KR20030085009A - Ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도 - Google Patents

Ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에는 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)에 대한 신규한 길항제인 다음 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다:
화학식 I
또 다른 양태에서, 본원에는 상기 MCH 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 비만, 대사성 장애, 섭식 장애, 예를 들면, 과식증, 및 당뇨병을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

ＭＣＨ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도{MCH Antagonists and their use in the treatment of obesity}
본 출원은 2001년 3월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/277,584호의 이권을 청구하고 있다.
사이클릭 펩티드인 MCH는 십여년 전에 경골 어류(teleost fish)에서 처음으로 동정되었는데, 여기서 이는 색상 변화를 조절하는 것으로 여겨진다. 보다 최근에, MCH는 포유류에서 섭식 행위의 조절인자로서의 역할이 예상되어 이에 대한 연구 대상이 되었다. 문헌[참조: Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), pp. 670-673]에 보고된 바와 같이, MCH-결핍 마우스는 소식증(hypophagia)(음식물 섭취 저하)으로 인해 체중이 감소되고 마른다. 이러한 발견에 근거하여, 상기 저자는 MCH 작용의 길항제가 비만을 치료하는데 유효할 수 있다고 제안하였다. 미국 특허 제5,908,830호에는 대사율 증가제와 음식물 섭취 행위 조절제(이의 한 예가 MCH 길항제이다)를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 조합 치료법이 기재되어 있다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 MCH 길항제 활성을 지니고 있는 신규한 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭으로써 나타낸다:
상기식에서,
m은 0 내지 3의 수이고;
n은 0 내지 3의 수이며;
m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있고;
X1은 CH, N 또는 C-(C1-C3)알킬이며;
X2는 N-R5, CH2, O, S, SO, SO2, CH-((C1-C6)알킬) 또는 CH-(CH2O-(C1-C3)알킬)이고;
X3은 O 또는 N-R6이며;
X4는 단일 결합, O, N, NH, N-R7이거나, 또는 X4가 N인 경우, R2와 X4는 함께 결합하여, 헤테로사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린 또는을 형성할 수 있고, X4의 N이 상기 헤테로사이클로알킬 그룹의 헤테로 원자인 경우, 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 그룹이고;
R은 R4-페닐, R4-피리딜, R4-피리딜-N-옥사이드, R4-피라질 또는 R4-피리미딜이며;
R1은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(즉, 사이클로프로필메틸), R8-페닐, R8-피리딜, R8-피리딜-N-옥사이드이며;
R3은 수소, OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
R4및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 할로, -CN, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CON(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)N((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬), -NHSO2(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH(C1-C6)알킬, -O(C1-C3)알킬렌O- 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체일 수 있거나; 또는 2개의 인접한 R4또는 2개의 인접한 R8그룹은 함께, 메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬렌(C1-C6)알콕시, 치환되지 않거나 할로 치환된 알콕시카보닐, 치환되지 않거나 할로 치환된 아릴, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 할로 치환된 아르알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬벤즈이미다졸, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로아르알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 C(O)NH(C1-C3)알킬렌N(R9)2, -SO2(C1-C6)알킬이거나, 또는 R5는 -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N알킬2,및중에서 독립적으로 선택되며;
R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 함께 연결하여, 4 내지 7원 환을 형성할 수 있고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬메틸, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 잔기 -N(R9)2은 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘을 나타낼 수 있는데, 여기서 N(R9)2의 N은 상기 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘의 N이다.
한 가지 바람직한 화합물 그룹은
X1이 CH 또는 N이고;
X2가 N-R5이며;
X3이 O 또는 N-R6이고;
X4가 O 또는 N-R7, 바람직하게는 N-R7이며;
Ar이 1,4-페닐렌이고;
R이 R4-페닐 또는 R4-피리딜인데, R4가 1개의 치환체이고 상기 페닐 또는 피리딜의 메타 위치에서 치환되는 경우가 바람직하며;
R1이 수소이고;
R2가 R8-페닐이며, R8이 바람직하게는, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로겐, CF3- 또는 (C1-C3)알콕시- 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
R3이 수소 또는 메틸이며;
R4가 동일하거나 상이할 수 있고 각각, 수소, 할로겐 또는 CN 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
R5가 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 사이클로프로필메틸, CH2-아릴, CH2-헤테로아릴, CH2-CH2-O-(C1-C6)알킬 또는 SO2-(C1-C6)알킬이며;
R6및 R7이 수소이며;
m 및 n이 동일하거나 상이하고 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물 그룹은 X2및 R1이 상기 정의된 바와 같고, X3이 O또는 NH이며; X4가 NH이고; R이 R4-페닐 또는 R4-피리딜이며 R4가 1개의 치환체이고 상기 페닐 또는 피리딜의 메타 위치에서 치환되며; R2가 R8-페닐이며, R8이 바람직하게는, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로겐, CF3또는 (C1-C3)알킬-O- 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고; R3이 수소 또는 메틸이며; R4가 동일하거나 상이할 수 있고 각각, 수소, 할로겐 또는 CN 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고; R5가 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 사이클로프로필메틸, CH2-아릴, CH2-헤테로아릴, CH2-CH2-O-(C1-C6)알킬 또는 SO2-(C1-C6)알킬이며; R6및 R7이 수소이며; m 및 n이 동일하거나 상이하고 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다.
추가의 바람직한 화합물은 X2및 R1이 상기 정의된 바와 같고; Ar이 1,4-아릴렌이며; R1이 H이고; R3이 H이며; X1이 CH이고; X2가 N-R5이며; X3이 O 또는 NH이고; X4가 NH이며, n이 1이고 m이 1이며; R5가 (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 4-모르폴리닐 또는 2-메톡시에틸이고; R이 3-시아노페닐 또는 3-피리딜이며; R2가 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐,또는 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐인 화학식 I의 화합물이다.
추가의 바람직한 화합물은 X2및 R1이 상기 정의된 바와 같고; Ar이 1,4-아릴렌이며; R1이 H이고; R3이 H이며; X1이 CH이고; X2가 N-R5이며; X3이 O 또는 NH이고; X4가 NH이며, n이 1이고 m이 1이며; R5가 CH3, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹 중에서 선택되고; R이 3-시아노페닐 또는 3-피리딜이며; R2가 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 또는 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 추가의 바람직한 화합물은 하기 표 1의 상세한 설명에 목록된 것이다.
본 발명은 또한, 대사성 장애(예: 비만) 및 섭식 장애(예: 대식증)를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 또한, 비만 치료량의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)에 대한 길항제, 및 대사성 및 섭식 장애(eating disorder)의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 MCH 길항제인, 화학식 I로써 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 각종 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 길항제는 라세믹 혼합물 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 투여될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 이들 정의는 해당 용어가 그 자체로서 사용되었는지 아니면 다른 용어와 연계해서 사용되었는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시", "알킬아미노" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
상기 언급된 바와 같고 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어들은 달리 지시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다:
"환자"에는 사람과 기타 포유류 모두가 포함된다.
"포유류"는 사람과 기타 동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
"알케닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 3-메틸부트-2-에닐이 포함된다.
"알키닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 쇄 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예에는 에티닐, 프로피닐 및 2-부티닐이 포함된다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"알킬렌"은 2개의 탄소 원자 상에 통상 자유가를 갖는 알칸디일 그룹을 의미한다. 비제한적인 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 환 상에서, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, OCF3, OCO알킬, OCO아릴, CF3, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. "아릴" 그룹은 또한, 하나 이상의 탄소 원자와 하나 이상의 산소 원자의 조합물, 예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 통하여 이의 방향족 환 상에서 2개의 인접한 탄소를 연결시킴으로써 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 2개의 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 비-제한적 예에는 페닐렌 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 상기 환 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예에는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 등이 포함된다.
"헤테로아릴렌"은 2개의 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로사이클릭 방향족 화합물로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면, 피리딘, 피롤 등으로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다.
"아르알킬"은 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예에는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한결합은 알킬을 통해서이다.
"알킬아릴"은 알킬 및 아릴이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예에는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해서이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직한 것은 불소 및 염소이다.
"할로알킬"은 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 그룹으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자 단독이거나 이들의 조합물이고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시,하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예에는 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜 등이 포함된다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예에는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예에는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
"아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐로부터 유도된 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알케닐은 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 아릴사이클로알케닐은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알케닐의 비-제한적 예에는 1,2-디하이드로나프탈렌, 인덴 등이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해서이다.
"사이클로알케닐아릴"은 아릴 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐로부터 유도된 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알케닐아릴의 비-제한적 예는 아릴사이클로알케닐에 대해 본원에 정의된 바와 같은데, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통해서이다.
"아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 유도된 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 아릴사이클로알킬은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족탄소 원자를 통해서이다.
"사이클로알킬아릴"은 아릴 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬로부터 유도된 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알킬아릴의 비-제한적 예는 아릴사이클로알킬에 대해 본원에 정의된 바와 같은데, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통해서이다. "헤테로아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬로부터 유도된 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴사이클로알킬은 이의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴사이클로알킬은 상기 환 상의 이용 가능한 수소를, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 대체시킴으로써, 상기 환 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 헤테로아릴사이클로알킬의 비-제한적 예에는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 등이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해서이다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬로부터 유도된 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알킬헤테로아릴의 비-제한적 예는 헤테로아릴사이클로알킬에 대해 본원에 정의된 바와 같은데, 단 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통해서이다.
"아르알케닐"은 아릴 및 알케닐이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통해서이다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아르알킬 그룹의 비-제한적 예에는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 2-(피리드-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통해서이다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹(여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹[여기서, 각종 그룹은 앞서 기재된 바와 같다]을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예에는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일 및 사이클로헥사노일이 포함된다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 적합한 그룹의 비-제한적 예에는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 포함된다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)- 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예에는 니코티노일 및피롤-2-일카보닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다. 알킬 그룹은 에테르 산소를 통하여 인접한 잔기에 연결되어 있다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예에는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예에는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"알킬아미노"는 -NH2또는 -NH3 +그룹을 의미하는데, 여기서 질소 상의 수소 원자 중의 하나 이상이 앞서 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 대체된다.
"아릴아미노"는 -NH2또는 -NH3 +그룹을 의미하는데, 여기서 질소 상의 수소 원자 중의 하나 이상이 앞서 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 대체된다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"알콕시카보닐"은 카보닐을 통하여 인접한 잔기에 결합된, 앞서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 -C(O)-CH3-, -C(O)-CH2CH3등이 포함된다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이저급 알킬인 것이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통해서이다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통해서이다.
용어 "임의로 치환된"이란 특정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정의 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 성분들의 특정한 양의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 비롯되는 모든 생성물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 진행하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다. 프로드럭에 관한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 제시되어 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 공유 및 이온 결합을 포함한다. 특정의 경우, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상과 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 포유류(예: 사람)를 치료하는데 유효하므로, 목적하는 치료 효과를 가져다 주는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 진행하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다. 프로드럭에 관한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 제시되어 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 공유 및이온 결합을 포함한다. 특정의 경우, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상과 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성하는데, 이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원의 화학식 I의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 이의 염을 포함하는 것으로 인지해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정 량의 산 또는 염기, 예를 들면, 등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트,아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포리에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 공지되기도 함), 운데카노에이트 등이 포함된다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용함 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산이 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 그룹을 제제, 예를 들면, 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등으로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염이고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 이들의 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서 존재할 수 있다). 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에 포괄된다.
본 발명의 화합물(이러한 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭 뿐만 아니라 상기 프로프럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체 이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머성 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 로타머성 형태, 아트로프아이소머(atropisomer), 및 부분입체이성체성 형태를 포함한, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 이성체가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들어, 다른 이성체가 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 예를 들어, 라세메이트로서 또는 기타 모든 또는 선택된 입체이성체와 혼합될 수도 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 규정된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동등하게 적용된다.
특정 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R1등)가 모든 구성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 제시되는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 서로 독립적이다. 또한, 안정한 화합물을 가져다 주는 한은 치환체 및/또는 변수들의 조합물도 허용될 수 있다.
N-옥사이드는 X1, R 또는 R2치환체에 존재하는 3급 질소 상에서 형성될 수 있거나 또는 헤테로아릴 환 치환체 중의 =N- 상에 형성될 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물 내에 포함된다.
바람직한 화합물의 그룹은 다음 표 1에 열거된 것이다:
[표 1]
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여함으로써, MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 포유류(예: 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭 약 0.001 내지 100mg/kg이다. 특히 바람직한 투여량은 1일 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.01 내지 25mg/kg이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 병적기아 및 식욕부진과 같은 섭식 장애 및 대사성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 과지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 셀룰라이트 및 지방 축적을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 II 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
MCH 아유형에 대한 본 발명의 화합물의 "직접적인" 효과 이외에도, 체중 감소는, 예를 들어, 인슐린 내성, 장애 내당성(impaired glucose tolerance), 유형 II 당뇨병, 고혈압, 과지질혈증, 심혈관계 질환, 담석, 특정 암 및 수면성 무호흡 질병 및 질환에 유익할 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비만 치료량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함하는, 비만 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식, 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 용액 상 또는 고체 상 합성을 이용하여 당업자에게 공지된 과정을 이용하고, 본원에 참조문헌으로써 삽입된 WO 98/05292에 기재된 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다.
다음 용매 및 시약이 괄호 안의 이의 약어로써 지칭될 수 있다:
박층 크로마토그래피(TLC);
디에틸 에테르(Et2O);
디클로로메탄(CH2Cl2);
1,2-디클로로에탄(DCE);
에틸 아세테이트(AcOEt 또는 EtOAc);
테트라하이드로푸란(THF);
1,2-디메톡시에탄(DME);
메탄올(MeOH);
에탄올(EtOH);
아세토니트릴(CH3CN);
N,N-디메틸포름아미드(DMF);
아세트산(AcOH);
트리플루오로아세트산(TFA);
트리플루오로아세트산 무수물(TFAA);
황산(H2SO4);
1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt);
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl);
m-클로로퍼벤조산(MCPBA);
수산화암모늄(NH4OH);
트리에틸아민(Et3N);
4-디메틸아미노피리딘(DMAP);
3급-부톡시카보닐(Boc 또는 t-Boc);
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC);
융점(M.pt.);
핵 자기 공명 분광법(NMR);
질량 스펙트럼 분석(MS);
밀리리터(ml);
그람(g);
실온(주위) 약 25℃(rt);
(+)-(1R,2R)-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(메틸아미노)2-나프탈레놀 헤미타르트레이트(MAT); 및
9-보라비사이클로[3.3.1]노난(9-BBN).
X1이 CH이고, X3이 O이며, Ar이 1,4-페닐렌인 식 Ia의 화합물을 다음 반응식 1에 기재된 방법에 따라서 제조한다:
메탄올/물 중의 탄산칼륨을 이용하여 표준 TFA-제거한 다음 디-3급-부틸디카보네이트로 N-보호시킴으로써 N-TFA 전구체(이의 합성법이 m=n=1에 대해 WO 98/05292에 기재되어 있다)로부터 용이하게 제조된 N-Boc 케톤 1을 위티그 올레핀화 반응(Wittig olefination)시킨 다음, 수소화붕소 첨가 반응 및 산화 반응시켜 알코올 3을 수득한다. 알코올 3 상에서 아릴보론산 R-B(OH)2와 스즈키(Suzuki) 커플링시킨 다음, 바이아릴 알코올 중간체를 이소시아네이트 R2-NCO로 처리하여 바이아릴 카바메이트 4를 수득한다. 이러한 바이아릴 카바메이트 4를 TFA로 처리하여 Boc-보호 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 아민을, 적당한 알데히드 또는 케톤으로의 환원적 아민화, 알킬- 또는 아르알킬-할라이드로의 친핵성 전위, 아실 할라이드로의 아실화 또는 설폰화를 통하여 추가로 작용성화하여 바이아릴 카바메이트 Ia를 수득한다. 또 다른 한편, 반응식 1에서의 단계 순서는, 스즈키 커플링 반응을 이소시아네이트 R2-NCO와의 축합 반응 후에 수행하거나 또는 Boc-보호 그룹의 제거 및상기 언급된 바와 같은 작용성화 반응 후 가장 마지막 순서로 수행하도록 변경시킬 수 있다.
X1이 CH이고, X3이 NH이며, Ar이 1,4-페닐렌인 식 Ib의 화합물을 다음 반응식 2에 기재된 방법에 따라서 제조한다:
중간체 3을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시킨 다음, 중간체 아지드를 환원시켜 아민 5를 제공한다. 아민 5를 이소시아네이트 R2-NCO와 반응시킨 다음, 아릴보론산 R-B(OH)2와 스즈키 커플링 반응시켜 바이아릴 우레아 6을 수득한다. 이어서, Ia의 후기 합성에 대해서와 같이, Boc를 TFA로 제거하고 이로써 생성된 아민을 추가로 작용성화하여 바이아릴 우레아 Ib를 수득한다.
X1이 N이고, X3이 NH이며, Ar이 1,4-페닐렌인 식 Ic의 화합물을 다음 반응식 3에 기재된 방법(m=n=1)에 따라서 제조한다:
피페라진 7 및 4-브로모벤즈알데히드를 티타늄 테트라이소프로폭사이드 및 디에틸알루미늄 시아니드로 환원적 알킬화하여 스트렉커(Strecker) 아민 8a-b를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. 8a-b 중의 Boc 보호 그룹을 TFA로 제거한 다음, 이로써 방출된 자유 아민을, 적당한 알데히드 또는 케톤으로의 환원적 아민화, 또는 알킬- 또는 아르알킬-할라이드로의 알킬화를 통하여 작용성화시킨다. 시아노 그룹을 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜 아민 9a 및 9b를 수득하고, 이를 이 단계에서 분리시킬 수 있다. 아민 9a 및/또는 9b를 이소시아네이트 R2-NCO와 반응시킨 다음, 아릴보론산 R-B(OH)2와 스즈키 커플링 반응시켜 피페라진 바이아릴 우레아 Ic-a 및/또는 Ic-b을 수득하고, 이를 이 단계에서 분리시킬 수도 있다. 중간체 9a-b를 수반하고 포함하는 합성의 어느 단계에서도 부분입체이성체의 분리를 수행할 수 있다. 비-보호된 아민 7로부터 출발할 때 기타 보호 그룹을 사용하거나 단순화하는 것을 포함한 상기 반응식에서의 어떠한 순서 변경도 당업자에게는 명백할 것이다.
식 Ib의 화합물의 조합 라이브러리는 또한, 반응식 4에 제시된 바와 같은 고체 상 화학을 사용하여 제조할 수 있다:
반응식 2의 중간체 5와 유사한 방식으로 제조된 중간체 20의 라이브러리를 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 적합한 고체 상 알데히드 시약 21, 예를 들면, 노바바이오켐(Novabiochem) 2-(4-포밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌으로 처리하여 수지 결합된 아민 22을 수득한다. 이를 임의로 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 이소시아네이트 23a 또는 카바모일 클로라이드 23b로 처리하여 우레아 24를 수득한다. 플루오라이드로처리함으로써 보호 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 자유 아민 25를 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이 유도체화하여 26을 수득한다. 이 생성물을 강산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 고체 지지체로부터 제거한다. 대체 보호 그룹의 사용을 포함한 반응 순서 변경이 당업자에게는 명백할 것이다.
본 발명의 범위 내의 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조가 당업자에게는 명백할 것이다.
출발 물질은 공지된 방법 및/또는 제조예에 기재된 방법에 의해 제조한다.
화학식 I의 화합물은 섭식 장애, 예를 들면, 비만 및 다식증, 및 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 활성과 상관이 있어 온 MCH 수용체 길항 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 MCH 수용체 길항제 활성을 입증하기 위해 고안된 시험 과정에서 약리학적 활성을 나타낸다. 당해 화합물은 약제학적 치료 용량에서 비독성이다.
MCH 수용체 결합 검정
세포를 4℃에서 15분 동안 5mM HEPES와 함께 용해시킴으로써, MCH 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막을 제조한다. 세포 용해물을 원심분리시키고(12,500 xg, 15분)하고, 펠릿을 5mM HEPES에 재현탁시킨다. 각 96-웰 판(Microlite, Dynex Technologies)에 대해, 세포막 1mg을 결합용 완충액(25mM HEPES, 10mM MgCl2, 10mM NaCl, 5mM MnCl2, 0.1% BSA) 10ml의 용적에서 4℃ 하에 5분 동안 밀 배아 아글루티닌 SPA 비드(Amersham) 10mg과 함께 항온 배양한다. 상기 막/비드 혼합물을 원심분리시키고(1500 xg, 3.5분), 상등액을 탈수시킨 다음, 펠릿을 10ml 결합용 완충액에 재현탁시킨다. 이어서, 원심분리, 탈기 및 재현탁을 반복한다. 이어서, 막/비드 혼합물(100ℓ)를, 50ℓ의 500pM [125I]-MCH(NEN) 및 50ml의 적당한 농도의 화합물(4X 목적하는 최종 농도)를 함유하는 96-웰 판에 가한다. 1M MCH를 상기 결합 반응에 포함시킴으로써 비특이적 결합을 결정한다. 이러한 결합 반응물을 실온에서 2시간 동안 항온 배양한다. 이어서, 판을 톱카운트(TOPCOUNT) 미세판 신틸레이션 계수기(Packard)에서 분석한다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프림(GraphPad Prim)을 사용하여 Ki 값을 결정한다.
본 발명의 화합물의 경우, 약 0.0nM 내지 약 1500nM 범위의 MCH 수용체 결합 활성이 관찰되었다. 본 발명의 화합물은 결합 활성이 바람직하게는 약 0.1nM 내지 약 250nM, 더욱 바람직하게는 약 0.6 내지 약 30nM, 가장 바람직하게는 약 0.6 내지 약 2nM의 범위이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염과, 다음에 기재된 바와 같은 기타 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량과,
b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 일정 량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 포유류(예: 여성 또는 남성)에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물; β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물; 및/또는 임의로, 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여형 중의 일정 량의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여형 중의 일정 량의 β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여형과 제2 투여형을 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 조합 방법, 조합 조성물 및 조합 키트에서 바람직한 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제(단독으로 포함되거나 이의 모든 조합으로 포함된다)는 다음과 같다:
페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재섭취 억제제(예: 시부트라민), 교감신경 흥분제, 세로토닌 작동제(예: 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 효능제(예: 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축성 호르몬 길항제, OB 단백질("렙틴"으로서 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제 또는 G1 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오를리스타트). 기타 식욕감퇴제로는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글리카곤-유사 펩티드-1 수용체의 길항제, 예를 들면, 엑센딘 및 섬모상 향신경성 인자, 예를 들면, 아족킨이 있다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량과,
b. 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물의 일정 량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 포유류(예: 여성 또는 남성)에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물; 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물; 및 임의로, 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여형 중의 일정 량의 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여형 중의 일정 량의 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여형과 제2 투여형을 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카셋 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카셋 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 50mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본원에 기재된 본 발명은 다음 제조예 및 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
NMR 데이터가 제시되는 경우,1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz,1H), 바리안 제미니(Gemini)-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz) 상에서 수득하였고, 이는 괄호 안에 지시된 헤르츠의 커플링 상수, 양성자 수, 및 다중도로 Me4Si로부터 다운 필드 ppm로서 기재된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, Applied Biosystems API-100 질량 분광계 및 Shimadzu SCL-10A LC 칼럼을 사용하여 분석을 수행한다: Altech 백금 C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 중지. 잔류 시간 및 관찰된 모 이온이 제시된다.
실시예 1
상기 화합물(화합물 1)을 반응식 1에 따라서 제조한다.
실시예 1-A:
-78℃에서 THF(350ml) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(43.2g; 121mmol)의 현탁액에 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6N 용액(75.6ml; 121mmol)을 가하고, 이 용액을 0℃로 가온시키며, 5분 동안 교반시킨 다음, -78℃로 냉각시킨다. THF(150ml) 중의 브로모케톤 1(m 및 n=1; 40.0g; 110mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 30분 후, 조 물질을 Et2O 및 물에 따라 붓고, 반-포화 염수, 염수로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(헥산/AcOEt 85:15로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 무색 올레핀 2를 31.4g(79%) 수득한다.
실시예 1-B:
0℃에서 THF(40ml) 중의 올레핀 2(21.0g; 57mmol) 용액에 THF(198ml) 중의 9-BBN 0.5N 용액을 가하고, 반응물을 질소 하에 2시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 농축시키고, 0℃에서 THF/EtOH(140ml)의 1:1 혼합물로 서서히 처리한 다음, 30분 후, 30% H2O2수용액(140ml)로 처리한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 최종 용액을 EtOH 농축시키고, CH2Cl2로 희석시키며, 셀라이트를 통하여 여과시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 조 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 7:3 내지 1:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 브로모 알코올 3을 17.6g(84%) 수득한다.
실시예 1-C:
DME(2.5ml) 및 물(2.5ml) 중의 브로모 알코올 3(600mg; 1.62mmol), 3-시아노페닐보론산(310mg; 2.10mmol), PdCl2(PPh3)2(75mg) 및 Na2CO3(600ml)의 혼합물을 72℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 0.1N NaOH로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 조 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 8:2 내지 1:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 바이아릴 알코올을 440mg(67%) 수득한다.
실시예 1-D:
THF(5ml) 중의 바이아릴 알코올(560mg; 1.38mmol), 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(320mg; 1.7mmol) 및 트리에틸아민(0.2ml; 1.38mmol)의 혼합물을 실온에서밤새 교반시킨다. 이 용매를 농축시킨 다음, 실리카 겔(헥산/AcOEt 8:2 내지 6:4로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 바이아릴 카바메이트 4를 600mg(73%) 수득한다.
실시예 1-E:
CH2Cl2(3ml) 및 TFA(1ml) 중의 바이아릴 카바메이트 4(350mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 조 잔사를 1N NaOH로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하며, 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시켜 바이아릴 카바메이트 아민을 280mg(96%) 수득한다.
실시예 1-F:
DCE(0.5ml) 중의 바이아릴 카바메이트 아민(30mg; 0.06mmol), 37% 수성 포름알데히드(50㎕), Na2SO4(400mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(40mg; 0.19mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 MeOH(0.2ml)로 급냉시키고, 15분 후에 0.1N NaOH로 희석시키며, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 조 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴) 상에서 조제적 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 Ia를 자유 염기로서 8.5mg 수득한다. Et2O 중에서 연마하여 하이드로클로라이드 염을 발포체로서8.8mg 수득한다:
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
[표 2]
실시예 2
실시예 2-A:
실시예 1-D에서 수득된 바이아릴 카바메이트 4(260mg)를 키라셀 AD 칼럼(헥산/이소프로판올 9:1로 용출시킴) 상에서 키랄 HPLC하여, (i) 에난티오머 A 10a(130mg); (ii) 에난티오머 B 10b(130mg)의 용출 순서로 수득한다.
실시예 2-B:
실시예 1-E 내지 1-F로부터의 단계 순서를 에난티오머 10a 상에 적용하여 최종 화합물을 수득한다: HRMS(M+H+) 508.1554.
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
[표 3]
실시예 3
상기 화합물(화합물 8)을 반응식 2에 따라서 제조한다.
실시예 3-A:
수욕 속에서 THF(120ml) 중의 브로모 알코올 3(15.4g; 41.5mmol) 및 트리페닐포스핀(11.0g, 42mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(6.61ml; 42mmol)를 가한 다음, 디페닐포스포릴 아지드(9.03ml; 42mmol)를 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 물(30ml)을 가한 후, 트리페닐포스핀(22g; 84mmol)을 가하고, 반응물을 질소 하에 밤새 환류시킨다. THF 용매를 증발시키고,이로써 생성된 혼합물을 1N NaOH로 희석시키며, CH2Cl2로 추출시킨다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0 내지 90:10:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 브로모 아민 5를 8.1g(51%) 수득한다.
실시예 3-B:
THF(25ml) 중의 브로모 아민 5(4.6g; 10.4mmol), 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(2.35g; 12.5mmol) 및 트리에틸아민(0.7ml; 5.2mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 0.1N NaOH로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한 다음, Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 농축시킨 후, 실리카 겔(헥산/AcOEt 8:2 내지 1:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 브로모 우레아를 3.2g(54%) 수득한다.
실시예 3-C:
DME(5ml) 및 물(5ml) 중의 브로모 우레아(1.4g; 2.40mmol), 3-피리딜보론산(0.45g; 3.6mmol), Pd(PPh3)4(0.56g) 및 Na2CO3(1.0g)의 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한다. 냉각된 용액을 0.1N NaOH로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 1:1 내지 AcOEt로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 바이아릴 우레아 6을 1.10g(85%) 수득한다.
실시예 3-D:
실시예 1-E에서와 같이 진행시킨 바이아릴 우레아 6(1.10g) 중의 Boc-보호 그룹을 제거하여 바이아릴 우레아 아민을 0.95g 수득한다.
실시예 3-E:
바이아릴 우레아 아민(100mg; 0.21mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(32mg; 0.23mmol) 및 탄산칼륨(60mg; 0.42mmol)의 용액을 CH3CN 중에서 40℃ 하에 밤새 가열한다. 냉각된 용액을 0.1N NaOH로 희석시키며, CH2Cl2로 추출시킨 다음 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9:1:0.2로 용출시킴) 상에서 조제적 크로마토그래피함으로써 정제하여, Et2O에서의 연마 후 하이드로클로라이드 염 Ib를 39.2mg 수득한다:
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
[표 4]
실시예 4
실시예 4-A:
적당한 시약을 사용하여, 실시예 3-A 내지 3-C로부터의 반응 순서를 아민 5 상에 적용하여 중간체 6을 수득한다. 키랄 HPLC에 의한 이러한 중간체(525mg)의 정제는 키라셀 OD 칼럼(헥산/이소프로판올 8:2로 용출시킴) 상에서 수행하여, (i) 에난티오머 A 11a(250mg); (ii) 에난티오머 B 11b(250mg)의 용출 순서로 수득한다.
실시예 4-B:
실시예 1-E 내지 1-F로부터의 단계 순서를 적당한 시약을 사용하여 에난티오머 11a 상에 적용하여 최종 화합물을 수득한다:
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
[표 5]
실시예 5
이들 화합물을 반응식 3에 따라서 제조한다.
실시예 5-A:
DCE(150ml) 중의 4-브로모벤즈알데히드(14.8g; 80mmol), N4-Boc 보호된 (S)-2-메틸 피페라진(16.1g; 80mmol - 시판용 (S)-2-메틸피페라진과 N-(3급-부톡시카보닐)프탈이미드와의 반응으로부터 제조됨) 및 티타늄(IV)이소프로폭시드(25.6ml; 86mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 톨루엔(142ml) 중의 1N 디에틸알루미늄 시아니드로 조심스럽게 처리하고 75℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 냉각된 용액을 CH2Cl2/AcOEt 1:1로 희석시키고, 셀라이트를 가한 다음, 물(30ml)을 적가한다. 이로써 생성된 슬러리를 셀라이트 상으로 여과시키고, 농축시키며, 실리카 겔(헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일로서 부분입체이성체 8a-b의 혼합물을 23.3g(74%) 수득한다.
실시예 5-B:
실시예 1-E에서와 같이 진행시킨 8a-b(12.17g; 310mmol) 중의 Boc-보호 그룹을 제거하여 부분입체이성체의 혼합물로서 자유 아민을 9.5g(100%) 수득한다.
실시예 5-C:
자유 아민(4.0g; 13.6mmol)을 프로피온알데히드로 피페라진 N-작용성화한 다음, 실시예 1-F에 기재된 것과 유사한 과정을 수행하고, 이를 실리카 겔(헥산/AcOEt 1:1 내지 AcOEt로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피한 후, 브로모 시아노 중간체의 부분입체이성체성 혼합물을 4.3g(93%) 수득한다.
실시예 5-D:
0℃에서 THF(40ml) 중의 브로모 시아노 중간체(4.3g; 12.8mmol)에 THF(38.4ml) 중의 수소화리튬 알루미늄을 서서히 가한 다음, 삼불화붕소 에테레이트(1.73ml; 14.1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 최종 용액을 빙냉된 2N H2SO4상으로 따라 붓고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 3N NaOH로 중화시키고 CH2Cl2로 추출한다. 농축 후, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 7:3로 용출시킴) 플러그 내로 통과시켜 오일로서 부분입체이성체 9a-b의 혼합물을 2.0g(50%) 수득한다.
실시예 5-E:
실시예 1-C에서와 같이 진행시킨 3-시아노페닐보론산과 9a-b(2.0g; 5.9mmol)를 스즈키 커플링시키고, 이를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1로 용출시킴) 상에서 섬광크로마토그래피한 후, 부분입체이성체의 혼합물로서의 바이아릴 아민을 1.54g(74%) 수득한다.
실시예 5-F:
실시예 3-B에서와 같이 진행시킨 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 바이아릴 아민 부분입체이성체성 혼합물(150mg; 0.41mmol)과 반응시킨다. 실리카 겔(CH2Cl2/AcOEt 7:3으로 용출시킴) 상에서 조제적 크로마토그래피함으로써 정제하여 다음 용출 순서, 즉 먼저 Ic-a(시험적으로 할당된 (S,S) 배위) 22.3mg을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하고:
그 다음, Ic-b(시험적으로 할당된 (R,S) 배위) 124.5mg을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다:
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다(주: 시험적 키랄성 할당은 NMR 데이터 뿐만 아니라 TLC 특성 비교에 근거한 것이다):
[표 6]
실시예 6
실시예 6-A:
0℃에서 CH2Cl2(3ml) 중의 아민 5(325mg; 0.85mmol)의 용액에 피리딘(102㎕; 1.3mmol)을 가한 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(131㎕; 0.93mmol)을 가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 9:1로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 직접 정제하여 트리플루오로아세트아미드를 300mg(75%) 수득한다.
실시예 6-B:
0℃에서 THF(2ml) 중의 트리플루오로아세트아미드(300mg; 0.63mmol)를 광유 중의 NaH 60% 분산액(50mg; 0.63mmol)으로 처리한 다음, MeI(60㎕; 0.94mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. THF를 증발시키고, 잔사를 물로 희석시키며 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상으로 건조시키며, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 4:1 내지 1:1로 용출시킴) 상으로 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-메틸트리플루오로아세트아미드를 200mg(65%) 수득한다.
실시예 6-C:
MeOH(4ml) 및 물(1ml) 중의 N-메틸트리플루오로아세트아미드(200mg; 0.41mmol) 및 탄산칼륨(282mg; 2.0mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. MeOH를 농축시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한 다음 AcOEt로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상으로 건조시키며 농축시켜 N-메틸 아민 12를 190mg(100%) 수득한다.
실시예 6-D:
실시예 3-B 내지 3-E로부터의 단계 순서를 적당한 시약을 사용하여 N-메틸아민 12 상에 적용하여 최종 화합물을 수득한다:
실시예 7
실시예 7-A:
무수 CH2Cl2(3ml) 중의 Boc2O(240mg; 1.10mmol)의 용액에 DMAP(100mg; 0.82mmol)을 가한 다음, CH2Cl2중의 아민 5(300mg; 0.78mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. CH2Cl2중의 인돌린(205mg; 1.7mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반시킨다. 조 혼합물을 0.2N NaOH에 따라 붓고, CH2Cl2로추출한 다음, AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 조 잔사를 조제적 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt 7:3으로 용출시킴)함으로써 정제하여 인돌린 우레아 13을 227mg(55%) 수득한다.
실시예 7-B:
실시예 3-C 내지 3-E로부터의 단계 순서를 적당한 시약을 사용하여 인돌린 우레아 13 상에 적용하여 최종 화합물을 수득한다:
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
[표 7]
제조예 1: 4-[1-(4-브로모-페닐)-2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸]-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(17)의 제조
제조예 1-A:
실시예 1-A 및 1-B에 기재된 바와 같이 제조된 중간체 3(5.6g, 14.6mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(4g, 15.3mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(2.69g, 15.4mmol)를 가한다. 디페닐포스포릴 아지드(4.2g, 15.3mmol)를 작은 분획으로 나누어 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4 v/v)로 용출시킨 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 4-[2-아지도-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘카복실레이트 13(2.5g, 6.1mmol)을 수득한다. MS(LCMS-전자분무) 409.1 MH+.
제조예 1-B:
1,4-디옥산 중의 염화수소(4M, 60ml, 240mmol)의 용액을 3급-부틸 4-[2-아지도-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘카복실레이트 13(2.5g, 6.1mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 4-[2-아지도-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘 하이드로클로라이드 14를 함유하는 잔사를 50% v/v 수성 테트라하이드로푸란 용액(68ml)에 용해시킨다. 탄산칼륨(2.12g, 15.3mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 p-니트로페닐 카보네이트(1.74g, 61.4mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 용액을 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(1:5 v/v)으로 용출시킨 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[2-아지도-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘카복실레이트 15(2.1g, 4.6mmol)를 수득한다. MS(LCMS-전자분무) 454.1 MH+.
제조예 1-C:
실온에서 테트라하이드로푸란-물(10:1 v/v) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[2-아지도-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘카복실레이트 15(4.3g, 9.5mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.97g, 19mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 교반시키고, 환류 하에 밤새 가열한다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨다. 디클로로메탄을 가한다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘카복실레이트 16을 함유하는 잔사를 1,4-디옥산(40ml)에 용해시킨다. 디-3급-부틸 디카보네이트(2.1g, 9.6mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(1:6 v/v)으로 용출시킨 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{2-[(3급-부톡시)카보닐아미노]-1-(4-브로모페닐)에틸}피페리딘카복실레이트 17(4.3g, 8.2mmol)를 수득한다. MS(LCMS-전자분무) 528.1 MH+.
실시예 8: 유형 27의 화합물의 라이브러리의 제조
실시예 8-A:
디메톡시에탄(28ml) 중의 제조예 1로부터의 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{2-[(3급-부톡시)카보닐아미노]-1-(4-브로모페닐)에틸}피페리딘카복실레이트 17(2.6g, 4.9mmol)의 용액에 포화 수성 탄산나트륨 용액(14ml), 보론산 18(7.3mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.6g, 0.82mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 19를 수득한다.
실시예 8-B:
실온에서 에탄올(15ml) 중의 화합물 19(4.6mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(1.3g, 6.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 디클로로메탄을 가한다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 화합물 20을 함유하는 잔사를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다.
실시예 8-C:
고체 상 합성을 다공성 폴리프로필렌 캡슐로부터 작제된 반응 용기(IRORI Minikan®)에서 수행한다. 알데히드 수지 21(Novabiochem 2-(4-포밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌)(0.018mmol)을 실온에서 아세트산-테트라하이드로푸란(1:19v/v)중의 화합물 20(0.036mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.09mmol)의 용액으로 밤새 처리한다. 수지를 메탄올-N,N-디메틸포름아미드(1:5 v/v)(4회) 및 N,N-디메틸포름아미드(4회)로 세척하여 수지-결합된 화합물 22를 수득한다.
실시예 8-D:
상기 수지-결합된 화합물 22를 실온에서 밤새, N,N-디메틸포름아미드 중의 치환된 이소시아네이트 23a(0.18mmol) 용액으로 처리한다. 이 수지를 N,N-디메틸포름아미드(4회) 및 테트라하이드로푸란(4회)으로 세척하여 수지-결합된 화합물 24를 수득한다. 또 다른 한편, 상기 수지 결합된 화합물 22를 실온에서 밤새, N,N-디메틸포름아미드 중의 치환된 카바밀 클로라이드 23b(0.18mmol) 및 디-이소-프로필에틸아민(0.36mmol)의 용액으로 처리한다. 이 수지를 N,N-디메틸포름아미드(4회) 및 테트라하이드로푸란(4회)으로 세척하여 수지-결합된 화합물 24를 수득한다.
실시예 8-E:
상기 수지-결합된 화합물 24를 실온에서 2시간 동안, 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1N 용액으로 처리한다. 이 수지를 테트라하이드로푸란(4회)으로 세척하여 수지-결합된 화합물 25를 수득한다.
실시예 8-F:
상기 수지 결합된 화합물 25를 실온에서 밤새, 아세트산-테트라하이드로푸란(1:19 v/v) 중의 알데히드 또는 케톤(0.18mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.18mmol)의 용액으로 처리한다. 이 수지를메탄올-테트라하이드로푸란(1:5 v/v)(4회), 테트라하이드로푸란(4회) 및 디클로로메탄(4회)으로 세척하여 수지-결합된 화합물 26를 수득한다.
실시예 8-G:
상기 수지 결합된 화합물 801D를 실온에서 20분 동안, 트리플루오로아세트산-물-디클로로메탄(38:2:60 v/v) 3ml로 처리한다. 여액을 아세트산 1ml에 가하고, 이 용액을 진공 원심분리시킴으로써 농축시켜 화합물 27을 수득한다.
상기 과정을 사용하여, 다음 화합물의 라이브러리를 제조한다:

Claims (30)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    화학식 I
    상기식에서,
    m은 0 내지 3의 수이고;
    n은 0 내지 3의 수이며;
    m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있고;
    X1은 CH, N 또는 C-(C1-C3)알킬이며;
    X2는 N-R5, CH2, O, S, SO, SO2, CH-((C1-C6)알킬) 또는 CH-(CH2O-(C1-C3)알킬)이고;
    X3은 O 또는 N-R6이며;
    X4는 단일 결합, O, N, NH, N-R7이거나, 또는 X4가 N인 경우, R2와 X4는 함께 결합하여, 헤테로사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린 또는을 형성할 수 있고, X4의 N이 상기 헤테로사이클로알킬 그룹의 헤테로 원자인 경우, 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 그룹이고;
    R은 R4-페닐, R4-피리딜, R4-피리딜-N-옥사이드, R4-피라질 또는 R4-피리미딜이며;
    R1은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2는 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R8-페닐, R8-피리딜, R8-피리딜-N-옥사이드이며;
    R3은 수소, OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
    R4및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 할로, -CN, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CON(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)N((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬), -NHSO2(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH(C1-C6)알킬, -O(C1-C3)알킬렌O- 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체일 수 있거나; 또는 2개의 인접한 R4또는 2개의 인접한 R8그룹은 함께, 메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬렌(C1-C6)알콕시, 치환되지 않거나 할로 치환된 알콕시카보닐, 치환되지 않거나 할로 치환된 아릴, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 할로 치환된 아르알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬벤즈이미다졸, 치환되지 않거나 할로 치환된 헤테로아르알킬, 치환되지 않거나 할로 치환된 C(O)NH(C1-C3)알킬렌N(R9)2, -SO2(C1-C6)알킬이거나, 또는 R5는 -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N알킬2,및중에서 독립적으로 선택되며;
    R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 함께 연결하여, 4 내지 7원 환을 형성할 수 있고;
    R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬메틸, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 잔기 -N(R9)2은 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘을 나타낼 수 있는데, 여기서 N(R9)2의 N은 상기 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘의 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 CH 또는 N이고;
    X2가 N-R5이며;
    X3이 O 또는 N-R6이고;
    X4가 O 또는 N-R7이며;
    Ar이 1,4-페닐렌이고;
    R이 R4-페닐 또는 R4-피리딜인데, R4는 1개의 치환체이고 상기 페닐 또는 피리딜의 메타 위치에서 치환되며;
    R1이 수소이고;
    R2가 R8-페닐이며, R8이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로겐, CF3- 또는 (C1-C3)알콕시- 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R3이 수소 또는 메틸이며;
    R4가 동일하거나 상이할 수 있고 각각, 수소, 할로겐 또는 CN 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R5가 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 사이클로프로필메틸, CH2-아릴, CH2-헤테로아릴, CH2-CH2-O-(C1-C6)알킬 또는 SO2-(C1-C6)알킬이며;
    R6및 R7이 수소이거나, 또는 함께 연결되어, 이미다졸론 환을 형성하며;
    m 및 n이 동일하거나 상이하고 0 또는 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X3이 O 또는 NH인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X4가 NH인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 R4-페닐 또는 R4-피리딜이며 R4가 1개의 치환체이고 메타 위치에서 치환되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 R8-페닐이며, R8이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로겐, CF3또는 (C1-C3)알킬-O- 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4가 동일하거나 상이할 수 있고 각각, 수소, 할로겐 또는 CN 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, 사이클로프로필메틸, CH2-아릴, CH2-헤테로아릴, CH2-CH2-O-(C1-C6)알킬 또는 SO2-(C1-C6)알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6및 R7이 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6및 R7이 함께 연결되어, 이미다졸론 환을 형성하고; m 및 n이 동일하거나 상이하고 0 또는 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X1이 CH이고, X3이 NH 또는 O이며, Ar이 1,4-페닐렌이고, m이 1이며 n이 1인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ic-a인 화합물:
    상기식에서,
    R은 R4-페닐, R4-피리딜, R4-피리딜-N-옥사이드, R4-피라질 또는 R4-피리미딜이며;
    R2는 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R8-페닐, R8-피리딜, R8-피리딜-N-옥사이드이며;
    R3은 수소, OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
    R4및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 할로, -CN, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CON(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)N((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬), -NHSO2(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH(C1-C6)알킬, -O(C1-C3)알킬렌O- 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체일 수 있거나; 또는 2개의 인접한 R4또는 2개의 인접한 R8그룹은 함께, 메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌(C1-C6)알콕시, 알콕시카보닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬렌N(R9)2, -SO2(C1-C6)알킬이거나, 또는 R5는 -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N알킬2,및중에서 독립적으로 선택되며;
    R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬메틸, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 잔기 -N(R9)2은 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘을 나타낼 수 있는데, 여기서 N(R9)2의 N은 상기 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘의 N이다.
  14. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ic-b인 화합물:
    상기식에서,
    R은 R4-페닐, R4-피리딜, R4-피리딜-N-옥사이드, R4-피라질 또는 R4-피리미딜이며;
    R2는 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R8-페닐, R8-피리딜, R8-피리딜-N-옥사이드이며;
    R3은 수소, OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
    R4및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 할로, -CN, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CON(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)N((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬), -NHSO2(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH(C1-C6)알킬, -O(C1-C3)알킬렌O- 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체일 수 있거나; 또는 2개의 인접한 R4또는 2개의 인접한 R8그룹은 함께, 메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 치환되지 않거나 할로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌(C1-C6)알콕시, 알콕시카보닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬렌N(R9)2, -SO2(C1-C6)알킬이거나, 또는 R5는 -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N알킬2,및중에서 독립적으로 선택되며;
    R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬메틸, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 잔기 -N(R9)2은 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘을 나타낼 수 있는데, 여기서 N(R9)2의 N은 상기 피롤리딘, 피페라진 또는 피페리딘의 N이다.
  15. 제1항에 있어서,
    Ar이 1,4-아릴렌이고;
    R1이 H이며;
    R3이 H이고;
    X1이 CH이고;
    X2가 N-R5이며;
    X3이 O 또는 NH이고;
    X4가 NH이며;
    n이 1이고 m이 1이며;
    R이 3-시아노페닐 또는 3-피리딜이고;
    R2가 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 또는 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐이며;
    R5가 (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 4-모르폴리닐 또는 2-메톡시에틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5가 CH3, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  18. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 대사성 장애, 섭식 장애 및 당뇨병을 치료하는 방법.
  20. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 섭식 장애가 다식증인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 대사성 장애가 비만인 방법.
  23. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 비만과 연관된 장애가 유형 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증 및 고혈압인 방법.
  25. 제1항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물; 및
    이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량;
    β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 일정 량(여기서, 상기 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
    을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  27. 제1항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물; 및
    이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 하나 이상의 제1항의 화합물을, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 조합함으로써 제조된 약제학적 조성물.
  29. 하나 이상의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 조합하는 것을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  30. 제1항에 있어서, R, R2, R5및 R7이 다음에 정의된 바와 같은 화학식 Ic-c의 화합물:
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