JP4353570B2 - Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキサンＡ2等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ2は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンＡ2は、いずれも、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血等の各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号、ＷＯ９８／２９４０８号）が知られるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンＡ2の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ2は１−イミダゾリルメチル基または３−ピリジルメチル基を表し、破線は結合を有していても有していなくてもよいことを表し、かつ両方の破線がいずれも結合を表す場合は除く。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学的に許容される塩、もしくはそれらの水和物または溶媒和物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましくは前記式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体において、Ｒ1は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素原子を表し、Ｒ2は１−イミダゾリルメチル基または３−ピリジルメチル基を表し、ベンゾ［ｂ］チオフェン環の５位または６位に置換基を有し、更にベンゾ［ｂ］チオフェン環がジヒドロ体あるいはテトラヒドロ体であるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体を挙げることができる。
【０００８】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１） Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物２） Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］尿素
（化合物４） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］尿素
（化合物５） Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物６） Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物７） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］尿素
（化合物８） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］尿素
【０００９】
また、上記一般式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよく、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、およびギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
更に、本発明には上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物も含まれる。
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、下記に示すような方法で製造でき、またこの反応工程以外の方法によっても合成することができる。Ｒ1が水素である代表的な化合物、例えば化合物１は下記反応式（１）の方法により製造でき、化合物２〜化合物４も同様に合成できる。
【００１１】
【化３】
【００１２】
工程１：エステル（ｉ）（特開昭６２−２５２７８４号公報記載）をトルエン、ジクロロメタン、エーテル等の溶媒中、過剰のＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）等の還元剤で還元し、アルコール（ii）を得る。
工程２：アルコール（ii）をジクロロメタン等の溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてアルデヒド（iii）を得る。またこの反応は、シュウ酸ジクロリドとジメチルスルホキシドを使った酸化反応を用いることも可能である。
【００１３】
工程３：アルデヒド（iii）をピリジン等の適当な塩基の存在下、エタノール等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってオキシム（iv）を合成する。
工程４：オキシム（iv）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物あるいは、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体等のボラン−アミン錯体等の還元剤を用い、希塩酸、希硫酸等の無機酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等の適当な酸の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、還元することによってヒドロキシルアミン（ｖ）が生成する。
【００１４】
工程５：ヒドロキシルアミン（ｖ）をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリメチルシリルイソシアナートと反応させるか、あるいは希塩酸、希硫酸等の酸性条件下で、シアン酸カリウム等のシアン酸アルカリと反応させることによってＮ−ヒドロキシ尿素誘導体（化合物１）を合成することができる。
工程６：工程１で使用した還元剤より弱い条件、例えばＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）を用いて還元を行うと工程２を省略して直接アルデヒド（iii）を得ることも可能である。
【００１５】
次に、化合物５は反応式（２）に示す方法により製造でき、化合物６〜化合物８も同様に合成できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【００１６】
【化４】
【００１７】
工程７：アルコール（vi）（特開昭６２−２５２７８４号公報記載）をトリフルオロ酢酸中、トリエチルシランで還元すると、アルコールが還元的に除去されたエステル（vii）を合成することができる。
工程８〜１１：以下、前記反応式（１）の合成工程３〜６と同様の反応により化合物５を得ることができる。
【００１８】
更に、Ｒ1がメチル基である化合物、例えばＮ−［１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体は下記反応式（３）の方法により製造できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【００１９】
【化５】
【００２０】
工程１２：アルデヒド（xi）をジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、メチルマグネシウムブロマイドないしメチルリチウムと反応させ、アルコール（xii）を得る。
工程１３〜１６：以下、前記反応式（１）の合成工程２〜５と同様の方法により化合物（xvi）を得ることができる。
【００２１】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２２】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、エリスリトールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２３】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物１）
（１）４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン７．５２ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド６８．５ｍｌ（１．０Ｍのトルエン溶液）を−７８℃で２０分かけて滴下した。同温度のまま２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その後、室温まで上昇させ、セライトを用いて残渣を濾別して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物の結晶４．８５ｇを得た。（収率７１．９％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(1H, brs), 2.35(2H, t, J=8.8Hz), 2.73(2H, t, J=8.8Hz), 4.22(2H, s), 5.19(2H, s), 6.38(1H, s), 6.71(1H, s), 6.96(1H, s), 7.07(1H, s), 7.55(1H, s)
【００２５】
（２）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１．６９ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン５．９７ｇを加え、３時間撹拌した。その後、セライトで二酸化マンガンを濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物の結晶１．５６ｇを得た。（収率９３．０％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.64(2H, t, J=9.3Hz), 2.80(2H, t, J=9.3Hz), 5.27(2H, s), 6.81(1H, s), 6.97(1H, s), 7.11(1H, s), 7.18(1H, s), 7.58(1H, s), 9.56(1H, s)
【００２６】
（３）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン４．３１ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ），ピリジン（３０ｍｌ）混合溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩１．８４ｇを加え、一晩撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−酢酸エチル中に分散させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。溶媒留去中に析出した結晶を取り出し、目的化合物４．１９ｇを得た。（収率９１．５％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.55(2H, t, J=8.8Hz), 2.69(2H, t, J=8.8Hz), 5.34(2H, s), 6.69(1H, s), 6.88(1H, s), 6.96(1H, s), 7.18(1H, s), 7.72(1H, s), 7.80(1H, s), 11.05(1H, s)
【００２７】
（４）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．９３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍｌ），ギ酸（４０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７．１０ｇを０℃で少量ずつ３０分かけて加えた。同温度のまま１５分撹拌した後、氷に分散させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え酸を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去しオイルを得た。テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え、０℃でトリメチルシリルイソシアナート２．２９ｍｌを１０分かけて加え、室温で一晩撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：９：１）で精製し、目的化合物の結晶２．８３ｇを得た。（収率８２．４％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.22(2H, t, J=8.8Hz), 2.65(2H, t, J=8.8Hz), 4.04(2H, s), 5.32(2H, s), 6.29(1H, s), 6.35(2H, s), 6.88(1H, s), 6.89(1H, s), 7.18(1H, s), 7.74(1H, s), 9.26(1H, s)
【００２８】
実施例２
Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物２）
（１）６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−５−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン５．５６ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的化合物の結晶３．５５ｇを得た。（収率７１．１％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.24(2H, t, J=8.8Hz), 2.75(2H, t, J=8.8Hz), 3.96(2H, d, J=5.4Hz), 4.90(1H, t, J=5.4Hz), 5.28(2H, s), 6.29(1H, s), 6.87(2H, s), 7.15(1H, s), 7.69(1H, s)
【００２９】
（２）５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．３０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン１１．６ｇを加え、１時間撹拌した。その後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下留去し、目的化合物の結晶２．９７ｇを得た。（収率９０．９％）
1H-NMR (CDCl3)：δ2.68(2H, t, J=8.8Hz), 2.93(2H, t, J=8.8Hz), 5.23(2H, s), 6.90(1H, s), 6.97(1H, s), 7.09(1H, s), 7.17(1H, s), 7.57(1H,s), 9.57(1H, s)
【００３０】
（３）５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．３９ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶３．３７ｇを得た。（収率９３．７％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.59(2H, t, J=8.8Hz), 2.82(2H, t, J=8.8Hz), 5.32(2H, s), 6.63(1H, s), 6.89(1H, s), 6.95(1H, s), 7.18(1H, s), 7.73(1H, s), 7.82(1H, s), 11.01(1H, s)
【００３１】
（４）Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．５４ｇ（９．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ボラン−ピリジン錯体９．９０ｍｌを加え、トリフルオロ酢酸１１．３ｍｌのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を０℃で少量ずつ１．５時間かけて滴下した。同温度のまま１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酸を中和し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジールカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１５０：９：１）で精製し、オイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かし、０℃でトリメチルシリルイソシアナート５．４０ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。次いで水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１５０：９：１）で精製し、目的化合物の結晶０．８９gを得た。（収率２４．９％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.27(2H, t, J=8.8Hz), 2.77(2H, t, J=8.8Hz), 4.02(2H, s), 5.30(2H, s), 6.26(1H, s), 6.34(2H, s), 6.87(2H, s), 7.16(1H, s), 7.70(1H, s), 9.23(1H, s)
【００３２】
実施例３
Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物３）
（１）６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）９．０５ｍｌ（６５％のトルエン溶液）に０℃で１−メチルピペラジン３．７６ｍｌのトルエン（３０ｍｌ）溶液を４０分かけて加え、同温度で１時間撹拌した。その後、反応温度を−２３℃に冷却し、２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン２．０８ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。同温度のまま４０分撹拌した後、氷に分散させ、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、そのまま３０分撹拌した。セライトを用いて残渣を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、オイル状の目的化合物０．６３９ｇを得た。（収率３４．４％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.76-1.87(1H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.58-2.78(3H, m), 2.92-2.96(2H, d, J=6.8Hz), 5.16, (2H, s) 6.62(1H, s), 6.95(1H, s), 7.05(1H, s), 7.54(1H, s), 9.76(1H, s)
【００３３】
（２）６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（１）で得た６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１．４０ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶１．２５ｇを得た。（収率８４．０％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.64(1H, m), 1.88-1.96(1H, m), 2.48-2.70(4H, m), 2.76-2.86(1H, m), 5.27 (2H, s), 6.62(0.2H, d, J=6.4Hz), 6.76(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.36(0.8H, d, J=4.9Hz), 7.70(1H, s), 10.56(0.8H, s), 10.92(0.2H, s)
【００３４】
（３）Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（２）で得た６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム１．２５ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶０．７１４ｇを得た。（収率４８．８％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.41(1H, m), 1.77-1.86(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.40-2.52(1H, m), 2.55-2.63(1H, m), 2.72-2.78(1H, m), 3.28-3.38(2H, m), 5.27(2H, s), 6.27(2H, s), 6.75(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.69(1H, s), 9.30(1H, s)
【００３５】
実施例４
Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物４）
（１）５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−（１−イミダゾリルメチル）−５−メトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン８．３４ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様にして、オイル状の目的化合物３．９５ｇを得た。（収率５３．２％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.84-1.94(1H, m), 2.20-2.28(1H, m), 2.66-2.88(4H, m), 3.40-3.48(1H, m), 5.17(2H, s), 6.67(1H, s), 6.95(1H, s), 7.07(1H, s), 7.54(1H, s), 9.77(1H, s)
【００３６】
（２）５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（１）で得た５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン３．９５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶３．５１ｇを得た。（収率８３．６％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.58-1.70(1H, m), 1.94-2.02(1H, m), 2.46-2.74(5H, m), 5.27(2H, s), 6.61(0.2H, d, J=6.8Hz), 6.77(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.36(0.8H, d, J=4.9Hz), 7.70(1H, s), 10.53(0.8H, s), 11.27(0.2H, s)
【００３７】
（３）Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（２）で得た５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム３．０８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶１．５１ｇを得た。（収率４１．８％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.34-1.46(1H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.00-2.18(2H, m), 2.54-2.76(3H, m), 3.25-3.38(2H, m), 5.27(2H, s), 6.26(2H, s), 6.75(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.69(1H, s), 9.29(1H, s)
【００３８】
実施例５
Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物５）
（１）４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン５．１５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、さらにトリエチルシラン３．９２ｍｌを５分かけて滴下した。次いで、室温で１５分撹拌し、氷中に分散し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で酸を中和した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物の結晶３．４４ｇを得た。（収率７０．４％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.62-2.68(2H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.78(3H, s), 4.11(2H, s), 6.62(1H, s), 7.25(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.43(1H, s), 7.56(1H, ddd, J=7.8, 2.0, 2.0Hz), 8.51(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.54(1H, d, J=2.0Hz)
【００３９】
（２）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．４４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様にして、オイル状の目的化合物２．７０ｇを得た。（収率８７．８％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.62(2H, t, J=8.8Hz), 2.78(2H, t, J=8.8Hz), 4.15(2H, s), 6.68(1H, s), 7.16(1H, s), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.52(1H, d, J=4.9Hz), 8.55(1H, s), 9.53(1H, s)
【００４０】
（３）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２．７０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶２．７１ｇを得た。（収率９４．７％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.54(2H, t, J=9.0Hz), 2.68(2H, t, J=9.0Hz), 4.14(2H, s), 6.66(1H, s), 6.77(1H, s), 7.36(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.69(1H, d, J=7.8Hz), 7.80(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.9Hz), 8.53(1H, s), 11.00(1H, s)
【００４１】
（４）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．７１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶１．９２ｇを得た。（収率６９．４％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.21(2H, t, J=8.8Hz), 2.63(2H, t, J=8.8Hz), 4.03(2H, s), 4.10(2H, s), 6.24(1H, s), 6.35(2H, s), 6.67(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.65(1H, ddd, J=7.8, 1.5, 1.5Hz), 8.43(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.50(1H, d, J=1.5Hz), 9.24(1Hs)
【００４２】
実施例６（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００４３】
実施例７（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
アビセル ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００４４】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害活性及び５−リポキシゲナーゼ阻害活性のラット腹腔浸潤好中球を用いた測定）
雄性ラットに１２％カゼインを８ｍｌ腹腔内投与し、１６時間後にカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））で腹腔内洗浄を行い、好中球を回収した。好中球はＰＢＳ（−）で洗浄後、２．５×１０5Ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌに調製し、被験薬を添加して１０分間、さらに、１０ｍＭ ＣａＣｌ2−０．８％ＮａＣｌを０．１ｍｌ加えて５分間、３７℃でプレインキュベーションを行った。８ｍＭカルシウムイオノフォアを１．２５μｌ添加して反応を開始し、３７℃で５分間反応を行った後、メタノール０．２５ｍｌを添加して反応を停止した。その後、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、２０分間）を行い、上清に産生された５−リポキシゲナーゼの代謝物であるロイコトリエンＢ4の産生量、トロンボキサン合成酵素の安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量をエンザイムイムノアッセイ法で測定した。各々の酵素阻害活性は薬物非添加群に対する産生抑制率を算出し、ロイコトリエンＢ4産生抑制作用（ＬＴＢＩ）とトロンボキサンＢ2産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ50値で表１に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
上記結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。
【００４７】
【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、虚血等の治療薬、予防薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキサンＡ2等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ2は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンＡ2は、いずれも、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血等の各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号、ＷＯ９８／２９４０８号）が知られるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンＡ2の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ2は１−イミダゾリルメチル基または３−ピリジルメチル基を表し、破線は結合を有していても有していなくてもよいことを表し、かつ両方の破線がいずれも結合を表す場合は除く。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学的に許容される塩、もしくはそれらの水和物または溶媒和物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましくは前記式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体において、Ｒ1は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素原子を表し、Ｒ2は１−イミダゾリルメチル基または３−ピリジルメチル基を表し、ベンゾ［ｂ］チオフェン環の５位または６位に置換基を有し、更にベンゾ［ｂ］チオフェン環がジヒドロ体あるいはテトラヒドロ体であるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体を挙げることができる。
【０００８】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１） Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物２） Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］尿素
（化合物４） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］尿素
（化合物５） Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物６） Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物７） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］尿素
（化合物８） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］尿素
【０００９】
また、上記一般式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよく、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、およびギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
更に、本発明には上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物も含まれる。
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、下記に示すような方法で製造でき、またこの反応工程以外の方法によっても合成することができる。Ｒ1が水素である代表的な化合物、例えば化合物１は下記反応式（１）の方法により製造でき、化合物２〜化合物４も同様に合成できる。
【００１１】
【化３】
工程１：エステル（ｉ）（特開昭６２−２５２７８４号公報記載）をトルエン、ジクロロメタン、エーテル等の溶媒中、過剰のＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）等の還元剤で還元し、アルコール（ii）を得る。
工程２：アルコール（ii）をジクロロメタン等の溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてアルデヒド（iii）を得る。またこの反応は、シュウ酸ジクロリドとジメチルスルホキシドを使った酸化反応を用いることも可能である。
【００１３】
工程３：アルデヒド（iii）をピリジン等の適当な塩基の存在下、エタノール等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってオキシム（iv）を合成する。
工程４：オキシム（iv）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物あるいは、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体等のボラン−アミン錯体等の還元剤を用い、希塩酸、希硫酸等の無機酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等の適当な酸の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、還元することによってヒドロキシルアミン（ｖ）が生成する。
【００１４】
工程５：ヒドロキシルアミン（ｖ）をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリメチルシリルイソシアナートと反応させるか、あるいは希塩酸、希硫酸等の酸性条件下で、シアン酸カリウム等のシアン酸アルカリと反応させることによってＮ−ヒドロキシ尿素誘導体（化合物１）を合成することができる。
工程６：工程１で使用した還元剤より弱い条件、例えばＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）を用いて還元を行うと工程２を省略して直接アルデヒド（iii）を得ることも可能である。
【００１５】
次に、化合物５は反応式（２）に示す方法により製造でき、化合物６〜化合物８も同様に合成できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【００１６】
【化４】
工程７：アルコール（vi）（特開昭６２−２５２７８４号公報記載）をトリフルオロ酢酸中、トリエチルシランで還元すると、アルコールが還元的に除去されたエステル（vii）を合成することができる。
工程８〜１１：以下、前記反応式（１）の合成工程３〜６と同様の反応により化合物５を得ることができる。
【００１８】
更に、Ｒ1がメチル基である化合物、例えばＮ−［１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体は下記反応式（３）の方法により製造できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【００１９】
【化５】
工程１２：アルデヒド（xi）をジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、メチルマグネシウムブロマイドないしメチルリチウムと反応させ、アルコール（xii）を得る。
工程１３〜１６：以下、前記反応式（１）の合成工程２〜５と同様の方法により化合物（xvi）を得ることができる。
【００２１】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００２２】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、エリスリトールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２３】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物１）
（１）４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン７．５２ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド６８．５ｍｌ（１．０Ｍのトルエン溶液）を−７８℃で２０分かけて滴下した。同温度のまま２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その後、室温まで上昇させ、セライトを用いて残渣を濾別して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物の結晶４．８５ｇを得た。（収率７１．９％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(1H, brs), 2.35(2H, t, J=8.8Hz), 2.73(2H, t, J=8.8Hz), 4.22(2H, s), 5.19(2H, s), 6.38(1H, s), 6.71(1H, s), 6.96(1H, s), 7.07(1H, s), 7.55(1H, s)
【００２５】
（２）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１．６９ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン５．９７ｇを加え、３時間撹拌した。その後、セライトで二酸化マンガンを濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物の結晶１．５６ｇを得た。（収率９３．０％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.64(2H, t, J=9.3Hz), 2.80(2H, t, J=9.3Hz), 5.27(2H, s), 6.81(1H, s), 6.97(1H, s), 7.11(1H, s), 7.18(1H, s), 7.58(1H, s), 9.56(1H, s)
【００２６】
（３）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン４．３１ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ），ピリジン（３０ｍｌ）混合溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩１．８４ｇを加え、一晩撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−酢酸エチル中に分散させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。溶媒留去中に析出した結晶を取り出し、目的化合物４．１９ｇを得た。（収率９１．５％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.55(2H, t, J=8.8Hz), 2.69(2H, t, J=8.8Hz), 5.34(2H, s), 6.69(1H, s), 6.88(1H, s), 6.96(1H, s), 7.18(1H, s), 7.72(1H, s), 7.80(1H, s), 11.05(1H, s)
【００２７】
（４）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．９３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍｌ），ギ酸（４０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７．１０ｇを０℃で少量ずつ３０分かけて加えた。同温度のまま１５分撹拌した後、氷に分散させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え酸を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去しオイルを得た。テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え、０℃でトリメチルシリルイソシアナート２．２９ｍｌを１０分かけて加え、室温で一晩撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：９：１）で精製し、目的化合物の結晶２．８３ｇを得た。（収率８２．４％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.22(2H, t, J=8.8Hz), 2.65(2H, t, J=8.8Hz), 4.04(2H, s), 5.32(2H, s), 6.29(1H, s), 6.35(2H, s), 6.88(1H, s), 6.89(1H, s), 7.18(1H, s), 7.74(1H, s), 9.26(1H, s)
【００２８】
実施例２
Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物２）
（１）６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−５−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン５．５６ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的化合物の結晶３．５５ｇを得た。（収率７１．１％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.24(2H, t, J=8.8Hz), 2.75(2H, t, J=8.8Hz), 3.96(2H, d, J=5.4Hz), 4.90(1H, t, J=5.4Hz), 5.28(2H, s), 6.29(1H, s), 6.87(2H, s), 7.15(1H, s), 7.69(1H, s)
【００２９】
（２）５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．３０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン１１．６ｇを加え、１時間撹拌した。その後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下留去し、目的化合物の結晶２．９７ｇを得た。（収率９０．９％）
1H-NMR (CDCl3)：δ2.68(2H, t, J=8.8Hz), 2.93(2H, t, J=8.8Hz), 5.23(2H, s), 6.90(1H, s), 6.97(1H, s), 7.09(1H, s), 7.17(1H, s), 7.57(1H,s), 9.57(1H, s)
【００３０】
（３）５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．３９ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶３．３７ｇを得た。（収率９３．７％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.59(2H, t, J=8.8Hz), 2.82(2H, t, J=8.8Hz), 5.32(2H, s), 6.63(1H, s), 6.89(1H, s), 6.95(1H, s), 7.18(1H, s), 7.73(1H, s), 7.82(1H, s), 11.01(1H, s)
【００３１】
（４）Ｎ−［６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た５−ホルミル−６，７−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．５４ｇ（９．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ボラン−ピリジン錯体９．９０ｍｌを加え、トリフルオロ酢酸１１．３ｍｌのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を０℃で少量ずつ１．５時間かけて滴下した。同温度のまま１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酸を中和し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジールカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１５０：９：１）で精製し、オイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かし、０℃でトリメチルシリルイソシアナート５．４０ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。次いで水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１５０：９：１）で精製し、目的化合物の結晶０．８９gを得た。（収率２４．９％）
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.27(2H, t, J=8.8Hz), 2.77(2H, t, J=8.8Hz), 4.02(2H, s), 5.30(2H, s), 6.26(1H, s), 6.34(2H, s), 6.87(2H, s), 7.16(1H, s), 7.70(1H, s), 9.23(1H, s)
【００３２】
実施例３
Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物３）
（１）６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）９．０５ｍｌ（６５％のトルエン溶液）に０℃で１−メチルピペラジン３．７６ｍｌのトルエン（３０ｍｌ）溶液を４０分かけて加え、同温度で１時間撹拌した。その後、反応温度を−２３℃に冷却し、２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン２．０８ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。同温度のまま４０分撹拌した後、氷に分散させ、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、そのまま３０分撹拌した。セライトを用いて残渣を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、オイル状の目的化合物０．６３９ｇを得た。（収率３４．４％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.76-1.87(1H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.58-2.78(3H, m), 2.92-2.96(2H, d, J=6.8Hz), 5.16, (2H, s) 6.62(1H, s), 6.95(1H, s), 7.05(1H, s), 7.54(1H, s), 9.76(1H, s)
【００３３】
（２）６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（１）で得た６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１．４０ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶１．２５ｇを得た。（収率８４．０％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.64(1H, m), 1.88-1.96(1H, m), 2.48-2.70(4H, m), 2.76-2.86(1H, m), 5.27 (2H, s), 6.62(0.2H, d, J=6.4Hz), 6.76(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.36(0.8H, d, J=4.9Hz), 7.70(1H, s), 10.56(0.8H, s), 10.92(0.2H, s)
【００３４】
（３）Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（２）で得た６−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム１．２５ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶０．７１４ｇを得た。（収率４８．８％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.41(1H, m), 1.77-1.86(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.40-2.52(1H, m), 2.55-2.63(1H, m), 2.72-2.78(1H, m), 3.28-3.38(2H, m), 5.27(2H, s), 6.27(2H, s), 6.75(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.69(1H, s), 9.30(1H, s)
【００３５】
実施例４
Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物４）
（１）５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−（１−イミダゾリルメチル）−５−メトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン８．３４ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様にして、オイル状の目的化合物３．９５ｇを得た。（収率５３．２％）
1H-NMR(CDCl3)：δ1.84-1.94(1H, m), 2.20-2.28(1H, m), 2.66-2.88(4H, m), 3.40-3.48(1H, m), 5.17(2H, s), 6.67(1H, s), 6.95(1H, s), 7.07(1H, s), 7.54(1H, s), 9.77(1H, s)
【００３６】
（２）５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（１）で得た５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン３．９５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶３．５１ｇを得た。（収率８３．６％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.58-1.70(1H, m), 1.94-2.02(1H, m), 2.46-2.74(5H, m), 5.27(2H, s), 6.61(0.2H, d, J=6.8Hz), 6.77(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.36(0.8H, d, J=4.9Hz), 7.70(1H, s), 10.53(0.8H, s), 11.27(0.2H, s)
【００３７】
（３）Ｎ−［２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（２）で得た５−ホルミル−２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム３．０８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶１．５１ｇを得た。（収率４１．８％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.34-1.46(1H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.00-2.18(2H, m), 2.54-2.76(3H, m), 3.25-3.38(2H, m), 5.27(2H, s), 6.26(2H, s), 6.75(1H, s), 6.87(1H, s), 7.16(1H, s), 7.69(1H, s), 9.29(1H, s)
【００３８】
実施例５
Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物５）
（１）４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン５．１５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、さらにトリエチルシラン３．９２ｍｌを５分かけて滴下した。次いで、室温で１５分撹拌し、氷中に分散し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で酸を中和した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物の結晶３．４４ｇを得た。（収率７０．４％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.62-2.68(2H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.78(3H, s), 4.11(2H, s), 6.62(1H, s), 7.25(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.43(1H, s), 7.56(1H, ddd, J=7.8, 2.0, 2.0Hz), 8.51(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.54(1H, d, J=2.0Hz)
【００３９】
（２）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た４，５−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３．４４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様にして、オイル状の目的化合物２．７０ｇを得た。（収率８７．８％）
1H-NMR(CDCl3)：δ2.62(2H, t, J=8.8Hz), 2.78(2H, t, J=8.8Hz), 4.15(2H, s), 6.68(1H, s), 7.16(1H, s), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.52(1H, d, J=4.9Hz), 8.55(1H, s), 9.53(1H, s)
【００４０】
（３）６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２．７０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、目的化合物の結晶２．７１ｇを得た。（収率９４．７％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.54(2H, t, J=9.0Hz), 2.68(2H, t, J=9.0Hz), 4.14(2H, s), 6.66(1H, s), 6.77(1H, s), 7.36(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.69(1H, d, J=7.8Hz), 7.80(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.9Hz), 8.53(1H, s), 11.00(1H, s)
【００４１】
（４）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た６−ホルミル−４，５−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム２．７１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（４）と同様にして、目的化合物の結晶１．９２ｇを得た。（収率６９．４％）
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.21(2H, t, J=8.8Hz), 2.63(2H, t, J=8.8Hz), 4.03(2H, s), 4.10(2H, s), 6.24(1H, s), 6.35(2H, s), 6.67(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.65(1H, ddd, J=7.8, 1.5, 1.5Hz), 8.43(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.50(1H, d, J=1.5Hz), 9.24(1Hs)
【００４２】
実施例６（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００４３】
実施例７（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
アビセル ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００４４】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害活性及び５−リポキシゲナーゼ阻害活性のラット腹腔浸潤好中球を用いた測定）
雄性ラットに１２％カゼインを８ｍｌ腹腔内投与し、１６時間後にカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））で腹腔内洗浄を行い、好中球を回収した。好中球はＰＢＳ（−）で洗浄後、２．５×１０5Ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌに調製し、被験薬を添加して１０分間、さらに、１０ｍＭ ＣａＣｌ2−０．８％ＮａＣｌを０．１ｍｌ加えて５分間、３７℃でプレインキュベーションを行った。８ｍＭカルシウムイオノフォアを１．２５μｌ添加して反応を開始し、３７℃で５分間反応を行った後、メタノール０．２５ｍｌを添加して反応を停止した。その後、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、２０分間）を行い、上清に産生された５−リポキシゲナーゼの代謝物であるロイコトリエンＢ4の産生量、トロンボキサン合成酵素の安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量をエンザイムイムノアッセイ法で測定した。各々の酵素阻害活性は薬物非添加群に対する産生抑制率を算出し、ロイコトリエンＢ4産生抑制作用（ＬＴＢＩ）とトロンボキサンＢ2産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ50値で表１に示した。
【００４５】
【表１】
上記結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。
【００４７】
【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、虚血等の治療薬、予防薬として有用である。
Claims (5)
- 下記一般式（Ｉ）
- 式中、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が１−イミダゾリルメチル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- 式中、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が３−ピリジルメチル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物と担体とを含有してなる医薬組成物。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする、抗アレルギー剤または抗炎症剤。
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