PT95579A - Processo de preparacao de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas 6-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas 6-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

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Case 4737.PG.01 -3-
MEMóRIA DESCRITIVA
Campo Técnico 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de antagonistas aΊfa-2-adrenérg1cos, úteis no tratamento de depressão, desordens metabólicas, por exemplo, obesidade ou diabetes, glaucoma, enxaqueca··, e hipertensão.
Antecedentes.....da invenção 0 sistema, nervoso adrenérgico deseJíipenha um papel importante na inervação de tecidos do coração, dos vasos sanguíneos e do músculo liso. Os compostos capazes de interactuar com centros receptores do sistema nervoso adrenérgico podem iniciar uma variedade de respostas fisiológicas, incluindo vasoconstrição, vasodilatação, aumento e diminuição do ritmo cardíaco (cronotrópico) , contracti1 idade (inotrópico) e actividade metabólica. No passado, t§m~-se usado vários compostos adrenérgico® para afectar estas e outras respostas fisiológicas. No entanto, muitos dos compostos adrenérgicos não possuem selectividade significativa para permitirem interseções desejáveis com centros receptores adrenérgicos. Isto é, estes compostos adrenérgicos não demonstram um grau de especificidade elevado para diferentes tipos de receptores do sistema nervoso adrenérgico, da forma a se obter uma resposta fisiológica desejada, separada de outras respostas possíveis do sistema e, talvez, menos indesejadas.
Sumário da........invenção
Determinou-se que uma nova classe de compostos, tais como os que aqui se definem, demonstram uma capacidade para inibir (antagonistas) selectivamente receptores alfa-2-adrenérgicos, que estão, principalmente, distribuídos nas membranas de neurónios adrenérgicos, centrais e periféricos, e nos tecidos assim inervados. a
Através da interseção inibidora com o receptor alfa-—adrenérgico no sistema nervoso periférico, pode~se modular
Case 4737.PG.01 função de neurónios adrenérgicos e de equilíbrio hemodinâmico, que ê terapeuticamente útil num grande número de indicações cardiovasculares, por exemplo, hi per tensão^^suficiência cardíaca congestiva, e numa variedade de condições musculares espásticas. Além disso, os antagonistas alfa-adrenérgicos são úteis em certas desordens neurológicas e psiquiátricas, por exemplo, a depressão, 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos representados pela fórmula I:
I onde n s 1 ou 2; R-| é alcoxilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta, halogéneo, éster, earbamato ou amino substituído; e R2 é tianilo ou furilo; ou R2 é
onde Ro e Ra são, independentemente, seieccionados de entre yj hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, metoxilo, tioalcoxilo, amino substituído ou alquilo de cadeia curta; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.. 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas e a métodos para inibir, selectivamente, os receptores alfa-2-adrenérgicos e doenças tais como, desordens metabólicas, depressão, glaucoma, enxaqueca e hipertensão, compreendendo a administração a um mamífero, preferivelmente um humano, necessitado de tal tratamento, de um composto de fórmula I.
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Casa 4737.Ρθ.01 -5-
Descrição detalhada da.......Invenção 0 presente Invento refere-se ao processo de preparação de compostos representados pela fórmula I: ΪΓ
H X/N/ (GH )n
E
I em que n = 1 ou 2; R-j é alcoxllo de cadela curta, alquilo de cadela curta, halogéneo, éster, carbamato ou amlno substituído; e R2 é tlenllo ou furllo; ou R2 é
onde R3 e R^ são, independentemente, sei ecc lonadós entre halogéneo, hidroxilo, metoxllo, tloalcoxllo, amlno substituído e alquilo de cadela curta, e dos seus sais farmaeeutlcamente aceitáveis.
Compostos de fórmula I presentemente preferidos Incluem; hldrocloreto de 1 , 2,3,4-tetra-h1dro-6-metox1-N~3-(2-t1en11)-propl1IsoqulnolIna; hldrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hldr0-6-metoxl-N-4-(2-tlenll)-butl1IsoqulnolIna; e hldrocloreto de 1,2,3,4-tetra-h1dro-6-metn-N-3-(2-t1en11)-propl1IsoqulnolIna. 0 presente Invento refere-se, tambérn, ao processo de preparação de composições farmacêuticas e a métodos para 1n1b1r, selectlvamente, os receptores alfa-2-adrenérgicos e doenças, tais como, desordens metabólicas, depressão, enxaqueca, hlpertenção e glaucoma, e para reduzir e/ou controlar a pressão Intraocular,
Case 4737.PG.01 compreendendo a administração de um composto de fórmula I a um mamífero, preferivelmente a um humano, necessitado de tal tratamento.
Tal como aqui é usado, o termo “alcoxilo de cadeia curta" refere-se a radicais éter de oxigénio, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metoxilo, etoxilo, isopropoxi1 o, n-butoxilo, sec-butoxi1 o, isobutoxilo e t-butoxilo.
Tal como aqui é usado, o termo "alquilo de cadeia curta" refere-se a hidrocarbonetos saturados, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, meti lo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Tal como é aqui usado, o termo "tioalcoxilo" refere-se a -SRg, onde Rg é alquilo de cadeia curta.
Tal como é aqui usado, o termo "halogéneo" refere-se a fluor, cloro, bromo ou iodo.
Tal como é aqui usado, o termo "amino substituído" refere-se a NRgRy, onde Rg e Ry são, independentemente, seleccionados entre hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou -SQ7CH3.
Tal como é aqui usado, o termo "éster" refere-se a 0C(0)Rg, onde Rg é alquilo de cadeia curta, fenilo, ciclo-hexilo ou terc--buti1 o.
Tal como é aqui usado, o termo "carbamato" refere-se a OC(0)NRgRy, onde Rg e Ry são, independentemente, seleccionados entre hidrogénio ou alquilo de cadeia curta.
Tal como é aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais de adição de ácido, inorgânicos ou orgânicos, dos compostos do presente invento, farmaceuticamente aceitáveis, relativamente não tóxicos. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos, ou fazendo reagir, separadamente, a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico. Sais representativos incluem o hidrocloreto, o hidrobrometo, o sulfato, o fosfato, o nitrato, o
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Case 4737.Ρβ.01 „7_ bissulfato, o acetato, o oxalato, o valerato, o oleato, o palmitato, o metanossulfonato, o estearato, o laurato, o borato, o benzoato, o lactato, o tosllato, o citrato, o maleato, o fumarato, o suednato, o tartarato, o napsilato a similares.
Será evidente para os peritos na arte que, dependendo do número de grupos amino disponíveis para a formação de sais, os sais do presente invento podem ser sais per-N- .
Certos compostos desta invenção podem existir em formas opticamente activas. Os isómeros R e S e suas misturas, incluindo misturas recémicas, bem como as misturas cis e trans, são contempladas pela invenção. Átomos de carbono assimétricos, adicionais, podem estar presentes num grupo substituinte, por exemplo, num grupo alquilo. Todos esses isómeros, bem como as suas misturas, são incluídos no presente invento. 0 presente invento inclui um ou mais dos compostos de fórmula I, formulados em composições conjuntamente com um ou mais transportadores, adjuvantes ou veículos, farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, que são aqui referenciados, colectivamente, como transportadores, para injecção parentérica, para administração oral, na forma líquida ou sólida, para administração rectal e similares.
As composições podem ser administradas a humanos e a animais quer oralmente, rectalmente, parentericamente (intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, local mente (pós, pomadas ou gotas) quer como pulverizadores bucais ou nasais.
Composições adequadas para injecção parentérica podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis, ou pós estéreis, para reconstituição em soluções ou dispersões, estéreis, injectáveis, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos, aquosos ou não aquosos, adequados, incluem, água, etanol, poliois (propilenoglicol, polieti1enoglicol, glicerol, e similares), suas misturas adequadas, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injectéveis, por exemplo,
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Case 4737.P6.01 -8- oleato de etilo. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de uma película, tal como, lecitina, pela manutenção do tamanho de particula requerido, no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes, Pode-se garantir a prevenção da acção de micro-organismos através de vários agentes antibactericidas e antifúngicos» por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotónieos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. Pode-se provocar a absorção prolongada da forma farmacêutica injectável através.do uso de agentes retardadores da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Se desejável, e para uma distribuição ma is eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de libertação lenta ou de entrega dirigida, por exemplo, matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esteri1izantes na forma de composições estéreis sólidas, que podem ser dissolvidas em água estéril, ou num outro meio estéril injectável, 1 mediatamente antes da uti1ização.
Formas de dosagem sólida, para administração oral incluem|<' cápsulas, comprimidos, pilulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólida o composto activo é misturado com, pelo menos, um excipiente (ou transportador) usual, inerte, por exemplo, citrato de sódio ou fosfato de cálcio, ou com (a) enchimentos ou cliluentes, corno por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes, como por exemplo, carboximeti1 celulose, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c) humectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardantes 71 645
Case 4737.PG.01 ~9~ de solução, como por exemplo, parafina, (f) aceleradores de absorção, como por exemplo, compostos de amónio quaternário, (g) agentes molhantes, como por exemplo, álcool cetflico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes, como por exemplo, caulino e bentonite, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, laurilsulfato de sódio, ou suas misturas. No caso de cápsulas,, comprimidos ou pilulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar, também podem ser empregues como enchimento de cápsulas de gelatina, mole ou dura, cheias, usando excipientes tais como lactose, ou açúcar de. leite, bem como polietilenoglicois de elevado peso molecular, e simi lares.
Formas de dosagem sólida, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas e grânulos, podem ser preparadas com peliculas e envólufôros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na arte. Podem conter agentes opacificantes, e podem, também, ter uma composição tal que só libertam o composto ou compostos activos, numa certa parte do tracto intestinal, de um modo retardado. Exemplos de composições envolventes que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
J
Os compostos activos também podem estar numa forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente referidos.
Formas de dosagem liquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas de dosagem "liquida podem conter diluentes inertes, normalmente usados na arte, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubi1izantes e emu1sionantes, como por exemplo, álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, polipropilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimeti1formamida, óleos, particu1armente, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de
/V 71 645
Case 4737.P8.01 -10-gérmen cie trigo, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, gllcerol, álcool tetra-hidrofurfurllIco, polietilenoglicoóis e ésteres de ácidos gordos de sorbltano, ou misturas destas substâncias, e similares.
Além destes dlluentes Inertes, a composição também pode Incluir adjuvantes, por exemplo, agentes molhantes, emulslonantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As suspensões podem conter, além dos compostos activos, agentes de suspensão, como por exemplo, álcoois de Isostearllo etoxllados, polloxletllenosorbltol e ésteres de sorbltano, celulose mierocristalIna, meta-hldróxido de alumínio, bentonlte, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas destas substâncias e similares.
As composições para administração rectal são, prefer1velmente, supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou transportadores, não irritantes, adequados, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenogl 1col , ou uma cera para supositórios, que são sólidos às temperaturas normais mas líquidos à temperatura do corpo humano e, assim, derretem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o componente activo.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto da invenção incluem pós, pu1 ver 1zadores e inaladores. 0 componente activo é misturado, sob condições estéreis, com um transportador, farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários, conforme pretendido. As formulações oftálmicas, as pomadas, pós ou soluções oculares, são também contempladas no campo da invenção.
As composições para o tratamento do glaucoma e da redução e/ou controlo da pressão intraocular são administradas como composições farmacêuticas tópicas ou sistémicas. Estas composições são, prefer1velmente, administradas como composições farmacêuticas tópicas, adequadas para administração oftálmica, * 71 645
Case 4737.ΡΘ.01 -11-num veiculo farmacêutico, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, aquosas e não aquosas, pomadas e inserções sólidas, estéreis e farmaceuticamente aceitáveis.
J
Exemplo de veiculos adequados, farmaceuticamente aceitáveis, para administração oftálmica incluem a água, o propi1enoglicol e outros álcoois farmaceuticamente aceitáveis, óleo de sésamo ou de amendoim e outros óleos farmaceuticamente aceitáveis, geleia de petróleo, polimeros solúveis em égua, não tóxicos e oftálmicamente aceitáveis, por exemplo, metilcelulose, ‘sais de carboximeti1celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropi1 celulose; acrilatos, por exemplo, sais de ácido poli acrílico; eti1acri1 atos; poliacri1amidas; produtos naturais, como por exemplo, gelatina, alginatos, pectinas,· tragacanto, c’ canaia, égar, goma arábica; derivados de amido, como por exemplo, acetato de amido, éteres de hidroxietilamido, hidroxipropilamido; bem como outros derivados sintéticos, por exemplo, poli(álcool-vinilico), pol iviniIpirrolidona, poliéter de metilvinilo, poli óxido de etileno, goma de carbopol e de xantano; e misturas destes polimeros. Estas composições também podem conter adjuvantes, por exemplo, agentes tamponantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes, Agentes conservantes adequados incluem agentes antibactericidas, por exemplo, sais de amónio quaternário, sais feni1mercúricos, álcool benzilico, álcool fenilico; e antioxidantes, por exemplo, metabissulfito de sódio, hidroxianiso1 butilado e hidroxitolueno butilado. Agentes tamponãrrtes adequados incluem os tampões de borato, acetato, gluconato e fosfato.
As composições farmacêuticas oftálmicas do invento também podem estar na forma de uma inserção sólida. Um sólido solúvel em água ou um polimero que.incha' em água, por exemplo, dextrano, hidroxialquil (de cadeia curta) dextrano, carboximeti 1dextrano hidroxialqui1 (de cadeia curta) celulose, alquil (de cadeia curta) celulose, carboxi metiIcelulose, poli(á1cool vinilico), dextrina, amido, polivinilpirrolidona e polialquilenoglicois, pode ser usado como transportador para a droga.
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Case 4737.Ρβ.01
Os níveis de dosagem do composto activo nas composições para tratamento d© glaucoma ou da redução e/ou controlo da pressão intraocular, podem ser variados de forma a obter-se uma resposta terapêutica desejável em relação a uma composição particular. Geralmente, o composto activo será administrado como uma solução aquosa isotónica com uma concentração percentual compreendida entre 0,01 e 1,0 (p/v). Mais preferivelmente, o composto activo será administrado como uma solução aquosa isotónica de concentração percentual compreendida entre 0,01 e 0*3 (p/v). 0 termo "controlo da pressão intraocular", tal como é aqui usado, significa a regulação, atenuação e modulação da tensão intraocular aumentada. 0 termo também significa que a diminuição* da pressão intraocular que de outro modo seria elevada, obtida pelos métodos e composições do invento é mantida durante um período de tempo significativo, por exemplo, entre dosagens consecutivas de composições oftálmicas do presente invento.
Os compostos do presente invento também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na arte os lipossomas são obtidos de fosfolipidos ou de outras substâncias Hpidas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados, mono-'Qu mui ti 1 amei ares, que estão dispersos num meio aquoso. Pods-se usar qualquer lípido não- tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizével, capaz de formar' lipossomas. As composições do presente invento na forma de lipossoma podem conter, além dos compostos alfa-2-adrenérgicos do presente invento, estabi1izadores, conservantes, excipientes e similares. Os 1ípi dos preferidos são os fosfolipidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos.
Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte.
Ver, por exemplo, Prescott, Ed ., Methods........jjn.......Cel 1.......Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1.976), p. 33 et seq.
Os níveis de dosagem reais do ingrediente activo, nas composições do invento, podem ser variados de forma a obter-se uma quantidade de ingrediente activo que seja eficaz para obter -13- 71 645 c<as® 4737.P6.01 uma resposta terapêutica desejada, para uma dada composição e ^fodo de administração. 0 nivel de dosagem selecionado ^©Pende, assim, do efeito terapêutico desejado, do modo de ©dnrinistração, da duração desejada do tratamento e de outros '^setores.
As dosagens diárias totais, dos compostos do presente Hvento, administradas a um hospedeiro em doses individuais ou divididas, podem ser quantidades compreendidas, por exemplo, entre cerca de 0,1 e cerca de 200 mg/kg de peso de corpo, diariamente, preferivelmente, de cerca de 0,5 a cerca de (50 mg/kg/dia e, mais preferivelmente, de cerca de 1 a cerca de 125 mg/kg/dia. As composições unitárias de dosagem podem conter duantidades equivalentes aos seus submúltiplos de modo a perfazer Q dosagem diária. Contudo, está pressuposto que o nivel de dosagem especifico para um determinado paciente dependerá de uma variedade de factores, incluindo o peso do corpo, o estado geral d® saúde, o sexo, a dieta, o tempo e via de administração, as velocidades de absorção e de excreção, a combinação com outras drogas, e da gravidade da doença especifica a ser tratada. 0 processo d© preparação dos compostos do presente invento é o que se ilustra no Esquema 1. ESQUEMA 1 ΪΓ
N \
R H
i) bh^ thf ii) CH^OH, HC1 ou ,r i) liAlH^, TEF
H (CHz)n^r
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Case 4737.Ρβ.01 -14-
Como se pode ver no Esquema 1, o acoplamento de derivados d® 1,2,3,4 -1 e t r a - h 1 d r o 1 s o q u 1 η o 11 n a com o ácido carboxH 1co apropriado, através da dlclcl o-hexl 1 carbodlimida - ''· (DCC) , proporciona a aml da correspondente. A redução da aml da resultante, quer com dlborano, quer com alumlno-hldreto de Htlo (LIAIH^) proporciona a tetra~h1dro1©oqu1nolina N-subst1tu1da desejada.
Pode-se entender melhor a descrição anterior atendendo aos exemplos seguintes: EXEMPLO 1 1 ,2,3,4“Tetra-hidro-6-metoxi~-N~3~(2--tieni1 )-proplonl 11sogu1nol-1na  uma solução de 1,2,3,4"tetra-hidro-6-metox1~isoquinolIna (3,29 g), mono-hldrato de hldroxibenzotrlazot, (5,72 g) e ácido 3-(2-t1en11)propanólco (3,31 g) em 280 ml de tetra-hldrofurano seco (THE), a 0°C, ad1c1onou~se DCC (4,37 g) numa única porção. Deixou-se a mistura reacclonal aquecer até è temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reacclonal e concentrou-se. Ao resíduo adlclonou-se 200 ml d© acetato de etllo (AcOEt), refiltrou-se, lavou-se com HC1 a 5% aq. (50 ml), NaCl a 5% aq. (50 ml) KOH a 10% aq. (50 ml), secou-se (MgSQ^), filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografla em sílica gel (elulção com 20% de AcOEt: hexanos) obtiveram-se 4,54 g do produto desejado. EXEMPLO.......2
Hldrocloreto de......1 ,2,3,4-tetra-h1dro~6~metox1-N-3- - (2-tlenl1)propl1IsoqulnolIna A uma solução do produto do Exemplo 1 em THF seco (100 ml), adlclonou-se uma solução 1,0 H de complexo de borano-tetra--hldrofurano (26,6 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo. Após uma hora arrefeceu-se a mistura reacclonal até à temperatura ambiente e extinguiu-se a reacção, lentamente, com a adição de uma solução metapóllca, saturada, de HC1 (40 ml). Depois, aqueceu-se a mistura reacclonal ao refluxo, durante 45 71 645 Case 4737.PG.01
-15 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se. Disso!veu-se o resfduo numa quantidade mfnima de metano! e di!uiu-se, lentamente, com EtgQ, após o que se formou um precipitado branco. Recolheu-se o sólido, lavou-se com Et20 e secou-se sob vácuo a 60aC, obtendo-se 3,31 g do produto desejado,
EXEMPLO 3 1,2,3,4-Tetra~hidro-S-metoxi-N~4-(2-t1enil)~ butloni1isoquinolina
Usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o ácido 3--(2-tien1l)propanó1co pelo ácido 4-(2-tienil)butirico, obteve-se o produto desejado. EXEMPLO 4
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro~6-metoxi-N--4-(2-ti en i1)but11isoqulnoli na A uma suspensão de alumino-hidreto de lítio (988 mg) em THF seco (40 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução do produto do Exemplo 3 (4,10 g) em THF (15 ml), e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo. Após 2,5 horas ao refluxo, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extingui-se a reacção, lentamente, pela adição de água (1 ml), KOH a 15% aq. (1 ml) e, depois, 3,0 ml de água. Após agitar a mistura reaccional durante uma hora, secou-se (MgSQ^), filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se 3,44 g do produto na forma de um óleo viscoso. Dissolveu-se o óleo em AcGEt e tratou-se com HC1 metanólico, após o que se formou um precipitado branco. Recolheu-se o sólido e secou-se sob vácuo a 60° C obtendo-se o produto desejado, p.f.
EXEMPLO 5
Hidrocloreto de1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-M- 3 -(m-fluorofeni1)propi1isoquinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 4, substituindo o
Case 4737.PG.01 1 6-ácido 3-(2~tienilo)propanóico pelo ácido 3-(m~fluorofenil)propa-nóieo, obteve-se o produto desejado» p.f, 210~21'1°C. Anal. calcul. para C1 gH 22FNO. HC1 : C, 67,95; H, 6,90; N, 4,17. Encontrada: C, 67,81; H, 6,97; H, 4,12. EXEMPLO.......6
Hidrocloreto......de.....1,2,3,4-tetra-hldrO"6-metoxl-N-3- -(2-furi1)propi1isoquinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 4, substituindo o ácido 3-(- 2-tierii 1)propanóico pelo ácido 3~(2~furil)propanóico, obteve-se o produto desejado, p.f. 195~196°C. Anal. calcul. para C-|yH2iN02-HCl : C, 68,65; H, 8,07; N, 4,00. Encontrada: C, 69,02; H, 8,05; N, 4,04. EXEMPLO 7
Hidrocloreto de.......1,2,3,4-tetra-hidro-6~metoxi-N- -(3-fenl1propll)isoquinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3-(2-tieni1 o)propanóico pelo ácido 3-feni1propanóico, obteve-se o produto desejado» p.f. 211-212oC. Anal. calcul. para C19H23HO-HC1: C’ 71>8°; H, 7,61; N, 4,41. Encontrada: C, 72,09; H, 7,63; N, 4,32. EXEMPLO 8
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4~tetra-hidro~6~metoxi-N"3~ -(3-metoxifeni1)propi1isoquinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3-(2-tienil)propanóico pelo ácido 3-(3-metoxifeni1)propanóico» obteve-se o produto desejado, p.f. 184-185°C . Anal, calcul. para C20H25NO2.HC1: C, 69,05; H, 7,53; N, 4,03,
Encontrada: C, 68,88; H, 7,55; N, 4,07. EXEMPLO 9
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra~hidro~6-metoxi-N-3--(2-metoxifeni1)propi1isoquinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3-(2-tienil)propanóico pelo ácido 3-(2-metoxifenil)propa-
V
V
71 645
Case 4737.Ρθ.01 -17- nóico, obteve-se o produto desejado, p.f. 155~156°C. Anal. ca 1 cuΊ . para C2QH25N02.HC1: C, 69,05; H, 7,53; N, 4,03. Encontrada:, C, 69,11; H, 7,69; N, 4,05. EXEMPLO 10
Metanossulfonato de 1,2,3,4"tetra~hidro-6~metoxi~N--(4-fenilbuti1) isoguinol ina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3-(2~tienil)propanóico pelo ácido 4-fenl1butanólco, obteve-se o sal de hldrocloreto. Converteu-se o sal de hldrocloreto na base livre e disso!veu-se em AcOEt, e tratou-se com uma solução de ácido metanossulfónico em AcOEt. Formou-se um sólido que se filtrou, obtendo-se o produto desejado, p.f. 148--149° C, Anal, calcul. para C20H25NO.CH3SO3H: C, 64,42; H, 7,47; N, 3,58. Encontrada: C, 64,33; K, 7,57; M, 3,55. EXEMPLO 11
Metanossulfonato de l^^^-tetra-hidro-S-metoxi--N-3-(3-clorofeni1)propi1isoguinolina
Usando o procedimento' dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3“(2”tienil)propanóico pelo ácido 3-(3-clorofeni!)propa-nólco, obteve-se o sal de hldrocloreto. Converteu-se o sal de hldrocloreto no sal de metanossulfonato, como se descreveu no Exemplo 10, obtendo-se o produto desejado, p.f. 122°C. Anal. calcul. para C19H22C1N0.CH3S03H: C, 58,31; H, 6,36; N, 3,40. Encontrada; C, 58,49; H, 6,46; N, 3,38, EXEMPLO 12
Hldrocloretode 1,2,3,4-tetra-h1dro~6~metl1-N-3--(2-tieni1)propi1isoguinol1na
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo a 1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-isoquinolina pela 1, 2,3,4-tetra--hidro-6-metilisoquinolina, obteve-se o produto desejado, p.f-220-2210 C. Anal. calcul. para C17H21NS.HC1.H20t C, 62,65; H, 7,42; N, 4,30. Encontrada: C, 63,08; H, 7,17; M, 4,30. 71 645 Case 4737.Ρθ.01
EXEMPLO 13
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-6-meti 1 -N- (3~fenil)propl1isoquinolinc
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo a 1,2,3,4-tetra-hidro-6~metoxi-isoquinolina pela 1,2,3,4-tetra--“hidro-6-meti 1isoquinolina e o ácido 3~(2~tienil)propanóico pelo ácido 3-fenilpropanóico, obteve-se o produto desejado, p.f. 235--236°C. Anal. calcul. para C^H^N.HCl .H2Q: C, 71,34; H, 8,19; N, 4,38. Encontrada: C, 71,25; H, 7,79; N, 4,37. EXEMPLO 14 1,2,3,4-Tetra-hidro-6-hidroxi~N-3~(2~tienil)~ propioni1isoquinolina
Tratou-se uma suspensão de hidrobrometo de 1,2,3,4-tetra--hidro-6-hidroxi-isoquinolina (5,8 g) em cloreto de metileno (100 ml), a Q°C, com clorotrimetilsilano (7,4 ml). Após 4 horas, filtrou-se a mistura reacional, lavou-se com uma solução'fria de NaliC03 e com salmoura, secou-se (MgSC^), filtrou-se e evaporou--se, obtendo-se um óleo. A uma solução do óleo anterior em THF (100 ml), adicionou-se ácido 3-(2~tienil)propanóico (4,33 g) e 1-hidroxibenzotriazol (6,8 g) e, depois, diciclo-hexilcarbodi- imida (5,2 g) , Após 12 horas, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se.. Retomou-se o residuo em AcOEt e refi 1 trou-se. Lavou-se a solução orgânica com NaHCOg a 10¾ aq., com HC1 1M e com salmoura, secou-se (MgSO^.), filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia em silica gel (eluindo com 50% de acetato de etilo:hexanos) obtiveram-se 4,51 g do produto desejado na forma de um sólido branco. EXEMPLO 15 1,2,3,4-Tetra-hidro-6-trimetilacetoxi-N-3--(2-tieni1)propioni1isoquinolina A uma solução do produto do Exemplo 14 (2,83 g) em ácido trif1uoroacético (30 ml), a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de trimeti1aceti1 o (1,4 ml) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Após 4 horas, 71 645 Case 4737.ΡΘ.01 -19
extinguiu-se a reacção com água e concentrou-se a mistura reaccional, dissolveu-se o resfduo em CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se (Mg $0^), filtrou-se e concentrou-se. Crornatografando o resfduo em sfllca gel (elufndo com 50% de acetato de etllo: hexanos) obtiveram-se 3,8 g do produto desejado. EXEMPLO 16
Metanossulfonato de 1,2,3,4-tetra-hidro-6-trfmetil-acetoxi~N-3~(2-tieni1)propi1Isoquinolina A uma solução do produto do Exemplo 15 (3,7 g) em THF (50 ml), a 0°C, adicionou-se 20 ml de uma solução 1M de borano*THF. Após 2 horas a 0eC, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 4 horas. Após remoção do solvente, retomou-se o resfduo em Et20 e tratou-se com N-N-N'-N'-tetrametiletilenodiamina (7,5 ml). Após 3 horas, filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com salmoura, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia do óleo resultante em sflica gel (eluindo com 20% de acetato de etilo/hexanos) obtiveram-se 2,26 g de uma base livre, que se adicionou a AcOEt, e tratou-se com uma solução de ácido metanossulfónico (0,42 ml) em i-PrOH (0,20 ml). Por diluição da solução resultante com Et20» obtiveram-se 2,1 g do produto desejado, p.f. 155-157°C. Anal. calcul, para c21 H27N02S· ^H2° * CH3S03H : c> 57,68; H, 6,93; N , 3,06.
Encontrada: C, 57,66; H, 6,81; N, 3,04. EXEMPLO 17 1 > 2,3_,4~Tetra~hidro~6~( (dimeti 1 amino) carboni 1) oxi-2--N-(3-(2-tieni1)propionil)isoquinolina A uma solução do produto do Exemplo 14 (1,5 g) em piridina (10 ml), a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de dfmetiIcarbamoflo (0,52 ml) e aqueceu-se a solução resultante a 70-ô0°C durante 24 horas. Removeu-se a piridina e diluiu-se a mistura reaccional com lavou-se com água (3 x) e com salmoura, secou-se (MgSQ^), filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia do resfduo. em sflfca gel (eluindo com 1% de
'71 645
Case 4737.PG.01 -20- CHgOH/CHgCl2) obtiveram-se 1,29 g cio produto desejado. EXEMPLO 18
Metanossulfonato de 1,2,3,4-tetra-h1dro-6-((dimetilamino)-carbonil)oxi-2-N~(3-(2-tienil)propil)isoguinolina
Usando o procedimento descrito no Exemplo 16 reduziu-se o produto do Exemplo 17 (1,29 g), obtendo-se, após cromatografia em sílica gel (eluindo com 30% de acetato de eti1o/hexanos) e formação do sal, 0,51 g do produto desejado, p.f. 160—1S1“C. Anal. calcul. para C-, 9H24N202S.CH3S03H: C, 54,52; H, 6,41; N, 6,36. Encontrada: C, 54,51; H, 6,36; N, 6,33. EXEMPLO 19 6~Ámino-1,2,3,4-tetra-hidro-2~N~(3~feni1propioni 1)- isoguinolina A uma solução de 6~amino~1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,5 g) e tri eti lamina (2,8 ml) em CHgClg (40 ml) , a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de hidrocinamilo (2,75 ml). Após 8 horas concentrou-se a mistura reaccional. Retomou-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com NaOH a 10% e com salmoura, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia em sílica gel obteve-se o produto desejado.
EXEMPLO 2Q
Di-hidrocloreto de 6-N~metilamino-1,2,3,4-tetra-hidro--2-N-(3-feniIpropi1)isoguinolina
Aqueceu-se, ao refluxo, uma solução do produto do Exemplo 19 (1,5 g) e formato de etilo (12 ml) em tolueno (20 ml), durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se. Retomou-se o resíduo com THF (20 ml), tratou-se com solução 1,0 M de borano em THF (40 ml) e aqueceu-se ao refluxo. Após 12 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional, tratou-se com solução metanólica, saturada, de HC1 e reaqueceu-se ao refluxo. Após 2 horas arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se. Pode cristalizar-se o resíduo em metanol/acetato de etilo para se obter o produto desejado. 71 645 Case 4737.PG.01
21- EXEMPLO 21
Oi-hidrocloreto de 1,2,3,4~tetra~hidro-6-Ν,N'-d1meti1-amino~2~N~(3~fenilpropioni Ί) isoquinol ina
Hiclrogenou~se uma mistura de produto do Exemplo 19 (1,0 g) © 10% Pd/C (0,75 g) em metanol (200 ml), contendo formalina (5 ml), à temperatura ambiente sob uma pressão de 4 atm de hidrogénio» Após a reacçao estar completa, filtrou-se a mistura e concentrou-se» Retomou-se o resfduo com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia em sflica gel obteve-se o produto desejado na forma de uma base livre. Este produto pode ser convertido no seu sal hidrocloreto como se descreveu no Exemplo 4. EXEMPLO 22 1, 2,3,4~Tetra-hidro-6~meti Isul fonamido>~2~N~(3--fenilpropioni1)isoquinolina A uma solução do produto do Exemplo 19 em piridina (10 ml), a 0oC, adicionou-se, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (0,88 ml). Após 45 minutos a 0oC, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos» Removeu-se a piridina, retomou-se o residuo com e lavou-se com HC1 a 10% . Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se. Por cromatografia em silica gel obter-se-á o material desejado, EXEMPLO.......23
Hidrocl oreto de 1, 2,3,4~te.tr a-hidro~6-meti 1 sulfonamido--2-M-(3-feni1propi1)isogui no1ina
Usando o procedimento descrito no Exemplo 2, pode-se reduzir o produto do Exemplo 22 obtendo-se, após cromatografia e formação do sal, o produto desejado. EXEMPLO 24
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra~hidro"6-(N-metil~(met1l" sulfonamido))-2-N-(3-fenilpropi1)isoquinolina em A uma suspensão de hidreto de sódio (0,17 g)
71 645
Case 4737.PG.01 -22- dimetilformamida (10 ml), a 0o C, adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 22 (1,0 g) em dimeti 1 formamida seca (10 ml). Após agitar durante 30 minutos, tratou-se a mistura reaccional com iodeto de metilo (0,5 ml), aqueceu-se até á temperatura ambiente e deixou-se a agitar durante 12 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução fria de HC1 a 10% e extractou-se o produto com Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre MgSC^, filtraram-se e concentraram-se. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2, pode-se reduzir o resíduo resultante obtendo-se, após cromatografia em silica gel e formação do sal, o produto desejado. EXEMPLO 25
Hidrocloreto de 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-N--(3-fenilpropi1)isoguinolina
Usando o procedimento dos Exemplos 1 e 2, substituindo o ácido 3~(2~tienil)propanóico pelo ácido feni1propanóico e a 1,2,3,4-tetra-hidro"6-metoxi-isoquinolina pel a 6-f1uoro-1,2,3,4--tetra-hidroisoquinolina, obtém-se o produto desejado.
Os compostos foram testados quanto à seiect1vidade pelo subtipo de receptores alfa-adrenérgico, usando técnicas de ligação a radio!igandos, como se descreveu anteriormente (DeBernardis et al., J Med . Chem. 2.8, 1398 (1985)).
Determinou-se a afinidade pelo receptor alfa-1 usando
O homogeneizado de figado de ratazana e o radio!igando [^H]-prazosina; enquanto que para o receptor alfa-2 se usaram corticie. cerebrais de ratazana e o radio!igando [^H]-Rauwolscina. Na Tabela 1 apresentam-se os resultados obtidos nos ensaios de ligação, para uma amostra representativa' dos compostos aqui descritos, mostrando, claramente, a excelente afinidade pelo receptor alfa-2, bem como o elevado grau de seiectividade relativamente ao receptor alfa-1. 71 645 Case 4-737. Ρθ. 01
Ca -23 TABELA 1: Resultados de ligação de radioligandos aos adrenoceptores alfa-1 e alfa-2, para compostos representativos .!<Í.i.1.M)_____ _ selectividade alfa-2
ExemplonS aifa-1 alfa-2 Ki.ai/l<iC<2 2 150 4,3 35 5 206 4,6 45 6 154 2,2 69 7 217 5,9 37 8 174 10,7 16 13 114 5,6 20 Para determinar a actividade antiglaucoma , dissolveram-se os compostos t e s t e no veiculo , uma sol ução aquosa de hidroximetiIcelulose a 0,2%, a várias concentrações, por exemplo 0,03%, 0,1% ou 0,3% . Fizeram-se comparações com o padrão de referência, hidrocloreto de pilocarpina dissolvido no veiculo a uma concentração de 0,5% , 0 tratamento de controlo foi uma dose de volume do veiculo.
No estudo usaram-se coelhos albinos da Nova Zelândia (Scientific Animal Farms e/ou Kuipar‘s Rabbit Ranch) machos, pesando 2,05--2,5 kg, Qbtiveram~se pressões intraoculares nos olhos normais dos animais usando um aplanómetro de Bausch e Lomb. Em três sessões separadas obteve-se a pressão da linha de base para cada olho. Instilou-se o composto teste ou veiculo (0,1 ml) nos olhos de 6 coelhos diferentes, de acordo com um programa de dosagem aleatório. Mediram-se as pressões intraoculares a 5, 15, 30, 45, 60, 90, e 120 minutos após a instalação do composto teste.
Efectuou-se o tratamento estatistico pela análise de· variância a uma variável. Mostram-se os resultados (Tabela 1) para uma amostra representativa dos compostos reivindicados. ► 71 645 Case 4737.Ρβ.01 -24
TABELA 2: Percentagem d© variação em PIO vs linha de base ~ minutos após administração
Tempo após administração (minutos)
Composto 5 15 90 120 Exemplo 2a ' -50 ”41 -13 +8 Exemplo 16a ”11 -12 ”36 -4 Exemplo 18a ”38 ”26 -48 -12 Pilocar pi na*3 a Solução a 0 3 3% -22 -20 ”33 k Solução a 0a5% Â descrição anterior é meramente ilustrativa da invenção e não se pretende que limite o âmbito da invenção. Está pressuposto que as variações e modificações óbvias para um perito na arte estão abrangidas no âmbito e na natureza da invenção tal como estão definidos nas reivindicações.

Claims (1)

  1. 71 645 Case 4737.ΡΘ-01
    -25- R JE......I......V......I.......N......D.......I......C......A.....£.....δ.....E.....S 1â. - Processo de preparação de um composto de fórmula:
    na qual n * 1 ou 2; R-| é alcoxilo inferior, alquilo inferior, halo, éster, carhamato ou amlno substituído; e R2 é tienilo ou furi lo; ou R? é R, R4 na qual R3 e R4 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, halo e metoxilo; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: efectuar as seguintes reacções:
    -26- > * 71 645 Case 4737.Ρβ.01 2ã- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos seguintes: hidrocloreto de 1 ,2,3,4~tetra”hidro~6-m©toxi~N--3“(2“tienil)pr©~ pi1"isoquinolina; hidrocloreto de 1 , 2,3,4-tetra“hidro-6-metoxi-N-4~- (2-tieni 1)butil--isoquinolina; e hidrocloreto de 1, 2,3,4”tetra-hi.dro-6-meti 1-N-3 -(2-tieni 1 )propil--isoquinolina. 3ã. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para inibir seiectivamente receptores alfa-2-adrenérgicos, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula
    na qual n = 1 ou 2; R-j é alcoxilo inferior, alquilo inferior, halogéneo, éster, carbamat© ou amino sufostituido; s έ tienilo ou furi lo; ou R2 é R, R, %>< na qual R3 e R4 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, halo e metoxilo, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    Lisboa,
PT95579A 1989-10-13 1990-10-12 Processo de preparacao de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas 6-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT95579A (pt)

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