DE60204548T2 - Mch antagonisten und deren verwendung zur behandlung von fettleibigkeit - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht den Zeitrang der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/277 584, eingereicht am 21. März 2001.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Diese Erfindung betrifft Antagonisten für melaninkonzentrierendes Hormon (MCH) und ihre Verwendung zur Behandlung von metabolischen und Essstörungen.
  • MCH, ein cyclisches Peptid, wurde erstmals vor mehr als zehn Jahren in Teleost-Fischen identifiziert, wo es den Farbwechsel zu regulieren schien. In neuerer Zeit wurde MCH hinsichtlich seiner möglichen Rolle als Regulator des Essverhaltens von Säugern untersucht. Wie von Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17. Dezember 1998), Seiten 670-673, berichtet wurde, haben Mäuse mit MCH-Mangel aufgrund von Hypophagie (verringerter Nahrungsaufnahme) herabgesetztes Körpergewicht und sind magerer. In Anbetracht ihrer Erkenntnisse wurde vorgeschlagen, dass Antagonisten der MCH-Wirkung zur Behandlung der Fettleibigkeit wirksam sein können. US-A-5 908 830 offenbart eine Kombinationstherapie zur Behandlung von Diabetes oder Fettleibigkeit, die die Verabreichung eines die Stoffwechselrate erhöhenden Mittels und eines das Essverhalten modifizierenden Mittels beinhaltet, wobei ein Beispiel für den letzteren ein MCH-Antagonist ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einer Ausführungsform liefert diese Erfindung neue Verbindungen mit MCH-Antagonistaktivität. Diese Verbindungen werden durch Strukturformel I:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug davon wiedergegeben, wobei m eine Zahl von 0 bis 3 ist;
    n eine Zahl von 0 bis 3 ist;
    m und n gleich oder unterschiedlich sein können;
    X1 CH, N, oder C-(C1-C3)-Alkyl ist;
    X2 N-R5 ist;
    X3 O oder N-R6 ist;
    X4 eine Einfachbindung, O, N, NH, N-R7 ist, oder wenn X4 N ist, R2 und X4 miteinander verbunden sein können, um eine Heterocycloalkylgruppe zu bilden, wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, Thiomorpholin,
    Figure 00020002
    wobei das N von X4 das Heteroatom der Heterocycloalkylgruppe ist, wobei die Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkylalkyl substituiert sein können;
    Ar 1,4-Phenylen ist;
    R R4-Phenyl, R4-Pyridyl, R9-Pyridyl-N-oxid, R9-Pyrazyl oder R4-Pyrimidyl ist;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl ist;
    R2 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl (d. h. Cyclopropylmethyl), R8-Phenyl, R8-Pyridyl, R8-Pyridyl-N-oxid ist;
    R3 Wasserstoff, OH, -O(C1-C3)-Alkyl oder nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C3)-Alkyl ist;
    R4 und R8 gleich oder unterschiedlich sein können, 0 bis 3 an der Zahl sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -(C1-C6)-Alkyl, -(C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -CN, (C1-C6)-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)-Alkyl, -CON(C1-C6)-Alkyl(C1-C6)alkyl, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(C1-C6)Alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)Alkyl)((C1-C6)alkyl), -NHSO2(C1-C6)alkyl, -S(C1-C6)alkyl, -SO(C1-C6)alkyl, -SO2(C1-C6)alkyl, -SO2NH(C1-C6)alkyl, -O(C1-C3)Alkylen-O- und NO2, oder zwei benachbarte R4- oder zwei benachbarte R8-Gruppen zusammen eine Methylendioxy-, Propylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden können;
    R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)Alkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)Alkylen(C1-C6)alkoxy, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Aryl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Heterocycloalkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Heteroaryl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Aralkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)Alkylbenzimidazol, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Heteroaralkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes C(O)NH(C1-C3)Alkylen-N(R9)2, -SO2(C1-C6)Alkyl ist, oder wobei R5 unabhängig ausgewählt ist aus -SO2NH2, -SO2NH-Alkyl, -SO2N-Alkyl2,
    Figure 00040001
    R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nicht-substituiertem oder halogensubstituiertem (C1-C3)-Alkyl; oder R6 und R7 unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen Rings miteinander verbunden sein können; und
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, oder die Einheit -N(R9)2 für ein Pyrrolidin, Piperazin oder Piperidin stehen kann, wobei das N von -N(R9)2 das N des Pyrrolidins, Piperazins oder Piperidins ist.
  • Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen ist jene der Formel I, worin X1 CH oder N ist;
    X2 N-R5 ist;
    X3 O oder N-R6 ist;
    X4 O oder N-R7 ist, vorzugsweise N-R7;
    Ar 1,4-Phenylen ist;
    R R4-Phenyl oder R4-Pyridyl ist, wobei R4 vorzugsweise in der Anzahl 1 vorliegt und an der meta-Position des Phenyls oder Pyridyls substituiert ist;
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 R8-Phenyl ist, wobei R8 vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3- oder (C1-C3)-Alkoxy-;
    R3 Wasserstoff oder Methyl ist;
    R4 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder CN;
    R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropylmethyl, CH2-Aryl, CH2-Heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)alkyl oder SO2-(C1-C6)alkyl ist;
    R6 und R7 Wasserstoff sind;
    und
    m und n gleich oder unterschiedlich sind und gleich 0 oder 1 sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X2 und R1 wie oben definiert sind, X3 0 oder NH ist; X4 NH ist; R R9-Phenyl oder R4-Pyridyl ist und R4 1 ist und an der meta-Position des Phenyls oder Pyridyls substituiert ist; R2 R8-Phenyl ist, wobei R8 vorzugsweise 1-3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3 oder (C1-C3)-Alkyl-O-; R3 Wasserstoff oder Methyl ist; R9 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder CN; R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropylmethyl, CH2-Aryl, CH2-Heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)-Alkyl oder SO2-(C1-C6)-Alkyl ist; R6 und R7 Wasserstoff sind; und m und n gleich oder unterschiedlich sind und gleich 0 oder 1 sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin X2 und R1 wie oben definiert sind, Ar 1,4-Phenylen ist, R1 H ist, R3 H ist, X1 CH ist, X2 N-R5 ist, X3 O oder NH ist, X4 NH ist, n 1 ist und m 1 ist, R5(C1-C3)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, 4-Morpholinyl oder 2-Methoxyethyl ist, R 3-Cyanophenyl oder 3-Pyridyl ist und R2 3,5-Dicluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl oder 3-Fluor-4-trifluormethylphenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin X2 und R1 wie oben definiert sind, Ar 1, 4-Phenylen ist, R1 H ist, R3 H ist, X1 CH ist, X2 N-R5 ist, X3 O oder NH ist, X9 NH ist, n 1 ist und m 1 ist, R5 aus der Gruppe von CH3, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ausgewählt ist, R 3-Cyanophenyl oder 3-Pyridyl ist und R2 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl oder 3-Fluor-4-trifluormethylphenyl ist.
  • Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen sind jene, die nachfolgend in der detaillierten Beschreibung in Tabelle 1 aufgeführt sind.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung metabolischer Störungen, wie Fettleibigkeit, und Essstörungen, wie Hyperphagie. Diese Erfindung betrifft auch insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Fettleibigkeit, die eine die Fettleibigkeit behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrugs und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger davon enthalten.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die MCH-Antagonisten sind, wiedergegeben durch Strukturformel I, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei die verschiedenen Einheiten wie oben beschrieben sind.
  • Die vorliegenden Antagonisten der Formel I können als racemische Mischungen oder enantiomerenreine Verbindungen verabreicht werden.
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", "Alkylamino", usw.
  • Die folgenden Begriffe haben, wenn nicht anders angegeben, oben und in der Beschreibung die folgenden Bedeutungen:
    "Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Säuger ein.
  • "Säuger" bedeutet Menschen und andere Tiere.
  • "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. R2 kann C1-C6-Alkyl sein. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Gruppe mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bedeutet, dass die Alkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)2, Carboxy und -C(O)O-Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl ein.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkenyl" bedeutet, dass die Alkenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein kann, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano und Alkoxy. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl und 3-Methylbut-2-enyl ein.
  • "Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkinylkette gebunden sind. "Niederes Alkinyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl und 2-Butinyl ein. Der Begriff "substituiertes Alkinyl" bedeutet, dass die Alkinylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein kann, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl oder Cycloalkyl.
  • "Alkylen" bedeutet eine Alkandiylgruppe, die üblicherweise freie Wertigkeiten an zwei Kohlenstoffatomen hat. Zu nicht-einschränkenden Beispielen gehören Methylen, Ethylen, Propylen und dergleichen.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, OCF3, OCO-Alkyl, OCO-Aryl, CF3, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein. Die "Aryl"-Gruppe kann auch substituiert sein, indem zwei be nachbarte Kohlenstoffatome an ihrem aromatischen Ring über eine Kombination von einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Sauerstoffatomen verbunden sind, wie beispielsweise Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen.
  • "Arylen" bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet worden ist, indem ein Wasserstoffatom von zwei Ringkohlenstoffatomen entfernt wurde. Zu nicht-einschränkenden Beispielen gehören Phenylen und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. Bevorzugte Heteroaryle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Heteroaryle gehören Pyridyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl und dergleichen.
  • "Heteroarylen" bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die von einer heterocyclischen aromatischen Verbindung durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von zwei Ringkohlenstoffatomen abgeleitet worden ist, wie beispielsweise die von Pyridin, Pyrrol und dergleichen abgeleitete zweiwertige Gruppe.
  • "Aralkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe, in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthenylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl.
  • "Alkylaryl" bedeutet eine Alkylarylgruppe, in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Alkylaryle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylarylgruppen schließen o-Tolyl, p-Tolyl und Xylyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Aryl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils un abhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Zu nichteinschränkenden Beispielen für geeignete multicyclische Cycloalkyle gehören 1-Decalinyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen.
  • "Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl wie oben definiert, wobei ein oder mehiere Wasserstoffatome an dem Alkyl durch eine oben definierte Halogengruppe ersetzt worden ist bzw. sind.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält, und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Cycloalkenylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkenyle schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen ein. Ein nichteinschränkendes Beispiel für ein geeignetes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
  • "Heterocyclenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom allein oder in Kombination, und das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclenylringe enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heterocyclenylstammbezeich nung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoffbeziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das Heterocyclenyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Azaheterocyclenylgruppen schließen 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Oxaheterocyclenylgruppen gehören 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl und dergleichen. Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete multicyclische Oxaheterocyclenylgruppe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Thiaheterocyclenylringe schließen Dihydrothiophenyl, Dihydrothiopyranyl und dergleichen ein.
  • "Heterocyclyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Atome des Ringsystems ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclyle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der der Heterocyclylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das Heterocyclyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und dergleichen ein.
  • "Arylcycloalkenyl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Aryl und Cycloalkenyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkenylanteil abgeleitet worden ist. Bevorzugte Arylcycloalkenyle sind jene, bei denen Aryl Phenyl ist und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Arylcycloalkenyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl; Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylcycloalkenyle schließen 1,2-Dihydronaphthalen, Inden und dergleichen ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über ein nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
  • "Cycloalkenylaryl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Arylcycloalkenyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Arylanteil abgeleitet worden ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Cycloalkenylaryle sind wie hier für Arylcycloalkenyl beschrieben, außer dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
  • "Arylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Aryl und Cycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil abgeleitet worden ist. Bevorzugte Arylcycloalkyle sind jene, bei denen Aryl Phenyl ist und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Arylcycloalkyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylcycloalkyle schließen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über ein nichtaromatisches Kohlenstoffatom.
  • "Cycloalkylaryl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Arylcycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Arylanteil abgeleitet worden ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Cycloalkylaryle sind wie hier für eine Arylcycloalkylgruppe beschrieben, außer dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
  • "Heteroarylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Heteroaryl und Cycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil abgeleitet worden ist. Bevorzugte Heteroarylcycloalkyle sind jene, deren Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und wobei das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor dem Heteroaryl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das Heteroarylcycloalkyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils des Heteroarylcycloalkyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Heteroarylcycloalkyle schließen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl und dergleichen ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über ein nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
  • "Cycloalkylheteroaryl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Heteroarylcycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Heteroarylanteil abgeleitet worden ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Cycloalkylheteroaryle sind wie hier für Heteroarylcycloalkyl beschrieben, außer dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
  • "Aralkenyl" bedeutet eine Arylalkenylgruppe, in der das Aryl und Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkenyle enthalten eine niedere Alkenylgruppe. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Aralkenylgruppen schließen 2-Phenethenyl und 2-Naphthylethenyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkenyl.
  • "Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylgruppe, in der das Heteroaryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Pyridylmethyl, 2-(Furan-3-yl)ethyl und Chinolin-3-ylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl.
  • "Heteroaralkenyl" bedeutet eine Heteroarylalkenylgruppe, in der das Heteroaryl und Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkenyle enthalten eine niedere Alkenylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Heteroaroalkenylgruppen schließen 2-(Pyrid-3-yl)ethenyl and 2-(Chinolin-3-yl)ethenyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkenyl.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkylgruppe, in der Alkyl wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.
  • "Acyl" bedeutet eine H-C(O)-, Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)- oder Cycloalkinyl-C(O)- Gruppe, worin die verschiedenen Gruppen wie zuvor beschrieben sind. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl. Bevorzugte Acyle enthalten ein niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl und Cyclohexanoyl ein.
  • "Aroyl" bedeutet eine Aryl-C(O)-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkenylgruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
  • "Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-C(O)-Gruppe, in der die Heteroarylgruppe wie zuvor beschrieben sind. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Gruppen gehören Nicotinoyl und Pyrrol-2-ylcarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. Die Alkylgruppe ist über den Ethersauerstoff an eine benachbarte Einheit gebunden.
  • "Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aryloxygruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
  • "Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, in der die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- und 2-Naphthalinmethoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
  • "Alkylamino" bedeutet eine -NH2 oder -NH3 + Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome am Stickstoff durch eine Alkylgruppe wie oben definiert ersetzt worden ist bzw. sind.
  • "Arylamino" bedeutet eine -NH2 oder -NH3 + Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome am Stickstoff durch eine Arylgruppe wie oben definiert ersetzt worden ist bzw. sind.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Alkylthiogruppen gehören Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Aralkylthio" bedeutet eine Aralkyl-S-Gruppe, in der die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Ein nichteinschränkendes Beispiel für eine geeignete Aralkylthiogruppe ist Benzylthio. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine bereits definierte Alkoxygruppe, die über ein Carbonyl an eine benachbarte Einheit gebunden ist. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Alkoxycarbonylgruppen gehören -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3 und dergleichen.
  • "Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C(O)- Gruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
  • "Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C(O)- Gruppe Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O2)- Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-S(O)- Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfinyl.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-S(O2)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
  • "Arylsulfinyl" bedeutet eine Aryl-S(O)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfinyl.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet optionale Substitution mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten.
  • Der Begriff "Zusammensetzung" soll hier ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen sowie jegliches direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultierende Produkt enthält.
  • Es sind hier auch Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen.
  • "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation beinhaltet variierende Grade von ionischer und kovalenter Bindung einschließ lich Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen kann das Solvat isoliert werden, beispielsweise wenn ein oder mehr Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut werden. "Solvat" beinhaltet sowohl Lösungsphase als auch isolierbare Solvate. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. "Hydrat" ist ein Solvat, bei dem das Lösungsmittelmolekül H2O ist.
  • "Wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" soll eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung beschreiben, die wirksam ist, um einen Säuger (z. B. einen Menschen) mit einer durch MCH vermittelten Erkrankung oder einem durch MCH vermittelten Zustand zu behandeln und somit die gewünschte therapeutische Wirkung herbeizuführen.
  • Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen. Die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I soll hier die Bezugnahme auf deren Salze einschließen, wenn nicht anders angegeben. Der Begriff "Salz(e)" bezeichnet hier saure Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren gebildet sind, sowie basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Basen gebildet sind. Wenn eine Verbindung der Formel I zudem sowohl eine basische Einheit wie, jedoch nicht begrenzt auf ein Pyridin oder Imidazol, und eine saure Einheit enthält, wie eine Carbonsäure, jedoch nicht darauf begrenzt, können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden und sind hier in den Begriff "Salz(e)" eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht-toxische, physiologisch annehmbare) Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind. Salze der Verbindungen der Formel I können beispielsweise gebildet werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer Menge an Säure oder Base, wie einer äquivalenten Menge, in einem Medium umgesetzt werden, wie einem, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Lyophilisation.
  • Zu beispielhaften Säureadditionssalzen gehören Acetate, Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate, Sulfonate (wie jene, die hier genannt wurden), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate (auch als Tosylate bekannt), Undecanoate und dergleichen. Säuren, die allgemein für die Bildung pharmazeutisch brauchbarer Salze aus basischen pharmazeutischen Verbindungen als geeignet angesehen werden, sind zudem beispielsweise in S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York, und in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, DC, auf ihrer Website) erörtert. Auf diese Offenbarungen wird hier Bezug genommen.
  • Beispielhafte basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (beispielsweise organischen Aminen) ein, wie Benzathinen, Dicyclohexylaminen, Hydrabaminen (mit N,N-Bis(dehydroabietyl)ethylendiamin gebildet), N-Methyl-D-glucaminen, N-Methyl-D-glucamidem, t-Butylaminen und Salzen mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen. Basische stickstoff haltige Gruppen können mit Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden), Aralkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden) und anderen quaternisiert werden.
  • Alle derartigen Säuresalze und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Verbindungen der Formel I und Salze und Solvate davon können in ihrer tautomeren Form vorliegen (beispielsweise als Amid oder Iminoether). Alle derartigen tautomeren Formen werden hier als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • Alle Stereoisomere (beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere und dergleichen) der vorliegenden Verbindungen (einschließlich jene der Salze, Solvate und Prodrugs der Verbindungen sowie der Salze und Solvate der Prodrugs), wie jene, die aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen an verschiedenen Substituenten vorliegen können, einschließlich enantiomerer Formen (die sogar in Abwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome vorliegen können), rotamerer Formen, Atropisomeren und diastereomeren Formen, sind hier in den Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen. Individuelle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise im Wesentlichen frei von anderen Isomeren sein, oder können beispielsweise als Racemate oder mit allen anderen oder anderen ausgewählten Stereoisomeren gemischt sein. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration haben, wie durch die Empfehlungen der IUPAC von 1974 definiert. Die Verwendung der Betriffe "Salz", "Solvat" und dergleichen soll gleichermaßen für das Salz, Solvat und Prodrug von Enantiomeren, Stereoisomeren, Rotameren, Tautomeren oder Racematen der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, Heterocyclus, R1, usw.) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • N-Oxide können an einem tertiären Stickstoff gebildet werden, der an einem X1, R oder R2-Substituenten vorliegt, oder an =N- in einem Heteroarylringsubstituenten und sind in die Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, die nachfolgend in Tabelle 1 aufgeführt sind. Tabelle 1
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers (z. B. Menschen) mit einer Erkrankung oder einem Zustand, die bzw. der durch MCH vermittelt wird, indem dem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Eine bevorzugte Dosis ist etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag der Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon. Eine besonders bevorzugte Dosis ist etwa 0,01 bis 25 mg/kg/Tag von einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit, indem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Ess- und metabolischen Störungen, wie Bulimie und Anorexie, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Hyperlipidämie, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Cellulite und Fettansammlung, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ II, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Zusätzlich zu der "direkten" Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den MCH-Subtyp gibt es Erkrankungen und Zustände, die von dem Gewichtsverlust profitieren, wie Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Diabetes Typ II, Hypertension, Hyperlipidämie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Gallensteine, bestimmte Krebsarten und Schlafapnoe.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit, die eine Fettleibigkeit behandelnde Menge von mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
  • Verbindungen der Formel I können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, unter Verwendung von Lösungsphasen- oder Festphasensynthese wie in den folgenden Reaktionsschemata, in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt und unter Verwendung der in WO-A-98/05292 beschriebenen Verfahren produziert werden, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien können hier durch ihre Abkürzungen in Klammern bezeichnet werden:
    Dünnschichtchromatographie (DC); Diethylether (Et2O); Dichlormethan (CH2Cl2); 1,2-Dichlorethan (DCE); Ethylacetat (AcOEt oder EtOAc); Tetrahydrofuran (THF); 1,2-Dimethoxyethan (DME); Methanol (MeOH); Ethanol (EtOH); Acetonitril (CH3CN); N,N-Dimethylformamid (DMF); Essigsäure (AcOH); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); Schwefelsäure (H2SO4); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Ammoniumhydroxid (NH4OH); Triethylamin (Et3N); 4-Dimethylaminopyridin (DMAP); tert.-Butoxycarbonyl (Boc oder t-Boc); Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC); Schmelzpunkt (MP); Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR); Massenspektroskopische Analyse (MS); Milliliter (ml); Gramm (g); Raumtemperatur (Umgebungstemperatur) etwa 25°C (RT); (+)(1R,2R)-trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(methylamino)-2-naphthalinolhemitartrat (MAT) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN).
  • Verbindungen der Formel Ia, worin X1 CH ist, X3 O ist und Ar 1,4-Phenylen ist, werden nach dem in Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: Schema 1
    Figure 00340001
  • N-Boc-Keton 1, das aus dem N-TFA-Vorläufer (dessen Synthese in WO-A-98/05292 für m=n=1 beschrieben ist) leicht durch Standard-TFA-Entfernung mit Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser, gefolgt von N-Schützen mit Di-tert.-butyldicarbonat hergestellt wird, wird Wittig-Olefinierung und anschließender Hydroborierung und Oxidation unterzogen, um Alkohol 3 zu ergeben. Suzuki-Kopplung an Alkohol 3 mit Alkylboronsäure R-B(OH)2 und anschließende Behandlung des Biarylalkoholintermediats mit Isocyanat R2-BCO ergibt Biarylcarbamat 4. Dieses Biarylcarbamat 4 wird mit TFA behandelt, um die Boc-Schutzgruppe zu entfernen, und das resultierende Amin wird weiter mittels reduktiver Aminierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, nukleophiles Ersetzen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Acylierung mit einem Acylhalogenid oder Sulfonierung funktionalisiert, um Biarylcarbamat 1a zu liefern. Alternativ kann die Sequenz der Schritte in Schema 1 modifiziert werden, so dass die Suzuki-Kopplungsreaktion nach der Kondensation mit dem Isocyanat R2-NCO erfolgt, oder so, dass sie am allerletzten Ende der Sequenz nach Entfernung der BOC-Schutzgruppe und Funktionalisierung wie beschrieben durchgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel Ib, worin X1 CH ist, X3 NH ist und Ar 1,4-Phenylen ist, werden nach dem in Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt: Schema 2
    Figure 00350001
  • Intermediat 3 wird mit Diphenylphosphorylazid umgesetzt, gefolgt von Reduktion des Intermediatazids, um Amin 5 zu liefern. Reaktion von Amin 5 mit Isocyanat R2-NCO, gefolgt von Suzuki-Kopplung mit Arylboronsäure R-B(OH)2, ergibt Biarylharnstoff 6. Dann ergibt die Boc-Entfernung mit TFA wie bei der Endsynthese von Ia und weitere Funktionalisierung des resultierenden Amins Biarylharnstoff Ib.
  • Verbindungen der Formel Ic, worin X1 N ist, X3 NH ist und Ar 1,4-Phenylen ist, werden nach dem in Schema 3 (m und n = 1) beschriebenen Verfahren hergestellt: Schema 3
    Figure 00360001
  • Reduktive Alkylierung von Piperazin 7 und 4-Brombenzaldehyd mit Titantetraisopropoxid und Diethylaluminiumcyanid ergibt Strecker-Amine 8a-b als Mischung von Diastereoisomeren. Die Boc-Schutzgruppe in 8a-b wird mit TFA entfernt, danach wird das freie Amin durch reduktive Aminierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton oder Alkylierung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid funktionalisiert. Die Cyanogruppe wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um Amine 9a und 9b zu ergeben, die in dieser Stufe getrennt werden können. Reaktion von Amin 9a und/oder 9b mit Isocyanat R2-NCO und anschließende Suzuki-Kopplung mit Arylboronsäure R-B(OH)2 ergibt Piperazinbiarylharnstoff Ic-a und/oder Ic-b, die in dieser Stufe auch getrennt werden können. Trennung der Diastereoisomeren kann in jeder Stufe der Synthese durchgeführt werden, nach und einschließlich Intermediaten 9a-b. Jegliche Modifikation der Sequenz des Schemas einschließlich der Verwendung anderer Schutzgruppen oder Vereinfachung, wenn man von einem nicht-geschützten Amin 7 ausgeht, ergibt sich dem Fachmann von selbst.
  • Kombinatorische Bibliotheken der Verbindungen der Formel 1b können auch mit Festphasenchemie wie in Schema 4 gezeigt hergestellt werden.
    Figure 00370001
    Schema 4
  • Eine Bibliothek von Intermediaten 20, die in einer ähnlichen Weise wie Intermediat 5 von Schema 2 hergestellt sind, wird mit einem geeigneten Festphasen-Aldehydreagenz 21 wie Novabiochem 2-(4-Formyl-3-methoxyphenoxy)ethylpolystyrol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt, um harzgebundenes Amin 22 zu ergeben. Dies wird entweder mit einem Isocyanat 23a oder mit einem Carbamoylchlorid 23b, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Diisopropylethylamin, behandelt, um Harnstoff 24 zu ergeben. Die Schutzgruppe wird durch Behandlung mit Fluorid entfernt, und das resultierende freie Amin 25 wird wie in Schema 1 und Schema 2 beschrieben derivatisiert, um 26 zu ergeben. Das Produkt wird durch Behandlung mit starker Säure wie Trifluoressigsäure von dem festen Träger entfernt. Modifikationen der Sequenz einschließlich der Verwendung alternativer Schutzgruppen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Ausgangsmaterialien werden nach bekannten Verfahren und/oder in den Präparationen beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen MCH-Rezeptor antagonisierende Aktivität, die mit pharmazeutischer Aktivität zur Behandlung von Essstörungen korreliert worden ist, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie und Diabetes.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Aktivität in einem Testverfahren, das entworfen wurde, um MCH-Rezeptorantagonistaktivität zu zeigen. Die Verbindungen sind in pharmazeutisch-therapeutischen Dosen nicht giftig.
  • MCH-Rezeptorbindungsassay:
  • Membranen von CHO-Zellen, die den MCH-Rezeptor exprimieren, wurden durch Lysieren von Zellen mit 5 mM HEPES für 15 Minuten bei 4°C hergestellt. Zelllysate wurden zentrifugiert (12, 5000 × g, 15 Min), und das Pellet wurde in 5 mM HEPES erneut suspendiert. Bei jeder 96-Mulden-Platte (Microlite, Dynex Technologies) wurde 1 mg Zellmembranen mit 10 mg Weizenkeimagglutinin-SPA-Perlen (Amersham) 5 Minuten bei 4°C in einem Volumen von 10 ml Bindepuffer (25 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 5 mM MnCl2, 0,1% BSA) inkubiert. Die Membran/Perlen-Mischung wurde zentrifugiert (1500 × g, 3,5 Min), der Überstand wurde aspiriert, und das Pellet wurde in 10 ml Bindepuffer erneut suspendiert. Das Zentrifugieren, Aspirieren und erneute Suspendieren wurden danach wiederholt. Die Membran/Perlen-Mischung (100 ml) wurde danach in 96-Mulden-Platten gegeben, die 50 ml 500 pM [125I]-MCH (NEN) und 50 ml der geeigneten Konzentration der Verbindung (das 4-fache der gewünschten Endkonzentration) enthielt Die unspezifische Bindung wurde bestimmt, indem 1 M MCH in die Bindungsreaktion eingeschlossen wurde. Die Bindungsreaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubiert. Die Platten wurden danach in einem TOPCOUNT Mikroplattenszintillationszähler (Packard) analysiert. Die Daten wurden analysiert und Ki-Werte unter Verwendung von GraphPad Prim ermittelt.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein Bereich der MCH-Rezeptorbindungsaktivität (Ki-Werte) von etwa 0,0 nM bis etwa 1500 nM beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise eine Bindungsaktivität im Bereich von etwa 0,1 nM bis etwa 250 nM, insbesondere etwa 0,6 bis etwa 30 nM und am meisten bevorzugt etwa 0,6 bis etwa 2 nM.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Kombinationen von einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung und anderen Verbindungen wie nachfolgend beschrieben.
  • Demnach ist ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit, bei dem einem Säuger (z. B. einem weiblichen oder männlichen Menschen)
    • a. eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung und
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung verabreicht wird, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, wie ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein anorektisches Mittel oder ein NPY-Aantagonist, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung enthält, die eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, wie ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein anorektisches Mittel oder ein NPY-Antagonist; und/oder gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, der
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosisform;
    • b. eine Menge eines gegen Fettleibigkeit wirkenden und/oder anorektischen Mittels, wie eines β3-Agonisten, eines thyromimetischen Mittels, eines anorektischen Mittels oder eines NPY-Antagonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierform und
    • c. Mittel zum Aufnehmen der ersten und zweiten Dosierformen enthält, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Bevorzugte gegen Fettleibigkeit wirkende und/oder anorektische Mittel (einzeln oder in beliebiger Kombination) in den obigen Kombinationsverfahren, Kombinationszusammensetzungen und Kombinationskits sind:
    Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A- (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) – Agonist, ein Inhibitor der Wiederaufnahme von Monoamin (wie Sibutramin), ein sympathomimetisches Mittel, ein serotonerges tramin), ein sympathomimetisches Mittel, ein serotonerges Mittel (wie Dexfenfluramin oder Fenfluramin), ein Dopaminagonist (wie Bromcriptin), ein Melanozyt-stimulierender Hormonrezeotoragonist oder -mimetikum, ein Melanozyt-stimulierendes Hormonanalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Antagonist für Melanin konzentrierendes Hormon, das OB-Protein (nachfolgend als "Leptin" bezeichnet), ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist oder ein GI-Lipaseinhibitor oder -senkungsmittel (wie Orlistat). Zu anderen anorektischen Mitteln gehören Bombesinagonisten, Dehydroepiandrosteron oder Analoga davon, Glucocorticoidrezeptoragonisten und -antagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Antagonisten für Urocortin bindendes Protein, Agonisten für den glukagonartigen Peptid-1-Rezeptor, wie Exendin, und Ciliary Neurotrophic Factors (CNF) wie Axokine.
  • Demnach ist ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, bei dem einem Säuger (z. B. einem weiblichen oder männlichen Menschen)
    • a. eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung und
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung verabreicht wird, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitoldehydrogenaseinhibitor, ein Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, ein Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), ein Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, ein PPAR-γ-Ligand wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid ist, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung ist, und
    eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitoldehydrogenaseinhibitor, ein Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, ein Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), ein Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, ein PPAR-γ-Ligand wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid ist, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, der
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosisform;
    • b. eine Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, eines Glykogenphosphorylaseinhibitors, eines Sorbitoldehydrogenaseinhibitors, eines Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitors, eines Dipeptidylproteaseinhibitors, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), eines Insulinmimetikums, Metformin, Acarbose, eines PPAR-γ-Liganden wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, eines Sulfonylharnstoffs, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid, und einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einzeldosierform, und
    • c. Mittel zum Aufnehmen der ersten und zweiten Dosierformen enthält, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 25 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Bereich der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Wenn NMR-Daten angegeben sind, wurden 1H-Spektren auf entweder einem Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) oder XL-400 (400 MHz) erhalten und sind als ppm in tieferem Feld als Me4Si angegeben, wobei Anzahl der Protonen, Multiplizitäten und Kopplungskonstanten in Klammern angegeben sind. Wenn LC/MS-Daten angegeben sind, wurden die Analysen unter Verwendung eines API-100-Massenspektrometers von Applied Biosystems und einer Shimadzu SCL-10A LC Säule durchgeführt: Altech platinum C18, 3 μm, 33 mm × 7 mm Innendurchmesser; Gradientenfluss: 0 Min – 10 % CH3CN, 5 Min – 95 % CH3CN, 7 Min – 95 % CH3CN, 7,5 Min – 10 % CH3CN, 9 Min – Stopp. Angegeben sind die Retentionszeit und das beobachtete Stammion.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
    Figure 00460001
  • Diese Verbindung (Verbindung 1) wurde gemäß Schema 1 hergestellt.
  • Beispiel 1-A: Zu einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (43,2 g; 121 mmol) in THF (350 ml) wurde bei –78 °C n-Butyllithium 1,6 N Lösung in Hexanen (75,6 ml; 121 mmol) gegeben, und die Lösung wurde auf 0°C erwärmt, 5 Minuten gerührt, danach auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von Bromketon 1 (m und n = 1; 40, 0 g; 110 mmol) in THF (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde das Rohmaterial in Et2O und Wasser gegossen, mit halbgesättigter Salzlösung, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie über Silikagel (wobei mit Hexanen/AcOEt (85 : 15) eluiert wurde) ergab 31,4 g (79 %) des farblosen Olefins 2.
  • Beispiel 1-B: Zu einer Lösung von Olefin 2 (21, 0 g; 57, 0 mmol) in THF (4 0 ml) wurde bei 0°C 9-BBN 0,5 N Lösung in THF (198 ml) gegeben und die Reaktion unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde konzentriert, langsam mit einer 1:1 Mischung von THF/EtOH (140 ml) bei 0°C behandelt, danach 30 Minuten später mit wässriger 30 % H2O2-Lösung (140 ml). Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Endlösung von EtOH konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt, über Celite filtriert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial Flash-Chromatographie an Silikagel unterzogen (wobei mit Hexanen/AcOEt 7:3 bis 1:1 eluiert wurde), um 17,6 g (84 %) farblosen Bromalkohol 3 zu ergeben.
  • Beispiel 1-C: Eine Mischung von Bromalkohol 3 (600 mg; 1,62 mmol), 3-Cyanophenylboronsäure (310 mg; 2,10 mmol), PdCl2(PPh3)2 (75 mg) und Na2CO3 (600 mg) in DME (2,5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde 5 Stunden auf 72 °C erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 0,1 N NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial Flash-Chromatographie an Silikagel unterzogen (wobei mit Hexanen/AcOEt 8:2 bis 1:1 eluiert wurde), um 440 mg (67 %) Biarylalkohol zu ergeben.
  • Beispiel 1-D: Eine Mischung von Biarylalkohol (560 mg; 1,38 mmol), 3,5-Dichlorphenylisocyanat (320 mg; 1,7 mmol) und Triethylamin (0,2 mL; 1,38 mmol) in THF (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Konzentration des Lösungsmittels und anschließende Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silikagel (wobei mit Hexanen/AcOEt 8:2 bis 6:4) lieferte 600 mg (73 %) Biarylcarbamat 4.
  • Beispiel 1-E: Eine Lösung von Biarylcarbamat 4 (350 mg) in CH2Cl2 (3 ml) und TFA (1 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit 1 N NaOH verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, und kombinierte organische Phasen wurden über Na2SO9 getrocknet und konzentriert, um 280 mg (96 %) von Biarylcarbamatamin zu liefern.
  • Beispiel 1-F: Eine Lösung von Biarylcarbamatamin (30 mg; 0,06 mmol), 37 % wässrigem Formaldehyd (50 μl), Na2SO4 (400 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (40 mg; 0,19 mmol) in DCE (0,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit MeOH (0,2 ml) gequencht, 15 Min. später mit 0,1 N NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial durch präparative Chromatographie an Silikagel gereinigt (wobei mit Hexanen/AcOEt 1:1 eluiert wurde), um 8,5 mg Produkt Ia als freie Base zu ergeben. Triturieren in Et2O lieferte 8,8 mg des Hydrochloridsalzes als Schaum: 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,81 (br d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (br s, 1H), 4,57 (dd, J = 11 Hz und 5,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11 Hz und 9 Hz, 1H), 2,99 (br d, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,30-1,75 (m, 4H); HRMS (M+H+) 508,1564.
  • Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt: Tabelle 2
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Beispiel 2
    Figure 00530002
    (Verbindung 6)
  • Beispiel 2-A: Biarylcarbamat 4, das in Beispiel 1-D (260 mg) erhalten wurde, wurde chiraler HPLC an einer Chiracel AD Säule unterzogen (wobei mit Hexanen/Isopropanol 9:1 eluiert wurde), um in Reihenfolge der Eluierung zu ergeben: (i) Enantiomer A 10a (130 mg); (ii) Enantiomer B 10b (130 mg). Beispiel 2-B: Anwendung der Schrittsequenz aus Beispiel 1-E bis 1-F auf Enantiomer 10a ergab die Endverbindung. HRMS (M+H+) 508,1554.
  • Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt: Tabelle 3
    Figure 00540001
    Beispiel 3
    Figure 00540002
  • Diese Verbindung (Verbindung 8) wurde gemäß Schema 2 hergestellt.
  • Beispiel 3-A: Zu einer Lösung von Bromalkohol 3 (15,4 g; 41, 5 mmol) und Triphenylphosphin (11, 0 g; 42 mmol) in THF (12 0 ml) in einem Wasserbad wurde Diethylazodicarboxylat (6,61 ml; 42 mmol) gegeben, langsam gefolgt von Diphenylphosphorylazid (9,03 ml; 42 mmol), und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser (30 ml), gefolgt von Triphenylphosphin (22 g; 84 mmol) zugefügt und die Reaktion über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluss gehalten. THF-Lösungsmittel wurde verdampft, die resultierende Mischung wurde mit 1 N NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Kombinierte organische Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand Flash-Chromatographie an Silikagel unterzogen (wobei mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0 bis 90:10:1 eluiert wurde), um 8,1 g (51 %) des Bromamins 5 zu ergeben.
  • Beispiel 3-B: Eine Mischung von Bromamin 5 (4,6 g; 10,4 mmol), 3,5-Dichlorphenylisocyanat (2,35 g; 12,5 mmol) und Triethylamin (0,7 mL; 5,2 mmol) in THF (25 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 0,1 N NaOH verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Konzentration der Lösungsmittel und anschließende Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silikagel (wobei mit Hexanen/AcOEt 8:2 bis 1:1 eluiert wurde) lieferte 3,2 g (54 %) Bromharnstoff.
  • Beispiel 3-C: Eine Mischung von Bromharnstoff (1,4 g; 2,40 mmol), 3-Pyridylboronsäure (0, 45 g; 3, 6 mmol), Pd (PPh3)4 (0, 56 g) und Na2CO3 (1,0 g) in DME (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde über Nacht auf 75 °C erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 0,1 N NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial Flash-Chromatographie an Silikagel unterzogen (wobei mit Hexanen/AcOEt 1:1 bis AcOEt eluiert wurde), um 1,10 g (85 %) Biarylharnstoff 6 zu ergeben.
  • Beispiel 3-D: Entfernung der Boc-Schutzgruppe in Biarylharnstoff 6 (1,10 g) lief wie in Beispiel 1-E ab, um 0,95 g Biarylharnstoffamin zu ergeben.
  • Beispiel 3-E: Eine Lösung von Biarylharnstoffamin (100 mg; 0,21 mmol), 2-Bromethylmethylether (32 mg; 0,23 mmol) und Kaliumcarbonat (60 mg; 0,42 mmol) wurde in CH3CN über Nacht auf 40°C erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 0,1 N NaOH verdünnt und mit CH2Cl2, danach AcOEt extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial durch präparative Chromatographie an Silikagel gereinigt (wobei mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9:1:0,2 eluiert wurde), um nach Triturieren 39,2 mg Hydrochloridsalz 2b zu ergeben. 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 8, 54 (s, 1H), 8, 46 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,75 (br d, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,00 (br d, 1H), 2,82 (br d, 1H), 2,46-2,65 (m, 1H), 2,51 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,10-1,60 (m, 4H); HRMS (M+H+) 527, 1979.
  • Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt: Tabelle 4
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Beispiel 4
    Figure 00750002
    (Verbindung 64)
  • Beispiel 4-A: Die Anwendung der Schrittsequenz aus Beispiel 3-A bis 3-C auf Amin 5 mit den entsprechenden Reagenzien ergab Intermediat 6. Die Reinigung dieses Intermediats (525 mg) durch chirale HPLC wurde an einer Chiracel OD Säule (wobei mit Hexanen/Isopropanol 8:2 eluiert wurde) durchgeführt, um in der Reihenfolge der Eluierung zu ergeben: (i) Enantiomer A 11a (250 mg); (ii) Enantiomer B 11b (250 mg).
  • Beispiel 4-B: Die Anwendung der Schrittsequenz aus Beispiel 1-E bis 1-F auf Enantiomer 11a mit den entsprechenden Reagenzien ergab die Endverbindung: 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (br s, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,70-2,05 (m, 3H), 1,10-1,65 (m, 4H); HRMS (M+H+) 507,1714.
  • Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt: Tabelle 5
    Figure 00770001
    Beispiel 5
    Figure 00780001
  • Diese Verbindungen wurden gemäß Schema 3 hergestellt. Beispiel 5-A: Eine Lösung von 4-Brombenzaldehyd (14,8 g; 80 mmol), N4-Boc-geschütztem (S)-2-Methylpiperazin (16,1 g; 80 mmol – hergestellt durch die Umsetzung von handelsüblichem (S)-2-Methylpiperazin mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)phthalimid) und Titan(IV)isopropoxid (25,6 ml; 86 mmol) in DCE (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit Diethylaluminiumcyanid 1 N in Toluol (142 ml) behandelt und 4 Stunden bei 75°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit CH2Cl2/AcOEt 1:1 verdünnt, und es wurden Celite und anschließend Wasser (30 ml) tropfenweise zugefügt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Celite filtriert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt (wobei mit Hexanen/AcOEt 1:1 eluiert wurde), um 23,3 g (74 %) einer Mischung von Diastereoisomeren 8a-b als Öl zu ergeben.
  • Beispiel 5-B: Die Entfernung der Boc-Schutzgruppe in 8a-b (12,17 g; 310 mmol) lief wie in Beispiel 1-E ab, um 9,5 g (100 %) des freien Amins als Mischung von Diastereoisomeren zu ergeben.
  • Beispiel 5-C: Piperazin-N-Funktionalisierung des freien Amins (4,0 g; 13,6 mmol) mit Propionaldehyd nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, das in Beispiel 1-F beschrieben ist, ergab nach Flash-Chromatographie an Silikagel (wobei mit Hexanen/AcOEt 1:1 bis AcOEt eluiert wurde) 4,3 g (93 %) der Diastereoisomerenmischung der Bromcyanointermediate.
  • Beispiel 5-D: Zu den Bromcyanointermediaten (4,3 g; 12,8 mmol) in THF (40 mmol) bei 0°C wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid 1N in THF (38,4 ml) gegeben, gefolgt von Bortrifluoridetherat (1,73 ml; 14,1 mmol), und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Endlösung wurde langsam in eisgekühlte 2 N H2SO9 gegossen, eine Stunde gerührt, danach mit 3 N NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Konzentration wurde das Rohmaterial durch einen Pfropfen Silikagel geleitet (wobei mit CH2Cl2/MeOH 9:1 bis 7:3 eluiert wurde), um 2,0 g (50 %) einer Mischung der Diastereoisomere 9a-b als Öl zu ergeben. Beispiel 5-E: Die Suzuki-Kopplung von 9a-b (2,0 g; 5,9 mmol) und 3-Cyanophenylboronsäure lief wie in Beispiel 1-C ab, um nach Flash-Chromatographie an Silikagel (wobei mit CH2Cl2/MeOH 9:1 eluiert wurde) 1,54 g (74 %) Biarylamin als Mischung von Diastereoisomeren zu ergeben.
  • Beispiel 5-F: Die Reaktion der Biarylamin-Diastereoisomerenmischung (150 mg; 0,41 mmol) mit 4-Fluor-3-trifluormethylphenylisocyanat lief wie in Beispiel 3-B ab. Die Reinigung durch präparative Chromatographie an Silikagel (wobei mit CH2Cl2/AcOEt 7:3 eluiert wurde) ergab in der Reihenfolge der Eluierung: Zuerst Ic-a (dem provisorisch die (S,S)-Konfiguration zugewiesen wurde), 22,3 mg als Hydrochloridsalz – 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,70 (m, 6H), 7, 25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (br s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,05-2,45 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6 Hz, 3H), 0, 85 (t, J = 7,4 Hz, 3H) – HRMS (M+H+) 568,2700; als Zweites Ic-b (dem provisorisch die (R,S)-Konfiguration zugewiesen wurde), 124,5 mg als Hydrochloridsalz – 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,80 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 7H), 6,98 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,15-2,60 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (MH+) 568,2700. Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt (Anmerkung: provisorische Chiralitätszuweisungen basierten auf dem Vergleich der NMR-Daten sowie der DC-Eigenschaften). Tabelle 6
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Verbindung 110
  • Beispiel 6-A: Zu einer Lösung von Amin 5 (325 mg; 0,85 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei 0°C Pyridin (102 μl; 1,3 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (131 μl; 0,93 mmol) gegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Mischung wurde direkt durch Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt (wobei mit CH2Cl2/MeOH 95:5 bis 9:1 eluiert wurde), um 300 mg (75 %) Trifluoracetamid zu ergeben.
  • Beispiel 6-B: Trifluoracetamid (300 mg; 0,63 mmol) in THF (2 ml) wurde bei 0°C mit NaH (60 % Dispersion in Mineralöl; 50 mg; 0,63 mmol) behandelt, gefolgt von MeI (60 μl; 0,94 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. THF wurde verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial durch Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt (wobei mit Hexanen/AcOEt 4:1 bis 1:1 eluiert wurde), um 200 mg (65 %) N-Methyltrifluoracetamid zu ergeben.
  • Beispiel 6-C: Eine Lösung von N-Methyltrifluoracetamid (200 mg; 0,41 mmol) und Kaliumcarbonat (282 mg; 2,0 mmol) in MeOH (4 ml) und Wasser (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtempe ratur gerührt. Nach Konzentration von MeOH wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2, danach AcOEt extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 190 mg (100 %) N-Methylamin 12 zu ergeben.
  • Beispiel 6-D: Die Anwendung der Schrittsequenz aus Beispiel 3-B bis 3-E auf N-Methylamin 12 mit den entsprechenden Reagenzien ergab die Endverbindung: 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 14 Hz und 5 Hz, 1H), 3,67 (dd, j = 14 Hz und 10 Hz, 1H), 3,04 (br d, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,20-1,75 (m, 4H); HR (M+H+) 521, 1884. Beispiel 7
    Figure 00900001
    Verbindung 111
  • Beispiel 7-A: Zu einer Lösung von BOC2O (240 mg; 1,10 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (3 ml) wurde DMAP (100 mg; 0,82 mmol) gegeben, gefolgt von Amin 5 (300 mg; 0,78 mmol) in CH2Cl2, und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Indolin (205 mg; 1,7 mmol) in CH2Cl2 wurde zugefügt und die Reaktion über Nacht gerührt. Die rohe Mischung wurde in 0,2 N NaOH gegossen, mit CH2Cl2, danach AcOEt extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohmaterial durch präparative Chromatographie an Silikagel gereinigt (wobei mit Hexanen/AcOEt 7:3 eluiert wurde), um 227 mg (55 %) Indolinharnstoff 13 zu ergeben.
  • Beispiel 7-B: Die Anwendung" der Schrittsequenz aus Beispiel 3-C bis 3-E auf Indolinharnstoff 13 mit den entsprechenden Reagenzien ergab die Endverbindung: 1H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 6,86 (t, j = 7,1 Hz, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,25-1,75 (m, 4H); HR (M+H+) 465,2650.
  • Verbindungen mit der folgenden Struktur wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt: Tabelle 7
    Figure 00910001
    Präparation 1: Präparation von 4-[1-(4-Bromphenyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoethyl]-piperidine-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester (17)
    Figure 00920001
  • Präparation 1-A: Intermediat 3 (5,6 g, 14,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1-A und 1-B beschrieben, wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst.
  • Triphenylphosphin (4 g, 15,3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (2,69 g, 15,4 mmol) wurden zugefügt. Diphenylphosphorylazid (4,2 g, 15,3 mmol) wurde in kleinen Portionen zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:4 Vol:Vol) eluiert wurde, um tert.-Butyl-4-[2-azido-1-(4-bromphenyl)ethyl}piperidincarboxylat 13 (2,5 g, 6,1 mmol) zu ergeben. MS (LCMS-Elektrospray) 409,1 MH+.
  • Präparation 1-B: Eine Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (4 M, 60 ml, 240 mmol) wurde zu tert.-Butyl-4-[2-azido-1-(4-bromphenyl)ethyl]piperidincarboxylat 13 (2,5 g, 6,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand, der 4-[2-Azido-1-(4-bromphe nyl)ethyl]piperidinhydrochlorid 14 enthielt, wurde in 50 Vol/Vol wässriger Tetrahydrofuranlösung (68 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2,12 g, 15,3 mmol) und 2-(Trimethylsilyl)ethyl-p-nitrophenylcarbonat (1,74 g, 61,4 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Organisches Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Ethylacetat wurde zugefügt. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:5 Vol:Vol) eluiert wurde, um 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[2-azido-1-(4-bromphenyl)ethyl]piperidincarboxylat 15 (2,1 g, 4,6 mmol) zu ergeben. MS (LCMS-Elektrospray) 454,1 MH+.
  • Präparation 1-C: Zu einer Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[2-azido-1-(4-bromphenyl)ethyl]piperidincarboxylat 15 (4,3 g, 9,5 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser (10:1 Vol:Vol) wurde bei Raumtemperatur Triphenylphosphin (4,97 g, 19 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Organisches Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dichlormethan wurde zugefügt. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[2-amino-1-(4-bromphenyl)ethyl]piperidincarboxylat 16 enthielt, wurde in 1,4-Dioxan (40 ml) gelöst. Di-tert.-butyldicarbonat (2,1 g, 9,6 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:6 Vol:Vol) eluiert wurde, um 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-{2-[(tert-butoxy)carbonylamino]-1-(4-bromphenyl)ethyl}piperidincarboxylat 17 (4,3 g, 8,2 mmol) zu ergeben. MS (LCMS-Elektrospray) 528,1 MH+. Beispiel 8: Herstellung der Bibliotheken von Verbindungen vom Typ 27
    Figure 00940001
  • Beispiel 8-A: Zu einer Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-{2-[(tert.-butoxy)carbonylamino]-1-(4-bromphenyl)ethyl}piperidincarboxylat 17 aus Präparation 1 (2, 6 g, 4, 9 mmol) in Dimethoxyethan (28 mL) wurden gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (14 ml), Boronsäure 18 (7,3 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium (II) (0,6 g, 0,82 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Organisches Lösungsmittel wurde unter vermin dertem Druck eingedampft. Ethylacetat wurde zugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um Verbindung 19 zu ergeben.
  • Beispiel 8-B: Zu einer Lösung von Verbindung 19 (4,6 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur p-Toluolsulfonsäure (1,3 g, 6,8 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dichlormethan wurde zugefügt. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verbindung 20 enthaltende Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Beispiel 8-C: Die Festphasensynthese wurde in einem Reaktionsgefäß (IRORI Minikan®) durchgeführt, das aus einer porösen Polypropylenkapsel konstruiert war. Ein Aldehydharz 21 (Novabiochem 2-(4-Formyl-3-methoxyphenoxy)ethylpolystyrol) (0,018 mmol) wurde mit einer Lösung von Verbindung 20 (0,036 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,09 mmol) in Essigsäure-Tetrahydrofuran (1:19 Vol/Vol) behandelt. Das Harz wurde mit Methanol-N,N-Dimethylformamid (1:5 v/v) (4 Mal) und N,N-Dimethylformamid (4 Mal) gewaschen, um die harzgebundene Verbindung 22 zu ergeben.
  • Beispiel 8-D: Die harzgebundene Verbindung 22 wurde mit einer Lösung von substituiertem Isocyanat 23a (0,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (4 Mal) und Tetrahydrofuran (4 Mal) gewaschen, um die harzgebundene Verbindung 24 zu ergeben. Alternativ wurde die harzgebundene Verbindung 22 in N,N-Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur mit einer Lösung von substituiertem Carbamylchlorid 23b (0,18 mmol) und Diisopropylethylamin (0,36 mmol) behandelt. Das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (4 Mal) und Tetrahydrofuran (4 Mal) gewaschen, um die harzgebundene Verbindung 24 zu ergeben.
  • Beispiel 8-E: Die harzgebundene Verbindung 24 wurde zwei Stunden mit einer 1 N Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur behandelt. Das Harz wurde mit Tetrahydrofuran (4 Mal) gewaschen, um die harzgebundene Verbindung 25 zu ergeben.
  • Beispiel 8-F: Die harzgebundene Verbindung 25 wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Aldehyd oder Keton (0,18 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,18 mmol) in Essigsäure-Tetrahydrofuran (1:19 Vol:Vol) behandelt. Das Harz wurde mit Methanol-Tetrahydrofuran (1:5 v/v) (4 Mal), Tetrahydrofuran (4 Mal) und Dichlormethan (4 Mal) gewaschen, um die harzgebundene Verbindung 26 zu ergeben.
  • Beispiel 8-G: Die harzgebundene Verbindung 801D wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur mit 3 ml einer Trifluoressigsäure-Wasser-Dichlormethan (38:2:60 Vol:Vol) Lösung behandelt. Das Filtrat wurde zu 1 ml Essigsäure gegeben, und die Lösung wurde durch Vakuumzentrifugation konzentriert, um Verbindung 27 zu ergeben.
  • Bibliotheken der folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der obigen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001

Claims (25)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 01300001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin m eine Zahl von 0 bis 3 ist; n eine Zahl von 0 bis 3 ist; m und n gleich oder unterschiedlich sein können; X1 CH, N, oder C-(C1-C3)-Alkyl ist; X2 N-R5 ist; X3 O oder N-R6 ist; X4 eine Einfachbindung, O, N, NH, N-R7 ist, oder wenn X4 N ist, R2 und X4 miteinander verbunden sein können, um eine Heterocycloalkylgruppe zu bilden, wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, Thiomorpholin oder
    Figure 01300002
    wobei das N von X4 das He teroatom der Heterocycloalkylgruppe ist, wobei die Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkylalkyl substituiert sein können; Ar 1,4-Phenylen ist; R R4-Phenyl, R4-Pyridyl, R4-Pyridyl-N-oxid, R4-Pyrazyl oder R4-Pyrimidyl ist; R1 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl ist; R2 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, R8-Phenyl, R8-Pyridyl, R8-Pyridyl-N-oxid ist; R3 Wasserstoff, OH, -O(C1-C3)-Alkyl oder nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C3)-Alkyl ist; R4 und R8 gleich oder unterschiedlich sein können, O bis 3 an der Zahl sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -(C1-C6)-Alkyl, -(C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -CN, (C1-C6)-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)-Alkyl, -CON(C1-C6)-Alkyl(C1-C6)alkyl, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)Alkyl, -NHC(O)NH(C1-C6)Alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)Alkyl)((C1-C6)alkyl), -NHSO2(C1-C6)alkyl, -S(C1-C6)alkyl, -SO(C1-C6)alkyl, -SO2(C1-C6)alkyl, -SO2NH(C1-C6)alkyl, -O(C1-C3)Alkylen-O- und NO2, oder zwei benachbarte R4- oder zwei benachbarte R8-Gruppen zusammen eine Methylendioxy-, Propylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden können; R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)Alkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)Alkylen(C1-C6)alkoxy, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl, nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes Aryl, nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes Heterocycloalkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Heteroaryl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Aralkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)Alkylbenzimidazol, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes Heteroaralkyl, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes C(O)NH(C1-C3)Alkylen-N(R9)2, -SO2(C1-C6)Alkyl ist, oder wobei R5 unabhängig ausgewählt ist aus -SO2NH2, -SO2NHalkyl, -SO2NaHalkyl2,
    Figure 01320001
    und
    Figure 01320002
    R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nicht-substituiertem oder halogensubstituiertem (C1-C3)-Alkyl; oder R6 und R7 unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen Rings miteinander verbunden sein können; und R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, oder die Einheit -N(R9)2 für ein Pyrrolidin, Piperazin oder Piperidin stehen kann, wobei das N von -N(R9)2 das N des Pyrrolidins, Piperazins oder Piperidins ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X1 CH oder N ist; X2 N-R5 ist; X3 O oder N-R6 ist; X3 O oder N-R7 ist; Ar 1,4-Phenylen ist; R R4-Phenyl oder R4-Pyridyl ist, wenn R4 in der Zahl von 1 vorliegt und an der meta-Position des Phenyls oder Pyridyls substituiert ist; R1 Wasserstoff ist; R2 R8-Phenyl ist, wobei R8 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3- oder (C1-C3)-Alkoxy-; R3 Wasserstoff oder Methyl ist; R4 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder CN; R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropylmethyl, CH2-Aryl, CH2-Heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)alkyl oder SO2-(C1-C6)alkyl ist; R6 und R7 Wasserstoff sind oder miteinander verbunden sind, um einen Imidazolonring zu bilden; und m und n gleich oder unterschiedlich sind und gleich 0 oder 1 sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der X3 O oder NH ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der X4 NH ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R R4-Phenyl oder R4-Pyridyl ist und R4 in der Anzahl 1 vorliegt und an der meta-Position substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R2 R8-Phenyl ist, wobei R8 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unter schiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3- oder (C1-C3)-Alkyl-O-.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R3 Wasserstoff oder Methyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R4 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder CN.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropylmethyl, CH2-Aryl, CH2-Heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)alkyl oder SO2-(C1-C6)alkyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R6 und R7 Wasserstoff sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R6 und R7 miteinander verbunden sind, um einen Imidazolonring zu bilden; m und n gleich oder unterschiedlich sind und gleich 0 oder 1 sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X1 CH ist, X3 NH oder O ist, Ar 1,4-Phenylen ist, m 1 ist und n 1 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung die Formel Ic-a hat:
    Figure 01350001
    worin: R R4-Phenyl, R4-Pyridyl, R4-Pyridyl-N-oxid, R4-Pyrazyl oder R4-Pyrimidyl ist; R2 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, R8-Phenyl, R8-Pyridyl, R8-Pyridyl-N-oxid ist; R3 Wasserstoff, OH, -O(C1-C3)-Alkyl oder nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C3)-Alkyl ist; R4 und R8 gleich oder unterschiedlich sein können, 0 bis 3 an der Zahl sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -(C1-C6)-Alkyl, -(C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -CN, (C1-C6)-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)-Alkyl, -CON(C1-C6)-Alkyl(C1-C6)alkyl, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(C1-C6)alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)Alkyl)((C1-C6)alkyl), -NHSO2(C1-C6)Alkyl, -S(C1-C6)Alkyl, -SO(C1-C6)Alkyl, -SO2(C1-C6)Alkyl, -SO2NH(C1-C6)Alkyl, -O(C1-C3)Alkylen-O- und NO2, oder zwei benachbarte R4- oder zwei benachbarte R8-Gruppen zusammen eine Methylendioxy-, Propylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden können; R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, -(C1-C6)-Alkylen (C1-C6)alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, C(O)NH (C1-C3)alkylen-N(R9)2, -SO2(C1-C6)alkyl ist, oder wobei R5 unabhängig ausgewählt ist aus SO2NH2, -SO2NHalkyl, SO2Nalkyl2,
    Figure 01360001
    und R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, oder die Einheit -N(R9)2 für ein Pyrrolidin, Piperazin oder Piperidin stehen kann, wobei das N von -N(R9)2 das N des Pyrrolidins, Piperazins oder Piperidins ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung die Formel Ic-b hat:
    Figure 01360002
    worin: R R4-Phenyl, R4-Pyridyl, R4-Pyridyl-N-oxid, R4-Pyrazyl oder R4-Pyrimidyl ist; R2 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, R8-Phenyl, R8-Pyridyl, R8-Pyridyl-N-oxid ist; R3 Wasserstoff, OH, -O(C1-C3)-Alkyl oder nichtsubstituiertes oder halogensubstituiertes (C1-C3)-Alkyl ist; R4 und R8 gleich oder unterschiedlich sein können, 0 bis 3 an der Zahl sein können, wobei jedes unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -(C1-C6)-Alkyl, -(C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -CN, (C1-C6)-Alk oxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)-Alkyl, -CON(C1-C6)-Alkyl(C1-C6)alkyl, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(C1-C6)Alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)Alkyl)((C1-C6)alkyl), -NHSO2(C1-C6)alkyl, -S(C1-C6)alkyl, -SO(C1-C6)alkyl, -SO2(C1-C6)alkyl, -SO2NH(C1-C6)alkyl, -O(C1-C3)Alkylen-O- und NO2, oder zwei benachbarte R4- oder zwei benachbarte R8-Gruppen zusammen eine Methylendioxy-, Propylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden können; R5 Wasserstoff, nicht-substituiertes oder halogensubstituiertes -(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)-Alkylen(C1-C6)alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, C(O)NH(C1-C3)Alkylen-N(R9)2, -SO2(C1-C6)Alkyl ist, oder wobei R5 unabhängig ausgewählt ist aus SO2NH2, -SO2NHalkyl, SO2Nalkyl2,
    Figure 01370001
    und R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, oder die Einheit -N(R9)2 für ein Pyrrolidin, Piperazin oder Piperidin stehen kann, wobei das N von -N(R9)2 das N des Pyrrolidins, Piperazins oder Piperidins ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Ar 1,4-Phenylen ist; R1 H ist; R3 H ist; X1 CH ist; X2 N-R5 ist; X3 O oder NH ist; X4 NH ist; n 1 ist und m 1 ist; R 3-Cyanophenyl oder 3-Pyridyl ist; R2 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl oder 3-Fluor-4-trifluormethylphenyl ist; und R5(C1-C3)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, 4-Morpholinyl oder 2-Methoxyethyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH3, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
  18. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung die Formel IC-c hat, wobei R, R2, R5 und R7 wie hier nachfolgend definiert sind:
    Figure 01430002
    Figure 01440001
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung enthält, umfassend: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, wie ein β3-Agonist, ein thyreomimetisches Mittel, ein anorektisches Mittel oder ein NPY-Antagonist; und einen pharmazeutisch annehmbarer Träger hierfür.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung enthält, umfassend: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitdehydrogenaseinhibitor, ein Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, ein Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), ein Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, ein PPAR-γ-Ligand wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder chlorpropamid ist, und einen pharmazeutisch annehmbarer Träger hierfür.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer metabolischen Störung, einer Essstörung oder Diabetes.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, bei der die Essstörung Hyperphagie ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, bei der die Essstörung Fettleibigkeit ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 22, bei der die Essstörung Fettleibigkeit ist, die mit Typ II Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Bluthochdruck verbunden ist.
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