los elementos del anillo heterocíclico que sean S, pueden estar sustituidos por uno o dos átomos de oxígeno;

R^{8} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, Ar^{2}, Het^{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con Ar^{2} o Het^{2}.

Z representa CO_{2}H, CONH(tetrazol-5-ilo), CONHSO_{2}O(alquilo C_{1-4}), CO_{2}Ar^{3}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), tetrazol-5-ilo, CONHSO_{2} Ar^{3}, CONHSO_{2}(CH_{2})_{q}Ar^{3} o CONHSO_{2}(alquilo C_{1-6});

m representa 0, 1, 2 ó 3;

n representa 0, 1 ó 2;

p representa 2, 3 ó 4;

q representa 1, 2 ó 3;

Ar^{1-3} representa independientemente fenilo, naftilo o un anillo heterociclo aromático que tiene 5 ó 6 elementos, estando hasta 4 de ellos seleccionados entre N, S y O y estando el heterociclo aromático opcionalmente condensado con un anillo de benceno y estando el grupo fenilo opcionalmente condensado con un heterociclo aromático como se acaba de definir anteriormente, estando el grupo en su totalidad opcionalmente sustituido con uno o más grupos de los incluidos en la definición de R^{1} anterior; y

Het^{1} y Het^{2} representan independientemente un heterociclo no aromático que tiene 5 ó 6 elementos, estando hasta 4 de ellos seleccionados entre N, S y O, estando cada uno de los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de los incluidos en la definición de R^{1} anterior y estando además sustituidos opcionalmente con =O o =S;

con la condición de que:

(i) cuando R^{1} representa metoxi o está ausente, R^{2} está ausente, R^{3} representa H, R^{4} representa H, metilo o etilo y R^{6} representa fenilo no sustituido, entonces Z no representa CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-6});

(ii) cuando R^{1} y R^{2} están ausentes, R^{3} representa CO(p-ClC_{6}H_{4}), R^{4} representa H y R^{6} representa fenilo no sustituido, entonces Z no representa CO_{2}(alquilo C_{1-6}); y

(iii) cuando R^{1} representa metoxi, R^{2} está ausente, R^{3} representa CO(p-ClC_{6}H_{4}), R^{4} representa metilo y R^{6} representa fenilo no sustituido, entonces Z no representa CO_{2}H;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas) de cualquier grupo ácido que pueda estar presente.

"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Grupos alquilo que representan o incluyen R^{1-4}, R^{6-10} y Z pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclicos.

Además de fenilo y naftilo, los grupos específicos que pueden representar o incluir Ar^{1-3} incluyen indolilo, piridinilo, tienilo, oxaxolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, tiazolinidilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo y pirimidilo.

Grupos específicos que pueden representar o incluir Het^{1} y Het^{2} incluyen oxazolidinilo, triazoltiona, triazolona, oxadiazolona, oxadiazoltiona, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo.

Grupos preferidos de compuestos que se pueden mencionar incluyen aquellos en que:

(a) R^{1} representa halógeno, (CH_{2})_{m}CONR^{7}R^{8}; (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{m}COR^{8}, (CH_{2})_{m}OR^{8} o (CH_{2})_{m}CN. En estos grupos se prefiere que R^{7} y R^{8} representen H o alquilo C_{1-6}. Preferentemente, m es 0 ó 1. Por ello, grupos específicos que se pueden mencionar son CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}OH, F o CH_{3}CO. R^{1} está unido preferentemente a la posición 6 del anillo indol.

(b) R^{2} está ausente (es decir, su sitio en el anillo indol está ocupado por H).

(c) R^{3} representa H, alquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{p}OR^{10}. Preferentemente, R^{10} es alquilo C_{1-6} y p es 2. Por ello, grupos específicos que se pueden mencionar son metilo y (CH_{2})_{2}OCH_{3}.

(d) R^{4} representa H;

(e) R^{5} representa H;

(f) R^{6} representa fenilo condensado con un anillo heterocíclico saturado de 5 elementos, por ejemplo, 3,4-metilendioxifenilo;

(g) Z representa CO_{2}H o CONHSO_{2}Ar^{3}. Preferentemente, Ar^{3} es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido con carboxi.

Por ello, los grupos específicos que se pueden mencionar son:

2

Asimismo, se proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de la invención que comprende:

(a) cuando R^{5} representa H, la reacción de un compuesto de fórmula IIA,

3

donde R^{1-4} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

4

donde R^{6} y Z son como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis o ácido trifluoroacético y un tri(alquil C_{1-6})silano;

(b) cuando R^{5} representa OH, la reacción de un compuesto de fórmula IIA, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III, como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis;

(c) cuando R^{3} representa H y R^{5} representa H, el tratamiento de un compuesto de fórmula IIB,

5

donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, con un reactivo de Grignard, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula III, como se ha definido anteriormente, seguida del tratamiento con un ácido de Lewis o ácido trifluoroacético y un tri(alquilo C_{1-6})silano;

(d) cuando R^{3} representa H y R^{5} representa H, el tratamiento de un compuesto de fórmula IIB, como se ha definido anteriormente, con un compuesto reactivo de Grignard, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula IV,

6

donde R^{6} y Z son como se ha definido anteriormente y Hal representa halógeno;

(e) cuando R^{5} representa H, la reacción de un compuesto de fórmula IIA, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula IV, como se ha definido anteriormente, en presencia una base no nucleófila con impedimento estérico;

(f) la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa Br, con gas CO en presencia de un catalizador de paladio y un agente reductor, para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa CHO;

(g) la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa Br, con gas CO en presencia de un catalizador de paladio y un alcanol C_{1-6}, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa CO_{2}(alquilo C_{1-6}));

(h) el acoplamiento de un compuesto de fórmula I, en la que Z representa CO_{2}H con un compuesto de fórmula VI,

VIH_{2}NSO_{2}Ar^{3}

donde Ar^{3} es como se ha definido anteriormente, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en el que Z representa CONHSO_{2}Ar^{3}; o

(i) la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa Br, con un reactivo de alquil litio y la extinción con dimetilformamida o dióxido de carbono, para dar el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa CHO o CO_{2}H respectivamente;

y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o vice versa.

En el procedimiento (a), los ácidos de Lewis apropiados incluyen el dietileterato de trifluoruro de boro. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo diclorometano, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo -40 a -78ºC. Un tri(alquil C_{1-6})silano preferido es el trietilsilano. Los compuestos intermedios en los que R^{5} representa OH se pueden aislar en este procedimiento.

En el procedimiento (b), los ácidos de Lewis apropiados incluyen el dietileterato de trifluoruro de boro. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo diclorometano, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo -40 a -78ºC. La reacción va seguida de un tratamiento básico.

En el procedimiento (c), los reactivos de Grignard apropiados incluyen yoduro de metilmagnesio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo tolueno, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo -70ºC. Los ácidos de Lewis apropiados incluyen el dietileterato de trifluoruro de boro. El tratamiento ácido se puede llevar a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo diclorometano, a una temperatura de 0ºC hasta temperatura ambiente. Un tri(alquilo C_{1-6})silano preferido es el trietilsilano.

En el procedimiento (d), los reactivos de Grignard apropiados incluyen yoduro de metilmagnesio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo tolueno, a temperatura ambiente o a una temperatura cercana a ella. La mezcla de reacción se puede tratar con un ácido débil, tal como el cloruro de amonio. Hal es preferentemente Br.

En el procedimiento (e), bases no nucleófilas con impedimento estérico apropiadas incluyen la 2,6-dimetilpiridina. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo la dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo 80ºC.

En el procedimiento (f), los catalizadores de paladio apropiados incluyen diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II). Los agentes reductores apropiados incluyen formiato sódico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo 110ºC.

En el proceso (g), los catalizadores de paladio apropiados incluyen diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II). La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

En el procedimiento (h), la reacción se puede facilitar mediante el uso de agentes de acoplamiento convencionales, por ejemplo, N,N-carbonil diimidazol. Cuando se utiliza este agente, el ácido reacciona primeramente con el agente (por ejemplo en diclorometano a la temperatura de reflujo del disolvente) y a continuación el producto de esta reacción reacciona con la amina (preferentemente en presencia de una amina con fuerte impedimento estérico, tal como el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente, tal como el diclorometano, a la temperatura de reflujo del disolvente). Un agente alternativo es la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida que reacciona a temperatura ambiente.

En el procedimiento (i), los reactivos de alquil litio apropiados incluyen n- butil-litio. La reacción se lleva a cabo por adición del reactivo de alquil litio al compuesto de fórmula I en un disolvente como el tetrahidrofurano, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo -40 a -78ºC) y agitando durante aproximadamente 2 horas. La dimetilformamida o el dióxido de carbono sólido se añade a continuación y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmulas IIA, IIB, III, IV y VI son conocidos o se pueden preparar por métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas IIA y IIB se pueden preparar mediante la sísntesis de Fischer, Reissert y Madelung. Asimismo, la solicitud de patente internacional WO 94/14434 describe varias rutas de derivados 2-carboxi indólicos (véase página 8 más adelante) que pueden ser descarboxilados fácilmente (utilizando cobre y quinoleína) para dar compuestos de fórmulas IIA o IIB en las que R^{4} es H, o pueden ser reducidos para dar compuestos de fórmulas IIA o IIB en las que R^{4} es alquilo. Otros métodos para la preparación de indoles han sido descritos por Moyer et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 5106-5110; Wender et al, Tetrahedron, 1983, 39, nº 22, 3767-3776; Uhle, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 761; Uhle et al, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 1200; Nagasaka et al, Heterocycles, 1977, 8, 371; Bowman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972, 1121; Bowman et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972, 1926 y Clark et al, Heterocycles, 1984, 22, 195.

Los compuestos de fórmula III, en los que R^{6} es un grupo rico en electrones (por ejemplo, el 1,3-benzodioxol) y Z es CO_{2}CH_{2}CH_{3} se pueden preparar mediante una acilación de Friedel-Crafts entre un compuesto de fórmula R^{6}H y el compuesto de fórmula ClCOCO_{2}CH_{2}CH_{3}. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo AlCl_{3}) en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo diclorometano, por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo 0ºC).

Los compuestos de fórmula III, en los que R^{6} no es un grupo rico en electrones (por ejemplo grupos sustituidos por un halógeno u OH) y Z es CO_{2}CH_{3}, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula R^{6}Li con un compuesto de fórmula CH_{3}OCOCO_{2}CH_{3}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, -40ºC hasta -78ºC).

Los compuestos de fórmula R^{6}Li se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula R^{6}Br y butil-litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo 78ºC).

Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por halogenación del correspondiente alcohol con un agente tal como el ácido bromhídrico. Cuando Z representa CO_{2}(alquilo C^{1-6}), los compuestos de fórmula R^{6}CH(OH)Z se pueden preparar por reacción de un aldehído de fórmula R^{6}CHO con bromoformo en condiciones básicas y tratando el intermedio ácido carboxílico bruto con un alcanol C_{1-6}.

Los compuestos de fórmula I se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I utilizando técnicas conocidas. Son de particular interés los procedimientos (f)-(i) anteriores de dichas conversiones.

Los compuestos de fórmulas I, III o IV, en los que Z representa un éster carboxílico, se pueden convertir en los correspondientes compuestos, en los que Z representa otros grupos mediante métodos convencionales.

Los compuestos de fórmula I, IIA o IIB en los que R^{3} representa H, se pueden convertir en los correspondientes compuestos en los que R^{3} es otro distinto de H mediante métodos convencionales. Por lo general, los grupos R^{3} distintos de H se pueden añadir por tratamiento de un compuesto de fórmula I, IIA o IIB, en la que R^{3} representa H con hidruro sódico, seguido por un compuesto apropiado de fórmula R^{3}Br o R^{3}I, en dimetilformamida a 0ºC. Preferentemente, los compuestos de fórmulas I, IIA o IIB, en las que R^{3} representa grupos atractores de electrones (como SO_{2}R^{10}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{4}R^{10} y COR^{10}), se preparan por reacción de un compuesto de fórmula I, IIA o IIB, en la que R^{3} representa H, con un compuesto apropiado de fórmula R^{3}Cl.

Los compuestos de la invención se pueden separar y purificar mediante métodos convencionales.

Será evidente para aquellos expertos en la técnica que los grupos funcionales sensibles necesiten ser protegidos y desprotegidos durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991. Por ejemplo, puede ser deseable proteger el nitrógeno indólico de un compuesto de fórmula IIA y utilizar el método del procedimiento (a) seguido de desprotección para dar un compuesto de fórmula I en la que R^{3} representa H. Los procedimientos (a)-(e) incluyen dichos pasos de protección y desprotección.

La síntesis de triazoltiona, oxadiazolona y oxadiazoltiona se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 1090-1099. La síntesis de oxatiadiazol se describe en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4 nº 1, 41-44.

Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y de esta forma, existir en distintas formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en en alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos se pueden separar utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o se pueden resolver para dar los enantiómeros individuales utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Asimismo, los compuestos intermedios quirales se podrán resolver y utilizar para preparar los compuestos quirales de fórmula I.

Los compuestos de la invención son útiles debido a que tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de la reestenosis, la insuficiencia renal, la hipertensión pulmonar, la hipertrofia prostática benigna, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apoplejía, la angina, la aterosclerosis, la isquemia cerebral y cardíaca y la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina. Son de especial interés el tratamiento de la reestenosis, de la insuficiencia renal y de la hipertensión pulmonar. Los compuestos de la invención se pueden administrar sólos o como parte de una terapia de combinación.

Por ello, según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, pero sin las condiciones (i) y (ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como fármaco.

Asimismo, se proporciona una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, pero sin las condiciones (i) y (ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, pero sin las condiciones (i)-(iii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la reestenosis, la insuficiencia renal, la hipertensión pulmonar, la hipertrofia prostática benigna, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apoplejía, la angina, la aterosclerosis, la isquemia cerebral y cardíaca y la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de estas enfermedades, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, pero sin las condiciones (i)-(iii), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento.

Sin estar limitados por la teoría, los compuestos de la invención se cree que son antagonistas del receptor de la endotelina. La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor sintetizado y liberado por las células endoteliales. Existen tres isoformas distintas de ET; ET-1, ET-2 y ET-3; siendo todas ellas péptidos de 21 aminoácidos, refiriéndose el término "endotelina" en la presente a cualquiera de las isoformas. Se han definido farmacológicamente dos subtipos de receptor, ET_{A} y ET_{B} (véase por ejemplo, H. Arai et al, Nature, 348, 730, 1990) y recientemente se ha informado de otros subtipos. La estimulación del ET_{A} promueve la vasoconstricción y la estimulación de los receptores ET_{B} produce vasodilatación o vasoconstricción.

Los efectos de la endotelina son con frecuencia duraderos y, como las endotelinas están ampliamente distribuidas en los tejidos de los mamíferos, se han observado gran número de respuestas biológicas en el tejido vascular y en el no vascular. Los principales efectos de la endotelina se observan en el sistema cardiovascular, especialmente en la circulación coronaria, renal, cerebral y mesentérica.

Se han observado niveles elevados circulantes de endotelina en pacientes que se han sometido a una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA) (A. Tahara et al, Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) y se ha visto que la ET-1 induce la formación de neoíntima en ratas después de la angioplastia con balón (S. Douglas et al. J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Supl.8), 371, 1993). Los mismos investigadores han visto que un antagonista de la endotelina, el SB-209670, provoca un reducción del 50% en la formación de neoíntima en relación con los animales control (S. Douglas et al, Circ Res, 75, 1994). Los antagonistas del receptor de la endotelina pueden por ello ser útiles en la prevención de la reestenosis post PTCA.

La endotelina-1 se produce en la glándula prostática humana y se han identificado en este tejido los receptores de la endotelina. Ya que la endotelina es un agente contráctil y proliferativo, los antagonistas de la endotelina podrían ser útiles en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.

Existe una localización dispersa de la endotelina y sus receptores en el sistema nervioso central y en el sistema cerebrovascular (R. K. Nikolov et al. Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), estando la ET implicada en el vasoespasmo cerebral, los infartos cerebrales y la muerte neuronal. También se han observado niveles elevados de endotelina en pacientes con:

- Insuficiencia renal crónica (F. Stockenhuber et al. Clin. Sci. (Lond.), 82, 255, 1992)

- Enfermedad coronaria isquémica (M. Yasuda, Am. Heart J., 119, 801, 1990)

- Angina estable o inestable (J. T. Stewart, Br. Heart J. 66, 7, 1991)

- Hipertensión pulmonar (D. J. Stewart et al., Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991)

- Insuficiencia coronaria congestiva (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991)

- Preeclampsia (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992)

- Diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15 (8), 1038, 1992)

- Enfermedad de Crohn (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992)

- Ateroesclerosis (A. Lerman et al., New Eng. J. Med., 325, 997, 1991).

En cualquiera de los casos el estado de la enfermedad asociado con niveles fisiológicamente elevados de endotelina es potencialmente tratable con un antagonista del receptor de la endotelina y por consigueiente con un compuesto de la invención.

Se prefieren los compuestos que antagonizan selectivamente por el receptor ET_{A} mejor que los que lo hacen por el ET_{B}.

La actividad biológica de los compuestos de la invención se puede desmostrar en los siguientes ensayos A-C:

A. Ensayo de unión

La competencia entre los compuestos de ensayo y la ^{125}I-ET-1 por la unión a los receptores de endotelina humanos se determina de la siguiente forma:

Unión a los receptores ET_{A}

Se mezclan 25 \mul de una solución 30 pM de [^{125}I]Tir^{13}ET-1 (actividad específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 25 \mul del compuesto de ensayo (concentraciones finales en el intervalo de 0,1 nM - 50.000 nM). Se añaden 200 \mul de una solución que contiene receptor ET_{A} humano clonado (0,75 pmoles de proteína receptor/ml), Tris 50 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, albúmina de suero humano 0,1%, bacitracina 0,1%, Tween 20 0,05%, pH 7,4. La disolución se mezcla a 37ºC durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido de tres lavados con tampón. Se hace un recuento de los papeles de filtro para medir la radioactividad y se determina la CI_{50} (la concentración del compuesto de ensayo para la que el 50% del compuesto marcado radioactivamente no está unido) para la concentración del intervalo ensayada.

Unión a los receptores ET_{B}

Se mezclan 25 \mul de una solución 30 pM de [^{125}I]Tir^{13}ET-1 (actividad específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 25 \mul del compuesto de ensayo (concentraciones finales en el intervalo de 0,1 nM - 50.000 nM). Se añaden 200 \mul de una solución que contiene receptor ET_{B} humano clonado (0,25 pmoles de proteína receptor/ml), Tris 50 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, albúmina de suero humano 0,1%, bacitracina 0,1%, Tween 20 0,05%, pH 7,4. La disolución se mezcla a 37ºC durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido de tres lavados con tampón. Se hace un recuento de los papeles de filtro para medir la radioactividad y se determina la CI_{50} (la concentración del compuesto de ensayo para la que el 50% del compuesto marcado radioactivamente no está unido) para la concentración del intervalo ensayada.

B. Actividad in vitro del músculo liso vascular Aorta de rata

Las aortas de rata se limpian de tejido conectivo y de grasa y se corta en tiras helicoidales de aproximadamente 4 mm de ancho. Se quita el endotelio tirando suavemente de la superficie luminal del tejido mediante un papel de filtro humedecido con solución de Krebs de composición (mM) NaCl 130, KCl 5,6, NaHCO_{3} 25, glucosa 11,1, NaH_{2}PO_{4} 0,6, CaCl_{2} 2,16, MgCl_{2} 0,5, gaseada con O_{2} 95%/CO_{2} 5%. Las tiras se montan en baños de órganos aislados en la solución de Krebs a una tensión de 1 gramo. Las soluciones del baño de órganos se mantienen a 37ºC y se airean continuamente con O_{2} 95%/CO_{2} 5%. Se miden las tensiones con transductores de fuerza isométrica de Maywood Industries y se representan en registradores Gould TA4000. Después de equilibrar en el baño de órganos durante 1 hora, los tejidos se contraen por la adición de KCl hasta una concentración final de 60 mM. El KCl se elimina por sustitución de la solución de Krebs, con dos lavados adicionales con solución de Krebs. Para determinar la potencia del antagonista del receptor ET_{A}, se administra a dos tejidos una dosis acumulativa de ET-1 (0,1 nM-1 \muM); a otros tejidos se les administra ET-1 (0,1 nM-1 \muM) por duplicado, comenzando 30 minutos después de la inclusión en el medio del baño de órganos del compuesto de ensayo. Se utilizan cantidades suficientes de tejido por experimento para poder obtener curvas dosis-respuesta al ET-1 en ausencia y en presencia de al menos 3 concentraciones del antagonista. Los datos se expresan como la media \pm m.e.e. La constante de disociación (k_{b}) de los antagonistas competitivos se calcula por el método de Arunlakshana y Schild.

Arteria pulmonar de conejo

Las arterias pulmonares aisladas del conejo se limpian de tejido conectivo y de grasa y se cortan en anillos de aproximadamente 4 mm de ancho. Se quita el endotelio por inserción de un instrumento fibroso humedecido con solución de Krebs de composición (mM) NaCl 130, KCl 5,6, NaHCO_{3} 25, glucosa 11,1, NaH_{2}PO_{4} 0,6, CaCl_{2} 2,16, MgCl_{2} 0,5, gaseada con O_{2} 95%/CO_{2} 5%. Los anillos se montan en baños de órganos aislados en la solución de Krebs a una tensión de 1 gramo. Las soluciones del baño de órganos se mantienen a 37ºC y se airean continuamente con O_{2} 95%/CO_{2} 5%. Se miden las tensiones con transductores de fuerza isométrica de Maywood Industries y se representan en registradores Gould TA4000. Después de equilibrar en el baño de órganos durante 1 hora, los tejidos se contraen por la adición de KCl hasta una concentración final de 60 mM. El KCl se elimina por sustitución de la solución de Krebs, con dos lavados adicionales con solución de Krebs. Para determinar la potencia del antagonista del receptor ET_{B}, se tratan dos tejidos acumulativamente con BQ-3020 (0,1 nM–1 \muM); a otros tejidos se les trata con BQ-3020 (0,1 nM- \muM) por duplicado, comenzando 30 minutos después de la inclusión en el medio del baño de órganos del compuesto del ensayo. Se utilizan cantidades suficentes de tejido por experimento para poder obtener curvas dosis-respuesta al BQ-3020 en ausencia y en presencia de al menos 3 concentraciones del antagonista. Los datos se expresan como la media \pm m.e.e. La constante de disociación (k_{b}) de los antagonistas competitivos se calcula por el método de Arunlakshana y Schild.

C. Bloqueo in vivo de la subida de presión sanguínea inducida por la endotelina

En ratas anestesiadas, con bloqueo ganglionar y con respiración artificial, la arteria carótida primitiva izquierda y la vena yugular derecha se canulan para medir la presión sanguínea arterial y la administración del compuesto respectivamente. Las ratas se tratan con el antagonista BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.) del ET-B. Se determina a los 10 minutos de la administración del BQ-788 la respuesta hipertensora a la ET-1 (1 \mug/kg i.v.). Cuando la presión sanguínea ha vuelto a la línea base, se administra el compuesto de ensayo (0,1-20 mg/kg i.v.) y después de 10 minutos se repite la exposición a la ET-1. Se administran concentraciones crecientes del compuesto de ensayo, seguidas 10 minutos después de cada administración por otra exposición adicional a la ET-1. Se determina la CI_{50} basada en la inhibición de la respuesta presora inducida por la ET-1 con la administración de la dosis acumulativa del compuesto.

La duración del bloqueo se determina en ratas anestesiadas, con bloqueo ganglionar y con respiración artificial, en las que la arteria carótida primitiva izquierda y la vena yugular derecha se canulan para medir la presión sanguínea arterial y la administración del compuesto respectivamente. Las ratas se tratan con el antagonista BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.) del ET-B. Se determina a los 10 minutos de la administración del BQ-788 la respuesta hipertensora a la ET-1
(1 \mug/kg i.v.).

Cuando la presión sanguínea ha vuelto a la línea base, se administra el compuesto de ensayo (10 mg/kg i.v.). Se hacen administraciones adicionales de la ET-1 a los 5, 20 y 60 minutos después de la administración del compuesto de ensayo. En otros animales, preparados de forma similar, se realiza una exposición a la ET-1 2 ó 4 horas después de la administración de la dosis con el compuesto de ensayo; en estos animales el BQ-788 se administra 10 minutos antes de la exposición a la ET-1. Para los últimos tiempos, a las ratas se les administró el compuesto de ensayo (10 mg/kg) i.v. a través de la vena caudal o p.o., se les anestesia a continuación y se preparan para la medida de la presión sanguínea como anteriormente. En estas ratas, la ET-1 (1 \mug/kg i.v.) se administró 6 ó 8 horas después del compuesto de ensayo.

Para el uso humano, los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado según la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos, sólos o mezclados con excipientes o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen el compuesto o la sal en un vehículo líquido, por ejemplo un aceite vegetal, glicerina o agua, con un agente saborizante o colorante. Se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea. Para la administración parenteral, es mejor utilizarlos en forma de soluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente glucosa o sales que hagan que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración parenteral, el compuesto o la sal se pueden administrar también como solución o suspensión en un aceite apropiado, por ejemplo, polietilenglicol, lecitina o aceite de sésamo.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por inhalación de una solución, suspensión o emulsión, que se puede administrar como un polvo seco o en forma de aerosol utilizando un propelente convencional, como el diclorodifluorometano.

Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de los compuestos de la invención serán desde 0,01 hasta 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas) y preferentemente estarán en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg. Por consiguiente, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,4 g del compuesto para la administración única o dos o más al tiempo, según proceda. Las dosificaciones anteriores son desde luego ejemplos del caso general y pueden existir casos en los que se requieran dosis mayores o menores, estando las mismas dentro del alcance de la invención.

Por otra parte, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de supositorios o pesarios, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de loción, solución, crema, ungüento o polvos o en forma de pasta, parche o membrana medicinales. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que contenga una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Los compuestos también se pueden administrar por vía intranasal.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas:

APCI ionización química a presión atmosférica

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

Et etilo

h hora

iPr isopropilo

LRMS espectroscopía de masas de baja resolución

min minuto

Me metilo

RMN resonancia magnética nuclear

TFA ácido trifluoroacético

Tlc cromatografía de capa fina

Ejemplo 1 2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetato de etilo (a) 6-bromo-1-etilindol

7

Se añadió hidruro sódico (480 mg de una dispersión 60% en aceite mineral) a una disolución agitada de 6-bromoindol (1,8 g, 9,2 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió bromoetano (1,1 ml, 14,7 mmol) y se eliminó el baño frío. Después de 12 horas se eliminó a vacío la dimetilformamida. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna flash (utilizando hexano 95%, acetato de etilo 5% como eluyente), dando 2,1 g del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 224 (MH^{+})

(b) 6-metoxicarbonil-1-etilindol

8

Se añadió sec-butil-litio (9,4 ml de una disolución 1,3 M en ciclohexano) a una disolución agitada de 6-bromo-1-etilindol [el compuesto del paso (a), 2,5 g] en éter dietílico (20 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, esta disolución se transfirió mediante una cánula a una disolución agitada de cloroformiato de metilo (1,29 ml, 16,74 mmol) en éter dietílico (8 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora se retiró el baño frío y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de otra hora, la mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. La cromatografía en columna flash (elución con hexano 90%, acetato de etilo 10%) dio 1,76 g del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 204,2 (MH^{+})

(c) Ester etílico del ácido benzo(1,3)dioxol-5-il-oxo-acético

9

Una mezcla de cloruro de oxalilo etilo (50 ml, 0,45 mmol) y 1,3-benzodioxol (50 g, 0,41 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (71 g, 0,53 mmol) en diclorometano (500 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en agua helada y la capa orgánica se lavó con volúmenes adicionales de agua (3 x 500 ml), una solución de bicarbonato sódico saturado (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró dando un aceite naranja. La cromatografía en columna flash (hexano 90%, acetato de etilo 10%) dio 30 g del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 240 (MNH_{4}^{+})

(d) 2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil) acetato de etilo

10

Se añadió gota a gota una mezcla de 6-metoxicarbonil-1-etilindol [el compuesto del paso (b), 2,1 g, 10,3 mmol] y éster etílico del ácido benzo(1,3)dioxol-5-il- oxo-acético [el compuesto del subtítulo del paso (c), 2,4 g, 10,9 mmol] en diclorometano (10 ml) a una disolución de trietilsilano (6,4 ml, 51,5 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (3,28 ml, 20,6 mmol) en diclorometano (15 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla profundamente coloreada se calentó a -40ºC. Después de 10 horas, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se vertió en una disolución de hidróxido sódico (200 ml de 1M). El matraz se lavó con diclorometano (150 ml) y las 2 fases se agitaron vigorosamente. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera antes de secarse (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía en columna flash (elución con hexano 90%, acetato de etilo 10%) dio 4,2 g del compuesto del título como un aceite claro.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 410,2 (MH^{+})

Ejemplo 2 Acido 2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acético

11

Se añadió una disolución de hidróxido sódico (5 ml de 2M) a una disolución agitada de 2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil) acetato de etilo [el compuesto del ejemplo 1, 3,76 g, 9,2 mmol] en una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano y metanol (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas antes de volver a enfriar y eliminar los disolventes orgánicos a vacío. El residuo se vertió en una disolución de hidróxido sódico (200 ml de 0,5 M) y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se acidificó a continuación con ácido clorhídrico 2M a pH 1 y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío dando el producto bruto como un aceite. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 94%, metanol 5%, amoníaco 1%) dio el compuesto del título como un aceite claro.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 382,6 (MH^{+})

Ejemplo 3 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió N,N-carbonil diimidazol (0,99 g, 6,14 mmol) a una disolución agitada de 2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acético [el compuesto del título del ejemplo 2, 1,8 g, 4,7 mmol] en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se añadieron 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,92 ml, 6,14 mmol) y 4-isopropilbencenosulfonamida (1,03 g, 5,17 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante otras 12 horas. Después de enfriar la mezcla se vertió en una disolución de cloruro de amonio (200 ml) y se extrajo en diclorometano. Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un aceite amarillo. La cromatografía en columna flash utilizando en primer lugar diclorometano y a continuación metanol 3% en diclorometano dio 1,95 g del compuesto del título como un aceite amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (sa, 1H).

LRMS (Termonebulización): 580,4 (MNH_{4}^{+})

Ejemplo 4 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió KOH acuoso (14,2 ml de una solución 1M) a una disolución agitada de N-(4-isopropilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida [el compuesto del título del ejemplo 3, 2 g, 3,56 mmol] en metanol (50 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar el metanol se eliminó a vacío y la disolución resultante se repartió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y diclorometano (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un sólido amarillo. La cromatografía en columna flash (utilizando diclorometano 95%/metanol 5% como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 566,3 (MNH_{4}^{+})

Análisis: Hallado C, 63,29; H, 5,21; N, 4,95. C_{29}H_{28}N_{2}O_{7}S requiere: C, 63,49; H, 5,14; N, 5,11.

Ejemplo 5 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-metilamidoindolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (56 mg, 0,294 mmol) a una disolución agitada de N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida (el compuesto del título del ejemplo 4, 124 mg, 0,23 mmol), hidroxibenzotriazol (37 mg, 0,27 mmol), trietilamina (63 ml, 0,45 mmol) y clorhidrato de metilamina (23 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (7 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución de bicabonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un sólido amarillo. La cromatografía en columna flash (utilizando acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,05 (d, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,40 (sa, 1H).

LRMS (Termonebulización): 562 (MH^{+})

Los ejemplos 6-10 se prepararon mediante el método del ejemplo 5, utilizando el producto del ejemplo 4 y la amina sustituida apropiada como materiales de partida. Sus datos físicos se muestran en la Tabla 1.

\newpage

TABLA 1

15

16

Ejemplo 11 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-(1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió cloruro de oxalilo (0,065 ml, 0,74 mmol) a una disolución agitada de N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida (el compuesto del ejemplo 4, 340 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetilformamida (3 gotas) y continuó agitandose a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío (destilando azeotrópicamente dos veces con tolueno) y se volvió a disolver en tetrahidrofurano (5 ml). Esta disolución se añadió a una disolución agitada de terc-butilcarbazato (163 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (3 ml). La disolución se pasó a través de un pequño tampón de sílice lavando con 20 ml de una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. El disolvente se volvió a eliminar en vacío y el residuo se volvió a disolver en tetrahidrofurano (8 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,9 ml) y agua (0,6 ml) y la mezcla se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla, se vertió en agua (100 ml), se ajustó el pH a 6 y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo amarillo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadió N,N-carbonil diimidazolilo (121 mg, 0,744 mmol) y trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol). Después de 18 horas, la disolución se vertió en cloruro amónico acuoso (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío dando un aceite amarillo. La cromatografía en columna flash (eluyendo con diclorometano 97%, metanol 3%) dio el compuesto del título como una espuma amarilla.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 606,4 (MNH_{4}^{+})

Ejemplo 12 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-amido)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió N,N'-carbodiimidazol (98 mg, 0,60 mmol) a una disolución agitada de N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-etil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida (el compuesto del ejemplo 4, 300 mg, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 ml) en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calentó a reflujo durante 12 horas, enfriándose a continuación a temperatura ambiente. Se hizo burbujear amoníaco (gas) a través de la disolución durante 10 minutos y al matraz se le puso un cierre de seguridad y se agitó a continuación durante otras 48 horas durante las cuales se formó un precipitado amarillo. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con cloruro amónico acuoso y a continuación con salmuera antes de secar (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. El sólido amarillo se trituró con metanol 5% y diclorometano 95% dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (sep, 1H), 4,20 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 548,0 (MH^{+}).

Ejemplo 13 N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-metil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida (a) 6-bromo-1-metilindol

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió hidruro sódico (4,10 g de una dispersión 60% en cera de parafina) a una disolución agitada de 6-bromoindol (10 g, 51,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió yodometano (6,38 ml, 102,6 mmol) y se eliminó el baño frío. Después de 12 horas se añadió gota a gota metanol hasta que cesó la efervescencia y entonces se eliminó el disolvente a vacío. El residuo espeso se diluyó con diclorometano y se lavó primeramente con agua y a continuación con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío dando un aceite amarillo oscuro. La filtración a través de un tampón de sílice con hexano 90%, acetato de etilo 10% como eluyente, dio el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (10,5 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,75 (d, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 209,7 (MH^{+})

(b) N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-metil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetamida

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

Se preparó la N-(4-iso-propilbencenosulfonil)-2-[3-(1-metil-6-metoxicarbonil)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)
acetamida mediante los métodos de los ejemplos 1(b), 1(d), 2 y 3, pero comenzando con el compuesto del subtítulo del paso (a) en lugar del 6-bromo-1-etilindol. A continuación, se añadió KOH acuoso (7,3 ml de una disolución 1M) a una disolución agitada de este producto (2 g, 3,65 mmol) en metanol (50 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, el metanol se eliminó a vacío y la disolución resultante se repartió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y diclorometano (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un sólido amarillo. La cromatografía en columna flash (utilizando diclorometano 95%/metanol 5% como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,44 g).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (d, 6H), 3,00 (hept, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 552,7 (MNH_{4}^{+})

Los ejemplos 14-18 se prepararon utilizando el método del ejemplo 13(b), pero utilizando la sulfonamida aromática apropiada en lugar de la 4-isopropilbencenosulfonamida en el método del ejemplo 3.

\vskip1.000000\baselineskip

22

23

24

Los ejemplos 21-24 se prepararon mediante el método del ejemplo 12 a partir de los compuestos de los ejemplos 14, 15, 16 y 20 respectivamente.

\newpage

25

26

Los ejemplos 25-26 se prepararon mediante el método del ejemplo 5 a partir del compuesto del ejemplo 17 y de la amina apropiada.

27

28

Ejemplo 27 2-(dimetilamino)etil-3-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]2-oxoetil]-1-metil-1H-6-indolcarboxilato

29

Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (128 mg, 0,67 mmol) a una disolución agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolcarboxílico (el producto del ejemplo 17, 300 mg, 0,56 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (75 mg, 0,61 mmol) y dimetilaminoetanol (0,17 ml, 1,67 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (9 ml) y DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h se formó un fino precipitado blanco. El producto se eliminó por filtración y se lavó con metanol frío.

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta = 2,40 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).

LRMS (APCI): 608,9 (MH^{+}).

Ejemplo 28 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolcarboxamida (a) Ester terc-butílico del ácido 3-nitro-4-metilbenzoico

30

A una disolución de ácido 3-nitro-4-metilbenzoico (17,3 g, 96 mmol) en diclorometano (250 ml) y terc-butanol (35,8 g, 470 mmol) a 0ºC en nitrógeno, se añadió 4-dimetilaminopiridina (6 g, 50 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (25,8 g, 140 mmol) y la disolución se dejó que llegase a temperatura ambiente durante 1 hora, agitándose a continuación durante la noche. La disolución se vertió en acetato de etilo: agua 1:1 (800 ml de cada uno de ellos) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y cloruro sódico acuoso, secándose a continuación (MgSO_{4}) y evaporándose, dando el producto como un aceite claro (22,6 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,60 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 238,4 (MH^{+}).

(b) Ester 6-terc-butil indol

31

A una disolución del éster del paso (a) (23 g, 97 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se añadió dimetilformamidadimetil acetal (50 ml) y pirrolidina (20 gotas). La disolución se agitó en nitrógeno a 80ºC durante la noche dando una disolución roja oscura, la cual se evaporó a sequedad, dando un aceite rojo oscuro, el cual cristalizó al reposar y se utilizó sin posterior purificación.

La enamina dimetílica bruta (asumido 97 mmol) se disolvió en tolueno (850 ml) y se hidrogenó durante la noche a una presión de 345 kPa (50 psi) en presencia de paladio sobre carbono 10% (5 g). El catalizador se eliminó por filtración y los disolventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice flash utilizando como diluyente diclorometano, dando el producto como un sólido cristalino (12,6 g).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,65 (s, 9H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

(c) Ester 6-terc-butil 1-metilindol

32

A una disolución del indol del paso (b) (12,5 g, 57 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC en nitrógeno, se añadió hidruro sódico como una suspensión en aceite 60% (2,28 g, 57 mmol). Cuando la efervescencia cesó, se añadió yoduro de metilo (3,6 ml, 57 mmol) y la disolución se dejó llegar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, se vertió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua y salmuera saturada, secándose a continuación (MgSO_{4}) y se evaporó dando un aceite que se contaminó con aceite de hidruro, siendo lo suficientemente puro como para continuar (14,1 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,65 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 232,2 (MH^{+}).

(d) 2-[3-(1-metil-6-carboxi)indolil]-2-(3,4-metilendioxifenil)acetato de etilo

33

A una disolución de dietileterato de trifluoruro de boro (14 ml, 132 mmol) y trietilsilano (40 ml, 240 mmol) en diclorometano (60 ml) a -78ºC en nitrógeno, se añadió gota a gota una disolución del indol del paso (c) (14 g, 60 mmol) y etilpiruvato de benzodioxol (14 g, 66 mmol) en diclorometano (80 ml). La disolución se agitó a -78ºC durante 30 minutos, extinguiéndose a continuación con ácido clorhídrico acuoso y se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El intermedio hidroxi se aisló por cromatografía flash utilizando acetato de etilo 30% en eluyente hexano como un sólido marrón claro (19,38 g). Este intermedio (15 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y trietil silano (15 g) a 0ºC en nitrógeno y se añadió gota a gota durante 10 minutos ácido trifluoroacético (50 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía sobre sílice flash utilizando acetato de etilo como eluyente dio el éster del ácido como una espuma pálida (9,53 g).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 7H).

(e) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-carbamoil-1-metil-1-H-3-indolil) acetato de etilo

34

A una disolución del ácido (9,43 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (125 ml) se añadió carbonildiimidazol (4,0 g, 25 mmol) y la disolución se sometió a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió a 0ºC y se saturó con amoníaco gaseoso, agitándose a continuación durante la noche. La reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó a continuación (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto se aisló por cromatografía flash utilizando metanol 2% en diclorometano como eluyente dando la éster amida como una espuma pálida (5,6 g).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): 1,20 (t, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 6,80-8,00 (m, 9H).

LRMS (Termonebulización): 381,1 (MH^{+}).

(f) Acido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)acético

35

A una disolución de la éster amida del paso (e) (5,6 g, 14,7 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y metanol (30 ml) se añadió gota a gota una disolución de hidróxido sódico acuoso (10 ml de 5M, 50 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en hidróxido sódico acuoso y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso y el producto se aisló por filtración. La trituración con acetato de etilo dio el producto como un sólido blanco (5,1 g).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): 3,80 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 6,80-8,00 (m, 9H).

LRMS (Termonebulización): 353,5 (MH^{+}).

(g) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolcarboxamida

36

Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol) a una disolución agitada del ácido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)acético (del paso (f), 100 mg, 0,28 mmol), dimetilaminopiridina (45 mg, 0,37 mmol) y p-toluenosulfonamida (53 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (5 ml) y dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Después de 14 h, el disolvente se eliminó a vacío y el producto se extrajo en ácido clorhídrico 1N (50 ml) con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron dando una espuma beige. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto (95 mg) como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (s, 1H).

LRMS (APCI): 506 (MH^{+}).

Los ejemplos 29-45 se prepararon por reacción del compuesto del ejemplo 28(f) con la sulfonamida aromática apropiada utilizando el método del ejemplo 28(g).

37

38

39

40

41

\ddaggerVéase la preparación 8 para la preparación de la sulfonamida

*Véase la preparación 3 para la preparación de la sulfonamida

\daggerVéase la preparación 4 para la preparación de la sulfonamida

Ejemplo 46 3-(4-[2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetil]sulfamoilfenil)propanoato de etilo

42

Se disolvió (E)-3-(4-[2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetil]sulfamoilfenil)-2-propenoato (el compuesto del ejemplo 41, 0,24 g, 0,40 mmol) en etanol (5 ml) y paladio sobre carbono 5% (24 mg). La mezcla se dispuso en un vaso a presión y se mantuvo a una presión de hidrógeno de 345 kPa (50 psi) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™ y se concentró a vacío. La cromatografía en columna flash (elución con metanol 5%/diclorometano 90%) dio el producto (70 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,20 (t, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1H).

LRMS (APCI): 591,9 (MH^{+}).

Ejemplo 47 Acido 2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)acetil]-sulfamoilfenil)acético

43

Se añadió una disolución de hidróxido sódico 1M (0,57 ml) a una disolución agitada de 2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-carbamoil-1-metil-1H-3-indolil)acetil]sulfamoilfenil)acetato de etilo (el producto del ejemplo 37, 110 mg, 0,19 mmol) en dioxano acuoso (8 ml de dioxano: 2 ml de agua) a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se eliminó a vacío. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en ácido clorhídrico 0,5M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (sulfato magnésico) y se concentró a vacío dando una espuma amarilla. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto como un sólido blanco (90 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 2H).

LRMS (APCI): 549,9 (MH^{+}).

Se prepararon los ejemplos 48-50 utilizando el método del ejemplo 47, a partir de los compuestos de los ejemplos 45, 43 y 46 respectivamente.

44

45

Ejemplo 51 3-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil-6-ciano-1-metil-1H-indol (a) 6-ciano-1-metilindol

46

Se añadió cianuro cuproso (12,8 g, 143 mmol) a una disolución agitada de 6-bromo-1-metilindol (10 g, 47 mmol) en N-metilpirrolidona (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y amoníaco acuoso (200 ml de 0,88 M). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna flash (elución con hexano 70%/acetato de etilo 30%) dio el producto como un sólido blanco cristalino (5,3 g).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,70 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 174,1 (MNH_{4}^{+}).

(b) 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil]-6-ciano-1-metil-1H-indol

47

El compuesto del título se preparó utilizando los métodos de los ejemplos 1(d), 2 y 3, pero partiendo del compuesto del paso (a) en lugar del 6-metoxicarbonil-1-etilindol.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).

LRMS (APCI): 516,2 (MH^{+}).

Ejemplo 52 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil]-1-metil-6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1H-indol

48

Se añadieron trimetilsililazida (0,23 ml, 1,74 mmol) y óxido de dibutilestaño (52 mg, 0,2 mmol) a una disolución de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-ciano-1-metil-1H-indol (el producto del ejemplo 51, 300 mg, 0,58 mmol) en tolueno (10 ml) y la disolución se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 14h. El análisis de Tlc demostró que la reacción fue incompleta. Se añadieron alíquotas adicionales de trimetilsililazida (0,23 ml, 1,74 mmol) y óxido de dibutilestaño (52 mg, 0,2 mmol) y se continuó calentando a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente de elución desde diclorometano 95%/metanol 5% hasta diclorometano 90%/metanol 10%) dando un sólido rosa pálido (100 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).

LRMS (APCI): 559 (MH^{+}).

Ejemplo 53 6-(aminometil)-3-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil-1-metil-1H-indol

49

Se añadió lentamente borohidruro sódico (213 mg, 5,6 mmol) a una disolución vigorosamente agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-ciano-1-metil-1H-indol (el producto del ejemplo 51, 290 mg, 0,56 mmol) y CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (200 mg, 0,84 mmol) en metanol (12 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, la reacción se completó y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2N (4 ml). Se continuó agitando hasta que el precipitado negro se hubo disuelto. El metanol se eliminó a vacío y el producto se extrajo en agua con diclorometano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 90%/metanol 10%/ácido acético 2%) dando una goma marrón. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se agitó con carbón vegetal durante 30 minutos. La filtración y la concentración dio el producto como un aceite amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,20 (d, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,80 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (d, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización) 520,4 (MH^{+}).

Ejemplo 54 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)-1-metil-1H-indol

50

Se añadió dietilditiofosfato (1,3 ml, 7,7 mmol) al 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-ciano-1-metil-1H-indol (el producto del ejemplo 51, 800 mg, 1,5 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (5 gotas). La reacción se calentó a reflujo con agitación durante 14 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a vacío y los residuos se purificaron por cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 98%/metanol 2%) dando un aceite marrón. Este residuo se disolvió en etilendiamina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la etilendiamina se eliminó a vacío. Se añadió ácido clorhídrico (10 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con diclorometano y metanol. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 80%/metanol 20%/NH_{3} 5%) dio el producto como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,20 (d, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,80 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

LRMS (Electronebulización) 559,1 (MH^{+}).

Ejemplo 55 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol

51

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 13(a) utilizando los métodos de los ejemplos 1(d), 2 y 3 y utilizando 4-metilbencenosulfonamida en lugar de la 4-isopropilbencenosulfonamida en el último paso.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (sa, 1H).

Ejemplo 56 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol

52

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 13(a), utilizando los métodos de los ejemplos 1(d), 2 y 3.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 2H).

LRMS (APCI): 568,9, 571,2 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 54,82; H, 4,39; N, 4,53;

C_{27}H_{25}N_{2}O_{5}SBr\cdotH_{2}O requiere C, 55,20; H, 4,63; N, 4,77.

Ejemplo 57 (E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolil]-2-propenoato de etilo

53

Se añadió acetato de paladio (9,5 mg, 0,042 mmol) a una disolución agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol (el producto del ejemplo 56, 200 mg, 0,35 mmol), acrilato de etilo (0,048 ml, 0,44 mmol), trietilamina (0,146 ml, 1 mmol) y tri-o-tolilfosfina (32 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando una espuma gris. La purificación por cromatografía en columna flash (elución con diclorometaano 95%/metanol 5%) dio el producto como una espuma amarillo pálida.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (sa, 1H).

LRMS (Termonebulización): 589,5 (MH^{+}).

Ejemplo 58 Acido (E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolil]-2-propenoico

54

Se disolvió (E)-3-(3-(1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil-1-metil-1H-6-indolil)-2-propenoato de etilo (el producto del ejemplo 57, 120 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol 1:1 (5 ml). Se añadió una disolución de hidróxdido sódico (0,6 ml de NaOH 1N) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 3h, el disolvente, se eliminó a vacío y el producto se extrajo en ácido clorhídrico 1N (50 ml) con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna flash (gradiente de elución desde diclorometano 100% hasta diclorometano 90%/metanol 10%/ácido acético 1%) dio el producto como una espuma verde pálida (90 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 578,0 (MNH_{4}^{+}).

Ejemplo 59 Acido 3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolil]propanoico

55

Se añadió paladio sobre carbono 10% (10 mg) a una disolución agitada de ácido (E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolil]-2-propenoico (el compuesto del ejemplo 58, 80 mg, 0,14 mmol) y formiato amónico (64 mg, 0,5 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y etanol 1:1 (10 ml total). La mezcla se agitó a reflujo durante 48 h, se enfrió, se filtró a través de Arbocel™ y se concentró. La espuma gris se purificó por cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 98%/metanol 2%) dando el producto como una espuma blanca.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (d, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (sa, 1H).

LRMS (Termonebulización): 563,6 (MH^{+}).

Ejemplo 60 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol

56

Se añadió dimetilformamida dimetilacetal (10 ml) al 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-isopropilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolcarboxamida (el compuesto del ejemplo 28, 180 mg, 0,36 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se redisolvió en ácido acético glacial (8 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (12 mg, 4,68 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, el producto bruto se extrajo en salmuera (50 ml) con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 96%/metanol 4%) dio el producto deseado como un sólido amarillo pálido.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,90 (sa, 1H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

LRMS (APCI): 530,0 (MH^{+}).

Ejemplo 61 Acido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[1-metil-6-(triisopropilsililoximetil)-1H-3-indolilacético (a) 6-hidroximetil-1-metilindol

57

A una disolución de 6-metoxicarbonil-1-metilindol (preparado mediante el método del ejemplo 1(b), pero utilizando 6-bromo-1-metilindol en lugar de 6-bromo-1-etilindol, 5 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota agitando hidruro de diisobutilaluminio (66 ml de una disolución 1,0 M en tetrahidrofurano). La disolución se agitó a -70ºC durante 15 minutos, calentándose a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron dando el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna flash utilizando como eluyente acetato de etilo 80%/hexano 20% dando el compuesto del subtítulo como un aceite claro que se solidificó en reposo (4,1 g).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): (MH^{+}).

(b) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-hidroxiacetato de metilo

58

Se añadieron cloruro de litio (11,8 g), hidróxido potásico (31,4 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4,5 g) en una mezcla de 1,4-dioxano (120 ml) y agua (120 ml). Se añadió piperonal (21 g, 140 mmol) a esta mezcla enfriada con hielo y agitada vigorosamente y después de 10 minutos, se añadió bromoformo (12,2 ml, 140 mmol) gota a gota durante \sim 30 minutos. La agitación continuó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se calentó para disolver el precipitado. Después de lavar con éter dietílico, la disolución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El intermedio bruto ácido carboxílico se aisló por extracción con éter dietílico y evaporación a vacío. El residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se acidificó con 20 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La disolución se calentó a reflujo durante 2 horas, enfriándose a continuación y evaporándose a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. La cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente, y a continuación, la recristalización en éter diisopropílico dio 13,2 g del compuesto del subtítulo (p.f. 93-95ºC).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,35 (d, 1H intercambiable), 3,77 (s, 3H), 5,07 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 228,5 (MNH_{4}^{+}).

(c) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoacetato

59

Se añadió ácido bromhídrico (20 ml de una disolución 62% p/v en agua) al 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-hidroxiacetato de metilo (del paso (b), 11 g, 52 mmol) en tolueno (200 ml). Después de agitar durante 3 horas, la capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se evaporó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash, eluyendo con diclorometano y cristalizándose a continuación en éter diisopropílico y hexano.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,76 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (s, 1H).

p.f.: 39-41ºC

(d) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[6-(hidroximetil)-1-metil-1H-3-indolil]acetato de metilo

60

Se añadió 2,6-dimetilpiridina (0,12 ml) a una disolución agitada de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoacetato de metilo (del paso (c), 273 mg, 1 mmol) y 6-(hidroximetil)-1-metilindol (del paso (a), 161 mg, 1 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre éter dietílico y agua, se separó y la capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (utilizando éter dietílico como eluyente) dando el compuesto del subtítulo como una espuma incolora (273 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,64 (t, 1H intercambiable), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 353,9 (MH^{+}).

(e) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[1-metil-6-(triisopropilsililoximetil)-1H-3-indolil]acetato de metilo

61

Se añadió clorotriisopropilsilano (0,19 ml, 0,88 mmol) a una disolución de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[6-(hidroxi-
metil)-1-metil-1H-3-indolil]acetato de metilo (del paso (d), 260 mg, 0,74 mmol) e imidazol (100 mg, 1,47 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml). Después de 3 h, la mezcla se repartió entre éter dietílico y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (utilizando diclorometano 50%, hexano 50% como eluyente) dando el compuesto del subtítulo (305 mg) como un aceite.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00-1,20 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 510,4 (MH^{+}).

(f) Acido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[1-metil-6-(triisopropilsililoximetil)-1H-3-indolil]acético

62

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2 a partir del compuesto del paso (e).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03-1,22 (m, 21H), 3,72 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 497,1 (MH^{+}).

(g) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-etil-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(triisopropilsililoximetil)-1-metil-1H-indol

63

Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (113 mg, 0,59 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[6-(triisopropilsililoximetil)-1H-3-indolil]acético (del paso (f), 250 mg, 0,49 mmol), N,N'-dimetilaminopiridina (78 mg, 0,64 mmol) y la sulfonamida de la preparación 1 (107 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1N (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando una espuma amarilla. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 98%/metanol 2%) dio el compuesto del subtítulo (95 mg) como una espuma blanca.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H), 1,10 (d, 18H), 1,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,65 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 677,4 (MH^{+}).

(h) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-etil-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol

64

Se añadió fluoruro de tetraetilamonio (312 mg, 21,8 mmol) a una disolución agitada del compuesto del paso (g) (380 mg, 0,55 mmol) en acetonitrilo (6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1M (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío dando una espuma amarilla. La cromatografía en columna flash (eluyendo con diclorometano 98%/metanol 2%) dio el producto del título como un sólido blanco (242 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 538,2 (MHN_{4}^{+}).

Los ejemplos 62-64 se prepararon mediante los métodos del ejemplo 61, pero utilizando la sulfonamida apropiada en el penúltimo paso.

65

66

67

\hskip1.5cm

*Véase la preparación 2 para la preparación de la sulfonamida Ejemplo 65 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol (a) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol

El compuesto del subtítulo se preparó utilizando los métodos de los ejemplos 1(b), 1(d), 2 y 3, pero partiendo del 6-bromo-1-metilindol en lugar del 6-bromo-1-etilindol y por reacción con la sulfonamida de la preparación 11 en el método del ejemplo 3.

(b) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol

68

Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (15 mg, 0,2 mmol) a una disolución agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-6-indolcarboxilato (del paso (a), 220 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, se añadió otro equivalente (30 mg) de hidruro de litio y aluminio y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió cuidadosamente acetato de etilo (10 ml) y el producto se extrajo en ácido clorhídrico 1N con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto como un sólido blanco (130 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 2,45 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 523,7 (MH^{+}).

Análisis: hallado: C, 61,00; H, 5,12; N, 5,19

C_{27}H_{26}N_{2}O_{7}S\cdot5H_{2}O; requiere: C, 61,00; H, 5,12; N, 5,27

p.f. = 184-186ºC

El título del compuesto se separó en sus enantiómeros individuales utilizando una columna Chiralpak™ AD (25 x 2 cm) con una velocidad de flujo de 10 ml/min utilizando una mezcla de hexano:alcohol isopropílico 70:30 con ácido trifluoroacético 0,6% y se añadió dietilamina 0,4%. Los productos se detectaron a 220 nm y tuvieron unos tiempos de retención de 32 min y 39 min.

La pureza enantiomérica se comprobó cromatografiando 100 \mul del eluyente de la separación anterior, utilizando una columna Chiralpak™ AD (25 x 0,46 cm) con una velocidad de flujo de 1 ml/min utilizando una mezcla de hexano:alcohol isopropílico 70:30 con 0,3% de ácido trifluoroacético y 0,2% de dietilamina añadidos como eluyente. Los productos se detectaron a 220 nm y tuvieron unos tiempos de retención de 15,5 min y 18 min.

Los ejemplos 66 y 67 se prepararon mediante el método del ejemplo 65, pero utilizando las sulfonamidas de las preparaciones 10 y 9 respectivamente.

69

70

Ejemplo 68 Acido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-bromo-1-metil)-1H-3-indolacético (a) 5-bromo-1-metilindol

71

Se añadió hidruro sódico (440 mg de una dispersión 60% en cera de parafina) a una disolución agitada de 5-bromoindol (1,96 g, 10 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (2,05 g, 11 mmol). Después de 20 horas, la mezcla se repartió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua. La capa orgánicia se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (utilizando hexano 50%, diclorometano 50% como eluyente) dando 2,07 g del producto como un sólido ceroso.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,75 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 212 (MH^{+}).

(b) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-bromo-1-metil-1H-3-indolil)acetato de metilo

72

Se añadió 2,6-dimetilpiridina (0,75 ml) a una disolución agitada de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoacetato de metilo (del ejemplo 61(c), 1,75 g, 6,43 mmol) y 5-bromo-1-metilindol (del paso (a), 1,35 g) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calentó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y agua, se separó y la capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (utilizando diclorometano 50% y hexano 50% como eluyente) dando el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,98 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 402,0, 404,0 (MH^{+}).

(c) Acido 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-bromo-1-metil-1H-3-indolil)acético

73

Se añadió hidróxido sódico acuoso (14,7 ml de 1M) a una disolución de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-bromo-1-metil-1H-3-indolil)acetato de metilo de (b) (1,97 g, 4,9 mmol) en una mezcla de metanol y 1,4-dioxano 3:1 a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora antes de volver a enfriar y se eliminaron los disolventes orgánicos a vacío. El residuo se volvió a disolver en agua y se acidificó con gotas de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del subtítulo (1,59 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 388,4, 390,4 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 55,61; H, 3,66; N, 3,51

C_{18}H_{14}BrNO_{4} requiere: C, 55,69; H, 3,64; N, 3,60.

p.f.: 191-193ºC

Los ejemplos 69-78 se prepararon por el método del ejemplo 68, partiendo del indol sustituido apropiado

74

75

76

Ejemplo 79 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-5-bromo-1-metil)-1H-indol

77

Se añadió 4-dimetilaminopiridina (151 mg) a una disolución de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-bromo-1-metil-1H-3-indolil)acético (el producto del ejemplo 68, 480 mg, 1,24 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la disolución 2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida (de la preparación 11, 300 mg, 1,48 mmol) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (355 mg, 1,85 mmol) y se continuó la agitación durante 20 horas. La disolución se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2N y se secó (sulfato magnésico) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando metanol 1% en diclorometano como eluyente, y se cristalizó en una mezcla de diclorometano y éter dietílico dando el compuesto del subtítulo (535 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,30 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,72-7,00 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 11,70 (s, 1H intercambiable).

LRMS (Termonebulización): 588,2 (MNH_{4}^{+}).

Análisis: hallado C, 53,79; H, 4,29; N, 4,62

C_{26}H_{23}BrN_{2}O_{6}S; 0,5 H_{2}O requiere: C, 53,80; H, 4,17; N, 4,83.

p.f.: 145-150ºC

Los ejemplos 80-88 se prepararon por el método del ejemplo 79 utilizando los ácidos carboxílicos de los ejemplos 69-76 y 78 respectivamente.

78

79

80

81

Ejemplo 89 2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-cloro-1-metil-1H-3-indolil)acetil]sulfamoilfenil)acetato de etilo

82

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 79 a partir del compuesto del ejemplo 73 y la sulfonamida apropiada.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (t, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,80 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 585,9, 588,6 (MHN_{4}^{+}).

Ejemplo 90 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[4-(2-hidroxietil)fenil]sulfonamido-2-oxoetil]-6-cloro-1-metil-1H-indol

83

Se añadió hidruro de litio y aluminio (6 mg, 0,16 mmol) a una disolución agitada de 2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-cloro-1-metil-1H-3-indolil)acetil]sulfamoilfenil)acetato de etilo (el producto del ejemplo 89, 80 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 40minutos, se añadió lentamente acetato de etilo (1 ml) y la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico (50 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La recristalización (metanol/éter) dio el producto como un sólido cristalino blanco (50 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (sa, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 544,0, 545,7 (MNH_{4}^{+}).

Ejemplo 91 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]sulfonamido-2-oxoetil)-6-hidroximetil-1-metil-1H-indol

84

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 90 a partir del compuesto del ejemplo 64(b).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,50 (s, 3H), 3,60 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,70 (d, 2H).

LRMS (APCI): 540,0 (MH^{+}).

Ejemplo 92 6-bromo-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)-sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol (a) 2-hidroxi-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

85

El compuesto del subtítulo se preparó utilizando el método del ejemplo 61(b) a partir del 7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído (12,6 g) como un sólido ceroso (4,5 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,40 (d, 1H intercambiable), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,61 (s, 1H).

LRMS (termonebulización): 258 (MNH_{4}^{+}).

(b) 2-bromo-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

86

El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-hidroxi-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo (el producto del paso (a), 4,45 g, 19 mmol) por el método del ejemplo 61(c) (rendimiento 2,25 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).

(c) 2-(6-bromo-1H-3-indolil)-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

87

Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,6 ml de una disolución 3M en éter dietílico) a una disolución agitada de 6-bromoindol (2,13 mg, 10,9 mmol) en tolueno (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se transfirió mediante una cánula, durante unos \sim 10 minutos, a una disolución agitada de 2-bromo-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo (del paso (b), 2,2 g, 7,26 mmol) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. Después de otras 2 horas, la mezcla se vertió en una mezcla de éter dietílico y cloruro amónico acuoso. La capa orgánica se separó y se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente dando el compuesto del subtítulo (2,7 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,1 (ancho, 1H).

LRMS (Termonebulización): 420,1 (MH^{+}).

(d) 2-(6-bromo-1-metil-1H-3-indolil)-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

88

Se añadió en partes hidruro sódico (289 mg de una dispersión 60% en cera de parafina) a una disolución agitada de 2-(6-bromo-1H-3-indolil)-2-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo (del paso (c), 2,7 g, 6,5 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (1,34 g, 7,2 mmol). Después de una hora más, la mezcla se repartió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (utilizando hexano 30%, diclorometano 70% como eluyente) dando 1,49 g del compuesto del subtítulo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 432,2 (MH^{+}).

(e) 6-bromo-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)-sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

89

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso (d) utilizando los métodos de los ejemplos 68(c) y 79.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,36 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 12,20 (s, 1H intercambiable).

LRMS (APCI): 602,9 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 53,47; H, 4,11; N, 4,62

C_{27}H_{25}BrN_{2}O_{7}S requiere: C, 53,91; H, 4,19; N, 4,66.

p.f.: 235ºC (desc.) en metanol.

Ejemplo 93 6-bromo-3-{1-6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)-sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol (a) 2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-hidroxiacetato de metilo

90

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 61(b), pero partiendo del 6-cloro-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído (12,9 g). Rendimiento 9,4 g. p.f.: 66-68ºC.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,42 (d, 1H intercambiable), 3,77 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 262 (MNH_{4}^{+}).

(b) 2-bromo-2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

91

Se añadió bromuro de tionilo (3,7 ml) a una disolución agitada de 2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-hidroxiacetato de metilo del paso (a) (7,8 g, 32 mmol) en tolueno (50 ml) a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente, seguido de la cristalización en éter diisopropílico dando el compuesto del subtítulo (7,6 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,80 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).

(c) 2-(6-bromo-1H-3-indolil)-2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il) acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 92(c), utilizando 2-bromo-2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo del paso (b). p.f. 172-174ºC, en éter dietílico y hexano.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,72 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 5,86 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,10 (ancho, 1H).

LRMS (Termonebulización): 441,2 (MH^{+}).

(d) 2-(6-bromo-1-metil-1H-3-indolil)-2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 92(d), utilizando 2-(6-bromo-1H-3-indolil)-2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)acetato de metilo del paso (c). p.f. 183-185ºC, en éter diisopropílico.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 437,9 (MH^{+}).

(e) 6-bromo-3-{1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

92

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del compuesto del paso (d) siguiendo los métodos de los ejemplos 68(c) y 79 utilizando la sulfonamida apropiada en el último paso.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,46 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,25 (s, 1H, intercambiable).

LRMS (APCI): 575,0 (MH^{+})

Ejemplo 94 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-formil-1-metil-1H-indol

93

Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de una disolución agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol (del ejemplo 55, 400 mg, 0,79 mmol), formiato sódico (107 mg, 1,57 mmol) y diclorobis(trifenilfosfin)-paladio (II) (11 mg, 0,016 mmol) en dimetilformamida (6 ml) a 110ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo en ácido clorhídrico 1N con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto (320 mg) como un sólido beige.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H), 7,80 (m, 3H), 9,20 (sa, 1H), 10,00 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 491,4 (MH^{+})

Ejemplo 95 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol

94

Se añadió borohidruro sódico (51 mg, 1,33 mmol) a una disolución agitada de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol (del ejemplo 94, 305 mg, 0,66 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, el etanol se eliminó a vacío y el producto se extrajo en ácido clorhídrico 0,5N (50 ml) con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto (230 mg) como una espuma blanca.

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,95 (sa, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 493,2 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 60,40; H, 5,29; N, 5,79

C_{26}H_{24}BrN_{2}O_{6}S\cdot1,5H_{2}O requiere: C, 60,10; H, 5,24; N, 5,39.

Ejemplo 96 6-formil-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

\vskip1.000000\baselineskip

95

Se añadió n-butil-litio (0,8 ml, disolución 2,5 M en hexano) a una disolucióna agitada de 6-bromo-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)-sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol (del ejemplo 92, 400 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano anhidro a -75ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió dimetilformamida (0,15 ml) a la disolución naranja y después de otros 30 minutos, la mezcla se dejó calentar a 0ºC antes de extinguirla con exceso de ácido clorhídrico 1N. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando metanol 1% en diclorometano como eluyente, y el producto se cristalizó en una mezcla de diclorometano y éter dietílico dando el compuesto del título (187 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,33 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,28 (sa, 1H, intercambiable).

LRMS (APCI): 550,3 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 61,24; H, 5,17; N, 4,61

C_{28}H_{26}N_{2}O_{8}S requiere: C, 61,08; H, 4,76; N, 5,09.

p.f.: 233ºC desc.

Ejemplo 97 3-{1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-formil-1-metil-1H-indol

96

Utilizando 6-bromo-3-{1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)-sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-
indol (del ejemplo 93), se preparó el compuesto del título de forma similar a la del ejemplo 96.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,44 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (sa, 1H, intercambiable), 10,02 (s, 1H).

LRMS (APCI): 524,9 (MH^{+}).

Ejemplo 98 6-(hidroximetil)-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

97

Se añadió borohidruro sódico (9 mg) a una suspensión de 6-formil-3-{1-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol (del ejemplo 96, 130 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de etanol (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 1,5 horas y se añadió a continuación gota a gota agua hasta que se obtuvo una disolución. Después de acidificar cuidadosamente con gotas de ácido clorhídrico concentrado, los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó y se volvió a lavar con agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo cristalizó en una mezcla de metanol y éter dietílico, dando el compuesto del título (105 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,02 (t, 1H intercambiable), 5,16 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,28-6,98 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 12,20 (s, 1H intercambiable).

LRMS (termonebulización): 553,6 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 60,34; H, 5,43; N, 4,71

C_{28}H_{28}N_{2}O_{8}S requiere: C, 60,86; H, 5,11; N, 5,07.

p.f.: 145-147ºC

Ejemplo 99 3-{1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol

98

Utilizando 3-{1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-formil-1-metil-1H-
indol del ejemplo 97, el compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 98.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,05 (t, 1H intercambiable), 5,42 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 12,22 (s, 1H intercambiable).

LRMS (APCI): 527,3 (MH^{+}).

(Termonebulización): 544,3 (MNH_{4}^{+})

p.f.: 207-209ºC

Ejemplo 100 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-5-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol

99

A una disolución de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-5-bromo-1-metil-1H-indol (del ejemplo 79, 300 mg, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió hidroximetiltributil estánico (253 mg, 0,79 mmol), seguido de tetrakis (trifenilfosfin)paladio(0) (30 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas y se enfrió a continuación. Se añadió una disolución de hidróxido sódico (1M) y la mezcla se hirvió hasta disolver el producto. La disolución se decantó clara de un residuo de color brea insoluble y se lavó con éter dietílico. Después de la acidificación con ácido clorhídrico concentrado, la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando metanol 2% en diclorometano como eluyente dando el compuesto del título (35 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 4,95 (t, 1H intercambiable), 5,20 (s, 1H), 5,92 (d, 2H), 6,65-7,00 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,40 (s, 1H intercambiable).

LRMS (Termonebulización): 540,0 (MNH_{4}^{+}).

Ejemplo 101 6-acetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

100

Una mezcla de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol (del ejemplo 85, 300 mg, 0,53 mmol), éter etilvinílico (0,063 ml), acetato de paladio(II) (6 mg), tri-o-tolilfosfina (13 mg) y trietilamina (0,1 ml) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2N (\sim6 ml) durante 45 minutos. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavó a continuación con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando un gradiente de elución de una mezcla de hexano 90% y acetato de etilo 10%, hasta hexano 40% y acetato de etilo 60%, dando el compuesto del título (80 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,80 (s, 1H intercambiable).

LRMS (APCI): 534,7 (MH^{+}).

Análisis: hallado C, 60,20; H, 4,84; N, 4,83

C_{28}H_{26}N_{2}O_{7}S requiere: C, 60,00; H, 4,75; N, 4,93.

Ejemplo 102 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-(metoximetil)-1-metil-1H-indol

101

A una disolución de 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-6-bromo-1-metil-1H-indol (del ejemplo 85, 300 mg, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió metoximetiltributil estánico (220 mg, 0,66 mmol), seguido de tetrakis (trifenilfosfin)paladio(0) (35 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se enfrió a continuación. Se añadió una parte adicional de tetrakis (trifenilfosfin)apaladio(0) (30 mg) y se continuó el reflujo durante otras 8 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash utilizando un gradiente de elución de una mezcla de metanol 1% y diclorometano 99%, hasta metanol 5% y diclorometano 95%, dando el compuesto del título (33 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,37 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,62-6,71 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,77 (s, 1H intercambiable).

LRMS (APCI): 536,9 (MH^{+}).

Ejemplo 103 N6-metoxi-N6,1-dimetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxa-mida

102

Se trató el 6-bromo-1-metilindol siguiendo el método del ejemplo 65(a), pero utilizando la (4-metilfenil)sulfonamida en lugar de la sulfonamida de la preparación 11, dando el éster metílico, el cual se trató a continuación según el método del ejemplo 4, dando el correspondiente ácido, el cual se convirtió en el compuesto del título mediante el método del ejemplo 5 utilizando (CH_{3}O)CH_{3}NH.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,55 (sa, 1H intercambiable).

Análisis: hallado C, 59,14; H, 4,84; N, 7,35

C_{28}H_{27}N_{2}O_{7}S; 0,6 CH_{2}Cl_{2} requiere: C, 59,11; H, 4,84; N, 7,31.

Ejemplo 104 6-acetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-1H-indol

103

Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,23 ml de una disolución 3M en éter dietílico) a una disolución agitada de N6-metoxi-N6,1-dimetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxamida (del ejemplo 103, 174 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -70ºC durante otras 2 horas antes de calentarla a temperatura ambiente. Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (5 ml de una disolución 1M) a la mezcla y a continuación se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando un gradiente de elución de una mezcla de hexano 90% y acetato de etilo 10%, hasta acetato de etilo 100%, dando el compuesto del título (18 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,30 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 12,40 (sa, 1H intercambiable).

LRMS (Termonebulización): 506,0 (MH^{+}), 522,6 (MNH_{4}^{+}).

Ejemplo 105 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-6-(2-piridilcarbonil)-1H-indol

104

Se añadió n-butil-litio (0,32 ml de una disolución 2,5 M en hexano) a una disolución agitada de 2-bromopiridina (0,08 ml, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió una disolución de N6-metoxi-N6,1-dimetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxamida (el compuesto del ejemplo 103, 200 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a la mezcla a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante otras 4 horas antes de calentarla a 0ºC y se extinguió a continuación con la adición de agua (5 ml). La mezcla se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando un gradiente de elución de una mezcla de hexano 90% y acetato de etilo 10%, hasta acetato de etilo 100%, dando el compuesto del título (42 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).

LRMS (APCI): 568,3 (MH^{+}).

Ejemplo 106 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-metil-6-[2-(2-piridil)acetil]-1H-indol

105

Se añadió mono(tetrahidrofurano) de diisopropilamida de litio (0,53 ml de una disolución 1,5 M en ciclohexano) a una disolución agitada de 2-metilpiperidina (0,08 ml, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos se añadió una disolución de N6-metoxi-N6,1-dimetil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxamida (el compuesto del ejemplo 103, 200 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a la mezcla a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante otras 2 horas adicionales antes de calentar a 0ºC y se extinguió a continuación con la adición de agua (5 ml). La mezcla se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash utilizando un gradiente de elución de una mezcla de hexano 90% y acetato de etilo 10%, hasta acetato de etilo 100%, dando el compuesto del título (95 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): complejo debido a las formas ceto y enol del grupo (2-piridil)acetilo del compuesto.

^{1}H RMN (300 MHz, TFA-d): \delta = 2,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,96-8,08 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,5 (NH intercambiado y el CH_{2} del grupo (2-piridil)acetilo).

LRMS (APCI): 582,7 (MH^{+}).

Ejemplo 107 1-alil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxamida

106

El compuesto del título se preparó a partir del 6-bromo-1-etilindol utilizando los métodos de los ejemplos 1(a) (pero utilizando bromuro de alilo en lugar de bromuro de etilo), 1(b), 1(d), 2, 3 (pero utilizando (4-metilfenil)sulfonamida), 4 y 12.

^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 2,40 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,80 (d, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 549,3 (MNH_{4}^{+}).

Ejemplo 108 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-(2-hidroxietil)-1H-6-indolcarboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

107

Se añadieron tetróxido de osmio (239 mg, 0,94 mmol), piridina (0,225 ml, 4,7 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (549 mg, 2,84 mmol) a una disolución agitada de 1-alil-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metilfenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1H-6-indolcarboxamida (el compuesto del ejemplo 107) en tetrahidrofurano acuoso (10 ml tetrahidrofurano: 1 ml H_{2}O) a temperatura ambiente. Después de 4h se añadió una disolución de tiosulfato sódico (10 ml) y la agitación continuó durante 1 h. El precipitado negro se eliminó por filtración a través de celite y el disolvente se eliminó a vacío. El diol crudo se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (50 ml) y a continuación salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando un sólido marrón. Se añadó metaperyodato sódico (1,0 g, 4,7 mmol) disuelto en agua (1 ml) a una suspensión agitada del sólido marrón en acetato de etilo (10 ml). Después de 2 h, la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una disolución de cloruro sódico saturado. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. En esta fase, se sometió a purificación parcial por cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 90%/metanol 10%) dando un aldehído intermedio como un sólido beige.

Este sólido se disolvió en metanol (15 ml) sin purificación posterior a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en partes borohidruro sódico (36 mg) durante 10 minutos y la agitación continuó durante 4 h. El metanol se eliminó a vacío y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (50 ml). La disolución de acetato de etilo se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando una espuma amarilla. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 90%/metanol 10%) dio el producto como un sólido beige (126 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).

LRMS (APCI): 536,2 (MH^{+}).

Ejemplo 109 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[(4-metil-2-metoxifenil)sulfonamido]-2-oxoetil}-1-(2-metoxietil)-1H-6-indolcarboxamida

108

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 28(b) utilizando los métodos de los ejemplos 28(c) (pero utilizando CH_{3}OCH_{2}CH_{2}Br en lugar de yoduro de metilo), 28(d), 28(e), 28(f) y 28(g) (pero utilizando la sulfonamida de la preparación 11 en lugar de p-toluenosulfonamida).

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (sa, 1H), 8,00 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 580,8 (MH^{+}).

Ejemplo 110

Los compuestos de los ejemplos 17, 50, 65, 83 y 109 se ensayaron en el ensayo A anterior y se vio que presentaban una CI_{50}(ET_{A}) < 500 nM y una selectividad para los receptores ET_{A} sobre los receptores ET_{B} superior a 100.

A continuación se describe la preparación de algunas sulfonamidas aromáticas.

Preparación 1

2-etil-4-metil-1-bencenosulfonamida

109

Se añadió n-butil-litio (5,3 ml de 2,5 M en una disolución de hexano) a una disolución agitada de N1-(terc-butil)-2-etil-4-metil-1-bencenosulfonamida (1 g, 4,45 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2h, se añadió gota a gota bromoetano. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se añadió una mezcla de acetato de etilo (8 ml) y hexano (2 ml) y cristalizó un sólido blanco (450 mg).

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (s, 9H), 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 256,4 (MH^{+}).

Se añadió ácido polifosfórico (aprox. 10 ml) a este sólido blanco y la suspensión se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La disolución amarilla se vertió a continuación cuidadosamente en agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente de elución desde diclorometano hasta metanol 5%/diclorometano) dando la sulfonamida deseada como un sólido blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (sa, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 216,5 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 2

2-fluoro-4-metil-1-bencenosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

110

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió 2-fluoro-4-metilanilina (3 g, 24 mmol) en ácido acético glacial (45 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y la disolución se enfrió a -10ºC con agitación superior. Se añadió gota a gota nitrito sódico (1,82 g, 26,4 mmol) en agua (3 ml) durante 0,5 h manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. Se continuó la agitación durante 0,5 más después de la adición final. Esta mezcla se añadió en pequeñas partes a una disolución saturada y agitada de dióxido de azufre en ácido acético (30 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h antes de verterla en agua helada. Después de agitar durante 0,5 h, el producto se extrajo en éter y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron (formando un azeótropo con tolueno para eliminar cualquier resto de ácido acético). Se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (30 ml) y amoníaco acuoso (30 ml de 0,88 M) al residuo, el cual se agitó durante la noche. Se eliminó el 1,4-dioxano a vacío y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 99%/metanol 1%) dio el producto como un sólido amarillo pálido (1,62 g).

LRMS (Termonebulización): 216,5 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 3

(E)-3-(4-sulfamoilfenil)-2-propenoato de etilo

\vskip1.000000\baselineskip

111

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 57 a partir del material de partida mostrado.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,40 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

LRMS (Termonebulización): 272,9 (MNH_{4}^{+}).

\newpage

Preparación 4

5-metil-2-piridinsulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

112

Se añadieron sec-butil-litio (9,8 ml de 1,3 M en ciclohexano) y N,N,N',N'-tetrametilendiamina (1,8 ml, 12,2 mmol) a una disolución agitada de 2-bromo-5-metilpiridina (2 g, 11,6 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 90 minutos se condensó (aproximadamente 30 ml) en la mezcla de reacción utilizando un condensador frío y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en agua helada. A esto se añadió una mezcla de hidróxido sódico (1,39 g, 35 mmol) y ácido hidroxilaminosulfónico (3,9 g, 35 mmol) en agua (20 ml). Después de 24 h, la disolución se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna flash (diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto (250 mg) como un aceite claro que recristalizó al reposar.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 5,20 (sa, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 172,8 (MH^{+}).

Preparación 5

(6-(dimetilamino)-3-piridinsulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió clorosulfonamida (500 mg) en etanol (5 ml) y dimetilamina (15 ml de una disolución 2M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se selló en una bomba de presión y se calentó a 100ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en columna flash (elución con diclorometano 95%/metanol 5%) dio el producto (550 mg) como un sólido de color naranja pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,20 (s, 6H), 4,80 (sa, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 202,2 (MH^{+}).

Preparación 6

5-cloro-2-etoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida (a) 1-cloro-4-etoxi-2-metilbenceno

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

A una disolución de 1-cloro-4-hidroximetilbenceno (14,2 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió en partes hidruro sódico como una suspensión 40% en aceite (4 g, 0,1 mol) en atmósfera de nitrógeno. Cuando cesó la efervescencia, se añadió yodoetano (15,6 g, 0,1 mol) y la disolución se calentó a reflujo durante 8 horas. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso acuoso y salmuera, secándose a continuación (MgSO_{4}) y evaporando a sequedad. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un aceite claro (17,3 g).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,65 (dt, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (d, 1H).

(b) 5-cloro-2-etoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida

115

Al 1-cloro-4-etoxi-2-metilbenceno (del paso (a), 17 g) se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (25 ml) con agitación y enfriando con hielo. La disolución se agitó durante 30 minutos, a continuación se vertió en hielo (200 ml) y el producto intermedio bruto cloruro de sulfonilo se filtró. Este material se mezcló vigorosamente con carbonato amónico sólido (35 g) y se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se vertió en agua helada, se filtró y cristalizó en acetato de etilo caliente (15,2 g). p.f. 153-5ºC.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 267,5 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 7

5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-1-bencenosulfonamida (a) 1-cloro-4-(2-metoxietoxi)-2-metilbenceno

116

El compuesto del subtítulo se preparó utilizando el método de preparación 6(a), pero utilizando CH_{3}OCH_{2}CH_{2}Br en lugar de yodoetano.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20 (d, 1H).

(b) 5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-1-bencenosulfonamida

117

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso (a) por el método de preparación 6(b).

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 297,1 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 8

5-cloro-2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida

118

El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 6, pero utilizando yodometano en lugar de yodoetano.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).

LRMS (Termonebulización): 252,9 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 9

2-etoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

A una disolución de la clorosulfonamida de la preparación 6 (5,0 g) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se añadió níquel Raney (4 g de una suspensión 50% en agua) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió metanol caliente (100 ml) y el agente reductor se eliminó por filtración. Los disolventes se evaporaron y el residuo cristalizó en etanol caliente (2,42 g). p.f. 136-7ºC.

^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 233,5 (MNH_{4}^{+}).

Preparación 10

2-(2-metoxietoxi)-4-metil-1-bencenosulfonamida

120

El compuesto del título se preparó por el método de preparación 9 a partir del producto de la preparación 7.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 246 (MH^{+}).

\newpage

Preparación 11

2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonamida

121

El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 9 a partir del producto de la preparación 8.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (sa, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, 1H).

LRMS (Termonebulización): 219,0 (MNH_{4}^{+}).

Claims

1. Un compuesto de fórmula I,

122

donde

R^{4} y R^{9} independientemente representan H o alquilo C_{1-6};

R^{7} representa H, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

R^{5} representa H o OH;

R^{8} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, Ar^{2}, Het^{2} o alquilo C_{1-6} sustituido por Ar^{2} o Het^{2}.

Z representa CO_{2}H, CONH(tetrazol-5-ilo), CONHSO_{2}O(alquilo C_{1-4}), CO_{2}Ar^{3}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), tetrazol-5-ilo, CONHSO_{2}Ar^{3}, CONHSO_{2}(CH_{2})_{q}Ar^{3} o CONHSO_{2}(alquilo C_{1-6});

m representa 0, 1, 2 ó 3;

n representa 0, 1 ó 2;

p representa 2, 3 ó 4;

q representa 1, 2 ó 3;

Ar^{1-3} representa independientemente fenilo, naftilo o un anillo heterociclo aromático que tiene 5 ó 6 elementos, estando hasta 4 de ellos seleccionados entre N, S y O y estando el heterociclo aromático opcionalmente condensado cno un anillo de benceno y estando el grupo fenilo opcionalmente condensado con un heterociclo aromático como se acaba de definir anteriormente, estando el grupo en su totalidad opcionalmente sustituido con uno o más grupos de los incluidos en la definición de R^{1} anterior; y

con la condición de que:

(i) cuando R^{1} representa metoxi o no está presente, R^{2} está ausente, R^{3} representa H, R^{4} representa H, metilo o etilo y R^{6} representa fenilo no sustituido, entonces Z no representa CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-6});

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y en el que el término "alquilo" incluye el correspondiente cicloalquilo.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde R^{1} representa halógeno, (CH_{2})_{m}CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{m}COR^{8}, (CH_{2})_{m}OR^{8} o (CH_{2})_{m}CN.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, donde R^{2} está ausente.

4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{3} representa H, alquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{p}OR^{10}.

5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} representa H.

6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{5} representa H.

7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{6} representa fenilo unido a un anillo heterocíclico saturado de 5 elementos.

8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Z representa CO_{2}H o CONHSO_{2}Ar^{3}.

9. Un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, pero sin las condiciones (i) y (ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como fármaco.

10. Una formulación para uso como una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, pero sin las condiciones (i) y (ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Uso de un compuesto de fórmula I, como el definido en la reivindicación 1, pero sin las condiciones (i)-(iii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la reestenosis, la insuficiencia renal, la hipertensión pulmonar, la hipertrofia prostática benigna, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apoplejía, la angina, la aterosclerosis, la isquemia cerebral y cardíaca y la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina.

12. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

(a) cuando R^{5} representa H, la reacción de un compuesto de fórmula IIA,

123

donde R^{1-4} son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III,

124

donde R^{6} y Z son como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de un ácido de Lewis o ácido trifluoroacético y un tri(alquil C_{1-6})silano;

125

donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, con un reactivo de Grignard, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula III, como se ha definido anteriormente, seguida del tratamiento con un ácido de Lewis o ácido trifluoroacético y un tri(alquilo C_{1-6})silano;

(d) cuando R^{3} representa H y R^{5} representa H, el tratamiento de un compuesto de fórmula IIB, como se ha definido anteriormente, con un reactivo de Grignard, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula IV,

126

donde R^{6} y Z son como se ha definido en la reivindicación 1 y Hal representa halógeno;

(h) el acoplamiento de un compuesto de fórmula I, en el que Z representa CO_{2}H con un compuesto de fórmula VI,

VIH_{2}NSO_{2}Ar^{3}

donde Ar^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en el que Z representa CONHSO_{2}Ar^{3}; o

y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa.