CZ20032538A3 - Sloučeniny, antagonizující MCH - Google Patents

Sloučeniny, antagonizující MCH Download PDF

Info

Publication number
CZ20032538A3
CZ20032538A3 CZ20032538A CZ20032538A CZ20032538A3 CZ 20032538 A3 CZ20032538 A3 CZ 20032538A3 CZ 20032538 A CZ20032538 A CZ 20032538A CZ 20032538 A CZ20032538 A CZ 20032538A CZ 20032538 A3 CZ20032538 A3 CZ 20032538A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
unsubstituted
cyanophenyl
Prior art date
Application number
CZ20032538A
Other languages
English (en)
Inventor
John W. Clader
Hubert B. Josien
Anandan Palani
Tin-Yau Chan
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20032538A3 publication Critical patent/CZ20032538A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

Vynález se týká sloučenin, antagonizujících hormon, koncentrující melanin MCH a jejich použití k léčení poruch metabolismu a poruch přijímání potravy.
Dosavadní stav techniky
MCH je cyklický peptid, který byl poprvé identifikován přibližně před 10 lety u některých ryb, kde řídí změnu barvy. V poslední době byly tyto látky podrobeny průzkumu na svou úlohu jako regulátorů příjmu potravy u savců. V publikaci Shimada a další, Nátuře, sv. 396 ze 17. prosince 1998, s. 670-673 se uvádí, že u myší, kterým chybí MCH došlo ke snížení tělesné hmotnosti a k vychrtlosti vzhledem ke sníženému příjmu potravy. Vzhledem k těmto výsledkům výzkumu bylo předpokládáno, že látky, antagonizující účinek MCH by mohly být úspěšné při léčení obezity. V US 5908830 se navrhuje léčeni cukrovky a obezity kombinací sloučenin, zvyšujících rychlost metabolismu a sloučenin, modifikujících příjem potravy, například látek, antagonizujících MCH.
Podstata vynálezu f
Podstatu vynálezu tvoří nové sloučeniny s antagonistickým účinkem vzhledem k MCH. Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I • · · ·
kde m znamená celé číslo 0 až 3, n znamená celé číslo 0 až 3, přičemž man mohou být stejné nebo odlišné,
X1 znamená CH, N nebo C-(Cl-C3alkyl),
X2 znamená N-R5, CH2, 0, S, SO, S02, CH- (Cl-C6alkyl) , nebo CH-CH2O- (Cl-C3alkyl) ,
X3 znamená 0 nebo N-R6,
X4 znamená jednoduchou chemickou vazbu, O, N, NH, N-R7 nebo v případě, že X4 znamená N, mohou být R2 a X4 spojeny za vzniku heterocykloalkylové skupiny, například piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu, piperazinu, thiomorfolinu,
kde
N v X4 znamená heteroatom uvedené heterocykloalkylové skupiny a mimoto je heterocykloalkylové skupina popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl, aryl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl,
• · ·
Ar znamená arylenovou nebo heteroarylenovou skupinu,
R znamená R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid,
R4-pyrazyl nebo R4-pyrimidyl,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,
R2 znamená alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, jako cyklopropylmethyl, R8-fenyl, R8-pyridyl nebo R8-pyridyl-N-oxid,
R3 znamená atom vodíku, OH, -0(Cl-C3alkyl), nesubstituovaný Cl-C3alkyl nebo Cl-C3alkyl, substituovaný atomem halogenu, R4 a R8, stejné nebo odlišné mohou znamenat 0 až 3 skupiny, které se nezávisle volí za skupiny atom vodíku,
-Cl-C6alkyl, -C3-C7cykloalkyl, atom halogenu, -CN,
Cl-C6alkoxyskuipna, -CF3, -OCF3, -C0NH2, -CONH(Cl-C6alkyl), -CON(C1-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) , -NH2, -NHC(0) (Cl-C6alkyl), -NHC(0)NH(Cl-C6alkyl) , -NHC (0) N (Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) , -NHS02(Cl-C6alkyl), -S(Cl-C6alkyl), -SO(Cl-C6alkyl),
-S02 (Cl-C6alkyl), -SO2NH(Cl-C6alkyl), -0(Cl-C3alkylen)-0-, a N02 nebo mohou tvořit vždy dvě sousední skupiny R4 nebo R8 společně methylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C3-C7cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenm, C3-C7cykloalkyl(Cl-C6alkyl), nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
Cl-C6alkylen(Cl-C6alkoxyskupinu) , nesubstitiovanou nebo substituovanou halogenem, alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heterocykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, Cl-C6alkylbenzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný • · · · • · · • · · ·
halogenem, C (0) NH (Cl-C3alkylen) N (R9) 2, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, -S02(Cl-C6alkyl) nebo kde R5 se nezávisle volí ze skupiny -SO2NH2, -SO2NHalkyl, -SO2Nalkyl2,
-so2n^] -so2n^>
R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C3alkyl, nesubstiuovaný nebo substituovaný halogenem nebo mohou R6 a R7 společně tvořit 4 až 7-členný kruh a
R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylmethyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo může skupina -N(R9)2 představovat pyrrolidin, piperazin nebo piperidin, přičemž atom dusíku ve skupině N(R9)2 je atomem dusíku v pyrrolidinovém, piperazinovém nebo piperidinovém kruhu, předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo prekursory těchto sloučenin.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž X1 znamená CH nebo N,
X2 znamená N-R5,
X3 znamená 0 nebo N-Rs,
X4 znamená 0 nebo N-R7, s výhodou N-R7,
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu,
R znamená R4-fenyl nebo R4-pyridyl, s výhodou obsahuje sloučenina jednu skupinu R4 v poloze meta fenylová nebo pyridylove skupiny,
R znamená atom vodíku,
R2 znamená R8-fenyl', kde R8 s výhodou znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -CF3, nebo Cl-C3alkoxyskupina,
R3 znamená atom vodíku nebo methyl,
R4 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu nebo CN,
R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, cyklopropylmethyl, CH2-aryl,
CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O- (Cl-C6alkyl) nebo
S02-(Cl-C6alkyl),
R6 a R7 znamenaj í atomy vodíku a man, stejné nebo odlišné, znamenají 0 nebo 1.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž X2 a R1 mají svrchu uvedený význam, X3 znamená 0 nebo NH, X4 znamená NH, R znamená R4-fenyl nebo R4-pyridyl, přičemž sloučenina obsahuje jednu skupinu R4 v poloze meta fenylové nebo pyridylové skupiny, R2 znamená R8-fenyl, kde R8 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, CF3 nebo Cl-C3alkyl-0-, R3 znamená atom vodíku nebo methyl, R4 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volíze skupiny atom vodíku, atom halogenu nebo CN, R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, cyklopropylmethyl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O-(Cl-C6alkyl) nebo
S02-(Cl-C6alkyl), Rs a R7 znamenají atomy vodíku a man, stejné nebo odlišné, znamenají 0 nebo 1.
Další výhodnou skupinu sloučenin I představují ty látky, v nichž X2 a R1 majirsvrchu uvedený význam, Ar
1,4-arylenovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, X1 znamená CH, X2 znamená N-R5, X3 znamená 0 nebo NH, X4 znamená NH, n = 1, m = 1, R5 znamená Cl-C3alkyl, C3-C7cykloalkyl, cyklopropylmethyl, • · • · · · • · • · · ··<
• · « • · · ·
4-morfolinyl nebo 2-met hoxy ethyl, R znamená 3-kyanofenyl nebo 3-pyridyl a R2 znamená 3,5-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl,
3,5-dichlor-4-pyridyl, 3-trifluormethyl-4-fluorfenyl nebo 3-fluor-4-trifluormethylfenyl.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž X2 a R1 mají svrchu uvedený význam, Ar znamená 1,4-arylenovou skupinu, R1 znamená atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, X1 znamená CH, X2 znamená N-R5, X3 f
znamená O nebo NH, X4 znamená NH, n = 1, m = 1, R5 se volí ze skupiny methyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, R znamená 3-kyanofenyl nebo 3-pyridyl, R2 znamená znamená 3,5-dichlorf enyl, 3-chlor-4-fluorfenyl,
3,4-dif luorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,5-dichlor-4-pyridyl,
3-trifluormethyl-4-fluorfenyl nebo 3-fluor-4-trifluormethylfenyl.
Ještě další výhodnou skupnu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, které budou dále uvedeny v tabulce 1.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, určený pro léčení poruch metabolismu, jako je obezita a poruchy příjmu potravy, zejména zvýšený příjem potravy. Zvláště se vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení obezity, který jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího prekursoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné soli prekursoru spolu s farmaceutickým nosičem.
Vynález se tedy týká sloučenin, které antagonizují účinek MCH, tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I.
··· · ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek, jejich solváty, v nichž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako racemické směsi nebo jako ananciomerně čisté látky.
Není-li výslovně uvedeno jinak, mají dále uvedené termíny dále uvedený význam. Toto pravidlo platí jak v případě, že je termín použit jako takový, tak v případě, že je použit v kombinaci s jinými termíny. To znamená, že například dále uvedená definice pojmu „alkyl platí jak v případě samostatných alkylových skupin, tak v případě alkylových částí jiných skupin, například alkylaminoskupin.
Savec znamená člověka nebo jiné živočichy.
Alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkylové skupiny zvláště obsahují 1 až 6 atomů uhlíku. Rozvětvený znamená, že k lineárnímu alkylovému řetězci je připojeno jedno nebo několik nižších alkylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Nižší alkylovou skupinou se rozumí skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený.
Substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu, substituovanou jednou nebo větším počtem dalších skupin, které mohou být stejné nebo odlišné a které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, aryl, cykloalkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aminoskupina, -NH(alkyl),
-NH (cykloalkyl) , -N(alkyl)2, karboxyskupina a -C (O) O-alkyl. Jako neomezující příklady alkylových skupin lze uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a terč.butyl.
Alkenyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu, skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 12 atomů uhlíku a zvláště 2 až 6 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že na lineární alkenylový řetězec je připojeno 1 nebo *
několik nižších alkylových skupin, jako methyl, ethyl nebo propyl. Nižší alkenyl znamená skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Substituovaný alkenyl znamená, že alkenylová skupina je substituována jedním nebo větším počtem substituentů, které se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, aryl, cykloalkyl, kyanoskupina a alkoxyskupina. Jako příklad alkenylových skupin lze uvést ethenyl, n-butenyl a 3-methylbut-2-enyl.
Alkinyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje alespoň jednu meziuhlíkovou trojnou vazbu a která má přímý nebo rozvětvený řetězec, obsahující 2 až 15, s výhodou 2 až 12 a zvláště 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvený řetězec má na lineární řetězec na pojenou jednu nebo větší počet alkylových skupin, jako methyl, ethyl nebo propyl. Nižší alkinyl obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci. Jako příklady alkinylových skupin je možno uvést ethinyl, projpinyl a 2-butinyl. Substituovaný alkinyl znamená, že alkinylová skupina je substituována jedním nebo větším počtem stejných nebo odlišných substituentů, které se volí ze skupiny alkyl, aryl a cykloalkyl.
• · • · · · • · * · · * * · * · « · ' · · · · · •••·· · e·· 9 • · · · ·· · ♦ ··
Alkylenová skupina znamená alkandiylovou skupinu, která má volné vazby na dvou atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést methylenovou, ethylenovou, propylenovou skupinu a podobně.
Aryl znamená aromatickou skupinu s jedním kruhem nebo kruhový systém s větším počtem kruhů, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku. Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo je případně na kruhu substituována jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, OCF3, OCOalkyl, OCOaryl, CF3, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryl oxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulf onyl, arylsulfonyl, heteroarylsulf onyl, alkylsulf inyl, arylsulf inyl, heteroarylsulf inyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, heterocyklická skupina, heterocyklenylová skupina, Y]Y2N-, YiY2N-alkyl, YiY2NC(O)- a YxYsNSOa-, kde Yi a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl.
Jako příklady vhodných arylových skupin lze uvést fenyl a naftyl. Arylové skupiny mohou být také substituovány tak, že dva sousedící atomy uhlíku na aromatickém kruhu jsou propojeny kombinací jednoho nebo většího počtu atomů uhlíku a jednoho nebo většího počtu kyslíkových atomů, jako methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou a podobně.
• · 4 ·
Arylenová skupina znamená dvojvaznou skupinu, odvozenou od aromatického uhlovodíku odstraněním atomu vodíku ze dvou atomů uhlíku v kruhu. Jako příklad je možno uvést fenylenovou skupinu a podobně.
Heteroaryl znamená aromatickou monocyklickou skupinu nebo kruhový systém s větším počtem kruhů a s obsahem 5 až 14, s výhodou 5 až 10 atomů v kruhu, přičemž jeden nebo větší počet atomů v kruhu je odlišný od atomů uhlíku a jde tedy například o atom dusíku, kyslíku nebo síry v různých kombinacích. Heteroarylové skupiny s výhodou obsahují 5 až 6 atomů v kruhu. Heteroarylová skupina je popřípadě substituována tak, že se atomy vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a které se nezávisle volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, YiY2N-, YiY2N-alkyl, YiY2NC(O)- a Y^NSO;,-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Předpona aza-, oxa- nebo thia- před heteroarylovou skupinou znamená, že jako jeden z atomů v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Jako příklady vhodných
heteroarylových skupin lze uvést pyridyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, triazolyl a podobně.
Heteroarylenová skupina znamená dvojvaznou skupinu, odvozenou do heterocyklické aromatické sloučeniny odstraněním atomu vodíku na dvou atomech uhlíku v kruhu, jde tedy o dvojvaznou skupinu, odvozenou například od pyridinu, pyrrolu a podobně.
Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu, v níž arylová a alkylová část mají svrchu uvedený význam. Výhodné aralkylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Jako příklady vhodných aralkylových skupin je možno uvést benzyl, 2-fenethyl a naftenylmethyl. Skupina j e na zbytek sloučeniny vázána přes alkylovou skupinu.
Alkylaryl znamená skupinu, v níž alkylová a arylová část mají svrchu uvedený význam, výhodné alkylarylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Jako příklady vhodných skupin je možno uvést o-tolyl, p-tolyl a xylyl. Sloučenina je vázána ke zbytku molekuly arylovou částí.
Cykloalkyl znamená nearomatickou monocyklickou sloučeninu nebo systém s větším počtem kruhů, obsahující 3 až 10, s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkylové skupiny obsahují 5 až 7 atomů v kruhu. Cykloalkyl je popřípadě substituován tak, že se na kruhu ř
nahradí atom vodíku jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a je možno je volit ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, • · ♦ · φ φ « φ φ · ·« · * φ φφφ aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, Y^N-, YiY2N-alkyl, YiY2NC(O)- a Y^NSOz-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Jako neomezující příklady monocyklických cykloalkylových skupin lze uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykoheptyl a podobně. Příkladem cykloalkylových skupin s větším počtem kruhů mohou být 1-decalinyl, norbornyl, adamantyl a podobně.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodné jsou atomy fluoru, chloru nebo bromu a zvláště atomy fluoru a chloru.
Halogenalkyl znamená alkyl, v němž je jeden nebo větší počet vodíkových atomů nahrazen atomem halogenu ve svrchu uvedeném významu.
Cykloalkenyl znamená nearomatický monocyklický systém nebo systém s větším počtem kruhů, obsahující 3 až 10, s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahují 5 až r
atomů v kruhu. Cykloalkylenová skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, • « • ·» · heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkyl thioskupina, heteroaralkyl thioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová »
skupina, YiY2N-, YxY^-alkyl, YXY2NC (O) - a Y^NSOa-, kde Yi a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Jako příklady vhodných monocyklických cykloalkenylových skupin lze uvést cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a podobně. Příkladem cykloalkenylových skupin s větším počtem kruhů může být norbornylenyl.
Heterocyklenyl znamená nearomatický monocyklický systém nebo systém s větším počtem kruhů, obsahující 3 až 10 atomů v kruhu, s výhodou 5 až 10 atomů v kruhu, přičemž jeden nebo větší počet atomů v kruhovém systému je odlišný od atomů uhlíku a jde například o atom dusíku, kyslíku nebo síry jednotlivě nebo v kombinaci, přičemž skupina obsahuje alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu nebo dvojnou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku. Kruhový systém neobsahuje sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Výhodnými skupinami jsou skupiny, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu.
F
Předpona aza-, oxa- nebo thia- před sloučeninou znamená, že jako atom v kruhu skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se alespoň jeden atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, ·· · které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthíoskupína, heteroarylthíoskupina, *
aralkylthíoskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, ΥχΥ2Ν-, YxY2N-alkyl, YiY2NC (O) - a YiY2NSO2-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Atom dusíku nebo atom síry je popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo
S,S-dioxid. Jako příklady vhodných monocyklických azaheterocyklenylových skupin je možno uvést
1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl,
1,2,3,6-tetrahydropyridyl a podobně. Příkladem oxaheterocyklenylových skupin mohou být 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl a podobně. Příkladem vhodných oxaheterocyklenylových skupin s větším počtem kruhů může být 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Příkladem monocyklických thiaheterocyklenylových skupin mohou být dihydrothiofenyl, dihydrothiopyranyl a podobně.
Heterocyklická skupina je nearomatická nasycená
Γ monocyklické skupina nebo systém s větším počtem kruhů a s obsahem 3 až 10, s výhodou 5 až 10 atomů v kruhu, přičemž 1 nebo větší počet atomů v kruhu je odlišný od atomu uhlíku, jde například o atom dusíku, kyslíku nebo síry jednotlivě nebo v kombinaci. Systém neobsahuje sousedící atomy kyslíku ·* *·· · ··· · 1 a/nebo síry. Výhodné skupiny obsahují 5 až 6 atomů uhlíku. Předpona aza-, oxa- nebo thia- před sloučeninou znamená, že jako atom v kruhu skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se alespoň jeden atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, ΥχΥ2Ν-, YiY2N-alkyl, YXY2NC(O)- a Y^NSOa-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Atom dusíku nebo atom síry je popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo
S,S-dioxid. Jako příklady vhodných monocyklických heterocyklických kruhů je možno uvést piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl a podobně.
Arylcykloalkenyl znamená skupinu, odvozenou od kondenzované arylové a cykloalkenylové skupiny odstraněním atomů vodíku z cykloalkenylové části. Výhodnými skupinami tohoto typu jsou skupiny, v nichž arylovou částí je fenyl a cykloalkenylové část obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku. Skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se alespoň jeden atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším ·· ·*·· počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulf onyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfínyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, ΥχΥ2Ν-, Y1Y2N-alkyl, YiY2NC(O)- a YXY2NSO2-, kde Υχ a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Jako příklady vhodných arylcykloalkenylových skupin je možno uvést 1,2-dihydronaftalenovou skupinu, indenovou skupinu a podobně. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes nearomatický atom uhlíku.
Cykloalkenylaryl znamená skupinu, odvozenou od kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, definované svrchu, odstraněním atomu vodíku z arylové části. Jako příklady vhodných cykloalkenylarylových skupin je možno uvést skupiny, uvedené pro arylcykloalkenylové skupiny s tím rozdílem, že skupina je na zbytek molekuly vázána aromatickým atomem uhlíku.
r
Arylcykloalkyl znamená skupinu, odvozenou do kondenzované arylové a cykloalkylové skupiny, definované svrchu odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Ve výhodných arylcykloalkylových skupinách je arylovou částí fenyl a cykloalkylová část obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu.
* · · · · · • 99 4 9 » · 4 1
Skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se alespoň jeden atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthíoskupína, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická skupina, heterocyklonylová skupina, YíY2N-, Y1Y2N-alkyl,. YiY2NC(O)- a Y!Y2NSO2-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Jako příklady vhodných arylcykloalkylových skupin je možno uvést 1,2,3,4-tetrahydronaftyl a podobně. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes nearomatický atom uhlíku
Cykloalkylarylová skupina je skupina, odvozená od kondenzované arylcykloalkýlové skupiny, definované svrchu, odstraněním atomu vodíku z arylové části. Příkladem vhodné cykloalkylarylové skupiny mohou být skupiny, které byly uvedeny pro arylcykloalkýlovou skupinu s tím rozdílem, že skupina je vázána na zbytek molekuly aromatickým atomem uhlíku.
Heteroarylcykloalkyl znamená skupinu, odvozenou od kondenzované heteroarylové a cykloalkylové skupiny odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Výhodnými skupinami jsou takové skupiny, v nichž heteroarylová část «* « ··· obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a cykloalkylová část obsahuje rovněž 5 až 6 atomů v kruhu. Předpona aza-, oxa- nebo thiapřed sloučeninou znamená, že jako atom v kruhu skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Skupina je popřípadě substituována na kruhu tak, že se alespoň jeden atom vodíku na kruhu nahradí jedním nebo větším počtem substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a nezávisle se volí ze skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, acyl, aroyl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfínyl, heteroarylsulfinyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, aralkylthioskupina, heteroaralkylthioskupina, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl ická skupina, het erocykl onyl ová skupina, Υ^Ν-, Y1Y2N-alkyl, YiY2NC (0) - a YiY2NSO2-, kde Yx a Y2 stejné nebo odlišné, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl a aralkyl. Atom dusíku může být popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Jako příklady těchto skupin je možno uvést 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolyl a podobně. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes nearomatický atom uhlíku.
Cykloalkylheteroaryl znamená skupinu, odvozenou od r
kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, uvedené svrchu, odstraněním atomu vodíku v heteroarylové části.
Jako příklady je možno uvést tytéž skupiny s tím rozdílem, že sloučenina je vázána na zbytek molekuly nearomatickým atomem uhlíku.
* · »*·· ···
Aralkenyl znamená arylalkenylovou skupinu, v níž mají arylová a alkenylová část svrchu uvedený význam. Výhodné skupiny obsahují nižší alkenylovou skupinu. Jako přiklad těchto skupin je možno uvést 2-fenethenyl a
2-naftylethenyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly alkenylovou skupinou.
Heteroaralkyl znamená heteroarylalkylovou skupinu, v níž má heteroarylová a alkylová část svrchu uvedený význam. Výhodné skupiny obsahují nižší alkylovou část. Jako příklad aralkylových skupin je možno uvést pyridylmethyl, 2-(furan-3-yl)ethyl a chinolin-3-ylmethyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly alkylovou částí.
Heteroaralkenyl znamená heteroarylalkenylovou skupinu, v níž má heteroaryl a alkenyl svrchu uvedený význam.
Výhodné skupiny obsahují nižší alkenylovou část. Jako příklad těchto skupin lze uvést 2-(pyrid-3-yl)ethenyl a
2-(chinolin-3-yl)ethenyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly alkenylovou částí.
Hydroxyalkyl znamená HO-alkylovou skupinu, v níž alkyl má svrchu uvedený význam. Výhodné skupiny obsahují nižší alkylovou část. Příkladem těchto skupin může být hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl.
Acyl znamená H-C(O)-, alkyl-C(O)-, alkenyl-C(0)-, r
alkinyl-C(0)-, cykloalkyl-C(0)-, cykloalkenyl-C(0)-, nebo cykloalkinyl-C(0)-, v nichž jednotlivé skupiny mají svrchu uvedený význam. Na zbytek molekuly je skupina vázána karbonylovou skupinou. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou část. Příkladem acylových skupin mohou být •0 0000 formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl a cyklohexanoyl.
Aroyl znamená skupinu aryl-C(O)-, v níž aryl má svrchu uvedený význam. Skupina je vázána na zbytek molekuly karbonylovou skupinou. Jako příklady je možno uvést benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
Heteroaroyl znamená skupinu heteroaryl-C(O)-, v níž heteroaryl má svrchu uvedený význam. Příkladem může být nikotinoyl a pyrrol-2-ylkarbonyl. Na zbytek molekuly je skupina vázána karbonylovou částí.
Alkoxyskupina je skupina alkyl-0-, v níž alkyl má svrchu uvedený význam. Může jít například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu a isopropoxyskupínu.
Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom kyslíku.
Aryloxyskupina znamená skupinu aryl-Ο-, v níž aryl má svrchu uvedený význam. Příkladem mohou být fenoxyskupina a naftoxyskupina. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom kyslíku.
Aralkyloxyskupina znamená oxyskupinu aralkyl-Ο-, v níž aralkyl má svrchu uvedený význam. Jako příklad je možno uvést benzyloxyskupinu nebo 1- nebo
2-naftalenmethoxyskupinu. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom kyslíku.
Alkylaminoskupina znamená skupinu -NH2 nebo -NH3 +, v níž je jeden nebo větší počet atomů vodíku na atomu dusíku nahrazen alkylovou skupinou ve svrchu uvedeném významu.
·« ··♦« *·· .« --· * * ♦ «
Arylaminoskupina znamená skupinu -NH2 nebo -NH3 +, v níž je jeden nebo větší počet atomů vodíku na atomu dusíku nahrazen arylovou skupinou ve svrchu uvedeném významu.
Alkylthioskupina znamená skupinu alkyl-S-, v níž má alkyl svrchu uvedený význam. Příkladem může být methylthioskupína, ethyl thioskupina, isopropyl thioskupina a heptylthioskupina. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom síry.
Arylthioskupina znamená skupinu aryl-S-, v níž aryl má svrchu uvedený význam. Příkladem může být fenylthioskupina a naftylthioskupina. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom síry.
Aralkylthioskupina znamená aralkyl-S-, kde aralkyl má svrchu uvedený význam. Příkladem může být benzylthioskupina. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes atom síry.
Alkoxykarbonyl znamená alkoxyskupinu ve svrchu uvedeném významu, spojenou se zbytkem molekuly karbonylovou skupinou. Jako příklady je možno uvést C(O)-CH3,
-C(O)-CH2CH3 a podobně.
Aryloxykarbonyl znamená skupinu aryl-0-C(0)-. Jako příklady je možno uvést fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly přes karbonylovou skupinu.
Aralkoxykarbonyl znamená skupinu aralkyl-O-C(0)-. Jako příklad této skupiny je možno uvést benzyloxykarbonyl.
• « · • ·«· ·· *·♦· » » * 1 ♦ « 00
Skupina je vázána na zbytek molekuly přes karbonylovou skupinu.
Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-S(02) - . Výhodné skupiny obsahují nižší alkyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly sulfonylovou skupinou.
Alkylsulfinyl znamená skupinu alkyl-S(0)-. Ve výhodných skupinách je obsažen nižší alkyl. Skupina je vázána na zbytek molekuly sulfinylovou skupinou.
*
Arylsulfonyl znamená skupinu aryl-S(O2)-. Skupina je vázána na zbytek molekuly sulfonylovou skupinou.
Arylsulfinyl znamená skupinu aryl-S(O)-. Skupina je vázána na zbytek molekuly sulfinylovou skupinou.
Pod pojmem „případně substituovaný se rozumí případná substituce specifickými skupinami nebo zbytky.
„Prostředek zahrnuje produkt, obsahující specifické složky ve specifickém množství a také jakýkoliv produkt, vznikající přímo nebo nepřímo smísením specifických složek ve specifickém množství.
Prekursory nebo solváty sloučenin podle vynálezu tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. Prekursor účinné látky je sloučenina, která po podání podléhá chemické přeměně metabolickými nebo chemickými postupy za vzniku sloučeniny obeceného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu. Souhrnné informace o prekursorech je možno nalézt v publikacích T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 1987, sv. 14, A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible ·· ·· ·.
; ϊ · · · · · · ··· ·: · *· »··« • · ». · ♦· ··
Roche, ed., Pergamon Press.
.:.
Carriers in Drug Design, 1987, Edward B American Pharmaceutical Association and
Solvát je fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo větším počtem molekul rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V některých případech je solvát možno izolovat, například v případě, že jsou molekuly rozpouštědla začleněny do krystalové mřížky krystalické pevné látky. Solvát tedy zahrnuje jak fázi v roztoku, tak ízolovatelný solvát. Jako příklady je možno uvést ethanoláty, methanoláty a podobně. Hydrát je solvát, v němž je molekulou rozpouštědla voda.
Účinné množství je takové množství účinné látky, které vede k léčebnému výsledku u savce v případě chorobného stavu, zprostředkovaného MCH, takže je dosaženo požadovaného výsledku.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. To znamená, že v případě, že se uvádí sloučenina vzorce I, zahrnuje tento pojem také soli, není-li výslovně uvedeno jinak. Tyto soli zahrnují soli s kyselinami, a to anorganickými a/nebo organickými kyselinami a také soli, vytvořené s anorganickými a/nebo organickými bázemi. Mimoto v případě, že sloučenina vzorce I obsahuje jak alkalickou skupinu, jako pyridin nebo imidazol, tak kyselou skupinu, jako r
karboxylovou skupinu, mohou být vytvořeny vnitřní soli, které jsou rovněž zahrnuty pod pojmem solí podle vynálezu. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné, to znamená netoxické a fyziologicky přijatelné soli, je však možno použít i jiné soli. Soli sloučenin obecného vzorce I je možno vytvořit • 9 • · 9 • 99 9 · • 9 99 • · 9
9 9
999 •9 9999
9 · ··· ·· 9
9 9 · ·· 99 například tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat například s ekvivalentním množstvím baze nebo kyseliny v prostředí, v němž se sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následnou lyofilizací výsledné soli.
Jako příklad adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou octovou, adipovou, alginovou, askorbovou, asparagovou, benzoovou, benzensulfonovou, hydrogensulfáty, boritany, butyráty, citráty, soli s kyselinou kafrovou, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy,
2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, peroxysulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcínáty, sulfáty, sulfonáty, tartráty, thiokyanáty, toluensulfonáty, uváděné také jako tosyláty, undekanoáty a podobně. Mimoto jsou kyseliny, které jsou obecně považovány za vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí uvedeny například v souhrnných publikacích S. Berge a další, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19, P. Gould, International J. of Pharmaceutics, 1986, 33, 201-217, Anderson a další, The Practice of Medicinal Chemistry,
1996, Academie Press, New York a The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na jejich webových stránkách.
Jako příklad solí s bázemi je možno uvést amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné, lithné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, například
organickými aminy, jako s benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy, vytvořenými s
Ν,Ν-bis(dehydroabietyl)ethylendiaminem, N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, terč.butylaminy a také soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem a podobně. Skupiny, které obsahují dusík, mohou být kvartérnízovány například při použití nižší alkylhalogenidů, například methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridů, -bromidů a -jodidů, dialkylsulfátů, jako dimethyl-, diethyl-, dibutyla diamylsulfátu, halogenidů s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalogenidů, například benzylbromidu a fenethylbromidu a podobně.
Všechny takové kyseliny a zásady mohou vytvořit farmaceuticky přijatelné soli a všechny uvedené soli s kyselinami a bázemi je možno považovat za ekvivalentní pro účely vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a také jejich soli, solváty a prekursory mohou existovat v tautomerních formách, například jako amidy nebo iminoethery. Všechny tyto tautomerní formy rovněž tvoří součást vynálezu.
Všechny stereoisomery, například geometrické isomery, optické isomery a podobně, sloučenin podle vynálezu včetně solí, solvátů a prekursorů sloučenin podle vynálezu a také včetně solí a solvátů uvedených prekursorů, které mohou
F existovat vzhledem k přítomnosti asymetrických atomů uhlíku na různých substituentech, včetně enanciomerních forem, které mohou existovat i v nepřítomnosti asymetrických atomů uhlíku a také formy s optickou otáčivostí, atropisomery a diastereomery spadají do rozsahu vynálezu.
Jednotlivé stereoisomery sloučeniny podle vynálezu mohou být v podstatě prosté dalších isomerů nebo mohou tvořit směsi, například racemáty, popřípadě ještě s dalšími stereoisomery nebo s vybranými stereoisomery. Středy chirality podle vynálezu mohou mít konfiguraci S nebo R, jak je definováno doporučením IUPAC z roku 1974. V případě použití pojmů „sůl, „solvát, „prekursor a podobně se tyto pojmy týkají rovněž solí, solvátů a prekursorů příslušných enanciomerů, stereomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů nebo prekursorů sloučenin podle vynálezu.
V případě, že se jakákoliv skupina, jako aryl, heterocyklický zbytek, Rx a podobně vyskytuje ve sloučenině vzorce I více než jednou, je každý další výskyt nezávislý na ostatních výskytech. Kombinace substituentů jsou přípustné pouze v případě, že vznikají stálé sloučeniny.
N-oxidy mohou vzniknout na terciárním atomu dusíku v X1, R nebo R2 nebo na =N- v heteroarylovém substituentu na kruhu a rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Výhodné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
• · • · • · · · • ·· • ·
• · · · · · ·· ·♦ ·· ► · φ · · · 1 · φφφφ •·· · · · ····
• · · · · · • · · ·
• ·♦ ·· • · · · · · • · · · · * · · ·
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení savců, například člověka, trpících chorobným stavem, zprostředkovaným MCH. Podává se účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, jejího prekursoru nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny nebo prekursoru.
Výhodná dávka je 0,001 až 100 mg/kg/den sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru. Zvláště výhodná dávka je v rozmezí 0,01 až 25 mg/kg/den.
Sloučeninami podle vynálezu je také možno léčit obezitu. V tomto případě se savcům podává léčebně účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k léčení poruch přijímání potravy a metabolických poruch, například bulimie nebo anoťexie. V tomto případě se podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru.
Podle dalšího uvedení vynálezu je možno účinné látky použít pro léčení hyperlipidemie. V tomto případě se savcům podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k léčení celulitidy a nahromadění tukové tkáně. V tomto případě se podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno sloučeniny vzorce I použít pro léčení cukrovky typu II. V tomto případě se podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího prekursoru nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru.
Kromě „přímého účinku sloučeniny podle vynálezu na podtypy MCH je ještě možno uvést onemocnění a chorobné stavy, které je možno příznivě ovlivnit snížením tělesné hmotnosti. Jde například o odolnost tkání proti inzulínu, narušenou toleranci glukózy, cukrovku typu II, zvýšený krevní tlak, hyperlipidemii, onemocnění srdce a cév, žlučové kameny, některé zhoubné nádory a apnoe v průběhu spánku.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, její prekursor nebo • ·· φ φφ
ΦΦΦ
Φ
ΦΦ farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené látky nebo prekursoru spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení obezity, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené látky nebo prekursoru spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit známými postupy při použití syntézy v roztoku nebo na pevné fázi, jak bude uvedeno v následujících reakčních schématech a v příkladové části přihlášky. Je také možno využít postupů, uvedených v mezinárodní přihlášce WO 98/05292.
Pro některá rozpouštědla a reakční složky budou
použity následující zkratky:
TLC chromatografie na tenké vrstvě
Et2O diethylether
CH2C12 dichlormethan
DCE 1,2-dichlorethan
AcOEt ethylacetát
EtOAc ethylacetát
THF tetrahydrofuran
DME 1,2-dimethoxyethan
MeOH methanol
EtOH ethanol
CH3CN acetonitril f
DMF Ν,Ν-dimethylformamid
AcOH kyselina octová
TFA kyselina trifluoroctová
TFAA anhydrid kyseliny trif luorocto'
h2so4 kyselina sírová
• φ* • φ φ φ • φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φ φ φ φ φφ
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
EDC1 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid- hydrochlorid
MCPBA kyselina m-chlorperbenzoová
NH4OH hydroxid amonný
Et3N triethylamin
DMAP 4-dimethylaminopyridin
Boc terč.butoxykarbonyl
t -Boc terč.butoxykarbonyl
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie
M.pt . teplota tání
NMR nukleární magnetická rezonance
MS hmotová spektrální analýza
rt teplota místnosti, přibližně 25 °C
MAT (+ ) - (IR,2R) - trans -1,2,3,4- tetrahydro -1 - - (methylamino) -2-naftalenolhemitartrát
9-BBN 9-borabicyklo[3.3.1]nonan
Sloučeniny obecného vzorce Ia, v nichž X1 znamená CH, X3 znamená atom kyslíku a Ar znamená 1,4 - fenyl enovou skupinu, je možno připravit způsobem, znázorněným v následujícím schématu 1.
Schéma 1
·· »···
N-Boc keton vzorce 1 se snadno připraví z prekursoru N-TFA, jehož syntéza je popsána v dokumentu WO 98/05292 pro m = n = 1, postupuje se standardním odstraněním působením TFA a uhličitanu draselného ve směsi methanolu a vody. Pak se atom dusíku chrání di-terc.butyldikarbonátem. Výsledná látka se podrobí Wittigově olefinaci, načež se působí hydroborátem a oxidací za vzniku alkoholu vzorce 3.
Suzukiho reakcí alkoholu vzorce 3 s kyselinou arylboritou vzorce R-B(OH)2 s následným zpracováním biarylalkoholu jako meziproduktu působením isokyanátu R2-NCO se získá bíarylkarbamát vzorce 4. Na tuto látku se působí TFA k odstranění ochranné skupiny Boc a výsledný amin se dále zpracovává reduktivní aminací působením příslušného aldehydu nebo ketonu, dále působením alkylhalogenidu nebo aralkylhalogenidu, acylací působením acylhalogenidu nebo sulfonací za vzniku biarylkarbamátu vzorce Ia. Reakce ve schématu 1 je také možno modifikovat tak, že se Suzukiho vazba uskuteční až po kondenzaci s isokyanátem R2-NCO nebo tak, že se Suzukiho reakce uskuteční až na konci sledu reakcí po odstranění ochranné skupiny Boc a dalším zpracováním svrchu popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce lb, v němž X1 znamená CH, X3 znamená NH a Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, je možno připravit podle schématu 2:
Schéma 2
NBoc
1) (Ph)2PON3, PPh3
2) H2O, PPh3
NBoc ·· *·« t
3δ *♦ , » · · ► » · ··· · 9
Meziprodukt vzorce 3 se nechá reagovat s difenylfosforylazidem a pak se azid redukuje za vzniku aminu vzorce 5. Reakcí aminu vzorce 5 s isokyanátem R2-NCO a pak Suzukiho reakcí s kyselinou arylboritou R-B(OH)2 se získá biarylmočovina vzorce 6. Pak se stejně jako ve schématu 1 odstraní ochranná skupina Boc působením TFA a výsledný amin se dále zpracovává na biarylmočovinu vzorce Ib.
Sloučeniny obecného vzorce Ic, kde X1 znamená N, X3 znamená NH a Ar znamená 1,4-f eny lenovou skupinu, je možno připravit podle schématu 3, přičemž m a n = 1.
Schéma 3
NBoc
9999 • 9
1) r2-nco
2) R-B(OH)a Pd(Ph3)4
Ic-a
9 •9 9·
9 9 9
R
Ic-b
Reduktivni alkylací piperazinu vzorce 7 a 4-brombenzylaldehydu působením tetraísopropoxidu titaničitého a diethylaluminiumkyanidu se získají Streckerovy aminy 8a-b jako směs diastereoisomerů. Ochranná skupina Boc se z těchto látek odstraní působením TFA a volné aminy se pak zpracovávají reduktivni aminací pří použití příslušného aldehydu nebo ketonu nebo alkylací působením alkylhalogenidu nebo aralkylhalogenidu. Kyanoskupina se pak redukuje působením lithiumaluminiumhydridu za vzniku aminů 9a a 9b, které je možno v tomto stupni oddělit. Reakcí aminu 9a a/nebo 9b s isokyanátem R2-NCO s následnou Suzukiho reakcí s kyselinou arylborítou R-B(OH)2 se získá piperazinbiarylmočovina vzorce Ic-a a/nebo Ic-b, v tomto stupni je rovněž možno obě látky oddělit. Oddělením diastereoisomerů je možno uskutečnit v kterémkoliv stupni včetně meziproduktů 9a-b. Odborníkům bude zřejmé, že je v některých případech možné zjednodušit postup záměnou jednotlivých stupňů nebo použití jiných ochranných skupin v případě, že se vychází z nechráněného aminu vzorce 7.
Γ
Další skupinu sloučenin vzorce lb je možno připravit také syntézou na pevné fázi, jak je znázorněno v následujícím schématu 4.
• 9
9 ·«· · ·· »· »**· ·· • 4«
4· ·
• · ··· « «« ·· » · • · * «
9 • · ·
• · • ·
Schéma 4
R5
Na skupinu meziproduktů vzorce 20, připravenou obdobným způsobem jako meziprodukt vzorce 5 ve schématu 2, se působí na pevné fázi reakčním činidlem typu aldehydu vzorce 21, například se užije 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethylpolystyren (Novabiochem) v přítomnosti redukčního činidla, například triacetoxyhydroborátu sodného, čímž se získá amin, vázaný na pryskyřici vzorce 22. Tento materiál se zpracovává isokyanátem vzorce 23a nebo karbamoylchloridem vzorce 23b, popřípadě v přítomnosti baze, například diisopropylethylaminu, čímž vznikne močovina vzorce 24. Ochranná skupina se odstraní působením fluoridu a výsledný volný amin vzorce 25 se derivatizuje jako ve schématu 1 'a schématu 2 za vzniku sloučeniny vzorce 26. Produkt se oddělí od pevného nosiče působením silné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové. Odborníkům bude zřejmé, že je možno schéma modifikovat včetně použití jiných ochranných skupin.
Odborníkům bude rovněž zřejmé, že je možno sloučeniny ve schématech obměňovat použitím jiných skupin a analogických struktur.
Výchozí látky je možno připravit známými postupy a/nebo postupy, které budou dále uvedeny v Přípravách.
Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost antagonizovat receptor MCH, což je v souladu s jejich farmaceutickou účinností při léčení poruch příjmu potravy, například obezity, zvýšeného příjmu potravy a cukrovky.
Sloučeniny obecného vzorce I mají prokazatelnou farmakologickou účinnost při zkouškách na antagonistický účinek na receptor MCH. Uvedené látky jsou rovněž netoxické v použitých léčebných dávkách.
Zkouška na vazbu na receptor MCH
Membrány z buněk CHO, u nichž dochází k expresi receptoru MCH, byly připraveny tak, že buňky byly rozrušeny působením 5 mM Hepes celkem 15 minut při 4 °C. Rozrušené buňky pak byly odstředěny 15 minut při 12 500 g a usazenina se uvede do suspenze v 5 mM Hepes. Na každé plotně s 96 vyhloubeními (Microlite, Dynex Technologies) se inkubuje 1 mg buněčných membrán s 10 mg kuliček SPA s aglutininem z pšeničných klíčků (Amersham) 5 minut při 4 °C v 10 ml pufru pro uskutečnění vazby, který obsahuje 25 mM Hepes, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 5 mM MnCl2, 0,1 % BSA. Směs membrány a kuliček se odstředí při 1500 g, celkem 3,5 minut, se znovu uvede do
Pak se opakuje supernatant se odsaje a usazenina suspenze v 10 ml pufru pro vazbu, odstředění, aspirace a uvedení usazeniny do suspenze. Pak se 100 μΐ směsi membrán a kuliček přidá na plotny s 96 vyhloubeními, které obsahují 50 μΐ 500 pM 125I-MCH (NEN) a 50 ml sloučeniny v příslušné koncentraci, která je 4násobkem požadované konečné koncentrace. Nespecifická vazba se stanoví tak, že se do vazné reakce přidá 1 M MCH. Vazná směs se inkubuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se plotny analyzují pomocí scintilačního počítače pro plotny Topcount (Packard). Údaje byly analyzovány a hodnoty Ki byly stanoveny pomocí programu GrapfPad Prim.
Pro sloučeniny podle vynálezu bylo možno stanovit pro vaznou účinnost (hodnoty Ki) výsledky v rozmezí 0,0 nM až 1500 nM. Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou účinnost vazby v rozmezí 0,1 nM až 250 nM zvláště výhodně 0,6 až 30 nM a nejvýhodněji 0,6 až 2 nM.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I, jejich prekursory nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek nebo jejich prekursorů kombinovat s dalšími sloučeninami, jak bude dále popsáno.
To znamená, že při léčení obezity u savců včetně člověka je možno podávat
a) určité množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky nebo jejího prekursorů a
b) určité množství druhé sloučeniny, kterou je látka s anorektickým působením nebo s působením proti obezitě, například β3 agonistické látky, thyreomimetické látky, • ·· · · běžné anorektické látky nebo látky, antagonizující NPY, přičemž kombinace první a druhé sloučeniny vyvolá léčebný účinek.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s obsahem farmaceutické kombinace, která obsahuje první sloučeninu obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo jejího prekursoru a druhou sloučeninu, kterou je látka proti obezitě a/nebo anoraktická látka, jako p3-agonista, thyreomimetická látka, anorektická látka nebo antagonista NPY a/nebo popřípadě farmaceutický nosič, nosné prostředí nebo ředidlo.
Součást podstaty vynálezu tvoří také baleni, které obsahuj e
a) určité množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky nebo jejího prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, nosným prostředím nebo ředidlem v první lékové formě,
b) určité množství druhé sloučeniny, kterou je látka s anorektickým působením nebo s působením proti obezitě, například β3 agonistické látky, thyreomimetické látky, běžné anorektické látky nebo látky, antagonizující NPY, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, nosným prostředím nebo ředidlem v druhé lékové formě a
c) prostředky pro uložení první a druhé lékové formy, přičemž použité množství první a druhé účinné látky zajistí léčebný účinek.
• · • · · · ·« • · • ··· · · • · · ··· · ·
Výhodnými látkami proti obezitě a/nebo anorektickými látkami, použitelnými jednotlivě nebo v jakékoliv kombinaci, jsou následující sloučeniny:
fenylpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, cholecystokinin-A, který bude dále uváděn jako CCK-A, inhibitor zpětného příjmu monoaminu, jako sibutramin, sympathomimetické látky, serotonergní látky, jako dexfenfluramin nebo fenfluramin, látky s agonistickým účinkem na dopamin, jako bromocriptin, látky s agonistickým nebo mimetickým účinkem na receptor hormonu, stimulujícího melanocyty, analogy hormonu, stimulujícího melanocyty, látky s antagonistickým účinkem na receptor cannabinoidu, látky, antagonizující hormon pro koncentraci melaninu, analogy OB proteinu (dále bude uváděn jako leptin) a analogu receptorů leptinu, látky s antagonistickým účinkem na galanin, inhibitory Gl lipázy a látky, snižující koncentraci této sloučeniny, jako orlistat. Další anorektické látky jsou látky s agonistickým účinkem na bombesin, dehydroepiandrosteron nebo jeho analogy, látky s agonistickým účinkem a antagonistickým účinkem na receptor glukokortikoidu, látky, antagonizující receptor orexinu nebo vazbu proteinu urocortinu, látky s agonistickým účinkem na receptor peptidu-1, podobný glukagonu, například Exendin a ciliární neurotrofní faktory, jako Axokin.
Svrchu uvedené kombinace je možno využít také k léčení cukrovky tak, že se savcům včetně člověka podává:
a) určité množství první sloučeniny, kterou je sloučenina
Γ obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky nebo jejího prekursoru a
b) určité množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldósoreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, proteinový inhibitor • · · · tyrosinfosfatázy 1B, inhibitor dipeptidylproteázy, insulin včetně perorálně dostupného inzulínu, látky, napodobující účinek insulinu, metformin, acarbosa, ligand PPAR-gamma, jako troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon nebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid, přičemž množství první a druhé sloučeniny vyvolá léčebný účinek.
Další provedení vynálezu tvoří farmaceutická kombinace, která obsahuje první sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její prekursor nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky nebo jejího prekursoru a druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldósoreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, proteinový inhibitor tyrosinfosfatázy 1B, inhibitor dipeptidylproteázy, insulin včetně perorálně dostupného inzulínu, látky, napodobující účinek insulinu, metformin, acarbosa, ligand PPAR-gamma, jako troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon nebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid, a popřípadě farmaceutický nosič, nosné prostředí nebo ředidlo.
Součást podstaty vynálezu tvoří také balení, které obsahuj e
a) určité množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího prekursoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky nebo jejího prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným
F nosičem, nosným prostředím nebo ředidlem v první lékové formě,
b) určité množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldósoreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, proteinový inhibitor • · · · • ·· · • ·· • · tyrosinfosfatázy IB, inhibitor dipeptidylproteázy, insulin včetně perorálně dostupného inzulínu, látky, napodobující účinek insulinu, metformin, acarbosa, ligand PPAR-gamma, jako troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon nebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, nosným prostředím nebo ředidlem v druhé lékové formě a
c) prostředky pro uložení první a druhé lékové formy, přičemž použité množství první a druhé sloučeniny vede k léčebnému účinku.
Pro výrobu farmaceutického prostředku ze sloučenin podle vynálezu je možno použít inertní farmaceutické nosiče, které mohou být pevné nebo kapalné. Prostředky v pevné formě jsou například prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, oplatky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 95 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, jde například o uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr nebo laktózu. Tablety, prášky, oplatky a kapsle jsou lékové formy, vhodné pro perorální podání. Příklady farmaceutických nosičů a způsobu výroby různých lékových forem je možno nalézt v souhrnné publikaci A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Kapalné lékové formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody propylenglykolu pro parenterální injekční podání r
nebo roztoky s obsahem s obsahem sladidel pro perorální podání a obdobné suspenze a emulze. Kapalné lékové formě také zahrnují roztoky pro podání na nosní sliznici.
Aerosolové prostředky, vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné práškové formy, popřípadě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, například inertním stlačeným plynem, jako dusíkem.
Vynález zahrnuje také pevné formy, které jsou těsně před použitím určeny pro zpracování na kapalnou formu pro perorální nebo parenterální podání. Tyto kapalné formy pak zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také transdermálně. Lékové formy pro toto podání jsou například krémy, mazání, aerosoly a/nebo emulze a také transdermální náplasti, které jsou v oboru běžné.
Výhodným podáním sloučenin podle vynálezu je perorální podání.
Farmaceutický prostředek s výhodou obsahuje lékové formy pro jednotlivé podání účinné látky, léková forma může být případně dále dělena na podíly, obsahující příslušné množství účinné látky.
Takové lékové formy mohou v jednotlivé dávce obsahovat 1 až 100 mg, s výhodou 1 až 50 mg a zvláště 1 až 25 mg v závislosti na předpokládaném použití.
Použitá dávka se může různě měnit v závislosti na
F požadavcích nemocného a na závažností léčeného stavu. Účinnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař. V případě potřeby je možno celkovou denní dávku podávat rozděleně v dílčích dávkách v příslušných intervalech v průběhu dne.
• · · ·· · * • · · • · ·· • · ··· ··
• · · • ·
Množství a frekvence podání sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude řídit podle rozhodnutí lékaře v závislosti na věku, celkovém stavu a hmotnosti nemocného a také na závažnosti léčených příznaků. Typicky se bude doporučená denní dávka v případě perorálního podání pohybovat v rozmezí 1 až 300 mg/den, s výhodou 1 až 50 mg/den a tato dávka se bude podávat ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno následujícími přípravami a příklady, které však nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno použít také alternativní postupy a analogické struktury.
V případě, že se uvádí NMR, bylo 1H-spektrum získáno na zařízení Varian VXR-200 (200 MHz, ^Ή), Varian Gemini-300 (300 MHz) nebo XL-400 (400 MHz), hodnoty se uvádějí jako ppm směrem dolů od Me4Si, uvádí se počet protonů, násobky hodnot a vazné konstanty v Hertz v závorkách. V případě, že se uvádějí hodnoty LC/MS, byla analýza provedena na hmotovém spektrometru Applied Biosystems API-100 a na sloupci Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 pm, vnitřní průměr 33 mm x 7 mm, průtok při gradientu 0 min 10 % CH3CN, 5 min - 95 % CH3CN, 7 min - 95 % CH3CN, 7,5 min - 10 % CH3CN, 9 min - konec. Doba retence a pozorovaný výchozí ion jsou rovněž uvedeny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • · · ·
Tato látka schématu 1.
«·
(sloučenina 1) byla připravena podle
Příklad 1-A
K suspenzi 43,2 g, 121 mmol methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 350 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 75,6 ml 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanech (121 mmol) a roztok se zahřeje na 0 °C, míchá se 5 minut a pak se zchladí na -78 °C. Přidá se roztok 40,0 g, 110 mmol bromketonu vzorce 1, kde m a η = 1 ve 150 ml THF a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 30 minutách se surová směs vlije do směsi diethyletheru a vody, promyje se na 50 % nasyceným roztokem chloridu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na olejovitou kapalinu. Po čištění rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu se ve výtěžku 79 % získá 31,4 g bezbarvého olefinu vzorce 2.
Příklad 1-B
K roztoku 21,0 g, 57 mmol olefinu vzorce 2 ve 40 ml THF se při teplotě 0 °C přidá 198 ml 0,5N roztoku 9-BBN v THF a pak se reakční směs vaří pod dusíkem a pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po zchlazení se směs zahustí, pomalu se přidá 140 ml směsi THF a EtOH 1:1. při teplotě 0 °C a po 30 minutách se přidá ještě 14 0 ml 3 0% vodného roztoku H2O2.
Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, z roztoku se odpaří ethanol, roztok se zředí methylenchloridem, zfiltruje se přes vrstvu celitu a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsi hexanu a AcOEt v poměru 7:3 až 1:1, čímž se ve výtěžku 84 % získá 17,6 g, bezbarvého bromalkoholu vzorce 3.
Příklad 1-C
Směs 600 mg, 1,62 mmol bromalkoholu, 310 mg, 2,10 mmol kyseliny 3-kyanofenylborité, 75 mg PdCl2 (PPh3)2 a 600 mg Na2CO3 ve 2,5 ml DME a 2,5 ml vody se zahřej e na 5 hodin na teplotu 72 °C. Zchlazený roztok se zředí 0,IN NaOH a extrahuje se CH2C12. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanů a ethylacetátu 8:2 až 1:1, čímž se ve výtěžku 67 % získá 440 mg biarylalkoholu.
Příklad 1-D r
Směs 560 mg, 1,38 mmol biarylalkoholu, 320 mg, 1,7 mmol 3,5-dichlorfenylisokyanátu a 0,2 ml, 1,38 mmol triethylaminu v 5 ml THF se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se • * užije směs hexanu a ethylacetátu 8:2 až 6:4, čímž se ve výtěžku 73 % získá 600 mg biarylkarbamátu vzorce 4.
Příklad 1-E
Roztok 350 mg biarylkarbamátu vzorce 4 ve směsi 3 ml CH2C12 a 1 ml TFA se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří. Surový produkt se zředí IN NaOH, roztok se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 96 % získá 280 mg biarylkarbamátaminu.
Příklad 1-F
Roztok 3 0 mg, 0,06 mmol biarylkarbamátaminu, 5 0 μΐ 37% vodného formaldehydu, 400 mg síranu sodného a 40 mg,
0,19 mmol triacetoxyhydroborátu sodného v 0,5 ml DCE se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 0,2 ml methanolu, po dalších 15 minutách se směs zředí 0, IN NaOH a extrahuje se methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 8,5 mg volné výsledné látky vzorce Ia. Rozetřením s Et2O se připraví 8,8 mg hydrochloridu ve formě pěny.
1H-NMR (volná látka, 300 MHz, CDC13) δ 7,85 (s, 1H), 7,81 (brd, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,50-7,60 (ra, 3H) , 7,25-7,35 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H), 6,84 (br s, 1H) , 4,57 (dd, J=ll Hz a 5,6
Hz, 1H) , 4,45 (dd, J=ll Hz a 9 Hz, 1H) , 2,99 (br d, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H) , 2,30 (s/3H), 1,85-2,10 (m, 3H) , 1,301,75 (m, 4H) , HRMS (M+H+) 508,1564.
• 9 • 999
Při použití obdobných postupů je možno získat také sloučeniny, jejich struktura je uvedena v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Slouč. Struktura HRMS (M+H+) LCMS (doba retence; MS) NMR
2 H Cl N 509.1514
3 v ΟγΝΗ N 536.1881
·♦ ··♦·
4 N 492.1845
5 N 526.2106
5a 1 r °γΝΗγ^γ01 <° Σλα yU k/^ 1 sl 508.1554 5.66; 508.1
5b 1 OyNy^ <° ucl γΚΥ k/*k 1 Sj 474.1941 5.51; 474.1
5c 1 F °γΝΗ'[θ^Υιζ ΣΥι '''YY γ/Μ k/Nx 1 sl 526.2106 5.56; 526.1
♦ » ··♦·
5d
476.2154
5f
II
Cl
509.1514
II
476.2146 • #9 • * · * * ·· • ♦ ··· *♦
• · · ·
5.31; 476.1
5.36; 509.1
5.31:476.1
7.75- 7.85 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.32 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 2.702.95 (m, 3H), 2.22 (s, 3H),
1.75- 2.00 (m, 3H), 1.20-1.70 (m, 4H)
neionizovatelný neionizovatelný
7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J =
7.8 Hz, 1H),
7.50- 7.60 (m,
3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.404.50 (m, 1H),
3.89 (brd, 1H), 3.74 (brd, 1H), 3.14 (s,2H), 2.85-2.95 (m,
1H), 2.75 (s, 3H),
2.50- 2.70 (m,
1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.701.90 (m, 1H), 1.45-1.65 (m,
1H), 1.20-1.40 (m, 1H) •0 ···· *0 • 0
0 • 00 0 ♦0 ♦· * 0 « ·
0 · 0 ♦ · ·00 ♦ • · · » ·· • » · •·0 ♦ 0 · ♦ · · 0 •0 0 ·
5h 522.1709 6.36; 522.1
ΟγΝΗ .0
AA An
1
1 r 1
5i Cl ^>x/CI 552.1829 6.26; 552.1
v
OyNH .0
AA An
1
4
5j a xA cix^/Ci A ΟγΝΗ \z° ůAtAA M k-Nx. 522.1715 5.91; 522.1 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.257.40 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 2.95 (br d, 1H), 2.79 (br d, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.70-2.10 (m,4H), 1.ΙΟΙ.50 (m, 4H), 1.14 (d, 7=6.6 Hz, 3H)
5k A xA Cl^x^CI ΟγΝΗ AAtA kJ k/k 522.1715 5.71; 522.1 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35-5.50 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.22
·* *.
ř * · 4 ·* ··♦ · ·♦· ♦ ♦ *·♦ · «
(s, 3H), 1.552.05 (m, 6H), 1.20-1.45 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
51 CI^^CI 550.2026 5.81; 550.1
ΟγΝΗ
ΒΊ £ r
5m αγγ/Ci y ΟγΝΗ \.O 550.2026 5.86; 550.1
NVú
Příklad 2
Ck/4-/CI
• ·φ · • ♦ · • · · φ φφφ
10a
• ·· *
φ φ
Příklad 2-A
260 mg biarylkarbamátu vzorce 4, získaného v příkladu 1-D se podrobí chirální HPLC na sloupci Chiracel AD, k elucí se užije směs hexanů a ísopropanolu 9:1, čímž se v uvedeném pořadí eluce získá i) 130 mg enanciomeru A vzorce 10a, ii) 13 0 mg enanciomeru B vzorce 10b.
Příklad 2-B
Opakuje se postup z příkladu 1-E až 1-F při použití enanciomeru 10a, čímž se získá výsledný produkt. HRMS (M+H+) 508,1554.
Při použití obdobných postupů je možno připravit také sloučeninu z tabulky 3.
Tabulka 3
Sloučenina Struktura HRMS(M+H+)
7 JWCI T enanciomer B 508.1554
• 99 ··
Příklad 3 (
-Cl
NH
Ν'
Sloučeninu z příkladu 3 (sloučeninu 8) je možno připravit způsobem podle schématu 2.
Příklad 3-A
K roztoku 15,4 g, 41,5 mmol bromalkoholu vzorce 3 a 11,0 g, 42 mmol trifenylfosfinu ve 120 ml THF se na vodní lázni přidá 6,61 ml, 42 mmol diethylazodikarboxylátu a pak ještě 9,03 ml, 42 mmol difenylfosforylazidu, načež se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá 30 ml vody a 22 g, 84 mmol trifenylfosfinu a směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. THF se odpaří, zbývající směs se zředí IN NaOH a extrahuje se CH2C12. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs methylenchloridu, methanolu a amoniaku 95:5:0 až 90:10:1, čímž se ve výtěžku 51 % získá 8,1 g bromaminu vzorce 5.
Příklad 3-B
Roztok 4,6 g, 10,4 mmol bromaminu vzorce 5, 2,35 g,
12,5 mmol 3,5-dichlorfenylisokyanátu a 0,7 ml, 5,2 mmol ·· ··« ·♦ • 4 • ·
444 4 • 4 • 4 9 • · 4 • ·
9 ·« ··♦· triethylaminu ve 2 5 ml THF se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí 0,1 N NaOH, extrahuje se methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 8:2 až 1:1, čímž se ve výtěžku 54 % získá 3,2 g brommočoviny.
Příklad 3-C
Směs 1,4 g, 2,40 mmol brommočoviny, 0,45 g, 3,6 mmol kyseliny 3-pyridylborité, 0,56 g Pd(PPh3)4 a 1,0 g uhličitanu sodného v 5 ml DME a 5 ml vody se přes noc zahřívá na 75 °C. Zchlazený roztok se zředí 0,1 N NaOH a extrahuje se methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanů a ethylacetátu 1:1 a pak čistý ethylacetát, čímž se ve výtěžku 85 % získá 1,10 g biarylmočoviny vzorce 6.
Příklad 3-D
Z 1,10 g biarylmočoviny vzorce 6, získané způsobem podle příkladu 1-E se odstraní ochranná skupina Boc-čímž se získá amin biarylmočoviny.
Příklad 3-E
Roztok 100 mg, 0,21 mmol aminu biarylmočoviny, 32 mg, 0,2 3 mmol 2-bromethylmethyletheru a 60 mg, 0,42 mmol uhličitanu draselného se zahřívá přes noc v CH3CN na teplotu 40 °C. Zchlazený roztok se zředí 0,1 N NaOH a pak r
se extrahuje methylenchloridem a pak ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs methylenchloridu, methanolu a amoniaku 9:1:0,2, čímž se po ·* · • ·
Φ · • · · • · 9 • · • · • · ··· ·
··· • 9 rozetření s etherem získá 39,2 mg hydrochloridů vzorce lb.
1H-NMR (volná látk a, 300 MH: z, CDC13) δ 8,54 (s, 1H), 8,46
(s, 1H) , 8,43 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,75 (br d, 1H), 7,25-7,40
(m, 3H) , 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,l Hz, 2H), 6,87 (s,
1H), 5, 43 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H), 3,46 (t, J=5,4 Hz, 2H),
3,25-3, 40 (m, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 3,00 (br d, 1H), 2,82 (br
d, 1H), 2,46- 2,65 (m, 1H) , 2,51 (t, J= = 5,4 Hz, 2H), 1,80-
2,10 (m, 3H), 1,10-1,60 (m, 4H), HRMS (M+H+) 527,1979.
Při použití podobných postupů je možno připravit také sloučeniny s následující strukturou.
Tabulka 4
Slouče- nina Struktura HRMS (M+H+) iH-NMR (volná látka, 300 MHz, CDCI3) LCMS (doba retence; MS)
9 V Ογ-ΝΗ cr^o- 581.2084 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.557.65 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H) , 3 . 84 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.18 (br d, 1H), 3.06 (br d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (br s, 1H), 1.40-2.10 (m, 15H)
10 Cl oY ςχΟνυό0 c/^o- 647.1820
• · UM * *# • · e ♦ • · · • ··* * · ··· 99 ·· 99 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 999
9 9
99
11 Ck^^CI v Ck^NH qA /o· kCH3 583.2236
12 Q^-NH N 561.2188
13 W Oy NH N 641.2083
14 W' CyNH Jjh N r 648.2503 7.78 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45- 7.65 (m,4H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 4.20 (brd, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (br d, 1H), 2.92 (brd, 1H), 2.45-2.80 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 2H), 1.98 (brs, 1H), 1.83 (brd, 2H), 1.30- 1.65 (m, 6H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
15 Ck^-^^CI Ck-NH Λ 537.2186
*· · · ' « •
• 99 9
9 *· ·♦ ί · · · ί · · * ! · ··· · ♦ · · ·· ··
16 v Cl-NH /νη 619.1879
17 CkQcl CyNH ^NH ^ch3 N 507.1719
18 σα QyNH N 527.2576
19 /\ Q ~\y_c o 614.2887
20 Ck^SjzCI θϊ 537.2181
21 v CV.NH 551.2347
90 » ♦ · « • ♦ · 0 • · 000 • 0 · ·· 0« ·· 00*0
• 0 « · ·*· · • «0
22 553.2145
Δ, JlH
Ο Ν 0' Ο
23 ο Ck^yCI Ck^NH Jih 497.1875 8.49 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.207.35 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.98 (br d, 1H), 2.88 (brd, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.30-1.65 (m, 4H)
24 v Ογ,ΝΗ >-NH 585.1498
σ ο
II Ν
25 Ck^yCI 493.1564
oJh Jih
ο kz-NH
II Ν
26 ? Ν Ό Y QyNH Jih ΠΧα 547.2030 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 4H), 6.92 (s,1H), 5.01 (brs, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (brd, 1H), 3.00 (brd, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.802.05 (m, 3H), 1.151.65 (m, 4H), 0.83
*· • » • · • · • * ♦ ·· »· • · • · • · «·· » ** ♦ ♦ ·· «·· «
• · ··· · ** ····
(m, 1H), 0.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H)
27 Ck^Cl V CV-NH N 584.1982
28 CKs^^x^CI ίγΝΗ Jih θιΧΌ-Η 469.1554
29 ΟγΝΗ Jih (V^ ^>0 N 600.1601 7.65-7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.407.50 (m, 3H), 7.107.25 (m, 4H), 6.92 (s,1H), 5.05 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.58 (brd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.04 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.50-2.75 (m, 3H), 1.96 (brd, 1H), 1.15-1.70 (m,4H), 1.14 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
30 CL^yCI σγΝΗ Jh z^XJ Ll Cl 518.1345
31 ΟΙγ^γΟΙ qJSh Jh ^chs 483.1719
tt· ** ···· • · • ·
·· ··· · ·· ·· • · • · ··· · ·· ··
32 v CKzNH Jh Cl 534.1287
33 Ck^x^^CI OyNH Jih ^^ch3 ch3 546.1482
34 Ckx^xCl v Ογ-ΝΗ Jh ^kCH3 500.1659
35 v cyNH Jh Ha5 mj °Yy^ ^^ch3 526.2022
36 CL^_CI v CyNH 523.2029
37 σα q^Jh 503.2583
38 GCI α-xNH 489.2428
39 H QH3 N 455.2430
40 ťgcl ^0¼° Cl 502.1231
41 N 523.3075
42 W' gXročn^ 617.2084
43 Cl 556.1683
44 χσα 449.2106
• 4 • · 4 4 4 4
4 4
44 « ·
45 553.2145
46 551.1987
47 xcc Cl 486.1509
48 Cl ch3 544.1939
49 Cl 577.1927
50 Χθςα Cl 619.1704
51 Q QyNH 494.2916 8.43 (s, 1H). 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.707.80 (m, 2H), 7.507.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.90 (br s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (br
• · ·
d, 1H), 3.22 (brd, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 1.25-2.15 (m, 15H)
52 Η ^ΝΗ CI 528.1979
53 !ώχ íf^YXT^j Cl ϊ^Ίι kxhkA^N Cl 578.1899 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.257.45 (m, 6H), 7.11 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.03 (brs, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.90 (brd, 1H), 2.78 (brd, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (brt, 1H), 1.98 (brt, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.15- 1.60 (m,4H)
54 Χτχ θχ/oOS Cl 578.1893
55 %Vo γύΥΊ Cl ^ch3 507.1724
56 ^x/c?0 ' fc ^3 551.1987
• 0
0 0 0 ·
0 0 ·· • · • · ··· · ··
57 561.2183
58 N 493.1554
59 yxo? N 477.1849
60 (^το??Ύ N 491.2020
61 Cl 577.1944
62 cr' ΟγΝΗ 565.1466
• · • · · » • · · • · · • · · · • · • · • ·· • · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
63 HV 0 rď 539.1985 8.83 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.08 (brt, 1H), 2.96 (brd, 1H), 2.74 (brd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.17 (brs, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75-2.00 (m, 2H), 1.15-1.55 (m, 4H)
63a 4.16; 497.1
ΟγΝΗ .NH
oyy/ A LA
^N
63b Cl θ' ’VLZ^' y ΟγΝΗ .NH LU LA 7.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.05 (brs, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 2.97 (br d, 1H), 2.87 (brd, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.501.60 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 2H) 5.86; 552.1
63c γ ' 5.21; 500.1
ΟγΝΗ .NH
J CL
v
F
• · · ·
63d 0 503.2583 4.51; 503.1
ΟγΝΗ NH
-¼^ iUn
Cl
63e 599.1642 5.26;
0 599.1
ΟγΝΗ .NH
y 0'0
1 r 1
63f CI^^/CI 633.1500 5.46;
Tj 633.1
OyNH .NH
0V0 Π
zv
ty 0 0
1 1 M
63g Clx/^/CI 547.1343 4.76;
v 547.1
°γΝΗ .NH
ÍM
X/ i Un;s/
0 '0
• · · • ·
63h Cl\^/Cl neionizovatelný 7.76 (s, 1H), 7.73 neíonízo-
© (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.60 vatelný
ΟγΝΗ .NH (m, 4H), 7.23 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.17 (s,2H), 6.94
(s, 1H), 6.84 (s,
/UJ kx-K-/' 1H), 4.84 (br s,
v Λ f\ rs 1H), 3.75-3.95
X? \J \J (m, 2H), 3.69 (br
I I d, 1H), 3.30-3.40
1 1 Ί > (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.75 (m, 3H), 1.952.05 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 1H), 1.15-1.55
(m, 3H)
63i v 5.46; 627.1
ΟγΝΗ
.NH
C©Q......©0
1 /k
N
63j Cl Χ^γθΙ 561.1499 4.66; 561.1
T
ΟγΝΗ
.NH
k/N zz° //° X
Ij x) 0 1
N 1
63k í<Vci 527.1876 8.58 (m, 1H), 4.31;
Q 7.85-7.95 (m, 1H), 7.35-7.65 527.1
ΟγΝΗ (m, 4H), 7.30 (s,
.NH 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-
/Vyů 7.15 (m, 2H),
'χ'Χ. klk k/N. /ZO 6.85-6.95 (m,
íl «Λ 1H), 5.26 (s, 1H),
N 1 3.80-4.00 (m,
• · • · · · ··· · · • · • ·· ·· • * · · · • · · · « A • ··· · · · • · · · · <
·· ·· ··
2H), 3.69 (brd, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.85 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.601.75 (m, 1H), 1.05-1.50 (m, 6H)
63I gcl ΟγΝΗ ' JMH k^NH 435.1941 3.81; 435.1
63m θγ N γΑ·χ θ' .NH ΓΥϊΊ C' pJJ Uno Cl 570.1851 5.56; 570.1
63n H ΟγΝγγΧΙ .NH k.k Cl \X °xk r 650.1735 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.057.20 (m, 4H), 7.04 (brs, 1H), 6.65-6.95 (m, 4H), 4.92 (brs, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.20-3.35 (m, 1H), 2.90 (brd, 1H), 2.78 (brd, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.702.00 (m, 3H), 1.10-1.60 (m,4H) 5.81; 650.2
• ·
63ο H ΟγΝ. NH ΐ? Cl N. / ° 1 Cl 575.1656 4.91; 575.1
63ρ H ΟγΝ. .NH O .Cl 608.1304 5.91; 608.1
v Í^T 1 ci N/ 0 1
Cl
63q H ΟγΝ. .NH Ό .Cl 637.2248 5.46; 637.2
íf^T Cl
N^N -
1 1
63r H °γΝ NH o .Cl 594.1127 5.88; 594.1
1 Cl .N zP °n
Cl
63s H ΟγΝ .NH e .Cl 500.1672 5.01; 500.1
í| // zN^
H
Cl
· • · * ·
91
111
63t H 514.1823 4.91; 514.1
ΧΧγ NH LAf k^N\X
Cl
63u Cl O ΟγΝγ^γΟ NH Jp Un 554.2151 7.25-7.55 (m, 7H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00- 7.10 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.303.45 (m, 1H), 3.20 (brd, 1H), 3.10 (brd, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 1.80-2.20 (m,4H), 1.401.80 (m, 11H) 5.06; 554.1
63v fXXX I Cl o VyV NH '.NcP ό·γ r 593.1548 7.25-7.55 (m, 7H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.857.05 (m, 3H), 4.87 (brs, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.67 (brd, 1H), 3.54 (brd, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.55-2.80 (m, 3H), 1.852.00 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.05-1.35 (m, 2H) 5.46; 593.1
63w Yýť1 NH LAf 579.1394
xx/ W kk ^NH
Cl
• ·
63x H ΟγΝ. NH ťY' 607.1707 5.31; 607.1
T
kk γγ YNH
Cl
63y γγ H ΟγΝ NH u .Cl 540.1992 5.41; 540.1
γ/ kk νί
kk 1
Cl
63z H ΟγΝ .NH G ,CI 558.1733 5.82; 558.1
/γ kY o NyO r°
Cl 1
63aa H ΟγΝ Yf .Cl 578.1446 5.52; 578.1
NH kY T
γγ
γγ^ YY YY Ν /P Y
Cl
63ab γγ H ΟγΝ. .NH Cí .Cl 'F f 511.2283 3.76; 511.1
YY kk
ί <5 N Y 1
• · «00 « « 0 «·· 0 0 0 0
0« «0 ·* « 0 t « 0 0 • 000 0
63ac γγ H ΟγΝ. .NH O: Cl 453.1853 3.66; 453.1
/γ XX NH
63ad H ΟγΝ. .NH Z 'Cl 516.1382 5.36; 516.1
γγ Cl
γ/ XX X
XX
Cl
63ae H ΟγΝ. .NH z 'Cl 560.1645 5.51; 560.1
γγ Cl
γζζ XX X
Cl 1
63af H ΟγΝ. NH 9- 'Cl 570.1851 5.51; 570.1
γγ Cl
ζΧ XX X
Cl
63ag H ΟγΝ NH Z XI 502.1224 5.36; 502.1
γγ Cl t
yy XX .NH
Cl
• · ···· ··· · · • 9 «·
9 · • · 9 • 999
Příklad 4
(sloučenina 64) • · ·· ·
• · ·♦· ·
99 • 9 • 9
9 ·
• 9 »·9 9
9
Příklad 4-A
Použije se reakce z příkladu 3-A až 3-C s použitím aminu vzorce 5 a příslušných reakčních činidel, čímž se získá meziprodukt vzorce 6. 525 mg tohoto meziproduktu se čistí chirální HPLC na sloupci Chiracel OD, k eluci se užije směs hexanu a isopropanolu 8:2, čímž se elucí získá nejprve i) 250 mg enanciomeru A vzorce 11a a pak ii) 250 mg enanciomeru B vzorce 11b.
Příklad 4-B
Použijí se stupně 1-E až 1-F z příkladu 1 při použití enanciomeru vzorce 11a a příslušných reakčních činidel, čímž se získá výsledný produkt. XH-NMR (volná látka, 300
MHz, CDC13) δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,61
(d, J=6,0 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,22
(d, J=6,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H) , 5,19 (br s, 1H), 3 , 82 (m,
1H) , 3,30 (m, 1H), 2,88 (br d, 1H), 2,77 (br s, 1H) , 2,58
(m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,70 -2,05 (m, 3H), 1,10-1,65 (m,
4H) ; HRMS (M+H+) 507,1714.
Při použití obdobných postupů je možno připravit také sloučeniny se strukturou, uvedenou v následující tabulce 5.
• 9 ···« *·· ·
99 » 9 9 9 » 9 9 9 » · 999
9«
Tabulka 5
Slouč. Struktura Enanciomer HRMS (M+H+)
65 c H 7VCI A 641.2084
Π ιΓί Jh Ψ C!
iPr A>
Ιψι i UL v
66 H IíV A 551.1987
Jh Ψ Cl
O r
ll N
67 c H yn. ifVcl B 507.1719
xd zNH Ψ Cl
ιΓΎ
ιψ il
68 c H yrk z-yCl B 641.2078
ιΓπ Jh Ψ Cl
i Λ qJ5
69 o. h B 551.1993
(£ Γυ NH II 7 Cl
ifi
O fe
Příklad 5
CN sloučenina 70
Uvedené látky se připravují ** ·«*·
CN sloučenina 71 způsobem podle schématu 3.
Příklad 5-A
Roztok 14,8 g, 80 mmol 4-brombenzaldehydu, 16,1 g 80 mmol (S)-2-methylpiperazinu, chráněného N4-Boc (připraveného reakcí běžně dodávaného (S)-2-methylpiperazinu s N-(terč.butoxykarbonyl)ftalimidem) a 25,6 ml, 86 mmol isopropoxidu titaničitého ve 150 ml DCE se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se ke směsi opatrně přidá 142 ml IN roztoku diethylaluminiumkyanidu v toluenu a směs se míchá ještě 4 hodiny při 75 °C. Zchlazený roztok se zředí směsí methylenchloridu a ethylacetátu 1:1, přidá se celit a pak ještě po kapkách 30 ml vody. Výsledná suspenze se zfiltruje přes celit, odpaří a čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanů a ethylacetátu 1:1, čímž se ve výtěžku 74 % získá 23,3 g směsi diastereoisomerů vzorce 8a-b ve formě oleje.
Příklad 5-B «♦ ··»·
Z 12,17 g, 310 mmol sloučeniny 8a-b se odstraní ochranná skupina Boc podle příkladu 1-E, čímž se ve výtěžku
100 % získá 9,5 g volného aminu jako směs diastereoisomeru.
Příklad 5-C
Na 4,0 g, 13,6 mmol volného aminu se naváže piperazin působením propionaldehydu obdobným způsobem jako v příkladu 1-F, čímž se po rychlé chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanů a ethylacetátu 1:1 až čistého ethylacetátu ve výtěžku 93 % získá 4,3 g směsi diastereoisomerů bromkyanového meziproduktu.
Příklad 5-D
4,3 g, 12,8 mmol bromkyanového meziproduktu ve 40 ml THF se při 0 °C pomalu přidá 38,4 ml lithiumaluminiumhydridu jako IN roztok v THF a pak ještě
1,73 ml, 14,1 mmol etherátu fluoridu boritého a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se roztok pomalu vlije do 2N roztoku H2SO4, chlazeného ledem, 1 hodinu se míchá, pak se neutralizuje 3N NaOH a extrahuje methylenchloridem. Po odpaření se surový produkt nechá projít vrstvou silikagelu, k eluci se užije směs methylenchloridu a methanolu 9:1 až 7:3, čímž se ve výtěžku 50 % získá 2,0 g směsi diastereoisomerů 9a-b ve formě oleje.
Příklad 5-E
Uskuteční se Suzukiho vazba 2,0 g, 5,9 mmol sloučeniny 9a-b a kyseliny 3-kyanofenylborité jako v příkladu 1-C, čímž se po rychlé chromatografií na silikagelu při použití methylenchloridu a methanolu 9:1 ve výtěžku 74 % získá 1,54 g biarylaminu jako směs diastereoisomerů.
Příklad 5-F
9 9 99 9 ·
♦ * • · «At
9
9
9 «
* ♦ * • t
Uskuteční se reakce 150 mg, 0,41 mmol diastereoisomerní směsi diarylaminu s 4-fluor-3trifluormethylfenylisokyanátem jako v příkladu 3-B. Produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu při eluci směsí methylenchloridu a ethylacetátu 7:3, čímž se nejprve získá produk Ic-a (konfigurace S,S), 22,3 mg ve formě hydrochloridu. 1H-NMR (volná látka, 300 MHz, CDC13) δ
7,91 (s, ÍH) , 7,78 (d, J=7,6 Hz, ÍH), 7,40 -7,70 (m, 6H) ,
7,25 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J=9,8 Hz, ÍH), 5,71 . (br s,
ÍH) , 4,25 (rn, ÍH) , 3,50-3,80 (m, 2H), 2,70 -2,90 (m, 2H) ,
2,59 (m, ÍH) , 2,05 -2,45 (m, 4H) , 1,89 (m, ÍH), 1,45 (m,
2H) , 1,19 (d, J=6 Hz, 3H), 0 , 85 (t, J=7,4 Hz, 3H) - HRMS
(M+H+) 568,2700. Druhý produkt Ic-b (konfigurace R,S) se získá jako 124,5 mg hydrochloridu. 1H NMR (volná látka, 300 MHz, CDC13) δ 7,65-7,80 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 7H), 6,98 (t, J=10 Hz, ÍH), 5,51 (br s, ÍH), 4,07 (br s, ÍH), 3,703,80 (m, ÍH) , 3,40-3,70 (m, 2H), 3,20 (br s, ÍH), 2,15-2,60 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H). HRMS (M+H+) 568,2700. Při použití obdobných postupů je možno získat sloučeniny z tabulky 6, chiralita byla určena srovnáním hodnot NMR a TLC.
Tabulka 6
Slouč. Struktura HRMS (M+H+) 1H-WMR (volná látka, 300 MHz, CDCIU
72 Ck^z^^-CI Ογ-ΝΗ .✓NH ^xra Ň 508.1674 r 7.81 (s, ÍH), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 7.64 (m, ÍH), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 6.98 (s, ÍH), 5.77 (br s, ÍH) , 3.55-3.80 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 6H) , 2.43 (s, 3H)
»* ···· • · » 9 • 99 · ·>
·* • · * 9
999 « •
* »* ·· ·
» 9 ·
• 1 • · 9 ·· ··
73 CL^yCI QyNH Jnh Ň 495.1349 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45- 7.65 (m, 5H), 7.31 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.45- 3.60 (m, 2H), 2.46 (m, 4H)
74 Q^NH <NH N 576.2290
75 576.2302
76 CyNH 560.2599
77 ik CyNH 594.2846 f
• 9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9
9 99 9
9
9 9 9
9 9
9
78 οψΝΗ 544.2872
79 CL^NH Jlb N 576.2291
80 ér” cyNH N 560.2599
81 JyF CyNH θ’η N 544.2895
82 éY QyNH N 594.2852
• 4
4444 •4 4 4 4 4 ► 4 4 4 Λ « « ► · 4 4 4 4 ·
444 · · · ·«· , β • · 4 · · •· 44 44 «
83 CL-NH ΧΝΗ Ν 576.2285
84 CC-NH 550.2148
85 ά” ΟγΝΗ Jh 534.2439
86 Ν 518.2721
87 Cky^CI ΟγΝΗ 550.2148 r
88 & ΟγΝΗ Jih ΚθΧΧ CVx 534.2444 7.81 (s, 1Η), 7.80 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.25-2.60 (m, 7H), 1.51 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
·· · · ·· ·· ···· • · ···· · · · ····· · ····· · ·
89 0γΝΗ N 594.2852
90 rVcl cyNH N 560.2593
91 JíGci CyNH N 576.2302
92 Λ/α OyNH N 576.2302
93 ťcc° cýA N 550.2143
• · · · · · · ·· · • ····· ······ · · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
94 Ν 518.2733
95 Ν 568.2700
96 Η ξ Ρ Ν 568.2700
97 518.2733
98 v ΟγΝΗ >NH (yCXŮ^ N 562.2144
99 ér° CyNH JlH řyOXÓoA N 546.2432 7.70-7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.357.55 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.10-2.35 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.07 (d, J = 4.6 Hz, 2H)
·· ·· ·· • ··· · • · ·· · ·· • · · · ··· · · · · • · · · · • · · · · ·
100 Tí/' γόζ Ν 566.2097
101 Η Ν 566.2097
102 Μ Ν 550.2394
103 !^θςα Ν 550.2389
104 534.2687 7.83 (s, 1 Η), 7.70-7.80 (m, 2Η), 7.59 (m, 2Η), 7.40-7.55 (m, 3Η), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.40-2.70 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
105 ά° ΟγΝΗ Jih Ν 546.2438
• ·0 *0 • · · · · 0 • · · 0 0 • · · · 0 · 0 0 0 0 0
000 00 0* *
0 0 * * *
106 V QyNH N 562.2142
107 N 518.2730
108 íň Q^NH jA/íA N 580.2690
109 N 530.2732
• * ·« ·· ·· ···· ► · · · · · · · · » · ···· · * · •·· · · · ····· · ·
Příklad 6
Příklad 6-A
K roztoku 325 mg, 0,85 mmol aminu vzorce 5 ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 102 μΐ, 1,3 mmol pyridinu a pak ještě 131 μΐ, 0,93 mmol anhydridů kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Surová směs se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k elucí se užije směs methylenchloridu a methanolu 95:5 až 9:1, čímž se ve výtěžku 75 % získá 300 mg trifluoracetamidu.
Příklad 6-B
300 mg, 0,63 mmol trifluoracetamidu ve 2 ml THF se při teplotě 0 °C smísí s 50 mg, 0,63 mmol 60% disperze NaH v minerálním oleji, pak se přidá ještě 60 μΐ, 0,94 mmol Mel a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. THF se odpaří, odparek se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1 až 1:1, čímž se ve výtěžku 65 % získá 200 mg N-methyltrifluoracetamidu.
·« • « * · ·
Příklad 6-C
Roztok 200 mg, 0,41 mmol N-methyltrifluoracetamidu a 282 mg, 2,0 mmol uhličitanu draselného ve směsi 4 ml methanolu a 1 ml vody se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se směs zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem a pak ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 ,% získá 190 mg N-methylaminu vzorce 12.
Příklad 6-D
Postupuje se způsobem podle příkladu 3-B až 3-E s použitím N-methylaminu vzorce 12 a příslušných reakčních činidel, čímž se získá výsledný produkt. 1H-NMR (volná
látk; a, 300 MHz , CDC13) δ 7,82 (s, 1H) , 7,78 (d, J=7,8 Hz,
1H) , 7, 50- 7,65 (m, 4H) , 7,31 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,10 (s,
2H) , 5, 92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,82 (dd, J=14 Hz a 5 Hz,
1H) , 3, 67 (dd, J=14 Hz a 10 Hz, 1H) , 3 ,04 (br d, 1H), 2,75
2,95 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 1,90-2,15 (m, 3H) , 1,20-1,75 (m, 4H) ; HR (M+H+) 521,1884.
Příklad 7
CN sloučenina 111 «« ·0 00 •0 00 0000 *
00* 000« ·· ·
0 00 0 0 0 00000 · · • 0 0 0 0 00«·
0« ·»··
Příklad 7-A
K roztoku 240 mg, 1,10 mmol Boc20 ve 3 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 100 mg, 0,82 mmol DMAP a pak ještě 3 00 mg, 0,78 mmol aminu vzorce 5 v methylenchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 205 mg, 1,7 mmol indolinu v methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc. Surová směs se vlije do 0,2N NaOH, extrahuje se methylenchloridem a pak ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, surový produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanů a ethylacetátu 7:3 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 55 % získá 227 mg indolinmočoviny vzorce 13.
Příklad 7-B
Postupuje se způsobem podle stupňů 3-C až 3-E příkladu 3 při použití indolinmočoviny vzorce 13 a příslušných reakčních činidel, čímž se získá výsledný produkt. 1H-NMR (volná látka, 300 MHz, CDC13) δ 7,86 (s, 1H), 7,83 (d,
J=7,2 Hz, 1H) , 7,50-7,70 (m, 5H) , 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H) ,
7,00-7,15 (m, 2H) , 6,86 (t,J=7,l Hz, 1H), 4,60 (br s, 1H),
4,35 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (t, J=8,7 (Hz, 2H), 3,39
(m, 1H), 3,05 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,88 (br d, 1H) , 2,77 (m,
1H), 2,31 (s, 3H) , 1,90-2,15 (m, 3H) , 1,25-1,75 (m, 4H); HR
(M+H+) 465,2650.
Při použití obdobných postupů je možno připravit také sloučeniny se strukturou, uvedenou v následující tabulce 7.
• ·· ·· · ♦ φ* «Φ • · · · • · » •
• ··· * • · ·»· * · Φ
• · * · · • • •
··· ·« ·· ·· • · • Φ
Tabulka 7
Sloučenina Struktura HRMS (M+H+) LCMS (doba retence; MS)
112 JíH UXp N 505.2174
113 °γθ .NH 'L Ό í ' N 509.2907 4.66; 509.1
Příprava 1
Příprava 2-trimethylsilanylethylesteru kyseliny 4-[l-(4-bromfenyl)-2-terč.butoxykarbonylaminoethyl]-píperídín-1-karboxylové vzorce 17
·· ···· • ·· ·· «» ···· A A · · * · A • · · A · · A · · * • AAA 9 · ······ A A • ··· AAAAA ··· ·» ·· ·· ·» ··
Příprava 1-A
5,6 g, 14,6 mmol meziproduktu 3, připraveného způsobem podle příkladu 1-A a 1-B se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se přidají 4 g, 15,3 mmol trifenylfosfinu a 2,69 g, 15,4 mmol diethylazodikarboxylátu. Pak se přidá po malých částech ještě 4,2 g, 15,0 mmol dif enylf osf orylazidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:4, čímž se získá 2,5 g, 6,1 mmol terč .butyl-4-[2azido-1- (4-bromfenyl) ethyl] piperidinkarboxylátu.
MS (LCMS-Electrospray) 409,1 MH+.
Příprava 1-B
Roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (4M, 60 ml, 240 mmol) se přidá k 2,5 g, 6,1 mmol terc.butyl-4-[2-azido-l-(4-bromfenyl)ethyl]piperidinkarboxylátu vzorce 13. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek, obsahující
4- [2-azido-l- (4-bromfenyl) ethyl] piperidinhydrochloridu vzorce 14 se rozpustí v 68 ml roztoku tetrahydrofuranu ve vodě o koncentraci 50 % objemových. Pak se přidá 2,12 g,
15,3 mmol uhličitanu draselného a 1,84 g, 61,4 mmol
2-(trimethylsilyl)ethyl-p-nitrofenylkarbonátu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako • · ·· ·· ·· ···· • ··· · · ······ · · • · ·· · ···· ·· · · * · · ·· ·· tt rozpouštědlo se užije směs ethylacetátu a hexanů 1:5, čímž se získá 2,1 g, 4,6 mmol 2-(trimethylsilyl)ethyl-4-[2-azido-1-(4-bromfenyl) ethyl] piperidinkarboxylátu vzorce 15. MS (LCMS-Electrospray) 454,1 MH+.
Příprava 1-C
K roztoku 4,3 g, 9,5 mmol 2-(trimethylsilyl)ethyl-4- [2-azido-l- (4-bromfenyl) ethyl]piperidinkarboxylátu vzorce 15 ve směsi tetrahydrofuranu a vody 10:1 se při teplotě místnosti přidá 4,97 g, 19 mmol trifenylfosfinu. Reakční směs se míchá pod dusíkem a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se dichlormethan, organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek, který obsahuje 2-(trimethylsilyl)ethyl-4-[2-amino-1-(4-bromfenyl)ethyl]piperidinkarboxylát vzorce 16 se rozpustí ve 40 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidá 2,1 g, 9,6 mmol diterc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:6, čímž se získá
4,3 g, 8,2 mmol 2-(trimethylsilyl)ethyl-4-{2-[(terč.butoxy)karbonylamino] -1-(4-bromfenyl)ethyl^piperidinkarboxylátu vzorce 17. MS (LCMSElectrospray) 528,1 MH+.
Příklad 8
Příprava sloučenin vzorce 27 • · · · · · • · · · · · ·· · · ·
R2
Příklad 8-A
K roztoku 2,6 g, 4,9 mmol 2-(trimethylsilyl)ethyl-4-{2-[(terč.butoxy)karbonylamino]-1-(4-bromfenyl)ethyl}piperidinkarboxylátu vzorce 17 z přípravy 1 ve 28 ml dimethoxyethanu se přidá 14 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, 7,3 mmol kyseliny borité vzorce 18 a 0,6 g, 0,82 mmol [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpaladia (II). Reakční směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se organické rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se • · · · · • · • · « odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií, čímž se získá sloučenina vzorce 19.
Příklad 8-B
K roztoku 4,6 mmol sloučeniny vzorce 19 v 15 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 1,3 g, 6,8 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek, obsahující sloučeninu vzorce 20, se užije v následující reakci bez dalšího čištění.
Příklad 8-C
Syntéza na pevné fázi se provádí v reakční nádobě IRORI MinikanR, která je konstruována z porézního polypropylenu. Na aldehydovou pryskyřici 21, 0,018 mmol 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethylpolystyrenu (Novabiochem) se působí roztokem 0,036 mmol sloučeniny vzorce 20 a 0,09 mmol triacetoxyhydroborátu ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu v poměru 1:19 přes noc při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice 4krát promyje směsí methanolu a Ν,N-dimethylformamidu 1:5 a pak ještě 4krát N,N-dimethylformamidem, čímž se získá sloučenina vzorce 22, vázaná na pryskyřici.
Přiklad 8-D r
Na sloučeninu vzorce 22, vázanou na pryskyřici, se působí roztokem 0,18 mmol substituovaného isokyanátu vzorce 23a v N,N-dimethylformamidu přes noc při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice 4krát promyje N,N-dimethylformamidem a pak ještě 4krát tetrahydrofuranem, čímž se získá sloučenina • · · · • ···· · · · • · · · · · · · * · · « · vzorce 24, vázaná na pryskyřici. Je také možno postupovat tak, že se na sloučeninu vzorce 22, vázanou na pryskyřici, působí roztokem 0,18 mmol substituovaného karbamylchloridu vzorce 23b a 0,36 mmol diisopropylethylaminu v N,N-dimethylformamidu přes noc při teplotě místnosti. Pryskyřice se pak 4krát promyje N,N-dimethylformamidem a pak ještě 4krát tetrahydrofuranem, čímž se získá sloučenina vzorce 24, vázaná na pryskyřici.
Příklad 8-E
Sloučenina vzorce 24, vázaná na pryskyřici, se zpracovává působením IN roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice 4krát promyje tetrahydrofuranem, čímž se získá sloučenina vzorce 25, vázaná na pryskyřici.
Příklad 8-F
Na sloučeninu vzorce 25, vázanou na pryskyřici se působí roztokem 0,18 mmol aldehydu nebo ketonu a 0,18 mmol triacetoxyhydroborátu sodného ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu 1:19 přes noc při teplotě místnosti. Pryskyřice se 4krát promyje směsí methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:5, pak 4krát tetrahydrofuranem a ještě 4krát dichlormethanem, čímž se získá sloučenina vzorce 26, vázaná na pryskyřici.
Příklad 8-G
Sloučenina 801D, vázaná na pryskyřici, se zpracovává působením 3 ml směsi kyseliny trifluoroctové, vody a dichlormethanu v objemovém poměru 38:2:60 celkem 20 minut při teplotě místnosti. Filtrát se přidá k 1 ml kyseliny octové a roztok se odpaří ve vakuu za odstředbvání, čímž se získá sloučenina vzorce 27.
Při použití svrchu uvedených postupů je možno připravit ještě další sloučeniny s následujícím strukturním vzorcem:
R R2 R7 Ró obs M+1 m/z
Fenyl 3-chlorofenyl H H 434.1
Fenyl 3-chlorofenyl H methyl 448.1
Fenyl 3-chlorofenyl H cyklopropylmethyl 488.1
Fenyl 3-chlorofenyl H cyklopentyl 502.1
Fenyl 3-chlorofenyl H 3,4-methylendioxybenzyl 568.1
Fenyl 3,5-dichlorofenyl H H 468.1
Fenyl 3,5-dichlorofenyl H methyl 482.1
Fenyl 3,5-dichlorofenyl H cyklopropylmethyl 522.1
Fenyl 3,5-dichlorofenyl H cyklopentyl 536.1
Fenyl 3,5-dichlorofenyl H 3,4-methylendioxybenzyl 602.1
Fenyl 3-fluorfenyl H H 418.1
Fenyl 3-fluorfenyl H methyl 432.1
Fenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 472.1
Fenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 486.1
Fenyl 3-fluorfenyl r H 3,4-methylendioxybenzyl 552.1
Fenyl 3,4-difluorfenyl H H 436.1
Fenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 450.1
Fenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.1
Fenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 504.1
• · ·
R R R' R° obs M+1 m/z
Fenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-methylendioxybenzyl 570.1
3-cyanofenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 497.1
3-cyanofenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 497.1
3-cyanofenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 497.1
3-cyanofenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 509.1
3-cyanofenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 509.1
3-cyanofenyl „ 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 509.1
3-cyanofenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 539.1
3-cyanofenyl 3-cyanofenyl H cyklopropylmethyl 504.1
3-cyanofenyl 4-cyanofenyl H cyklopropylmethyl 504.1
3-cyanofenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 511.1
3-cyanofenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 511.1
3-cyanofenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 511.1
3-cyanofenyl 2-methoxyfenyl H' cyklopentyl 523.1
3-cyanofenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 523.1
3-cyanofenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 553.1
3-cyanofenyl 3-cyanofenyl H cyklopentyl 518.1
3-cyanofenyl 4-cyanofenyl H cyklopentyl 518.1
3-fluorfenyl Fenyl H methyl 432.1
3-fluorfenyl 2-chlorfenyl H methyl 466.11
3-fluorfenyl 3-chlorfenyl H methyl 466.11
3-fluorfenyl 4-chlorfenyl H methyl 466.11
3-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 462.11
3-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 462.11
3-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 462.11
3-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyr' H methyl 476.11
3-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
3-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
3-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
3-fluorfenyl 2-fluorfenyl H methyl 450.11
3-fluorfenyl 3-fluorfenyl H methyl 450.11
3-fluorfenyl 4-fluorfenyl H methyl 450.11
• · · · ·· • * « · · · · • · ttt t t • · · · ·· · · ·» ··
100
R Rz R' Ra obs M+1 m/z
3-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 484.12
3-fluorfenyi 3,4-difluorfenyl H methyl 468.11
3-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 468.11
3-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 468.11
3-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 468.11
3-fluorfenyl 3-kyanofenyl H methyl 457.11
3-fluorfenyl 4-kyanofenyl H methyl 457.11
3-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 410.1
3-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 426.1
3-fluorfenyl fenyl methyl methyl 446.11
3-fluorfenyl isopropyl isopropyl methyl 440.11
3-fluorfenyl methyl methyl methyl 384.09
3-fluorfenyl ethyl ethyl methyl 412.1
3-fluorfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 472.11
3-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopropylmethyl 540.13
3-fluorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-fluorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-fluorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 516.12
3-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl , H cyklopropylmethyl 532.13
3-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3-fluorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
3-fluorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
3-fluorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
3-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
3-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
3-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
101
R Rz R' Ra obs M+1 m/z
3-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
3-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
3-fluorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 497.12
3-fluorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 497.12
3-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7= pyrrolidin cyklopropylmethyl 450.11
3-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 466.11
3-fluorfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 486.12
3-fluorfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 480.12
3-fluorfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 424.1
3-fluorfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 452.11
3-fluorfenyl fenyl H cyklopentyl 486.12
3-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl H cykiopentyl 554.13
3-fluorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-fluorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-fluorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
3-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
3-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
3-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 530.13
3-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.13
3-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.13
3-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.13
3-fluorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 504.12
3-fluorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 504.12
3-fluorfenyl 4-fluorfenyl , H cyklopentyl 504.12
3-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 538.13
3-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 522.12
3-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 523.12
3-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 523.12
3-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 523.12
3-fluorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 511.12
3-fluorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 511.12
·· · · • ·
102
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 464.11
3-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 480.12
3-fluorfenyl fenyl methyl cyklopentyl 500.12
3-fluorfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 494.12
3-fluorfenyl methyl methyl cyklopentyl 438.11
3-fluorfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 466.11
3-fluorfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 566.13
3-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 634.15
3-fluorfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-fluorfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-fluorfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 610.14
3-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3-fluorfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
3-fluorfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
3-fluorfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
3-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
3-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
3-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
3-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl ' H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
3-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
3-fluorfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
3-fluorfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
3-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 544.13
3-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin Ň,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 560.13
* * ·· ·· ···· • · ♦ · 9 9 · « ·····» 9 · • · « · · · · • * ·» » · * ·
103
R R R' Rb obs M+1 m/z
3-fluorfenyl fenyl methyl 3,4-ethyIendíoxybenzyl 580.14
3-fluorfenyl isopropyl isopropyf 3,4-ethylendioxybenzyl 574.13
3-fluorfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 518.12
3-fluorfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 546.13
3-kyanofenyl fenyl H methyl 439.11
3-kyanofenyl 2-chlorfenyl H methyl 473.11
3-kyanofenyl 3-chlorfenyl H methyl 473.11
3-kyanofenyl r 4-chlorfenyl H methyl 473.11
3-kyanofenyl 2-methoxyfenyl H methyl 469.11
3-kyanofenyl 3-methoxyfenyl H methyl 469.11
3-kyanofenyl 4-methoxyfenyl H methyl 469.11
3-kyanofenyl 3,4- methylendioxyfenyl H methyl 483.12
3-kyanofenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 499.12
3-kyanofenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 499.12
3-kyanofenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 499.12
3-kyanofenyl 2-fluorfenyl H methyl 457.11
3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H methyl 457.11
3-kyanofenyl 4-fluorfenyl H methyl 457.11
3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 475.11
3-kyanofenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 475.11
3-kyanofenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 475.11
3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 475.11
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H methyl 464.11
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H methyl 464.11
3-kyanofenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 417.1
3-kyanofenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 433.11
3-kyanofenyl fenyl methyl methyl 453.11
3-kyanofenyl isopropyl isopropyl methyl 447.11
3-kyanofenyl methyl methyl methyl 391.1
3-kyanofenyl ethyl ethyl methyl 419.1
3-kyanofenyl fenyl H cyklopropylmethyl 479.11
3-kyanofenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 513.12
• · ·
104
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3-kyanofenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 513.12
3-kyanofenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 513.12
3-kyanofenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 523.12
3-kyanofenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 539.13
3-kyanofenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 539.13
3-kyanofenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 531.13
3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 515.12
3-kyanofenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 515.12
3-kyanofenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 515.12
3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 515.12
3-kyanofenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 457.11
3-kyanofenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 473.11
3-kyanofenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 493.12
3-kyanofenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 487.12
3-kyanofenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 431.1
3-kyanofenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 459.11
3-kyanofenyl fenyl H cyklopentyl 493.12
3-kyanofenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 527.12
3-kyanofenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 527.12
3-kyanofenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 537.13
3-kyanofenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 553.13
3-kyanofenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 553.13
3-kyanofenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 545.13
3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl r H cyklopentyl 529.13
3-kyanofenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 529.13
3-kyanofenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 529.13
3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 529.13
3-kyanofenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 471.11
3-kyanofenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 487.12
• 00 · • ·· · · 0 0 ·« •0« · · 0 0 · * *
00000 0 00 000 « * · 0* 0 0 · · 0
0·· ·0 0» 0· ·· 0«
105
R R2 R' R° obs M+1 m/z
3-kyanofenyl fenyl methyl cyklopentyl 507.12
3-kyanofenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 501.12
3-kyanofenyl methyl methyl cyklopentyl 445.11
3-kyanofenyl ethyl ethyl cyklopentyl 473.11
3-kyanofenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 573.13
3-kyanofenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.1
3-kyanofenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.14
3-kyanofenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.14
3-kyanofenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.1
3-kyanofenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
3-kyanofenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
3-kyanofenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 617.1
3-kyanofenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 633.15
3-kyanofenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 633.15
3-kyanofenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 633.15
3-kyanofenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
3-kyanofenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
3-kyanofenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 625.15
3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 609.14
3-kyanofenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 609.14
3-kyanofenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 609.14
3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 609.14
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 598.14
3-kyanofenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 598.14
3-kyanofenyl N,R2,R7 = pyrrolidin r N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 551.13
3-kyanofenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 567.13
3-kyanofenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 587.14
3-kyanofenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 581.14
3-kyanofenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 525.1
3-kyanofenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 553.13
3,4- methylendioxyfenyl fenyl H methyl 458.11
• · · · · • · · • ·
106
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H methyl 526.12
3,4- methylendioxyfenyl 2-chlorfenyl H methyl 492.12
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlorfenyl H methyl 492.12
3,4- methylendioxyfenyl 4-chlorfenyl H methyl 492.12
3,4- methylendioxyfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 488.12
3,4- methylendioxyfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 488.12
3,4- methylendioxyfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 488.12
3,4- methylendioxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H methyl 502.12
3,4- methylendioxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 518.12
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-dímethoxyfenyl H methyl 518.12
3,4- metbylendioxyfeny! 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 518.12
3,4- methylendioxyfenyl 2-fluorfenyl H methyl 476.11
3,4- methylendioxyfenyl 3-fluorfenyl H methyl 476.11
3,4- methylendioxyfenyl 4-fluorfenyl H methyl 476.11
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 510.12
3,4- methylendioxyfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 494.12
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 494.12
3,4- methylendioxyfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 494.12
3,4- methylendioxyfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 494.12
3,4- methylendioxyfenyl 3-kyanofenyl H methyl 483.12
3,4- methylendioxyfenyl 4-kyanofenyl H methyl 483.12
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 436.11
·· ··· ·
107 • ·· ·· ·«
1111 1111 11 1
119 1111 19 1 mil 111111 ι ι
9«· · · · · 1
11191 19 19 9 1 11
R R^ R' R° obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 452.11
3,4- methylendioxyfenyl fenyl methyl methyl 472.11
3,4- methylendioxyfenyl isopropyl isopropyl methyl 466.11
3,4- methylendioxyfenyl methyl methyl methyl 410.1
3,4- methylendioxyfenyl» ethyl ethyl methyl 438.11
3,4- methylendioxyfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 498.12
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopropylmethyl 566.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 528.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 528.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 528.13
3,4- methylendioxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 542.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 558.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 558.13
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl r H cyklopropylmethyl 558.13
3,4- metbylendioxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 516.12
3,4- methylendioxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 516.12
3,4- methylendioxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 516.12
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 550.13
3,4- methylendioxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 534.13
108 • * · · * · * ·· · · · · • · · · · · ♦ · φ · · • · · · · · « « · · • ··· ♦ · ····<· · 9 • · · · « · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··
R Rz R' R° obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 534.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,6-dífluorfenyl H cyklopropylmethyl 534.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 534.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 523.12
3,4- methylendioxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 523.12
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 476.11
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 492.12
3,4- methylendioxyfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 512.12
3,4- methylendioxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 506.12
3,4- methylendioxyfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 450.11
3,4- methylendioxyfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 478.11
3,4- methylendioxyfenyl fenyl H cyklopentyl 512.12
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopentyl 580.14
3,4- methylendioxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 546.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 546.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 546.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-methoxyfenyl f H cyklopentyl 542.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 542.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 542.13
3,4- methylendíoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 556.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 572.13
• ·· · • ·* »· 00 »» • •99 · 9 9 9 9 9 « • · · 9 9 9 9 0 • ··« 0 0 990000 0 0 • ··· «99·0
109
R Rz R' R& obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-dímethoxyfenyl H cyklopentyl 572.13
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 572.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 530.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 530.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 530.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 564.13
3,4- methylendioxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 548.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 548.13
3,4- methylendioxyfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 548.13
3,4- methylendioxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 548.13
3,4- methylendioxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 537.13
3,4- methylendioxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 537.13
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 490.12
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 506.12
3,4- methylendioxyfenyl fenyl methyl cyklopentyl 526.12
3,4- methylendioxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 520.12
3,4- methylendíoxyfenyl methyl f methyl cyklopentyl 464.11
3,4- methylendioxyfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 492.12
3,4- methylendioxyfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 592.14
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 660.16
3,4- methylendioxyfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3,4- methylendíoxyfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
· • 4 » · • · · » 4 « 4 · « · • · · · · 4 « • · · 444 « · 4 * • 4·· 4 4 · · *
444 4· 44 ·· ··
110
R R2 R' Rs obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3,4- methylendioxyfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 622.15
3,4- methylendioxyfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 622.15
3,4- methylendioxyfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 622.15
3,4- methylendioxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 636.15
3,4- methylendioxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 652.16
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 652.16
3,4- methylendioxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 652.16
3,4- methylendioxyfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 610.14
3,4- methylendioxyfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 610.14
3,4- methylendioxyfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 610.14
3,4- methylendioxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 644.15
3,4- methylendioxyfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 628.15
3,4- methylendioxyfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 628.15
3,4- methylendioxyfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 628.15
3,4- methylendioxyfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 628.15
3,4- methylendioxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 617.14
3,4- methylendioxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 617.14
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 570.13
3,4- methylendioxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 586.14
3,4- methylendioxyfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 606.14
• A # ·
111 • ·« ·· ·* 99
999· 9999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 9 999 9 9 9 9 · · » · · · · « ··· ·♦ ·· ·· ·· ··
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3,4- methylendioxyfenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3,4- methylendioxyfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 544.13
3,4- methylendioxyfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 572.13
3-chlorfenyl 4-chlorfenyl H methyl 482.12
3-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
3-chlorfenyl ' fenyl H methyl 448.11
3-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 478.11
3-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
3-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
3-chlorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 478.11
3-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
3-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
3-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 556.13
3-chlorfenyl fenyl methyl methyl 462.11
3-chlorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
3-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 532.13
3-methoxyfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 558.13
3-chlorfenyl 2-fluorfenyl H methyl 466.11
3-chlorfenyl 3-fluorfenyl H methyl 466.11
3-chlorfenyl 2-chlorfenyl H methyl 482.12
3-chlorfenyl 3-chlorfenyl r H methyl 482.12
3-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 484.12
3-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-chlorfenyl 4-kyanofenyl H methyl 473.11
3-methoxyfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 592.14
3-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H methyl 512.12
3-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 509.12
3-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 523.12
3-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 630.15
•φ ΦΦΦ· φφφ φ
• φ • φ φφ • * φ · · φ φ • · · φ φφφ φ φφφφφφ « φ • · φ φφφφ ·· ·· φφ φφ
112
R Rz R' Ra obs M+1 m/z
3-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopropylmethyl 552.13
3-methoxyfenyl fenyl H cyklopentyl 498.12
3-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 550.13
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 492.12
3-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
3-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 484.12
3-chlorfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 488.12
3-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 534.13
3-methoxyfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 530.13
3-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 496.12
3-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 532.13
3-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-chlorfenyl 4-fluorfenyl H methyl 466.11
3-methoxyfenyl fenyl H methyl 444.11
3-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
3-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 474.11
3-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
3-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
3-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
3-chlorfenyl ethyl ethyl methyl 428.1
3-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H methyl 478.11
3-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 480.12
3-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 532.13
3-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.13
3-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
3-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
3-chlorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H methyl 492.12
3-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.13
3-chlorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
• · · · » · · · *
9 9 9 9
999999
9 9 9
99 ···
113
9
9 • * • · · • ·
R Rz R' R& obs M+1 m/z
3-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H methyl 462.11
3-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H methyl 469.11
3-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 509.12
3-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
3-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H methyl 478.11
3-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 480.12
3-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 480.12
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 422.1
3-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-methoxyfenyl fenyl methyl cyklopentyl 512.12
3-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
3-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 528.13
3-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 536.13
3-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
3-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 542.13
3-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 534.13
3-methoxyfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 478.11
3-methoxyfenyl fenyl H 3,4-eíhylendioxybenzyl 578.14
3-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
3-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
3-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 478.11
3-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
3-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 480.12
3-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopentyl 566.13
3-chlorfenyl methyl methyl methyl 400.1
3-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H methyl 488.12
3-methoxyfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 436.11
3-chlorfenyl 3-kyanofenyl H methyl 473.11
3-chlorfenyl N,R2,R7 =morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 442.11
·· «···
114 • 4« ·> ·· e · w » · · · * + · e · » » · « ·««·» « ·«· • · · » »
999 99 99 99
9
9
9
9 9
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 438.11
3-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
3-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 523.12
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 476.11
3-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 426.1
3-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
3-methoxyfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 464.11
3-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.13
3-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 534.13
3-methoxyfenyl methyl methyl cyklopentyl 450.11
3-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 484.12
3-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H methyl 462.11
3-methoxyfenyl fenyl methyl methyl 458.11
3-methoxyfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 498.12
3-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.13
3-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 516.1
3-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 534.13
3-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.13
3-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 646.15
3-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
3-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
3-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 516.12
3-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H methyl 478.11
3-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
3-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H methyl 462.11
3-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
3-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 516.12
3-methoxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 506.12
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 572.13
Φ* ΦΦ «« • · φφφφ φφ •φ φφφφ φφ •ΦΦ φ · φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ
Φ Φ4 ΦΦ ΦΦ ΦΦ
115 φφ φφφφ
ΦΦ
R Rz R' Rb obs M+1 m/z
3-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
3-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
3-methoxyfenyl methyl methyl methyl 396.1
3-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 462.11
3-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 484.12
3-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
3-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendloxybenzyl 612.14
3-methoxyfenyl ethyl ethyl methyl 424.1
3-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
3-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 478.11
3-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 474.11
3-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethyl en d ioxybenzyl 622.15
3-methoxyfenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 586.14
3-chlorfenyl isopropyl isopropyl methyl 456.11
3-methoxyfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 484.12
3-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H methyl 469.11
3-methoxyfenyl isopropyl isopropyl methyl 452.11
3-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.13
3-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 474.11
3-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
3-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
3-methoxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 492.12
3-chlorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
3-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 548.13
3-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl, H cyklopropylmethyl 548.13
3-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 548.13
3-chlorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-chlorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-chlorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
3-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
3-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
3-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
·· » · » · ··· ·· ·»··
116 ·· ··· •t ·· • · · · • · · · • · ··· • · · • · • · • ·
9 9 » ··
R R^ R' Ra obs M+1 m/z
3-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
3-chlorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 513.12
3-chlorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 513.12
3-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 466.11
3-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 482.12
3-chlorfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 502.12
3-chlorfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 496.12
3-chlorfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 440.11
3-chlorfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 468.11
3-chlorfenyl fenyl H cyklopentyl 502.12
3-chlorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
3-chlorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
3-chlorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
3-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
3-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
3-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
3-chlorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 546.13
3-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
3-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
3-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
3-chlorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-chlorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-chlorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
3-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
3-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl r H cyklopentyl 538.13
3-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
3-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
3-chlorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 527.12
3-chlorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 527.12
3-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 480.12
• · • · · · · · ·
117
R Rz R' R3 obs M+1 m/z
3-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 496.12
3-chlorfenyl fenyl methyl cyklopentyl 516.12
3-chlorfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 510.12
3-chlorfenyl methyl methyl cyklopentyl 454.11
3-chlorfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 482.12
3-chlorfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 582.14
3-chlorfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
3-chlorfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
3-chlorfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
3-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
3-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
3-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
3-chlorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
3-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
3-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
3-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
3-chlorfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-chlorfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-chlorfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
3-chlorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 634.15
3-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
3-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
3-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
3-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
3-chlorfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.14
3-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 560.13
3-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 576.14
3-chlorfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
3-chlorfenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 590.14
3-chlorfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 534.13
3-chlorfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 562.13
• · • ·
118 • · · · · ···· ··♦· · ··· ···· · • ··· · · · ··· · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H 4-pyranyl 527.1
3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H 4-pyranyl 534.1
4-fluorfenyl fenyl H methyl 432.1
4-fluorfenyl 2-chlorfenyl H methyl 466.11
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl H methyl 466.11
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl H methyl 466.11
4-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 462.11
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 462.11
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 462.11
4-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H methyl 476.11
4-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
4-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 492.12
4-fluorfenyl 2-fluorfenyl H methyl 450.11
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl H methyl 450.11
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl H methyl 450.11
4-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 484.12
4-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 468.11
4-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 468.11
4-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 468.11
4-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 468.11
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl H methyl 457.11
4-fluorfenyl 4-kyanořenyl H methyl 457.11
4-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 410.1
4-fluorfenyl N,R2,R7 = mořfolin F N,R2,R7 = mořfolin methyl 426.1
4-fluorfenyl fenyl methyl methyl 446.11
4-fluorfenyl isopropyl isopropyl methyl 440.11
4-fluorfenyl methyl methyl methyl 384.09
4-fluorfenyl ethyl ethyl methyl 412.1
4-fluorfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 472.11
4-fluorfenyl 3,5-dichíorfenyl H cyklopropylmethyl 540.13
4-fluorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
···· · · · · ·· · • · · ···· ·· · • ····· · ····· · · • · · · · ···· • · · · · · · ·· ·· ··
119
R Rz R' R° obs M+1 m/z
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
4-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 516.12
4-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
4-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
4-fluorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 490.12
4-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
4-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
4-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
4-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
4-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 508.12
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 497.12
4-fluorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 497.12
4-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 450.11
4-fluorfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 486.12
4-fluorfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 480.12
4-fluorfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 424.1
4-fluorfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 452.11
4-fluorfenyl fenyl H cyklopentyl 486.12
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl r H cyklopentyl 554.13
4-fluorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 516.12
120 • · « · · · · ······ « · · · · · · · ·· · • · · · · · · ·· · • ····· »····· · · • ··· ·····
9 99 9 9 9 9 19 19
R R2 R' R° obs M+1 m/z
4-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopentyl 530.13
4-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.1
4-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.13
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 546.13
4-fluorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 504.12
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 504.12
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 504.12
4-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 538.13
4-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 522.12
4-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 522.12
4-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 522.12
4-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 522.12
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 511.1
4-fluorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 511.12
4-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 464.11
4-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 480.12
4-fluorfenyl fenyl methyl cyklopentyl 500.12
4-fluorfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 494.12
4-fluorfenyl methyl methyl cyklopentyl 438.11
4-fluorfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 466.11
4-fluorfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 566.13
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 634.15
4-fluorfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-fluorfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-fluorfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 610.14
4-fluorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
4-fluorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
121
R R2 R' Rb obs M+1 m/z
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
4-fluorfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 584.14
4-fluorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
4-fluorfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
4-fluorfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
4-fluorfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
4-fluorfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 602.14
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.14
4-fluorfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 591.1
4-fluorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 544.13
4-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 560.13
4-fluorfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 580.14
4-fluorfenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 574.13
4-fluorfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 518.12
4-methoxyfenyl fenyl H methyl 444.11
4-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H methyl 512.12
4-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H methyl 478.11
4-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H methyl 478.11
4-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H methyl 478.11
4-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 474.11
4-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 474.11
4-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 474.11
4-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl r H methyl 488.12
4-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
4-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
4-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 504.12
4-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H methyl 462.11
4-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H methyl 462.11
4-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H methyl 462.11
4-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 496.12
• · · ·
122 ···· ♦··· ♦· ··· · · · · · · • ··· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
R R2 R' Rs obs M+1 m/z
4-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 480.12
4-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 480.12
4-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 480.12
4-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 480.12
4-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H methyl 469.11
4-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H methyl 469.11
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 422.1
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 438.11
4-methoxyfenyl fenyl methyl methyl 458.11
4-methoxyfenyl isopropyl isopropyl methyl 452.11
4-methoxyfenyl methyl methyl methyl 396.1
4-methoxyfenyl ethyl ethyl methyl 424.1
4-methoxyfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 484.12
4-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopropylmethyl 552.13
4-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
4-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
4-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
4-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
4-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
4-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 514.12
4-methoxyfenyl 3,4- methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 528.13
4-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
4-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
4-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 544.13
4-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 502.12
4-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 536.13
4-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
4-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 521.12
4-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
4-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 520.12
• · • · · · • · · ·
123
R R2 R' RĎ obs M+1 m/z
4-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 509.12
4-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 509.12
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 462.11
4-methoxyfenyi N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 478.11
4-methoxyfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 498.12
4-methoxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 492.12
4-methoxyfenyí methyl methyl cyklopropylmethyl 436.11
4-methoxyfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 464.11
4-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopentyl 566.13
4-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 532.13
4-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 532.1
4-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 532.13
4-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.1
4-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.1
4-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 528.13
4-methoxyfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H cyklopentyl 542.13
4-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.13
4-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.13
4-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 558.1
4-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 516.1
4-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 516.12
4-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 516.12
4-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 550.13
4-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 534.13
4-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 535.13
4-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 534.1
4-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 534.1
4-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 523.12
4-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 523.12
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 476.11
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 492.12
• 0 0 0 0 0 0 000000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 ·· · • 0 0*00 0 000·· 0 0 • 0 00 0 0000
124
R R2 R' Ra obs M+1 m/z
4-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 466.11
4-methoxyfenyl fenyl methyl cyklopentyl 512.12
4-methoxyfenyl isopropyl isopropyl cyklopentyl 506.12
4-methoxyfenyl methyl methyl cyklopentyl 450.11
4-methoxyfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 478.11
4-methoxyfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 578.14
4-methoxyfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 646.15
4-methoxyfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-methoxyfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-methoxyfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-methoxyfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
4-methoxyfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
4-methoxyfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 608.14
4-methoxyfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 622.15
4-methoxyfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
4-methoxyfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
4-methoxyfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 638.15
4-methoxyfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-methoxyfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-methoxyfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylend ioxybenzyl 596.14
4-methoxyfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 630.15
4-methoxyfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
4-methoxyfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
4-methoxyfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
4-methoxyfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 614.14
4-methoxyfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
4-methoxyfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 603.14
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 556.13
4-methoxyfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 572.13
4-methoxyfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 592.14
4-methoxyfenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 586.14
4-methoxyfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 530.13
φφφ φ · φφφ φφ
125
R Rz R' RĎ obs M+1 m/z
4-methoxyfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 558.13
4-chlorfenyl fenyl H methyl 448.11
4-chlorfenyl 2-chlorfenyl H methyl 482.12
4-chlorfenyl 3-chlorfenyl H methyl 482.12
4-chlorfenyl 4-chlorfenyl H methyl 482.12
4-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H methyl 478.11
4-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H methyl 478.11
4-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H methyl 478.11
4-chlorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H methyl 492.12
4-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
4-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
4-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H methyl 508.12
4-chlorfenyl 2-fluorfenyl H methyl 466.11
4-chlorfenyl 3-fluorfenyl H methyl 466.11
4-chlorfenyl 4-fluorfenyl H methyl 466.11
4-chlorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H methyl 500.12
4-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 484.12
4-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H methyl 484.12
4-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H methyl 484.12
4-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 484.12
4-chlorfenyl 3-kyanofenyl H methyl 473.11
4-chlorfenyl 4-kyanofenyl H methyl 473.11
4-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin methyl 426.1
4-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl 442.11
4-chlorfenyl fenyl methyl methyl 462.11
4-chlorfenyl methyl methyl methyl 400.1
4-chlorfenyl ethyl ethyl methyl 428.1
4-chlorfenyl fenyl H cyklopropylmethyl 488.12
4-chlorfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopropylmethyl 558.13
4-chlorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
4-chlorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
4-chlorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 522.12
4-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
• φφφφ φ φφ φφ φφ · φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ • φφφφφ φ φφφφφ φ φ φ φφφ φφφφφ φφφ φφ φ φ φφ φφ φφ
126
R R R' Rs obs M+1 m/z
4-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
4-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopropylmethyl 518.12
4-chlorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H cyklopropylmethyl 532.13
4-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 548.13
4-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 548.13
4-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopropylmethyl 548.13
4-chlorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
4-chlorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
4-chlorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 506.12
4-chlorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 540.13
4-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
4-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
4-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
4-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 524.12
4-chlorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 513.12
4-chlorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopropylmethyl 513.12
4-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopropylmethyl 466.11
4-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopropylmethyl 482.12
4-chlorfenyl fenyl methyl cyklopropylmethyl 502.12
4-chlorfenyl isopropyl isopropyl cyklopropylmethyl 496.12
4-chlorfenyl methyl methyl cyklopropylmethyl 440.11
4-chlorfenyl ethyl ethyl cyklopropylmethyl 468.11
4-chlorfenyl fenyl H cyklopentyl 502.12
4-chlorfenyl 3,5-dichlorfenyl H cyklopentyl 572.13
4-chlorfenyl 2-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
4-chlorfenyl 3-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
4-chlorfenyl 4-chlorfenyl H cyklopentyl 536.13
4-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
4-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
4-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H cyklopentyl 532.13
4-chlorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H cyklopentyl 546.13
4-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
4-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
t ·· ·
127
R Rz R' Rs obs M+1 m/z
4-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H cyklopentyl 562.13
4-chlorfenyl 2-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-chlorfenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-chlorfenyl 4-fluorfenyl H cyklopentyl 520.12
4-chlorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopentyl 554.13
4-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
4-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
4-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H cyklopentyl 538.1
4-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopentyl 538.13
4-chlorfenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 527.12
4-chlorfenyl 4-kyanofenyl H cyklopentyl 527.12
4-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin cyklopentyl 480.12
4-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin cyklopentyl 496.12
4-chlorfenyl fenyl methyl cyklopentyl 516.12
4-chlorfenyl methyl methyl cyklopentyl 454.11
4-chlorfenyl ethyl ethyl cyklopentyl 482.12
4-chlorfenyl fenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 582.14
4-chlorfenyl 3,5-dichlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 652.16
4-chlorfenyl 2-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
4-chlorfenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
4-chlorfenyl 4-chlorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 616.14
4-chlorfenyl 2-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-chlorfenyl 3-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-chlorfenyl 4-methoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 612.14
4-chlorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 626.15
4-chlorfenyl 2,5-dimethoxyfenyl, H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
4-chlorfenyl 2,4-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
4-chlorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 642.15
4-chlorfenyl 2-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-chlorfenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-chlorfenyl 4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 600.14
4-chlorfenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 634.15
4-chlorfenyl 3,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
• ** ·· < · • · · • ··· • · ··· ·* ·· ··«· « · ·
9 9
9 9 Μ • 9 9 9
99 ·* t · « · • · · • · ·· ** • * « · ··· ··
128
R R4 R' Ra obs M+1 m/z
4-chlorfenyl 2,4-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
4-chlorfenyl 2,6-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
4-chlorfenyl 2-5-difluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 618.14
4-chlorfenyl 3-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.14
4-chlorfenyl 4-kyanofenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 607.14
4-chlorfenyl N,R2,R7 = pyrrolidin N,R2,R7 = pyrrolidin 3,4-ethylendioxybenzyl 560.13
4-chlorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin 3,4-ethylendioxybenzyl 576.14
4-chlorfenyl fenyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 596.14
4-chlorfenyl methyl methyl 3,4-ethylendioxybenzyl 534.13
4-chlorfenyl ethyl ethyl 3,4-ethylendioxybenzyl 562.13
4-fluorfenyl 3,5-difluorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 493.1
4-fluorfenyl 3,5-difluorfenyl N-R' absent cyklopentyl 507.1
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 491.1
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl N-R' absent cyklopentyl 505.1
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 482.1
4-fluorfenyl 3-kyanofenyl N-R' absent cyklopentyl 496.1
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 475.1
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl N-R' absent cyklopentyl 489.1
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 491.1
4-fluorfenyl 4-chlorfenyl N-R' absent cyklopentyl 505.1
4-fluorfenyl 4-kyanofenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 482.1
4-fluorfenyl 4-kyanofenyl N-R' absent cyklopentyl 496.1
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 475.1
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl N-R' absent cyklopentyl 489.1
4-fluorfenyl fenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 457.1
4-fluorfenyl fenyl N-R' absent cyklopentyl 471.1
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 525.1
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl N-R' absent cyklopentyl 539.1
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 517.1
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl N-R' absent cyklopentyl 531.1
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 487.1
4-fluorfenyl 3-methoxyfenyl N-R' absent cyklopentyl 501.1
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl N-R' absent cyklopropylmethyl 517.1
129
R R R' Rb obs M+1 m/z
4-fluorfenyl 3,5-dimethoxyfenyl N-Rz absent cyklopentyl 531.1
4-fluorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl N-Rz absent cyklopropylmethyl 501.1
4-fluorfenyl 3,4-methylendioxyfenyl N-Rz absent cyklopentyl 515.1
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl N-Rz absent cyklopropylmethyl 487.1
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl N-Rz absent cyklopentyl 501.1
Zastupuj e:

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    130
    1. Sloučeniny, antagonizující MCH obecného vzorce I kde m znamená celé číslo 0 až 3, n znamená celé číslo 0 až 3, přičemž man mohou být stejné nebo odlišné,
    X1 znamená CH, N nebo C-(Cl-C3alkyl),
    X2 znamená N-R5, CH2, O, S, SO, SO2, CH-(Cl-C6alkyl), nebo CH-CH2O-(Cl-C3alkyl),
    X3 znamená O nebo N-R6,
    X4 znamená jednoduchou chemickou vazbu, O, N, NH, N-R7 nebo v případě, že X4 znamená N, mohou být R2 a X4 spojeny za vzniku heterocykloalkylové skupiny, například piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu, piperazinu, thiomorfolinu, * 1
    131 kde
    Ν v X4 znamená heteroatom uvedené heterocykloalkylové skupiny a mimoto je heterocykloalkylové skupina popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl, aryl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl,
    Ar znamená arylenovou nebo heteroarylenovou skupinu,
    R znamená R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid,
    R4-pyrazyl nebo R4-pyrimidyl,
    R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,
    R2 znamená alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, jako cyklopropylmethyl,
    R8-fenyl, R8-pyridyl nebo R8-pyridyl-N-oxid,
    R3 znamená atom vodíku, OH, -0 (Cl-C3alkyl) , nesubstituovaný Cl-C3alkyl nebo Cl-C3alkyl, substituovaný atomem halogenu, R4 a R8, stejné nebo odlišné mohou znamenat 0 až 3 skupiny, které se nezávisle volí za skupiny atom vodíku,
    -Cl-C6alkyl, -C3-C7cykloalkyl, atom halogenu, -CN,
    Cl-C6alkoxyskuipna, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(Cl-C6alkyl), -CON(Cl-CSalkyl)(Cl-C6alkyl), -NH2, -NHC(0) (Cl-C6alkyl), -NHC (0) NH (Cl-C6alkyl) , -NHC(0)N(Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) , -NHSO2(Cl-CSalkyl), -S(Cl-CSalkyl), -SO(Cl-C6alkyl),
    -S02(Cl-C6alkyl), -SO2NH(Cl-C6alkyl) , -0(Cl-C3alkylen)-0-, a N02 nebo mohou tvořit vždy dvě sousední skupiny R4 nebo R8 společně methylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
    R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C3-C7cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenm, C3-C7cykloalkyl(Cl-C6alkyl), nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
    Cl-C6alkylen(Cl-C6alkoxyskupinu) , nesubstitiovanou nebo substituovanou halogenem, alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heterocykloalkyl, nesubstituovaný • · · ·
    132 nebo substituovaný halogenem, heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, Cl-C6alkylbenzimidazol, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C (0) NH (Cl-C3alkylen) N (R9) 2, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, -S02 (Cl-C6alkyl) nebo kde R5 se nezávisle volí ze skupiny -SO2NH2, -SO2NHalkyl, -SO2Nalkyl2,
    -so2r\0 θ -so2n^2> _
    R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C3alkyl, nesubstiuovaný nebo substituovaný halogenem nebo mohou R6 a R7 společně tvořit 4 až 7-členný kruh a
    R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl,
    C3-C7cykloalkylmethyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo může skupina -N(R9)2 představovat pyrrolidin, piperazin nebo piperidin, přičemž atom dusíku ve skupině N(R9)2 je atomem dusíku v pyrrolidinovém, piperazinovém nebo piperidinovém kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo prekursory těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž
    X1 znamená CH nebo N, X2 znamená N-R5, X3 znamená 0 nebo N-R6, r X4 znamená 0 nebo N-R7, Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu,
    R znamená R4-fenyl nebo R4-pyridyl, sloučenina obsahuje jednu skupinu R4 v poloze meta fenylové nebo pyridylové skupiny, • · · ·
    133
    R1 znamená atom vodíku,
    R2 znamená R8-fenyl, kde R8 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -CF3, nebo Cl-C3alkoxyskupina,
    R3 znamená atom vodíku nebo methyl,
    R4 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu nebo CN,
    R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, cyklopropylmethyl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O- (Cl-C6alkyl) nebo
    S02-(Cl-C6alkyl),
    R6 a R7 znamenají atomy vodíku nebo jsou spolu spojeny za vzniku imidazolonového kruhu a man, stejné nebo odlišné, znamenají 0 nebo 1.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde X3 znamená O nebo NH.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde X4 znamená NH.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R znamená R4-fenyl nebo R4-pyridyl, přičemž sloučenina obsahuje 1 skupinu R4 v poloze meta.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R2 znamená R8-fenyl, kde R8 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, CF3 nebo Cl-C3alkyl-O-.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku nebo methyl.
    • ·
    134
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R4 znamená 1 až 3 substituenty, stejné nebo odlišné, které se nezávisle volí z atomu vodíku, atomu halogenu nebo kyanoskupiny.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R5 znamená atom vodíku, nesubstituovaný nebo halogenem substituovaný Cl-C6alkyl, cyklopropylmethyl, CH2-aryl,
    CH2-heteroaryl, CH2-CH2-O- (C1-C6) alkyl, nebo
    S02-(C1-C6)alkyl.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R6 a R7 znamenaní atomy vodíku.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R6 a R7 jsou spolu spojeny za vzniku imidazolonového kruhu, m a n jsou stejné nebo odlišné a znamenají 0 nebo 1.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X1 znamená CH, X3 znamená NH nebo 0, Ar znamená
    1,4-fenylenovou skupinu, m = 1 a n = 1.
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ic-a (Ic-a) ♦♦ ·· ·· ·· ····
    135 • ··· · · · ··· · · · · • · · · ····· ··· ·· ·· ·· ·· ·· kde
    R znamená R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid,
    R4-pyrazyl nebo R4-pyrimidyl,
    R2 znamená alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, jako cyklopropylmethyl, R8-fenyl, R8-pyridyl nebo R8-pyridyl-N-oxid,
    R3 znamená atom vodíku, OH, -O(Cl-C3alkyl), nesubstituovaný Cl-C3alkyl nebo Cl-C3alkyl, substituovaný atomem halogenu,
    R4 a R8, stejné nebo odlišné mohou znamenat 0 až 3 skupiny, *
    které se nezávisle volí za skupiny atom vodíku,
    -Cl-C6alkyl, -C3-C7cykloalkyl, atom halogenu, -CN,
    Cl-C6alkoxyskuipna, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH(Cl-C6alkyl), -CON(Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) , -NH2, -NHC(0) (Cl-C6alkyl), -NHC(0)NH(Cl-C6alkyl), -NHC(0)N(Cl-CSalkyl)(Cl-C6alkyl), -NHSO2 (Cl-C6alkyl) , -S (Cl-C6alkyl) , -SO (Cl-C6alkyl) ,
    -S02 (Cl-C6alkyl) , -SO2NH (Cl-C6alkyl) , -0 (Cl-C3alkylen)-0-, a N02 nebo mohou tvořit vždy dvě sousední skupiny R4 nebo R8 společně methylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
    R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C3-C7cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenm, C3-C7cykloalkyl(Cl-C6alkyl), nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
    Cl-C6alkylen(Cl-C6alkoxyskupinu) , nesubstitiovanou nebo substituovanou halogenem, alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heterocykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaralkyl, nesubstituovaný ·· ·« ·« nebo substituovaný halogenem, C(0)NH(Cl-C3alkylen)N(R9) 2, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
    -S02 (Cl-C6alkyl) nebo kde Rs se nezávisle volí ze skupiny
    -SO2NH2, -SO2NHalkyl, -SO2Nalkyl2,
    136 • · · · · · · ···«« · «·« · ·
    -SO2N^J -SO2N
    R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl,
    C3-C7cykloalkylmethyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo může skupina -N(R9)2 představovat pyrrolidin, piperazin nebo piperidin, přičemž atom dusíku ve skupině N(R9)2 je atomem dusíku v pyrrolidinovém, piperazinovém nebo piperidinovém kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo prekursory těchto sloučenin.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ic-b
    R2
    ΟγΝΗ kde
    R znamená R4-fenyl, R4-pyridyl, R4-pyridyl-N-oxid, R4-pyrazyl nebo R4-pyrimidyl,
    R2 znamená alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, jako cyklopropylmethyl, • · · ·
    137
    Rs-fenyl, R8-pyridyl nebo R8-pyridyl-N-oxid,
    R3 znamená atom vodíku, OH, -0 (Cl-C3alkyl) , nesubstituovaný Cl-C3alkyl nebo Cl-C3alkyl, substituovaný atomem halogenu, R4 a R8, stejné nebo odlišné mohou znamenat 0 až 3 skupiny, které se nezávisle volí za skupiny atom vodíku,
    -Cl-C6alkyl, -C3-C7cykloalkyl, atom halogenu, -CN,
    Cl-C6alkoxyskuipna, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH (Cl-C6alkyl) , -CON(Cl-C6alkyl)(Cl-C6alkyl), -NH2, -NHC(0) (Cl-CSalkyl), -NHC(0)NH(Cl-C6alkyl) , -NHC (0) N (Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) , -NHSO2(Cl-C6alkyl) , -S(Cl-C6alkyl), -SO(Cl-C6alkyl),
    -SO2 (Cl-C6alkyl) , -SO2NH (Cl-C6alkyl) , -0 (Cl-C3alkylen)-0-, a N02 nebo mohou tvořit vždy dvě sousední skupiny R4 nebo R8 společně methylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
    R5 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C3-C7cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenm, C3-C7cykloalkyl(Cl-C6alkyl), nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
    Cl-C6alkylen (Cl-C6alkoxyskupinu) , nesubstitiovanou nebo substituovanou halogenem, alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heterocykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, aralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, heteroaralkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, C (0) NH (Cl-C3alkylen) N (R9)2, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
    -S02 (Cl-C6alkyl) nebo kde R5 se nezávisle volí ze skupiny -SO2NH2, -SO2NHalkyl, -SO2Na'Íkyl2,
    -so2n
    -so2n >
    • *0 ·
    0 «
    0 0
    0 0« ·· «· 0«
    0 0 · 0 · ·
    0 0 0 0 «· *·· 0· 0 000 • 0 0 0 ••0 00 00
    C3-C7cykloalkyl, heteroaralkyl, nebo
    138
    R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl,
    C3-C7cykloalkylmethyl, aralkyl nebo může skupina -N(R9)2 představovat pyrrolidin, piperazin nebo piperidin, přičemž atom dusíku ve skupině N(R9)2 je atomem dusíku v pyrrolidinovém, piperazinovém nebo piperidinovém kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo prekursory těchto sloučenin.
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ar znamená 1,4-arylonovou skupinu,
    R1 znamená H,
    R3 znamená H,
    X1 znamená CH,
    X2 znamená N-R5,
    X3 znamená 0 nebo NH,
    X4 znamená NH, n = m = 1,
    R znamená 3-kyanofenyl nebo 3-pyridyl,
    R2 znamená 3,5-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl,
    3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,5-dichlor-4-pyridyl,
    3- trifluormethyl-4-fluorfenyl nebo 3-fluor-4-trifluormethylfenyl a
    R5 znamená Cl-C3alkyl, C3-C7cykloalkyl, cyklopropylmethyl,
    4- morfolinyl nebo 2-methoxyethyl.
  16. 16. Sloučeniny podle nároku 15, obecného vzorce I, v nichž R5 znamená methyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl nebo r
    cyklohexyl.
  17. 17. Sloučeniny podle nároku 1, ze skupiny • · · 9 « · ·· ♦ · · ·
    139 • ··· · · · ··· · · · · • ··· ····· ··· ·· ·· ·» ·· ·· • 99 9 ♦·· >
    • ·
    I · ···
    140
    141 • ·· · ♦ * · ·· 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 99999 9 99999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9
    Cl
    142
    Η * · · 0 0 0 0 0000 0*00 0000 00 0
    NH
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
    r
  19. 19. Způsob léčení metabolických poruch, poruch příjmu potravy nebo cukrovky, vyznačující se tím, že se savcům podává alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1.
    144 • ·· ·« ·« ···· ···· · · · · · · • ··« « · · ··· · · · · • *♦· · · · · · •·· ·· ·· 99 99 99
  20. 20. Způsob léčení poruch příjmu potravy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejího prekursoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo soli jejího prekursoru.
  21. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že poruchou příjmu potravy je hyperfagie.
  22. 22. Způsob podle nároku 19,vyznačuj ící se tím, že metabolickou poruchou je obezita.
  23. 23. Způsob léčení poruch, spojených s obezitou, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího prekursoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo soli jejího prekursoru.
  24. 24. Způsob podle nároku 23,vyznačuj ící se tím, že poruchou, spojenou s obezitou je cukrovka typu II, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie a zvýšený krevní tlak.
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku, obsahujícího
    - první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, její prekursor, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo sůl jejího prekursoru,
    - druhou sloučeninu, kterou je účinná látka proti obezitě a/nebo anorektická látka, jako p3-agonistická látka, thyreomimetická látka, anorektická látka nebo látka, antagonizující NPY a
    145 • *9 · * 9 · · 9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 · 9 9 9 9 9 • * * 9 · 9 9 9 « 9 • 999 9 9 ····«· 9 9
    9 9·· 9 9999
    99 9 99 99 «9 99 99 farmaceuticky přijatelný nosič.
  26. 26. Způsob léčení poruch příjmu potravy, vyznačující se tím, že se savcům podává
    - první sloučenina, kterou je sloučenina podle nároku 1, její prekursor, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo sůl jejího prekursoru,
    - druhá sloučenina, kterou je účinná látka proti obezitě a/nebo anorektická látka, jako p3-agonistická látka, thyreomimetická látka, anorektická látka nebo látka, antagonizující NPY, přičemž množství první a druhé sloučeniny vyvolá léčebný účinek.
  27. 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje léčebně účinné množství prostředku, obsahujícího
    - první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, její prekursor, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo sůl jejího prekursoru,
    - druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldózorektuktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitol dehydrogenázy, inhibitor tyrosinfosfatázy proteinů IB, inhibitor dipeptidylproteázy, insulin včetně perorálně dostupného insulinu, látky, příbuzné inzulínu, metformin, acarbosa, ligand PPAR-gamma, jako troglitazon, rosaglitazon, pioglitazon nebo GW-1929, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid a r
    farmaceuticky přijatelný nosič.
  28. 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je připraven smísením alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 a alespoň jednoho farmaceutického nosiče.
    ·· φφφφ
    146 • ♦· φφ φφ • φφφ φφφφ φφ · φ»· φφφ» «· φ • ··· · · · »·Φ φφ» φ • φφφ φφφ·· • φφ·· φφ φ· φφ ··
  29. 29. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se smísí alespoň jedna sloučenina podle nároku 1, s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
  30. 30. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ic-c, kde R, R2, R5 a R7 mají následující význam:
    R R2 R' RĎ 3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H cyklopentyl 3-kyanofenyl 3-kyanofenyl H cyklopentyl 3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H methyl 3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl H methyl 3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H methyl 3-kyanofenyl fenyl H cyklopropylmethyl 3-kyanofenyl 3-chlorfenyl H cyklopropylmethyl 3-kyanofenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H cyklopropylmethyl 3-kyanofenyl 3,4-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 3-kyanofenyl 2-5-difluorfenyl H cyklopropylmethyl 3-kyanofenyl 3-chlorfenyl H 3,4-ethyl en d ioxybenzyl 3-kyanofenyl 3-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 3-kyanofenyl 3-chlor,4-fluorfenyl H 3,4-ethylendioxybenzyl 3-kyanofenyl 3-fluorfenyl.r H 4-pyranyl 3-kyanofenyl isopropyl isopropyl 3,4-ethylendioxybenzyl 4-fluorfenyl N,R2,R7 = morfolin N,R2,R7 = morfolin methyl
    Zastupuj e:
CZ20032538A 2001-03-21 2002-03-20 Sloučeniny, antagonizující MCH CZ20032538A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27758401P 2001-03-21 2001-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032538A3 true CZ20032538A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=23061510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032538A CZ20032538A3 (cs) 2001-03-21 2002-03-20 Sloučeniny, antagonizující MCH

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6900329B2 (cs)
EP (1) EP1370528B1 (cs)
JP (2) JP4335532B2 (cs)
KR (1) KR20030085009A (cs)
CN (2) CN1990471A (cs)
AR (1) AR035787A1 (cs)
AT (1) ATE297380T1 (cs)
BR (1) BR0208150A (cs)
CA (1) CA2441239C (cs)
CZ (1) CZ20032538A3 (cs)
DE (1) DE60204548T2 (cs)
EC (1) ECSP034772A (cs)
ES (1) ES2241997T3 (cs)
HK (1) HK1056877A1 (cs)
HU (1) HUP0400248A3 (cs)
IL (1) IL157365A0 (cs)
MX (1) MXPA03008501A (cs)
NO (1) NO20034169L (cs)
NZ (1) NZ527551A (cs)
PL (1) PL368557A1 (cs)
RU (1) RU2003131073A (cs)
SK (1) SK11662003A3 (cs)
WO (1) WO2002076947A1 (cs)
ZA (1) ZA200306609B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
EP1392298B1 (en) 2001-05-04 2009-02-18 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
EP1451156A4 (en) * 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
WO2003045313A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aminoquinoline compounds
CA2473236A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
JP2005526709A (ja) 2002-01-10 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
PL376659A1 (pl) 2002-11-06 2006-01-09 Tularik Inc. Skondensowane związki heterocykliczne
KR20050085673A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US7345042B2 (en) * 2003-06-30 2008-03-18 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP1667958A2 (en) 2003-10-01 2006-06-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
JP5067968B2 (ja) * 2004-10-07 2012-11-07 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ジアミノアルカンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
ATE520690T1 (de) * 2006-09-18 2011-09-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Piperidinderivate als renin-inhibitoren
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009096996A1 (en) * 2007-06-20 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
US20100160424A1 (en) * 2007-06-20 2010-06-24 Baldwin John J Renin inhibitors
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
JP2011525488A (ja) * 2008-06-20 2011-09-22 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド レニン阻害剤およびその使用方法
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR101543556B1 (ko) 2013-10-04 2015-08-11 한국식품연구원 항비만용 조성물
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
EP0955293B1 (en) 1996-12-03 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
ES2188264T3 (es) 1998-06-08 2003-06-16 Schering Corp Antagonistas del receptor del neuropeptido y5.
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7452891B2 (en) 2008-11-18
DE60204548T2 (de) 2006-05-11
WO2002076947A1 (en) 2002-10-03
US6900329B2 (en) 2005-05-31
DE60204548D1 (de) 2005-07-14
RU2003131073A (ru) 2005-05-10
HUP0400248A3 (en) 2008-10-28
HK1056877A1 (en) 2004-03-05
CA2441239C (en) 2009-11-17
SK11662003A3 (sk) 2004-03-02
CN1990471A (zh) 2007-07-04
CN100445266C (zh) 2008-12-24
JP2004532835A (ja) 2004-10-28
US20050171098A1 (en) 2005-08-04
EP1370528B1 (en) 2005-06-08
US20030105094A1 (en) 2003-06-05
CN1498210A (zh) 2004-05-19
MXPA03008501A (es) 2003-12-08
HUP0400248A2 (hu) 2005-01-28
IL157365A0 (en) 2004-02-19
ATE297380T1 (de) 2005-06-15
PL368557A1 (en) 2005-04-04
AR035787A1 (es) 2004-07-14
KR20030085009A (ko) 2003-11-01
CA2441239A1 (en) 2002-10-03
BR0208150A (pt) 2004-03-02
ZA200306609B (en) 2004-11-25
EP1370528A1 (en) 2003-12-17
ECSP034772A (es) 2003-10-28
ES2241997T3 (es) 2005-11-01
NO20034169L (no) 2003-11-18
JP2009167218A (ja) 2009-07-30
NZ527551A (en) 2005-07-29
JP4335532B2 (ja) 2009-09-30
NO20034169D0 (no) 2003-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032538A3 (cs) Sloučeniny, antagonizující MCH
US6667319B2 (en) Neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
US6664273B2 (en) Piperidine based MCH antagonists for treatment of obesity and CNS disorders
AU2002355286A1 (en) Substituted urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
US6894063B2 (en) Substituted urea neuropeptide Y Y5 Receptor antagonists
US20040122017A1 (en) MCH antagonists for the treatment of obesity
EP1601664B1 (en) Biaryltetrahydroisoquinoline piperidines as selective mch receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
AU2002244308A1 (en) MCH antagonists and their use in the treatment of obesity