JP3558153B2 - Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキサン等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ_２は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンＡ_２は、いずれも、喘息、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号）が知られるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンＡ_２の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】

【０００６】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_８のアルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基またはフェニル基を表す）を表す。Ｒ_４は水素原子または低級アルキル基を表す。Ｒ_５は水素原子、低級アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７のシクロアルキル基または置換基を有しても良いフェニル基（置換基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す）を表す。Ａは結合、Ｃ_１〜Ｃ_８のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルケニレン基、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルキニレン基を表す。または、Ａ−Ｃ（Ｒ_４）で中間にベンゼン環を有するＣ_２〜Ｃ_６のアルキレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、またはその光学活性体、薬理学的に許容される塩、もしくはこれらの水和物または溶媒和物を有効成分とする医薬特に抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物として、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３のいずれか一つは３−ピリジル基、３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の他の基は好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_５のアルキル基、特に水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。Ｒ_４は好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基、特に水素原子またはメチル基を表す。Ｒ_５は好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基、特に水素原子を表す。Ａは好ましくは結合、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_５のアルケニレン基、特に結合、ビニレン基を表す。あるいは、Ａ−Ｃ（Ｒ_４）で中間にベンゼン環を有するＣ_１〜Ｃ_４のアルキレン基を表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導体である。
【０００８】
更に、本発明では、式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
【０００９】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素
（化合物２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素
（化合物３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素
（化合物４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
（化合物５）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチルベンジル］尿素
（化合物６）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドリル］メチル］尿素
（化合物７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
（化合物８）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
（化合物９）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素
（化合物１０）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−フルオロ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は多くの方法により製造することができ、また、用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成される。
即ち、式（Ｉ）で表される本発明化合物は以下の反応工程（１）にしたがって合成することができ、また、この反応工程以外の方法によって合成することもできる。
【００１１】
【化３】

【００１２】
（反応工程中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａは、式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。）
この製造方法に用いられている反応は、公知の標準的な方法である。即ち、ヒドロキシルアミン（ｖ）とトリメチルシリルイソシアナートを反応させることにより目的物（ｖｉ）を得る。また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ_５がメチル基、シクロヘキシル基などで表される化合物は、ヒドロキシルアミンにそれぞれ対応するＲ_５−ＮＣＯ（メチルイソシアネート、シクロヘキシルイソシアナートなど）を反応させることにより合成することができる。
【００１３】
ヒドロキシルアミン（ｖ）は、ケトンもしくはアルデヒドまたはアルコールから、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当するアルコール（ｉ）を光延反応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反応させ、ＮとＯが保護されたヒドロキシルアミン（ｖ）を合成し、次いで、酸加水分解を行うことにより、ヒドロキシルアミンに導くことができる。（ＷＯ９２／０１６８２号公報参照）。
別の方法として、ヒドロキシアミン（ｖ）は、カルボニル化合物（ｉｉ）すなわちケトンもしくはアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（ｉｉｉ）を合成し、次に適当な還元剤で還元することによって合成される（ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー １９７１年９３巻２８９７参照）。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などが挙げられるが、好適なものとしてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等を挙げることができる。
【００１４】
また、合成中間体のアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物（ｉｉ）は、標準的な方法で合成される。例えば、アルコール（ｉ）を酸化して、ケトンを合成する。用いる酸化反応は、二酸化マンガン酸化、ジョーンズ酸化、スワン酸化等が挙げられる。
一方、合成中間体のアルコール（ｉ）も、標準的な方法で合成される。例えば、アルデヒド、ケトン及びエステルなどのカルボニル化合物を種々の還元剤で還元することによって合成する。ここで用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げらる。
更に、前記アルコール（ｉ）は、別の方法として、カルボニル化合物にグリニャール試薬、あるいは、有機金属化合物などを用いて合成することができる。反応試薬として好適なものは、メチルマグネシウムブロミドを挙げることができる。また、反応は−７８℃から室温の範囲で行われるが、この場合０℃が好ましい。
【００１５】
合成中間体である３−ピリジルアルキルハライドは、３−ピリジルアルキルアルコールを標準的な方法でハロゲン化することにより合成される。例えば、塩化メチレン中、該当するアルコール体を、四ハロゲン化炭素とトリフェニルフォスフィンとを反応させることにより合成される。
また、本発明に供されるインドール化合物は、入手が容易な他のインドール化合物から簡単に合成される。例えば、適当なインドール化合物をウィルスマイヤー試薬で処理することによってホルミルインドール化合物を、酸塩化物または酸無水物でフリーデル・クラフツ反応条件下で処理することによってアシルインドール化合物をそれぞれ得ることができる。好適なものとしては、ウィルスマイヤー・ハークの反応の条件下で例えばジメチルホルムアミドのオキシ塩化リンの存在下の縮合があげられる。
【００１６】
また、式（Ｉ）中のＡが二重結合を含有する化合物、または反応中間体の増炭反応は、アルデヒドにウィッティヒ反応、ホーナー・エモンズ反応などを用いることによって合成される。ここで用いるホスホニウム塩、ホスホネートエステルとしては、トリメチルホスホノアセテート、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートまたはジエチルホスホノ酢酸エチルエステルなどが挙げられる。また、ホーナー・エモンズ反応における塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられる。
【００１７】
本発明では、次の式（ＩＩ）
【００１８】
【化４】

【００１９】
（式中Ｒ_６、Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。）で表されるインドール化合物の出発物質は文献（米国特許第３，４６８，８９４号公報、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー １９５５年２８６５頁参照）に記載のもの、あるいは縮合剤、例えばエタノール性塩化水素またはポリ燐酸の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンおよび式３−ＰｙＣＯＣＨ_２Ｒ_６のケトンから、周知のフィッシャーのインドール合成法（フリーハン編集「ヘテロ サイクリック コンパウンズ インドールス パートＩ」２３２〜３１７頁参照）によって同様に製造される。
【００２０】
更に、式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化５】

【００２２】
（式中Ｘは、水素原子、メチル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ_７は、式（ＩＩ）のそれと同一の意味を表し、Ｒ_８はメチル基または水素原子を表し、Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子または４−カルボキシベンジル基を表す。）で表される中間体のうち、Ｘがメチル基、３−ピリジルアルキル基であるインドール化合物は、Ｘが水素原子であるインドール化合物から標準的な方法で合成される。例えばＸが水素原子であるインドール化合物を強塩基（水素化ナトリウム等）で処理し、次に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で対応するアルキルハライド（メチルイオダイド、３−クロロメチルピリジン塩酸塩等）と反応させることによって合成される。本反応は、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、または４−ジメチルアミノピリジンなどによって促進される。
【００２３】
また、次の式（ＩＶ）
【００２４】
【化６】

【００２５】
（式中Ｒ_７、Ｒ_８は式（ＩＩＩ）のそれと同一の意味を表し、Ｒ_１０は、水素原子を表し、４−カルボキシベンジル基を表す。）で表される中間体のうち、Ｒ_１０が４−カルボキシベンジル基であるインドール化合物は、Ｒ_１０が水素原子であるインドール化合物から標準的な方法で合成される。例えば、Ｒ_１０が水素原子のインドール化合物にグリニャール試薬、あるいは、有機金属化合物など、好適なものとしてはメチルマグネシウムブロミドを反応させ、次に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で４−シアノベンジルブロミドを反応させ、これに希酸（例えば、１０％塩酸等）を滴下することにより合成できる（特開昭５９−２２５１８１号公報参照）。
上記、各反応で得られた化合物は、再結晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の既知の方法によって単離、精製することができる。
【００２６】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口、または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤、などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を常法に従い調製することができる。
【００２７】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２８】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２９】
【実施例】
次に本発明の実施例について説明する。
実施例１
（化合物１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［［３−［２−（３−ピリジル）インドリル］］メチル］尿素
（１）３−［２−（３−ピリジル）インドール］アルデヒドの合成
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（３．４ｍｌ）中に０℃で、オキシ塩化リン（２．２４ｍｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌する。０℃で２−（３−ピリジル）インドール（４．２４ｇ）のジメチルホルムアミド（６．８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで再結晶し、３−［２−（３−ピリジル）インドール］アルデヒド（４．３２ｇ）を得た。出発原料の２−（３−ピリジル）インドールは、米国特許第３，４６８，８９４号公報に記載されている方法に準じて合成した。
（２）３−［２−（３−ピリジル）インドール］アルデヒドオキシムの合成
（１）で得た生成物（２．５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１０ｍｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．１７ｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、３−［２−（３−ピリジル）インドール］アルデヒドオキシム（１．４７ｇ）を得た。
【００３０】
（３）３−［２−（３−ピリジル）インドリル］メチルヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（２．１２ｇ）の酢酸（１２ｍｌ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［２−（３−ピリジル）インドリル］メチルヒドロキシルアミン（９５５ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素の合成
アルゴン下、（３）で得た生成物（９５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（５８１μｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応後、水を滴下して２０分間攪拌したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素（７６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．７７（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
実施例２
（化合物２） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素
（１）１−メチル−２−（３−ピリジル）インドールの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（０．７６ｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に、２−（３−ピリジル）インドール（３．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌する。０℃でメチルイオダイド（１．２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。０℃で反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−メチル−２−（３−ピリジル）インドール（１．７２ｇ）を得た。
（２）３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］アルデヒドの合成
（１）で得た生成物（１．７２ｇ）を、実施例１の（１）と同様の反応により、３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］アルデヒド（１．８２ｇ）を得た。
【００３２】
（３）３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリル酸メチルエステルの合成
（２）で得た生成物（１．８２ｇ）とトリフェニルフォスフォラニリデン酢酸メチルエステル（２．８３ｇ）をトルエン溶媒（５０ｍｌ）中、１４０℃で４５時間還流する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリル酸メチルエステル（３．９５ｇ）を得た。
（４）３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペノールの合成
アルゴン下、（３）で得た生成物（３．９５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍトルエン溶液（７．２ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応後、ジエチルエーテル（６８μｌ）、水（６８μｌ）を滴下し、０℃で１５分間攪拌した後、過剰量の硫酸マグネシウムを加え、更に、２０分間攪拌した。不溶分を濾去後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペノール（５００ｍｇ）を得た。
【００３３】
（５）３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリルアルデヒドの合成
（４）で得た生成物（５００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（２．５ｇ）を懸濁させ、室温で５時間攪拌した。反応後、セライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリルアルデヒド（３８９ｍｇ）を得た。
（６）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素の合成
（５）で得た生成物を実施例１の（２）〜（４）と同様に処理しＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ２．７７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００３４】
実施例３
（化合物３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素
（１）１−（３−ピリジルメチル）インドールの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（７．９ｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）中に、インドール（１８ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌する。０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩（２５ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ピリジルメチル）インドール（３１．９ｇ）を得た。
（２）３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］アルデヒドの合成
（１）で得た生成物を実施例１の（１）と同様に処理することにより、３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］アルデヒドを得た。
（３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素の合成
（２）で得た生成物を、実施例２の（３）〜（６）と同様に処理することによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］−２−プロペニル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．１０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）
【００３５】
実施例４
（化合物４） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
実施例３の（２）で得た生成物を、実施例１の（２）〜（４）と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．６４（ｓ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）
【００３６】
実施例５
（化合物５） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチルベンジル］尿素
（１）４−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチル安息香酸メチルエステルの合成
４−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチル安息香酸（１．２７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、濃硫酸（０．５ｍｌ）存在下、８５℃で３時間還流した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチル安息香酸メチルエステル（５４７ｍｇ）を得た。出発原料の４−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチル安息香酸は、特開昭５９−２２５１８１号公報に記載の方法で合成した。
（２）４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジルアルコールの合成
アルゴン下、（１）で得た化合物（２７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（９６ｍｇ）を懸濁し、０℃で１５分攪拌した。反応後、０℃で水（０．２ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）を滴下し室温で１５分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、さらに１時間攪拌した後不溶分を濾去、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジルアルコール（９１ｍｇ）を得た。
【００３７】
（３）Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジル］ヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、−１０℃でトリフェニルホスフィン（８６ｍｇ）とＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（８６ｍｇ）を加え、次いで４０％ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（０．１６ｍｌ）を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジル］ヒドロキシルアミン（２１３ｍｇ）を得た。
（４）４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジルヒドロキシルアミンの合成
（３）で得た生成物（２１３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジルヒドロキシルアミン（６３．５ｍｇ）を得た。
（５）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジル］尿素の合成
（４）で得た生成物（６３．５ｍｇ）を実施例１の（４）と同様に処理することによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メチル−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］ベンジル］尿素（５３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．２４（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ）
【００３８】
実施例６
（化合物６） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドリル］メチル］尿素
実施例３の（１）における３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに３−（３−ピリジン）プロピルブロミドを用い、以下実験例４と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドリル］メチル］尿素を得た。
出発原料の３−（３−ピリジン）プロピルブロミドは、以下の方法で得られた。３−（３−ピリジン）プロピルプロパノールを塩化メチレン中、四臭化炭素、トリフェニルフォスフィンと室温で３０分攪拌し、反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、塩化メチレン、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．３８〜８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
実施例７
（化合物７） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
実施例３の（１）におけるインドールの代わりに５−ブロモインドールを用い、以下実験例４と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．５３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）， ９．２０（ｓ，１Ｈ）
【００４０】
実施例８
（化合物８） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
実施例３の（１）におけるインドールの代わりに２−メチルインドールを用い、以下実験例４と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ２．３８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
実施例９
（化合物９） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素
（１）１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタノールの合成
アルゴン下、実施例３の（２）で得た生成物（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に０℃でメチルマグネシウム１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２１ｍｌ）を加え、室温で１時間反応した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタノール（２．８ｇ）を得た。
（２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素の合成
（１）で得られた化合物を、実施例２の（５）〜（６）と同様に処理することによりＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［３−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．４８（ｄ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）
【００４２】
実施例１０
（化合物１０） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−フルオロ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
実施例３の（１）におけるインドールの代わりに５−フルオロインドールを用い、以下、同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［５−フルオロ−１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．５９（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）
【００４３】
（製剤例）
実施例１１（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００４４】
実施例１２（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物３） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
アビセル ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００４５】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害作用試験）
ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンＡ_２の安定代謝物であるトロンボキサンＢ_２の産生量を指標として実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（５０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）と被験化合物（最終濃度１０^−６Ｍ）とを含む緩衝液（２０ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ ７．５）を攪拌後、０℃で３０分間インキュベートした。これにプロスタグランジンＨ_２（１００ｎｇ／２μｌ）を加え、酸性にして反応を停止させた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅで中和し、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、その上清中のトロンボキサンＢ_２量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、前記の化合物２〜化合物５を用い上記の試験を行い、各化合物のトロンボキサンＢ_２産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ_５０で表１に示した。
【００４６】
試験例２（リポキシゲナーゼ阻害作用試験）
ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ_４の産生量を指標として実験を行った。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本クレア）に１２％カゼインナトリウムをラットに腹腔内投与し、１６時間後に腹腔内洗浄を行い多形核白血球を回収した。得られた多形核白血球はリン酸緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，３ｍＭ ＫＣｌ，８ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）に懸濁し（２．５ｘ１０５ ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌ）、被験化合物（最終濃度１０^−５Ｍ）を添加して１０分間、さらに、カルシウム溶液（１０ｍＭ ＣａＣｌ_２，０．８６％ ＮａＣｌ）０．１ｍｌを添加して５分間、３７℃でインキュベートを行った後、カルシウムイオノフォア（２０μＭ Ａ−２３１８７）１．２５μｌにより反応を開始した。反応時間は５分間とし、メタノール２５０μｌにて反応を停止した。反応停止後、２０分間遠心し（４℃，３０００ｒｐｍ）、上清中のロイコトリエンＢ_４量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、試験例１と同一の化合物を用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエンＢ_４産生抑制作用（ＬＴＢＩ）をＩＣ_５０で表１に示した。
【００４７】
【表１】

【００４８】
試験例３（ラットのｅｘ ｖｉｖｏにおけるトロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定）
実験動物はＳＤ系雄性ラットを用い、実験前日から絶食した。被験薬は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムにて懸濁し、採血１時間前に経口投与した。採血は腹部大動脈より行い、トロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定用に分注した。
トロンボキサン合成酵素活性はトロンボキサンＡ_２安定代謝物であるトロンボキサンＢ_２の産生量を指標とした。分注した血液は自然凝集反応（２５℃、９０分間）を行い、血清を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血清中のトロンボキサンＢ_２量をＥＩＡ法により測定した。トロンボキサン合成酵素阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
５−リポキシゲナーゼ活性はロイコトリエンＢ_４の産生量を指標とした。分注した血液に５０μＭカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加して反応を開始し（３７℃、３０分間）、１ｍＭ Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ、１ｍＭ Ｐｈｅｎｉｄｏｎｅ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡを添加して反応を停止した。血漿を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血漿中のロイコトリエンＢ４量をＥＩＡ法により測定した。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
被験化合物として、前記の化合物２、３、４、９を用いて上記の試験を行い、その結果を表２に示した。
【００４９】
【表２】

【００５０】
試験例４（モルモットの抗原誘発気道収縮モデルに対する薬物作用）
卵白アルブミンで感作したモルモットを用い、５％アラビアゴムに懸濁した被験化合物を経口投与し、投与１時間後の抗原誘発気道収縮に対する抑制作用をコンセントレズラー法にて測定した。
感作モルモットを３５ｍｇ／ｋｇペントバルビタール麻酔下にて、気道内にカニューレを挿入して人工呼吸器に接続し、頸静脈内にカニューレを挿入して５ｍｇ／ｋｇスキサメトニウム及び５ｍｇ／ｋｇメピラミン処置を行った。次いでモルモットにネブライザーより、霧化した卵白アルブミンを吸入させて気道収縮を惹起し、人工呼吸器からの送気量に対する検出器への流出量の比を気道収縮率とし、気道収縮抑制活性を求めた。
被験化合物として化合物４を用い、対照薬として、トロンボキサン合成酵素阻害薬であるＯＫＹ−０４６及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬であるＡ−６４０７７を用いて上記の試験を行い、その結果を表３に示した。
【００５１】
【表３】

【００５２】
上記、試験例１〜試験例３の結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。また、試験例４よりモルモットの抗原誘発気道収縮モデルにおいて、気道収縮抑制効果を示すことから、喘息治療薬等として有用な化合物であることが分かる。
【００５３】
試験例５（急性毒性試験）
Ｃｒｊ−ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢、一群５匹）を用いた。被験化合物（化合物４）を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行なった。
その結果、１０００ｍｇ／ｋｇ 以下の用量での死亡例は認められなかった。
【００５４】
上記試験例で用いた化合物の各置換基の構造を表４に示す。
【００５５】
【表４】

【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、乾癬、腸炎、腎炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基またはフェニル基を表す）を表す。Ｒ₄は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ₅は水素原子、メチル基、エチル基またはＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基を表す。Ａは結合、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルケニレン基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルキニレン基を表す。または、Ａ−Ｃ（Ｒ₄）で中間にベンゼン環を有するＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
2. （Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_５のアルキル基を表す。Ｒ_４は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ_５は水素原子、メチル基、エチル基またはＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基を表す。Ａは結合、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_５のアルケニレン基を表す。または、Ａ−Ｃ（Ｒ_４）で中間にベンゼン環を有するＣ_１〜Ｃ_４のアルキレン基を表す。）で表される請求項１記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
3. Ｒ_１が３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ_４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ_５は水素原子であり、Ａは結合、Ｃ_１〜Ｃ_５のアルキレン基、エチレン基、ビニレン基であり、または、Ａ−Ｃ（Ｒ_４）で中間にベンゼン環を有するＣ_１〜Ｃ_４のアルキレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
4. Ｒ_２が３−ピリジル基であり、Ｒ_１、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ_４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ_５は水素原子であり、Ａは結合またはビニレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
5. Ｒ_１が３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基であり、Ａが結合、ビニレン基、またはＡ−Ｃ（Ｒ_４）で中間にベンゼン環を有するＣ_１〜Ｃ_４のアルキレン基である請求項３記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
6. Ｒ_１が３−ピリジルメチル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ_４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ_５は水素原子であり、Ａは結合である請求項５記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
7. Ｒ_２が３−ピリジル基であり、Ｒ_１、Ｒ_３はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ_４は水素原子であり、Ｒ_５は水素原子であり、Ａは結合である請求項４記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
8. 請求項１ないし請求項７記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
9. 請求項１ないし請求項７記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物を有効成分とする、抗アレルギー剤または抗炎症剤。