JPH059174A - ぜん息、関節炎および関連疾患の治療に有用なテトラリンおよびクロマン誘導体 - Google Patents
ぜん息、関節炎および関連疾患の治療に有用なテトラリンおよびクロマン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
［目的］ ５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制しそして／
またはＰＡＦ（血小板活性因子）に拮抗することによっ
て哺乳動物におけるぜん息、関節炎、乾せん、潰瘍、心
筋疾患、血栓症および関連疾患の予防および治療に有用
な化合物を提供する。 ［構成］ 下記の構造式を有する化合物または薬学的に
許容されるその酸付加塩、または上記化合物がカルボキ
シ基を含んでいる場合は薬学的に許容されるその陽イオ
ン塩： ［式中、Ｒは、２−または４−ピリジル、２−または４
−キノリルなど、ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍ、Ｒ１
は無置換または置換されたフェニルまたはピリジル、ｎ
は０．１または２、ｍは１または２、ＹおよびＹ１は一
緒になって酸素となるか、Ｙは水素、Ｙ１はヒドロキシ
基、ＺはＣＨ２、ＮＲ２、０またはＳ、Ｒ２は水素また
はアルキルを示す〕
またはＰＡＦ（血小板活性因子）に拮抗することによっ
て哺乳動物におけるぜん息、関節炎、乾せん、潰瘍、心
筋疾患、血栓症および関連疾患の予防および治療に有用
な化合物を提供する。 ［構成］ 下記の構造式を有する化合物または薬学的に
許容されるその酸付加塩、または上記化合物がカルボキ
シ基を含んでいる場合は薬学的に許容されるその陽イオ
ン塩： ［式中、Ｒは、２−または４−ピリジル、２−または４
−キノリルなど、ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍ、Ｒ１
は無置換または置換されたフェニルまたはピリジル、ｎ
は０．１または２、ｍは１または２、ＹおよびＹ１は一
緒になって酸素となるか、Ｙは水素、Ｙ１はヒドロキシ
基、ＺはＣＨ２、ＮＲ２、０またはＳ、Ｒ２は水素また
はアルキルを示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−リポキシゲナーゼ
酵素を抑制しそして／またはＰＡＦ（血小板活性因子）
に拮抗することによって哺乳動物におけるぜん息、関節
炎、乾せん、潰瘍、心筋疾患、血栓症および関連疾患の
予防および治療に有用な、下記の式（Ｉ）の置換テトラ
リン、クロマンおよび関連化合物に関するものである。
本発明はまた、関節炎、ゼン息および関連疾患の治療用
薬剤組成物および治療方法に関するものである。
酵素を抑制しそして／またはＰＡＦ（血小板活性因子）
に拮抗することによって哺乳動物におけるぜん息、関節
炎、乾せん、潰瘍、心筋疾患、血栓症および関連疾患の
予防および治療に有用な、下記の式（Ｉ）の置換テトラ
リン、クロマンおよび関連化合物に関するものである。
本発明はまた、関節炎、ゼン息および関連疾患の治療用
薬剤組成物および治療方法に関するものである。
【０００２】クレフト（Ｋｒｅｆｔ）等の米国特許第
４、６６１、５９６号には、式：
４、６６１、５９６号には、式：
【化４】
（式中、点線は任意の二重結合を表し、Ｒｘは２−ピリ
ジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
ニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−オ
キサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、１−アルキル−
２−イミダゾリルまたは１−アルキル−２−ベンゾイミ
ダゾリルであり、Ｒｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルキルまたはペルフルオロアルキルである）を有
する置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンまたはテトラ
リンである同様に活性な化合物が記載されている。
ジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
ニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−オ
キサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、１−アルキル−
２−イミダゾリルまたは１−アルキル−２−ベンゾイミ
ダゾリルであり、Ｒｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルキルまたはペルフルオロアルキルである）を有
する置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンまたはテトラ
リンである同様に活性な化合物が記載されている。
【０００３】エグラー（Ｅｇｇｌｅｒ）等のヨーロッパ
特許出願第３１３、２９５号には、 式：
特許出願第３１３、２９５号には、 式：
【化５】
（式中、Ｒｘは実質的に上記の通りであり、Ｒｚはアリ
ールまたはヘテロアリールであり、ＸａおよびＸｂは、
例えば酸素またはＣＨ２である）のテトラリンおよびク
ロマンを含めた、同様に活性な化合物が記載されてい
る。
ールまたはヘテロアリールであり、ＸａおよびＸｂは、
例えば酸素またはＣＨ２である）のテトラリンおよびク
ロマンを含めた、同様に活性な化合物が記載されてい
る。
【０００４】ここで用いる化学命名法は一般に、「Ｉ．
Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．有機化学命名法、１９７９年版」、パ
ーガモン・プレス、ニユーヨーク、１９７９に従う。
Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．有機化学命名法、１９７９年版」、パ
ーガモン・プレス、ニユーヨーク、１９７９に従う。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の構造式
を有する化合物または薬学的に許容されるその酸付加
塩、または上記化合物がカルボキシ基を含んでいる場合
は薬学的に許容されるその陽イオン塩に関する：
を有する化合物または薬学的に許容されるその酸付加
塩、または上記化合物がカルボキシ基を含んでいる場合
は薬学的に許容されるその陽イオン塩に関する：
【化６】
［式中、Ｒは、２−または４−ピリジル、２−または４
−キノリル、１−または３−イソキノリル、３−または
４−ピリダジニル、３−または４−シンノリニル、１−
フタラジニル、２−または４−ピリミジニル、２−また
は４−キナゾリニル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
ニル、１−または３−インドリジニル、２−または４−
オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−または５
−イソキサゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、
２−または４−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３
−または５−イソチアゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソチ
アゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−２−また
は４−イミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］
−２−ベンゾイミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル］−３−または５−ピラゾリルまたは１−［（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル］−３（１Ｈ）−インダゾリル；ある
いは炭素上に、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シである同じまたは異なる置換基がモノ−またはジ置換
されている上記の基の１つ、あるいは隣接炭素原子上に
トリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２
−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する上記の基の１つで
あり；ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍであり；Ｒ１はフ
ェニルまたはピリジル、あるいは１種以上の（Ｃ１−Ｃ
３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、クロロ、フ
ルオロ、カルボキシまたは［（Ｃ１−Ｃ３）アルコキ
シ］カルボニルで置換されたフェニルまたはピリジルで
あり；ｎは０、１または２であり；ｍは１または２であ
り；ＹおよびＹ１は一緒になって酸素となる（カルボニ
ル基を形成する）か、あるいはＹおよびはＹ１は別個の
ものであり、Ｙは水素、Ｙ１はヒドロキシまたは生理学
的条件下で加水分解されてヒドロキシ基を形成するアシ
ルオキシ基であり；ＺはＣＨ２、ＮＲ２、ＯまたはＳで
あり；そしてＲ２は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
である］。
−キノリル、１−または３−イソキノリル、３−または
４−ピリダジニル、３−または４−シンノリニル、１−
フタラジニル、２−または４−ピリミジニル、２−また
は４−キナゾリニル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
ニル、１−または３−インドリジニル、２−または４−
オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−または５
−イソキサゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、
２−または４−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３
−または５−イソチアゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソチ
アゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−２−また
は４−イミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］
−２−ベンゾイミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル］−３−または５−ピラゾリルまたは１−［（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル］−３（１Ｈ）−インダゾリル；ある
いは炭素上に、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シである同じまたは異なる置換基がモノ−またはジ置換
されている上記の基の１つ、あるいは隣接炭素原子上に
トリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２
−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する上記の基の１つで
あり；ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍであり；Ｒ１はフ
ェニルまたはピリジル、あるいは１種以上の（Ｃ１−Ｃ
３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、クロロ、フ
ルオロ、カルボキシまたは［（Ｃ１−Ｃ３）アルコキ
シ］カルボニルで置換されたフェニルまたはピリジルで
あり；ｎは０、１または２であり；ｍは１または２であ
り；ＹおよびＹ１は一緒になって酸素となる（カルボニ
ル基を形成する）か、あるいはＹおよびはＹ１は別個の
ものであり、Ｙは水素、Ｙ１はヒドロキシまたは生理学
的条件下で加水分解されてヒドロキシ基を形成するアシ
ルオキシ基であり；ＺはＣＨ２、ＮＲ２、ＯまたはＳで
あり；そしてＲ２は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
である］。
【０００６】製造が容易であることおよび生物学的活性
が有用なものであるという点から、より好ましい式
（Ｉ）の化合物は、相対立体化学式：
が有用なものであるという点から、より好ましい式
（Ｉ）の化合物は、相対立体化学式：
【化７】
を有するラセミまたは光学活性化合物である。、最も好
ましいのは、Ｒが２−ピリジルまたは２−キノリル、Ｒ
１が３−ピリジル、Ｚが０そしてｎが１のこれらの化合
物である。
ましいのは、Ｒが２−ピリジルまたは２−キノリル、Ｒ
１が３−ピリジル、Ｚが０そしてｎが１のこれらの化合
物である。
【０００７】これらの薬学的に許容される酸付加塩に
は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ
４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ、Ｃ
Ｈ３ＣＯ２Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸および
コハク酸との付加塩があるが、これらに限定されない。
さらに塩基性の窒素を含んでいる式（Ｉ）のこれらの化
合物の場合、もちろん、二酸付加塩（例えば、二塩酸塩
）並びに通常の一酸付加塩を形成することもできる。
そのような薬学的に許容される陽イオン塩には、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミンおよび
ジエタノールアミンの陽イオン塩があるが、これらに限
定されない。
は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ
４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ、Ｃ
Ｈ３ＣＯ２Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸および
コハク酸との付加塩があるが、これらに限定されない。
さらに塩基性の窒素を含んでいる式（Ｉ）のこれらの化
合物の場合、もちろん、二酸付加塩（例えば、二塩酸塩
）並びに通常の一酸付加塩を形成することもできる。
そのような薬学的に許容される陽イオン塩には、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミンおよび
ジエタノールアミンの陽イオン塩があるが、これらに限
定されない。
【０００８】生理学的条件下でヒドロキシ基に加水分解
されるアシルオキシ基としてのＹ１は、しばしば「プロ
ドラッグ」と呼ばれるタイプのエステルである。そのよ
うなエステルは現在、薬学的に許容される塩として医学
分野では周知でありかつ一般的である。そのようなエス
テルは経口吸収を高めるために一般に使用されるが、特
に、生体内でもとのヒドロキシ化合物に容易に加水分解
される。さらに好ましいアシルオキシ基は、アシル部分
が、天然のＬ−アルファーアミノ酸のアルファーアミノ
アシル残基、
されるアシルオキシ基としてのＹ１は、しばしば「プロ
ドラッグ」と呼ばれるタイプのエステルである。そのよ
うなエステルは現在、薬学的に許容される塩として医学
分野では周知でありかつ一般的である。そのようなエス
テルは経口吸収を高めるために一般に使用されるが、特
に、生体内でもとのヒドロキシ化合物に容易に加水分解
される。さらに好ましいアシルオキシ基は、アシル部分
が、天然のＬ−アルファーアミノ酸のアルファーアミノ
アシル残基、
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は別個のものであり、それぞれ
個々に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あ
るいはＲ３およびＲ４はこれらが結合している窒素と一
緒になってピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピ
ンまたはモルホリン環を形成し；ｐは１−４の整数であ
り；ｑは１−３の整数であり；ｒは２−３の整数であ
り；そしてｓは１−３の整数である］のものである。
個々に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あ
るいはＲ３およびＲ４はこれらが結合している窒素と一
緒になってピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピ
ンまたはモルホリン環を形成し；ｐは１−４の整数であ
り；ｑは１−３の整数であり；ｒは２−３の整数であ
り；そしてｓは１−３の整数である］のものである。
【０００９】また、本発明の一部をなすものは、式
（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体よりなる
哺乳動物に投与するための薬剤組成物；および哺乳動
物、特に人間の５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制しそし
て／またはＰＡＦ（血小板活性因子）に拮抗して、ぜん
息、関節炎、乾せん、胃潰瘍、血栓症または心筋疾患を
予防または治療する方法である。
（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体よりなる
哺乳動物に投与するための薬剤組成物；および哺乳動
物、特に人間の５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制しそし
て／またはＰＡＦ（血小板活性因子）に拮抗して、ぜん
息、関節炎、乾せん、胃潰瘍、血栓症または心筋疾患を
予防または治療する方法である。
【００１０】本発明を実施することは簡単である。すな
わち、Ｙ１＝ＯＨあるいはＹおよびＹ１がカルボニル基
を形成する式（Ｉ）の化合物は、式：
わち、Ｙ１＝ＯＨあるいはＹおよびＹ１がカルボニル基
を形成する式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｚおよびｎは上記の通りである）の
相当するフェノールと、式ＲＸ１［式中、Ｒは上記の通
りであり、Ｘ１はハロゲン（好ましくは塩素）のような
置換可能な基である］の化合物との、フェノールをフェ
ノラートに変えるのに十分に塩基性である塩基の実質的
に１モル当量の存在下での、一般的な反応によって製造
される。好ましい塩基は、例えば、フェノールをフェノ
ラートに非可逆的に変えるＮａＨである。この反応は一
般に、反応が実質的に完了するまで、高温（７０−１２
０℃）で、ジメチルホルムアミドのような反応に不活性
な溶剤中で行なう。必要ならば、より短い時間で反応を
完了させるために過剰のＲＸ１を使用してもよい。
相当するフェノールと、式ＲＸ１［式中、Ｒは上記の通
りであり、Ｘ１はハロゲン（好ましくは塩素）のような
置換可能な基である］の化合物との、フェノールをフェ
ノラートに変えるのに十分に塩基性である塩基の実質的
に１モル当量の存在下での、一般的な反応によって製造
される。好ましい塩基は、例えば、フェノールをフェノ
ラートに非可逆的に変えるＮａＨである。この反応は一
般に、反応が実質的に完了するまで、高温（７０−１２
０℃）で、ジメチルホルムアミドのような反応に不活性
な溶剤中で行なう。必要ならば、より短い時間で反応を
完了させるために過剰のＲＸ１を使用してもよい。
【００１１】ここで用いる「反応に不活性な溶剤」とい
う表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目
的生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作用をしな
い溶剤を指す。
う表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目
的生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作用をしな
い溶剤を指す。
【００１２】式（ＩＩ）の出発フェノールは、エグラー
等の前記ヨーロッパ公開特許出願に記載の方法によって
容易に入手しうる。シス異性体（例えば、Ｉａ）は、相
当するトランス異性体よりも一般に好ましい。幸いに
も、これは、中間体フェノール化合物（ＩＩ）の製造に
用いる合成法において通常優位を占める好ましいシス異
性体である（ときとして、トランス異性体は事実上除
く）。
等の前記ヨーロッパ公開特許出願に記載の方法によって
容易に入手しうる。シス異性体（例えば、Ｉａ）は、相
当するトランス異性体よりも一般に好ましい。幸いに
も、これは、中間体フェノール化合物（ＩＩ）の製造に
用いる合成法において通常優位を占める好ましいシス異
性体である（ときとして、トランス異性体は事実上除
く）。
【００１３】本発明の出発物質として必要なヘテロアリ
ールハライドおよびスルホネート（ＲＸ１）は容易に入
手しうる。市販されていないあるいは従来公知のもので
はないこれらの化合物は、例えば：
ールハライドおよびスルホネート（ＲＸ１）は容易に入
手しうる。市販されていないあるいは従来公知のもので
はないこれらの化合物は、例えば：
【化１０】
のような一般的な化学的方法を用いて公知の化合物から
容易に製造される。
容易に製造される。
【００１４】式（Ｉ）の化合物がカルボキシ基を含んで
いる場合、最終化学工程は、以下に例示するような相当
する低級アルキルエステルの一般的な加水分解にするこ
とができる。
いる場合、最終化学工程は、以下に例示するような相当
する低級アルキルエステルの一般的な加水分解にするこ
とができる。
【００１５】本発明のプロドラッグエステルは、一般的
な方法で製造しうる。天然のＬ−アミノ酸を含めたアル
ファーアミノ酸とのエステルは一般に、アルファーアミ
ノ基、置換基ＮＨ２またはＮＨ基（例えば、リジン、オ
ルニチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファ
ン）、ヒドロキシ基（セリン、ホモセリン、トレオニ
ン、チロシン）、メルカプト基（システイン）およびカ
ルボキシ基（グルタミン酸、アスパラギン酸）が、例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル、Ｏ−およびＳ−ベン
ジルのような保護された形の状態にある適当なアミノ酸
から製造され、保護基の除去はその後の工程で一般的な
接触水素添加化によって行なわれる。同様に、第１また
は第２アミノ置換基を有するエステルの場合、酸は保護
されたアミノ基と結合する。もちろん、そのような保護
は、第３アミノ置換基を含むこれらの酸には必要ではな
い。結局、カルボキシ置換エステルは以下のような環状
無水物から製造するのが最も都合がよい：
な方法で製造しうる。天然のＬ−アミノ酸を含めたアル
ファーアミノ酸とのエステルは一般に、アルファーアミ
ノ基、置換基ＮＨ２またはＮＨ基（例えば、リジン、オ
ルニチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファ
ン）、ヒドロキシ基（セリン、ホモセリン、トレオニ
ン、チロシン）、メルカプト基（システイン）およびカ
ルボキシ基（グルタミン酸、アスパラギン酸）が、例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル、Ｏ−およびＳ−ベン
ジルのような保護された形の状態にある適当なアミノ酸
から製造され、保護基の除去はその後の工程で一般的な
接触水素添加化によって行なわれる。同様に、第１また
は第２アミノ置換基を有するエステルの場合、酸は保護
されたアミノ基と結合する。もちろん、そのような保護
は、第３アミノ置換基を含むこれらの酸には必要ではな
い。結局、カルボキシ置換エステルは以下のような環状
無水物から製造するのが最も都合がよい：
【化１１】
【００１６】ＹがＯＨである式（Ｉ）のヒドロキシ化合
物は２つの不整炭素を含む（２種のラセミ化合物および
４種の光学活性化合物に相当する）。これらのラセミ化
合物の１つは、上記のシス異性体であり、もう一方はト
ランス異性体である。これらの各ラセミ化合物は上記の
ように、ジアステレオマー塩を経て一対の光学的対掌体
に分解することができる。しかしながら、ラセミアルコ
ールは、光学的に活性な酸またはイソシアネートで形成
される相当するジアステレオマーエステルまたはウレタ
ンに変えるのが好ましい。そのような共有結合誘導体に
は一般に、ジアステレオマー塩よりも広範な様々な分離
法（例えば、クロマトグラフィー）を適用することがで
きる。そのようなジアステレオマーエステルは一般的な
方法によって、アルコールおよび光学的に活性な酸から
形成される。これらの方法には通常、例えば酸クロリド
のような、アルキルクロロホーメートとの混合無水物の
ような、または脱水性カップリング剤（例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）を用いるような酸の活性化
が含まれる。本発明の場合における好ましい光学的に活
性な酸は、Ｎ−アルファー−（ｔ−ブトキシ）トリプト
ファンである。得られたジアステレオマーを、例えば、
クロマトグラフィーで分離したら、従来の方法、例えば
水性酸または水性塩基で加水分解して光学的に対掌な光
学活性アルコールを得る。
物は２つの不整炭素を含む（２種のラセミ化合物および
４種の光学活性化合物に相当する）。これらのラセミ化
合物の１つは、上記のシス異性体であり、もう一方はト
ランス異性体である。これらの各ラセミ化合物は上記の
ように、ジアステレオマー塩を経て一対の光学的対掌体
に分解することができる。しかしながら、ラセミアルコ
ールは、光学的に活性な酸またはイソシアネートで形成
される相当するジアステレオマーエステルまたはウレタ
ンに変えるのが好ましい。そのような共有結合誘導体に
は一般に、ジアステレオマー塩よりも広範な様々な分離
法（例えば、クロマトグラフィー）を適用することがで
きる。そのようなジアステレオマーエステルは一般的な
方法によって、アルコールおよび光学的に活性な酸から
形成される。これらの方法には通常、例えば酸クロリド
のような、アルキルクロロホーメートとの混合無水物の
ような、または脱水性カップリング剤（例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）を用いるような酸の活性化
が含まれる。本発明の場合における好ましい光学的に活
性な酸は、Ｎ−アルファー−（ｔ−ブトキシ）トリプト
ファンである。得られたジアステレオマーを、例えば、
クロマトグラフィーで分離したら、従来の方法、例えば
水性酸または水性塩基で加水分解して光学的に対掌な光
学活性アルコールを得る。
【００１７】本発明の化合物の生物学的活性について
は、哺乳動物ではアラキドン酸が２つの別個の経路で代
謝されることが知られている。１つはプロスタグラジン
およびトロンボキサンを、もう１つはＢ４、Ｃ４、Ｄ４
およびＥ４のような文字と数字の組み合わせで示される
ロイコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化生成物をもた
らすものである。この酸化経路の第１の工程は、５−リ
ポキシゲナーゼ酵素の影響下でのアラキドン酸の酸化で
ある。この酵素は通常、本発明の化合物（Ｉ）によって
抑制され、従ってあらゆるロイコトリエンの産生が妨げ
られる。これは、本質的に本発明の化合物が、ぜん息
（ＬＴＣ４およＬＴＤ４が媒介物質であると考えられる
場合）、関節炎（ＬＴＢ４が炎症の媒介物質であると考
えられる場合）、乾せん（ＬＴＢ４が媒介物質と考えら
れる場合）、潰瘍（ＬＴＣ４およびＬＴＤ４が媒介物質
と考えられる場合）および心筋疾患（ＬＴＢ４が媒介物
質と考えられる場合）の治療または予防に有用なもので
あるということに対する、十分なメカニズムを提供する
ものである。
は、哺乳動物ではアラキドン酸が２つの別個の経路で代
謝されることが知られている。１つはプロスタグラジン
およびトロンボキサンを、もう１つはＢ４、Ｃ４、Ｄ４
およびＥ４のような文字と数字の組み合わせで示される
ロイコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化生成物をもた
らすものである。この酸化経路の第１の工程は、５−リ
ポキシゲナーゼ酵素の影響下でのアラキドン酸の酸化で
ある。この酵素は通常、本発明の化合物（Ｉ）によって
抑制され、従ってあらゆるロイコトリエンの産生が妨げ
られる。これは、本質的に本発明の化合物が、ぜん息
（ＬＴＣ４およＬＴＤ４が媒介物質であると考えられる
場合）、関節炎（ＬＴＢ４が炎症の媒介物質であると考
えられる場合）、乾せん（ＬＴＢ４が媒介物質と考えら
れる場合）、潰瘍（ＬＴＣ４およびＬＴＤ４が媒介物質
と考えられる場合）および心筋疾患（ＬＴＢ４が媒介物
質と考えられる場合）の治療または予防に有用なもので
あるということに対する、十分なメカニズムを提供する
ものである。
【００１８】５−リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤として
の式（Ｉ）の化合物の生体内活性については、以下のよ
うに試験を行なう。単一層状に維持したＲＢＬ−１細胞
を１または２日間、アールの塩および、抗生／抗カビ性
溶液（ＧＩＢＣＯ）を補った１５％ウシ胎児血清を用い
て最少必須培地（イーグル）で攪拌培養する。細胞はＲ
ＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）で１回洗浄し、そして
ＲＰＭＩ １６４０および１μＭグルタチオンに再懸濁
させて、１×１０７細胞／ｍｌの細胞密度にする。容積
０．５ｍｌの細胞懸濁液を、薬剤のジメチルスルホキシ
ド溶液０．００１ｍｌを用いて３０℃で１０分間培養す
る。最終濃度がそれぞれ５．０および７．６μＭとなる
ように、エタノール中の（１４Ｃ）−アラキドン酸０．
００５ｍｌおよびジメチルスルホキシド中のＡ２３１８
７ ０．００２ｍｌを同時に添加することによって、反
応を開始する。３０℃で５分培養した後、０．２７ｍｌ
のアセトニトリル／酢酸（１００／０．３）を添加する
ことによって反応を停止させ、培地を遠心分離して透明
にする。生成物分布の分析は、透明な上層液０．２ｍｌ
をＨＰＬＣに注入することによって行なう。 放射性生
成物の分離は、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／酢酸（０．１
％）の溶媒系を用い、１ｍｌ／分で１５分間にわたる３
５％−７０％のアセトニトリル線勾配にて、ラジアルＰ
ＡＸ ＣＮカラム（５ｍｍＩ．Ｄ．、ウォーターズ）で
行なう。量の測定は、２．４ｍｌ／分オムニフルア（０
ｍｎｉｆｌｕｏｒ）（ＮＥＮ）をカラム流出液と混合し
て、内蔵インテグレイターおよび０．２ｍｌフローセル
を備えたベルソールド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）放射能監視
器で行なう。各生成物に対する組込み単位は、全組込み
単位の百分率として計算し、そして平均制御レベルと比
較する。その結果は制御率として表し、薬剤濃度のｌｏ
ｇに対してプロットする。ＩＣ５０値はグラフから推定
する。
の式（Ｉ）の化合物の生体内活性については、以下のよ
うに試験を行なう。単一層状に維持したＲＢＬ−１細胞
を１または２日間、アールの塩および、抗生／抗カビ性
溶液（ＧＩＢＣＯ）を補った１５％ウシ胎児血清を用い
て最少必須培地（イーグル）で攪拌培養する。細胞はＲ
ＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）で１回洗浄し、そして
ＲＰＭＩ １６４０および１μＭグルタチオンに再懸濁
させて、１×１０７細胞／ｍｌの細胞密度にする。容積
０．５ｍｌの細胞懸濁液を、薬剤のジメチルスルホキシ
ド溶液０．００１ｍｌを用いて３０℃で１０分間培養す
る。最終濃度がそれぞれ５．０および７．６μＭとなる
ように、エタノール中の（１４Ｃ）−アラキドン酸０．
００５ｍｌおよびジメチルスルホキシド中のＡ２３１８
７ ０．００２ｍｌを同時に添加することによって、反
応を開始する。３０℃で５分培養した後、０．２７ｍｌ
のアセトニトリル／酢酸（１００／０．３）を添加する
ことによって反応を停止させ、培地を遠心分離して透明
にする。生成物分布の分析は、透明な上層液０．２ｍｌ
をＨＰＬＣに注入することによって行なう。 放射性生
成物の分離は、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／酢酸（０．１
％）の溶媒系を用い、１ｍｌ／分で１５分間にわたる３
５％−７０％のアセトニトリル線勾配にて、ラジアルＰ
ＡＸ ＣＮカラム（５ｍｍＩ．Ｄ．、ウォーターズ）で
行なう。量の測定は、２．４ｍｌ／分オムニフルア（０
ｍｎｉｆｌｕｏｒ）（ＮＥＮ）をカラム流出液と混合し
て、内蔵インテグレイターおよび０．２ｍｌフローセル
を備えたベルソールド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）放射能監視
器で行なう。各生成物に対する組込み単位は、全組込み
単位の百分率として計算し、そして平均制御レベルと比
較する。その結果は制御率として表し、薬剤濃度のｌｏ
ｇに対してプロットする。ＩＣ５０値はグラフから推定
する。
【００１９】ラビットの血小板ホモジネートの特定のＰ
ＡＦ（血小板活性化因子）受容体部位に対して、式
（Ｉ）の化合物が放射性標識を付けたＰＡＦと競う能力
を試験することによって、式（Ｉ）の化合物の生体内に
おけるＰＡＦ拮抗作用に関する試験を行なう。ラビット
の血液混合物（５００ｍｌ）をペンシルバニア州、ギル
バーツビルのロックランド社から購入する。この血液混
合物は血液４部：４％クエン酸ナトリウム１部（ｖ／
ｖ）であり、正常な生後約８カ月のニュージーランドホ
ワイトラビットの心臓を穿刺して得る。血液混合物をぬ
れた氷（約８℃）の上に一晩置く。これを５１４Ｇで１
０分間遠心分離する。上層の血小板に富む血漿を血漿９
部：フィコール２部の割合でフィコール−パギュー（Ｐ
ａｇｕｅ）（ファーマシア）上にそっと置く。血漿／フ
ィコール混合物を８５６Ｇで２０分間遠心分離する。血
漿とフィコール層の界面を突き止めて、血小板層を集
め、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのトリスおよび１
ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）を含む緩衝液で洗浄す
る。この混合物を１９２６Ｇで２５分間遠心分離する。
得られるペレットをＮａＣｌ／トリス／ＥＤＴＡ緩衝
液に再懸濁させ、再び遠心分離する（１９２６Ｇ、２５
分）。ここでペレットをナトリウムを含まない緩衝液
［１０ｍＭトリス、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ２
（ｐＨ７．５）］に再懸濁し、１９２６Ｇで２５分間遠
心分離する。血小板ペレットを約１０ｍｌのナトリウム
を含まない緩衝液に再懸濁する。この懸濁液はメタノー
ル／ドライアイス浴中での急速凍結および急速解凍を３
回行ない、その後貯蔵のために１ｍｌのアリコートに−
７０℃で凍結させる。懸濁液のタンパク質濃度はバイオ
ーラド分析で測定する。
ＡＦ（血小板活性化因子）受容体部位に対して、式
（Ｉ）の化合物が放射性標識を付けたＰＡＦと競う能力
を試験することによって、式（Ｉ）の化合物の生体内に
おけるＰＡＦ拮抗作用に関する試験を行なう。ラビット
の血液混合物（５００ｍｌ）をペンシルバニア州、ギル
バーツビルのロックランド社から購入する。この血液混
合物は血液４部：４％クエン酸ナトリウム１部（ｖ／
ｖ）であり、正常な生後約８カ月のニュージーランドホ
ワイトラビットの心臓を穿刺して得る。血液混合物をぬ
れた氷（約８℃）の上に一晩置く。これを５１４Ｇで１
０分間遠心分離する。上層の血小板に富む血漿を血漿９
部：フィコール２部の割合でフィコール−パギュー（Ｐ
ａｇｕｅ）（ファーマシア）上にそっと置く。血漿／フ
ィコール混合物を８５６Ｇで２０分間遠心分離する。血
漿とフィコール層の界面を突き止めて、血小板層を集
め、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのトリスおよび１
ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）を含む緩衝液で洗浄す
る。この混合物を１９２６Ｇで２５分間遠心分離する。
得られるペレットをＮａＣｌ／トリス／ＥＤＴＡ緩衝
液に再懸濁させ、再び遠心分離する（１９２６Ｇ、２５
分）。ここでペレットをナトリウムを含まない緩衝液
［１０ｍＭトリス、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ２
（ｐＨ７．５）］に再懸濁し、１９２６Ｇで２５分間遠
心分離する。血小板ペレットを約１０ｍｌのナトリウム
を含まない緩衝液に再懸濁する。この懸濁液はメタノー
ル／ドライアイス浴中での急速凍結および急速解凍を３
回行ない、その後貯蔵のために１ｍｌのアリコートに−
７０℃で凍結させる。懸濁液のタンパク質濃度はバイオ
ーラド分析で測定する。
【００２０】分析条件：
注意： 記載の濃度は全て２５０μｌ中の最終濃度であ
る。
る。
【００２１】下記のものを１２×７５ｍｍポリスチレン
管に加える： （１） 下記のもののうちの１種５μｌ Ａ． ＤＭＳＯ（全体の結合を測定するため） Ｂ． １μｌ ＰＡＦ（非特異結合を測定するため） Ｃ． ３０ｎＭ−１００μＭ ＤＭＳＯ中の化合物 （２） ナトリウムを含まない緩衝液中の３Ｈ−ＰＡＦ
（比活性３０−６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２５μｌ＋０．２
５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（約１０．０００ｃ
ｐｍ／２５μ） （３） ナトリウムを含まない緩衝液中のホモジネート
配合物（０．１ｍｇ／ｍｌ）２２０μｌ＋０．２５％Ｂ
ＳＡ
管に加える： （１） 下記のもののうちの１種５μｌ Ａ． ＤＭＳＯ（全体の結合を測定するため） Ｂ． １μｌ ＰＡＦ（非特異結合を測定するため） Ｃ． ３０ｎＭ−１００μＭ ＤＭＳＯ中の化合物 （２） ナトリウムを含まない緩衝液中の３Ｈ−ＰＡＦ
（比活性３０−６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２５μｌ＋０．２
５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（約１０．０００ｃ
ｐｍ／２５μ） （３） ナトリウムを含まない緩衝液中のホモジネート
配合物（０．１ｍｇ／ｍｌ）２２０μｌ＋０．２５％Ｂ
ＳＡ
【００２２】反応管の内容物を２５℃で４５分間培養す
る。４ｍｌのナトリウムを含まない冷い緩衝液＋０．２
５％ＢＡＳを各管に加える。内容物を、イェダ（Ｙｅｄ
ａ）分離装置を備えたワットマンＧＦ／Ｃフィルターに
通してすばやく濾過する。フィルターを４ｍｌのナトリ
ウムを含まないＢＳＡ緩衝液で３回洗浄する。フィルタ
ーをシンチレーションバイアルに移す。ウルトラフルア
ー（Ｕｌｔｒａｆｌｕｏｒ）シンチレーション液を加え
る。バイアルの蓋をし、渦巻き状にし、３Ｈについて計
数する。
る。４ｍｌのナトリウムを含まない冷い緩衝液＋０．２
５％ＢＡＳを各管に加える。内容物を、イェダ（Ｙｅｄ
ａ）分離装置を備えたワットマンＧＦ／Ｃフィルターに
通してすばやく濾過する。フィルターを４ｍｌのナトリ
ウムを含まないＢＳＡ緩衝液で３回洗浄する。フィルタ
ーをシンチレーションバイアルに移す。ウルトラフルア
ー（Ｕｌｔｒａｆｌｕｏｒ）シンチレーション液を加え
る。バイアルの蓋をし、渦巻き状にし、３Ｈについて計
数する。
【００２３】データの計算および分析：
特異結合％は下記の式を用いて計算する：
特異結合％＝（Ｘ−ＮＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）
（式中、Ｘ＝試料のｃｐｍ
ＮＳＢ＝非特異結合のｃｐｍ
ＴＢ＝全結合のｃｐｍ
【００２４】特異結合率を、化合物濃度の関数としてグ
ラフにする。ＩＣ５０は、５０％ＳＢが生じる濃度であ
る。あるいは、ＶＡＸバイオスタットユーティリティの
ロジスティクドウズ（ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｄｏｓｅ）−
レスポンス（ヒル・プロット）オプションを用いて、Ｉ
Ｃ５０を計算する。抑制定数（Ｋｉ）は下記の式を用い
て計算する： Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／［１＋
（Ｌ／ＫＤ）］ （式中、Ｌ＝加えたリガンドの濃度 （ｎＭ）＝加えたｃｐｍ／１ｎＭ ３Ｈ−ＰＡＦのｃｐ
ｍ Ｋｄ＝０．８３ｎＭ（解離定数）
ラフにする。ＩＣ５０は、５０％ＳＢが生じる濃度であ
る。あるいは、ＶＡＸバイオスタットユーティリティの
ロジスティクドウズ（ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｄｏｓｅ）−
レスポンス（ヒル・プロット）オプションを用いて、Ｉ
Ｃ５０を計算する。抑制定数（Ｋｉ）は下記の式を用い
て計算する： Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／［１＋
（Ｌ／ＫＤ）］ （式中、Ｌ＝加えたリガンドの濃度 （ｎＭ）＝加えたｃｐｍ／１ｎＭ ３Ｈ−ＰＡＦのｃｐ
ｍ Ｋｄ＝０．８３ｎＭ（解離定数）
【００２５】生体内の式（Ｉ）の化合物を評価するため
に、いわゆるＰＡＦ致死率分析法によってこれらを試験
する：
に、いわゆるＰＡＦ致死率分析法によってこれらを試験
する：
【００２６】材料：
マウス： ＣＤｌ オス、全てほぼ同じ体重（約２６
ｇ）、１グループ当たり１２匹。 経口薬剤用の賦形剤： ＥＥＳ（５％エタノール、５％
エマルホア、９０％生理的食塩水）。室温で貯蔵。 薬剤： ５０ｍｇ／ｋｇでの日常的スクリーニングのた
めに、２０ｍｇの薬剤を４ｍｌのＥＥＳに溶解する。必
要ならば、音波処理器の浴中で音波破砕するかあるいは
テンブロエック（Ｂｒｏｅｃｋ）グラインダーで粉砕し
て薬剤を溶解する。溶解性にまだ問題がある場合は、薬
剤を懸濁液として用いる。 静脈内注射用の賦形剤： ２．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清
アルブミン（ＢＡＳ、シグマ＃Ａ４３７８）および０．
０５ｍｇ／ｍｌのプロプラノロール（シグマ＃Ｐ０８８
４）を含む生理的食塩水。毎日新しく調製し、室温に保
つ。 血小板活性化因子（ＰＡＦ）： １ｍｇのＰＡＦ（カル
ビオケム＃４２９４６０）を０．１８ｍｌのエタノール
に溶解して、１０μＭ原液を製造する。これを−２０℃
に貯蔵し、使用する日に賦形剤（上記参照）で希釈す
る。使用するＰＡＦの濃度は、０．１ｍｌ／体重１０ｇ
で注射する場合、未処理対照の約８０％が死ぬようにす
る。これは通常約０．０２８ｇ／ｋｇ（原液からの希釈
度１：２０３４）である。この溶液はガラス容器内で調
製し、ＰＡＦによる表面付着を最少にするためにガラス
の注射器で使用する。これを室温に保つ。
ｇ）、１グループ当たり１２匹。 経口薬剤用の賦形剤： ＥＥＳ（５％エタノール、５％
エマルホア、９０％生理的食塩水）。室温で貯蔵。 薬剤： ５０ｍｇ／ｋｇでの日常的スクリーニングのた
めに、２０ｍｇの薬剤を４ｍｌのＥＥＳに溶解する。必
要ならば、音波処理器の浴中で音波破砕するかあるいは
テンブロエック（Ｂｒｏｅｃｋ）グラインダーで粉砕し
て薬剤を溶解する。溶解性にまだ問題がある場合は、薬
剤を懸濁液として用いる。 静脈内注射用の賦形剤： ２．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清
アルブミン（ＢＡＳ、シグマ＃Ａ４３７８）および０．
０５ｍｇ／ｍｌのプロプラノロール（シグマ＃Ｐ０８８
４）を含む生理的食塩水。毎日新しく調製し、室温に保
つ。 血小板活性化因子（ＰＡＦ）： １ｍｇのＰＡＦ（カル
ビオケム＃４２９４６０）を０．１８ｍｌのエタノール
に溶解して、１０μＭ原液を製造する。これを−２０℃
に貯蔵し、使用する日に賦形剤（上記参照）で希釈す
る。使用するＰＡＦの濃度は、０．１ｍｌ／体重１０ｇ
で注射する場合、未処理対照の約８０％が死ぬようにす
る。これは通常約０．０２８ｇ／ｋｇ（原液からの希釈
度１：２０３４）である。この溶液はガラス容器内で調
製し、ＰＡＦによる表面付着を最少にするためにガラス
の注射器で使用する。これを室温に保つ。
【００２７】正の調節： フェニドンを２５ｍｇ／ｋｇ
で用いる（約ＥＤ５０）。
で用いる（約ＥＤ５０）。
【００２８】方法：ＰＡＦ注射の４５分前に、マウスに
０．１ｍｌ／体重１０ｇの薬剤を経口投与する。３５−
４０分後、マウスを加熱ランプの下に置いて、ＰＡＦ注
射のために尾の静脈を広げる。ＰＡＦを０．１ｍｌ／体
重１０ｇで静脈内に注射すると、通常は３０分以内に、
まれには６０分以内に死亡する。結果は、対照と較べた
死亡率として表す。この分析試験は内生的カテコールア
ミンに敏感なようなので（すなわち、ベータ作用薬がマ
ウスを保護する）、この潜在的な問題を解消するために
プロプラノロールを用いる。また、試験を行なう前に、
マウスを部屋に慣らし、部屋の音および温度を適度にか
つ一定に保つとよい。加熱ランプの距離は、マウスの目
にストレスを加えないで血管を拡張するような距離でな
ければならない。マウスを絶食させることは避けるべき
である。
０．１ｍｌ／体重１０ｇの薬剤を経口投与する。３５−
４０分後、マウスを加熱ランプの下に置いて、ＰＡＦ注
射のために尾の静脈を広げる。ＰＡＦを０．１ｍｌ／体
重１０ｇで静脈内に注射すると、通常は３０分以内に、
まれには６０分以内に死亡する。結果は、対照と較べた
死亡率として表す。この分析試験は内生的カテコールア
ミンに敏感なようなので（すなわち、ベータ作用薬がマ
ウスを保護する）、この潜在的な問題を解消するために
プロプラノロールを用いる。また、試験を行なう前に、
マウスを部屋に慣らし、部屋の音および温度を適度にか
つ一定に保つとよい。加熱ランプの距離は、マウスの目
にストレスを加えないで血管を拡張するような距離でな
ければならない。マウスを絶食させることは避けるべき
である。
【００２９】変化：
１． 経口投与時間を変えることができる。
２． 同じ容量のＰＡＦおよび上記賦形剤を含む薬剤を
同時に注射することによって、静脈内薬剤投与が可能に
なる。同時注射の場合、ＰＡＦは、上記のようなＢＳＡ
およびプロプラノロールを含む生理的食塩水中において
希望の濃度の二倍で調製し、薬剤は、同じ賦形剤中で希
望の濃度の二倍で調製する。２つの調製物は、注射する
直前に同じ容量で混合する。
同時に注射することによって、静脈内薬剤投与が可能に
なる。同時注射の場合、ＰＡＦは、上記のようなＢＳＡ
およびプロプラノロールを含む生理的食塩水中において
希望の濃度の二倍で調製し、薬剤は、同じ賦形剤中で希
望の濃度の二倍で調製する。２つの調製物は、注射する
直前に同じ容量で混合する。
【００３０】「血栓症」、第１１巻、ｐｐ．６４８−６
５２（１９８０）に記載のガウデッ卜（Ｇａｕｄｅｔ）
等の方法に従って、本発明の化合物の血栓症に対する使
用効果について試験を行なう。
５２（１９８０）に記載のガウデッ卜（Ｇａｕｄｅｔ）
等の方法に従って、本発明の化合物の血栓症に対する使
用効果について試験を行なう。
【００３１】人間を含めた哺乳動物におけるぜん息、関
節炎、乾せん、胃潰瘍、心筋疾患、血栓症の予防および
治療に用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、５−リポキシ
ゲナーゼを阻害する／ＰＡＦを拮抗する量の約０．５−
５０ｍｇ／ｋｇ／日を、１日に１回または何回かに分け
て投与する。より好ましい投与量の範囲は２−２０ｍｇ
／ｋｇ／日であるが、個々のケースにおいて、医者の判
断で上記の範囲外の投与量が必要な場合がありうる。好
ましい投与方法は一般に経口投与であるが、非経口投与
（例えば、筋肉内、静脈内、皮内）も特定の場合、例え
ば経口吸収が病気のために損なわれていたり、あるいは
患者が飲み下すことができない場合は好ましい方法であ
る。
節炎、乾せん、胃潰瘍、心筋疾患、血栓症の予防および
治療に用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、５−リポキシ
ゲナーゼを阻害する／ＰＡＦを拮抗する量の約０．５−
５０ｍｇ／ｋｇ／日を、１日に１回または何回かに分け
て投与する。より好ましい投与量の範囲は２−２０ｍｇ
／ｋｇ／日であるが、個々のケースにおいて、医者の判
断で上記の範囲外の投与量が必要な場合がありうる。好
ましい投与方法は一般に経口投与であるが、非経口投与
（例えば、筋肉内、静脈内、皮内）も特定の場合、例え
ば経口吸収が病気のために損なわれていたり、あるいは
患者が飲み下すことができない場合は好ましい方法であ
る。
【００３２】本発明の化合物は一般に、少なくとも１種
の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される賦形剤または
希釈剤と共に含む薬剤組成物の形で投与する。そのよう
な組成物は一般に、好ましい投与法に適した固体または
液体賦形剤または希釈剤を用いて従来の方法で配合す
る：経口投与の場合は、錠剤、硬質または軟質ゼラチン
カプセル、懸濁液、顆粒、粉剤等の形；そして非経口投
与の場合は、注射溶液または懸濁液等。
の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される賦形剤または
希釈剤と共に含む薬剤組成物の形で投与する。そのよう
な組成物は一般に、好ましい投与法に適した固体または
液体賦形剤または希釈剤を用いて従来の方法で配合す
る：経口投与の場合は、錠剤、硬質または軟質ゼラチン
カプセル、懸濁液、顆粒、粉剤等の形；そして非経口投
与の場合は、注射溶液または懸濁液等。
【００３３】本発明を以下の実施例で詳しく説明する
が、本発明はこれらの細部に限定されない。
が、本発明はこれらの細部に限定されない。
【００３４】
実施例１シス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２−キノリ
ルオキシ）−４−クロマノール ３−（３−ピリジルメチル）−４、６−クロマンジオー
ル（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ；ＥＰ ａｐｐｌｎ．
３１２、２９５）を１００ｍｌのジメチルホルムアミ
ドに溶解した。２−クロロキノリン（３．１７ｇ、１
９．４ｍｍｏｌ）、その後ＮａＨ（油中の５０％分散液
０．９８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０
−９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、５
００ｍｌＨ２Ｏに入れて急冷し、４×４００ｍｌの酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×４００ｍｌＨ
２Ｏおよび１×４００ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリップして油（９．４７ｇ）を
得、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−１５％ＣＨ３ＯＨを用いて傾
斜溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行なっ
て、５．０７ｇの表題生成物を白色発泡体として得た；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３１９０、１６０２、１４９２ｃｍ
−１；ＭＳ ３８４（Ｍ＋）。
ルオキシ）−４−クロマノール ３−（３−ピリジルメチル）−４、６−クロマンジオー
ル（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ；ＥＰ ａｐｐｌｎ．
３１２、２９５）を１００ｍｌのジメチルホルムアミ
ドに溶解した。２−クロロキノリン（３．１７ｇ、１
９．４ｍｍｏｌ）、その後ＮａＨ（油中の５０％分散液
０．９８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０
−９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、５
００ｍｌＨ２Ｏに入れて急冷し、４×４００ｍｌの酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×４００ｍｌＨ
２Ｏおよび１×４００ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリップして油（９．４７ｇ）を
得、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−１５％ＣＨ３ＯＨを用いて傾
斜溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行なっ
て、５．０７ｇの表題生成物を白色発泡体として得た；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３１９０、１６０２、１４９２ｃｍ
−１；ＭＳ ３８４（Ｍ＋）。
【００３５】実施例２シス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２−キノリ
ルオキシ）−４−クロマノール二塩酸塩 前記実施例の表題生成物（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：エーテルに溶解
した。エーテル（１．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）中の
１Ｎ−ＨＣｌを加え、Ｎ２の下で２時間攪拌した後、混
合物をストリップして、１９３ｍｇの表題生成物を得
た；１３０−１３５℃で収縮させそしてゴム状にした後
の融点１５０℃（分解）；ＨＲＭＳ計算値３８４．１４
７５、実測値３８４．１４７４。
ルオキシ）−４−クロマノール二塩酸塩 前記実施例の表題生成物（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：エーテルに溶解
した。エーテル（１．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）中の
１Ｎ−ＨＣｌを加え、Ｎ２の下で２時間攪拌した後、混
合物をストリップして、１９３ｍｇの表題生成物を得
た；１３０−１３５℃で収縮させそしてゴム状にした後
の融点１５０℃（分解）；ＨＲＭＳ計算値３８４．１４
７５、実測値３８４．１４７４。
【００３６】実施例３（＋）−および（−）−シス−（３−ピリジルメチル）
−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の表題生成物（４．９６ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプタ
ミン（４．５０ｇ、１５，５ｍｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（１．８９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（３．２０ｇ、１
５．５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で一緒に
し、Ｎ２の下で１６時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿
素を濾過によって回収し、母液をストリップして、１
１．６ｇの乾燥発泡体を得た。この発泡体を、溶離のた
めのＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨを用いてシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行なったところ、１．３２
ｇのより小さい極性のジアステレオマーエステル、３．
５７ｇのクロマトグラフィー再循環に適した混合（主に
より小さい極性の）エステルおよび４．５８ｇのより大
きな極性のジアステレオマーエステルが得られた。
−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の表題生成物（４．９６ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプタ
ミン（４．５０ｇ、１５，５ｍｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（１．８９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（３．２０ｇ、１
５．５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で一緒に
し、Ｎ２の下で１６時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿
素を濾過によって回収し、母液をストリップして、１
１．６ｇの乾燥発泡体を得た。この発泡体を、溶離のた
めのＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨを用いてシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行なったところ、１．３２
ｇのより小さい極性のジアステレオマーエステル、３．
５７ｇのクロマトグラフィー再循環に適した混合（主に
より小さい極性の）エステルおよび４．５８ｇのより大
きな極性のジアステレオマーエステルが得られた。
【００３７】より小さい極性のジアステレオマーエステ
ル（１．１０ｇ）を４０ｍｌのメタノールおよび２０ｍ
ｌの１Ｎ−ＮａＯＨ中で４０分間攪拌し、メタノールを
ストリップし、そして表題の粗（−）−生成物を濾過に
より回収した。湿ったケークを１５０ｍｌの酢酸エチル
に取り、２×１００ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび１×１
００ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ストリップし、そして残留物をヘキサンで粉砕
したところ、（−）−表題生成物が白色固体として０．
５７ｇ得られた；融点１１３−１１５℃；［アルファ］
Ｄ＝＋１５０℃（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で１．５６）；ＩＲ
（ＣＨＣｌ３）１６２１、１６０３、１４９０ｃ
ｍ−１。
ル（１．１０ｇ）を４０ｍｌのメタノールおよび２０ｍ
ｌの１Ｎ−ＮａＯＨ中で４０分間攪拌し、メタノールを
ストリップし、そして表題の粗（−）−生成物を濾過に
より回収した。湿ったケークを１５０ｍｌの酢酸エチル
に取り、２×１００ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび１×１
００ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ストリップし、そして残留物をヘキサンで粉砕
したところ、（−）−表題生成物が白色固体として０．
５７ｇ得られた；融点１１３−１１５℃；［アルファ］
Ｄ＝＋１５０℃（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で１．５６）；ＩＲ
（ＣＨＣｌ３）１６２１、１６０３、１４９０ｃ
ｍ−１。
【００３８】より大きな極性のジアステレオマー３．４
９ｇを同様に加水分解して、１．７２ｇの（＋）−表題
生成物を得た；回転の様子以外は同じ物理特性を有す
る。
９ｇを同様に加水分解して、１．７２ｇの（＋）−表題
生成物を得た；回転の様子以外は同じ物理特性を有す
る。
【００３９】実施例４シス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２−ピリジ
ルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の方法で、２−クロロピリジンおよび３−（３
−ピリジルメチル）−４、６−クロマンジオールを同様
な収率で表題の生成物に変えた；融点６７−６８℃；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ３）１５９８、１４９１ｃｍ−１。
ルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の方法で、２−クロロピリジンおよび３−（３
−ピリジルメチル）−４、６−クロマンジオールを同様
な収率で表題の生成物に変えた；融点６７−６８℃；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ３）１５９８、１４９１ｃｍ−１。
【００４０】実施例５シス−３−（３−ピリジルオキシ）−６−（２−キノリ
ルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の方法で、２−クロロキノリンおよび３−（３
−ピリジルオキシ）−４、６−クロマンジオール（ＥＰ
ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５）を同様な収率で表題
の生成物に変えた；融点１１２−１１４℃；ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ３）３５６３、１６２０、１６０３ｃｍ−１。
ルオキシ）−４−クロマノール 実施例１の方法で、２−クロロキノリンおよび３−（３
−ピリジルオキシ）−４、６−クロマンジオール（ＥＰ
ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５）を同様な収率で表題
の生成物に変えた；融点１１２−１１４℃；ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ３）３５６３、１６２０、１６０３ｃｍ−１。
【００４１】実施例６
実施例１の方法で、さらに下記の化合物を、適当な置換
４、６−クロマンジオール、２、３、４、５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−５、７−ジオール、１、
７−ナフタレンジオールまたは１、６−インダンジオー
ル（ＥＰ ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５）から製造し
た：トランス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２
−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−３−フ
ェノキシ−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノ
ール；シス−３−（４−メトキシフェノキシ）−６−
（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−３
−（３−メトキシフェノキシ）−６−（２−キノリルオ
キシ）−４−クロマノール；シス−２、３、４、５−テ
トラヒドロ−４−フェノキシ−７−（２−キノリルオキ
シ）−１−ベンゾオキセピン−５−オール；トランス−
２、３、４、５−テトラヒドロ−４−フェノキシ−７−
（２−キノリルオキシ）−１−ベンゾオキセピン−５−
オール；シス−２、３、４、５−テトラヒドロ−４−
（３−ピリジルオキシ）−７−（２−キノリルオキシ）
−１−ベンゾオキセピン−５−オール；シス−２、３、
４、５−テトラヒドロ−４−［３−（メトキシカルボニ
ル）−フェノキシ］−７−（２−キノリルオキシ）−１
−ベンゾオキセピン−５−オール；シス−３−［３−
（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−（２−キノリ
ルオキシ）−４−クロマノール；シス−３−［４−メト
キシ−３−（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−
（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−２
−ベンジル−１、２、３、４−テトラヒドロ−７−（２
−キノリルオキシ）−１−ナフトール；シス−２−ベン
ジル−６−（２−キノリルオキシ）−１−インダノール
ール；シス−２−フェノキシ−１、２、３、４−テトラ
ヒドロ−７−（２−キノリルオキシ）−１−ナフトー
ル；シス−３−ベンジル−６−（２−キノリルオキシ）
チオクロマン−４−オール；
４、６−クロマンジオール、２、３、４、５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−５、７−ジオール、１、
７−ナフタレンジオールまたは１、６−インダンジオー
ル（ＥＰ ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５）から製造し
た：トランス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２
−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−３−フ
ェノキシ−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノ
ール；シス−３−（４−メトキシフェノキシ）−６−
（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−３
−（３−メトキシフェノキシ）−６−（２−キノリルオ
キシ）−４−クロマノール；シス−２、３、４、５−テ
トラヒドロ−４−フェノキシ−７−（２−キノリルオキ
シ）−１−ベンゾオキセピン−５−オール；トランス−
２、３、４、５−テトラヒドロ−４−フェノキシ−７−
（２−キノリルオキシ）−１−ベンゾオキセピン−５−
オール；シス−２、３、４、５−テトラヒドロ−４−
（３−ピリジルオキシ）−７−（２−キノリルオキシ）
−１−ベンゾオキセピン−５−オール；シス−２、３、
４、５−テトラヒドロ−４−［３−（メトキシカルボニ
ル）−フェノキシ］−７−（２−キノリルオキシ）−１
−ベンゾオキセピン−５−オール；シス−３−［３−
（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−（２−キノリ
ルオキシ）−４−クロマノール；シス−３−［４−メト
キシ−３−（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−
（２−キノリルオキシ）−４−クロマノール；シス−２
−ベンジル−１、２、３、４−テトラヒドロ−７−（２
−キノリルオキシ）−１−ナフトール；シス−２−ベン
ジル−６−（２−キノリルオキシ）−１−インダノール
ール；シス−２−フェノキシ−１、２、３、４−テトラ
ヒドロ−７−（２−キノリルオキシ）−１−ナフトー
ル；シス−３−ベンジル−６−（２−キノリルオキシ）
チオクロマン−４−オール；
【００４２】実施例７シス−２、３、４、５−テトラヒドロ−４−（３−カル
ボキシフェノキシ）−７−（２−キノリルオキシ）−１
−ベンゾオキセピン−５−オール 前記実施例の相当するメチルエステル（１．３ｇ）を、
メタノール（１００ｍｌ）および５Ｎ−ＮａＯＨ（１０
ｍｌ）の混合物と合わせ、９０−９５℃で１０分間攪拌
し、その後メタノールをストリップし、水性残留物を１
０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ５に酸性化しそして濾過する
ことによって表題の生成物を回収した。
ボキシフェノキシ）−７−（２−キノリルオキシ）−１
−ベンゾオキセピン−５−オール 前記実施例の相当するメチルエステル（１．３ｇ）を、
メタノール（１００ｍｌ）および５Ｎ−ＮａＯＨ（１０
ｍｌ）の混合物と合わせ、９０−９５℃で１０分間攪拌
し、その後メタノールをストリップし、水性残留物を１
０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ５に酸性化しそして濾過する
ことによって表題の生成物を回収した。
【００４３】同様に、前記実施例の他のエステル生成物
を下記の化合物に変えた：シス−３−（３−カルボキシ
ベンジル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマ
ノール；およびシス−３−（３−カルボキシ−４−メト
キシベンジル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−ク
ロマノール。
を下記の化合物に変えた：シス−３−（３−カルボキシ
ベンジル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマ
ノール；およびシス−３−（３−カルボキシ−４−メト
キシベンジル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−ク
ロマノール。
【００４４】実施例８
実施例１の方法で、さらに下記の化合物を、適当な置換
ヘテロアリールクロリドから製造する：シス−３−（３
−ピリジルメチル）−６−（５−フルオロ−２−ベンゾ
チアゾリルオキシ）−４−クロマノ−ル；シス−３−
（３−ピリジルメチル）−６−（４−ピリジルオキシ）
−４−クロマノール；シス−３−（３−ピリジルメチ
ル）−６−（２−ピリミジニルオキシ）−４−クロマノ
ール；シス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２−
キノキサリニルオキシ）−４−クロマノール；シス−３
−（３−ピリジルメチル）−６−（２−ベンゾオキサゾ
イル）−４−クロマノール；およびシス−３−（３−ピ
リジルメチル）−６−（３−イソチアゾリル）−４−ク
ロマノール；
ヘテロアリールクロリドから製造する：シス−３−（３
−ピリジルメチル）−６−（５−フルオロ−２−ベンゾ
チアゾリルオキシ）−４−クロマノ−ル；シス−３−
（３−ピリジルメチル）−６−（４−ピリジルオキシ）
−４−クロマノール；シス−３−（３−ピリジルメチ
ル）−６−（２−ピリミジニルオキシ）−４−クロマノ
ール；シス−３−（３−ピリジルメチル）−６−（２−
キノキサリニルオキシ）−４−クロマノール；シス−３
−（３−ピリジルメチル）−６−（２−ベンゾオキサゾ
イル）−４−クロマノール；およびシス−３−（３−ピ
リジルメチル）−６−（３−イソチアゾリル）−４−ク
ロマノール；
【００４５】実施例９
実施例１の方法で、さらに下記の化合物を、適当な置換
６−ヒドロキシ−４−クロマノン、２、３−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−キノロンまたは７−ヒド
ロキシ−３、４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
（ＥＰ ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５から製造する：
２−ベンジル−３、４−ジヒドロ−７−（２−キノリル
オキシ）−１（２Ｈ）−ナフタレノン；３、４−ジヒド
ロ−２−（２−フェニルエチル）−７−（２−キノリル
オキシ）−１（２Ｈ）−ナフタレノン；３−ベンジル−
２、３−ジヒドロ−６−（２−キノリルオキシ）−４
（１Ｈ）−キノロン；および３−（２−ピリジルメチ
ル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノン。
６−ヒドロキシ−４−クロマノン、２、３−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−キノロンまたは７−ヒド
ロキシ−３、４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
（ＥＰ ａｐｐｌｎ． ３１２、２９５から製造する：
２−ベンジル−３、４−ジヒドロ−７−（２−キノリル
オキシ）−１（２Ｈ）−ナフタレノン；３、４−ジヒド
ロ−２−（２−フェニルエチル）−７−（２−キノリル
オキシ）−１（２Ｈ）−ナフタレノン；３−ベンジル−
２、３−ジヒドロ−６−（２−キノリルオキシ）−４
（１Ｈ）−キノロン；および３−（２−ピリジルメチ
ル）−６−（２−キノリルオキシ）−４−クロマノン。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＬ
Ｃ０７Ｄ 215/22 7019−4Ｃ
217/24 6701−4Ｃ
405/12 8829−4Ｃ
405/14 8829−4Ｃ
413/12 8829−4Ｃ
417/12 9051−4Ｃ
(72)発明者 アンソニー・マーフアツト
アメリカ合衆国コネチカツト州06355，ミ
ステイツク，ランターン・ヒル・ロード
160
(72)発明者 ローレンス・シエアマン・メルヴイン，ジ
ユニアー
アメリカ合衆国コネチカツト州06339，レ
ツドヤード，シーバリー・アベニユー ７
Claims (11)
- 【請求項１】 下記の構造式を有する化合物または薬学
的に許容されるその酸付加塩、または上記化合物がカル
ボキシ基を含んでいる場合は薬学的に許容されるその陽
イオン塩： 【化１】 ［式中、Ｒは、２−または４−ピリジル、２−または４
−キノリル、１−または３−イソキノリル、３−または
４−ピリダジニル、３−または４−シンノリニル、１−
フタラジニル、２−または４−ピリミジニル、２−また
は４−キナゾリニル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
ニル、１−または３−インドリジニル、２−または４−
オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−または５
−イソキサゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、
２−または４−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３
−または５−イソチアゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソチ
アゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−２−また
は４−イミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］
−２−ベンゾイミダゾリル、１−［（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル］−３−または５−ピラゾリルまたは１−［（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル］−３（１Ｈ）−インダゾリル；ある
いは炭素上に、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シである同じまたは異なる置換基がモノーまたはジ置換
されている上記の基の１つ、あるいは隣接炭素原子上に
トリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２
−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する上記の基の１つで
あり；ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍであり；Ｒ１はフ
ェニルまたはピリジル、あるいは１種以上の（Ｃ１−Ｃ
３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、クロロ、フ
ルオロ、カルボキシまたは［（Ｃ１−Ｃ３）アルコキ
シ］カルボニルで置換されたフェニルまたはピリジルで
あり；ｎは０、１または２であり；ｍは１または２であ
り；ＹおよびＹ１は一緒になって酸素となるか、あるい
はＹおよびＹ１は別個のものであり、Ｙは水素、Ｙ１は
ヒドロキシまたは生理学的条件下で加水分解されてヒド
ロキシ基を形成するアシルオキシ基であり；ＺはＣ
Ｈ２、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；そしてＲ２は水素ま
たは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］。 - 【請求項２】 ＹおよびＹ１別個のものであり、Ｙ
１は、アシル部分が天然のＬ−アルファーアミノ酸のア
ルファーアミノアシル残基、 【化２】 ［式中、 Ｒ３およびＲ４は別個のものであり、それぞれ個々に水
素または（Ｃ１−Ｃ４ ）アルキルであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素と一緒にな
ってピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピンまた
はモルホリン環を形成し；Ｐは１−４の整数であり；ｑ
は１−３の整数であり；ｒは２−３の整数であり；そし
てｓは１−３の整数である］である、請求項１の化合
物。 - 【請求項３】 ＹおよびＹ１は別個のものであり、そし
てＹ１はヒドロキシである、請求項１の化合物。 - 【請求項４】 相対立体化学式： 【化３】 を有する請求項３のラセミまたは光学活性化合物。
- 【請求項５】 ＺがＯであり、ＸがＣＨ２であり、そし
てＲ１が３−ピリジルである、請求項４の化合物。 - 【請求項６】 ＸがＯである、請求項５の化合物。
- 【請求項７】 Ｒが２−キノリルである、請求項６のラ
セミ化合物。 - 【請求項８】 ＸがＣＨ２である、請求項５の化合物。
- 【請求項９】 Ｒが２−ピリジルである、請求項８に記
載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒが２−キノリルである、請求項９の
ラセミ化合物。 - 【請求項１１】 Ｒが２−キノリルである、請求項８の
光学活性化合物。
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