JP4353571B2 - N−ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なN−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【0002】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えPAF、ロイコトリエン類、トロンボキサンA2等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より5−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンA2は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンA2は、いずれも、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体(特開平5−178855号)、キノン誘導体(特開平5−78321号)、イミダゾリルフェノール誘導体(特開平6−9571号)、N−ヒドロキシ尿素誘導体(WO96/23772号、WO98/29408号)が知られるようになった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンA2の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なN−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の式(I)
【0005】
【化2】
【0006】
(式中、R1は水素原子またはメチル基を表し、破線は結合を有していても有していなくてもよいことを表し、かつ両方の破線がいずれも結合を表す場合は除く。)で表されるN−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学的に許容される塩、もしくはそれらの水和物または溶媒和物に関する。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましくは前記式(I)で表されるN−ヒドロキシ尿素誘導体において、R1は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素原子を表し、3−ピリジルメチル基がベンゾ[b]チオフェン環の5位または6位に結合しており、更にベンゾ[b]チオフェン環がジヒドロ体あるいはテトラヒドロ体であるN−ヒドロキシ尿素誘導体を挙げることができる。
【0008】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
(化合物1)N−[4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素
(化合物2)N−[6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素
(化合物3)N−ヒドロキシ−N−[6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素
(化合物4)N−ヒドロキシ−N−[5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素
【0009】
また、上記一般式(I)で表されるN−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよく、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、およびギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
更に、本発明には上記一般式(I)で表される化合物及びそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物も含まれる。
【0010】
本発明によって提供されるN−ヒドロキシ尿素誘導体は、下記に示すような方法で製造でき、また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
R1が水素である代表的な化合物、例えば化合物1は下記反応式(1),(2)の方法により製造でき、化合物2〜化合物4も同様の方法で合成できる。更に、化合物3は、反応式(1)の工程5を途中工程で行うことによっても同様に製造できる。
【0011】
【化3】
【0012】
工程1:7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン(i)と3−ピリジンアルデヒドとを、ピペリジンと酢酸等の触媒を用いてアルドール縮合を行い、縮合体(ii)を得る。
工程2:縮合体(ii)を水素気流下、パラジウム−カーボン等の適当な触媒を用いて水素添加を行うと、二重結合が還元されたケトン(iii)が生成する。
【0013】
工程3:ケトン(iii)をメタノールあるいはエタノール等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤を用いて還元を行うとアルコール(iv)が得られる。
工程4:アルコール(iv)を塩酸等の酸性条件下、脱水反応を行うとジヒドロベンゾ[b]チオフェン体(v)が得られる。
工程5:化合物3を合成するためにはさらに、ジヒドロベンゾ[b]チオフェン体(v)に対して、工程2と同様の反応を行いテトラヒドロヒドロベンゾ[b]チオフェン体(vi)を得る。
【0014】
【化4】
【0015】
工程6:ジヒドロベンゾ[b]チオフェン体(v)をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、n−ブチルリチウム等を用いてベンゾ[b]チオフェン環部分の2位をアニオン化させ、その後N,N−ジメチルホルムアミド等の適当なホルミル化剤を用いてホルミル化させ、アルデヒド(vii)を得る。
工程7:アルデヒド(vii)を塩基の存在下、エタノール等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってオキシム(viii)を得る。
【0016】
工程8:オキシム(viii)をシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物あるいは、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体等のボラン−アミン錯体、等の適当な還元剤を用い、希塩酸、希硫酸等の無機酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等の適当な酸の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で還元させることによってヒドロキシルアミン(ix)を合成する。
工程9:ヒドロキシルアミン(ix)をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリメチルシリルイソシアナートと反応させるか、あるいは希塩酸、希硫酸等の酸性条件下で、シアン酸カリウム等の適当なシアン酸アルカリと反応させることによってN−ヒドロキシ尿素誘導体(化合物1)を合成することができる。
【0017】
更に、R1がメチル基である化合物、例えばN−{1−[4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]エチル}尿素は、下記反応式(3)の方法により製造できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【0018】
【化5】
【0019】
工程10:アルデヒド(vii)をジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、メチルマグネシウムブロマイドないしメチルリチウムと反応させてアルコール(x)を得る。
工程11:アルコール(x)をジクロロメタンなどの溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてケトン(xi)を得る。またこのケトン(xi)は、シュウ酸ジクロリドとジメチルスルホキシドを使った酸化反応(Swern酸化)によって合成することも可能である。
工程12〜14:以下、前記反応式(2)での合成工程7〜9と同様の反応により化合物(xiv)を得ることができる。
【0020】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩等を用い常法に従い調製することができる。
【0021】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、エリスリトールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【0022】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、1日5〜1000mg、好ましくは5〜100mg、非経口投与の場合、1日1〜200mg、好ましくは1〜20mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【0023】
【実施例】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1
N−[4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素(化合物1)
(1)7−オキソ−6−(3−ピリジルメチリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン24.7g(162mmol)のピペリジン(50ml)溶液に室温でピリジン−3−アルデヒド21.7gを加え、さらに冷却しながら酢酸50mlを加えた。次いで反応液を100℃で8.5時間撹拌した後、氷上に分散させ、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1から1:10)で精製し、オイル状の目的化合物23.6gを得た。(収率60.2%)
1H-NMR (CDCl3):d 2.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.15(2H, t, J=6.4Hz), 7.01(1H, d, J=4.9Hz), 7.36(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 7.69(1H, d, J=4.9Hz), 7.71(1H, s), 7.67-7.74(1H, m), 8.58(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz)
【0024】
(2)7−オキソ−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(1)で得た7−オキソ−6−(3−ピリジルメチリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン19.1g(79.3mmol)のエタノール(250ml)溶液に酢酸65mlおよび10%パラジウム−カーボンを3.76g加えた。室温において水素気流下で23時間撹拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してオイル状の目的化合物18.7gを得た。(収率97.1%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.80-1.92(1H, m), 2.10-2.17(1H, m), 2.72-2.83(3H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.38-3.46(1H, m), 6.59(1H, d, J=4.9Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, d, J=4.9Hz), 8.48(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.49(1H, d, J=2.0Hz)
【0025】
(3)7−ヒドロキシ−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(2)で得た7−オキソ−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン18.5g(76.0mmol)のエタノール(400ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム3.45gを0℃で少量ずつ加え、同温度のまま3時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、目的化合物の無色結晶18.0gを得た。(収率96.6%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.46-1.56, 1.68-1.75(1H, 2m), 1.79-1.96(1H, m), 1.96-2.10(1H, m), 2.47-3.18(4H, m), 3.22, 3.82(1H, 2brs), 4.53-4.46(1H, m), 6.74, 6.76(1H, 2d, J=5.4Hz), 7.18, 7.20(1H, 2d, J=5.4Hz), 7.17-7.26(1H, m), 7.54, 7.61(1H, 2d, J=7.8Hz), 8.37-8.44(1H, m), 8.42, 8.51(1H, 2d, J=2.0Hz)
【0026】
(4)4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンの合成
(3)で得た7−ヒドロキシ−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン18.0g(73.4mmol)のエタノール(450ml)溶液に濃塩酸90mlを加え、2時間加熱還流した。次いで、10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、オイル状の目的化合物12.2gを得た。(収率73.4%)
1H-NMR (CDCl3):d 2.27(2H, t, J=8.8Hz), 2.74(2H, t, J=8.8Hz), 3.48(2H, s), 6.22(1H, s), 6.81(1H, d, J=4.9Hz), 7.04(1H, d, J=4.9Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.49(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz)
【0027】
(5)4,5−ジヒドロ−2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンの合成
(4)で得た4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン5.93g(26.1mmol)のテトラヒドロフラン(250ml)溶液に、n−ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)17.9mlを−78℃で10分かけて加えた。反応液を同温度のまま1.5時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド10.1mlを−78℃で5分かけて加え、同温度で1時間撹拌した。その後、室温まで上昇させ、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、オイル状の目的化合物4.56gを得た。(収率68.4%)
1H-NMR (CDCl3):d 2.34(2H, t, J=8.8Hz), 2.79(2H, t, J=8.8Hz), 3.54(2H, s), 6.29(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.46(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.47-8.55(2H, m), 9.78(1H, s)
【0028】
(6)4,5−ジヒドロ−2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンオキシムの合成
(5)で得た4,5−ジヒドロ−2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン4.70g(18.4mmol)のエタノール(50ml),ピリジン(50ml)混合溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩1.92gを加え、6.5時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール(10:1)中に分散させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。溶媒留去中に析出した結晶を濾取し、目的化合物の黄色結晶4.06gを得た。(収率81.5%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 2.22(2H, t, J=8.8Hz), 2.66(2H, t, J=8.8Hz), 3.52(2H, s), 6.26, 6.34(1H, 2s), 7.02, 7.17(1H, 2s), 7.34(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.66(1H, d, J=7.8Hz), 7.71(1H, s), 8.44(1H, dd, J=4.9, 1.3Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 11.02, 11.70(1H, 2s)
【0029】
(7)N−[4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素の合成
(6)で得た4,5−ジヒドロ−2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンオキシム3.13g(11.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、ボラン−ピリジン錯体8.19mlを加え、トリフルオロ酢酸18.7mlの塩化メチレン(30ml)溶液を0℃で少量ずつ2.5時間かけて滴下した。同温度のまま1.5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジールカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:濃アンモニア水=300:9:1)で精製し、オイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン80mlに溶かし、0℃でトリメチルシリルイソシアナート2.35mlを加え、室温で一晩撹拌した。次いで、水を加えてクロロホルム−メタノール(10:1)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:濃アンモニア水=300:9:1)で精製し、目的化合物の黄色結晶1.56gを得た。(収率42.6%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 2.15(2H, t, J=9.0Hz), 2.58(2H, t, J=9.0Hz), 3.47(2H, s), 4.52(2H, s), 6.22(1H, s), 6.37(2H, s), 6.70(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.63(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(1H, dd, J=4.9, 1.3Hz), 8.46(1H, d, J=1.5Hz), 9.37(1H, s)
【0030】
実施例2
N−[6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素(化合物2)
(1)4−オキソ−5−(3−ピリジルメチリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン17.9g(118mmol)を用い、実施例1(1)と同様にして、オイル状の目的化合物19.6gを得た。(収率68.9%)
1H-NMR (CDCl3):d 3.11(2H, t, J=5.9Hz), 3.19(2H, t, J=5.9Hz), 7.14(1H, d, J=4.9Hz), 7.37(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.52(1H, d, J=4.9Hz), 7.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.73(1H, s), 8.58(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.67(1H, d, J=2.0Hz)
【0031】
(2)4−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(1)で得た4−オキソ−5−(3−ピリジルメチリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン19.5g(81.0mmol)を用い、実施例1(2)と同様にして、オイル状の目的化合物16.7gを得た。(収率85.1%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.83-1.97(1H, m), 2.13-2.21(1H, m), 2.66-2.76(2H, m), 2.90-3.01(1H, m), 3.05-3.14(1H, m), 3.33-3.45(1H, m), 7.08(1H, d, J=5.4Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.41(1H, d, J=5.4Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 8.44-8.51(2H, m)
【0032】
(3)4−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(2)で得た4−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン13.8g(56.7mmol)を用い、実施例1(3)と同様にして、オイル状の目的化合物13.8gを得た。(収率98.8%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.49-1.65, 1.72-1.80(1H, 2m), 1.80-2.07(2H, m), 2.45-3.18(5H, m), 4.40-4.49(1H, m), 6.88-7.13(2H, m), 7.18-7.27(1H, m), 7.54, 7.61(1H, 2d, J=7.8Hz), 8.36-8.44(1H, m), 8.41, 8.50(1H, 2s)
【0033】
(4)6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンの合成
(3)で得た4−ヒドロキシ−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン13.8g(56.1mmol)を用い、実施例1(4)と同様にして、オイル状の目的化合物9.14gを得た。(収率71.7%)
1H-NMR (CDCl3):d 2.30(2H, t, J=8.8Hz), 2.85(2H, t, J=8.8Hz), 3.47(2H, s), 6.22(1H, s), 6.79(1H, d, J=5.4Hz), 7.01(1H, d, J=5.4Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.55(1H, ddd, J=7.8, 2.0, 2.0Hz), 8.48(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz)
【0034】
(5)2−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンの合成
(4)で得た6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン4.42g(19.4mmol)を用い、実施例1(5)と同様にして、オイル状の目的化合物4.38gを得た。(収率88.3%)
1H-NMR (CDCl3):d 2.36(2H, t, J=8.8Hz), 2.94(2H, t, J=8.8Hz), 3.50(2H, s), 6.21(1H, s), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.44(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.49-8.52(2H, m), 9.79(1H, s)
【0035】
(6)2−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンオキシムの合成
(5)で得た2−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン5.02g(19.7mmol)を用い、実施例1(6)と同様にして、目的化合物の黄色結晶4.68gを得た。(収率88.1%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 2.24(2H, t, J=8.8Hz), 2.81(2H, t, J=8.8Hz), 3.47(2H, s), 6.18, 6.23(1H, 2s), 7.01, 7.16(1H, 2s), 7.33(1H, dd, J=7.3, 4.4Hz), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, s), 8.43(1H, d, J=4.4Hz), 8.46(1H, s), 11.03, 11.68(1H, 2s)
【0036】
(7)N−[6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン2−イルメチル]−N−ヒドロキシ尿素の合成
(6)で得た2−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェンオキシム3.91g(14.5mmol)を用い、実施例1(7)と同様にして、目的化合物の無色結晶2.50gを得た。(収率54.7%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 2.20(2H, t, J=8.8Hz), 2.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.45(2H, s), 4.50(2H, s), 6.17(1H, s), 6.35(2H, s), 6.70(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.63(1H, ddd, J=7.8, 1.5, 1.5Hz), 8.42(1H, dd, J=4.4, 1.5Hz), 8.54(1H, d, J=1.5Hz), 9.35(1H, s)
【0037】
実施例3
N−ヒドロキシ−N−[6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素(化合物3)
(1)6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
4,5−ジヒドロ−6−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン6.72g(29.6mmol)のエタノール(80ml)溶液に酢酸20mlおよび10%パラジウム−カーボン1.19gを加えた。室温において水素気流下で20時間撹拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してオイル状の目的化合物6.27gを得た。(収率92.6%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.45-1.55(1H, m), 1.87-1.97(1H, m), 2.02-2.16(1H, m), 2.39-2.50(1H, m), 2.52-2.83(5H, m), 6.74(1H, d, J=4.9Hz), 7.04(1H, d, J=4.9Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 8.40-8.54(2H, m)
【0038】
(2)2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(1)で得た6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン6.27g(27.4mmol)を用い、実施例1(5)と同様にして、オイル状の目的化合物4.57gを得た。(収率64.9%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.47-1.58(1H, m), 1.95-2.02(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.48-2.92(6H, m), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.44(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 8.50(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 9.79(1H, s)
【0039】
(3)2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンオキシムの合成
(2)で得た2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン6.04g(23.5mmol)を用い、実施例1(6)と同様にして、目的化合物の黄色結晶5.14gを得た。(収率80.4%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 1.31-1.44(1H, m), 1.77-1.86(1H, m), 1.99-2.11(1H, m), 2.33-2.55(1H, m), 2.55-2.77(5H, m), 6.92, 7.09(1H, 2s), 7.33(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.66(1H, s), 7.67(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(1H, d, J=4.4Hz), 8.45(1H, s), 11.02, 11.61(1H, 2s)
【0040】
(4)N−ヒドロキシ−N−[6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素の合成
(3)で得た2−ホルミル−6−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンオキシム4.75g(17.4mmol)を用い、実施例1(7)と同様にして、目的化合物の無色結晶2.46gを得た。(収率44.6%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 1.30-1.42(1H, m), 1.66-1.83(1H, m), 1.97-2.09(1H, m), 2.30-2.69(6H, m), 4.48(2H, s), 6.34(2H, s), 6.59(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.8, 4.9Hz), 7.64(1H, d, J=7.8Hz), 8.41(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.43(1H, d, J=1.5Hz), 9.33(1H,s)
【0041】
実施例4
N−ヒドロキシ−N−[5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素(化合物4)
(1)5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
6,7−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメチル)ベンゾ[b]チオフェン4.85g(21.3mmol)を用い、実施例3(1)と同様にして、オイル状の目的化合物4.53gを得た。(収率92.6%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.49-1.60(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.63-2.79(4H, m), 2.81-2.91(1H, m), 6.69(1H, d, J=5.1Hz), 7.04(1H, d, J=5.1Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 8.42-8.50(2H, m)
【0042】
(2)2−ホルミル−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
(1)で得た5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン4.75g(20.7mmol)を用い、実施例1(5)と同様にして、オイル状の目的化合物4.19gを得た。(収率78.7%)
1H-NMR (CDCl3):d 1.50-1.62(1H, m), 1.98-2.13(2H, m), 2.27-2.37(1H, m), 2.65-2.85(4H, m), 2.90-2.99(1H, m), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.39(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 8.47(1H, d, J=2.0Hz), 8.50(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 9.78(1H, s)
【0043】
(3)2−ホルミル−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンオキシムの合成
(2)で得た2−ホルミル−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン4.68g(18.2mmol)を用い、実施例1(6)と同様にして、目的化合物の無色結晶4.37gを得た。(収率88.1%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 1.36-1.47(1H, m), 1.82-1.91(1H, m), 1.92-2.05(1H, m), 2.13-2.26(1H, m), 2.47-2.85(5H, m), 6.89, 7.05(1H, 2s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.64(1H, s), 7.65(1H, d, J=7.8Hz), 8.41(1H, d, J=4.9Hz), 8.43(1H, s), 11.02, 11.62(1H, 2s)
【0044】
(4)N−ヒドロキシ−N−[5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル]尿素の合成
(3)で得た2−ホルミル−5−(3−ピリジルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンオキシム3.89g(14.3mmol)を用い、実施例1(7)と同様にして、目的化合物の無色結晶2.90gを得た。(収率63.9%)
1H-NMR (DMSO-d6):d 1.33-1.47(1H, m), 1.79-1.88(1H, m), 1.90-2.02(1H, m), 2.10-2.21(1H, m), 2.50-2.79(5H, m), 4.48(2H, s), 6.33(2H, s), 6.56(1H, s), 7.31(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 8.40(1H, d, J=4.9Hz), 8.43(1H, s), 9.33(1H, s)
【0045】
実施例5(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物1) 250g
乳糖 620g
コーンスターチ 400g
ヒドロキシプロピルセルロース 20g
ステアリン酸マグネシウム 10g
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤とした。
【0046】
実施例6(カプセル剤の調製)
本発明化合物(化合物1) 250g
乳糖 620g
アビセル 620g
ステアリン酸マグネシウム 10g
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、3号カプセルに充填し、1カプセル当たりの内容物の重量150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
【0047】
試験例1(トロンボキサン合成酵素阻害活性および5-リポキシゲナーゼ阻害活性のラット腹腔浸潤好中球を用いた測定)
雄性ラットに12%カゼインを8ml腹腔内投与し、16時間後にカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液(PBS(−))で腹腔内洗浄を行い、好中球を回収した。好中球はPBS(−)で洗浄後、2.5×105Cells/0.4mlに調製し、被験薬を添加して10分間、さらに、10mM CaCl2−0.8%NaClを0.1ml加えて5分間、37℃でプレインキュベーションを行った。反応は8mMカルシウムイオノフォアを1.25μl添加して開始し、37℃で5分間反応を行った後、メタノール0.25mlを添加して反応を停止した。その後、遠心分離(4℃、3000rpm、20分間)を行い、上清に産生された5−リポキシゲナーゼの代謝物であるロイコトリエンB4の産生量、トロンボキサン合成酵素の安定代謝物であるトロンボキサンB2の産生量をエンザイムイムノアッセイ法で測定した。各々の酵素阻害活性は薬物非添加群に対する産生抑制率を算出し、ロイコトリエンB4産生抑制作用(LTBI)とトロンボキサンB2産生抑制作用(TxSI)をIC50値で表1に示した。
【0048】
【表1】
【0049】
上記結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。
【0050】
【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。
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