SK11662003A3 - MCH antagonistické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

MCH antagonistické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11662003A3
SK11662003A3 SK1166-2003A SK11662003A SK11662003A3 SK 11662003 A3 SK11662003 A3 SK 11662003A3 SK 11662003 A SK11662003 A SK 11662003A SK 11662003 A3 SK11662003 A3 SK 11662003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound
cyanophenyl
hydrogen
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK1166-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
John W. Clader
Hubert B. Josien
Anandan Palani
Tin-Yau Chan
Original Assignee
Schering Corporation Patent Department - K-6-1 1990
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation Patent Department - K-6-1 1990 filed Critical Schering Corporation Patent Department - K-6-1 1990
Publication of SK11662003A3 publication Critical patent/SK11662003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka antagonistov melanín koncentrujúceho hormónu (MCH) a ich použitia pri liečení porúch metabolizmu a stravovania.
Táto prihláška si nárokuje výhody z US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/277 584, podanej dňa 21. marca 2001.
Doterajší stav techniky
MCH, cyklický peptid, sa prvý raz zistil pred viac než desiatimi rokmi v rybe radu kostnatých, v ktorej reguluje zmeny sfarbenia. V súčasnosti sa skúma jeho možná úloha ako regulátora stravovacích návykov u cicavcov. Ako uvádza Shimada a kol., Náture 396 (17. december 1998), 670-673, myšiam s nedostatkom MCH sa znížila telesná hmotnosť a schudli v dôsledku hypofágie (znížený príjem potravy). Vzhľadom na tieto zistenia sa predpokladalo, že antagonisty účinku MCH môžu byť účinné pri liečení obezity. US patent č. 5 908 830 opisuje kombinačnú terapiu na liečenie cukrovky alebo obezity, ktorá zahrnuje podávanie látky, ktoré zvyšuje rýchlosť metabolizmu, a látky, ktoré ovplyvňuje stravovacie návyky, pričom príkladom posledne uvedenej látky je MCH antagonista.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny s aktivitou MCH antagonistu všeobecného vzorca I
(I)
-2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo prekurzory, kde m je číslo od 0 do 3;
n je číslo od 0 do 3;
m a n môžu byť rovnaké alebo rozdielne;
X1 je CH, N alebo C-(C-i-C3)-alkyl;
X2 je N-R5, CH2, O, S, SO, SO2, CH-((CrC6)-alkyl) alebo CH-(CH2O-(Ci-C3)alkyl);
X3 je O alebo N-R6;
X4 je jednoduchá väzba, O, N, NH, N-R7, alebo keď X4 je N, R2 a X4 sa môžu spolu spojiť, aby vytvorili heterocykloalkylovú skupinu, ako je piperidín, pyrolidín, morfolín, piperazín, tiomorfolín alebo
kde N z X4 je heteroatóm uvedenej heterocykloalkylovej skupiny, pričom uvedené heterocykloalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými alkylmi, arylmi, aralkylmi alebo cykloalkylalkylmi;
Ar je arylénová alebo heteroarylénová skupina;
R je R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid, R4-pyrazyl alebo R4-pyrimidyl;
R1 je vodík alebo (CrC3)-alkyl;
R2 je alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl (napríklad cyklopropylmetyl), R8-fenyl, R8-pyridyl, R8-pyridyl-N-oxid;
R3 je vodík, OH, -O(C-i-C3)-alkyl alebo nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C3)-alkyl;
R4 a R8 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, môže ich byť 0 až 3, pričom každý sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-Cz)cykloalkyl, halogén, -CN, (CrC6)-alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-(Ci-Ce)alkyl, -CON-ÍCrCeJ-alkyl-ÍCrCej-alkyl, -NH2, -NHC(O)-(Ci-C6)-alkyl, -NHC(O)NH-(Ci-C6)-alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)-alkyl)((Ci-C6)-alkyl), -NHSO2-(CrC6)alkyl, ^-(CrCeí-alkyl, -SO-(CrC6)-alkyl, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, -SO2NH-(C1-C6)-alkyl,
-3-O-(Ci-C3)-alkylén-O- a N02 alebo dve susediace R4 alebo dve susediace R8 skupiny môžu spolu tvoriť metyléndioxy-, propyléndioxy- alebo etyléndioxyskupinu;
R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C-i-CeJ-alkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C3-C7)-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkylén-(C1-C6)alkoxy, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heterocykloalkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný aralkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkylbenzimidazol, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heteroaralkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný C(O)NH-(Ci-C3)-alkylén-N(R9)2, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, alebo kde R5 je nezávisle vybraný z -SO2NH2, -SO2NH-alkylu, -SO2N-alkyl2,
R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný z vodíka, nesubstituovaného alebo halogénom substituovaného (C1-C3)alkylu; alebo R6 a R7 sa môžu spojiť spolu, aby vytvorili 4 až 7-členný kruh;
R9 je vodík, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkylmetyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo skupina -N(R9)2 môže znamenať pyrolidín, piperazín alebo piperidín, kde N z -N(R9)2 je N uvedeného pyrolidínu, piperazínu alebo piperidínu.
Jedna skupina výhodných zlúčenín je skupina zlúčenín všeobecného vzorca l,kdeX1 je CH alebo N;
X2 je N-R5;
X3 je O alebo N-R6;
X4 je O alebo N-R7, výhodne N-R7;
Arje 1,4-fenylén;
-4R je R4-fenyl alebo R4-pyridyl, výhodné je, keď počet R4 je 1 a je naviazaný v metá polohe uvedeného fenylu alebo pyridylu;
R1 je vodík;
R2 je R8-fenyl, kde R8 sú výhodne 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie zo skupiny, zahrnujúcej halogén, CF3- alebo (Ci-C3)-alkoxy-;
R3 je vodík alebo metyl;
R4 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z vodíka, halogénu alebo CN;
R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C-i-C6)-alkyl, cyklopropylmetyl, CH2-aryl, Ch^-heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)-alkyl alebo SO2-(CiC6)-alkyl;
R6 a R7 sú vodík;
a m a n sú rovnaké alebo rozdielne a rovnajú sa 0 alebo 1.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X2 a R1 sú určené vyššie, X3 je O alebo NH; X4 je NH; R je R4-fenyl alebo R4-pyridyl a počet R4 je 1 a je naviazaný v metá polohe uvedeného fenylu alebo pyridylu; R2 je R8-fenyl, kde R8 je výhodne 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z halogénu, CF3 alebo (Ci-C3)-alkylO-; R3 je vodík alebo metyl; R4 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z vodíka, halogénu alebo CN; R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (CrC6)-alkyl, cyklopropylmetyl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O-(Ci-C6)-aIkyl alebo SO2-(C1-C6)-alkyl; R6 a R7 sú vodík; a m a n sú rovnaké alebo rozdielne a rovnajú sa 0 alebo 1.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X2 a R1 sú určené vyššie, Ar je 1,4-arylén, R1 je vodík, R3 je vodík, X1 je CH, X2 je N-R5, X3 je O alebo NH, X4 je NH, n je 1 a m je 1, R5 je (Ci-C3)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, cyklopropylmetyl, 4-morfolinyl alebo 2-metoxyetyl; R je 3-kyanofenyl alebo 3-pyridyl a R2 je 3,5-dichlórfenyl, 3-chlór-4-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 3,5-difluórfenyl, 3,5dichlór-4-pyridyl, 3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl alebo 3-fluór-4-trifluórmetylfenyl.
-5Ďalšou výhodnou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X2 a R1 sú určené vyššie, Ar je 1,4-arylén, R1 je vodík, R3 je vodík, X1 je CH, X2 je N-R5, X3 je O alebo NH, X4 je NH, n je 1 a m je 1, R5 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria CH3, cyklopropylmetyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl; R je 3-kyanofenyl alebo 3-pyridyl, R2 je 3,5-dichlórfenyl, 3-chlór-4-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 3,5-difluórfenyl, 3,5-dichlór-
4-pyridyl, 3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl alebo 3-fluór-4-trifluórmetylfenyl.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, ktoré sú uvedené ďalej v podrobnom opise v tabuľke 1.
Tento vynález sa tiež zameriava na farmaceutické prostriedky na liečenie metabolických ochorení, ako je obezita, a porúch stravovania, ako je hyperfágia. Konkrétne sa tento vynález tiež zameriava na farmaceutické prostriedky na liečenie obezity, ktoré obsahujú také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, ktoré lieči obezitu, a farmaceutický prijateľného nosiča pre ňu.
Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú MCH antagonisty, reprezentované všeobecným vzorcom I, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, v ktorých sa nachádzajú rôzne vyššie opísané skupiny.
Uvedené antagonisty všeobecného vzorca I sa môžu podávať ako racemické zmesi alebo enantiomérne čisté zlúčeniny.
Okrem prípadov, kde je uvedené ináč, nasledujúce pojmy sa používajú v celom tomto opise a v nárokoch. Tieto pojmy platia bez ohľadu na to, či sa výraz používa samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi. Teda pojem alkyl platí tak pre alkyl, ako aj pre alkyľ-časti alkoxy, alkylamino atď.
Ako sa používajú vyššie a v celom tomto opise, nasledujúce výrazy, pokiaľ nie je uvedené ináč, sa budú chápať tak, že budú mať nasledujúce významy:
Pacient zahrnuje tak človeka, ako aj iné cicavce.
Cicavec znamená ľudí a iné živočíchy.
Alkyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená a pozostáva z asi 1 až asi 20 atómov uhlíka v reťazci. Výhodné alkylové skupiny obsahujú asi 1 až asi 12 atómov uhlíka v reťazci. Výhodnejšie alkylové skupiny obsahujú asi 1 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvený znamená, že na lineárny alkylový reťazec sú naviazané jedna alebo
-6viaceré nižšie alkylové skupiny, ako je metyl, etyl alebo propyl. Nižší alkyl znamená skupinu, ktorá má asi 1 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci, ktorý môže byť nerozvetvený alebo rozvetvený. Výraz substituovaný alkyl znamená, že alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý substituent sa nezávisle vyberie zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, alkylu, arylu, cykloalkylu, kyano, hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, -NH(alkyl), -NH(cykloalkyl), -N(alkyl)2, karboxy a -C(O)Oalkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl a terc-butyl.
Alkenyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, obsahujúcu najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, a ktorá môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená a obsahuje asi 2 až asi 15 atómov uhlíka v reťazci. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú asi 2 až asi 12 atómov uhlíka v reťazci; a výhodnejšie asi 2 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvený znamená, že jedna alebo viac nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl, sú naviazané na lineárny alkenylový reťazec. Nižší alkenyl znamená asi 2 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci, ktorý môže byť nerozvetvený alebo rozvetvený. Výraz substituovaný alkenyl znamená, že alkenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, alkylu, arylu, cykloalkylu, kyano a alkoxy. Neobmedzujúce príklady vhodných alkenylových skupín zahrnujú etenyl, propenyl, n-butenyl a 3-metylbut-2-enyl.
Alkinyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorá môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená a obsahuje asi 2 až asi 15 atómov uhlíka v reťazci. Výhodné alkinylové skupiny obsahujú asi 2 až asi 12 atómov uhlíka v reťazci; a výhodnejšie asi 2 až asi 4 atómy uhlíka v reťazci. Rozvetvený znamená, že jedna alebo viac nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl, sú naviazané na lineárny alkinylový reťazec. Nižší alkinyl znamená asi 2 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci, ktorý môže byť nerozvetvený alebo rozvetvený. Neobmedzujúce príklady vhodných alkinylových skupín zahrnujú etinyl, propinyl a 2-butinyl. Výraz substituovaný alkinyl znamená, že alkinylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými
-7substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z alkylu, arylu a cykloalkylu.
Alkylén znamená alkándiylovú skupinu, vo všeobecnosti obsahujúcu voľné väzby na dvoch atómoch uhlíka. Neobmedzujúce príklady zahrnujú metylén, etylén, propylén a podobne.
Aryl znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 6 až asi 14 atómov uhlíka, výhodne asi 6 až asi 10 atómov uhlíka. Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo voliteľne substituovaná na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, OCF3, OCOalkyl, OCOaryl, CF3, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných arylových skupín zahrnujú fenyl a naftyl. Arylová skupina sa tiež môže substituovať spojením dvoch susediacich atómov uhlíka na jej aromatickom kruhu kombináciou jedného alebo viacerých atómov uhlíka a jedného alebo viacerých atómov kyslíka, ako je napríklad metyléndioxy, etyléndioxy a podobne.
Arylén znamená dvojväzbovú skupinu, odvodenú z aromatického uhľovodíka odstránením atómu vodíka z dvoch atómov uhlíka kruhu. Neobmedzujúce príklady zahrnujú fenylén a podobne.
Heteroaryl znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 5 až asi 14 atómov kruhu, výhodne asi 5 až asi 10 atómov kruhu, v ktorom jeden alebo viac atómov kruhu je prvok iný než uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra, samostatne alebo v kombinácii. Výhodné heteroaryly obsahujú asi 5 až asi 6 atómov kruhu. Heteroaryl sa môže voliteľne substituovať na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle
-8vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Predpona aza, oxa alebo tia pred podstatným menom heteroaryl znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylu sa môže voliteľne oxidovať na príslušný N-oxid. Neobmedzujúce príklady vhodných heteroarylov zahrnujú pyridyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, triazolyl a podobne.
Heteroarylén znamená dvojväzbovú skupinu, odvodenú z heterocyklickej aromatickej zlúčeniny odstránením atómu vodíka z dvoch atómov uhlíka kruhu, ako je napríklad dvojväzbová skupina, odvodená z pyridínu, pyrolu a podobne.
Aralkyl” znamená aryl-alkylovú skupinu, v ktorej aryl a alkyl sú opísané vyššie. Výhodné aralkyly zahrnujú nižšiu alkylovú skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných aralkylových skupín zahrnujú benzyl, 2-fenetyl a naftenylmetyl. Väzba na pôvodnú skupinu je cez alkyl.
Alkylaryl” znamená alkyl-arylovú skupinu, v ktorej alkyl a aryl sú opísané vyššie. Výhodné alkylaryly zahrnujú nižšiu alkylovú skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných alkylarylových skupín zahrnujú o-tolyl, p-tolyl a xylyl. Väzba na pôvodnú skupinu je cez alkyl.
Cykloalkyl znamená nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne asi 5 až asi 10 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkylové kruhy obsahujú asi 5 až asi 7 atómov kruhu. Cykloalkyl môže byť voliteľne substituovaný na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, hetero
-9aralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických cykloalkylov zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobne. Neobmedzujúce príklady vhodných multicyklických cykloalkylov zahrnujú 1-dekalinyl, norbomyl, adamantyl a podobne.
Halo znamená fluór-, chlór-, bróm- alebo jódskupiny. Výhodné sú fluór-, chlór- alebo bróm-, výhodnejšie sú fluór a chlórskupiny.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné sú fluór, chlór alebo bróm, výhodnejšie fluór a chlór.
Halogénalkyľ znamená alkyl, ako je určený vyššie, kde jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených halogénskupinou, určenou vyššie.
Cykloalkenyl znamená nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne asi 5 až asi 10 atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahujú asi 5 až asi 7 atómov kruhu. Cykloalkenyl môže byť voliteľne substituovaný na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických cykloalkenylov zahrnujú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl
- 10a podobne. Neobmedzujúcim príkladom vhodného multicyklického cykloalkenylu je norbornylenyl.
Heterocyklenyl znamená nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne asi 5 až asi 10 atómov uhlíka, v ktorom jeden alebo viac atómov v kruhovom systéme je prvok iný než uhlík, napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry, samostatne alebo v kombinácii, a ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík alebo dvojitú väzbu uhlíkdusík. V systéme kruhu nie sú prítomné žiadne priľahlé atómy kyslíka a/alebo síry. Výhodné heterocyklenylové kruhy obsahujú asi 5 až asi 6 atómov. Predpona aza, oxa alebo tia pred podstatným menom heterocyklenyl znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklenyl sa môže voliteľne substituovať na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylu sa môže voliteľne oxidovať na príslušný N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických azaheterocyklenylových skupín zahrnujú 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl a podobne. Neobmedzujúce príklady vhodných oxaheterocyklenylových skupín zahrnujú 3,4dihydro-2/-/-pyrán, dihydrofuranyl a podobne. Neobmedzujúci príklad vhodnej multicyklickej oxaheterocyklenylovej skupiny je 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických tiaheterocyklenylových kruhov zahrnujú dihydrotiopentyl, dihydrotiopyranyl a podobne.
Heterocyklyl znamená nearomatický nasýtený monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci asi 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne asi 5 až
-11 asi 10 atómov kruhu, v ktorom jeden alebo viac atómov v kruhovom systéme je prvok iný než uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra, samostatne alebo v kombinácii. V kruhovom systéme nie sú prítomné žiadne susediace atómy kyslíka a/alebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahujú asi 5 až asi 6 atómov kruhu. Predpona aza, oxa alebo tia pred podstatným menom heterocyklyl znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklyl sa môže voliteľne substituovať na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylu sa môže voliteľne oxidovať na príslušný N-oxid, S-oxid alebo S,Sdioxid. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických heterocyklylových kruhov zahrnujú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl a podobne.
Arylcykloalkenyľ znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného arylu a cykloalkenylu, ako sú tu určené, odstránením atómu vodíka z cykloalkenylovej časti. Výhodné arylcykloalkenyly sú tie, kde aryl je fenyl a cykloalkenyl pozostáva z asi 5 až asi 6 atómov. Arylcykloalkenyl sa môže voliteľne substituovať na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-,
- 12Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných arylcykloalkenylov zahrnujú 1,2dihydronaftalén, indén a podobne. Väzba na materskú skupinu je cez nearomatický atóm uhlíka.
Cykloalkenylaryl znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného arylcykloalkenylu, ako je tu určený, odstránením atómu vodíka z arylovej časti. Neobmedzujúcimi príkladmi vhodných cykloalkenylarylov sú tie, ktoré sú tu opísané pre arylcykloalkenyl, s výnimkou toho, že väzba na materskú skupinu je cez aromatický atóm uhlíka.
Arylcykloalkyl znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného arylu a cykloalkylu, ako sú tu určené, odstránením atómu vodíka z cykloalkýlovej časti. Výhodné arylcykloalkyly sú tie, kde aryl je fenyl a cykloalkyl pozostáva z asi 5 až asi 6 atómov. Arylcykloalkyl sa môže voliteľne substituovať na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Neobmedzujúce príklady vhodných arylcykloalkylov zahrnujú 1,2,3,4-tetrahydronaftyl a podobne. Väzba na materskú skupinu je cez nearomatický atóm uhlíka.
Cykloalkylaryľ znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného arylcykloalkylu, ako je tu určený, odstránením atómu vodíka z arylovej časti. Neobmedzujúce príklady vhodných cykloalkylarylov sú tie, ktoré sú tu opísané pre arylcykloalkylovú skupinu, s výnimkou toho, že väzba na materskú skupinu je cez aromatický atóm uhlíka.
-13Heteroarylcykloalkyl znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného heteroarylu a cykloalkylu, ako sú tu určené, odstránením atómu vodíka z cykloalkylovej časti. Výhodnými heteroarylcykloalkylmi sú tie, kde ich heteroaryl pozostáva z asi 5 až asi 6 atómov a cykloalkyl pozostáva z asi 5 až asi 6 atómov. Predpona aza, oxa alebo tia pred heteroarylom znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heteroarylcykloalkyl môže byť voliteľne substituovaný na kruhu nahradením vhodného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NC(O)- a Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, arylu a aralkylu. Atóm dusíka heteroarylovej časti heteroarylcykloalkylu sa môže voliteľne oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Neobmedzujúce príklady vhodných heteroarylcykloalkylov zahrnujú 5,6,7,8tetrahydrochinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1/-/-benzimidazolyl a podobne. Väzba na materskú skupinu je cez nearomatický atóm uhlíka.
Cykloalkylheteroaryľ znamená skupinu, odvodenú od kondenzovaného heteroarylcykloalkylu, ako je tu určený, odstránením atómu vodíka z heteroarylovej časti. Neobmedzujúcimi príkladmi vhodných cykloalkylheteroarylov sú tie, ktoré sú tu opísané pre heteroarylcykloalkyl, s výnimkou toho, že väzba na materskú skupinu je cez aromatický atóm uhlíka.
Aralkenyl znamená aryl-alkenylovú skupinu, v ktorej aryl a alkenyl sú, ako boli opísané vyššie. Výhodné aralkenyly obsahujú nižšiu alkenylovú skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných aralkenylových skupín zahrnujú 2-fenetenyl a 2naftyletenyl. Väzba na materskú skupinu je cez alkenyl.
Heteroaralkyl znamená heteroaryl-alkylovú skupinu, v ktorej heteroaryl a alkyl sú, akoo boli opísané vyššie. Výhodné heteroaralkyly obsahujú nižšiu alkylovú
- 14skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných aralkylových skupín zahrnujú pyridylmetyl, 2-(furán-3-yl)etyl a chinolín-3-ylmetyl. Väzba na materskú skupinu je cez alkyl.
Heteroaralkenyl znamená heteroaryl-alkenylovú skupinu, v ktorej heteroaryl a alkenyl sú, ako boli opísané vyššie. Výhodné heteroaralkenyly obsahujú nižšiu alkenylovú skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných heteroaralkenylových skupín zahrnujú 2-(pyrid-3-yl)etenyl a 2-(chinolín-3-yl)etenyl. Väzba na materskú skupinu je cez alkenyl.
Hydroxyalkyľ znamená HO-alkylovú skupinu, v ktorej alkyl je, ako bol určený vyššie. Výhodné hydroxyalkyly obsahujú nižší alkyl. Neobmedzujúce príklady vhodných hydroxyalkylových skupín zahrnujú hydroxymetyl a 2-hydroxyetyl.
Acyl znamená H-C(O)-, alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, alkinyl-C(O)-, cykloalkylC(O)-, cykloalkenyl-C(O)- alebo cykloalkinyl-C(O)- skupinu, v ktorej rôzne skupiny sú tie, ktoré boli opísané vyššie. Väzba na materskú skupinu je cez karbonyl. Výhodné acyly obsahujú nižší alkyl. Neobmedzujúce príklady vhodných acylových skupín zahrnujú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl a cyklohexanoyl.
Aroyľ znamená aryl-C(O)- skupinu, v ktorej arylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Väzba na materskú skupinu je cez karbonyl. Neobmedzujúce príklady vhodných skupín zahrnujú benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
Heteroaroyl znamená heteroaryl-C(O)- skupinu, v ktorej heteroarylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných skupín zahrnujú nikotinoyl a pyrol-2-ylkarbonyl. Väzba na materskú skupinu je cez karbonyl.
Alkoxy znamená alkyl-O- skupinu, v ktorej alkylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných alkoxyskupín zahrnujú metoxy, etoxy, n-propoxy a izopropoxy. Alkylová skupina je naviazaná na susednú skupinu cez kyslík éteru.
Aryloxy znamená aryl-O- skupinu, v ktorej arylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných aryloxyskupín zahrnujú fenoxy a naftoxy. Väzba na materskú skupinu je cez kyslík éteru.
Aralkyloxy znamená aralkyl-O- skupinu, v ktorej aralkylové skupiny sú, ako boli opísané vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných aralkyloxyskupín zahrnujú
- 15benzyloxy a 1- alebo 2-naftalénmetoxy. Väzba na materskú skupinu je cez kyslík éteru.
Alkylamino znamená -NH2 alebo -NH3 + skupinu, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka sa nahradilo alkylovou skupinou, ako je určené vyššie.
Arylamino znamená -NH2 alebo -NH3 + skupinu, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka sa nahradilo arylovou skupinou, ako je určené vyššie.
Alkyltio znamená alkyl-S- skupinu, v ktorej alkylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných alkyltioskupín zahrnujú metyltio, etyltio, /-propyltio a heptyltio. Väzba na materskú skupinu je cez síru.
Aryltio znamená aryl-S- skupinu, v ktorej arylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných aryltioskupín zahrnujú fenyltio a naftyltio. Väzba na materskú skupinu je cez síru.
Aralkyltio znamená aralkyl-S- skupinu, v ktorej aralkylová skupina je, ako bola opísaná vyššie. Neobmedzujúce príklady vhodných aralkyltioskupín zahrnujú benzyltio. Väzba na materskú skupinu je cez síru.
Alkoxykarbonyl znamená alkoxyskupinu, ako bola určená predtým, naviazanú na susednú materskú skupinu cez karbonyl. Neobmedzujúce príklady alkoxykarbonylových skupín zahrnujú -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3 a podobne.
Aryloxykarbonyľ znamená aryl-O-C(O)- skupinu. Neobmedzujúce príklady vhodných aryloxykarbonylových skupín zahrnujú fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl. Väzba na materskú skupinu je cez karbonyl.
Aralkoxykarbonyľ znamená aralkyl-O-C(O)- skupinu. Neobmedzujúcim príkladom vhodnej aralkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonyl. Väzba na materskú skupinu je cez karbonyl.
Alkylsulfonyľ znamená alkyl-S-(O2)- skupinu. Výhodnými skupinami sú tie, v ktorých alkylovou skupinou je nižší alkyl. Väzba na materskú skupinu je cez sulfonyl.
Alkylsulfinyľ znamená alkyl-S-(O)- skupinu. Výhodnými skupinami sú tie, v ktorých alkylovou skupinou je nižší alkyl. Väzba na materskú skupinu je cez sulfinyl.
Arylsulfonyl znamená aryl-S-(O2)- skupinu. Väzba na materskú skupinu je cez sulfonyl.
- 16Arylsulfinyl znamená aryl-S-(O)- skupinu. Väzba na materskú skupinu je cez sulfinyl.
Výraz voliteľne substituovaný znamená voliteľnú substitúciu špecifickými skupinami, radikálmi alebo zvyškami.
Ako sa tu používa, výraz prostriedok má zahrnovať produkt, obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovaných množstvách, ako aj akýkoľvek produkt, ktorý pochádza, priamo alebo nepriamo, z kombinácie špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.
Tiež sem majú byť zahrnuté prekurzory a solváty zlúčenín podľa tohto vynálezu. Výraz prekurzor, ako sa tu používa, označuje zlúčeninu, ktorá je prekurzorom látky, ktorá pri podaní subjektu podlieha chemickej premene metabolickými alebo chemickými procesmi, aby poskytla zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ a/alebo solvát. Diskusiu o prekurzoroch možno nájsť v prácach T. Higuchi a V. Stella: Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), zv. 14 A.C.S. Symposium Šerieš, a Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987), Edward B. Roche, ed., Američan Pharmaceutical Association a Pergamon Press, ktoré sú sem obe zahrnuté odkazom.
Solvát znamená fyzikálne spojenie zlúčeniny podľa tohto vynálezu s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla. Toto fyzikálne spojenie zahrnuje rôzne stupne iónovej a kovalentnej väzby, vrátane vodíkovej väzby. Za istých okolností solvát bude schopný izolácie, napríklad, keď jedna alebo viac molekúl rozpúšťadla bude včlenených do kryštálovej štruktúry kryštalickej tuhej látky. Solvát zahrnuje tak roztokovú fázu, ako aj izolovateľné solváty. Neobmedzujúce príklady vhodných solvátov zahrnujú etanoláty, metanoláty a podobne. Hydrát je solvát, kde molekulou rozpúšťadla je H2O.
Účinné množstvo alebo terapeuticky účinné množstvo má označovať množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je účinné na liečenie cicavca (napríklad človeka) s chorobou alebo stavom, sprostredkovaným MCH, a teda vyvoláva žiaduci terapeutický účinok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria soli, ktoré tiež patria do rámca tohto vynálezu. Pri odkaze na zlúčeninu všeobecného vzorca I sa tu rozumie, že tento zahrnuje odkaz na jej soli, pokiaľ nebude uvedené ináč. Výraz soľ(soli), ako sa tu
- 17používa, znamená soli kyselín, vytvárané s anorganickými a/alebo organickými kyselinami, ako aj soli zásad, vytvárané s anorganickými a/alebo organickými zásadami. Okrem toho, keď zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje zásaditú skupinu, ako je, ale neobmedzujúc sa naň, pyridín alebo imidazol, a kyslú skupinu, ako je, ale neobmedzujúc sa na ňu, karboxylovú kyselinu, môžu sa tvoriť zwitterióny (inertné soli), ktoré sú zahrnuté do výrazu soľ (soli), ako sa tu používa. Výhodné sú farmaceutický prijateľné (t. j. netoxické, fyziologicky prijateľné) soli, hoci sú užitočné aj iné soli. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I môžu vznikať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s určitým množstvom kyseliny alebo zásady, ako je ekvivalentné množstvo, v médiu, ako je napríklad médium, v ktorom soľ precipituje, alebo vo vodnom médiu s následnou lyofilizáciou.
Príkladné adičné soli s kyselinami zahrnujú acetáty, adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benzoáty, benzénsulforiáty, hydrogensírany, boráty, butyráty, citráty, kamforáty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, peroxosírany, 3-fenylpropionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, jantarany, sulfáty, sulfonáty (ako sú tie, ktoré sú tu uvedené), vínany, tiokyanáty, toluénsulfonáty (tiež známe ako tosyláty), undekanoáty a podobne. Okrem toho kyseliny, ktoré sa všeobecne považujú za vhodné na tvorbu farmaceutický užitočných solí zo zásaditých farmaceutických zlúčenín, opisujú napríklad S. Berge a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences 66(1), 1-19, 1977; P. Gould, International J. of Pharmaceutics 33, 201-217, 1986; Anderson a kol., The Practice of Medicinal Chemistry, 1996, Academic Press, New York; a The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na ich webovej stránke). Tieto opisy sú sem zahrnuté odkazom.
Príkladné zásadité soli zahrnujú soli amoniaku, soli alkalických kovov, ako je sodík, lítium a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápnika a horčíka, soli s organickými zásadami (napríklad organickými amínmi), ako sú benzatíny, dicyklohexylamíny, hydrabamíny (vytvorené s /V,/V-bis(dehydroabietyl)etyléndiamínom), A/-metyl-D-glukamíny, A/-metyl-D-glukamidy, terc-butylamíny, a
- 18soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne. Zásadité skupiny, obsahujúce dusík, sa môžu kvarterizovať činidlami, ako sú (nižší alkyl)-halogenidy (napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy), dialkylsulfáty (napríklad dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty), halogenidy s dlhým reťazcom (napríklad decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy), aralkylhalogenidy (napríklad benzyl- a fenetylbromidy), a ďalšie.
Všetky takéto kyslé a zásadité soli sa považujú za farmaceutický prijateľné soli v rámci tohto vynálezu a všetky kyslé a zásadité soli sa považujú za ekvivalentné voľným formám zodpovedajúcich zlúčenín na účely tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, solváty a prekurzory môžu existovať v ich tautomérnej forme (napríklad ako amid alebo iminoéter). Všetky takéto tautomérne formy sa považujú za súčasť tohto vynálezu.
Všetky stereoizoméry (napríklad geometrické izoméry, optické izoméry a podobne) zlúčenín podľa tohto vynálezu (vrátane stereoizomérov solí, solvátov a prekurzorov týchto zlúčenín, ako aj solí a solvátov ich prekurzorov), ako sú tie, ktoré môžu existovať v dôsledku asymetrických uhlíkov na rôznych substituentoch, vrátane enantiomérnych foriem (ktoré môžu existovať dokonca v neprítomnosti asymetrických uhlíkov), rotamérnych foriem, atropizomérov a diasteromérnych foriem sa považujú za patriace do rámca tohto vynálezu. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu napríklad v podstate nemusia obsahovať ostatné izoméry, alebo môžu byť zmiešané napríklad ako racemáty alebo so všetkými ostatnými alebo ináč vybranými stereoizomérmi. Chirálne centrá zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu mať S alebo R konfiguráciu, ako je určená IUPAC 1994 odporúčaniami. Použitie výrazov soľ, solvát, prekurzor a podobne má platiť rovnako pre soľ, solvát a prekurzor enantiomérov, stereoizomérov, rotamérov, tautomérov, racemátov alebo prekurzorov zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Ak sa ktorákoľvek premenná (napríklad aryl, heterocyklus, R1, atď.) vyskytne viac než jedenkrát v akejkoľvek zložke alebo vo všeobecnom vzorci I, jej určenie pri každom výskyte je nezávislé od jej určenia pri každom ďalšom výskyte. Tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú povolené len vtedy, ak také kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.
-19N-oxidy sa môžu tvoriť na terciárnom dusíku, prítomnom v X1, R alebo R2 substituente, alebo na =N- v substituente s heteroarylovým kruhom, a patria k zlúčeninám všeobecného vzorca I.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny, uvedené ďalej v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina Štruktúra
26 v CK^NH
17 Y ΟγΝΗ ,NH N
75 CX^NH
66 N
69
1 N
32 Ck^CI v Ογ-ΝΗ .NH jQpJ kJ^CHs a
30 CLz^xCI Q^NH Cl
112 w ¢5¾.°
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia cicavca (napríklad človeka) s ochorením alebo stavom, sprostredkovaným MCH, podávaním terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi.
Výhodnou dávkou je asi 0,001 až 100 mg/kg/deň zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej prekurzora. Zvlášť výhodnou je asi 0,01 až 25 mg/kg/deň zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
Ďalší aspekt tohto vynálezu sa zameriava na spôsob liečby obezity, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi, ktorý potrebuje také liečenie.
Ďalší aspekt tohto vynálezu sa zameriava na spôsob liečby porúch prijímania potravy a metabolických ochorení, ako je bulímia a anorexia, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi.
Ďalší aspekt tohto vynálezu sa zameriava na spôsob liečby hyperlipidémie, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi.
-25Ďalší aspekt tohto vynálezu sa zameriava na spôsob liečby hromadenia celulitov a tuku, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi.
Ďalší aspekt tohto vynálezu sa zameriava na spôsob liečby cukrovky II. typu, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora cicavcovi.
Okrem priameho” účinku zlúčenín podľa tohto vynálezu na MCH subtyp existujú ochorenia a stavy, pri ktorých bude užitočná strata hmotnosti, ako je rezistencia na inzulín, znížená tolerancia glukózy, cukrovka II. typu, hypertenzia, hyperlipidémia, srdcovocievne ochorenie, žlčníkové kamene, niektoré druhy rakoviny a spánkové apnoe.
Tento vynález sa tiež zameriava na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedený prekurzor a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič pre ňu.
Tento vynález sa tiež zameriava na farmaceutické prostriedky na liečenie obezity, ktoré obsahujú množstvo, potrebné na liečenie obezity, najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič pre ňu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú vyrábať spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, buď s použitím syntézy v roztokovej fáze alebo v tuhej fáze, ako znázorňujú nasledujúce reakčné schémy, prípravy a príklady, uvedené nižšie, a s použitím spôsobov, opísaných vo WO 98/05292, ktorých opis je sem zahrnutý odkazom.
Na nasledujúce rozpúšťadlá a reakčné činidlá môžeme odkazovať ich skratkami v zátvorkách:
tenkovrstvová chromatografia (TLC); dietyléter (Et2O);
dichlórmetán (CH2CI2);
1.2- dichlóretán (DCE);
etylacetát (AcOEt alebo EtOAc);
tetrahydrofurán (THF);
1.2- dimetoxyetán (DME);
metanol (MeOH);
etanol (EtOH);
acetonitril (CH3CN);
A/,A/-dimetylformamid (DMF);
kyselina octová (AcOH);
kyselina trifluóroctová (TFA);
trifluóracetanhydrid (TFAA);
kyselina sírová (H2SO4);
1-hydroxybenzotriazol (HOBt);
hydrochlorid 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI);
kyselina m-chlórperbenzoová (MCPBA);
hydroxid amónny (NH4OH);
trietylamín (Et3N);
4-dimetylaminopyridín (DMAP);
terc-butoxykarbonyl (Boe alebo ŕ-Boc);
vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (HPLC);
teplota topenia (t. t.);
spektroskopia nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR);
hmotnostné spektrálna analýza (MS);
mililiter (ml);
gram (g);
teplota miestnosti (teplota okolia) asi 25 °C (rt);
(+)-(1 R,2R)-trans-l ,2,3,4-tetrahydro-1 -(metylamino)-2-naftalenolhemitartrát (MAT);
a
9-borabicyklo[3.3.1]nonán (9-BBN).
Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde X1 je CH, X3 je O a Ar je 1,4-fenylén, sa pripravujú podľa spôsobu, opísaného v schéme 1:
-27Schéma 1
N-Boc ketón 1, ľahko pripravený z N-TFA prekurzora (syntézou, ktorá je opísaná vo WO 98/05292 pre m = n = 1) pomocou štandardného odstránenia TFA uhličitanom draselným v metanole/vode, po ktorom nasleduje N-ochrana di-ŕercbutyldikarbonátom, sa podrobí Wittigovej olefinácii, po ktorej nasleduje hydroborácia a oxidácia, aby sa získal alkohol 3. Suzukiho kondenzácia na alkohol 3 s kyselinou arylborónovou R-B(OH)2, po ktorej nasleduje pôsobenie biarylalkoholovým medziproduktom s izokyanátom R2-NCO, poskytne biarylkarbamát 4. Na tento biarylkarbamát 4 sa pôsobí TFA, aby sa odstránila Boc-chrániaca skupina a výsledný amín sa ďalej funkcionalizuje redukčnou amináciou vhodným aldehydom alebo ketónom, nukleofilným vytesnením alkyl- alebo aralkylhalogenidom, acyláciou acylhalogenidom alebo sulfonáciou, aby vznikol biarylkarbamát la. Alternatívne sa postupnosť krokov v schéme 1 môže zmeniť tak, že Suzukiho kondenzačné reakcia nastane po kondenzácii izokyanátom R2-NCO, alebo tak, že sa uskutoční na samom konci postupnosti, po odstránení Boc-chrániacej skupiny a funkcionalizácii, ako sme uviedli vyššie.
Zlúčeniny vzorca Ib, kde X1 je CH, X3 je NH a Ar je 1,4-fenylén, sa pripravujú podľa spôsobu, opísaného v schéme 2:
-28Schéma 2
Medziprodukt 3 zreaguje s difenylfosforylazidom, po čom nasleduje redukcia prechodného azidu, aby vznikol amín 5. Reakcia amínu 5 s izokyanátom R2-NCO, po ktorej nasleduje Suzukiho kondenzácia s kyselinou arylboritou, poskytuje biarylmočovinu 6. Potom, a ako pri konečnej syntéze la, odstránenie Boe pomocou TFA a ďalšia funkcionalizácia výsledného amínu poskytnú biarylmočovinu Ib.
Zlúčeniny vzorca Ic, kde X1 je CH, X3 je NH a Ar je 1,4-fenylén, sa pripravujú podľa spôsobu, opísaného v schéme 3 (m a n = 1):
Schéma 3
1) r2-nco
2) R-B(OH)2. Pd(Ph3)4
-29Redukčná alkylácia piperazínu 7 a 4-brómbenzaldehydu titanium-tetrá-'; izopropoxidom a dietylalumíniumkyanidom poskytuje Streckerove amíny 8a-b. ako . zmes diastereoizomérov. Boe chrániaca skupina v 8a-b sa odstráni pomocou TFA, potom sa uvoľnený voľný amín funkcionalizuje pomocou redukčnej aminácie vhodným aldehydom alebo ketónom, alebo alkyláciou alkyl- alebo äralkylhalogenidom. Kyanoskupina sa potom redukuje hydridom hlinitolítnym,'aby vznikli amíny 9a a 9b, ktoré sa môžu v tomto štádiu odseparovať. Reakcia amínu 9a a/alebo 9b s izokyanátom R2-NCO, po ktorej nasleduje Suzukiho kondenzačná reakcia s kyselinou arylborónovou R-B(OH)2, poskytne piperazínbiarylmočovinu lc-a : a/alebo Ic-b, ktorá sa tiež môže v tomto štádiu odseparovať. Oddelenie diastereoizomérov sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek štádiu syntézy, po a vrátane medziproduktov 9a-b. Akákoľvek zmena postupnosti v schéme, vrátane použitia iných chrániacich skupín alebo zjednodušenia, keď sa vychádza z nechráneného amínu 7, bude odborníkom v tejto oblasti zrejmá.
Kombinatorické knižnice zlúčenín vzorca Ib sa tiež dajú pripraviť s použitím chémie tuhej fázy, ako ukazuje schéma 4.
Schéma 4
-30Na zlúčeninu z knižnice medziproduktov 20, pripravenú spôsobom, podobným medziproduktu 5 zo schémy 2, sa pôsobí vhodným aldehydovým činidlom 21 v tuhej fáze, ako je 2-(4-formyl-3-metoxyfenoxy)etylpolystyrén od firmy Novabiochem v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný, aby vznikol živicou viazaný amín 22. Na ten sa pôsobí buď izokyanátom 23a alebo karbamoylchloridom 23b, voliteľne v prítomnosti zásady, ako je diizopropyletylamín, aby vznikla močovina 24. Chrániaca skupina sa odstráni pôsobením fluoridom a výsledný voľný amín 25 sa derivatizuje, ako je opísané v schéme 1 a schéme 2, aby vznikol 26. Produkt sa odstránil z tuhého nosiča pôsobením silnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová. Zmeny postupnosti, vrátane použitia alternatívnych chrániacich skupín, budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé.
Alternatívne cesty mechanizmov a analogické štruktúry v rámci tohto vynálezu budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé.
Východiskové materiály sa pripravujú známymi spôsobmi a/alebo spôsobmi, opísanými v prípravách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú aktivitu, antagonizujúcu MCH receptor, ktorá súvisí s farmaceutickou aktivitou na liečenie porúch stravovania, ako je obezita a hyperfágia, a cukrovky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú farmakologickú aktivitu v testovacom postupe, navrhnutom na demonštrovanie aktivity antagonistu MCH receptora. Tieto zlúčeniny sú netoxické vo farmaceutický terapeutických dávkach.
Test viazania na MCH receptor
Membrány z CHO buniek, exprimujúce MCH receptor, sa pripravili lýzou buniek pomocou 5mM HEPES po dobu 15 min. pri 4 °C. Bunkové lyzáty sa centrifúgovali (12,5000 x g, 15 min.) a peleta sa resuspendovala v 5 mM HEPES. Pre každú 96-jamkovú platňu (Microlite, Dynex Technologies) sa inkuboval 1 mg bunkových membrán s 10 mg perličiek aglutinínu SPA zo pšeničných klíčkov (Amersham) po dobu 5 min. pri 4 °C v objeme 10 ml väzbového pufra (25 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 10 mM NaCl, 5 mM MnCI2, 0,1 % BSA). Zmes membrána/perlička sa centrifúgovala (1500 x g, 3,5 min.), supernatant sa odsal a peleta sa resuspendovala v 10 ml väzbového pufra. Centrifugácia, odsanie a
-31 resuspendácia sa potom opakovali. Zmes membrána/perlička (100 μΙ) sa potom pridala do 96-jamkových platní, obsahujúcich 50 μΙ 500 pM [125I]-MCH (NEN) a 50 ml príslušnej koncentrácie zlúčeniny (4x požadovaná konečná koncentrácia). Nešpecifické viazanie sa určilo pridaním 1M MCH do viažucej reakčnej zmesi. Viažuca reakčná zmes sa inkubovala pri teplote miestnosti 2 h. Platne sa potom analyzovali v TOPCOUNT mikroplatňovom scintilačnom počítači (Packard). Údaje sa analyzovali a Ki hodnoty sa určili s použitím GraphPad Prim.
Pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa zistil rozsah aktivity na viazanie na MCH receptor (Ki hodnoty) od asi 0,0 nM do asi 1500 nM. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú výhodne väzbovú aktivitu v rozsahu od asi 0,1 nM do asi 250 nM, výhodnejšie od asi 0,6 nM do asi 30 nM a najvýhodnejšie od asi 0,6 nM do asi 2 nM.
Ešte ďalším aspektom tohto vynálezu sú kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora a ďalších zlúčenín, ako je opísané ďalej.
V súlade s tým je ďalším aspektom tohto vynálezu spôsob liečenia obezity, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi (napríklad žene alebo mužovi)
a) množstvo prvej zlúčeniny, pričom uvedená prvá zlúčenina je zlúčeninou všeobecného vzorca I, jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora; a
b) množstvo druhej zlúčeniny, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je protiobezitná a/alebo anorektická látka, ako je β3 agonista, tyreomimetická látka, anorektická látka alebo NPY antagonista, kde množstvá prvej a druhej zlúčeniny vedú k liečebnému účinku.
Tento vynález sa tiež zameriava na farmaceutický kombinovaný prostriedok, ktorý zahrnuje: terapeuticky účinné množstvo zmesi, obsahujúcej prvú zlúčeninu, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, druhú zlúčeninu, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je protiobezitná a/alebo anorektická látka, ako je β3 agonista, tyreomimetická látka, anorektikum alebo NPY antagonista; a/alebo voliteľne farmaceutický nosič, vehikulum alebo riedidlo.
-32Ďalším aspektom tohto vynálezu je súprava, ktorá zahrnuje:
a) množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, a farmaceutický prijateľného nosiča, vehikula alebo riedidla v prvej jednotkovej dávkovej forme;
b) množstvo protiobezitnej a/alebo anorektickej látky, ako je β3 agonista, tyreomimetická látka, anorektická látka alebo NPY antagonista, a farmaceutický prijateľného nosiča, vehikula alebo riedidla v druhej jednotkovej dávkovej forme; a
c) prostriedky, ktoré obsahujú uvedenú prvú a druhú dávkovú formu, kde množstvá prvých a druhých zlúčenín vedú k liečebnému účinku.
Výhodnými protiobezitnými a/alebo anorektickými látkami (vzatými jednotlivo alebo v ich akejkoľvek kombinácii), vo vyššie uvedených kombinovaných spôsoboch, kombinovaných prostriedkoch a kombinovaných súpravách, sú:
fenylpropanolamín, efedrín, pseudoefedrín, fentermín, agonista cholecystokinínu-A (ďalej uvádzaný ako CCK-A), inhibítor reabsorpcie monoamínu (ako je sibutramín), sympatomimetická látka, serotonergná látka (ako je dexfenfluramín alebo fenfluramín), agonista dopamínu (ako je brómkriptín), agonista receptora melanocyty-stimulujúceho hormónu alebo mimetická látka, analóg melanocyty stimulujúceho hormónu, antagonista kanabinoidného receptora, antagonista melanín koncentrujúceho hormónu, OB proteín (ďalej uvádzaný ako „leptín“), analóg leptínu, agonista leptínového receptora, antagonista galanínu alebo inhibítor alebo činidlo, znižujúce hladinu Gl lipázy (ako je orlistat). Ďalšie anorektické činidlá zahrnujú agonisty bombezínu, dehydroepiandrosterón alebo jeho analógy, agonisty a antagonisty glukokortikoidného receptora, antagonisty orexínového receptora, antagonisty urokortín viažuceho proteínu, agonisty glukagónu podobného peptid-1 receptoru, ako je exendín, a ciliárne neurotrofické faktory, ako je axokín.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia cukrovky, zahrnujúci podávanie cicavcovi (napríklad žene alebo mužovi)
a) množstvo prvej zlúčeniny, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina vzorca I, jej prekurzora, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora; a
-33b) množstvo druhej zlúčeniny, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je inhibítor aldózovej reduktázy, inhibítor glykogénfosforylázy, inhibítor sorbitoldehydrogenázy, inhibítor proteínovej tyrozínfosfatázy B1, inhibítor dipeptidylproteázy, inzulín (vrátane orálne biologicky dostupných inzulínových prípravkov), inzulínové mimetikum, metformín, akarbóza, PPAR-gama ligand, ako je troglitazón, rozaglitazón, pioglitazón alebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid, alebo chlórpropamid, kde množstvá prvej a druhej zlúčeniny vedú k liečebnému účinku.
Tento vynález sa tiež zameriava na farmaceutický kombinovaný prostriedok, zahrnujúci: terapeuticky účinné množstvo zmesi, obsahujúcej prvú zlúčeninu, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, jej prekurzora, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, druhú zlúčeninu, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je inhibítor aldózovej reduktázy, inhibítor glykogénfosforylázy, inhibítor sorbitoldehydrogenázy, inhibítor proteínovej tyrozínfosfatázy B1, inhibítor dipeptidylproteázy, inzulín (vrátane orálne biologicky dostupných inzulínových prípravkov), inzulínové mimetikum, metformín, akarbóza, PPAR-gama ligand, ako je troglitazón, rozaglitazón, pioglitazón alebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid, alebo chlórpropamid; a voliteľne farmaceutický nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je súprava, ktorá zahrnuje:
a) množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prekurzora, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora a farmaceutický prijateľného nosiča, vehikula alebo riedidla v prvej jednotkovej dávkovej forme;
b) množstvo inhibítora aldózovej reduktázy, inhibítora glykogénfosforylázy, inhibítora sorbitoldehydrogenázy, inhibítora proteínovej tyrozínfosfatázy B1, inhibítora dipeptidylproteázy, inzulínu (vrátane orálne biologicky dostupných prípravkov), inzulínového mimetika, metformínu, akarbózy, PPAR-gama ligandu, ako je troglitazón, rozaglitazón, pioglitazón alebo GW-1929, sulfonylmočoviny, glipazidu, glyburidu alebo chlórpropamidu a farmaceutický prijateľného nosiča, vehikula alebo riedidla v druhej jednotkovej dávkovej forme; a
-34c) prostriedky, ktoré obsahujú uvedenú prvú a druhú dávkovú formu, kde množstvá prvej a druhej zlúčeniny vedú k liečebnému účinku.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín, opísaných v tomto vynáleze, môžu byť inertnými, farmaceutický prijateľnými nosičmi buď tuhé látky alebo kvapaliny. Prípravky v tuhej forme zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a čapíky. Prášky a tablety môže tvoriť asi 5 až asi 95 percent aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče sú v doterajšom stave techniky známe, napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, oblátky a kapsuly sa môžu použiť ako tuhé dávkové formy, vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby rôznych prostriedkov možno nájsť v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Prípravky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodu alebo roztoky voda-propylénglykol na parenterálnu injekciu alebo pridanie sladidiel alebo opacitných činidiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Prípravky v kvapalnej forme tiež môžu zahrnovať roztoky na intranazálne podávanie.
Aerosólové prípravky, vhodné na inhaláciu, môžu zahrnovať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn, napríklad dusík.
Tiež sem patria prípravky vo forme tuhej látky, ktoré sa majú konvertovať krátko pred použitím na prípravky v kvapalnej forme buď na orálne alebo na parenterálne podávanie. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť dodávané cez kožu. Kožné prostriedky môžu mať formu krémov, mliek, aerosólov a/alebo emulzií, a môžu byť zahrnuté v kožnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, aké sú bežné v doterajšom stave techniky na tento účel.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takej forme je prípravok rozdelený na vhodne dimenzované jednotkové dávky,
-35obsahujúce príslušné množstvá aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo byť nastavené od asi 1 mg až do asi 100 mg, výhodne od asi 1 mg až do asi 50 mg, výhodnejšie od asi 1 mg do asi 25 mg, podľa konkrétnej aplikácie.
Použitá aktuálna dávka sa môže meniť v závislosti od potrieb pacienta a závažnosti stavu, ktorý sa lieči. Určenie vhodného dávkového režimu pre konkrétnu situáciu je odborníkom v tejto oblasti známe. Je vhodné, keď sa celková denná dávka môže rozdeliť a podávať po častiach počas dňa podľa potreby.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa bude regulovať podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára, ktorý zváži také faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta, ako aj závažnosť symptómov, ktoré sa liečia. Typický doporučený denný dávkový režim pre orálne podávanie môže mať rozsah od asi 1 mg/deň do asi 300 mg/deň, výhodne 1 mg/deň až 50 mg/deň, vo dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Tu opísaný vynález je doložený nasledujúcimi prípravkami a príkladmi, ktoré sa nemajú chápať ako také, ktoré by obmedzovali rámec tohto opisu. Alternatívne dráhy mechanizmov a analogické štruktúry budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé.
Tam, kde sú uvedené NMR údaje, získali sa 1H spektrá buď na Varian VXR200 (200 MHz, 1H), na Varian Gemini-300 (300 MHz) alebo na XL-400 (400 MHz) a udávajú sa ako ppm k nižším poliam od Me4Si s počtom protónov, multiplicitami a väzbovými konštantami v Hertzoch, udávanými v zátvorkách. Tam, kde sú uvedené LC/MS údaje, sa analýzy uskutočnili s použitím hmotnostného spektrometra Applied Biosystems API-100 a Shimadzu SCL-10A LC stĺpca: Altech platina C18, 3 mikrometre, 33 mm x 7 mm ID; gradientový tok: 0 min. -10% CH3CN, 5 min. - 95% CH3CN, 7 min. - 95% CH3CN, 7,5 min. - 10% CH3CN, 9 min. - stop. Uvedené sú retenčný čas a pozorovaný východiskový ión.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Táto zlúčenina (zlúčenina 1) sa pripravila podľa schémy 1.
Príklad 1-A
Do suspenzie metyltrifenylfosfóniumbromidu (43,2 g; 121 mmol) v THF (350 ml) sa pri -78 °C pridal 1,6N roztok n-butyllítia v hexánoch (75,6 ml; 121 mmol) a roztok sa zahrial na 0 °C, miešal 5 minút, potom sa ochladil na -78 °C. Pridal sa roztok brómketónu 1 (m a n = 1; 40,0 g; 110 mmol) v THF (150 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa surový produkt vylial do Et2O a vody, premyl sa polonasýtenou soľankou, soľankou, sušil sa nad Na2SO4 a skoncentroval sa na olej. Čistenie rýchlou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 85:15) poskytlo 31,4 g (79 %) ako bezfarebného olefínu
2.
Príklad 1-B
Do roztoku olefínu 2 (21,0 g; 57 mmol) v THF (40 ml) pri 0 °C sa pridal 0,5 N roztok 9-BBN v THF (198 ml) a reakčná zmes sa refluxovala pod dusíkom 2 h. Ochladená zmes sa skoncentrovala, pomaly sa na ňu pôsobilo 1:1 zmesou THF/EtOH (140 ml) pri 0 °C, po ktorej nasledoval po 30 minútach 30% vodný roztok H2O2 (140 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa konečný roztok skoncentroval EtOH, zriedil CH2CI2, prefiltroval cez Celíte a extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa podrobil rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 7:3 až 1:1), aby vzniklo 17,6 g (84 %) bezfarebného brómalkoholu 3.
-37Príklad 1-C
Zmes brómalkoholu 3 (600 mg; 1,62 mmol), kyseliny 3-kyanofenylborónovej (310 mg; 2,10 mmol), PdCI2 (PPh3)2 (75 mg) a Na2CO3 (600 mg) v DME (2,5 ml) a vody (2,5 ml) sa zahrievala na 72 °C 5 h. Ochladený roztok sa zriedil 0,1 N NaOH a extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa podrobil rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 8:2 až 1:1), aby vzniklo 440 mg (67 %) biarylalkoholu.
Príklad 1-D
Zmes biarylalkoholu (560 mg; 1,38 mmol), 3,5-dichlórfenylizokyanátu (320 mg; 1,7 mmol) a trietylamínu (0,2 ml; 1,38 mmol) v THF (5 ml) sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Skoncentrovanie rozpúšťadla, po ktorom nasledovalo čistenie rýchlou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 8:2 až 6:4) poskytlo 600 mg (73 %) biarylkarbamátu 4.
Príklad 1-E
Roztok biarylkarbamátu 4 (350 mg) v CH2CI2 (3 ml) a TFA (1 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti, potom sa skoncentroval. Surový produkt sa zriedil 1 N NaOH, extrahoval CH2CI2 a spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali sa, aby vzniklo 280 mg (96 %) biarylkarbamátamínu.
Príklad 1-F
Roztok biarylkarbamátamínu (30 mg; 0,06 mmol), 37% vodného roztoku formaldehydu (50 μΙ), Na2SO4 (400 mg) a triacetoxybórhydridu sodného (40 mg; 0,19 mmol) v DCE (0,5 ml) sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa kvenčovala MeOH (0,2 ml), po 15 min. sa zriedila 0,1 N NaOH a extrahovala CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa čistil preparatívnou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 1:1), aby vzniklo 8,5 mg produktu la ako voľnej zásady. Triturácia v Et2O poskytla 8,8 mg hydrochloridovej soli ako penu. 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCIs) δ 7,85 (s,1 H), 7,81 (br d, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 až 7,60 (m, 3H), 7,25 až 7,35 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (br s, 1H), 4,57 (dd, J = 11 Hz a 5,6 Hz, 1H),
4,45 (dd, J = 11 Hz a 9 Hz, 1 H), 2,99 (br d, 1 H), 2,80 až 2,95 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 až 2,10 (m, 3H), 1,30 až 1,75 (m, 4H); HRMS (M+H+) 508,1564.
S použitím tých istých spôsobov sa pripravili zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami:
Tabuľka 2
Zlúč. Štruktúrny vzorec HRMS (M+H+) LCMS (retenčný čas; MS) NMR
2 ΎΥΧ N 509,1514
3 Y QyNH N 536,1881
4 N 492,1845
5 H Kŕ- N 526,2106
-395a
508,1554 5,66; 508,1
5c
5d
II N
474,1941 5,51; 474,1
II. N
II N
509,1514 5,36:509,1
7,75 až 7,85 (m, 2H),
7,45 až 7,65 (m, 4H),
7,32 (s, 2H), 7,24 (d,
J=8,1 Hz 2H) 4,50 až
4,60 (m, 1H), 4,35 až
4,45 (m, 1H), 2,70 až
2,95 (m, 3H), 2,22 (s,
3H), 1,75 až 2,00 (m,
3H), 1,20 až 1,70 (m, 4H)
476,2146 5,31; 476,1
Neionizovateľná neionizovateľná
7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,8 Hz,
1H), 7,50 až 7,60 (m, 3H), 7,20 až 7,35 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,55 až 4,65 (m, 1H), 4,40 až
4,50 (m, 1H), 3,89 (br d, 1H), 3,74 (br d, 1H), 3,14 (s,
2H), 2,85 až 2,95 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,50 až 2,70 (m, 1H), 2,0 až 2,10 (m, 1H), 1,70 až 1,90 (m, 1H),
1,45 až 1,65 (m, 1H), 1,20 až 1,40 (m, 1H)
522,1709 6,36; 522,1
552,1829 6,26; 552,1
5j Cly-^CI 522,1715 5,91; 522,1 7,84 (s, 1Η), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1Η), 7,45 až
M ΟγΝΗ \.o 7,65 (m, 4H), 7,25 až 7,40 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,40 až 5,50 (m, 1H), 2,95 (br d,
1H), 2,79 (bŕd, 1H), 2,45
Ό ΓΌ< až 2,55 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 až 2,10 (m,
4H), 1,10 až 1,50 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3H)
5k CIWCI 522,1715 5,71; 522,1 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 až
v 7,65 (m, 4H), 7,36 (s,
ΟγΝΗ 1H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (s,
\χθ 1H), 5,35 až 5,50 (m,
Y 1H), 2,75 až 2,95 (m,
Ό r<x 2H), 2,22 (s, 3H), 1,55 až 2,05 (m, 6H), 1,20 až
YY 1,45 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,6 Hz, 3H)
5I W 550,2026 5,81; 550,1
Y
ΟγΝΗ
|í O
[I
5m ΟΙγγΟΙ 550,2026 5,86; 550,1
Y
ΟγΝΗ
YZ o ΥΥ^/\
[I
-42Príklad 2
(Zlúčenina 6)
Príklad 2-A
Biarylkarbamát 4, získaný v príklade 1-D (260 mg), sa podrobil chirálnej HPLC na stĺpci Chiracel AD (s eluovaním hexánmi/izopropanolom 9:1), aby vznikol v poradí elúcie: (i) enantiomér A 10a (130 mg); (ii) enantiomér B 10b (130 mg).
Príklad 2-B
Použitie postupnosti krokov z príkladu 1-E až 1-F na enantiomér 10a poskytlo konečnú zlúčeninu: HRMS (M+H+) 508,1554.
S použitím podobných spôsobov sa pripravili zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami:
-43Tabuľka 3
Zlúčenina Štruktúrny vzorec HRMS(M+H+)
7 W Enantiomér B 508,1554
Príklad 3
Táto zlúčenina (zlúčenina 8) sa pripravila podľa schémy 2.
Príklad 3-A
Do roztoku brómalkoholu 3 (15,4 g; 41,5 mmol) a trifenylfosfínu (11,0 g; 42 mmol) v THF (120 ml) vo vodnom kúpeli sa pridal dietylazodikarboxylát (6,61 ml; 42 mmol), po ktorom pomaly nasledoval difenylfosforylazid (9,03 ml; 42 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridala voda (30 ml), po ktorej nasledoval trifenylfosfín (22 g; 84 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala pod dusíkom cez noc. THF rozpúšťadlo sa odparilo, výsledná zmes sa zriedila 1 N NaOH a extrahovala CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0 až 90:10:1), aby vzniklo 8,1 g (51 %) brómamínu 5. Príklad 3-B
-44Roztok brómamínu (4,6 g; 10,4 mmol), 3,5-dichlórfenylizokyanátu (2,35 g;
12,5 mmol) a trietylamínu (0,7 ml; 5,2 mmol) v THF (25 ml) sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila 0,1 N NaOH, extrahovala CH2CI2 a sušila nad Na2SO4. Skoncentrovanie rozpúšťadiel, po ktorom nasledovala rýchla chromatografia cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 8:2 až 1:1), poskytlo 3,2 g (54 %) brómmočoviny.
Príklad 3-C
Zmes brómmočoviny (1,4 g; 2,40 mmol), kyseliny 3-pyridylborónovej (0,45 g; 3,6 mmol), Pd(PPh3)4 (0,56 g) a Na2CO3 (1,0 g) v DME (5 ml) a vode (5 ml) sa zahrievala na 75 °C cez noc. Ochladený roztok sa zriedil 0,1 N NaOH a extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa podrobil rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 1:1 po AcOEt), aby vzniklo 1,10 g (85 %) biarylmočoviny 6.
Príklad 3-D
Odstránenie Boc-chrániacej skupiny v biarylmočovine 6 (1,10 g) prebiehalo ako v príklade 1-E, aby poskytlo 0,95 g amínu biarylmočoviny.
Príklad 3-E
Roztok amínu biarylmočoviny (100 mg; 0,21 mmol), 2-brómetylmetyléteru (32 mg; 0,23 mmol) a uhličitanu draselného (60 mg; 0,42 mmol) sa zahrieval v CH3CN na 40 °C cez noc. Ochladený roztok sa zriedil 0,1 N NaOH a extrahoval CH2CI2, potom AcOEt. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa čistil preparatívnou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním CH2CI2/MeOH/NH4OH 9:1:0,2), aby vzniklo 39,2 mg hydrochloridovej soli Ib po triturácii Et2O: 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (s,1 H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,75 (brd, 1H), 7,25 až 7,40 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,25 až 3,40 (m, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,00 (br d, 1 H), 2,82 (br d, 1 H), 2,46 až 2,65 (m, 1H), 2,51 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,80 až 2,10 (m, 3H), 1,10 až 1,60 (m, 4H); HRMS (M+H+) 527,1979.
-45S použitím podobných spôsobov sa pripravili zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami:
Tabuľka 4
Zlúč. Štruktúrny vzorec HRMS (M+H+) 1H-NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCIj) LCMS (retenčný čas; MS)
9 (/¼ Ä)- 581,2084 8.40 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,55 až 7,65 (m, 4H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,18 (br d, 1H), 3,06 (br d, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,56 (br s, 1H), 1.40 až 2,10 (m, 15H)
10 CW' O ŇH 0^0- 647,1820
11 k-/ \J Ck^^ci Ct,NH rNH C^o- ^ch3 583,2236
12 CKx'^^.CI Q^NH N 561,2188
13 Ck^-^CI v Ox^NH N 641,2083
14 Y OyNH JlH Cš^ OtyCl^CHa N 648,2503 7,78 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,45 až 7,65 (m, 4H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 4,20 (br d, 2H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,03 (br d, 1H), 2,92 (br d, 1H), 2,45 až 2,80 (m, 4H), 2,10 až 2,30 (m, 2H), 1,98 (br s, 1H), 1,83 (br d, 2H), 1,30 až 1,65 (m, 6H), 2,24 (t, J=7,2 Hz, 3H)
15 ? qX/q^ 537,2186
16 “KV1 ,θζ/oxcj 619,1879
17 Gk^x^^CI ¥ ΟγΝΗ ^NH [Pj^ ^¥h3 N 507,1719
23 v CU-NH JlH cr0' 497,1875 8,49 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,49 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,20 až 7,35 (m, 2H), 7,13 (d, J=6 Hz, 2H), 7,07 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,47 (br s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,98 (br d, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,90 až 2,15 (m, 3H), 1,30 až 1,65 (m, 4H)
24 Y Cľ,NH Áh UJ o υ N 585,1498
25 clwcl Q^NH N 493,1564
26 CĽ^.CI Y CKxNH JíH jTCu N 547,2030 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,40 až 7,55 (m, 3H), 7,15 až 7,30 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,01 (br s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,12 (br d, 1H), 3,00 (br d, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,22 (d, J=6,3 Hz, 2H), 1,80 až 2,05 (m, 3H), 1,15 až 1,65 (m, 4H), 0,83 (m, 1H), 0,49 (d, J=8,1 Hz, 2H), 0,08 (d, J=4,8 Hz, 2H)
27 T ΟγΝΗ N 584,1982
28 ίγγ° qJÍh JlH qjJO’Oh 469,1554
29 Y ΟγΝΗ JlH N 600,1601 7,65 až 7,75 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,40 až 7,50 (m, 3H), 7,10 až 7,25 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (br d, 1H), 3,58 (br d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (q, J=5,4 Hz, 2H), 2,50 až 2,75 (m, 3H), 1,96 (br d, 1H), 1,15 až 1,70 (m, 4H), 1,14 (t, J=5,4 Hz, 3H)
30 Cly^CI ΟγΝΗ Cl 518,1345
31 cy qJjh JNH ^^CH3 483,1719
32 Y CXzNH 11H Cl 534,1287
33 CksjZ'^yxCI CyNH .NH Ck^-AsJ* kz-N-CH3 2h, 546,1482
34 W' CĽ,NH JlH ^n-ch3 500,1659
35 Ckx^CI V YqX7oÍCHi 526,2022
36 V QyNH c#o- 523,2029
37 σα Ck^-NH Λ 503,2583
38 Cr“ oUlH 489,2428
39 H ρ«3 φζ/α^° N 455,2430
40 Ä” (γθάχα Cl 502,1231
41 Ν 523,3075
42 γςτα ^-OkX-Cíý 617,2084
43 WC| Cl 556,1683
44 w1 449,2106
45 553,2145
46 CH3 551,1987
47 ΎΧςα θχΟ^ΟΐΗ Cl 486,1509
48 Cl CHs 544,1939
49 Cl 577,1927
50 ςΑ/ο Cl 619,1704
51 Q 494,2916 8,43 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7.70 až 7,80 (m, 2H), 7,50 až 7,65 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 5,90 (br s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (br d, 1H), 3,22 (br d, 1H), 2.70 až 2,85 (m, 2H), 1,25 až 2,15 (m, 15H)
52 cyfL^ci Áh ςΑΆ Cl 528,1979
53 Cl 578,1899 8,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 až 7,45 (m, 6H), 7,11 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,03 (br s, 1H), 6,85 až 7,00 (m, 2H), 4,83 (br s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,90 (br d, 1H), 2,78 (br d, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,10 (br t, 1H), 1,98 (br t, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,15 až 1,60 (m, 4H)
54 . nTi;¥j, o 578,1893
55 jfeo 507,1724
56 p/c?a K CHa 551,1987
57 cp/o^a 561,2183
58 pCm.' N 493,1554
59 ΎΛχ ^IXOh1 N 477,1849
60 N 491,2020
61 Cl 577,1944
62 (/ C^NH 565,1466
63 Xpr“ ίΎι>α (Qr^ V o 539,1985 8,83 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25 až 7,40 (m, 4H), 7,00 až 7,15 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,08 (br t, 1H), 2,96 (br d, 1H), 2,74 (br d, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,17 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,75 až 2,00 (m, 2H), 1,15 až 1,55 (m, 4H)
63a V Ο<^ΝΗ ,NH (ΡγΧΧ 4,16; 497,1
63b CI\x^YCI 7,44 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,86; 552,1
Y ΟγΝΗ .NH 7,15 až 7,25 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,80 až 3,90 (m, 1H), 3,25 až 3,40 (m, 1H), 2,97 (br d,
1H), 2,87 (br d, 1H), 2,55
CH W k/Ύ až 2,65 (m, 1H), 2,31 (s,
3H), 1,85 až 2,10 (m, 3H),
Cl 1,50 až 1,60 (m, 2H), 1,25 až 1,45 (m, 2H)
63c C*Y^/CI 5,21; 500,1
Y
ΟγΝΗ .NH
l Ux
O
i F
63d t iíY 503,2583 4,51; 503,1
Y
ΟγΝΗ .NH
Q J Ιγ
Cl
63e ciyyci 599,1642 5,26; 599,1
Y
O^NH .NH
Y' π ΊΓ i
YYf Y^. J1 k/N
(1 p ó o
1 r 1 «J
63f CIY^VCI 633,1500 5,46; 633,1
Y
ΟγΝΗ .NH
ΪϊΊ P
Γν Pn Aj! ó''b
II
III N
63g 547,1343 4,76; 547,1
V
ΟγΝΗ .NH
Y II 1 1
L J N o'o
63h o - o neionizovateľná 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7, 45 až 7,60 (m, 4H), 7,23 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,75 až neionizovateľná
.NH 3,95 (m, 2H), 3,69 (br d, 1H),
3,30 až 3,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,45 až 2,75 (m, 3H),
Pr 1,95 až 2,05 (m, 1H), 1,55 až
o II b'o 1,75 (m, 1H), 1,15 až 1,55 (m, 3H)
III N
63i CIWCI 5,46; 627,1
Y
O^NH .NH
ΥΊ ^ΎΊ ΠΛ
iTY kJ UJPc)
O
íl N
63j Y O^NH .NH °'Ί 561,1499 4,66; 561,1
63k QCI O^NH .NH ^YCX ΥΥ ( J oΊ N 1 527,1876 8,58 (m, 1H), 7,85 až 7,95 (m, 1H), 7,35 až 7,65 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,05 až 7,15 (m, 2H), 6,85 až 6,95 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,80 až 4,00 (m, 2H), 3,69 (br d, 1H), 3,30 až 3,45 (m, 1H), 2,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,55 až 2,85 (m, 3H), 1,95 až 2,10 (m, 1H), 1,60 až 1,75 (m, 1H), 1,05 až 1,50 (m, 6H) 4,31; 527,1
631 gcl O^NH NH Xnh 435,1941 3,81; 435,1
63m OyN^^.01 .NH U Cl 570,1851 5,56; 570,1
63η Υγγ1 _ΝΗ _ Λ Λ 1 ,Ν Υ 650,1735 7.49 (s, 1Η), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 až 7,40 (m, 4H), 7,05 až 7,20 (m, 4H), 7,04 (br s, 1H), 6,65 až 6,95 (m, 4H), 4,92 (br s, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,70 až 3,85 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,20 až 3,35 (m, 1H), 2,90 (br d, 1H), 2,78 (br d, 1H), 2.50 až 2,60 (m, 1H), 1,70 až 2,00 (m, 3H), 1,10 až 1,60 (m, 4H) 5,81:650,1
63ο n γ^γ01 ,ΝΗ ILJ /^ΧΥχΖν./ U 575,1656 4,91:575,1
63ρ ΎΝγνα ,ΝΗ ιίγ ι W Υ CI 608,1304 5,91:608,1
63q ^ΝΗ (νθ'θ'χ να ν“ υ 637,2248 5,46; 637,2
63r A Cl o H θγΝ .NH vcl Cl -N <P °c 594,1127 5,88; 594,1
63s H 500,1672 5,01; 500,1
θγΝ. rrcl
.NH YAF
CY
ΓΥ 1 Nx
o
Cl
63t H 514,1823 4,91; 514,1
ογΥ rrci
.NH
ΓΎ
ΓΤ Cn^/
Cl
63u H °γΓΚ .NH /VCI 554,2151 7,25 až 7,55 (m, 7H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,00 až 5,06; 554,1
CC 7,10 (m, 1H), 6,93 (t, J=8,7
Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H),
CY 3,65 až 3,80 (m, 1H), 3,30
U C^N_ až 3,45 (m, 1H), 3,20 (br d,
L2 1H), 3,10 (br d, 1H), 2,55
V Cl až 2,75 (m, 2H), 1,80 až 2,20 (m, 4H), 1,40 až 1,80 (m, 11 H)
63ν ψ Cl 0 H °ύν N H Tj a: 0 1 593,1548 7,25 až 7,55 (m, 7H), 7,15 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,85 až 7,05 (m, 3H), 4,87 (br s, 1H), 3,75 až 3,85 (m, 1H), 3,67 (br d, 1H), 3,54 (br d, 1H), 3,20 až 3,30 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,55 až 2,80 (m, 3H), 1,85 až 2,00 (m, 1H), 1,55 až 1,65 (m, 1H), 1,05 až 1,35 (m, 2H) 5,46; 593,1
63w H ΟγΝχ .NH a: 579,1394
a Ó'Y1
Cl
63χ H <Y« .NH a: 607,1707 5,31; 607,1
¢7 lí^í N./ cT™
Cl 1
63y H OyN .NH n: 540,1992 5,41; 540,1
7 0 1
Cl
63ζ OyNy^yCI .NH kJkF 7 o Cl 1 558,1733 5,82; 558,1
63aa .NH kJkF ψ °^Ί Cl 578,1446 5,52; 578,1
63ab θγΝ^Ι NH kJLF 1 511,2283 3,76; 511,1
63ac °YN'fYc' .NH V~F L^nh 453,1853 3,66; 453,1
63ad ΎΝγΥ nH CfAc| θύυ U·. Cl 516,1382 5,36; 516,1
63ae ΎΝγΧ <NH Vy ίΎι) Cl 1 ° ci I 560,1645 5,51; 560,1
63af °ΎΠγΥ rNH Vx Cl 570,1851 5,51; 570,1
63ag VfT .Λ Ý^1 V^NH Cl 502,1224 5,36; 502,1
63ah °γΝΊΠ AH xa.f II 1 N 535,2277 4,61; 535,1
-64Príklad 4
Príklad 4-A
Použitie postupnosti krokov z príkladu 3-A až 3-C na amín 5 s príslušnými reakčnými činidlami poskytlo medziprodukt 6. Čistenie tohto medziproduktu (525 mg) chirálnou HPLC sa uskutočnilo na stĺpci Chiracel OD (s eluovaním hexánmi/izopropanolom 8:2), aby vznikol v poradí elúcie: (i) enantiomér A 11a (250 mg); (ii) enantiomér B 11 b (250 mg).
Príklad 4-B
Použitie postupnosti krokov z príkladu 1-E až 1-F na enantiomér 11a s príslušnými reagentami poskytlo konečnú zlúčeninu: 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCIa) δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 až 7,55 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (br s, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,70 až 2,05 (m, 3H), 1,10 až 1,65 (m, 4H); HRMS (M+H+) 507,1714.
-65S použitím podobných spôsobov sa pripravili zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami:
Tabuľka 5
Zlúčenina Štruktúrny vzorec Enantiomér HRMS(M+H+)
65 A 641,2084
66 xv Cl N A 551,1987
67 XV ζψγχ a B 507,1719
68 Y %> B 641,2078
69 XV B 551,1993
-66Príklad 5
Zlúčenina 70
Zlúčenina 71
Tieto zlúčeniny sa pripravili podľa schémy 3.
Príklad 5-A
Roztok 4-brómbenzaldehydu (14,8 g; 80 mmol), N4-Boc chráneného (S)-2metylpiperazínu (16,1 g; 80 mmol - pripravený reakciou komerčného (S)-2-metylpiperazínu s /V-(terc-butoxykarbonyl)ftalimidom) a izopropoxidu titaničitého (25,6 ml; 86 mmol) v DCE (150 mmol) sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Na zmes sa opatrne pôsobilo dietylalumíniumkyanidom 1N v toluéne (142 ml) a miešala sa 4 h pri 75 °C. Ochladený roztok sa zriedil CH2CI2/AcOEt 1:1, a pridal sa Celíte, po čom nasledovala po kvapkách voda (30 ml). Výsledná kaša sa prefiltrovala cez Celíte, skoncentrovala a čistila rýchlou chromatografiou cez silikagél (eluovaním hexánmi/AcOEt 1:1), aby vzniklo 23,3 g (74 %) zmesi diastereoizomérov 8a-b ako olej.
Príklad 5-B
Odstránenie Boc-chrániacej skupiny v 8a-b (12,17 g; 310 mmol) sa uskutočnilo ako v príklade 1-E, aby poskytlo 9,5 g (100 %) voľného amínu ako zmes diastereoizomérov.
-67Príklad 5-C
Piperazínová N-funkcionalizácia voľného amínu (4,0 g; 13,6 mmol) propionaldehydom sledovala spôsob podobný jednému z opísaných v príklade 1-F, aby poskytla po rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 1:1 po AcOEt) 4,3 g (93 %) diastereoizomérnej zmesi brómkyanomedziproduktov.
Príklad 5-D
K brómkyanomedziproduktom (4,3 g; 12,8 mmol) v THF (40 ml) sa pri 0 °C pomaly pridal hydrid hlinitolítny 1N v THF (38,4 ml), po ktorom nasledoval trifluoridéterát boritý (1,73 ml; 14,1 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Konečný roztok sa pomaly vylial do ľadom chladenej 2N H2SO4, miešal sa 1 h, potom sa neutralizoval 3N NaOH a extrahoval CH2CI2. Po skoncentrovaní surový produkt prešiel cez silikagélovú vrstvu (s eluovaním CH2CI2/MeOH 9:1 až 7:3), aby vzniklo 2,0 g (50 %) zmesi diastereoizomérov 9a-b ako olej.
Príklad 5-E
Suzukiho kondenzácia 9a-b (2,0 g; 5,9 mmol) a kyseliny 3-kyanofenylborónovej prebiehala ako v príklade 1-C, aby poskytla po rýchlej chromatografii cez silikagél (s eluovaním CH2CI2/MeOH 9:1) 1,54 g (74 %) biarylamínu ako zmes diastereoizomérov.
Príklad 5-F
Reakcia biarylamínovej diastereomérnej zmesi (150 mg; 0,41 mmol) so 4fluór-3-trifluórmetylfenylizokyanátom prebiehala ako v príklade 3-B. Čistenie preparatívnou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním CH2CI2/AcOEt 7:3) poskytlo v poradí eluovania: ako prvé Ic-a (s predbežne priradenou (S,S) konfiguráciou), 22,3 mg ako hydrochloridovú soľ - 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3) Ô 7,91 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 až 7,70 (m, 6H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (br s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,50 až 3,80 (m, 2H),
2,70 až 2,90 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,05 až 2,45 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H) - HRMS (M+H+) 568,2700; ako druhé Ic-b (s predbežne priradenou (R,S) konfiguráciou), 124,5 mg ako hydrochloridovú soľ - 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3) δ 7,65 až 7,80 (m, 3H), 7,40 až 7,60 (m, 7H), 6,98 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,07 (br s, 1H),
3,70 až 3,80 (m, 1H), 3,40 až 3,70 (m, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,15 až 2,60 (m, 6H),
1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H) - HRMS (M+H+) 568,2700. S použitím podobných spôsobov sa pripravili zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami (Poznámka: predbežné priradenia chirality boli založené na porovnaní NMR údajov, ako aj TLC vlastností):
Tabuľka 6
Zlúčenina Štruktúrny vzorec HRMS(M+H+) H-NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3)
72 QyNH N 508,1674 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,50 až 7,60 (m, 2H), 7,25 až 7,35 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 3,55 až 3,80 (m, 4H), 2,60 až 2,80 (m, 6H), 2,43 (s, 3H)
73 v CkxNH JlH Ň 495,1349 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 až 7,65 (m, 5H), 7,31 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,60 až 3,75 (m, 4H), 3,45 až 3,60 (m, 2H), 2,46 (m, 4H)
74 V CC-NH N 576,2290
75 αρ,α Ο^Η 576,2302
76 ά° CK.NH 560,2599
77 Ck^NH 594,2846
78 ΟχχΝΗ 544,2872
79 cľJih .-ΝΗ Ν 576,2291
80 ér” OyNH N 560,2599
81 ér' Q^-NH N 544,2895
82 6V QyNH ^NH (jYY N 594,2852
83 Ογγϋ CL^NH ^NH N 576,2285
84 CL,NH 550,2148
85 6rcl ΟγζΝΗ ^NH 534,2439
86 N 518,2721
87 QyNH 550,2148
88 ό·“ <2γΝΗ JnH 'V^yU 534,2444 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,40 až 7,55 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,21 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,82 (br s, 1H), 2,25 až 2,60 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H)
89 ó* CkxNH ^NH N 594,2852
90 <ír ΟγΝΗ >.NH N 560,2693
91 & ΟγΝΗ Jnh N 576,2302
92 ΟγΝΗ /NH N 576,2302
93 Ťa: (^ατγ N 550,2143
94 χνχ N 518,2733
95 N 568,2700
96 568,2700
97 N 518,2733
98 CK^CI V ΟγΝΗ >H pXŤU^ N 562,2144
99 ŕr° CyNH >H N 546,2432 7,70 až 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,35 až 7,55 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (t, J=8,5 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,60 až 3,75 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 2,67 (br s, 1H), 2,45 až 2,60 (m, 3H), 2,10 až 2,35 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,49 (d, J=7,5 Hz, 2H), 0,07 (d, J=4,6 Hz, 2H)
100 Xrci /X N 566,2097
101 χχ N 566,2097
102 Y” χ\ N 550,2394
103 X v 550,2389
104 N 534,2687 7,83 (s, 1H), 7,70 až 7,80 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,40 až 7,55 (m, 3H), 6,94 (d, J=9 Hz, 2H), 6,38 (t, J=9 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,40 až 2,70 (m, 5H), 2,20 až 2,35 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3H)
105 άα p/ASx N 546,2438
106 ογα QyNH Yh γζτώ^ N 562,2142
107 N 518,2730
108 m <γΝΗ .NH N 580,2690
109 ώχ N 530,2732
-76Príklad 6
Zlúčenina 110
Príklad 6-A
Do roztoku amínu 5 (325 mg; 0,85 mmol) v CH2CI2 (3 ml) sa pri 0 °C pridal pyridín (102 μΙ; 1,3 mmol), po ktorom nasledoval trifluóracetanhydrid (131 μΙ; 0,93 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Surová zmes sa priamo čistila rýchlou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním CH2CI2/MeOH 95:5 až 9:1), aby vzniklo 300 mg (75 %) trifluóracetamidu.
Príklad 6-B
Na trifluóracetamid (300 mg; 0,63 mmol) v THF (2 ml) sa pri 0 °C pôsobilo 60% disperziou NaH v minerálnom oleji (50 mg; 0,63 mmol), po ktorom nasledoval Mel (60 μΙ; 0,94 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. THF sa odparil, zvyšok sa zriedil vodou a extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýtenou soľankou, sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou cez silikagél (s eluovaním hexánmi/AcOEt 4:1 až 1:1), aby vzniklo 200 mg (65 %) A/-metyltrifluóracetamidu.
Príklad 6-C
Roztok A/-metyltrifluóracetamidu (200 mg; 0,41 mmol) a uhličitanu draselného (282 mg; 2,0 mmol) v MeOH (4 ml) a vode (1 ml) sa miešal pri teplote miestnosti cez noc. Po skoncentrovaní MeOH sa zmes zriedila vodou a extrahovala CH2CI2, potom AcOEt. Organické vrstvy sa premyli nasýtenou soľankou, sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali na výťažok 190 mg (100 %) A/-metylamínu 12.
-77Príklad 6-D
Aplikovanie postupnosti krokov z príkladu 3-B až 3-E na /V-metylamín 12 s príslušnými činidlami poskytlo konečnú zlúčeninu: 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 až 7,65 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 14 Hz a 5 Hz, 1H),
3,67 (dd, J = 14 Hz a 10 Hz, 1 H), 3,04 (br d, 1 H), 2,75 až 2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 1,90 až 2,15 (m, 3H), 1,20 až 1,75 (m, 4H); HR (M+H+) 521,1884.
Príklad 7
Zlúčenina 111
Príklad 7-A
Do roztoku Boc2O (240 mg; 1,10 mmol) v bezvodom CH2CI2 (3 ml) sa pridal DMAP (100 mg; 0,82 mmol), po ktorom nasledoval amín 5 (300 mg; 0,78 mmol) v CH2CI2 a reakčná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Surová zmes sa vyliala do 0,2 N NaOH, extrahovala CH2CI2, potom AcOEt. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, skoncentrovali a surový produkt sa čistil preparatívnou silikagélovou chromatografiou (s eluovaním hexánmi/AcOEt 7:3), aby vzniklo 227 mg (55 %) indolínmočoviny 13.
Príklad 7-B
Aplikovanie postupnosti krokov z príkladu 3-C až 3-E na indolínmočovinu 13 s príslušnými činidlami poskytlo konečnú zlúčeninu: 1H NMR (voľná báza, 300 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 až 7,70 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 až 7,15 (m, 2H), 6,86 (t, 7,1 Hz, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,35 (m, 1H),
-784,03 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90 až 2,15 (m, 3H), 1,25 až 1,75 (m, 4H); HR (M+H+) 465,2650.
S použitím podobných postupov sa pripravila zlúčenina s nasledujúcou štruktúrou:
Tabuľka 7
Zlúčenina Štruktúrny vzorec HRMS(M+H+) LCMS (retenčný čas; MS)
112 yvci .NH kAp N 505,2174
113 ΟγΟ .NH lll 1 N 509,2907 4,66; 509,1
Príprava 1
Príprava 2-trimetylsilanyletylesteru kyseliny 4-[1-(4-brómfenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminoetyl]piperidín-1 -karboxylovej (17).
Príprava 1-A
Medziprodukt 3 (5,6 g, 14,6 mmol), pripravený, ako je opísané v príklade 1-A a 1-B, sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml). Pridali sa trifenylfosfín (4 g, 15,3 mmol) a dietylazodikarboxylát (2,69 g, 15,4 mmol). V malých dávkach sa pridal difenylfosforylazid (4,2 g; 15,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou, eluovaný etylacetátom-hexánmi (1:4 objemový pomer), aby vznikol terc-butyl-4-[2-azido-1-(4-brómfenyl)etyl]-piperidínkarboxylát 13 (2,5 g; 6,1 mmol). MS (LCMS-elektrosprej) 409,1 MH+.
Príprava 1-B
Roztok chlorovodíka v 1,4-dioxáne (4 M, 60 ml, 240 mmol) sa pridal do tercbutyl-4-[2-azido-1-(4-brómfenyl)etyl]piperidínkarboxylátu 13 (2,5 g; 6,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 h. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok, obsahujúci hydrochlorid 4-[2-azido-1-(4-brómfenyl)etyl]piperidínu 14, sa rozpustil v 50% objem, vodnom roztoku tetrahydrofuránu (68 ml). Pridali sa uhličitan draselný (2,12 g; 15,3 mmol) a 2-(trimetylsilyl)etyl-p-nitrofenylkarbonát (1,74 g; 61,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Organické rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Pridal sa etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou, eluovaný etylacetátom-hexánmi (1:5 obj. pomer), aby vznikol 2-(trimetylsilyl)etyl-4-[2-azido-1-(4-brómfenyl)etyl]piperidínkarboxylát 15 (2,1 g; 4,6 mmol). MS (LCMS-elektrosprej) 454,1 MH+.
-80Príprava 1-C
Do roztoku 2-(trimetylsilyl)etyl-4-[2-azido-1-(4-brómfenyl)etyl]-piperidínkarboxylátu 15 (4,3 g; 9,5 mmol) v tetrahydrofuráne-vode (10:1 obj. pomer) sa pri teplote miestnosti pridal trifenylfosfín (4,97 g, 19 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod atmosférou dusíka a zahrievala sa k refluxu cez noc. Organické rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Pridal sa dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok, obsahujúci 2-(trimetylsilyl)etyl-4-[2-amino-1 -(4-brómfenyl)etyl]piperidínkarboxylát 16, sa rozpustil v 1,4-dioxáne (40 ml). Pridal sa d/terc-butyldikarbonát (2,1 g; 9,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou, eluovaný etylacetátom-hexánmi (1:6 obj. pomer), aby vznikol 2-(trimetylsilyl)etyl-4{2-[(terc-butoxy)karbonylamino]-1-(4-brómfenyl)etyl}piperidín-karboxylát 17 (4,3 g;
8,2 mmol). MS (LCMS-elektrosprej) 528,1 MH+.
Príklad 8
Príprava knižníc zlúčenín typu 27
-81 Príklad 8-A
Do roztoku 2-(trimetylsilyl)etyl-4-{2-[(terc-butoxy)karbonylamino]-1 -(4brómfenyl)etyl}piperidínkarboxylátu 17 z prípravy 1 (2,6 g; 4,9 mmol) v dimetoxyetáne (28 ml) sa pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (14 ml), kyseliny boritej (7,3 mmol) a [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládia (II) (0,6 g; 0,82 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 4 h. Organické rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Pridal sa etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou. Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou, aby vznikla zlúčenina 19.
Príklad 8-B
Do roztoku zlúčeniny 19 (4,6 mmol) v etanole (15 ml) sa pri teplote miestnosti pridala kyselina p-toluénsulfónová (1,3 g; 6,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Pridal sa dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok, obsahujúci zlúčeninu 20, sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Príklad 8-C
Syntéza v tuhej fáze sa uskutočnila v reakčnej nádobe (IRORI Minikan®), ktorá bola vyrobená z pórovitej polypropylénovej kapsuly. Na aldehydovú živicu 21 (Novabiochem 2-(4-formyl-3-metoxyfenoxy)etylpolystyrén) (0,018 mmol) sa pôsobilo roztokom zlúčeniny 20 (0,036 mmol) a triacetoxybórhydridom (0,09 mmol) v kyseline octovej-tetrahydrofuráne (1:19 obj. pomer) pri teplote miestnosti cez noc. Živica sa premyla metanol-A/,A/-dimetylformamidorn (1:5 obj. pomer) (4-krát) a N,Ndimetylformamidom (4-krát), aby vznikla živicou viazaná zlúčenina 22.
Príklad 8-D
Na živicou viazanú zlúčeninu 22 sa pôsobilo roztokom substituovaného izokyanátu 23a (0,18 mmol) v Λ/,/V-dimetylformamide pri teplote miestnosti cez noc.
-82Živica sa premyla A/,A/-dimetylformamidom (4-krát) a tetrahydrofuránom (4-krát), aby vznikla živicou viazaná zlúčenina 24. Alternatívne sa na živicou viazanú zlúčeninu 22 pôsobilo roztokom substituovaného karbamylchloridu 23b (0,18 mmol) a diizopropyletylamínu (0,36 mmol) v Λ/,/V-dimetylformamide pri teplote miestnosti cez noc. Živica sa premyla Λ/,/V-dimetylformamidom (4-krát) a tetrahydrofuránom (4krát), aby vznikla živicou viazaná zlúčenina 24.
Príklad 8-E
Na živicou viazanú zlúčeninu 24 sa pôsobilo 1N roztokom tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti 2 h. Živica sa premyla tetrahydrofuránom (4-krát), aby vznikla živicou viazaná zlúčenina 25.
Príklad 8-F
Na živicou viazanú zlúčeninu 25 sa pôsobilo roztokom aldehydu alebo ketónu (0,18 mmol) triacetoxybórhydridu sodného (0,18 mmol) v kyseline octovej/tetrahydrofuráne (1:19 obj. pomer) pri teplote miestnosti cez noc. Živica sa premyla metanolom-tetrahydrofuránom (1:5 obj. pomer) (4-krát), tetrahydrofuránom (4-krát) a dichlórmetánom (4-krát), aby vznikla živicou viazaná zlúčenina 26.
Príklad 8-G
Na živicou viazanú zlúčeninu 801D sa pôsobilo 3 ml roztoku kyseliny trifluóroctovej-vody-dichlórmetánu (38:2:60 obj. pomer) pri teplote miestnosti 20 min. Do 1 ml kyseliny octovej sa pridal filtrát a roztok sa skoncentroval vákuovou centrifugáciou, aby vznikla zlúčenina 27.
S použitím vyššie uvedeného spôsobu sa pripravili knižnice nasledujúcich zlúčenín:
R Rz R7 R5 M+1 m/z
fenyl 3-chlórfenyl H H 434,1
fenyl 3-chlórfenyl H metyl 448,1
fenyl 3-chlórfenyl H cyklopropyl metyl 488,1
fenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 502,1
fenyl 3-chlórfenyl H 3,4- metyléndioxybenzyl 568,1
fenyl 3,5-dichlórfenyl H H 468,1
fenyl 3,5-dichlórfenyl H metyl 482,1
fenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,1
fenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 536,1
fenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4- metyléndioxybenzyl 602,1
fenyl 3-fluórfenyl H H 418,1
fenyl 3-fluórfenyl H metyl 432,1
fenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 472,1
fenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 486,1
fenyl 3-fluórfenyl H 3,4- metyléndioxybenzyl 552,1
fenyl 3,4-difluórfenyl H H 436,1
fenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 450,1
fenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,1
fenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 504,1
fenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4- metyléndioxybenzyl 570,1
3-kyanofenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 497,1
3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 497,1
3-kyanofenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 497,1
3-kyanofenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 509,1
3-kyanofenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 509,1
3-kyanofenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 509,1
3-kyanofenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 539,1
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 504,1
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 504,1
3-kyanofenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 511,1
3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 511,1
3-kyanofenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 511,1
3-kyanofenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 523,1
3-kyanofenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 523,1
3-kyanofenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 553,1
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 518,1
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 518,1
3-fluórfenyl fenyl H metyl 432,1
3-fluórfenyl 2-chlórfenyl H metyl 466,11
3-fluórfenyl 3-chlórfenyl H metyl 466,11
3-fluórfenyl 4-chlórfenyl H metyl 466,11
3-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 462,11
3-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 462,11
3-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 462,11
3-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 476,11
3-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 492,12
3-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 492,12
3-fluórfenyl 3,5-d imetoxyfenyl H metyl 492,12
3-fluórfenyl 2-fluórfenyl H metyl 450,11
3-fluórfenyl 3-fluórfenyl H metyl 450,11
3-fluórfenyl 4-fluórfenyl H metyl 450,11
3-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H metyl 484,12
3-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 468,11
3-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 468,11
3-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 468,11
3-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 468,11
3-fluórfenyl 3-kyanofenyl H metyl 457,11
3-fluórfenyl 4-kyanofenyl H metyl 457,11
3-fluórfenyl N, R2, Rr = pyrolidín N, R2, Rz = pyrolidín metyl 410,1
3-fluórfenyl N, R2, Rz = morfolín N, R2, R' = morfolín metyl 426,1
3-fluórfenyl fenyl metyl metyl 446,11
3-fluórfenyl izopropyl izopropyl metyl 440,11
3-fluórfenyl metyl metyl metyl 384,09
3-fluórfenyl etyl etyl metyl 412,1
3-fluórfenyl fenyl H cyklopropyl metyl 472,11
3-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 540,13
3-fluórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-fluórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-fluórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 516,12
3-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3-fluórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
3-fluórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
3-fluórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
3-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
3-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
3-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
3-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
3-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
3-fluórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 497,12
3-fluórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 497,12
3-fluórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 450,11
3-fluórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopropylmetyl 466,11
3-fluórfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 486,12
3-fluórfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 480,12
3-fluórfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 424,1
3-fluórfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 452,11
3-fluórfenyl fenyl H cyklopentyl 486,12
3-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 554,13
3-fluórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-fluórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-fluórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
3-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
3-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
3-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 530,13
3-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 546,13
3-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 546,13
3-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 546,13
3-fluórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
3-fluórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
3-fluórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
3-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 538,13
3-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 522,12
3-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 523,12
3-fluórfenyl 2,6-difIuórfenyl H cyklopentyl 523,12
3-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 523,12
3-fluórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 511,12
3-fluórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 511,12
3-fluórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopentyl 464,11
3-fluórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 480,12
3-fluórfenyl fenyl metyl cyklopentyl 500,12
3-fluórfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 494,12
3-fluórfenyl metyl metyl cyklopentyl 438,11
3-fluórfenyl etyl etyl cyklopentyl 466,11
3-fluórfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 566,13
3-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 634,15
3-fluórfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyl énd i oxybe nzyl 600,14
3-fluórfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3-fluórfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 610,14
3-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3-fluórfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
3-fluórfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
3-fluórfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
3-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
3-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
3-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
3-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
3-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
3-fluórfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,14
3-fluórfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,14
3-fluórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 544,13
3-fluórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R' = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 560,13
3-fluórfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 580,14
3-fluórfenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 574,13
3-fluórfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 518,12
3-fluórfenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 546,13
3-kyanofenyl fenyl H metyl 439,11
3-kyanofenyl 2-chlórfenyl H metyl 473,11
3-kyanofenyl 3-chlórfenyl H metyl 473,11
3-kyanofenyl 4-chlórfenyl H metyl 473,11
3-kyanofenyl 2-metoxyfenyl H metyl 469,11
3-kyanofenyl 3-metoxyfenyl H metyl 469,11
3-kyanofenyl 4-metoxyfenyl H metyl 469,11
3-kyanofenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 483,12
3-kyanofenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 499,12
3-kyanofenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 499,12
3-kyanofenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 499,12
3-kyanofenyl 2-fluórfenyl H metyl 457,11
3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H metyl 457,11
3-kyanofenyl 4-fluórfenyl H metyl 457,11
3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 475,11
3-kyanofenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 475,11
3-kyanofenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 475,11
3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 475,11
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H metyl 464,11
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H metyl 464,11
3-kyanofenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 417,1
3-kyanofenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R' = morfolín metyl 433,11
3-kyanofenyl fenyl metyl metyl 453,11
3-kyanofenyl izopropyl izopropyl metyl 447,11
3-kyanofenyl metyl metyl metyl 391,1
3-kyanofenyl etyl etyl metyl 419,1
3-kyanofenyl fenyl H cyklopropylmetyl 479,11
3-kyanofenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 513,12
3-kyanofenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 513,12
3-kyanofenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 513,12
3-kyanofenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 523,12
3-kyanofenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 539,13
3-kyanofenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 539,13
3-kyanofenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 531,13
3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 515,12
3-kyanofenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 515,12
3-kyanofenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 515,12
3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 515,12
3-kyanofenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 457,11
3-kyanofenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R' = morfolín cyklopropylmetyl 473,11
3-kyanofenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 493,12
3-kyanofenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 487,12
3-kyanofenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 431,1
3-kyanofenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 459,11
3-kyanofenyl fenyl H cyklopentyl 493,12
3-kyanofenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 527,12
3-kyanofenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 527,12
3-kyanofenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 537,13
3-kyanofenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 553,13
3-kyanofenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 553,13
3-kyanofenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 545,13
3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 529,13
3-kyanofenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 529,13
3-kyanofenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 529,13
3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 529,13
3-kyanofenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopentyl 471,11
3-kyanofenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 487,12
3-kyanofenyl fenyl metyl cyklopentyl 507,12
3-kyanofenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 501,12
3-kyanofenyl metyl metyl cyklopentyl 445,11
3-kyanofenyl etyl etyl cyklopentyl 473,11
3-kyanofenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 573,13
3-kyanofenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,1
3-kyanofenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,14
3-kyanofenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,14
3-kyanofenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,1
3-kyanofenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
3-kyanofenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
3-kyanofenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 617,1
3-kyanofenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 633,15
3-kyanofenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 633,15
3-kyanofenyl 3,5-d i metoxyf e n y 1 H 3,4-etyléndioxybenzyl 633,15
3-kyanofenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,14
3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,14
3-kyanofenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etylé n d i oxybenzyl 591,14
3-kyanofenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 625,15
3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 609,14
3-kyanofenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 609,14
3-kyanofenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 609,14
3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 609,14
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 598,14
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 598,14
3-kyanofenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 551,13
3-kyanofenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 567,13
3-kyanofenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 587,14
3-kyanofenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 581,14
3-kyanofenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 525,1
3-kyanofenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 553,13
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl H metyl 458,11
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H metyl 526,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2-chlórfenyl H metyl 492,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlórfenyl H metyl 492,12
3,4-metyléndioxyfenyl 4-chlórfenyl H metyl 492,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 488,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 488,12
3,4-metyléndioxyfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 488,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 502,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 518,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 518,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 518,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2-fluórfenyl H metyl 476,11
3,4-metyléndioxyfenyl 3-fluórfenyl H metyl 476,11
3,4-metyléndioxyfenyl 4-fluórfenyl H metyl 476,11
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H metyl 510,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 494,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 494,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 494,12
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 494,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3-kyanofenyl H metyl 483,12
3,4-metyléndioxyfenyl 4-kyanofenyl H metyl 483,12
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 436,11
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín metyl 452,11
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl metyl metyl 472,11
3,4-metyléndioxyfenyl izopropyl izopropyl metyl 466,11
3,4-metyléndioxyfenyl metyl metyl metyl 410,1
3,4-metyléndioxyfenyl etyl etyl metyl 438,11
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 498,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 566,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 528,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 528,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 528,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 542,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 558,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 558,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 558,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 516,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 516,12
3,4-metyléndioxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 516,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 550,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 534,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 534,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 534,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 534,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 523,12
3,4-metyl én d i oxyfe nyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 523,12
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 476,11
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R' = morfolín cyklopropylmetyl 492,12
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 512,12
3,4-metyléndioxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 506,12
3,4-metyléndioxyfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 450,11
3,4-metyléndioxyfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 478,11
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl H cyklopentyl 512,12
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 580,14
3,4-metyléndioxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 546,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 546,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 546,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 542,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 542,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 542,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 556,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 572,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 572,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 572,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 530,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 530,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 530,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 564,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 548,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 548,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 548,13
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 548,13
3,4-metyléndioxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 537,13
3,4-metyléndioxyfenyl 4-kyanofeny) H cyklopentyl 537,13
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín cyklopentyl 490,12
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R' = ~ morfolín N, R2, R' = morfolín cyklopentyl 506,12
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl metyl cyklopentyl 526,12
3,4-metyléndioxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 520,12
3,4-metyléndioxyfenyl metyl metyl cyklopentyl 464,11
3,4-metyléndioxyfenyl etyl etyl cyklopentyl 492,12
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 592,14
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 660,16
3,4-metyléndioxyfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3,4-metyléndioxyfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3,4-metyléndioxyfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 622,15
3,4-metyléndioxyfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 622,15
3,4-metyléndioxyfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 622,15
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 636,15
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 652,16
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 652,16
3,4-metyléndioxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 652,16
3,4-metyléndioxyfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 610,14
3,4-metyléndioxyfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 610,14
3,4-metyléndioxyfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 610,14
3,4-metyléndioxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 644,15
3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyl én d i oxybenzyl 628,15
3,4-metyléndioxyfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 628,15
3,4-metyléndioxyfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 628,15
3,4-metyléndioxyfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 628,15
3,4-metyléndioxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 617,14
3,4-metyléndioxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 617,14
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 570,13
3,4-metyléndioxyfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 586,14
3,4-metyléndioxyfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 606,14
3,4-metyléndioxyfenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3,4-metyléndioxyfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 544,13
3,4-metyléndioxyfenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 572,13
3-chlórfenyl 4-chlórfenyl H metyl 482,12
3-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
3-chlórfenyl fenyl H metyl 448,11
3-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 478,11
3-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
3-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
3-chlórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropyl metyl 522,12
3-metoxyfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopropyl metyl 478,11
3-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
3-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
3-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
3-metoxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 556,13
3-chlórfenyl fenyl metyl metyl 462,11
3-chlórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,12
3-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 532,13
3-metoxyfenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 558,13
3-chlórfenyl 2-fluórfenyl H metyl 466,11
3-chlórfenyl 3-fluórfenyl H metyl 466,11
3-chlórfenyl 2-chlórfenyl H metyl 482,12
3-chlórfenyl 3-chlórfenyl H metyl 482,12
3-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 484,12
3-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-chlórfenyl 4-kyanofenyl H metyl 473,11
3-metoxyfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 592,14
3-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H metyl 512,12
3-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 509,12
3-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 523,12
3-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 630,15
3-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 552,13
3-metoxyfenyl fenyl H cyklopentyl 498,12
3-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 550,13
3-metoxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 492,12
3-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 508,12
3-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 484,12
3-chlórfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 488,12
3-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 534,13
3-metoxyfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 530,13
3-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H metyl 496,12
3-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 532,13
3-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-chlórfenyl 4-fluórfenyl H metyl 466,11
3-metoxyfenyl fenyl H metyl 444,11
3-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
3-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 474,11
3-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
3-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
3-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
3-chIórfenyl etyl etyl metyl 428,1
3-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H metyl 478,11
3-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 480,12
3-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 532,13
3-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,13
3-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etylén d i oxybe nzyl 612,14
3-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
3-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 492,12
3-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,13
3-chlórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,12
3-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H metyl 462,11
3-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H metyl 469,11
3-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 509,12
3-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
3-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H metyl 478,11
3-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 480,12
3-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 480,12
3-metoxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín metyl 422,1
3-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-metoxyfenyl fenyl metyl cyklopentyl 512,12
3-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 508,12
3-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 528,13
3-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 536,13
3-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
3-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 542,13
3-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 534,13
3-metoxyfenyl etyl etyl cyklopentyl 478,11
3-metoxyfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 578,14
3-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
3-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
3-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 478,11
3-chlórfenyl 3,5-d i metoxyfe nyl H metyl 508,12
3-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 480,12
3-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 566,13
3-chlórfenyl metyl metyl metyl 400,1
3-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 488,12
3-metoxyfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 436,11
3-chlórfenyl 3-kyanofenyl H metyl 473,11
3-chlórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R' = morfolín metyl 442,11
3-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
3-metoxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín metyl 438,11
3-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
3-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 523,12
3-metoxyfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopentyl 476,11
3-chlórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 426,1
3-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
3-metoxyfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 464,11
3-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,13
3-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 534,13
3-metoxyfenyl metyl metyl cyklopentyl 450,11
3-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 484,12
3-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H metyl 462,11
3-metoxyfenyl fenyl metyl metyl 458,11
3-metoxyfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 498,12
3-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,13
3-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 516,1
3-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 534,13
3-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,13
3-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 646,15
3-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
3-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
3-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 516,12
3-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H metyl 478,11
3-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
3-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H metyl 462,11
3-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
3-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 516,12
3-metoxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 506,12
3-metoxyfeny! N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-ety 1 é n d i oxy be n zyl 572,13
3-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
3-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
3-metoxyfenyl metyl metyl metyl 396,1
3-metoxyfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 462,11
3-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 484,12
3-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 544,13
3-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
3-metoxyfenyl etyl etyl metyl 424,1
3-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 544,13
3-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 478,11
3-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 474,11
3-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 622,15
3-metoxyfenyl Izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 586,14
3-chlórfenyl izopropyl Izopropyl metyl 456,11
3-metoxyfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 484,12
3-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H metyl 469,11
3-metoxyfenyl izopropyl izopropyl metyl 452,11
3-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,13
3-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 474,11
3-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
3-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 544,13
3-metoxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 492,12
3-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
3-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
3-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
3-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
3-chlórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-chlórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-chlórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
3-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
3-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
3-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
3-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
3-chlórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 513,12
3-chlórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 513,12
3-chlórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín cyklopropylmetyl 466,11
3-chlórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R' = morfolín cyklopropylmety! 482,12
3-chlórfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 502,12
3-chlórfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 496,12
3-chlórfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 440,11
3-chlórfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 468,11
3-chlórfenyl fenyl H cyklopentyl 502,12
3-chlórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
3-chlórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
3-chlórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
3-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
3-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
3-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
3-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 546,13
3-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 562,13
3-chlórfenyl 2,4-d i metoxyfen yl H cyklopentyl 562,13
3-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 562,13
3-chlórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-chlórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-chlórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
3-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
3-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
3-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
3-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
3-chlórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 527,12
3-chlórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 527,12
3-chlórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, Rŕ = pyrolidín cyklopentyl 480,12
3-chlórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 496,12
3-chlórfenyl fenyl metyl cyklopentyl 516,12
3-chlórfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 510,12
3-chlórfenyl metyl metyl cyklopentyl 454,11
3-chlórfenyl etyl etyl cyklopentyl 482,12
3-chlórfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 582,14
3-chlórfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
3-chlórfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
3-chlórfenyi 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
3-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
3-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
3-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
3-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
3-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
3-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
3-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
3-chlórfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3-chlórfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3-chlórfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
3-chlórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 634,15
3-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
3-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
3-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
3-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
3-chlórfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,14
3-chlórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 560,13
3-chfórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 576,14
3-chlórfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
3-chlórfenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 590,14
3-chlórfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 534,13
3-kyanofenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 562,13
3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H 4-pyranyl 527,1
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl H 4-pyranyl 534,1
4-fluórfenyl fenyl H metyl 432,1
4-fluórfenyl 2-chlórfenyl H metyl 466,11
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl H metyl 466,11
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl H metyl 466,11
4-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 462,11
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 462,11
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 462,11
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 476,11
4-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 492,12
4-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 492,12
4-fiuórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 492,12
4-fluórfenyl 2-fluórfenyl H metyl 450,11
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl H metyl 450,11
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl H metyl 450,11
4-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H metyl 484,12
4-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 468,11
4-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 468,11
4-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 468,11
4-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 468,11
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl H metyl 457,11
4-fluórfenyl 4-kyanofenyl H metyl 457,11
4-fluórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 410,1
4-fluórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R' = morfolín metyl 426,1
4-fluórfenyl fenyl metyl metyl 446,11
4-fluórfenyl izopropyl izopropyl metyl 440,11
4-fluórfenyl metyl metyl metyl 384,09
4-fluórfenyl etyl etyl metyl 412,1
4-fluórfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 472,11
4-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 540,13
4-fluórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 516,12
4-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
4-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
4-fluórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 490,12
4-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
4-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
4-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
4-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
4-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 508,12
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 497,12
4-fluórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 497,12
- 100-
4-fluórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín cyklopropylmetyl 450,11
4-fluórfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 486,12
4-fluórfenyl izopropyl Izopropyl cyklopropylmetyl 480,12
4-fluórfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 424,1
4-fluórfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 452,11
4-fluórfenyl fenyl H cyklopentyl 486,12
4-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 554,13
4-fluórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 516,12
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 530,13
4-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 546,1
4-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyI H cyklopentyl 546,13
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 546,13
4-fluórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 504,12
4-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 538,13
4-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 522,12
4-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 522,12
4-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 522,12
4-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 522,12
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 511,1
4-fluórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 511,12
4-fluórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín cyklopentyl 464,11
4-fluórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 480,12
4-fluórfenyl fenyl metyl cyklopentyl 500,12
4-fluórfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 494,12
4-fluórfenyl metyl metyl cyklopentyl 438,11
4-fluórfenyl etyl etyl cyklopentyl 466,11
4-fluórfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 566,13
4-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 634,15
4-fluórfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
- 101 -
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyl é n d i oxybe nzyl 600,14
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
4-fluórfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 610,14
4-fluórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
4-fluórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
4-fluórfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 584,14
4-fluórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
4-fluórfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
4-fluórfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
4-fluórfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
4-fluórfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 602,14
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,14
4-fluórfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 591,1
4-fluórfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R' = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 544,13
4-fluórfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 560,13
4-fluórfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 580,14
4-fluórfenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 574,13
4-fluórfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 518,12
4-metoxyfenyl fenyl H metyl 444,11
4-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H metyl 512,12
4-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H metyl 478,11
4-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H metyl 478,11
4-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H metyl 478,11
4-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 474,11
4-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 474,11
4-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 474,11
4-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 488,12
4-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
4-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
4-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 504,12
4-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H metyl 462,11
-102-
4-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H metyl 462,11
4-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H metyl 462,11
4-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H metyl 496,12
4-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 480,12
4-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 480,12
4-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 480,12
4-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 480,12
4-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H metyl 469,11
4-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H metyl 469,11
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 422,1
4-metoxyfenyl N, R2, R' = morfolín N, R2, R7 = morfolín metyl 438,11
4-metoxyfenyl fenyl metyl metyl 458,11
4-metoxyfenyl izopropyl izopropyl metyl 452,11
4-metoxyfenyl metyl metyl metyl 396,1
4-metoxyfenyl etyl etyl metyl 424,1
4-metoxyfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 484,12
4-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 552,13
4-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
4-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
4-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 514,12
4-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyf H cyklopropylmetyl 528,13
4-metoxyfenyl 2,5-d i metoxyfe n y I H cyklopropylmetyl 544,13
4-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 544,13
4-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 544,13
4-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 502,12
4-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 536,13
4-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
4-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 521,12
4-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
4-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 520,12
4-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 509,12
4-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 509,12
- 103-
4-metoxyfenyl N, R2, R' = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 462,11
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopropylmetyl 478,11
4-metoxyfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 498,12
4-metoxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 492,12
4-metoxyfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 436,11
4-metoxyfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 464,11
4-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 566,13
4-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 532,13
4-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 532,1
4-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 532,13
4-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,1
4-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,1
4-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 528,13
4-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 542,13
4-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,13
4-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,13
4-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 558,1
4-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 516,1
4-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 516,12
4-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 516,12
4-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 550,13
4-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 534,13
4-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 535,13
4-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 534,1
4-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 534,1
4-metoxyfeny) 3-kyanofenyl H cyklopentyl 523,12
4-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 523,12
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopentyl 476,11
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopentyl 492,12
4-fluórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopropylmetyl 466,11
4-metoxyfenyl fenyl metyl cyklopentyl 512,12
4-metoxyfenyl izopropyl izopropyl cyklopentyl 506,12
4-metoxyfenyl metyl metyl cyklopentyl 450,11
4-metoxyfenyl etyl etyl cyklopentyl 478,11
- 104-
4-metoxyfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 578,14
4-metoxyfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 646,15
4-metoxyfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-metoxyfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-metoxyfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-metoxyfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
4-metoxyfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
4-metoxyfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 608,14
4-metoxyfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyl én d i oxybenzyl 622,15
4-metoxyfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
4-metoxyfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
4-metoxyfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 638,15
4-metoxyfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-metoxyfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-metoxyfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-metoxyfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 630,15
4-metoxyfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
4-metoxyfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
4-metoxyfenyl 2,6-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
4-metoxyfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 614,14
4-metoxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
4-metoxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 603,14
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etylé n d i oxybenzyl 556,13
4-metoxyfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 572,13
4-metoxyfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 592,14
4-metoxyfenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 586,14
4-metoxyfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 530,13
4-metoxyfenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 558,13
4-chlórfenyl fenyl H metyl 448,11
4-chlórfenyl 2-chlórfenyl H metyl 482,12
4-chlórfenyl 3-chlórfenyl H metyl 482,12
4-chlórfenyl 4-chlórfenyl H metyl 482,12
4-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H metyl 478,11
4-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H metyl 478,11
4-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H metyl 478,11
4-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H metyl 492,12
4-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H metyl 508,12
-105-
4-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H metyl 508,12
4-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H metyl 508,12
4-chlórfenyl 2-fluórfenyl H metyl 466,11
4-chlórfenyl 3-fluórfenyl H metyl 466,11
4-chlórfenyl 4-fluórfenyl H metyl 466,11
4-chlórfenyl 3-c h I ó r-4-f I u ó rfe n y I H metyl 500,12
4-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 484,12
4-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H metyl 484,12
4-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H metyl 484,12
4-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 484,12
4-chlórfenyl 3-kyanofenyl H metyl 473,11
4-chlórfenyl 4-kyanofenyl H metyl 473,11
4-chlórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín metyl 426,1
4-chlórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín metyl 442,11
4-chlórfenyl fenyl metyl metyl 462,11
4-chlórfenyl metyl metyl metyl 400,1
4-chlórfenyl etyl etyl metyl 428,1
4-chlórfenyl fenyl H cyklopropylmetyl 488,12
4-chlórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopropylmetyl 558,13
4-chlórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,12
4-chlórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,12
4-chlórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 522,12
4-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopropylmetyl 518,12
4-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopropylmetyl 532,13
4-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
4-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
4-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopropylmetyl 548,13
4-chlórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-chlórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-chlórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 506,12
4-chlórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 540,13
4-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
4-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
4-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
4-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 524,12
- 106-
4-chlórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 513,12
4-chlórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmetyl 513,12
4-chlórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopropylmetyl 466,11
4-chlórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín cyklopropylmetyl 482,12
4-chlórfenyl fenyl metyl cyklopropylmetyl 502,12
4-chlórfenyl izopropyl izopropyl cyklopropylmetyl 496,12
4-chlórfenyl metyl metyl cyklopropylmetyl 440,11
4-chlórfenyl etyl etyl cyklopropylmetyl 468,11
4-chlórfenyl fenyl H cyklopentyl 502,12
4-chlórfenyl 3,5-dichlórfenyl H cyklopentyl 572,13
4-chlórfenyl 2-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
4-chlórfenyl 3-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
4-chlórfenyl 4-chlórfenyl H cyklopentyl 536,13
4-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
4-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
4-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H cyklopentyl 532,13
4-chlórfenyí 3,4-metyléndioxyfenyl H cyklopentyl 546,13
4-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 562,13
4-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 562,13
4-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H cyklopentyl 562,13
4-chíórfenyl 2-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-chlórfenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-chlórfenyl 4-fluórfenyl H cyklopentyl 520,12
4-chlórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopentyl 554,13
4-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
4-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
4-chlórfenyl 2,6-difluórfenyl H cyklopentyl 538,1
4-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopentyl 538,13
4-chlórfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 527,12
4-chlórfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 527,12
4-chlórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín cyklopentyl 480,12
4-chlórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 =......... morfolín cyklopentyl 496,12
4-chlórfenyl fenyl metyl cyklopentyl 516,12
4-chlórfenyl metyl metyl cyklopentyl 454,11
4-chlórfenyl etyl etyl cyklopentyl 482,12
- 107-
4-chlórfenyl fenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 582,14
4-chlórfenyl 3,5-dichlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 652,16
4-chlórfenyl 2-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
4-chlórfenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
4-chlórfenyl 4-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 616,14
4-chlórfenyl 2-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-chlórfenyl 3-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-chlórfenyl 4-metoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 612,14
4-chlórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 626,15
4-chlórfenyl 2,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
4-chlórfenyl 2,4-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
4-chlórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 642,15
4-chlórfenyl 2-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
4-chlórfenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etylén d ioxybenzyl 600,14
4-chlórfenyl 4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 600,14
4-chlórfenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 634,15
4-chlórfenyl 3,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
4-chlórfenyl 2,4-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
4-chlórfenyl 2,6-dífluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
4-chlórfenyl 2,5-difluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 618,14
4-chlórfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,14
4-chlórfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 607,14
4-chlórfenyl N, R2, R7 = pyrolidín N, R2, R7 = pyrolidín 3,4-etyléndioxybenzyl 560,13
4-chlórfenyl N, R2, R7 = morfolín N, R2, R7 = morfolín 3,4-etyléndioxybenzyl 576,14
4-chlórfenyl fenyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 596,14
4-chlórfenyl metyl metyl 3,4-etyléndioxybenzyl 534,13
4-chlórfenyl etyl etyl 3,4-etyléndioxybenzyl 562,13
4-fluórfenyl 3,5-difluórfenyl N, R' neprítomné cyklopropylmetyl 493,1
4-fluórfenyl 3,5-difluórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 507,1
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 491,1
4-fluórfenyl 3-chlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 505,1
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 482,1
4-fluórfenyl 3-kyanofenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 496,1
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 475,1
4-fluórfenyl 3-fluórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 489,1
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 491,1
4-fluórfenyl 4-chlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 505,1
-108-
4-fíuórfenyl 4-kyanofenyl N, R' neprítomné cyklopropylmetyl 482,1
4-fluórfenyl 4-kyanofenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 496,1
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 475,1
4-fluórfenyl 4-fluórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 489,1
4-fluórfenyl fenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 457,1
4-fluórfenyl fenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 471,1
4-fluórfenyl 3,5-dichlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 525,1
4-fluórfeny) 3,5-dichlórfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 539,1
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 517,1
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 531,1
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 487,1
4-fluórfenyl 3-metoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 501,1
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 517,1
4-fluórfenyl 3,5-dimetoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 531,1
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 501,1
4-fluórfenyl 3,4-metyléndioxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 515,1
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopropylmetyl 487,1
4-fluórfenyl 4-metoxyfenyl N, R7 neprítomné cyklopentyl 501,1
f ľ

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. MCH antagonistické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo prekurzory, kde m je číslo od 0 do 3;
    n je číslo od 0 do 3;
    m a n môžu byť rovnaké alebo rozdielne;
    X1 je CH, N alebo C-ÍCrCaj-alkyl;
    X2 je N-R5, CH2, O, S, SO, SO2, CH-((CrC6)-alkyl) alebo CH-(CH2O-(Ci-C3)alkyl);
    X3 je O alebo N-R6;
    X4 je jednoduchá väzba, O, N, NH, N-R7, alebo ak X4 je N, R2 a X4 sa môžu spojiť spolu, aby vytvorili heterocykloalkylovú skupinu, ako je piperidín, pyrolidín, morfolín, piperazín, tiomorfolín alebo kde N z X4 je heteroatóm uvedenej heterocykloalkylovej skupiny, pričom uvedené heterocykloalkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými alkylmi, arylmi, aralkylmi alebo cykloalkylalkylmi;
    Ar je arylénová alebo heteroarylénová skupina;
    R je R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid, R4-pyrazyl alebo R4-pyrimidyl;
    R1 je vodík alebo (Ci-C3)-alkyl;
    -110R2 je alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, R8fenyl, Rs-pyridyl, Rs-pyridyl-N-oxid;
    R3 je vodík, OH, -O(CrC3)-alkyl alebo nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C3)-alkyl;
    R4 a R8 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, môže ich byť 0 do 3, pričom každý sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C7)cykloalkyl, halogén, -CN, (CrC6)-alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-ÍCrCe)alkyl, -CON-ÍCrCeí-alkyl-ÍCrCgj-alkyl, -NH2, -NHC(O)-(Ci-C6)-alkyl, -NHC(O)NH(Ci-C6)-alkyl, -NHC(O)N((C1-C6)-alkyl)((C1-C6)-alkyl), -NHSO2-(C1-C6)-alkyl, -S-fCr C6)-alkyl, -SO-(CrC6)-alkyl, -SOHCrCeJ-alkyl, -SO2NH-(Ci-C6)-alkyl, -O-(Ci-C3)alkylén-O- a N02, alebo dve susediace R4 alebo dve susediace R8 skupiny môžu spolu tvoriť metyléndioxy-, propyléndioxy- alebo etyléndioxyskupinu;
    R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C3-C7)-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkylén-(C-i-C6)alkoxy, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heterocykloalkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný aralkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (C-i-C6)-alkylbenzimidazol, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný heteroaralkyl, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný C(O)NH-(C1-C3)-alkylén-N(R9)2, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, alebo kde R5 je nezávisle vybraný z -SO2NH2, -SO2NH-alkylu, -SO2N-alkyl2,
    R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý je nezávisle vybraný z vodíka, nesubstituovaného alebo halogénom substituovaného (C-1-C3)alkylu; alebo R6 a R7 sa môžu spojiť spolu, aby vytvorili 4 až 7-členný kruh;
    a
    -111 R9 je vodík, (CrC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkylmetyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo skupina -N(R9)2 môže znamenať pyrolidín, piperazín alebo piperidín, kde N z -N(R9)2 je N uvedeného pyrolidínu, piperazínu alebo piperidínu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X1 je CH alebo N;
    X2 je N-R5;
    X3 je O alebo N-R6;
    X4 je O alebo N-R7;
    Arje 1,4-fenylén;
    R je R4-fenyl alebo R4-pyridyl, keď počet R4 je 1 a je naviazaný v metá polohe uvedeného fenylu alebo pyridylu;
    R1 je vodík;
    R2 je R8-fenyl, kde R8 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z halogénu, CF3 alebo (C1-C3)alkoxy-;
    R3 je vodík alebo metyl;
    R4 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z vodíka, halogénu alebo CN;
    R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkyl, cyklopropylmetyl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O-(C1-C6)-alkyl alebo SO2-(Cr C6)-alkyl;
    R6 a R7 sú vodík, alebo sú spolu spojené, aby vytvorili imidazolónový kruh; a m a n sú rovnaké alebo rozdielne a rovnajú sa 0 alebo 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X3 je O alebo NH.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde X4 je NH.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R je R4-fenyl alebo R4-pyridyl a počet R4 je 1 a je naviazaný v metá polohe.
    -112 -
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R2 je R8-fenyl, kde R8 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z halogénu, CF3 alebo (CrC3)-alkyl-O-.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je vodík alebo metyl.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 je 1 až 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý sa nezávisle vyberie z vodíka, halogénu alebo CN.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkyl, cyklopropylmetyl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, CHz-CHz-O-ÍCrCeJ-alkyl alebo SO2-(Ci-C6)-alkyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R6 a R7 sú vodík.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R6 a R7 sú spojené, aby vytvorili imidazolónový kruh; m a n sú rovnaké alebo rozdielne a rovnajú sa 0 alebo 1.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X1 je CH, X3 je NH alebo O, Ar je 1,4fenylén, m je 1 a n je 1.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina má vzorec Ic-a (Ic-a) kde
    R je R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid, R4-pyrazyl alebo R4-pyrimidyl;
    -113R2 je alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, R8fenyl, R8-pyridyl, R8-pyridyl-N-oxid;
    R3 je vodík, OH, -O(Ci-C3)-alkyl alebo nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C3)-alkyl;
    R4 a R8 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, môže ich byť 0 až 3, pričom každý sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, -(CrCeJ-alkyl, -(C3-C7)cykloalkyl, halogén, -CN, (Ci-C6)-alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-(Ci-C6)alkyl, -CON-(Ci-C6)-alkyl-(Ci-C6)-alkyl, -NH2, -NHCÍOXCrCeJ-alkyl, -NHC(O)NH(CrCe/alkyl, -NHC(O)N((Ci-C6)-alkyl)((C·!^)^^^), -NHSO2-(Ci-C6)-alkyl, -S-(Cr C6)-alkyl, -SO-(Ci-C6)-alkyl, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, -SO2NH-(C1-C6)-alkyl, alkylén-O- a NO2 alebo dve susediace R4 alebo dve susediace R8 skupiny môžu spolu tvoriť metyléndioxy-, propyléndioxy- alebo etyléndioxyskupinu;
    R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C-i-CeJ-alkylén/CrCeXIkoxy, alkoxykarbonyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, C(O)NH(Ci-C3)-alkylén-N(R9)2, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, alebo kde R5 je nezávisle vybraný z -SO2NH2, -SO2NH-alkylu, -SO2N-alkyl2,
    -SO2h0 a -so2Q
    R9 je vodík, (CrCgJ-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkylmetyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo skupina -N(R9)2 môže znamenať pyrolidín, piperazín alebo piperidín, kde N z -N(R9)2 je N uvedeného pyrolidínu, piperazínu alebo piperidínu.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina má vzorec Ic-b (Ic-b)
    -114kde
    R je R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid, R4-pyrazyl alebo R4-pyrimídyl;
    R2 je alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, R8fenyl, R8-pyridyl, R8-pyridyl-N-oxid;
    R3 je vodík, OH, -O(Ci-C3)-alkyl alebo nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-C3)-alkyl;
    R4 a R8 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, môže ich byť 0 až 3, pričom každý sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C7)cykloalkyl, halogén, -CN, (CrC6)-alkoxy, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-(CrC6)alkyl, -CON-ÍCi-CeJ-alkyl-ÍCrCej-alkyl, -NH2, -NHC(O)-(CrC6)-alkyl, -NHC(O)NH(Ci-C6)-alkyl, -NHC(O)N((Ci-C6)-alkyl)((Ci-C6)-alkyl), -NHSO^CrCsj-alkyl, -S-(Cr C6)-alkyl, -SO-tCrCej-alkyl, -SO2-(CrC6)-alkyl, -SO2NH-(C1-C6)-alkyl, -O-(CrC3)alkylén-O- a NO2 alebo dve susediace R4 alebo dve susediace R8 skupiny môžu spolu tvoriť metyléndioxy-, propyléndioxy- alebo etyléndioxyskupinu;
    R5 je vodík, nesubstituovaný alebo halogénom substituovaný (Ci-CsJ-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylén-(Ci-C6)alkoxy, alkoxykarbonyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, C(O)NH(CrC^-alkylén-NíR9^, -SO2-(Ci-C6)-alkyl, alebo kde R5 je nezávisle vybraný z -SO2NH2, -SO2NH-alkylu, -SO2N-alkyl2,
    R9 je vodík, (C-i-Cej-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkylmetyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo skupina -N(R9)2 môže znamenať pyrolidín, piperazín alebo piperidín, kde N z -N(R9)2 je N uvedeného pyrolidínu, piperazínu alebo piperidínu.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    Ar je 1,4-arylén;
    R1 je vodík;
    R3 je vodík;
    X1 je CH;
    -115X2je N-R5;
    X3 je O alebo NH;
    X4 je NH;
    n je 1 a m je 1;
    R je 3-kyanofenyl alebo 3-pyridyl;
    R2 je 3,5-dichlórfenyl, 3-chlór-4-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 3,5-difluórfenyl,
    3,5-dichlór-4-pyridyl, 3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl alebo 3-fluór-4-trifluórmetylfenyl;
    a
    R5 je (Ci-C3)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, cyklopropylmetyl, 4-morfolinyl alebo 2metoxyetyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R5 sa vyberie zo skupiny, ktorá zahrnuje CH3, cyklopropylmetyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z
    -116-
    Η
    -117- ι
    -118Η
    Cl
    -119-
    Η
    -120 -
  18. 18. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
  19. 19. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie metabolického ochorenia, poruchy stravovania alebo cukrovky u cicavca, ktorý to potrebuje.
  20. 20. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora na výrobu lieku na liečenie porúch stravovania u cicavca, ktorý to potrebuje.
  21. 21. Použitie podľa nároku 19, kde uvedenou poruchou stravovania je hyperfágia.
  22. 22. Použitie podľa nároku 19, kde uvedenou poruchou stravovania je obezita.
  23. 23. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora na výrobu lieku na liečenie ochorení, spojených s obezitou u cicavca, ktorý to potrebuje.
    - 121 -
  24. 24. Použitie podľa nároku 23, kde ochoreniami, spojenými s obezitou, sú cukrovka II. typu, rezistencia na inzulín, hyperlipidémia a hypertenzia.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zmesi, ktorá obsahuje:
    prvú zlúčeninu, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina podľa nároku 1, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora;
    druhú zlúčeninu, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je protiobezitná a/alebo anorektická látka, ako je β3 agonista, tyreomimetická látka, anorektická látka alebo NPY antagonista; a jej farmaceutický prijateľný nosič.
  26. 26. Použitie určitého množstva prvej zlúčeniny, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina podľa nároku 1, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora; a druhej zlúčeniny, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je protiobezitná a/alebo anorektická látka, ako je β3 agonista, tyreomimetická látka, anorektická látka alebo NPY antagonista; pričom množstvá prvej a druhej zlúčeniny majú terapeutický účinok, na výrobu lieku na liečenie poruchy stravovania u cicavca, ktorý to potrebuje.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zmesi, ktorá obsahuje:
    prvú zlúčeninu, pričom uvedenou prvou zlúčeninou je zlúčenina podľa nároku 1, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora; druhú zlúčeninu, pričom uvedenou druhou zlúčeninou je inhibítor aldózovej reduktázy, inhibítor glykogénfosforylázy, inhibítor sorbitoldehydrogenázy, inhibítor proteínovej tyrozínfosfatázy 1B, inhibítor dipeptidylproteázy, inzulín (vrátane orálne biologicky dostupných inzulínových prípravkov), inzulínové mimetikum, metformín, akarbóza, PPAR-gama ligand, ako je troglitazón, rozaglitazón, pioglitazón alebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid, alebo chlórpropamid; a
    -122 ich farmaceutický prijateľný nosič.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok vyrobiteľný zmiešaním najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 a najmenej jedného jej farmaceutický prijateľného nosiča.
  29. 29. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje zmiešanie najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 1 a najmenej jedného jej farmaceutický prijateľného nosiča.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina má vzorec Ic-c, kde R, R2, R5 a R7 sú určené nižšie:
    (Ic-c)
    R R2 R' Rs 3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H cyklopentyl 3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H metyl 3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H metyl 3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H metyl 3-kyanofenyl fenyl H cyklopropylmetyl 3-kyanofenyl 3-chlórfenyl H cyklopropylmetyl 3-kyanofenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H cyklopropylmetyl 3-kyanofenyl 3,4-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 3-kyanofenyl 2,5-difluórfenyl H cyklopropylmetyl 3-kyanofenyl 3-chlórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl
    - 123-
    3-kyanofenyl 3-chlór-4-fluórfenyl H 3,4-etyléndioxybenzyl 3-kyanofenyl 3-fluórfenyl H 4-pyranyl 3-kyanofenyl izopropyl izopropyl 3,4-etyléndioxybenzyl 4-fluórfenyl N, R2, Rz = morfolín N, R2, R' = morfolín metyl
SK1166-2003A 2001-03-21 2002-03-20 MCH antagonistické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK11662003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27758401P 2001-03-21 2001-03-21
PCT/US2002/008338 WO2002076947A1 (en) 2001-03-21 2002-03-20 Mch antagonists and their use in the treatment of obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11662003A3 true SK11662003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=23061510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1166-2003A SK11662003A3 (sk) 2001-03-21 2002-03-20 MCH antagonistické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6900329B2 (sk)
EP (1) EP1370528B1 (sk)
JP (2) JP4335532B2 (sk)
KR (1) KR20030085009A (sk)
CN (2) CN1990471A (sk)
AR (1) AR035787A1 (sk)
AT (1) ATE297380T1 (sk)
BR (1) BR0208150A (sk)
CA (1) CA2441239C (sk)
CZ (1) CZ20032538A3 (sk)
DE (1) DE60204548T2 (sk)
EC (1) ECSP034772A (sk)
ES (1) ES2241997T3 (sk)
HK (1) HK1056877A1 (sk)
HU (1) HUP0400248A3 (sk)
IL (1) IL157365A0 (sk)
MX (1) MXPA03008501A (sk)
NO (1) NO20034169L (sk)
NZ (1) NZ527551A (sk)
PL (1) PL368557A1 (sk)
RU (1) RU2003131073A (sk)
SK (1) SK11662003A3 (sk)
WO (1) WO2002076947A1 (sk)
ZA (1) ZA200306609B (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
EP1392298B1 (en) 2001-05-04 2009-02-18 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
EP1451156A4 (en) * 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
WO2003045313A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aminoquinoline compounds
CA2473236A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
JP2005526709A (ja) 2002-01-10 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
PL376659A1 (pl) 2002-11-06 2006-01-09 Tularik Inc. Skondensowane związki heterocykliczne
KR20050085673A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US7345042B2 (en) * 2003-06-30 2008-03-18 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP1667958A2 (en) 2003-10-01 2006-06-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
JP5067968B2 (ja) * 2004-10-07 2012-11-07 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ジアミノアルカンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
ATE520690T1 (de) * 2006-09-18 2011-09-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Piperidinderivate als renin-inhibitoren
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009096996A1 (en) * 2007-06-20 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
US20100160424A1 (en) * 2007-06-20 2010-06-24 Baldwin John J Renin inhibitors
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
JP2011525488A (ja) * 2008-06-20 2011-09-22 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド レニン阻害剤およびその使用方法
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR101543556B1 (ko) 2013-10-04 2015-08-11 한국식품연구원 항비만용 조성물
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
EP0955293B1 (en) 1996-12-03 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
ES2188264T3 (es) 1998-06-08 2003-06-16 Schering Corp Antagonistas del receptor del neuropeptido y5.
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7452891B2 (en) 2008-11-18
DE60204548T2 (de) 2006-05-11
WO2002076947A1 (en) 2002-10-03
US6900329B2 (en) 2005-05-31
DE60204548D1 (de) 2005-07-14
RU2003131073A (ru) 2005-05-10
HUP0400248A3 (en) 2008-10-28
HK1056877A1 (en) 2004-03-05
CA2441239C (en) 2009-11-17
CN1990471A (zh) 2007-07-04
CN100445266C (zh) 2008-12-24
JP2004532835A (ja) 2004-10-28
US20050171098A1 (en) 2005-08-04
EP1370528B1 (en) 2005-06-08
US20030105094A1 (en) 2003-06-05
CN1498210A (zh) 2004-05-19
MXPA03008501A (es) 2003-12-08
HUP0400248A2 (hu) 2005-01-28
CZ20032538A3 (cs) 2003-12-17
IL157365A0 (en) 2004-02-19
ATE297380T1 (de) 2005-06-15
PL368557A1 (en) 2005-04-04
AR035787A1 (es) 2004-07-14
KR20030085009A (ko) 2003-11-01
CA2441239A1 (en) 2002-10-03
BR0208150A (pt) 2004-03-02
ZA200306609B (en) 2004-11-25
EP1370528A1 (en) 2003-12-17
ECSP034772A (es) 2003-10-28
ES2241997T3 (es) 2005-11-01
NO20034169L (no) 2003-11-18
JP2009167218A (ja) 2009-07-30
NZ527551A (en) 2005-07-29
JP4335532B2 (ja) 2009-09-30
NO20034169D0 (no) 2003-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11662003A3 (sk) MCH antagonistické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2002350269B2 (en) Piperidine -based MCH antagonists for treatment of obesity and CNS disorders
CA2454830C (en) Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2002355286A1 (en) Substituted urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
CA2490470A1 (en) Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2002348269A1 (en) N-aryl-n&#39;-arylcycloalkyl-urea derivatives as mch antagonists for the treatment of obesity
EP1532147B1 (en) Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
EP1601664B1 (en) Biaryltetrahydroisoquinoline piperidines as selective mch receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
EP1644366A1 (en) Mch antagonists for the treatment of obesity
AU2002244308A1 (en) MCH antagonists and their use in the treatment of obesity