【発明の詳細な説明】
エンドセリン受容体拮抗物質として有用なインドール誘導体
本発明は、再狭窄、腎不全および肺高血圧を含む種々の病気の治療に有用なイ
ンドール誘導体、およびこのような化合物を含有する医薬製剤に関する。
国際特許出願 WO 94/14434 には、エンドセリン受容体拮抗物質として示され
ているインドール誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願 617001 には多
数のフェノキシフェニル酢酸誘導体が開示されており、これらもまたエンドセリ
ン受容体拮抗物質として示されている。
バーグマン(Bergman)外、テトラヘドロン(Tetrahedron)、第31巻、第17号、19
75、第2063−2073ページには、多数のインドール-3-酢酸類が開示されている。
同様の化合物は、ルシノヴァ(Rusinova)外、Khim Geterotsikl Soedin、1974、(
2)、211-213[ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)、第81巻、第7号、
1974年8月19日、アブストラクト（abstract）番号37455a も参照されたい]およ
びヤロベンコ(Yarovenko)外、J Gen Chem USSR(英語訳)、第39巻、1969、第2039
ページ[バイルシュタイン(Beilstein)、記載(Registry)番号431619 も参照され
たい]により開示されている。これらの化合物は、どのような治療についても示
されていないが、下記の但し書き（i）は、これらに関連している。
ジュリアン(Julian)外、J Chem Soc、ケミカル・コミュニケーションズ（Chem
ical Communications）、第1号、1973、には、光-付加反応の副生物として N-p-
クロロベンゾイルインドール誘導体が開示されている。この化合物は、どのよう
な治療についても示されていないが、下記の但し書き(ii)は、これに関連してい
る。
ヤマモト(Yamamoto)外、日本国特許第70 041 381号［ケミカル・アブストラク
ツ(Chemical Abstracts)、第75巻、第3号、1971、アブストラクト(abstract)番
号20189v も参照されたい］には、N-p-クロロベンゾイルインドール誘導体が開
示されており、このものは抗炎症剤として示されている。下記の但し書き(iii)
は、これに関連している。
本発明に従えば、式I、
｛式中、
R1およびR2は、場合による置換基であって、別個にC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル[場合によりCO2HまたはCO2(C1-6アルキル)によって置換されていてもよい]、C2-6
アルキニル、ハロゲン、C1-3ペルフルオロアルキル、(CH2)mAr1、(CH2)m−He
t1、(CH2)mCONR7R8、(CH2)mCO2R8、O(CH2)qCO2R8、(CH2)mCOR8、(CH2)mOR8、O(C
H2)pOR8、(CH2)mNR7R8、CO2(CH2)qNR7R8、(CH2)mCN、S(O)nR8、SO2NR7R8、CONH(
CH2)mAr1またはCONH(CH2)mHet1を表し；
R3は、H、C1-6アルキル、(CH2)pNR9R10、SO2R10、SO2NR9N10、(CH2)mCOR10、C2- 6
アルケニル、C2-6アルキニル、(CH2)mCONR9R10、(CH2)mCO2R10、(CH2)pCN、(CH2
)pR10または(CH2)pOR10を表し；
R4およびR9は、別個にHまたはC1-6アルキルを表し；
R7は、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し；
R5は、HまたはOHを表し；
R6は、場合によりN、SおよびOから選択されるヘテロ原子1または2個を含む飽和
または不飽和5−または6−員複素環に縮合していてもよいフェニルを表し、この
基は全体として場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選
択される1個以上の基によって置換されていてもよく、しかもここでSである複素
環の構成員はいずれも1または2個の酸素原子によって置換されていてもよく；
R8およびR10は、別個にH、C1-6アルキル、Ar2、Het2または、Ar2またはHet2によ
って置換されたC1-6アルキル、を表し；
Zは、CO2H、CONH(テトラゾール-5-イル)、CONHSO2O(C1-4アルキル)、CO2Ar3、CO2
(C1-6アルキル)、テトラゾール−5−イル、CONHSO2Ar3、CONHSO2(CH2)qAr3また
はCONHSO2(C1-6アルキル)を表し；
mは、0、1、2または3を表し；
nは、0、1または2を表し；
pは、2、3または4を表し；
qは、1、2または3を表し；
Ar1-3は、別個にフェニル、ナフチル、または、5または6個の環構成員を有しそ
のうちの4個以下がN、SおよびOから選択される複素芳香環、を表し、この複素芳
香環は場合によりベンゼン環に縮合していてもよく、そしてこのフェニル基は場
合によりすぐ上に定義した通りの複素芳香環に縮合していてもよくて、この基は
全体として場合により1個以上の上記のR1の定義の中に含まれる基によって置換
されていてもよく；そして
Het1およびHet2は、別個に5または6個の環構成員を有しそのうちの4個以下がN、
SおよびOから選択される複素非芳香環を表し、この基は場合により1個以上の上
記のR1の定義の中に含まれる基によって置換されていてもよく、さらに場合によ
り＝Oまたは＝Sによって置換されていてもよい；が、
但し：
(i) R1がメトキシを表すかまたは存在せず、R2が存在せず、R3がHを表し、R4
がH、メチルまたはエチルを表し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、Zは
CO2HまたはCO2(C1-6アルキル)を表さず；
(ii) R1およびR2が存在せず、R3がCO(p-ClC6H4)を表し、R4がHを表し、そしてR6
が未置換フェニルを表すときは、ZはCO2(C1-6アルキル)を表さず;そして
(iii) R1がメトキシを表し、R2が存在せず、R3がCO(p-ClC6H4)を表し、R4がメチ
ルを表し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、ZはCO2Hを表さない｝
の化合物またはその薬学的に受容できる誘導体が提供される。
薬学的に受容できる誘導体には、上にはっきりと列挙された官能基が、生体内
でその親化合物に変換されることができるプロドラッグを提供するように誘導体
化されている化合物が包含される。このようなプロドラッグは、ドラッグズ・オ
ブ・トゥデイ（Drugs of Today）、第19巻、499-538(1983)およびアニュアル・レ
ポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー(Annual Reports in Medicinal Che
mistry)、第10巻、第31章、第306-326ページで論議されている。さらに、薬学的
に受容できる誘導体には、存在することができる任意の酸性基のアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩）のような薬学的に受容できる塩が包含される。
“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
R1-4、R6-10およびZが表すかまたは包含するアルキル基は、直鎖、分枝鎖また
は環状であることができる。
フェニルおよびナフチルの外に、A1-3が表すかまたは包含することができる特
定の基には、インドリル、ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル
、チアジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリニジル、イソキサゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、ピロリルおよびピリミジニルがある。
Het1およびHet2が表すかまたは包含することができる特定の基には、オキサゾ
リジニル、トリアゾールチオン、トリアゾロン、オキサジアゾロン、オキサジア
ゾールチオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジ
ニルがある。
言及することができる好ましい化合物群は、下記のものである：
(a) R1は、ハロゲン、(CH2)mCONR7R8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mCOR8、(CH2)mOR8ま
たは(CH2)mCNを表す。これらの基中、R7およびR8はHまたはC1-6アルキルを表す
のが好ましい。好ましくは、mは0または1である。したがって、言及することが
できる特定の基は、CONH2、CO2H、CH2OH、FまたはCH3COである。R1は好ましくは
、インドール環の6−位に結合している。
(b) R2は、存在しない（すなわち、インドール環上のその場所はHによって占め
られている）。
(c) R3は、H、C1-6アルキルまたは(CH2)pOR10を表す。好ましくは、R10はC1-6
アルキルでありそしてpは2である。したがって、言及することができる特定の基
は、メチルおよび(CH2)2OCH3である。
(d) R4は、Hを表す。
(e) R5は、Hを表す。
(f) R6は、飽和5−員複素環に縮合したフェニル、例えば3,4−メチレンジオキ
シフェニル，を表す。
(g) Zは、CO2HまたはCONHSO2Ar3を表す。好ましくは、Ar3は、C1-6アルキル、C1-6
アルコキシおよびカルボキシによって置換されたC1-6アルキルから選択され
る1個以上の基によって置換されたフェニルである。すなわち、言及され得る特
定の基は：
である。
さらに、本発明の化合物の製造方法が提供され、この方法は：
(a) R5がHを表すとき、ルイス酸またはトリフルオロ酢酸、およびトリ(C1-6ア
ルキル)シランの存在において式IIA、
（式中、R1-4は、上に定義した通りである）の化合物を式III、
（式中、R6およびZは、上に定義した通りである）の化合物と反応させること；
(b) R5がOHを表すとき、ルイス酸の存在において、上に定義した通りの式IIAの
化合物を上に定義した通りの式IIIの化合物と反応させること；
(c) R3がHを表し、そしてR5がHを表すとき、式IIB、
（式中、R1、R2およびR4は、上に定義した通りである）の化合物をグリニヤール
試薬で処理し、続いて上に定義した通りの式IIIの化合物と反応させ、続いてル
イス酸またはトリフルオロ酢酸、およびトリ(C1-6アルキル)シランで処理するこ
と；
(d) R3がHを表し、そしてR5がHを表すとき、上に定義した通りの式IIBの化合物
をグリニヤール試薬で処理し、続いて式IV、
（式中、R6およびZは、上に定義した通りであり、そしてHalは、ハロゲンを表す
）の化合物と反応させること；
(e) R5がHを表すとき、立体障害された(hindered)非求核性塩基の存在において
、上に定義した通りの式IIAの化合物を上に定義した通りの式IVの化合物と反応
させること；
(f) R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒および還元剤の存在におい
てCOガスと反応させて、R1がCHOを表す相当する式Ｉの化合物を得ること；
(g) R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒およびC1-6アルカノールの
存在においてCOガスと反応させて、R1がCO2(C1-6アルキル)を表す相当する式Ｉ
の化合物を得ること；
(h) ZがCO2Hを表す式Ｉの化合物を、式VI、
（式中、Ar3は、上に定義したとおりである）の化合物と結合（カップリング）
させて、ZがCONH−SO2Ar3を表す相当する式Ｉの化合物を得ること；または
(i) R1がBrを表す式Ｉの化合物を、アルキルリチウム試薬と反応させ、ジメチ
ルホルムアミドまたは二酸化炭素で反応停止させて、R1が各々CHOまたはCO2Hを
表す相当する化合物を得ること；
および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合物をその薬学的に受
容できる誘導体に変換するかまたはその逆を行うこと；
より成る。
工程(a)においては、適当なルイス酸には三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
トが包含される。この反応は好ましくは、反応に悪影響をおよぼさない溶媒、例
えばジクロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40ないし−78℃、で実
施する。好ましいトリ(C1-6アルキル)シランは、トリエチルシランである。R5が
OHを表す中間化合物を、この工程から単離することができる。
工程(b)においては、適当なルイス酸には三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
トが包含される。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例え
ばジクロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40ないし−78℃、で実施
する。この反応に続いて塩基性（basic）仕上げを行う。
工程(c)においては、適当なグリニヤール試薬にはヨウ化メチルマグネシウム
が包含される。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば
トルエン、中で、室温より低い温度、例えば−70℃、で実施する。適当なルイス
酸には三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートが包含される。酸処理は、この反応
に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジクロロメタン、中で、0℃ないし室温で実
施することができる。好ましいトリ(C1-6アルキル)シランは、トリエチルシラン
である。
工程(d)においては、適当なグリニヤール試薬には、ヨウ化メチルマグネシウ
ムが包含される。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例え
ばトルエン、中で室温またはその近辺で実施する。反応混合物は、塩化アンモニ
ウム水溶液のような弱酸を用いて仕上げることができる。Halは好ましくは、Br
である。
工程(e)においては、適当な立体障害された非求核性塩基には、2,6−ジメチル
ピリジンが包含される。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
、例えばジメチルホルムアミド、中で、高温、例えば80℃、で実施する。
工程(f)においては、適当なパラジウム触媒には、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）が包含される。適当な還元剤には、ギ酸ナトリ
ウムがある。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド、中で、高温、例えば110℃、で実施する。
工程(g)においては、適当なパラジウム触媒には、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）が包含される。この反応は好ましくは、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中で、高温、例えば反
応混合物の還流温度、で実施する。
工程(h)においては、反応は、通常使用される結合剤、例えばN,N−カルボニル
ジイミダゾール、の使用によって促進することができる。この試剤を使用すると
きは、酸を最初にこの試剤と反応させ（例えばジクロロメタン中で溶媒の還流温
度で）、次にこの反応の生成物をアミンと反応させる（好ましくは1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデス−7−エンのような強い立体障害されたアミン塩基の
存在において、ジクロロメタンのような溶媒中で溶媒の還流温度で）。別試剤は
、室温で反応する1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミ
ドである。
工程(i)においては、適当なアルキルリチウム試薬には、n−ブチルリチウムが
包含される。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、室温より低い温
度(例えば−40ないし−78℃)で式Ｉの化合物にアルキルリチウム試薬を加えて、
約2時間撹拌することによって実施する。次にジメチルホルムアミドまたは固体
二酸化炭素を加え、反応混合物を室温まで温める。
式IIA、IIB、III、IVおよびVIの化合物は、公知であるかまたは当技術分野に
習熟した人々には周知の一般的な方法によって製造することができる。例えば、
式IIAおよびIIBの化合物は、フィッシャー（Fischer）、ライサート（Reissert
）およびマデルンク（Madelung）合成によって製造することができる。さらに、
国際特許出願WO 94/14434には、2−カルボキシインドール誘導体への多数の経路
（第8ページ以降参照）が開示されており、この2−カルボキシインドール誘導体
は、容易に脱カルボキシル化して（銅およびキノリンを使用する）R4がHである
式IIAまたはIIBの化合物を得るか、あるいは還元してR4がアルキルである式IIA
またはIIBの化合物を得ることができる。インドール類のその他の製造方法は、
モイヤー(Moyer)外、J Org Chem、1986、51、5106−5110；ウェンダー（Wender
）外、テトラヘドロン(Tetrahedron)、1983、39第22号、3767−3776；ウーレ（U
hle）、J Am Chem Soc、1949、71、761；ウーレ（Uhle）外、J Am Chem Soc、19
60、82、1200；ナガサカ（Nagasaka）外、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、
1977、8、371；ボーマン（Bowman）外、J Chem Soc、Perkin Trans 1、1972、11
21；ボーマン（Bowman）外、J Chem Soc、Perkin Trans 1、1972、1926；および
クラーク（Clark）外、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、1984、22、195；に
よって記述されている。
R6が電子に富む基（例えば1,3−ベンゾジオキソール）でありそしてZがCO2−C
H2CH3である式IIIの化合物は、式R6Hの化合物と式ClCOCO2CH2CH3の化合物との間
のフリーデルークラフツアシル化によって製造することができる。この反応は好
ましくは、ルイス酸(例えばAlCl3)の存在において、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒、例えばジクロロメタン、中で室温より低い温度(例えば0℃)で実施する。
R6が電子に富む基（例えばハロゲンまたはOHによって置換された基）でなく、
そしてZがCO2CH3である式IIIの化合物は、式R6Liの化合物と式CH3OCOCO2CH3の化
合物との反応によって製造することができる。この反応は、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で、室温より低い温度(例えば−40
℃ないし−78℃)で実施することができる。
式R6Liの化合物は、式R6Brの化合物とブチルリチウムとを反応させることによ
って製造することができる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、中で、室温より低い温度(例えば−78℃)で実施すること
ができる。
式IVの化合物は、相当するアルコールを臭化水素酸のような試剤でハロゲン化
することによって製造することができる。ZがCO2(C1-6アルキル)を表すとき、式
R6CH(OH)Zの化合物は、式R6CHOのアルデヒドを塩基性条件下でブロモホルムと反
応させ、そして粗製カルボン酸中間体をC1-6アルカノールで処理することによっ
て製造することができる。
式Ｉの化合物は、公知の技術を用いてその他の式Ｉの化合物に変換することが
できる。上記の工程(f)−(i)は、特に興味あるこのような変換である。
Zがカルボン酸エステルを表す式Ｉ、IIIまたはIVの化合物は、通常の方法によ
ってZがその他の基を表す相当する化合物に変換することができる。
R3がHを表す式Ｉ、IIAまたはIIBの化合物は、通常の方法によってR3がH以外の
ものである相当する化合物に変換することができる。一般に、H以外のR3基は、R3
がHを表す式Ｉ、IIAまたはIIBの化合物を水素化ナトリウムで処理し、続いてジ
メチルホルムアミド中、0℃で適当な式R3BrまたはR3Iの化合物で処理することに
よって付加することができる。好ましくは、R3が電子吸引基（SO2R10、SO2N−R9
R10、CONR9R10およびCOR10のような）を表す式Ｉ、IIAまたはIIBの化合物は、R3
がHを表す式Ｉ、IIAまたはIIBの化合物を適当な式R3Clの化合物と反応させるこ
とによって製造する。
本発明の化合物は、通常の方法によって分離し、精製することができる。
敏感な官能基は、本発明の化合物の合成中保護および脱保護される必要がある
であろうことは、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。このことは、
例えばティー・ダブリュー・グリーン（T W Greene）およびピー・ジー・エム・
ワッツ（P G M Wuts）による‘プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）’、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社（John Wiley and Sons Inc）、1991に記載されたよう
な、一般的な技術によって達成することができる。例えば、式IIAの化合物のイ
ンドールの窒素を保護して工程(a)の方法を使用し、続いて脱保護を行って、R3
がHを表す式Ｉの化合物を得ることが望ましいであろう。工程(a)−(h)は、この
ような保護および脱保護段階を包含する。
トリアゾールチオン、オキサジアゾロンおよびオキサジアゾールチオンの合成
は、J Med Chem、1993、36、1090−1099に記載されている。オキサチアジアゾー
ルの合成は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レタ
ーズ(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)、1994、4第1号、41−44に
記載されている。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有することができ、そのため多数
の立体異性体形で存在することができる。すべての立体異性体およびその混合物
類が、本発明の範囲に包含される。ラセミ化合物は、分取HPLCおよびキラル固定
相をもつカラムを用いて分離するかまたは当技術分野に習熟した人々には公知の
方法を利用して分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。さらに、キ
ラル中間体化合物は、分割して、式Ｉのキラル化合物を製造するために使用する
ことができる。
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するので有用で
ある。さらに詳細には、これらは、再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥大
、鬱血性心不全、発作、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓虚
血およびサイクロスポリン誘発性腎毒性（nephrotoxicity）の治療に有用である
。再狭窄、腎不全および肺高血圧の治療は、特に興味深い。本発明の化合物は、
単独で、または組み合わせ治療の一部として、投与することができる。
こうして、本発明の別の観点に従えば、医薬として使用するための、上に定義
した通りであるが但し書き(i)および(ii)のない式Ｉの化合物またはその薬学的
に受容できる誘導体が提供される。
さらに、上に定義した通りであるが但し書き(i)および(ii)のない式Ｉの化合
物またはその薬学的に受容できる誘導体、および薬学的に受容できるアジュバン
ト、希釈剤またはキャリヤー、より成る医薬製剤が提供される。
本発明はまた、再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥大、鬱血性心不全、
発作、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓虚血またはサイクロ
スポリン誘発性腎毒性の治療用の薬剤の製造における、上に定義した通りである
が但し書き(i)−(iii)のない式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる誘導体
の使用法をも提供する。本発明はまた、これらの病気の治療法をも提供し、この
方法は治療上有効量の、上に定義した通りであるが但し書き(i)−(iii)のない式
Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる誘導体を、このような治療の必要な患
者に投与することより成る。
理論によって制限されることなく、本発明の化合物は、エンドセリン受容体拮
抗物質であると考えられる。エンドセリン（ET）は、内皮細胞によって合成され
、放出される有力な血管収縮物質である。ETの3つの別個の異性体(isoform)：ET
−1、ET−2およびET−3があって、すべてが21−アミノ酸ペプチドであり、そし
て本明細書中では‘エンドセリン’という言葉は、これらの異性体のいずれかま
たはすべてを指す。2つの受容体サブタイプ、ETAおよびETB、は、薬理学的に定
義されており［例えばエイチ・アライ（H.Arai）外、ネイチャー(Nature)、348
、730、1990参照］、そしてさらに別のサブタイプが最近報告された。ETAの刺激
は、血管収縮を促進しそしてETB受容体の刺激は、血管拡張または血管収縮のい
ずれかをひきおこす。
エンドセリンの作用はしばしば長く持続し、そして、エンドセリンは哺乳動物
の組織中に広く分布しているので、血管および非−血管組織の両方において広範
囲の生物学的応答が観察された。エンドセリンの主作用は、心臓血管系において
、特に冠状動脈、腎臓、大脳および腸間膜循環において、観察される。
増加したエンドセリンの循環水準が、経皮経管冠動脈形成術（PCTA）を受けた
患者において観察され［エー・タハラ（A.Tahara）外、Metab．Clin．Exp．40、
1235、1991］、ET−1は、バルーン血管形成術後のラットにおいて新内膜（neo−
intimal）形成を誘発することがわかった［エス・ダグラス（S．Douglas）外、J
.Cardiovasc．Pharm.、22（Suppl 8）、371、1993］。同じ研究者たちは、エン
ドセリン拮抗物質のSB−209670が、対照動物に比較して新内膜形成の50％減少を
ひきおこすことを発見した［エス・ダグラス（S．Douglas）外、Circ Res、75、
1994］。エンドセリン受容体の拮抗物質は、このため、PTCA後の再狭窄を予防す
るのに有用であろう。
エンドセリン−1は、ヒトの前立腺において産生され、エンドセリン受容体は
、この組織内で確認された。エンドセリンは収縮および増殖剤であるので、エン
ドセリン拮抗物質は、良性前立腺肥大の治療に有用であることができる。
中枢神経系および脳血管系には広くゆきわたったエンドセリンおよびその受容
体の局在化が見られ［アール・ケイ・ニコロフ（R．K．Nikolov）外、ドラッグ
ズ・オブ・トゥデイ（Drugs of Today）、28(5)、303、1992］、ETは、脳血管痙
攣、脳梗塞およびニューロン死に関係している。高水準のエンドセリンはまた、
以下の病気の患者でも観察された：
−慢性腎不全［エフ・ストッケンフーバー（F．Stockenhuber）外、Clin Sci（
ロンドン）、82、255、1992］
−虚血性心疾患［エム・ヤスダ（M.Yasuda）、Am．Heart J.、119、801、1990］
−安定なまたは不安定なアンギナ［ジェイ・ティー・スチュワート（J．T．St−
ewart）、Br．Heart J.、66、7 1991］
−肺高血圧［ディー・ジェイ・スチュワート（D．J．Stewart）外、Ann．Inter-
nal Medicine、114、464、1991］
−鬱血性心不全［アール・ジェイ・ローデヘファー（R．J．Rodeheffer）外、Am
.J．Hypertension、4、9A、1991］
−子かん前症［ビー・エー・クラーク（B．A．Clark）外、Am．J．Obstet．Gyn-
ecol.、166、962、1992］
−糖尿病［エー・コリアー（A．Collier）外、ダイアビーティス・ケアー（Dia-
betes Care）、15(8)、1038、1992］
−クローン病［エス・エイチ・マーチ（S．H．Murch）外、Lancet、339、381、1
992］
−アテローム性動脈硬化症［エー・ラーマン（A．Lerman）外、New Eng．J．Med
.、325、997、1991］
すべての場合に、生理学的に上昇したエンドセリン水準と関連する病気の状態
は、もしかするとエンドセリン受容体拮抗物質、およびこのため本発明の化合物
、で治療可能である。
ETB受容体よりむしろETA受容体に選択的に拮抗する化合物が好ましい。
本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験A−Cにおいて証明されるであろ
う。
A. 結合測定法
ヒトのエンドセリン受容体に結合する試験化合物と125I−ET−1との間の競合
を、次のようにして決定する。ETA 受容体への結合
［125I］Tyr13ET−1(比放射能2,200Ci/mM)の30pM溶液25μlを、25μlの試験化
合物の試料（最終濃度0.1nM−50,000nMの範囲）と混合し、クローンにしたヒト
のETA受容体（0.75ピコモル受容体タンパク質/ml）、50mM Tris、0.5mMCaCl2、0
.1％ヒト血清アルブミン、0.1％バシトラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む
溶液200μlを加える。この溶液を、37℃で2時間混合する。温置後に、未結合リ
ガンドを、ブランデル（Brandel）細胞収穫機を用いる濾過によって受容体に結
合したリガンドから分離し、続いて緩衝剤で3回洗浄する。濾紙の放射能を計数
し、試験した濃度領域についてIC50（放射性標識化合物の50％が未結合である試
験化合物の濃度）を決定する。ETB 受容体への結合
［125I］Tyr13ET−1(比放射能2,200Ci/mM)の30pM溶液25μlを、25μlの試験化
合物の試料（最終濃度0.1nM−50,000nM）と混合し、クローンにしたヒトのETB受
容体（0.25ピコモル受容体タンパク質/ml）、50mM Tris、0.5mMCaCl2、0.1％ヒ
ト血清アルブミン、0.1％バシトラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む溶液20
0μlを加える。この溶液を、37℃で2時間混合する。温置後に、未結合リガン
ドを、ブランデル（Brandel）細胞収穫機を用いる濾過によって受容体に結合し
たリガンドから分離し、続いて緩衝剤で3回洗浄する。濾紙の放射能を計数し、
試験した濃度領域についてIC50（放射性標識化合物の50％が未結合である試験化
合物の濃度）を決定する。
B. 試験管内血管平滑筋活性 ラットの大動脈
ラットの大動脈を、結合組織および脂肪をとってきれいにして、幅がほぼ4mm
の螺旋状のストリップに切断する。95％O2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaC
l 130、KCl 5.6、NaHCO3 25、グルコース 11.1、NaH2PO4 0.6、CaCl2 2.16、MgC
l2 0.5、のクレブス溶液で給湿した濾紙を横切って、組織の管腔表面を静かに引
きずることによって、内皮を除去する。上記のストリップを、静止張力1グラム
下でクレブス溶液中の隔離した器官（organ）浴内に固定する。器官浴溶液を37
℃に保持して、連続的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を、メイウッド・インダ
ストリーズ(Maywood Industries)の等長性力変換器で測定し、グールド（Gould
）TA4000 記録計に表示する。器官浴中で1時間平衡させた後、KClを最終濃度60
mMまで添加することによって組織を収縮させる。このクレブス溶液を置き換え、
クレブス溶液でさらに2回洗浄することによって、このKClを除去する。ETA受容
体拮抗物質の効力を決定するために、2つの組織にはET−1（0.1nM−1μM）を漸
増的に投与し；その他の組織にはET−1（0.1nM−1μM）を二重反復投与するが、
これらの投与は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた30分後に開始する。拮抗
物質の不在および少なくとも3つの濃度の拮抗物質の存在におけるET−1に対する
用量−応答曲線を得るために、各実験につき十分な組織を使用する。データは、
平均値＝s.e.m.として表す。競合拮抗物質の解離定数（kb）は、アルンラクシャ
ナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）の方法によって計算する。ウサギの肺動脈
分離したウサギの肺動脈を、結合組織および脂肪をとってきれいにして、幅が
ほぼ4mmの環に切断する。95％O2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaCl 130、KC
l 5.6、NaHCO3 25、グルコース 11.1、NaH2PO4 0.6、CaCl2 2.16、MgCl2 0.5、
のクレブス溶液で給湿した繊維器具を挿入することによって、内皮を除去する。
上記の環を、静止張力1グラム下でクレブス溶液中の隔離した器官浴内に固定す
る。器官浴溶液を37℃に保持して、連続的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を
、メイウッド・インダストリーズ(Maywood Industries)の等長性力変換器で測定
し、グールド（Gould）TA4000 記録計に表示する。器官浴中で1時間平衡させた
後、KClを最終濃度60mMまで添加することによって組織を収縮させる。このクレ
ブス溶液を置き換え、クレブス溶液でさらに2回洗浄することによって、このKCl
を除去する。ETB受容体拮抗物質の効力を決定するために、2つの組織はBQ−3020
（0.1nM−1μM）で漸増的に処理し；その他の組織はBQ−3020（0.1nM−1μM）で
二重反復処理するが、これらの処理は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた30
分後に開始する。拮抗物質の不在および少なくとも3つの濃度の拮抗物質の存在
におけるBQ−3020に対する用量−応答曲線を得るために、各実験につき十分な組
織を使用する。データは、平均値＝s.e.m.として表す。競合拮抗物質の解離定数
(kb)は、アルンラクシャナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）の方法によ
って計算する。
C. 生体内でのエンドセリンに誘発される血圧上昇の遮断
麻酔をかけ、神経節遮断しそして人工的に呼吸させたラットにおいて、左総け
い動脈および右けい静脈に、各々、動脈血圧の測定および化合物の投与のために
カニューレ挿入する。ラットを、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg/kg 静脈内）で処
理する。BQ−788を投与した10分後に開始して、ET−1（1μg/kg 静脈内）に対す
る昇圧応答を決定する。血圧が基準線に戻ったとき、試験化合物を投与し（0.1
−20mg/kg静脈内）、10分後にET−1 挑戦を繰り返す。増大する濃度の試験化合
物を投与し、続いて各投与の10分後にさらにET−1 挑戦を行う。化合物を漸増的
に投与した時のET−1に誘発される昇圧応答の抑制に基づいてIC50を決定する。
遮断の期間は、麻酔をかけ、神経節遮断しそして人工的に呼吸させたラットで
決定するが、これらのラットにおいては、左総けい動脈および右けい静脈に、各
々、動脈血圧の測定および化合物の投与のためにカニューレ挿入する。ラットを
、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg/kg 静脈内）で処理する。BQ−788を投与した10
分後に開始して、ET−1（1μg/kg 静脈内）に対する昇圧応答を決定する。血圧
が基準線に戻ったとき、試験化合物を投与する（10mg/kg 静脈内）。試験化合物
の投
与後5、20および60分で、ET−1をさらに投与する。同様に準備した別々の動物に
おいて、ET−1 挑戦を、試験化合物の投与の2または4時間後に行うが、これらの
動物においては、ET−1 挑戦の10分前にBQ−788を投与する。もっと後の時点に
ついては、ラットに試験化合物（10mg/kg）を，尾の静脈により静脈内に、また
は経口的に投与し、その後これらのラットに麻酔をかけ、上記のように血圧測定
のための準備をする。これらのラットでは、試験化合物の6または8時間後にET−
1（1μg/kg 静脈内）を投与した。
ヒトに使用するためには、本発明の化合物は、単独で投与することができるが
、一般には意図された投与経路および標準的な製剤法に関連して選択された製剤
用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えばこれらは、澱粉または乳糖
のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独のあるいは賦形剤と混合した
カプセル剤または小卵状態で、または、矯味矯臭剤または着色剤とともに液体キ
ャリヤー、例えば植物油、グリセリンまたは水、中に本化合物または塩を含有す
るエリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、経口的に投与することができる。こ
れらは、非経口的に、例えば静脈内，筋肉内または皮下に、注射することができ
る。非経口投与用には、これらを無菌水溶液として使用するのが最も良く、この
無菌水溶液は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分なグルコース
または塩、を含有していてもよい。非経口投与用には、本化合物または塩を適当
な油、例えばポリエチレングリコール、レシチンまたはゴマ油、中の溶液または
懸濁液として投与することもできる。
本発明の化合物は、溶液，懸濁液またはエマルジョンの吸入によって投与する
こともでき、この溶液，懸濁液またはエマルジョンは、乾燥粉末としてあるいは
ジクロロジフルオロメタンのような一般に使用される抛射薬を使用するエアロゾ
ルの形で投与されるであろう。
ヒトの患者に経口または非経口投与するためには、本発明の化合物の日用量水
準は、0.01ないし30mg/kg（単一または分割用量で）であり、好ましくは0.01な
いし5mg/kgの範囲内であろう。この結果、錠剤は、適宜1回に1錠または2錠以上
を投与するために、1mgないし0.4gの化合物を含有するであろう。上記の用量は
、もちろん平均的な場合の一例に過ぎず、これよりも高いかまたはこれよりも低
い
用量が有益である例もあり、このような場合も本発明の範囲内である。
別法として、本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与することができ
、あるいはこれらは、ローション，溶液，クリーム，軟膏または撒布粉剤の形で
、または薬物を添加した硬膏，貼剤または膜の形で、局所に適用することができ
る。例えばこれらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマ
ルジョンを含有するクリームに加えることができる。本化合物はまた、鼻腔内に
投与することもできる。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、これらの実施例では下記
の省略形を使用する：
APCI 大気圧化学イオン化
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
h 時間
iPr イソプロピル
LRMS 低分解能質量分析
min 分
Me メチル
NMR 核磁気共鳴
TFA トリフルオロ酢酸
Tlc 薄層クロマトグラフィー実施例 1 2 −［3−（1−エチル−6−メトキシカルボニル）インドリル］−2−（3,4−メチ レンジオキシフェニル）酢酸エチル
(a) 6 −ブロモ−1−エチルインドール
水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物 480mg）を、窒素雰囲気下、0℃で撹
拌したジメチルホルムアミド（20ml）中の6−ブロモインドール（1.8g、9.2ミリ
モル）の溶液に加えた。1時間後にブロモエタン（1.1ml、14.7ミリモル）を加え
て、冷却浴を除去した。12時間後に、ジメチルホルムアミドを真空除去した。残
留物をフラッシュ(flash)カラムクロマトグラフィー（溶離剤として95％ヘキサ
ン、5％酢酸エチルを使用した）によって直接精製して、小見出し化合物2.1gを
黄色油として得た。
(b) 6 −メトキシカルボニル−1−エチルインドール
sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液 9.4ml）を、窒素雰囲気
下、−78℃で撹拌したジエチルエーテル（20ml）中の6−ブロモ−1−エチルイン
ドール［段階(a)の化合物、2.5g］の溶液に加えた。30分後にこの溶液をカニュ
ーレによって、窒素雰囲気下、−78℃で撹拌したジエチルエーテル（8ml）中のク
ロロギ酸メチル（1.29ml、16.74ミリモル）の溶液に移した。1時間後に冷却浴を
除去して、混合物を室温まで温めた。さらに1時間後に混合物をブライン中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、黄
色油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサン、10％酢
酸エチルで溶離）により、1.76gの小見出し化合物を淡黄色油として得た。
(c) ベンゾ（1,3）ジオキソール−5−イル−オキソ−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン中（40ml）中のエチルオキサリルクロリド(50ml、0.45ミリモ
ル)および1,3−ベンゾジオキソール（50g、0.41ミリモル）の混合物を、窒素雰
囲気下、0℃で撹拌したジクロロメタン（500ml）中の三塩化アルミニウム（71g
、0.53ミリモル）のスラリーに滴加した。2時間後に、混合物を氷冷水中に注ぎ
、有機層を別の水（3×500ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（500ml）およびブ
ライン（500ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し
て、橙色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサン、10％
酢酸エチル）により、30gの小見出し化合物を淡黄色油として得た。
(d) 2 −［3−（1−エチル−6−メトキシカルボニル）インドリル］−2−（3,4 −メチレンジオキシフェニル）酢酸エチル
ジクロロメタン(10ml)中の6−メトキシカルボニル−1−エチルインドール［段
階(b)の化合物、2.1g、10.3ミリモル］およびベンゾ（1,3）ジオキソール−5−
イル−オキソ−酢酸エチルエステル［段階(c)の小見出し化合物、2.4g、10.9ミ
リモル］の混合物を、窒素雰囲気下、−78℃のジクロロメタン（15ml）中のトリ
エチルシラン（6.4ml、51.5ミリモル）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラ
ート(3.28ml、20.6ミリモル)の溶液に滴加した。1時間後に、濃く着色した混合
物を−40℃まで温めた。10時間後に混合物を室温まで温めて、水酸化ナトリウム
溶液（1M、200ml）中に注いだ。フラスコをジクロロメタン（150ml）で洗浄し、
2相を激しく振盪させた。有機層を分離してブラインで洗浄した後、乾燥(MgSO4)
および真空濃縮を行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサン
、10％酢酸エチルで溶離）により4.2gの標題化合物を透明な油として得た。
実施例 2 2 −［3−（1−エチル−6−メトキシカルボニル）インドリル］−2−（3,4−メチ レンジオキシフェニル）酢酸
水酸化ナトリウム溶液（2M、5ml）を、室温で撹拌したテトラヒドロフランお
よびメタノールの2：1混合物（30ml）中の2−［3−（1−エチル−6−メトキシカ
ルボニル）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）酢酸エチル［
実施例 1の標題化合物、3.76g、9.2ミリモル］の溶液に加えた。この混合物を6
時間還流温度に加熱し、すぐ続いてtlcを行った後、再冷却しそして有機溶媒を
真空除去した。残留物を水酸化ナトリウム溶液（0.5M、200ml）中に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出してすべての未反応出発物質を回収した。次に水性層を2M塩酸
でpH 1まで酸性化して、ジクロロメタン（2×300ml）で抽出した。有機画分を合
わせて乾燥させ、真空濃縮すると、粗生成物が油として得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（94％ジクロロメタン、5％メタノール、1％アンモニア
で溶離）により標題化合物を透明な油として得た。
実施例 3 N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−メト キシカルボニル）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセト アミド
N,N−カルボニルジイミダゾール（0.99g、6.14ミリモル）を、窒素雰囲気下、
室温で撹拌したジクロロメタン（60ml）中の2−［3−（1−エチル−6−メトキシ
カルボニル）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）酢酸[実施
例 2の標題化合物、1.8g、4.7ミリモル]の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱
して還流させた。混合物を冷却して、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−
7−エン（0.92ml、6.14ミリモル）および4−イソプロピルベンゼンスルホンアミ
ド（1.03g、5.17ミリモル）を加えた。混合物をさらに12時間還流させた。冷却
後、混合物を塩化アンモニウム溶液（200ml）中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽
出した。有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄色油を得た。最初にジク
ロロメタンを、そして次にジクロロメタン中の3％メタノールを用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより1.95gの標題化合物を淡黄色油として得た。
実施例 4
N −（4−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−カル ボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
KOH水溶液（1M溶液 14.2ml）を、撹拌したメタノール（50ml）中のN−（4−イ
ソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−メトキシカルボ
ニル）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド［実
施例 3の標題化合物、2g、3.56ミリモル］の溶液に加えて、この溶液を8時間還
流温度に加熱した。冷却後にメタノールを真空除去して、得られた溶液を1M塩酸
（100ml）とジクロロメタン（3×100ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥
させ（MgSO4）、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤として95％ジクロロメタン/5％メタノールを使用）により標題化合
物を白色固体として得た。
実施例 5 N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−メチ ルアミド）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（56mg
、0.294ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（7ml）中
のN−（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−カ
ルボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
（実施例 4の標題化合物、124mg、0.23ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（37mg、0.27ミリモル）、トリエチルアミン（63μl、0.45ミリモル）およ
びメチルアミン塩酸塩(23mg、0.34ミリモル)の溶液に加えた。12時間後にこの反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（3×100ml）で
抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄色固体を得た
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチルを使用した）
により標題化合物を黄色固体として得た。
実施例 6−10は、実施例 4の生成物および適当な置換アミン出発物質を使用し
、実施例 5の方法によって製造した。これらのものの物理的データを表1に示す
。
実施例 11 N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−［1−エチル−6−（1, 3,4−オキサジアゾール−2（3H）−オン）］インドリル］−2−（3,4−メチレン ジオキシフェニル）アセトアミド
塩化オキサリル（0.065ml、0.74ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌し
た乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のN−（4−イソープロピルベンゼンスルホ
ニル）−2−［3−（1−エチル−6−カルボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）アセトアミド（実施例 4の化合物、340mg、0.62ミリモ
ル）の溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（3滴）を加えて、室温で2時間撹拌
を続けた。溶媒を真空除去し（トルエンと2回共沸させた）、残留物をテトラヒ
ドロフラン（5ml）に再溶解させた。この溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌し
たテトラヒドロフラン（5ml）中のtert−ブチルカルバゼート（163mg、1.24ミリ
モル）の溶液に加えた。18時間後に溶媒を真空除去して、残留物をジクロロメタ
ン（3ml）に溶解させた。この溶液を、シリカの短栓を通過させて、ジクロロメ
タン/メタノールの95/5混合物20mlで洗浄した。溶媒を再び真空除去し、残留物
をテトラヒドロフラン（8ml）に再溶解させた。濃塩酸（1.9ml）および水（0.6m
l）を加えて、混合物を蒸気浴上で1時間加熱した。冷却した後、混合物を水（
100ml）中に注ぎ、pHをpH 6に調整して、生成物をジクロロメタン（2×100ml）
で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして濃縮した。黄色残留物をテト
ラヒドロフラン（8ml）に再溶解させて、N,N−カルボニルジイミダゾリル（121m
g、0.74ミリモル）およびトリエチルアミン（0.095ml、0.68ミリモル）を加えた
。18時間後に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液（100ml）中に注いで、ジク
ロロメタン（2×100ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮す
ると、黄色油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（97％ジクロロ
メタン、3％メタノールで溶離）により標題化合物を黄色泡沫として得た。
実施例 12 N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−エチル−6−アミ ド）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
N,N'−カルボニルジイミダゾール（98mg、0.60ミリモル）を、窒素下で撹拌し
た乾燥テトラヒドロフラン（8ml）中のN−（4−イソープロピルベンゼンスルホ
ニル）−2−［3−（1−エチル−6−カルボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）アセトアミド（実施例 4の標題化合物、300mg、0.55ミ
リモル）の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱して還流させた後、室温まで冷
却した。アンモニア（ガス）を、10分間この溶液を通して泡立たせ、このフラス
コにしっかり栓をして、さらに48時間撹拌を続けると、この間に黄色沈殿が形成
された。溶媒を真空除去して、残留物をジクロロメタン（50ml）に溶解させ、有
機層を塩化アンモニウム水溶液そして次にブラインで洗浄した後、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、真空濃縮した。黄色残留物を5％メタノールおよび95％ジク
ロロメタンで研和すると、生成物が淡黄色固体として得られた。
実施例 13 N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−メチル−6−カル ボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
(a) 6 −ブロモ−1−メチルインドール
水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物4.10g）を、窒素雰囲気下
、0℃で撹拌したテトラヒドロフラン（100ml）中の6−ブロモインドール（10g、
51.3ミリモル）の溶液に加えた。1時間後にヨードメタン（6.38ml、102.6ミリモ
ル）を加え、冷却浴を除去した。12時間後に、泡立ちが止まるまでメタノールを
滴加した後、溶媒を真空除去した。濃厚な残留物をジクロロメタンで希釈し、そ
して最初に水で、次にブラインで、洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、真空濃縮すると、暗黄色油が得られた。シリカの栓を通し溶離剤として
90％ヘキサン/10％酢酸エチルを用いる濾過によって、小見出し化合物を淡黄色
油（10.5g）として得た。
(b) N −（4−イソープロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−メチル−6 −カルボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド
6−ブロモ−1−エチルインドールの代わりに段階(a)の小見出し化合物から出
発することを除き、実施例 1(b)、1(d)、2および3の方法によってN−（4−イソ
−プロピルベンゼンスルホニル）−2−［3−（1−メチル−6−メトキシカルボニ
ル）インドリル］−2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミドを製造
した。次に、撹拌したメタノール（50ml）中のこの生成物（2g、3.65ミリモル）
の溶液にKOH水溶液（1M溶液 7.3ml）を加えて、この溶液を8時間還流温度に加熱
した。冷却後、メタノールを真空除去し、得られた溶液を1M塩酸（100ml）とジ
クロロメタン（3×100ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥させ（MgSO4）
、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤と
して95％ジクロロメタン/5％メタノールを使用）により標題化合物を白色固体（
1.44g）として得た。
実施例 14−18は、実施例 3の方法における4−イソプロピルベンゼンスルホン
アミドの代わりに適当な芳香族スルホンアミドを使用することを除き、実施例13
(b)の方法を用いて製造した。
実施例 21−24は、各々実施例 14、15、16および20の化合物から実施例 12の
方法によって製造した。
実施例 25−26は、実施例 17の化合物および適当なアミンから実施例 5の方法
によって製造した。
実施例 27 3 −［1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル］−1−メチル−1H−6−イ ンドールカルボン酸 2−（ジメチルアミノ）エチル
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（128mg
、0.67ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したCH2Cl2（9ml）およびDMF（
0.5ml）の混合物中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（
2-メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−
メチル−1H−6−インドールカルボン酸（実施例 17の生成物、300mg、0.56ミリ
モル）、N,N−ジメチルアミノピリジン（75mg、0.61ミリモル）およびジメチル
アミノエタノール（0.17ml、1.67ミリモル）の溶液に加えた。12h後に、微細な
白色沈殿が形成された。この生成物を濾過によって取り除いて、冷メタノールで
洗浄した。
実施例 28 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6−インドールカルボ キサミド
(a) 3 −ニトロ−4−メチル安息香酸tert−ブチルエステル
窒素下、0℃のジクロロメタン（250ml）およびtert−ブタノール（35.8g、470
ミリモル）中の3−ニトロ−4−メチル安息香酸（17.3g 96ミリモル）の溶液に
、4−ジメチルアミノピリジン（6g 50ミリモル）および1-（3−ジメチルアミノ
プロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（25.8g 140ミリモル）を加え、
この溶液を1時間かけて室温にした後、一晩撹拌した。この溶液を1：1 酢酸エチ
ル：水（各々800ml）中に注ぎ、有機層を重炭酸塩水溶液および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、生成物を透明な油
（22.6g）として得た。
(b) インドール 6−tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（100ml）中の段階(a)からのエステル（23g 97ミリモ
ル）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（50ml）およびピロリ
ジン（20滴）を加えた。この溶液を窒素下、80℃で一晩撹拌すると、暗赤色溶液
が得られた。これを蒸発乾固させると暗赤色油が得られ、このものは放置すると
結晶化したので、これをさらに精製することなく使用した。
粗製のジメチルエナミン（仮量97ミリモル）をトルエン（850ml）に溶解させ
、10％木炭上パラジウム（5g）の存在において圧力345kPa（50psi）で一晩水素
化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ン溶離剤を用いるフラッシュ（flash）シリカ上のクロマトグラフにかけると、
生成物が結晶質固体（12.6g）として得られた。
(c) 1 −メチルインドール 6−tert−ブチルエステル
窒素下、0℃のテトラヒドロフラン（150ml）中の段階(b)からのインドール（1
2.5g 57ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウムを油中の60％懸濁液（2.28g57
ミリモル）として加えた。泡立ちが止まったときヨウ化メチル（3.6ml 57ミリ
モル）を加え、溶液を室温にした。混合物を1時間撹拌し、酢酸エチル（500ml）
中に注ぎ、水および飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ
ると、油が得られた（14.1g）。この油は、水素化物の油で汚染されていたが工
程を続けるのには十分な純度であった。
(d) 2−［3−（1−メチル−6−カルボキシ）インドリル］−2−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）酢酸エチル
窒素下、−78℃のジクロロメタン（60ml）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラート（14ml 132ミリモル）およびトリエチルシラン（40ml 240ミリモル）の
溶液に、ジクロロメタン（80ml）中の(c)からのインドール（14g 60ミリモル）
およびベンゾジオキソールエチルピルベート（14g、66ミリモル）の溶液を滴加
した。この溶液を、−78℃で30分間撹拌した後、塩酸水溶液で反応停止させ、有
機層を分離して乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。ヒドロキシ中間体を、ヘキサ
ン中の30％酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより淡
黄色固体（19.38g）として単離した。この中間体（15g）を，窒素下、0℃でジク
ロロメタン（50ml）およびトリエチルシラン（15g）に溶解させ、トリフルオロ
酢酸（50ml）を10分かけて滴加した。室温で1時間後に反応を水で停止させ、そ
して有機層を分離して、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチル溶離剤を使
用するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより標題酸エステルを青白色
泡沫（9.53g）として得た。
(e) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−（6−カルバモイル−1− メチル−1H−3−インドリル）酢酸エチル
テトラヒドロフラン（125ml）中の上記酸（9.43g 25ミリモル）の溶液にカル
ボニルジイミダゾール（4.0g 25ミリモル）を加え、この溶液を4時間還流させ
た。この溶液を0℃に冷却して、ガス状アンモニアで飽和させた後、一晩撹拌し
た。反応物を真空濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を水およ
びブラインで2回洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。生成物を、ジク
ロロメタン中の2％メタノール溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって単離して、上記アミドエステルを青白色泡沫（5.6g）として得た。
(f) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−（6−カルバモイル−1− メチル−1H−3−インドリル）酢酸
テトラヒドロフラン（60ml）およびメタノール（30ml）中の段階(e)からのア
ミドエステル（5.6g 14.7ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（5Mのも
の10ml、50ミリモル）を滴加して、混合物を9時間還流温度に加熱した。溶媒を
真空除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて、ジクロロメタンで
洗浄した。水性層を塩酸水溶液で酸性化して、生成物を濾過によって単離した。
酢酸エチルで研和すると、生成物が白色固体（5.1g）として得られた。
(g) 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェ ニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6−インドール カルボキサミド
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（65mg
、0.34ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（5ml）お
よびジメチルホルムアミド（1ml）中の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
）−2−（6−カルバモイル−1−メチル−1H−3−インドリル）酢酸［段階(f)か
ら、100mg、0.28ミリモル］、ジメチルアミノピリジン（45mg、0.37ミリモル）
およびp−トルエンスルホンアミド（53mg、0.31ミリモル）の溶液に加えた。14h
後に溶媒を真空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エチル(2×50ml)で抽
出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、淡黄茶色泡沫が得られた。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）により
生成物（95mg）を白色固体として得た。
実施例 29−45は、実施例28(g)の方法を用いて実施例 28(f)の化合物を適当な
芳香族スルホンアミドと反応させることによって製造した。
実施例 46 3 −（4−［2−（6−カルバモイル−1−メチル−1H−3−インドリル）−2−（1,3 −ベンゾジオキソール−5−イル）アセチル］スルファモイルフェニル）プロパ ン酸エチル
(E)−3−（4−［2−（6−カルバモイル−1−メチル−1H−3−インドリル）−2
−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）アセチル］スルファモイルフェニル）
−2−プロペン酸エチル（実施例 41の化合物、0.24g、0.40ミリモル）をエタノ
ール（5ml）に溶解させ、5％炭素上パラジウム（24mg）を加えた。混合物を圧力
容器内に入れ、水素圧345 kPa（50psi）を48h保持した。この反応混合物を、ア
ーボセル［Arbocel（登録商標）］を通して濾過し、真空濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（5％メタノール/90％ジクロロメタンで溶離）により
生成物（70mg）を得た。
実施例 47 2 −（4−［2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−（6−カルバモイル −1−メチル−1H−3−インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）酢酸
1M水酸化ナトリウム溶液（0.57ml）を、室温で撹拌したジオキサン水溶液（8m
lジオキサン：2ml H2O）中の2−（4−［2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イ
ル）−2−（6−カルバモイル−1−メチル−1H−3−インドリル）アセチル］スル
ファモイルフェニル）酢酸エチル（実施例 37の生成物、110mg、0.19ミリモル）
の溶液に加えた。1h後に溶媒を真空除去した。この反応混合物を酢酸エチルで希
釈して、0.5M塩酸（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮すると、黄色泡沫が得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離
）により生成物を白色固体（90mg）として得た。
実施例 48−50は、各々実施例 45，43および46の化合物から出発して実施例 47
の方法を用いて製造した。
実施例 51
3 −1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェニ ル）スルホンアミド］−2−オキソエチル−6−シアノ−1−メチル−1H−インド ール
(a) 6 −シアノ−1−メチルインドール
シアン化第一銅（12.8g、143ミリモル）を、窒素雰囲気下で撹拌したN−メチ
ルピロリジノン（60ml）中の6−ブロモ−1−メチルインドール（10g、47ミリモ
ル）の溶液に加えた。この反応混合物を、48h150℃に加熱した。反応混合物を冷
却して、酢酸エチル（200ml）とアンモニア水（0.88Mのもの200ml）との間に分
配させた。有機層をブライン（3×200ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そし
て濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（70％ヘキサン/30％酢酸エ
チルで溶離）により生成物を結晶質白色固体（5.3g）として得た。
(b) 3 −[1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピル フェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル]−6−シアノ−1−メチル−1H− インドール
標題化合物は、6−メトキシカルボニル−1−エチルインドールの代わりに段階
(a)の化合物から出発することを除き、実施例 1(d)、2および3の方法を用いて製
造した。
実施例 52 3 −[1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェ ニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル]−1−メチル−6−（2H−1,2,3,4− テトラゾール−5−イル）−1H−インドール
トリメチルシリルアジド（0.23ml、1.74ミリモル）およびジブチルスズオキシ
ド（52mg、0.2ミリモル）を、トルエン（10ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオ
キソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2
−オキソエチル｝−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール（実施例 51の生成
物、300mg、0.58ミリモル）の溶液に加えて、この溶液を、窒素の雰囲気下で14h
還流温度に加熱した。Tlc分析は、不完全な反応を示した。別のトリメチルシリ
ルアジド（0.23ml、1.74ミリモル）およびジブチルスズオキシド（52mg、0.2ミ
リモル）のアリコートを加えて、加熱を、還流温度でさらに24h続けた。反応物
を冷却して、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（95％
ジクロロメタン/5％メタノールから90％ジクロロメタン/10％メタノールまでの
勾配溶離）によって精製すると、淡桃色固体（100mg）が得られた。
実施例 53 6 −（アミノメチル）−3−1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（ 4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル−1−メチル−1 H−インドール
水素化ホウ素ナトリウム（213mg、5.6ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で激
しく撹拌したメタノール（12ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−
イル）−2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチ
ル｝−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール（実施例 51の生成物、290mg、0.
56ミリモル）およびCoCl2.6H2O（200mg、0.84ミリモル）の溶液にゆっくり加え
た。2h後に反応が完了し、2N塩酸（4ml）を滴加した。黒色の沈殿が溶解するま
で撹拌を続けた。メタノールを真空除去し、生成物を、水からジクロロメタン（
50ml）および酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4
）、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（90％
ジクロロメタン/ 10％メタノール/2％酢酸で溶離）によって精製すると、褐色ガ
ム状物が得られた。この残留物をメタノール（10ml）に溶解させ、木炭とともに
30分間撹拌した。濾過および濃縮を行って、生成物を黄色油として得た。
実施例 54
3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェ ニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（4,5−ジヒドロ−1H−2−イ ミダゾリル）−1−メチル−1H−インドール
ジエチルジチオホスフェート（1.3ml、7.7ミリモル）を、エタノール（10ml）
および水（5滴）の混合物中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）
−2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6
−シアノ−1−メチル−1H−インドール（実施例 51の生成物、800mg、1.5ミリモ
ル）に加えた。反応物を、14h撹拌しながら還流温度に加熱した。冷却後に溶媒
を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメ
タン/2％メタノールで溶離）によって精製すると、褐色油が得られた。この残留
物をエチレンジアミンに溶解させ、反応混合物を3h還流温度に加熱した。冷却し
た後エチレンジアミンを真空除去した。塩酸（10ml）を加え、得られた沈殿を濾
過して、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（80％ジクロロメタン/20％メタノール/5％NH3で溶離）により生成
物を白色固体として得た。
実施例 55 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ブロモ−1−メチル−1H−インドー ル
標題化合物は、実施例 13(a)の化合物から実施例 1(d)、2および3の方法を使
用し、そして最終段階において4−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの代わ
りに4−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して、製造した。
実施例 56 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェ ニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ブロモ−1−メチル−1H−イ ンドール
標題化合物は、実施例 13(a)の化合物から実施例 1(d)、2および3の方法を使
用して、製造した。
実施例 57 (E) −3−［3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプ ロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6− インドリル］−2−プロペン酸エチル
酢酸パラジウム（9.5mg、0.042ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した
アセトニトリル（10ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−
2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−
ブロモ−1−メチル−1H−インドール（実施例 56の生成物、200mg、0.35ミリモ
ル）、アクリル酸エチル（0.048ml、0.44ミリモル）、トリエチルアミン（0.146
ml、1ミリモル）およびトリ−o−トリルホスフィン（32mg、0.1ミリモル）の溶
液に加えた。この溶液を2h還流温度に加熱した。冷却後、混合物をブライン（50
ml）中に注ぎ、酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。有機層を水（50ml）で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると、灰色泡沫が得られた。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）によって精製
すると、生成物が淡黄色泡沫として得られた。
実施例 58
(E) −3−［3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプ ロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6− インドリル］−2−プロペン酸
(E)−3−（3−1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプ
ロピルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル−1−メチル−1H−6−イ
ンドリル）−2−プロペン酸エチル（実施例 57の生成物、120mg、0.2ミリモル）
を、テトラヒドロフランおよびメタノールの1：1混合物（5ml）に溶解させた。
水酸化ナトリウム溶液（1N NaOH、0.6ml）を加えて、混合物を撹拌しながら加熱
して還流させた。3h後に溶媒を真空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エ
チル（2×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（100％ジクロロメタンから90％ジクロロメタン/10
％メタノール/1％酢酸までで勾配溶離）によって精製すると、生成物が淡緑色泡
沫（90mg）として得られた。
実施例 59 3 −［3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピ ルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6−イン ドリル］プロパン酸
10％炭素上パラジウム（10mg）を、撹拌したテトラヒドロフランおよびエタノ
ールの1：1混合物（全体で10ml）中の(E)−3−［3−｛1−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−2−
オキソエチル｝−1−メチル−1H−6−インドリル］−2−プロペン酸（実施例 58
の化合物、80mg、0.14ミリモル）およびギ酸アンモニウム（64mg、0.5ミリモル
）の溶液に加えた。この混合物を48h還流温度で撹拌し、冷却し、アーボセル[Ar
−bocel(登録商標)]を通して濾過し、そして濃縮した。灰色泡沫をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタノールで溶離）によって
精製すると、生成物が白色泡沫として得られた。
実施例 60 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェ ニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−6−（4H−1,2,4−ト リアゾール−3−イル）−1H−インドール
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（10ml）を3−｛1−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−5−イル）−2−［（4−イソプロピルフェニル）スルホンアミド
］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−6−インドールカルボキサミド（実施
例28の化合物、180mg、0.36ミリモル）に加えて、スラリーを48h還流温度に加熱
した。溶媒を真空除去し、残留物を氷酢酸（8ml）に再溶解させた。ヒドラジン
水和物（12mg、4.68ミリモル）を加えて、溶液を24h還流温度に加熱した。冷却
後に粗生成物をブライン（50ml）から酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。有機
層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（96
％ジクロロメタン/4％メタノールで溶離）によって所望の生成物を淡黄色固体と
して得た。
実施例 61 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［1−メチル−6−（トリイソプ ロピルシリルオキシメチル）−1H−3−インドリル］酢酸
(a) 6 −ヒドロキシメチル−1−メチルインドール
窒素雰囲気下、−70℃のテトラヒドロフラン（30ml）中の6−メトキシカルボ
ニル−1−メチルインドール［6−ブロモ−1−エチルインドールの代わりに6−ブ
ロモ−1−メチルインドールを使用することを除き、実施例 1(b)の方法によって
製造した、5g］の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフ
ラン中の1.0M溶液 66ml）を撹拌しながら滴加した。この溶液を−70℃で15分間
撹拌した後、2時間室温に温めた。この混合物を水（100ml）で希釈して、酢酸エ
チルと水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。水性層を酢酸エチルで再抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、粗生成物を得た
。これを、80％酢酸エチル/20％ヘキサン溶離剤を使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製すると、小見出し化合物が透明な油として得られ
、このものは放置すると凝固した（4.1g）。
(b) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−ヒドロキシ酢酸メチル
塩化リチウム（11.8g）、水酸化カリウム（31.4g）および臭化テトラブチルア
ンモニウム（4.5g）を、1,4−ジオキサン（120ml）および水（120ml）の混合物
に溶解させた。この激しく撹拌した氷冷混合物にピペロナール（21g、140ミリモ
ル）を加え、10分後にブロモホルム（12.2ml、140ミリモル）を〜30分かけて滴
加した。周囲温度で20時間撹拌を続けた。水（500ml）を加え、混合物を温めて
沈殿を溶解させた。ジエチルエーテルで洗浄した後、この水溶液を濃塩酸で酸性
化した。粗製カルボン酸中間体を、ジエチルエーテルで抽出して真空蒸発させる
ことによって単離した。残留物をメタノール(500ml)に溶解させ、20滴の濃硫酸で
酸性化した。この溶液を2時間加熱して還流させた後、冷却し、真空蒸発させた
。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄した。有機画分を乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを使用するフ
ラッシュクロマトグラフィー、そして次にジイソプロピルエーテルからの再結晶
、を行うと、小見出し化合物13.2gが得られた（融点 93−95℃）。
(c) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−ブロモ酢酸メチル
臭化水素酸（水中の62％w/v溶液 20ml）を、トルエン（200ml）中の2−（1,3
−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−ヒドロキシ酢酸メチル［段階(b)から、1
1g、52ミリモル］に加えた。3時間撹拌した後、水性層を除去し、有機層を真空
蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフに
かけ、次にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで結晶化させた。
(d) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［6−（ヒドロキシメチル ）−1−メチル−1H−3−インドリル］酢酸メチル
2,6−ジメチルピリジン（0.12ml）を、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した無
水ジメチルホルムアミド（2ml）中の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）
−2−ブロモ酢酸メチル［段階(c)から、273mg、1ミリモル］および6−（ヒドロ
キシメチル）−1−メチルインドール［段階(a)から、161mg、1ミリモル］の溶液
に加えた。この溶液を3時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却して、ジエチル
エーテルと水との間に分配させ、分離して、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、そして真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフ（溶離剤とし
てジエチルエーテルを使用した）にかけると、小見出し化合物が無色泡沫（273m
g）として得られた。
(e) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［1−メチル−6−（トリ イソプロピルシリルオキシメチル）−1H−3−インドリル］酢酸メチル
クロロトリイソプロピルシラン（0.19ml、0.88ミリモル）を、無水ジメチルホ
ルムアミド（3ml）中の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［6−（
ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−3−インドリル］酢酸メチル［段階(d)か
ら、260mg、0.74ミリモル］およびイミダゾール（100mg、1.47ミリモル）の溶液
に加えた。3時間後にこの混合物をジエチルエーテルと水との間に分配させ、有
機層を分離して水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を
真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（溶離剤として50％ジクロロ
メタン、50％ヘキサンを使用した）にかけると、小見出し化合物（305mg）が油
として得られた。
(f) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［1−メチル−6−（トリ イソプロピルシリルオキシメチル）−1H−3−インドリル］酢酸
小見出し化合物は、段階(e)の化合物から実施例 2の方法によって製造した。
(g) 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−エチル−4− メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（トリイソプロピ ルシリルオキシメチル）−1−メチル−1H−インドール
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（113mg
、0.59ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（6ml）中
の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［6−（トリイソプロピルシ
リルオキシメチル）−1−メチル−1H−3−インドリル］酢酸［段階(f)から、250
mg、0.49ミリモル］、N,N−ジメチルアミノピリジン（78mg、0.64ミリモル）お
よび製造例 1からのスルホンアミド（107mg、0.54ミリモル）の溶液に加えた。1
2h後に反応混合物を1N塩酸（50ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（2×50ml）で抽
出した。有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると、黄色泡沫が得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタノールで溶離
）によって小見出し化合物(95mg)を白色泡沫として得た。
(h) 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−エチル−4− メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（ヒドロキシメチ ル）−1−メチル−1H−インドール
フッ化テトラエチルアンモニウム（312mg、2.18ミリモル）を、窒素雰囲気下
、室温で撹拌したアセトニトリル（6ml）中の段階(g)の化合物（380mg、0.55ミ
リモル）の溶液に加えた。12h後に混合物を1M塩酸（50ml）中に注いで、酢酸エ
チル（2×50ml）中に抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（MgSO4）、真空濃
縮すると、黄色泡沫が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（98％ジ
クロロメタン/2％メタノールで溶離した）によって生成物を白色固体（242mg）
として得た。
実施例 62−64は、最後から2番目の段階において適当なスルホンアミドを使用
することを除き、実施例 61の方法によって製造した。
実施例 65 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（ヒドロキシメチル ）−1−メチル−1H−インドール
(a) 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4 −メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（メトキシカル ボニル）−1−メチル−1H−インドール
小見出し化合物は、6−ブロモ−1−エチルインドールの代わりに6−ブロモ−1
−メチルインドールから出発することおよび実施例 3の方法において製造例 11
のスルホンアミドと反応させることを除き、実施例 1(b)，1(d)，2および3の方
法を使用して製造した。
(b) 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4 −メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（ヒドロキシメ チル）−1−メチル−1H−インドール
水素化アルミニウムリチウム（15mg、0.2ミリモル）を、窒素雰囲気下、0℃で
撹拌したテトラヒドロフラン中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエ
チル｝−1−メチル−1H−6−インドールカルボン酸メチル［段階(a)から、220mg
、0.4ミリモル］の溶液にゆっくり加えた。2h後にさらに1当量（30mg）の水素化
アルミニウムリチウムを加えて、混合物を室温まで温めた。1h後に酢酸エチル（
10ml）を注意深く加え、生成物を1N塩酸から酢酸エチル（2×50ml）で抽出した
。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）によって生成物を
白色固体（130mg）として得た。
この標題化合物を、0.6％トリフルオロ酢酸および0.4％ジエチルアミンを加え
たヘキサン：イソプロピルアルコールの70：30混合物を使って、流量10ml/分で
キラルパック［Chiralpak(登録商標)］ADカラム（25×2cm）を使用して、個々の
エナンチオマーに分離した。これらの生成物は220nmで検出され、保持時間32分
および39分を有していた。
キラルパック［Chiralpak（登録商標）］ADカラム（25×0.46cm）、流量1ml/
分、および溶離剤として0.3％トリフルオロ酢酸および0.2％ジエチルアミンを加
えたヘキサン：イソプロピルアルコールの70：30混合物、を使用して、上記分離か
らの溶離液(eluent)100μlをクロマトグラフにかけることによって、エナンチオ
マー純度を検定した。これらの生成物は、220nmで検出され、保持時間15.5分お
よび18分を有していた。
実施例 66及び67は、各々製造例 10および9のスルホンアミドを使用すること
を除き、実施例 65の方法によって製造した。
実施例 68 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−(5−ブロモ−1−メチル−1H−3 −インドリル］酢酸
(a) 5- ブロモ−1−メチルインドール
水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物 440mg）を、窒素雰囲気下
、周囲温度で撹拌したジメチルホルムアミド（20ml）中の5−ブロモインドール
（
1.96g、10ミリモル）の溶液に加えた。30分後にp−トルエンスルホン酸メチル（
2.05g 11ミリモル）を加えた。20時間後に混合物を、ジエチルエーテルと水と
の間に分配させた。有機層を分離して、水で2回洗浄した。有機層を乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（溶離剤として50％ヘキサン、50％ジクロロメタンを使用した）によ
って精製すると、2.07gの生成物がろう質固体として得られた。
(b) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−(5−ブロモ−1−メチル− 1H−3−インドリル］酢酸メチル
2,6−ジメチルピリジン（0.75ml）を、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した無
水ジメチルホルムアミド（10ml）中の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
）−2−ブロモ酢酸メチル［実施例 61(c)から、1.75g、6.43ミリモル］および5
−ブロモ−1−メチルインドール[段階(a)から、1.35g]の溶液に加えた。この溶
液を8時間80℃に加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間に分配
させ、分離して、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させた。残
留物をフラッシュクロマトグラフにかけて（溶離剤として50％ジクロロメタンお
よび50％ヘキサンを使用した）、小見出し化合物を無色油（1.98g）として得た
。
(c) 2 −（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−(5−ブロモ−１−メチル −1H−3−インドリル］酢酸
水酸化ナトリウム水溶液（1Mのもの14.7ml）を、周囲温度のメタノールと1,4
−ジオキサンとの3：1混合物中の(b)からの2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−
イル）−2−(5−ブロモ−1−メチル−1H−3−インドリル］酢酸メチル(1.97g、4
.9ミリモル)の溶液に加えた。この混合物を1時間加熱して還流させた後、再冷却
し、そして有機溶媒を真空除去した。残留物を水に再溶解させ、濃塩酸を滴加し
て酸性化した。その結果得られた沈殿をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物をジイソプロピルエーテルか
ら結晶させると、小見出し化合物（1.59g）が得られた。
実施例 69−78は、適当に置換されたインドールから出発して実施例 68の方法
によって製造した。
実施例 79 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−5−ブロモ−1−メチル −
1H −インドール
4−ジメチルアミノピリジン（151mg）を、周囲温度の無水ジクロロメタン（10
ml）中の2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−（5−ブロモ−1−メチ
ル−1H−3−インドリル）酢酸（実施例 68の生成物、480mg、1.24ミリモル）の
溶液に加えた。この溶液に2−メトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミ
ド（製造例 11から、300mg、1.48ミリモル）を加え、続いて1−（3−ジメチルア
ミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（355mg、1.85ミリモル）を加
えて、撹拌を20時間続けた。この溶液を2N塩酸で2回洗浄し、そして乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメ
タン中の1％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフにかけ、ジクロロ
メタンおよびジエチルエーテル混合物から結晶させて、小見出し化合物（535mg
）を得た。
実施例 80−88は、各々実施例 69−76および78のカルボン酸を使用して実施例
79の方法によって製造した。
実施例 89 2 −（4−［2−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−(6−クロロ−1−メ チル−1H−3−インドリル)アセチル］−スルファモイルフェニル）酢酸エチル
標題化合物は、実施例 73の化合物および適当なスルホンアミドから実施例 79
の方法によって製造した。
実施例 90 3 −［1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2
−［4−（2−ヒドロキシエ チル）フェニル］スルホンアミド−2−オキソエチル］−6−クロロ−1−メチル −1H−インドール
水素化アルミニウムリチウム（6mg、0.16ミリモル）を、窒素雰囲気下、0℃で
撹拌したテトラヒドロフラン（6ml）中の2−（4−［2−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−5−イル）−2−(6−クロロ−1−メチル−1H−3−インドリル)アセチル］
スルファモイルフェニル）酢酸エチル（実施例 89の生成物、80mg、0.14ミリモ
ル）の溶液に加えた。40分後に酢酸エチル（1ml）をゆっくり加え、反応混合物
を塩酸（50ml）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（2×50ml）中に抽出し、乾燥
さセ（MgSO4）、濃縮した。再結晶（メタノール/エーテル）によって生成物を白
色結晶質固体（50mg）として得た。
実施例 91 3 −（1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［4−（2−ヒドロキシエ トキシ）フェニル］スルホンアミド−2−オキソエチル）−6−ヒドロキシメチル −1−メチル−1H−インドール
標題化合物は、実施例 64(b)の化合物から実施例 90の方法によって製造した
。
実施例 92 6 −ブロモ−3−｛1−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2 −［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル ｝−1−メチル−1H−インドール
(a) 2 −ヒドロキシ−2−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル） 酢酸メチル
小見出し化合物は、7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデ
ヒド（12.6g）から実施例 61(b)の方法を用いて、ろう質固体（4.5g）として製
造した。
(b) 2 −ブロモ−2−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）酢酸 メチル
小見出し化合物は、2-ヒドロキシ−2−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソ
ール−5−イル）酢酸メチル[段階(a)の生成物、4.45g、19ミリモル]から実施例6
1(c)の方法によって製造した(収量2.25g)。
(c) 2 −（6−ブロモ−1H−3−インドリル）−2−（7−メトキシ−1,3−ベンゾ ジオキソール−5−イル）酢酸メチル
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶液 3.6ml）を、窒素雰囲
気下で撹拌したトルエン（20ml）中の6−ブロモ−インドール（2.13g、10.9ミリ
モル）の溶液に滴加した。20分後にこの反応混合物をカニューレによって、周囲
温度で撹拌したトルエン（20ml）中の2−ブロモ−2−（7−メトキシ−1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イル）酢酸メチル［段階(b)から、2.2g、7.26ミリモル］の
溶液に〜10分かけて移動させた。さらに2時間後に混合物を、ジエチルエーテル
と塩化アンモニウム水溶液との混合物中に注いだ。有機層を分離して乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメ
タンを使用するフラッシュクロマトグラフにかけて、小見出し化合物（2.7g）を
得た。
(d) 2 −（6−ブロモ−1−メチル−1H−3−インドリル）−2−（7−メトキシ−1 ,3−ベンゾジオキソール−5−イル）酢酸メチル
水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物 289mg）を数部に分けて、
窒素雰囲気下、0℃で撹拌した無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の2−（6−
ブロモ−1H−3−インドリル）−2−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−
5−イル）酢酸メチル［段階(c)から、2.7g、6.5ミリモル］の溶液に加えた。30
分後にp−トルエンスルホン酸メチル(1.34g、7.2ミリモル)を加えた。さらに1時
間後に混合物を、ジエチルエーテルと水との間に分配させた。有機層を分離して
、水で2回洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去
した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として30％ヘキサ
ン、70％ジクロロメタンを使用した）によって精製すると、1.49gの小見出し化
合物が得られた。
(e) 6 −ブロモ−3−｛1−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル ）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエ チル｝−1−メチル−1H−インドール
表題化合物は、段階(d)の生成物から実施例 68(c)および79の方法を用いて製
造した。
実施例 93 6 −ブロモ−3−｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2− ［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1 H−インドール
(a) 2 −（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−ヒドロキシ酢 酸メチル
小見出し化合物は、6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒ
ド（12.9g）から出発することを除き、実施例 61(b)の方法によって製造した。
収量9.4g、融点：66−68℃。
(b) 2 −ブロモ−2−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）酢酸メ チル
臭化チオニル（3.7ml）を、周囲温度で撹拌したトルエン（50ml）中の段階(a)
からの2−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−ヒドロキシ
酢酸メチル（7.8g、32ミリモル）の溶液に加えた。6時間後に反応混合物を真空
蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラッシュ
クロマトグラフにかけ、続いてジイソプロピルエーテルから結晶させて、小見出
し化合物（7.6g）を得た。
(c) 2 −（6−ブロモ−1H−3−インドリル）−2−（6−クロロ−1,3−ベンゾジ オキソール−5−イル）酢酸メチル
小見出し化合物は、段階(b)からの2−ブロモ−2−（6−クロロ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−5−イル）酢酸メチルを使用して、実施例 92(c)の手順に従って
製造した、融点 172−174℃、ジエチルエーテルおよびヘキサンから。
(d) 2 −（6−ブロモ−1−メチル−1H−3−インドリル）−2−（6−クロロ−1,3 −ベンゾジオキソール−5−イル）酢酸メチル
小見出し化合物は、段階(c)からの2−（6−ブロモ−1H−3−インドリル）−2
−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）酢酸メチルを使用して、
実施例 92(d)の手順に従って製造した、融点 183−185℃、ジイソプロピルエー
テルから。
(e) 6 −ブロモ−3−｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル） −2−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチ ル−1H−インドール
小見出し化合物は、段階(d)の化合物から、実施例 68(c)および79の方法に従
い、最終段階において適当なスルホンアミドを使用して製造した。
実施例 94 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ホルミル−1−メチル−1H−インド ール
一酸化炭素を、110℃で4h、撹拌したジメチルホルムアミド（6ml）中の3−｛1
−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル）スルホ
ンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール（実
施例 55から、400mg、0.79ミリモル）、ギ酸ナトリウム（107mg、1.57ミリモル
）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(II)（11mg、0.
016ミリモル）の溶液を通して泡立たせた。この反応混合物を冷却し、1N塩酸か
ら酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離
）によって生成物（320mg）を淡黄茶色固体として得た。
実施例 95 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（ヒドロキシメチル）−1−メチル −1H−インドール
水素化ホウ素ナトリウム（51mg、1.33ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で撹
拌したエタノール（10ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）
−2−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ブロ
モ−1−メチル−1H−インドール（実施例 94から、305mg、0.66ミリモル）の溶
液に加えた。1h後にエタノールを真空除去し、生成物を0.5N塩酸（50ml）からジ
クロロメタン（2×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離
）によって生成物（230mg）を白色泡沫として得た。
実施例 96 6 −ホルミル−3−｛1−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）− 2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル ｝−1−メチル−1H−インドール
n−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液 0.8ml）を、窒素雰囲気下、−75
℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン中の6−ブロモ−3−｛1−（7−メトキシ−
1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニ
ル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−インドール（実施
例 92から、400mg、0.67ミリモル）の溶液に加えた。30分後にこの橙色の溶液に
ジメチルホルムアミド（0.15ml）を加え、さらに30分後に混合物を0℃まで温め
て、その後過剰の1N塩酸で反応停止させた。酢酸エチルを加え、有機層を分離し
て、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
た。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の1％メタノールを使用するフラ
ッシュクロマトグラフにかけて、生成物をジクロロメタンおよびジエチルエーテ
ル混合物から結晶させると、標題化合物（187mg）が得られた。
実施例 97 3 −｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチ ルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ホルミル−1−メチル −1H−インドール
6−ブロモ−3−｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2
−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル
−1H−インドール（実施例 93から）を使用して、標題化合物を実施例 96と同様
にして製造した。
実施例 98 6 −（ヒドロキシメチル）−3−｛1−（7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール −5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2 −オキソエチル｝−1−メチル−1H−インドール
水素化ホウ素ナトリウム（9mg）を、周囲温度のエタノール（3ml）および1,4
−ジオキサン（3ml）の混合物中の6−ホルミル−3−｛1−（7−メトキシ−1,3−
ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−インドール（実施例 96
から、130mg、0.24ミリモル）の懸濁液に加えた。1.5時間撹拌を続けた後、溶液
になるまで水を滴加した。濃塩酸の滴加によって注意深く酸性化した後、溶媒を
真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、そして有機層を分
離して、水で再洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。残留物を、メタノールおよびジエチルエーテルの混合物から結晶させ
ると、標題化合物（105mg）が得られた。
実施例 99 3 −｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチ ルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−(ヒドロキシメチル)
−1 −メチル−1H−インドール
実施例 97からの3−｛1−（6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）
−2−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−ホル
ミル−1−メチル−1H−インドールを使用して、標題化合物を実施例 98の方法に
よって製造した。
実施例 100 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−5−(ヒドロキシメチル) −1−メチル−1H−インドール
窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド
］−2−オキソエチル｝−5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール（実施例 79か
ら、300mg、0.53ミリモル）の溶液に、ヒドロキシメチルトリブチルスタンナン
（253mg、0.79ミリモル）、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0)（30mg）を加えた。この混合物を8時間加熱して還流させた後、冷却した
。水酸化ナトリウム溶液(1M)を加え、混合物を沸騰させて生成物を溶解させた。
この溶液をデカントして、不溶性のタール残留物と分離して、ジエチルエーテル
で洗浄した。濃塩酸で酸性化した後、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、溶
離剤としてジクロロメタン中の2％メタノールを使用するフラッシュクロマトグ
ラフにかけて標題化合物（35mg）を得た。
実施例 101 6 −アセチル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メ トキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチ ル−1H−インドール
アセトニトリル（5ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）
−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチ
ル｝−6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール（実施例 85から、300mg、0.53ミ
リモル）、エチルビニルエーテル（0.063ml）、酢酸パラジウム(II)（6mg）、ト
リ−o−トリルホスフィン（13mg）およびトリエチルアミン（0.1ml）の混合物を
、窒素雰囲気下で18時間還流温度に加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残
留物を2N塩酸（〜6ml）とともに45分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで2回抽出
してから、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチルか
ら40％ヘキサンおよび60％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用するフラッ
シュクロマトグラフにかけて、標題化合物（80mg）を得た。
実施例 102
3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−6−（メトキシメチル） −1−メチル−1H−インドール
窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の3−｛1−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−5−イル）−2−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホンアミド
］−2−オキソエチル｝−6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール（実施例 85か
ら、300mg、0.53ミリモル）の溶液に、メトキシメチルトリブチルスタンナン（2
20mg、0.66ミリモル）、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)（35mg）を加えた。この混合物を16時間加熱して還流させた後、冷却した。
追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（30mg）を加えて、
還流をさらに8時間続けた。溶媒を真空除去して、残留物を、1％メタノールおよ
び99％ジクロロメタンから5％メタノールおよび95％ジクロロメタンまでの混合
物の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（33mg
）を得た。
実施例 103 N6 −メトキシ−N6,1−ジメチル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル ）−2−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1H−6 −インドールカルボキサミド
製造例 11のスルホンアミドの代わりに（4−メチルフェニル）スルホンアミド
を使用することを除き、実施例 65(a)の方法に従って6−ブロモ−1−メチルイン
ドールを処理してメチルエステルを得て、これを次に実施例 4の方法によって処
理して相当する酸とし、次にこの酸を、(CH3O)CH3NHを使用して実施例 5の方法に
より標題化合物に変えた。
実施例 104 6 −アセチル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メ チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−1H−インド ール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶液 0.23ml）を、窒素雰
囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン（5ml）中のN6−メトキシ−N
6,1−ジメチル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−
メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1H−6−インドールカ
ルボキサミド（実施例 103から、174mg、0.32ミリモル）の溶液に滴加した。こ
の混合物を−70℃でさらに2時間撹拌した後、室温まで温めた。塩酸水溶液（1M
溶液 5ml）をこの混合物にゆっくり加えた後、これを酢酸エチル（100ml）で抽
出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
溶媒を真空除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチルから100％
酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフにかけ
て、標題化合物（18mg）を得た。
実施例 105 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−6−（2−ピリジルカルボニ ル）−1H−インドール
n−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液 0.32ml）を、窒素雰囲気下、−70
℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン（5ml）中の2−ブロモピリジン（0.08ml、
0.8ミリモル）の溶液に加えた。30分後に−70℃でこの混合物に、無水テトラヒ
ドロフラン（2ml）中のN6−メトキシ−N6,1−ジメチル−3−｛1−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−
オキソエチル｝−1H−6−インドールカルボキサミド(実施例 103の化合物、200m
g、0.36ミリモル)の溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに4時間撹拌した後、0
℃まで温めて、その後水（5ml）を加えて反応停止させた。混合物を酢酸で酸性
化し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物を、90％ヘキサ
ンおよび10％酢酸エチルから100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用す
るフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（42mg）を得た。
実施例 106 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−メチル−6−［2−（2−ピリジル） アセチル］−1H−インドール
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン
中の1.5M溶液 0.53ml）を、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロ
フラン（3ml）中の2−メチルピリジン（0.08ml、0.8ミリモル）の溶液に加えた
。20分後に−70℃でこの混合物に、無水テトラヒドロフラン（2ml）中のN6−メ
トキシ−N6,1−ジメチル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2
−［（4−メチルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1H−6−イ
ンドールカルボキサミド(実施例 103の化合物、200mg、0.36ミリモル)の溶液を
加えた。混合物を−70℃でさらに2時間撹拌した後、0℃まで温めて、その後、水
（5 ml）を加えて反応停止させた。混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチル（100m
l）で抽出した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、溶媒を真空除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチル
から100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグ
ラフにかけて、標題化合物（95mg）を得た。
実施例 107 1 −アリル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチ ルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1H−6−インドールカルボ キサミド
標題化合物は、6−ブロモ−1−エチルインドールから実施例 1(a)（但し臭化
エチルの代わりに臭化アリルを使用した）、1(b)、1(d)、2、3［但し（4−メチ
ルフェニル）スルホンアミドを使用した］、4および12の方法を用いて製造した
。
実施例 108 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチルフェニル） スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−（2−ヒドロキジエチル）−1H−6− インドールカルボキサミド
四酸化オスミウム（239mg、0.94ミリモル）、ピリジン（0.225ml、4.7ミリモ
ル）およびN−メチルモルホリン N−オキシド（549mg、2.84ミリモル）を、室温
で撹拌したテトラヒドロフラン水溶液（10mlテトラヒドロフラン：1ml H2O）中
の1−アリル−3−｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メ
チルフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1H−6−インドールカル
ボキサミド（実施例 107の化合物）の溶液に加えた。4h後にチオ硫酸ナトリウム
の溶液（10ml）を加えて、1h撹拌を続けた。セライトを通す濾過によって黒色沈
殿を除去し、溶媒を真空除去した。粗製のジオールを酢酸エチル（50ml）に再溶
解させ、1M塩酸（50ml）、次いでブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥さ
せ（MgSO4）、濃縮して、褐色固体を得た。水（1ml）に溶解させたメタ過ヨウ素
酸ナトリウム（1.0g、4.7ミリモル）を、撹拌した酢酸エチル（10ml）中のこの
褐色固体のスラリーに加えた。2h後にこの混合物を濾過し、酢酸エチル（50ml）
で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、真空濃縮した。この段階でフラッシュカラムクロマトグラフィー（90
％ジクロロメタン/10％メタノールで溶離）によって部分精製を行うと、アルデ
ヒド中間体が淡黄茶色固体として得られた。それ以上精製を行うことなくこの固
体を、窒素雰囲気下、室温でメタノール（15ml）に溶解させた。水素化ホウ素ナ
トリウム（36mg）を数回に分けて10分かけて加え、4h撹拌を続けた。メタノール
を真空除去して、残留物を酢酸エチル（50ml）に再溶解させた。この酢酸エチル
溶液を飽和NH4Cl水溶液（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると、黄
色泡沫が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ジクロロメタン
/ 10％メタノールで溶離）によって生成物を淡黄茶色固体（126mg）として得た
。
実施例 109 3 −｛1−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イル）−2−［（4−メチル−2−メト キシフェニル）スルホンアミド］−2−オキソエチル｝−1−（2−メトキシエチ ル）−1H−6−インドールカルボキサミド
標題化合物は、実施例28(b)の化合物から実施例 28(c)（但しヨウ化メチルの
代わりにCH3OCH2CH2Brを使用した）、28(d)、28(e)、28(f)および28(g)（但しp
−トルエンスルホンアミドの代わりに製造例 11のスルホンアミドを使用した）
の方法を用いて製造した。
実施例 110
実施例 17、50、65、83、101および109の化合物を上記の試験Aで試験して、IC50
(ETA)＜500nM、および100より大きいETB受容体を越えるETA受容体に対する選
択性、を有することがわかった。
いくつかの芳香族スルホンアミドの製法を以下に記載する。製造例 1
2 −エチル−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
n−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液 5.3ml）を、窒素雰囲気下、0℃で
撹拌したテトラヒドロフラン（30ml）中のN1−(tert-ブチル)−2−エチル−4−
メチル−1−ベンゼンスルホンアミド（1g、4.45ミリモル）の溶液に加えた。2h
後にブロモエタンを滴加した。4h後に反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に
注いで、生成物を酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。合わせた有機画分をブラ
イン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮した。酢酸エチル（8ml
）およびヘキサン（2ml）の混合物を加えると、白色固体が結晶した（450mg）。
ポリリン酸（ほぼ10ml）をこの白色固体に加え、スラリーを30分間100℃に加
熱した。次に黄色溶液を注意深く氷冷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（2×10
0 ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから5％メタノール/ジクロロメタ
ンまで勾配溶離）によって精製すると、所望のスルホンアミドが白色固体として
得られた。
製造例 2 2 −フルオロ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
2−フルオロ−4−メチルアニリン（3g、24ミリモル）を氷酢酸（45ml）および
濃塩酸（15ml）に溶解させ、溶液を頭上撹拌しながら−10℃まで冷却した。水（
3ml）中の亜硝酸ナトリウム（1.82g、26.4ミリモル）を、−5℃より低い温度に
保ちながら0.5hかけて滴加した。最後の添加後、さらに0.5h撹拌を続けた。この
混合物を少量づつ何回かに分けて、0℃で撹拌した酢酸中の二酸化硫黄の飽和溶
液（30ml）に加えた。添加後、混合物を室温まで温めて1h撹拌してから、氷冷水
中に注いだ。0.5h撹拌した後、生成物をエーテル中に抽出し、水性層をさらにジ
クロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4
）、濃縮した（トルエンと共沸させてすべての残留酢酸を除去した）。1,4−ジ
オキサン（30ml）およびアンモニア水（0.88Mのもの30ml）の混合物をこの残留
物に加えて、一晩撹拌した。1.4−ジオキサンを真空除去し、水性層を酢酸エチ
ル（2×100ml）で抽出した。有機層を合わせてブライン（100ml）で洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（99％ジク
ロロメタン/1％メタノールで溶離）によって生成物を淡黄色固体（1.62g）とし
て得た。
製造例 3 (E) −3−（4−スルファモイルフェニル）−2−プロペン酸エチル
標題化合物は、示された出発物質から実施例 57の方法によって製造した。
製造例 4 5 −メチル−2−ピリジンスルホンアミド
sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液 9.8ml）およびN,N,N',N'
−テトラメチルエチレンジアミン（1.8ml、12.2ミリモル）を、窒素雰囲気下、
−78℃で撹拌した2−ブロモ−5−メチルピリジン（2g、11.6ミリモル）の溶液に
加えた。90分後に二酸化硫黄（ほぼ30ml）を、この反応混合物中に冷フィンガー
（finger）を用いて凝縮させて入れ、反応混合物を12hにわたってゆっくり室温
まで温めた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物を氷水に溶解させた。これ
に、水（20ml）中の水酸化ナトリウム（1.39g、35ミリモル）およびヒドロキシ
ルアミンスルホン酸（3.9g、35ミリモル）の混合物を加えた。24h後にこの溶液
を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノール）によって生成物(250mg)
が透明な油として得られ、このものは放置すると結晶化した。
製造例 5 6 −（ジメチルアミノ）−3−ピリジンスルホンアミド
クロロスルホンアミド（500mg）を、エタノール（5ml）およびジメチルアミン
（テトラヒドロフラン中の2M溶液 15ml）に溶解させた。この反応混合物を、圧
力ボンベ内に密閉して、12h100℃に加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空除去
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノー
ルで溶離）によって生成物(550mg)を淡橙色固体として得た。
製造例 6 5 −クロロ−2−エトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
(a) 1 −クロロ−4−エトキシ−2−メチルベンゼン
テトラヒドロフラン（250ml）中の1−クロロ−4−ヒドロキシメチルベンゼン
（14.2g、0.1モル）の溶液に、窒素下で、油中の40％懸濁液としての水素化ナト
リウム（4g、0.1モル）を数回に分けて加えた。泡立ちが止まったとき、ヨード
エタン（15.6g、0.1モル）を加えて、溶液を8時間還流温度に加熱した。反応を
水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液およ
びブラインで洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発乾固させた。小見出し化合
物が透明な油（17.3g）として得られた。
(b) 5 −クロロ−2−エトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
1−クロロ−4−エトキシ−2−メチルベンゼン[段階(a)から、17g]に、撹拌し
、氷冷しながらクロロスルホン酸（25ml）を滴加した。この溶液を30分間撹拌し
た後、氷（200ml）上に注ぎ、粗製中間体スルホニルクロリドを濾過してとった
。この物質を炭酸アンモニウム固体(35g)と完全に混合して、30分間100℃に加熱
した。混合物を冷却して氷水中に注いだ後、濾過してとり、熱酢酸エチルから結
晶させた（15.2g）、融点 153−5℃。
製造例 7 5 −クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミ ド
(a) 1 −クロロ−4−（2−メトキシエトキシ）−2−メチルベンゼン
小見出し化合物は、ヨードエタンの代わりにCH3OCH2CH2Brを使用することを除
き、製造例 6(a)の方法を用いて製造した。
(b) 5 −クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−ベンゼンスルホン アミド
標題化合物は、段階(a)の生成物から製造例 6(b)の方法によって製造した。
製造例 8 5 −クロロ−2−メトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、ヨードエタンの代わりにヨードメタンを使用することを除き、
製造例 6の方法によって製造した。
製造例 9 2 −エトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
エタノール（25ml）および水（25ml）中の製造例 6からのクロロスルホンアミ
ド（5.0g）の溶液に、ラネーニッケル（水中の50％懸濁液 4g）を加え、混合物
を24時間還流温度に加熱した。熱メタノール（100ml）を加えて、還元剤を濾過
によって除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を熱エタノールから結晶させた（2.
42g）、融点136−7℃。
製造例 10 2 −（2−メトキシエトキシ）−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、製造例 7の生成物から製造例 9の方法によって製造した。
製造例 11 2 −メトキシ−4−メチル−1−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、製造例 8の生成物から製造例 9の方法によって製造した。
【手続補正書】
【提出日】１９９８年１０月２３日
【補正内容】
請求の範囲をつぎのとおり補正する。
『１．式 I、
｛式中、
R1およびR2は、場合による置換基であって、別個にC1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル［場合によりCO2HまたはCO2(C1-6アルキル)によって置換されていてもよい
］、C2-6アルキニル、ハロゲン、C1-3ペルフルオロアルキル、(CH2)mAr1、(CH2)m
Het1、(CH2)mCONR7R8、(CH2)mCO2R8、O(CH2)qCO2R8、(CH2)mCOR8、(CH2)mOR8、
O(CH2)pOR8、(CH2)mNR7R8、CO2(CH2)qNR7R8、(CH2)mCN、S(O)nR8、SO2NR7R8、CO
NH(CH2)mAr1またはCONH(CH2)mHet1を表し；
R3は、H、C1-6アルキル、(CH2)pNR9R10、SO2R10、SO2NR9R10、(CH2)mCOR10、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、(CH2)mCONR9R10、(CH2)mCO2R10、(CH2)pCN、(
CH2)pR10または(CH2)pOR10を表し；
R4およびR9は、別個にHまたはC1-6アルキルを表し；
R7は、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し；
R5は、HまたはOHを表し；
R6は、場合によりN、SおよびOから選択されるヘテロ原子1または2個を含む飽
和または不飽和5−または6−員複素環に縮合していてもよいフェニルを表し、こ
の基は全体として場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンから
選択される1個以上の基によって置換されていてもよく、しかもここでSである複
素環の構成員はいずれも1または2個の酸素原子によって置換されていてもよく；
R8およびR10は、別個にH、C1-6アルキル、Ar2、Het2または、Ar2またはHet2に
よって置換されたC1-6アルキル、を表し；
Zは、CO2H、CONH(テトラゾール−5−イル)、CONHSO2O(C1-4アルキル)、CO2Ar3
、CO2(C1-6アルキル)、テトラゾール−5−イル、CONHSO2Ar3、CONHSO2(CH2)qAr3
またはCONHSO2(C1-6アルキル)を表し；
mは、0、1、2または3を表し；
nは、0、1または2を表し；
pは、2、3または4を表し；
qは、1、2または3を表し；
Ar1-3は、別個にフェニル、ナフチル、または、5または6個の環構成員を有し
そのうちの4個までがN、SおよびOから選択される複素芳香環、を表し、この複素
芳香環は場合によりベンゼン環に縮合していてもよく、そしてこのフェニル基は
場合によりすぐ上に定義した通りの複素芳香環に縮合していてもよくて、この基
は全体として場合により1個以上の上記R1の定義の中に含まれる基によって置換
されていてもよく；そして
Het1およびHet2は、別個に5または6個の環構成員を有しそのうちの4個までがN
、SおよびOから選択される複素非芳香環を表し、この基は場合により1個以上の
上記のR1の定義の中に含まれる基によって置換されていてもよく、さらに場合に
より＝Oまたは＝Sによって置換されていてもよい；が
但し：
(i) R1がメトキシを表すかまたは存在せず、R2が存在せず、R3がHを表し、R4
がH、メチルまたはエチルを表し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、Zは
CO2HまたはCO2(C1-6アルキル)を表さず；
(ii) R1およびR2が存在せず、R3がCO(p−ClC6H4)を表し、R4がHを表し、そして
R6が未置換フェニルを表すときは、ZはCO2(C1-6アルキル)を表さず；そして
(iii) R1がメトキシを表し、R2が存在せず、R3がCO(p−ClC6H4)を表し、R4がメ
チルを表し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、ZはCO2Hを表さない｝
の化合物またはその薬学的に受容できる誘導体。
２．R1がハロゲン、(CH2)mCONR7R8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mCOR8、(CH2)mOR8ま
たは(CH2)mCNを表す、請求の範囲第1項に記載の化合物。
３．R2が存在しない、請求の範囲第1項または請求の範囲第2項に記載の化合物
。
４．R3がH、C1-6アルキルまたは(CH2)pOR10を表す、前記請求の範囲のいずれ
か1項に記載の化合物。
５．R4がHを表す、前記請求の範囲のいずれか1項に記載の化合物。
６．R5がHを表す、前記請求の範囲のいずれか1項に記載の化合物。
７．R6が飽和5−員複素環に縮合したフェニルを表す、前記請求の範囲のいず
れか1項に記載の化合物。
８．ZがCO2HまたはCONHSO2Ar3を表す、前記請求の範囲のいずれか1項に記載の
化合物。
９．但し書き(i)および(ii)がないことを除き請求の範囲第1項に定義した通り
の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる誘導体、および薬学的に受容でき
るアジュバント、希釈剤またはキャリヤーより成る医薬製剤。
10．再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥大、鬱血性心不全、発作、アン
ギナ、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓虚血またはサイクロスポリン誘
発性腎毒性の治療のためのものである請求の範囲第9項に記載の医薬製剤。
11．(a) R5がHを表すとき、ルイス酸またはトリフルオロ酢酸、およびトリ(C1-6
アルキル)シランの存在において式IIA、
（式中、R1-4は、請求の範囲第1項に定義した通りである）の化合物を式III、
（式中、R6およびZは、請求の範囲第1項に定義した通りである）の化合物と反応
させること；
(b) R5がOHを表すとき、ルイス酸の存在において、上に定義した通りの式IIAの
化合物を上に定義した通りの式IIIの化合物と反応させること；
(c) R3がHを表し、そしてR5がHを表すとき、式IIB、
（式中、R1、R2およびR4は、請求の範囲第1項に定義した通りである）の化合物
をグリニヤール試薬で処理し、続いて上に定義した通りの式IIIの化合物と反応
させ、続いてルイス酸またはトリフルオロ酢酸、およびトリ(C1-6アルキル)シラ
ンで処理すること；
(d) R3がHを表し、そしてR5がHを表すとき、上に定義した通りの式IIBの化合物
をグリニヤール試薬で処理し、続いて式IV、
（式中、R6およびZは、請求の範囲第1項に定義した通りであり、そしてHalは、
ハロゲンを表す）の化合物と反応させること；
(e) R5がHを表すとき、立体障害された非求核性塩基の存在において、上に定義
した通りの式IIAの化合物を上に定義した通りの式IVの化合物と反応させること
；
(f) R1がBrを表す式Iの化合物を、パラジウム触媒および還元剤の存在において
COガスと反応させて、R1がCHOを表す相当する式Iの化合物を得ること；
(g) R1がBrを表す式Iの化合物を、パラジウム触媒およびC1-6アルカノールの存
在においてCOガスと反応させて、R1がCO2(C1-6アルキル)を表す相当する式Iの化
合物を得ること；
(h) ZがCO2Hを表す式Iの化合物を、式VI、
H2NSO2Ar3 VI
（式中、Ar3は、請求の範囲第1項に定義した通りである）の化合物と結合させて
、ZがCONHSO2Ar3を表す相当する式Iの化合物を得ること；または
(i) R1がBrを表す式Iの化合物を、アルキルリチウム試薬と反応させ、ジメチル
ホルムアミドまたは二酸化炭素で反応停止させて、R1が各々CHOまたはCO2Hを表
す相当する化合物を得ること；および
所望または必要な場合には得られる式Iの化合物をその薬学的に受容できる誘導
体に変換するかまたはその逆をおこなうこと；
より成る、請求の範囲第1項に定義した通りの式Iの化合物またはその薬学的に受
容できる誘導体の製造方法。』
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 413/14 ３１７ Ｃ０７Ｄ 413/14 ３１７
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，Ｋ
Ｚ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ
，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，
ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ダック，ケヴィン・ネイル
イギリス国 ケント シーティー13・９エ
ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー
ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ
サーチ
(72)発明者 ディッキンソン，ロジャー・ピーター
イギリス国 ケント シーティー13・９エ
ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー
ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ
サーチ
(72)発明者 ジェームズ，キム
イギリス国 ケント シーティー13・９エ
ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー
ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ
サーチ