JPH03145470A - ６―置換―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents

６―置換―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬

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JPH03145470A
JPH03145470A JP2277592A JP27759290A JPH03145470A JP H03145470 A JPH03145470 A JP H03145470A JP 2277592 A JP2277592 A JP 2277592A JP 27759290 A JP27759290 A JP 27759290A JP H03145470 A JPH03145470 A JP H03145470A
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John F Debernardis
ジョン・エフ・デバーナーディス
Robert E Zelle
ロバート・イー・ゼレ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抑うつ症、肥満や糖尿病などの代謝異常、緑
内障、片頭痛および高血圧症の治療に有用なα−２−ア
ドレナリン作動性縣抗薬に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）アド
レナリン作動性神経系は、心臓、血管および平滑筋組織
の神経支配に主要な役割を果たしている。アドレナリン
作動性神経系の受容体部位と相互作用し得る化合物は、
血管収縮、血管拡張、および増加もしくは減少した心拍
数（変時性）、収縮能（変力性）および代謝活性を含む
種々の生理学的応答を引き起こし得る。過去において、
これらの応答および他の生理学的応答に影響を与えるた
め、種々のアドレナリン作動性化合物が用いられてきた
。しかしながら、これら多くの化合物は、アドレナリン
作動性受容体部位との所望の相互作用を可能にする有意
の選択性を有していない。すなわち、これらのアドレナ
リン作動性化合物は、他の可能な、おそらくは−層望ま
しくない応答とは別の所望のアドレナリン作動性神経系
の生理学的応答を得るために、該系内の異なる受容体型
に対して高度の特異性を有していない。
（課題を解決するための手段） 本発明による新規な化合物は、α−２−アドレナリン作
動性受容体を選択的に阻害する（縣抗する）能力を示す
ことが決定された。該受容体は、主として、中央および
末梢のアドレナリン作動性ニューロンおよびそれによっ
て神経支配される組織に分布している。
末梢神経系のα−アドレナリン作動性受容体との阻害的
相互作用により、アドレナリン作動性ニューロンの機能
および血行動性平衡を改変することができるが、これは
高面圧症、うつ血性心不全、および種々の筋緊張抗進な
どの多数の心血管適応症の治療に有用である。さらに、
α−アドレナリン作動性縣抗薬は、抑うつ症などのある
種の神経症や精神病に有用である。
本発明はまず、式（１）： （式中、ｎは１または２；Ｒ１は低級アルコキシ基、低
級アルキル基、ハロゲン原子、エステル基、カルバメー
ト基、または置換アミノ基：Ｒ２はチエニル基またはフ
リル基または式： （式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基、メトキシ基、チオアルコキシ基、
置換アミノ基および低級アルキル基よりなる群から選ば
れた基である）で示される基である）で示される化合物
または薬理学的に許容し得るその塩に関する。
本発明はまた、上記式（１）で示される化合物または薬
理学的に許容し得るその塩を含有することを特徴とする
医薬組成物、および治療を要する哺乳動物、好ましくは
ヒトに上記式（Ｉ）で示される化合物または薬理学的に
許容し得るその塩を投与することを特徴とする、α−２
−アドレナリン作動性受容体を選択的に阻害し、代謝異
常、抑うつ症、緑内障、片頭痛および高血圧症などの疾
患を治療する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）： （式中、ｎはＩまたは２；Ｒ＋は低級アルコキシ基、低
級アルキル基、ハロゲン原子、エステル基、カルバメー
ト基、または置換アミノ基；Ｒ２はチエニル基またはフ
リル基または式： （式中、Ｒ５およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基、メトキシ基、チオアルコキシ基、
置換アミノ基および低級アルキル基よりなる群から選ば
れた基である）で示される基である）で示される化合物
または薬理学的に許容し得るその塩に関する。
本発明の式（１）で示される化合物のうち好ましいもの
としては下記のものが挙げられる。
１．２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−３
−（２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩； １．２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキン−Ｎ−４
−（２−チエニル）ブチルイソキノリン塩酸塩；および １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチルＮ−３−（
２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩。
本発明はまた、上記式（１）で示される化合物または薬
理学的に許容し得るその塩を含有することを特徴とする
医薬組成物、および治療を要する哺乳動物、好ましくは
ヒトに上記式（Ｉ）で示されろ化合物または薬理学的に
許容し得るその塩を投与することを特徴とする、α−２
−アドレナリン作動性受容体を選択的に阻害し、代謝異
常、抑うつ症、緑内障（および眼内圧を下げおよび／ま
たはコントロールする）などの疾患を治療する方法に関
する。
本明細書において「低級アルコキシ基」とは、メトキン
基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ　−ブトキシ基
、５ｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基およびｔ−ブト
キシ基などの炭素数がｌ〜４の直鎖または分枝鎖酸素エ
ーテルラジカルをいう。
本明細書において「低級アルキル基Ｊとは、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基などの
炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう
。
本明細書において「チオアルコキシ基」とは、Ｓ　ＲＳ
　（式中、Ｒ６は低級アルキル基である）で示される基
をいう。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書において「置換アミノ基」とは、ＮＲ＠Ｒ，（
式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素原子、低級
アルキル基または−８Ｏｔ　ＣＨｚから選ばれた基であ
る）で示される基をいう。
本明細書において「エステル基」とは、ＱＣ（０）Ｒ，
（式中、Ｒ８は低級アルキル基、フェニル基、シクロヘ
キシル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である）で示される
基をいう。
本明細書において「カルバメート基」とは、０Ｃ（０）
　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ？　（式中、Ｒ６およびＲ９はそれぞれ
独立に水素原子または低級アルキル基から選ばれた基で
ある）で示される基をいう。
本明細書において「薬理学的に許容し得る塩」とは、本
発明の化合物の薬理学的に許容し得る、比較的非毒性の
無機酸または有機酸付加塩をいう。
これらの塩は、化合物の最終的な単離精製過程でそのま
ま調製することもできるし、または別に遊離の塩基を適
当な有機酸または無機酸と反応させることによっても調
製することができる。代表的な塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、
クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）など
が挙げられる。塩生成に利用できるアミノ基の数に依存
して、本発明の塩がＮにおける塩（ｐｅｒＮ−ｓａｌｔ
ｓ）であることは当業者には明らかであろう。　本発明
のある種の化合物は、光学活性形にて存在する。Ｒおよ
びＳ異性体およびその混合物（ラセミ混合物およびシス
およびトランス異性体を含む）が本発明で考えられる。
アルキル基などの置換基中にも別の不斉炭素原子が存在
する。
そのようなすべての異性体およびその混合物が本発明に
包含される。
本発明はまた、非経口注射、固形および液体網形での経
口投与、直腸投与などのため、１種または２種以上の非
毒性で薬理学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒク
ル（本明細書ではこれらを総称して担体と称する）とと
もに本発明の式（１）で示される化合物の１種または２
種以上を調合してなる医薬組成物をも包含する。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび動物に経口、直腸経
由、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、箋内
、腹腔内、局所的（散剤、軟膏または層剤）で、または
口腔剤または鼻腔スプレーとして投与することができる
。
非経口注射に適しｆ二医薬組成物は、薬理学的に許容し
得る滅菌水性または非水性水溶液、分散液、懸濁液また
は乳局液、および滅菌注射溶液または分散液に再構成す
るための滅菌散剤からなる。適当な水性または非水性の
担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、
エタノール、ポリオール類（ブａピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの適
当な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイ
ン酸エチルなどの注射用有機エステル類などが挙げられ
る。適度の流動性の維持は、たとえば、レシチンなどの
コーティングの使用、分散液の場合に所望の粒径を保持
させること、および界面活性剤の使用により行うことが
できる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、およ
び分散剤などの賦形剤を包含していてもよい。微生物の
活動を阻止するには、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、
たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、
ソルビン酸などを用いればよい。さらに、たとえば糖類
、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含んでいるのが望ま
しい。
注射製剤の持続吸収は、吸収遅延剤、たとえばモノステ
アリン酸アルミニウムやゼラチンなどを使用することに
より可能である。
所望の場合、および分布を一層有効にするため、徐放シ
ステムまたはターゲヅティング放出システム（ポリマー
マトリックス、リポソームおよびミクロスフェアなど）
中に化合物を組み込むこともできる。これらを滅菌する
には、たとえば、細菌保持性フィルターで濾過するか、
または滅菌剤を配合して滅菌固体組成物（使用直前に滅
菌水またはある種の他の滅菌注射媒体中で溶解できる）
とする。
経口投与のための固剤形の例としては、カプセル剤、錠
剤、火剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。その上うな
固剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性な通
常用いられる添加剤（または担体）、たとえばクエン酸
ナトリウムまたはリン酸二カルシウムまたは（ａ）充填
剤または増量剤（たとえば、デンプン、乳糖、ショ糖、
グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、（ｂ）
結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖お
よびアラビアゴムなど）、（ｃ）保湿剤（たとえば、グ
リセリンなど）、（ｄ）崩壊剤（たとえば、寒天、炭酸
カルシウム、ポテトデンプン、クビオカデンプン、アル
ギン酸、ある種の襖雑なケイ酸塩および炭酸ナトリウム
など）、（ｅ）溶液徐放化剤（たとえば、パラフィンな
ど）、（「）吸収促進剤（たとえば、第四級アンモニウ
ム塩化合物など）、（ｇ）Ｍ側網（たとえば、セチルア
ルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなど）、（
ｈ）吸着ｉＪ（たとえば、カオリンおよびベントナイト
など）、および（ｉ）滑沢剤（たとえば、タルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体
ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど
）またはそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤
および火剤の場合は、緩衝剤を含んでいてもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、乳糖および高分子量
ポリエチレングリコールなどの添加剤を用い、ソフトお
よびハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として用い
ることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸網および顆粒剤などの固
剤形は、コーティングおよび外皮（たとえば、腸溶性コ
ーティングや当業者によく知られた他のコーティングな
ど）を用いて調製することができる。そのような網形は
また乳白化剤（ｏｐａｃ　ｉｒｙｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ
）を含んでいてよく、また１種または２種以上の活性化
合物を消化管の一部で遅延放出する組成物であってよい
。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー性物質
およびワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適当なら上記添加剤の１種または２
種以上とともにマイクロカプセル形に含まけてよい。
経口投与のための液体剤形には、薬理学的に許容し得ろ
乳濁液、溶液、懸副液、シロップおよびエリキシルが含
まれる。液体剤形には、活性化合物に加えて、当該技術
分野で通常用いられる不活性希釈剤、たとえば、水また
は池の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プ
ロピレングリコール、ｌ、３−ブチレングリコール、ツ
メチルホルムアミド、油、とりわけ綿実油、落花生油、
とうもろこし油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、
グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル
またはこれら物質の混合物などが含まれていてよい。
上記希釈剤に加えて、組成物にはまたアジュバント、た
とえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、芳香剤
および香料剤などが含まれていてもよい。
懸濁液には、上記活性化合物に加えて、懸濁化剤、たと
えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結
晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト
、寒天およびトラガカントゴム、またはこれら物質の混
合物などが含まれていてよい。
直腸投与のための組成物は好ましくは小側であり、これ
は本発明の化合物を適当な非刺激性の添加剤または担体
、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは小
側用ワックスなどと混合することにより調製することが
できる。該製剤は、通常の温度では固体であるが体温で
は液体であるため、直腸または箋腔内では溶解して活性
化合物を放出する。
本発明の化合物の局所投与のための網形には、散剤、ス
プレー剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条
件下にて薬理学的に許容し得る担体および必要に応じて
保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、
眼軟膏剤、散剤および液剤が本発明の範囲に含まれる。
緑内障を治療するための組成物および眼内圧を低下およ
び／または調節するための組成物は、局所または全身医
薬組成物として投与する。これらの組成物は、薬理学的
に許容し得る滅菌水性または非水性溶液、懸濁液、乳濁
液、軟膏および固形挿入物などの薬理学的ビヒクル中、
眼科投与に適した局所医薬組成物として投与するのが好
ましい。
眼科投与のための適当な薬理学的に許容し得るビヒクル
の例としては、水、プロピレングリコールおよび他の薬
理学的に許容し得るアルコール類、ゴマ油または落花生
油および他の薬理学的に許容し得る油、ワセリン、水溶
性の眼科的に許容し得る非毒性ポリマー、たとえばメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
；ポリアクリル酸塩などのアクリル酸塩；アクリル酸エ
チル；ポリアクリルアミド：ゼラチン、アルギン酸塩、
ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、寒天、アラ
ビアゴムなどの天然産物、酢酸デンプン、ヒドロキシエ
チルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンな
どのデンプン誘導体：および他の合成誘導体、たとえば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、カーボボ
ル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）およびキサンゴム；およびこれ
らポリマーの混合物などが挙げられる。そのような組成
物はまた、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤などのアジュバントを含んでいてもよい。適当な保存
剤としては、第四級アンモニウム塩化合物、フェニル水
銀塩、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどの
抗菌剤；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ
アニソールおよびブチル化ヒドロキノトルエンなどの抗
酸化剤などが挙げられる。適当な緩衝剤としては、ホウ
酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩およびリン酸緩衝液などが
挙げられる。
本発明の眼科用医薬組成物はまた、固形挿入物の形態で
あってもよい。固形の水溶性または水膨潤性ポリマー、
たとえばデキストラン、ヒドロキシ低級アルキルデキス
トラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒドロキシ低
級アルキルセルロース、低級アルキルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、デキ
ストリン、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびポリ
アルキレングリコールなどを薬剤の担体として用いるこ
とができる。
緑内障を治療するためまたは眼内圧を低下および／また
は調整するための組成物中の活性化合物の投与レベルは
、特定の組成物に対して所望の治療学的応答が得られる
ように変化させてよい。
般に、活性化合物は、０．０１＝１．０（ｖ／ｖ）％の
濃度の等張水溶液として投与する。さらに好ましくは、
活性化合物は、０．０１〜０．３（ｗ／ｖ）％の濃度の
等張水溶液として投与する。
本明細書において「眼内圧を調整する」とは、増大した
眼内圧を制御、減衰および調節することを意味する。こ
の語はまた、処置しなければ上昇したであろう眼内圧が
、有意の期間の間、たとえば本発明の眼科用組成物の連
続投与の間に本発明の方法および組成物により減少する
ことをも意味する。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態でら投与する
ことができる。当業者には知られているように、リポソ
ームは一般にリン脂質または他の脂質物質から得られる
。リポソームは、水性媒体中に単層または多層の水和液
晶を分散させることにより生成される。リポソームを形
成することのできる、非毒性で生理学的に許容し得るか
つ代謝的に分解され得るあらゆる脂質を用いることがで
きる。リポソームの形態の本発明の組成物には、本発明
のα−２−アドレナリン作用性化合物に加えて、安定化
剤、保存剤、添加剤などが含まれていてよい。好ましい
脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジ
ルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は、当該技術で知られている
。たとえば、プレスコツト（Ｐ　ｒｅｓｃｏｔｔ）編、
Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌ　ＢｉｏｌｏｇｙＳＸ
［Ｖ巻、アカデミツク・プレス、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ
、（＋　９７６）、３３頁以下参照。
本発明の４ＩＩ威物中の活性成分の実際の投与量レベル
は、特定の組成物および投与方法について所望の治療学
的応答を得るのに有効な活性成分の量となるように変化
させてよい。それゆえ、投与量レベルは、所望の治療学
的効果、投与経路、所望の治療継続時間その他の要因に
依存して還択される。
１回投与または分割投与にて宿主に投与すべき本発明の
化合物の！日当たりの全投与量は、たとえば、約０．１
〜約２００　ｆｆ９／に９体重／日、好ましくは約０．
５〜約１５０ｚｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１
〜約１２５　ｍ９／に９体重／日である。
投与量単位組成物は、１日当たりの投与量を構成する量
の約数の量を含んでいてよい。しかしながら、特定の患
者についての特定の投与量レベルは、患者の体重、−船
釣な健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、吸収
および排泄速度、他の薬物との併用、および治療しよう
とする特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存する
であろう。
本発明の化合物は、下記反応式（１）に記載するように
して製造することができる。
反応式！ 反応式（１）に示すように、１，２，３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン誘導体を適当なカルボン酸とジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）でカブプリングして
対応するアミド化合物を得る。得られたアミド化合物を
ジボランかまたは水素化リチウムアルミニウム（Ｌ　ｉ
Ａ　ＩＨ４）で還元して所望のＮ−置換テトラヒドロイ
ソキノリン誘導体を得る。
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１ １．２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−３
−（２−チエニル）プロピオニルイソキノリン・乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ０２８０ｎυ中の１．２，３
．４−テトラヒドロ−６−メトキシイソキノリン（ａ、
２９ｙ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）−
水和物（５，７２１？）および３−（２−チエニル）プ
ロピオン酸（３，３Ｈ）の溶液に、０℃にてＤＣＣ（４
，３７１？）を−度に加えた。この反応混合物を室温に
温め、−夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ０２００ｍ１２
）中に取り、再濾過し、５％ＨＣＩ水溶液（５０ＸＩ２
）、５％ＮａＣ１水溶液（５０ｙＱ）、１０％ＫＯＨ水
溶液（５０ｊ！＆）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、
濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（２０％ＥＬＯＡｃ：ヘキサンで溶出）にかけて所望の
生成物（４，５４９）を得た。
実施例２ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−３
−（２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩：乾燥
ＴＨＦ（１００ｘ（り中の実施例１の生成物の溶液にボ
ランテトラヒドロフラン錯体（２６，６ｘ（ｊ）の１．
０Ｍ溶液を加え、得られた溶液を加熱還流した。１時間
後、反応混合物を室温に冷却し、飽和メタノール／ＨＣ
Ｉ溶液（４ＯＮ（１）でゆっくりと反応を停止させた。
ついで、反応混合物を４５分間還流し、室温に冷却し、
濃縮した。得られた残渣を最少量のメタノール中に溶解
し、Ｅ（，０でゆっくり希釈すると白色沈澱が生成した
。この固体を回収し、Ｅｔ、Ｏで洗浄し、６０℃にて真
空乾燥して所望の生成物（３，３１９）を得た。融点：
２０８〜２０９℃。
元素分析値（ＣＩ？Ｈ！１Ｓ　ＯＳ−ＨＣｌとして）計
算値（％）：Ｃ６３，０４、Ｈ６，８５、Ｈ４，３２実
測値（％）：Ｃ６３，１９、Ｈ６，８Ｂ、Ｈ４，３１実
施例３ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｈ４−
（２−チエニル）ブチオニルイソキノリン：３−（２−
チエニル）プロピオン酸の代わりに４−（２−チエニル
）酪酸を用いた他は実施例１の方法を用いて所望の生成
物を得た。
実施例４ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｈ４−
（２−チエニル）ブチルイソキノリン塩酸塩：ＴＨＦ（
１５ｘＣ）中の実施例３の生成物（４，’＋０９）の溶
液に乾燥ＴＨＦ（４０！＋の中の水素化リチウムアルミ
ニウム（９８８ｘｇ）の懸濁液をゆっくりと加え、得ら
れた反応混合物を加熱還流した。２゜５時間加熱還流し
た後、反応混合物を室温に冷却し、水（１真１２）、１
５％ＫＯＨ水溶液（Ｉ　ｉ＆）、ついでさらに３　、　
Ｏｙｒ（ｌの水を加えてゆっくりと反応停止させた。１
時間撹拌した後、反応混合物を乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４）
、濾過し、濃縮して生成物（３，４４９）を粘性の油状
物として得た。この廂秋物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、メ
タノール／ＨＣ！で処理すると白色沈澱が生成した。こ
の固体を回収し、６０℃にて真空乾燥して所望の生成物
を得た。融点：１７３〜１７４℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ２３Ｓ　ＯＳ−ＨＣｌとして）：
計算値（％）：Ｃ６３，９８、Ｈ７，＋６、Ｈ４，１５
実測値（％）・Ｃ６４，０１、Ｈ７，０９、Ｈ４，１８
Ｘ乳鳳１ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−３
−（ｍ−フルオロフェニル）プロピルイソキノリン塩酸
塩： ３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに３−（＋
０−フルオロフェニル）プロピオン酸を用いた他は実施
例１および実施例４の方法を用いて所望の生成物を得た
。融点：２１０〜２１１℃。
元素分析値（Ｃ＋５ＨｔｔＦ　Ｎ　Ｏ・ＨＣＩとして）
二計算値（％）：Ｃ６７，９５、Ｈ６，９０，Ｈ４，Ｉ
　７実測値（％）：Ｃ６７，８１，Ｈ６，９７、Ｈ４，
Ｉ　２実施例６ １　２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ３−
（２−フリル）プロピルイソキノリン塩酸塩＝３−（２
−チエニル）プロピオン酸の代わりに３（２−フリル）
プロピオン酸を用いた他は実施例Ｉおよび実施例４の方
法を用いて所望の生成物を得た。融点：１９５〜１９６
℃。
元素分析値（Ｃ＋ｔＨｔ＋ＮＯｔ・ＨＣＩとして）：計
算値（％）：Ｃ６８，６５、Ｈ８，０７、Ｈ４，ｏ。
実測値（％）：Ｃ６９，０２、Ｈ８０５、Ｈ４，０４実
施例７ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ（３
−フェニルプロピル）イソキノリン塩酸塩：３−（２−
チエニル）プロピオン酸の代わりに３−フェニルプロピ
オン酸を用いた他は実施例１および実施例２の方法を用
いて所望の生成物を得た。
融点：２１１〜２１２℃。
元素分析値（Ｃ，、Ｔ−１，３ＨＯ−ＨＣＩとして）：
計算値（％）：Ｃ７１，８０、Ｈ７，６＋、Ｎ４．４１
実測値（％）：Ｃ７２，０９、Ｈ７６３、）Ｊ　４　、
３２及敬鯉１ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ３−
（３−メトキシフェニル）プロピルイソキノリン塩酸塩
： ３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに３−（３
−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いた他は実施例
１および実施例２の方法を用いて所望の生成物を得た。
融点：１８４〜１８５℃。
元素分析値（ｃｔ。Ｈ□Ｎ　Ｏｔ・ＨＣＩとして）：計
算値（％）：Ｃ６９，０５、Ｈ７，５３、Ｈ４，０３実
測値（％）・Ｃ６８，８８、Ｈ７５５、Ｈ４、Ｑ　７実
施例９ １　２　３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ＝３
−（２−メトキシフェニル）プロピルイソキノリン塩酸
塩： ３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに３＝（２
−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いた他は実施例
１および実施例２の方法を用いて所望の生成物を得た。
融点；１５５〜１５６℃。
元素分析値（ｃ、。Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏｔ・ＨＣＩとして
）：計算値（％）：Ｃ６９，０５、）（７，５３、Ｈ４
，０３実測値（％）：Ｃ６９，ｌｌ、Ｈ７，６９、Ｈ４
，０５実施例１０ ＋　　２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−
（４−フェニルブチル）イソキノリンメタンスルホン酸
塩； ３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに４−フェ
ニル酪酸を用いた他は実施例Ｉおよび実施例２の方法を
用いて所望の塩酸塩を得た。得られた塩酸塩を遊離の塩
基に変換し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＥｔＯＡｃ中のメ
タンスルホン酸の溶液で処理した。固体を分離し、濾過
して所望の生成物を得た。融点：１４８〜１４９℃。
元素分析値ＣＣ２０Ｈｔ５ＮＯ−ＣＩ−（３９０３Ｈと
１．テ）計算値（％）：Ｃ６４，４２、Ｈ７，４７、Ｎ
３．５８実測値（％）：Ｃ６４，３３、Ｈ７，５７、Ｎ
３．５５実施例１１ １゜２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ３−
（３−クロロフェニル）プロピルイソキノリンメタンス
ルホン酸塩： ３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに３（３−
クロロフェニル）プロピオン酸を用いた池は実施例！お
よび実施例２の方法を用いて所望の塩酸塩を得た。得ら
れた塩酸塩を実施例１０１．：記載のようにしてメタン
スルホン酸塩に変換して所望の生成物を得た。融点・１
２２℃。
元素分析値（Ｃ＋５ＨｔｔＣＩＮＯ−ＣＨ３５Ｏ，Ｈと
して）計算値（％’）：Ｃ５８，３＋、Ｈ６，３６、Ｎ
３．４０実測値（％）：Ｃ５Ｂ、４９、Ｈ６，４６、Ｎ
３．３８実施例１２ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−Ｎ−３−
（２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩−１，２
，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシイソキノリンの
代わりに１．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチルイ
ソキノリンを用いた他は実施例１および実施例２の方法
を用いて所望の生成物を得た。融点：２２０〜２２１℃
。
元素分析値（Ｃ，？Ｈ，，ＮＳ　−ＨＣＩ・Ｈｔ　Ｏと
して）二計算値（％）：Ｃ６２，６５、Ｈ７，４２、Ｈ
４，３０実測値（％）＋Ｃ６３，０８、Ｈ７，１７、Ｈ
４，３０実施例１３ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチル−Ｎ−（３
フエニルプロピル）イソキノリン塩酸塩：１．２，３．
４−テトラヒドロ−６−メトキシイソキノリンの代わり
に１．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチルイソキノ
リンを、３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに
３−フェニルプロピオン酸を用いた他は実施例１および
実施例２の方法を用いて所望の生成物を得た。融点・２
３５〜２３６℃。
元素分析値（Ｃ＋ｅＨｙ３Ｎ’　ＨＣｌ　Ｈ２Ｏとして
）；計算値（％）：Ｃ７１，３４、Ｈ８，１９、Ｈ４，
３８実測値（％）：Ｃ７１，２５、Ｈ７，７９、Ｈ４，
３７実施例Ｉ４ １．２．３　４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
３−（２−チエニル）プロピオニルイソキノリン： 塩化メチレン（１００軒）中の１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシイソキノリン臭化水素酸塩（５
，８９）の＠濁液を０℃にてクロロトリメチルシラン（
７，４Ｒ（１）で処理した。４時間後、反応混合物を濾
過し、冷Ｎ　ａＨＣＯｓ、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ，）、濾過し、蒸発させて浦状物を得た。ＴＨＦ
（Ｉ　ＯＯｊ！１２）中の上記油状物の溶液に、３−（
２−チエニル）プロピオン酸（４，３３９）およびｌ−
ヒドロキンベンゾトリアゾール（６゜８９）ついでジシ
クロへキノルカルボジイミド（５゜２ｇ）を加えた。１
２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残
渣をＥｔＯＡｃ中に取り、再濾過した。有機溶液をＩＯ
％ＮａＨＣＯｓ水溶液、ＩＮ　ＭＣＩ、食塩水で洗浄し
、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、濃縮した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出）にかけて所望の生成物（４，６１９）を白色
固体として得た。
実施例Ｉ５ １．２．３．４−テトラヒドロ−６−トリメチルアセト
キシ−Ｎ−３−（２−チエニル）プロピオニルイソキノ
リンニ トリフルオロ酢酸（３０ｍ１２）中の実施例１４の生成
物（２，８３ｇ）の溶液に０℃にてトリメチルアセチル
クロライド（１，４ＭＱ）を滴下し、反応混合物を室温
に温めた。４時間後、反応混合物の反応を水で停止させ
、濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ中に溶解し、食塩水で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけて所望の生成物（３
，８９）を得た。
実施例１６ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−トリメチルアセト
キシ−Ｎ−３−（２−チエニル）プロピルイソキノリン
メタンスルホン酸塩： ＴＨＦ（５０酎）中の実施例１５の生成物（３，７ｇ）
の溶液に０℃にて１Ｍボラン・ＴＨＦ’溶液（２０ｘ＆
）を加えた。０℃で２時間後、反応混合物を室温に温め
、さらに４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥ
ｔ、Ｏ中に取り、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン（７，５ｘ１２）で処理した。３時間後
、反応混合物を濾過し、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ，）、濾過し、濃縮した。
得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（
２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけて遊離の塩
基（２，２６９）を得、これをＥｔＯＡｃ中に取り、１
−Ｐｒ０Ｈ（０，２０ｘＱ）中のメタンスルホン酸（０
，４２ｇ！：ｌ）の溶液で処理した。得られた溶液をＥ
ｔ、Ｏで希釈して所望の物質（２，Ｈ９）を得た。
融点；１５５〜１５７℃。
元素分析値（Ｃｔ、Ｈ，？ＮＯ，Ｓ　−１／４１（，０
−ＣＨ。
５Ｏ５Ｈとして）： 計算値（％）：Ｃ５７，６８、Ｈ６，９３、Ｎ３．０６
実測値（％）：Ｃ５７，６６、Ｈ６，８１、Ｎ３．０４
実施例１７ １．２，３．４−テトラヒドロ−６（（ジメチルアミノ
）カルボニル）オキシ−２−Ｎ−（３−（２−チエニル
）プロピオニル）イソキノリン： ピリジン（ＩＯＩＱ）中の実施例１４の生成物（１゜５
９）の溶液に０℃にてジメチルカルバミルクロライド（
０，５２１Ｑ）を滴下し、得られた溶液を７０〜８０℃
で２４時間加熱した。ピリジンを除去し、反応混合物を
ＣＨｔ　ＣＩ　ｔで希釈し、水（×３）、食塩水で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１％ＣＨ
ｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　ＣＩ　ｔで溶出）にかけて所望の
生成物（１，２９９）を得た。
Ｋ貴賎上１ １．２，３．４−テトラヒトａ−６（（ジメチルアミノ
）カルボニル）オキシ−２−Ｎ−（３−（２−チエニル
）プロピル）イソキノリンメタンスルホン酸塩：実施例
Ｉ６に記載の方法を用い、実施ρＪＪ７の生成物（１，
２９９）を還元し、シリカゲル上のりａマドグラフィー
（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）および塩生成後
に所望の生成物（０，５１９）を得た。融点：１６０〜
１６１’ｃ。
元素分析値（Ｃ＋５Ｈ２４ＮｔＯｔＳ−ＣＨ３ＳＯｓＨ
として）： 計算値（％）：Ｃ５４，５２、Ｈ６，４１、Ｈ６，３６
実測値（％）：Ｃ５４，５１，）（６，３６、Ｈ６，３
３実施例１９ ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−Ｎ−
（３−フェニルプロピオニル）イソキノリン二〇　Ｈ＊
Ｃ１！（４０１（り中の６−アミノ−１，２，３゜４−
テトラヒドロイソキノリン（２，５ｇ）およびトリエチ
ルアミン（２，８ＩＱ）の溶液に０℃にてヒドロシンナ
ミルクロライド（２，７５ｘ１２）を滴下した。
８時間後に反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水と
酢酸エチルとの混合物中に取った。両層を分離し、有機
層をＩＯ％Ｎ　ａ　ＯＨｓ食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏａで乾燥し、濾過し、ｉＩｌ縮した。シリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を得た。
実施例２０ ６−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−Ｎ−（３−フェニルプロピル）イソキノリンニ塩
酸塩： トルエン（２０ｘｉ２）中の実施例１９の生成物（１゜
５ｇ）およびギ酸エチル（１２ｍｇ）の溶液を２時間加
熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた
残渣をＴＨＦ（２Ｑｉｉｉり中に取り、Ｔ）ＩＦ（４０
＋ｙ（）中の１．０Ｍボラン溶液で処理し、加熱還流し
た。１２時間後、反応混合物を冷却し、飽和メタノール
／ＨＣ１溶液で処理し、再び加熱還流した。２時間後に
反応混合物を冷却し、濃縮した。
得られた残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化させ
て所望の物質を得た。
実施例２１ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−Ｎ、Ｎ’−ジメチ
ルアミノ−２〜Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）イソ
キノリンニ塩酸塩； ホルマリン（５＊Ｃ）を含むメタノール（２００ｍＱ）
中の実施例１９の生成物（１，０９）およびｌＯ％Ｐｄ
／ｃ（ｏ、７５ｇ）の溶液を水素４気圧下、室温にて水
素化した。反応完了後、混合物を濾過し、濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチル中に取り、食塩水で洗浄し、Ｍ
　ｇ３０４で乾燥し、濾過し、ａ縮した。シリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を遊離の塩
基として得た。この物質を実施例４に記載と同様にして
塩酸塩に変換した。
実施例２２ １．２．３．４−テトラヒドロ−６−メチルスルホンア
ミド−２−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）イソキノ
リン： ピリジン（１０Ｊ１１２）中の実施例１９の生成物の溶
液に０℃にてメタンスルホニルクロライド（０８６＊Ｑ
）を滴下した。０℃にて４５分後、反応混合物を室温に
温め、さらに３０分間撹拌した。ピリジンを除去し、残
渣をＣＨＩＣＩ、中に取り、１０％ＨＣＩで洗浄した。
有機層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し
、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
て所望の物質を得た。
実施例２３ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メチルスルホンア
ミド−２−Ｎ−（３−フェニルプロピル）イソキノリン
塩酸塩： 実施例２に記載の方法を用い、実施例２２の生成物を還
元し、クロマトグラフィーおよび塩生成後に所望の生成
物を得た。
実施例２４ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−（Ｎ−メチル（メ
チルスルホンアミド））−２−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）イソキノリン塩酸塩ニ ジメチルホルムアミド（ｌｏｘｊ）中の水素化ナトリウ
ム（ｏ、１７９）の懸濁液に０℃にて乾燥ツメチルホル
ムアミド（１０ｘ＆）中の実施例２２の生成物（１，０
９）の溶液を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物
をヨウ化メチル（０，５＋ｉ２）で処理し、室温に温め
、１２時間撹拌した。この反応混合物を冷１０％ＨＣＩ
中に注ぎ、生成物をＣＩ（、ＣＬで抽出した。有機層を
集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。実施例２に記載の方法を用い、得られた残渣
を還元し、ノリカゲル上のクロマトグラフィーおよび塩
生成後に所望の生成物を得た。
及皇鳳点ｉ ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ（３
−フェニルプロピル）イソキノリン塩酸塩；３−（２−
チエニル）プロピオン酸の代わりに３−フェニルプロピ
オン酸を、１．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキ
シイソキノリンの代わりに６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンを用いた他は実施例！お
よび実施例２の方法を用い、所望の生成物を得た。
本発明の化合物のα−アドレナリン作動性受容体サブタ
イプ選択性について、すでに記載された放射性リガンド
結合法［デベルナルジス（Ｄ　ｅＢ　ｅｒｎａｒｄｉｓ
）ら、Ｊ　、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２　Ｂ、１３９８
（１９８５月を用いて評価した。α−１−受容体に対す
る親和性についてはラット肝ホモジネートおよび放射性
リガンド［３Ｈ］−プラゾシンを用い、α−２−受容体
に対する親和性についてはラット大脳皮質および放射性
リガンド［３Ｈ］−ラウウォルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃ
　１ｎｅ）を用いて評価した。本発明の代表的な化合物
の試料について行った結合研究から得られた結果を第１
表に示す。第１表の結果は、明らかに、α−２＝受容体
に対する優れた親和性およびα−１−受容体に比較して
高度の選択性を示している。
見上員（代表的な化合物についてのα−１−アドレナリ
ン作動性受容体およびα−２−アドレナリン作動性受容
体での放射性リガンド結合試験データ）５０ ０６ ５４ １７ ７４ １４ ４．３ ４．６ ２．２ ９ ！０．７ ５．６ 抗緑内障活性を評価するため、被験化合物をビヒクル（
０，０３％、０．１％、０，２％または０゜３％などの
種々の濃度のヒドロキシメチルセルロース水溶液）中に
溶解した。参照標準としての塩酸ピロカルピン（上記ビ
ヒクル中に０．５％の濃度で溶解）との比較を行った。
コントロール処理ではビヒクルのみを同量にて投与した
。
雄のアルピノニューシーラントウサギ［サイエンティフ
ィック・アニマル・ファームズ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｒｍｓ）および／またはキッパー
ズ・ラビット・ランチ（Ｋｕｉｐｅｒ’ｓ　Ｒａｂｂｉ
ｔ　Ｒａｎｃｈ）］（体重２，０６〜２　、５　ｋｇ）
を試験に用いた。バラシュ・アンド・ローム・アブラマ
ティック・トノメータ−（Ｂａｕｓｃｈ　ａｎｄ　Ｌｏ
ｍｂ　Ａｐｐｌａｍａｔｉｃ　ＴｏｎｏｍｅＬｅｒ）を
用い、眼内圧を被験動物の正常眼で得た。３回の別々の
試行により、冬眠についての基準圧力が得られた。被験
化合物またはビヒクル（０，１ｉ１２）を、無作為投与
計画により６匹の異なるウサギにＩｍずつ垂らした。被
験化合物の滴下５分、１５分、３０分、４５分、６０分
、９０分および１２０分後に眼内圧（■ｏｐ）を測定し
た。
変量の一元分析（ｏｎｅ−ｗａｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ）
により統計処理を行った。本発明の代表的な化合物の試
料について結果を第２表に示す。
第２表（基準圧力に対するＩＯＰの変化の％）実施例Ｈ
ａ 実施例１６＊ａ 実施例１８＊ａ ピロカルピン＊ｂ −５０−４１−１３ −１１−１２−３６ −３８−２６−４８ −２２−２０ （注）＊ａ：　０　、３％溶液 ＊ｂ：　ｏ　、　ｓ％溶液 ＋８ ４ １２ ３３

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２：Ｒ＿１は低級アルコキシ基、
    低級アルキル基、ハロゲン原子、エステル基、カルバメ
    ート基、または置換アミノ基：Ｒ＿２はチエニル基また
    はフリル基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立に水素原子
    、ハロゲン原子、およびメトキシ基よりなる群から選ば
    れた基である）で示される基である）で示される化合物
    または薬理学的に許容し得るその塩。
  2. （２）１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
    Ｎ−３−（２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩
    ： １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−４
    −（２−チエニル）ブチルイソキノリン塩酸塩：および １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−Ｎ−３−
    （２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩よりなる
    群から選ばれた請求項（１）に記載の化合物。
  3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２：Ｒ＿１は低級アルコキシ基、
    低級アルキル基、ハロゲン原子、エステル基、カルバメ
    ート基、または置換アミノ基：Ｒ＿２はチエニル基また
    はフリル基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立に水素原子
    、ハロゲン原子、およびメトキシ基よりなる群から選ば
    れた基である）で示される基である）で示される化合物
    または薬理学的に許容し得るその塩を含有することを特
    徴とする、α−２−アドレナリン作動性受容体を選択的
    に阻害する医薬組成物。
  4. （４）化合物が１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
    トキシ−Ｎ−３−（２−チエニル）プロピルイソキノリ
    ン塩酸塩： １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−４
    −（２−チエニル）ブチルイソキノリン塩酸塩：および １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−Ｎ−３−
    （２−チエニル）プロピルイソキノリン塩酸塩よりなる
    群から選ばれたものである請求項（３）に記載の医薬組
    成物。
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