JP2007504146A5 - - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)用のアンタゴニスト、および代謝障害および摂食障害におけるそれらの使用、MCHレセプタモジュレーター活性を有する新規化合物、1種またはそれ以上のこのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、このようなモジュレーターを調製する方法およびこのようなモジュレーターを使用して肥満、糖尿病および関連障害を治療する方法に関する。
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)用のアンタゴニスト、および代謝障害および摂食障害におけるそれらの使用、MCHレセプタモジュレーター活性を有する新規化合物、1種またはそれ以上のこのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、このようなモジュレーターを調製する方法およびこのようなモジュレーターを使用して肥満、糖尿病および関連障害を治療する方法に関する。
(発明の背景)
MCH(環状ペプチド)は、一昔前に、硬骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、MCHは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献1で報告されているように、MCHが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食(食物摂取の低下)が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、MCHのアンタゴニストは、肥満の治療に有効であり得ることが提案された。特許文献1は、糖尿病または肥満を治療する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動変性剤の投与が関与しており、後者の一例は、MCHアンタゴニストである。さらに、MCHレセプタアンタゴニストはまた、鬱病および/または不安を治療する際に有用であり得る(非特許文献2)。
米国特許第5,908,830号
Shimadaら、Nature(1998年12月17日)、396巻、第670〜673頁
Borowksyら、Nature Medicine(2002年8月1日)、第8巻、第825〜830頁
MCH(環状ペプチド)は、一昔前に、硬骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、MCHは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献1で報告されているように、MCHが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食(食物摂取の低下)が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、MCHのアンタゴニストは、肥満の治療に有効であり得ることが提案された。特許文献1は、糖尿病または肥満を治療する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動変性剤の投与が関与しており、後者の一例は、MCHアンタゴニストである。さらに、MCHレセプタアンタゴニストはまた、鬱病および/または不安を治療する際に有用であり得る(非特許文献2)。
(発明の要旨)
1実施態様では、本発明は、MCHアンタゴニスト活性を有し得る新規なベンゾイミダゾール化合物を提供する。
1実施態様では、本発明は、MCHアンタゴニスト活性を有し得る新規なベンゾイミダゾール化合物を提供する。
これらの化合物は、構造式Iで表わされるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
Yは、結合、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−、−(CR2R3)t(CHR12)−、−(CHR12)t(CR2R3)−、−CHR12CH2N−、−CHR12CH2S−、−CHR12CH2O−、−C(O)(CR2R3)pNR8−、−(CH2)pO(CH2)q−、−(CH2)pS(CH2)q−、−(CR2R3)t−、−C(O)(CH2)rO−または−C(O)(CH2)rS−である;
mは、0または1である;
nは、0、2または3である;
pは、0〜4である;
qは、0〜4である;
rは、1〜3である;
tは、1〜6である;
Arは、アリール、ヘテロアリール、R6−置換アリールまたはR6−置換ヘテロアリールである;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR8R9、−S(O2)R5、−S(O2)NR8R9、アリール、ヘテロアリール、−CF3、R10−置換アラルキル、R10−置換ヘテロシクリル、R10−置換アリール、R10−置換ヘテロアリール、R10−置換ヘテロシクリルアルキル、R10−置換ヘテロアラルキル、R10−置換アルキル、R10−置換シクロアルキル−またはR10−置換シクロアルキルアルキル−である;
R2およびR3は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素またはアルキルである;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、3員〜7員環を形成できる;
R4は、1個〜4個の置換基であり、各R4は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲン、−NR8C(O)R7、−C(O)NR8R9、−NR8S(O2)R7、−S(O2)NR8R9、−S(O2)R7、−C(O)R7、−C(O)OR8、−CF3、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R7、CHO、−C=NOR8からなる群から選択されるか、または2個の隣接R4基は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる;
R5は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R11−置換ヘテロアラルキル、R11−置換シクロアルキル、R11−置換ヘテロシクリル、R11−置換ヘテロシクリルアルキル、R11−置換アリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
R6は、1個〜5個の置換基であり、各R6は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NR8C(O)R7、−C(O)NR8R9、−NR8S(O2)R7、−S(O2)NR8R9、−S(O2)R7、−C(O)R7、−C(O)OR8、−CF3、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R7、−(アルキレン)NR8S(O2)R7、−(アルキレン)NR8C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)OR7、CHO、−C=NOR8および
R7は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、R11−置換アリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
R8は、水素またはアルキルである;
R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである;
R10は、1個〜5個の置換基であり、各R10は、別個に、−OH、アルコキシ、−C(O)NR8R9、−NR8R9、−NR8S(O2)R5、−NR8C(O)NR8R9、−NR8C(O)R5 、−NR8C(O)OR5および−C(O)OR9からなる群から選択される;
R11は、1個〜5個の置換基であり、各R11は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲンまたは−CF3からなる群から選択される;そして
R12は、ヒドロキシまたはアルコキシである。
本発明はまた、代謝障害(例えば、肥満、肥満に関連した障害)および摂食障害(例えば、過食症)を治療するための医薬組成物に関する。1局面では、本発明は、代謝障害(例えば、肥満)および摂食障害(例えば、過食症)を治療する方法に関する。他の実施態様は、摂食障害を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する:一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物である;第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬である;ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の治療効果を生じる。他の局面では、本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、これは、式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満治療量と薬学的に受容可能な担体とを含有する。
(詳細な説明)
本発明は、構造式Iで表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
本発明は、構造式Iで表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
mが0であるとき、本発明は、Yおよび
本発明の1局面は、Yが、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−であり、pが、1である;qが、0である;R2およびR3が、水素またはアルキルである;そしてR8が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の追加局面は、Yが、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−であり、pが、0である;qが、1である;R2およびR3が、水素またはアルキルである;そしてR8が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の好ましい追加局面は、Yが、−(CH2)pO(CH2)qである;pが、0である;そしてqが、1である、式Iの化合物を包含する。本発明の代替局面はまた、Yが、−(CH2)pO(CH2)qである;pが、1である;そしてqが、0であるか、またはYが、−(CR2R3)tである;tが、2である;そしてR2およびR3が、水素またはアルキルである、式Iの化合物を包含する。
本発明の好ましい追加局面は、R1が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、R10−置換アルキル、ヒドロキシアルキル、−S(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR8R9または−C(O)OR5である、式Iの化合物を包含する。
本発明の他の局面は、Arが、R6−置換アリールである;そして
R6が、1個〜5個の置換基であり、各R6が、別個に、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、−CHO、−S(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R5、−(アルキレン)NR8S(O2)R5および
R6が、1個〜5個の置換基であり、各R6が、別個に、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、−CHO、−S(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R5、−(アルキレン)NR8S(O2)R5および
本発明の他の局面は、R6が、1個の置換基であり、ここで、該R6が、別個に、ハロゲン、−CN、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9および−(アルキレン)NR8C(O)R5からなる群から選択される、式Iの化合物を包含する。
本発明の他の局面は、Arが、R6−置換フェニルであり、そしてR6が、Arが親部分に結合している位置に関して、Arのメタまたはパラ位置にある、式Iの化合物を包含する。
本発明の他の局面は、R6が、Arが親部分に結合している位置に関して、Arのメタ位置にある、式Iの化合物を包含する;好ましくは、R6は、−CNである。
本発明の他の局面は、R4が、2個の置換基であり、そして各R4が、別個に、ハロゲン、−CNおよび−CF3からなる群から選択される、式Iの化合物を包含する。
本発明の他の局面は、R4が、Cl、Fおよび−CF3からなる群から選択される、式Iの化合物を包含する。
本発明の他の局面は、R1が、水素、Boc、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、
式Iのさらに好ましい追加実施態様は、本明細書中の実施例8A、8B、8C、8D、11A、11B、11C、15A、15B、16A、16B、17A、17B、28A、28B、33、34D、34A、34B、34C、39、44、48、53、54、56、57、58、63、64、67A、67B、75A、75Bおよび75Cの化合物からなる群から選択される化合物を包含する。
請求発明の他の実施態様は、式Iの化合物を使う治療方法を包含し、ここで、摂食障害は、過食症であり、そして代謝障害は、肥満である。
他の実施態様は、肥満に関連した障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Iの化合物の少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。肥満に関連した障害の具体例には、II型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施態様は、摂食障害を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する:一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤(thyromimetic agent)、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される;
ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の治療効果(肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の治療)を生じる。
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤(thyromimetic agent)、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される;
ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の治療効果(肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の治療)を生じる。
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
「アルコキシ」とは、アルキル−O−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、プロポキシ、エトキシおよびブトキシが挙げられる。
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約1個〜約20個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約1個〜約12個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約1個〜約6個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、1個またはそれ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約1個〜約6個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。このアルキル基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR10から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。
「アルキレン」とは、2個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約6個〜約14個の炭素原子、好ましくは、約6個〜約10個の炭素原子を含有する。アリールの定義には、縮合アリール(例えば、インデニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインドリニル)が含まれる。縮合アリールは、その環の飽和部分または不飽和部分のいずれかを介して、親部分に結合できる。このアリール基は、非置換であるか、その環上にて、1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR6、R10およびR11基から選択される。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、1個またはそれ以上の炭素原子および1個またはそれ以上の酸素原子を組み合わせることによって、その芳香環上の2個の隣接炭素を結合することにより、置換できる(例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)。
「アラルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記述したとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。「置換アラルキル」とは、そのアラルキル基が同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したR10基から選択される。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約5個〜約7個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR10およびR11基から選択される。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルアルキル基を意味し、ここで、そのシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR10基から選択される。親部分への結合は、アルキルを介している。
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の1個またはそれ以上の水素原子をハロ基(これは、上で定義した)で置き換えたアルキル(これは、上で定義した)を意味する。
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約5個〜約14個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含有し、ここで、その環原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオウ)単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約5個〜約6個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR6、R10およびR11基から選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。このヘテロアラルキルは、適当には、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR6およびR10基から選択される。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の飽和一環式または多環式環系を意味し、これは、約3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオウ、単独またはその組合せ)である。この環系には、隣接した酸素原子および/またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約5個〜約6個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を、適当には、1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR 10およびR11基から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリルおよびアルキルは、先に記述したとおりである。そのヘテロシクリル環は、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を、適当には、1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、上で列挙したR10およびR11基から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、
「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
本明細書中の教本、図式、実施例、構造式および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、水素原子またはそれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
「少なくとも1種の」化合物または「1種またはそれ以上の化合物」との用語は、1〜3種の化合物、好ましくは、1種の化合物を意味する。
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R2など)が、任意の置換基または式Iにおいて、1回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
式Iの化合物は、本発明の範囲内にて、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
式Iの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグの形状で形成でき、これらは、本発明の範囲内である。本明細書中での式Iの化合物の言及は、特に明記しない限り、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグの言及を含むと理解される。本発明の化合物の溶媒和物はまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
「溶媒和物」とは、1種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合を含めて)が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、1種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内にあると考えられる。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、T.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987) Volume 14 of the A.C.S.Symposium Seriesおよびin Bioreversible.Carriers in Drug Design,(1987) Edward B.Roche著、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および/または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および/または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Iの化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾール(これらに限定されないが))または酸性部分(例えば、カルボン酸(これに限定されないが))の両方を含有するとき、両性イオン(「内部塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な)塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量(例えば、当量)の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(例えば、本明細書中で言及したもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(これはまた、トシレートとしても知られている)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1〜19;P.Gould,Intemational J.of Pharmaceutics(1986)33 201〜217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびin The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.on their website)で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を備えた塩(例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(これは、N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンで形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩(例えば、アルギニン、リシンなど))が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る:低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)など。
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
式Iの化合物、その塩および溶媒和物は、それらの互変異性形状(例えば、アミドまたはイミノエーテル)で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
本発明の化合物(これらの化合物の塩および溶媒和物を含めて)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、種々の置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの)は、鏡像異性体(これは、不斉炭素なしで存在し得る)、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるSまたはR立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物にも、同様に適用すると解釈される。
式Iの化合物は、肥満の治療に有用な非常に選択的で非常に親和性のメラニン濃縮ホルモン(MCH)レセプタアンタゴニストであり得る。
本発明の1局面は、式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、MCHが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物(例えば、ヒト)を治療する方法である。
「有効量」または「治療有効量」とは、MCHが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物(例えば、ヒト)を治療してそれにより所望の治療効果(肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の治療)を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
好ましい投薬量は、約0.001〜100mg/体重1kg/日の式Iの化合物である。式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約0.01〜30mg/体重1kg/日である。
本発明のさらに他の局面は、肥満を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
本発明のさらに他の局面は、摂食障害および代謝障害(例えば、過食症および拒食症)を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
本発明の他の局面は、II型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
このMCH亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受ける疾患および病気(例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、II型糖尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸)がある。
本発明はまた、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満を治療する量と、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
本発明のさらに他の局面は、式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記のような他の化合物との組み合わせである。
従って、本発明の範囲内には、肥満を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物(ヒトの男性または女性)に以下を投与する工程を包含する:
a.第一量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および
b.一定量の第二化合物および/または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)であり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.第一量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および
b.一定量の第二化合物および/または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)であり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
本発明の他の局面は、キットであり、該キットは、以下を含む:
a.第一単位剤形での第一量の式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第二単位剤形での一定量の肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.第一単位剤形での第一量の式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第二単位剤形での一定量の肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
好ましい肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、(単独で、またはそれらの任意の組み合わせで)、上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、以下である:
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンA(本明細書中の以下で、CCK−Aと呼ばれる)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン)、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤(例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはGIリパーゼインヒビターもしくは減少物質(例えば、オーリスタット)。他の有用な食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グリコーゲン様ペプチド1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)ならびに毛様体神経栄養因子(例えば、Axokine)が挙げられる。
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンA(本明細書中の以下で、CCK−Aと呼ばれる)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン)、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤(例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはGIリパーゼインヒビターもしくは減少物質(例えば、オーリスタット)。他の有用な食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グリコーゲン様ペプチド1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)ならびに毛様体神経栄養因子(例えば、Axokine)が挙げられる。
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物(例えば、ヒトの女性または男性)に以下を投与する工程を包含する:
a.一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;および
b.一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;および
b.一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
本発明はまた、組み合わせ医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含有する:治療有効量の組成物であって、該組成物は、以下を含有する:
第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである;および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである;および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む:
a.第一単位剤形である一定量の式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤
b.第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.第一単位剤形である一定量の式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤
b.第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような剤形では、この製剤は、適当な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約1mg〜約1000mg、好ましくは、約1mg〜約50mg、さらに好ましくは、約1mg〜約25mgで変えられるか調整され得る。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、2回〜4回の分割用量で、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは、1mg/日〜50mg/日の範囲であり得る。
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%〜約70%の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物)が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体)と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
式Iの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知の方法によって、生成できる。
(合成)
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
NMRデータを提示する場合、1Hスペクトルは、Varian VXR−200(200MHz、1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz)のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Me4Siからのppmダウンフィールドとして報告される。LC/MSを提示する場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラムを使用して、実行した:Altech白金C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流れ:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止。エレクトロスプレーを使用して観測した親イオンを示す。
以下の略語は、以下に記載の実験手順を通して使用される:
SEMClまたはSEM−Clは、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを意味する;
EtONaまたはNaOEtは、ナトリウムエトキシドを意味する;
EtOHは、エタノールを意味する;
MeOHは、メタノールを意味する;
Buは、ブチルを意味する;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味する;
Acは、アセテートを意味する;
Bnは、ベンジルを意味する;
Meは、メチルを意味する;
Pyは、ピリジンを意味する;
Phは、フェニルを意味する;
DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する;
Ph3Pは、トリフェニルホスフィンを意味する;
CH3CNは、アセトニトリルを意味する;
TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を意味する;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;
TFAAは、無水トリフルオロ酢酸を意味する;
THFは、テトラヒドロフランを意味する;
Imidは、イミダゾールを意味する;
DCMは、ジクロロメタンを意味する;
DIBALは、水素化イソブチルアルミニウムを意味する;
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味する;
DMAは、ジメチルアセトアミドを意味する;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味する;
PhNTF2は、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを意味する;
Bocは、ブトキシカルボニルを意味する;
(Boc)2Oは、炭酸ジ−t−ブチルを意味する;
NMRは、核磁気共鳴分光法を意味する;
MSは、質量分析法を意味する;
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する;
室温またはrt(外界)は、約25℃を意味する;
AcOEtまたはEtOAcは、酢酸エチルを意味する;
NaBH(OAc3)は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する;
TsOHは、トルエンスルホン酸を意味する。
SEMClまたはSEM−Clは、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを意味する;
EtONaまたはNaOEtは、ナトリウムエトキシドを意味する;
EtOHは、エタノールを意味する;
MeOHは、メタノールを意味する;
Buは、ブチルを意味する;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味する;
Acは、アセテートを意味する;
Bnは、ベンジルを意味する;
Meは、メチルを意味する;
Pyは、ピリジンを意味する;
Phは、フェニルを意味する;
DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する;
Ph3Pは、トリフェニルホスフィンを意味する;
CH3CNは、アセトニトリルを意味する;
TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を意味する;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;
TFAAは、無水トリフルオロ酢酸を意味する;
THFは、テトラヒドロフランを意味する;
Imidは、イミダゾールを意味する;
DCMは、ジクロロメタンを意味する;
DIBALは、水素化イソブチルアルミニウムを意味する;
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味する;
DMAは、ジメチルアセトアミドを意味する;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味する;
PhNTF2は、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを意味する;
Bocは、ブトキシカルボニルを意味する;
(Boc)2Oは、炭酸ジ−t−ブチルを意味する;
NMRは、核磁気共鳴分光法を意味する;
MSは、質量分析法を意味する;
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する;
室温またはrt(外界)は、約25℃を意味する;
AcOEtまたはEtOAcは、酢酸エチルを意味する;
NaBH(OAc3)は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する;
TsOHは、トルエンスルホン酸を意味する。
本発明の範囲内の代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
(実施例)
以下の実施例は、本発明の化合物の一部の調製を説明するが、これらは、本明細書中で開示した発明の範囲を限定するものとは解釈されない。
以下の実施例は、本発明の化合物の一部の調製を説明するが、これらは、本明細書中で開示した発明の範囲を限定するものとは解釈されない。
実験手順:
注記:これらの化合物は、以下のスキームによって、調製できる:
アミノベンゾイミダゾール系列:
注記:これらの化合物は、以下のスキームによって、調製できる:
アミノベンゾイミダゾール系列:
アミノメチルピペリジン1(5.6g、20mmol)のジクロロメタン80mL溶液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸5.2g(25mmol)を加えた。その混合物を、同じ温度で、0.5時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液100mLで洗浄した。水層を、ジクロロメタンの3つの100mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、7.5gのアミド2を得た。C21H23F3N2O・H+についての計算値 m/z=377;実測値 m/z=377。
(手順B)
アミド2(7.4g、20mmol)のClCH2CH2Cl(50mL)撹拌溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル2.5g(25mmol)を加えた。その混合物を、還流下にて、1時間撹拌した。それを真空中で濃縮して、6.92gの粗生成物3を得た。C16H19F3N2O3・H+についての計算値 m/z=345;実測値 m/z=345。
アミド2(7.4g、20mmol)のClCH2CH2Cl(50mL)撹拌溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル2.5g(25mmol)を加えた。その混合物を、還流下にて、1時間撹拌した。それを真空中で濃縮して、6.92gの粗生成物3を得た。C16H19F3N2O3・H+についての計算値 m/z=345;実測値 m/z=345。
(手順C)
化合物3(6.8g、19.8mmol)のジクロロメタン60mL撹拌溶液に、メタンスルホン酸6g(60mmol)を加えた。10分後、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン4.7g(16mmol)を加えた。その混合物を、室温で、65時間撹拌した。それを、NaHCO3飽和水溶液150mLでクエンチし、そしてジクロロメタンの3つの120mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の2〜4%MeOHで溶出する)にかけて、6.4gの臭素化化合物4(これには、およそ25%の出発物質3が混入している)を得た。C16H18BrF3N3O3・H+についての計算値 m/z=425;実測値 m/z=425。
化合物3(6.8g、19.8mmol)のジクロロメタン60mL撹拌溶液に、メタンスルホン酸6g(60mmol)を加えた。10分後、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン4.7g(16mmol)を加えた。その混合物を、室温で、65時間撹拌した。それを、NaHCO3飽和水溶液150mLでクエンチし、そしてジクロロメタンの3つの120mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の2〜4%MeOHで溶出する)にかけて、6.4gの臭素化化合物4(これには、およそ25%の出発物質3が混入している)を得た。C16H18BrF3N3O3・H+についての計算値 m/z=425;実測値 m/z=425。
(手順D)
MeOH−H2O(5:2)28mL中の化合物4(4.2g、10mmol)およびK2CO3(2.8g、20mmol)の混合物を、室温で、20時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をH2O(30mL)に溶解し、CHCl3の4つの60mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLに溶解し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の2〜4%MeOHで溶出する)で精製して、1.2gの純粋なアミン5および2.0gの出発物質4含有アミン5を得た。化合物5:C14H19BrN2O2・H+についての計算値 m/z=327;実測値 m/z=327。
MeOH−H2O(5:2)28mL中の化合物4(4.2g、10mmol)およびK2CO3(2.8g、20mmol)の混合物を、室温で、20時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をH2O(30mL)に溶解し、CHCl3の4つの60mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLに溶解し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の2〜4%MeOHで溶出する)で精製して、1.2gの純粋なアミン5および2.0gの出発物質4含有アミン5を得た。化合物5:C14H19BrN2O2・H+についての計算値 m/z=327;実測値 m/z=327。
(手順E)
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール0.54g(3mmol)およびイミダゾール40mg(0.6mmol)のアセトニトリル10mL撹拌溶液に、アミン5(0.65g、2mmol)のアセトニトリル8mL溶液を加えた。その混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン0.6g(4.16mmol)を加えた。その反応物を、50℃で、20時間加熱し、続いて、真空中で濃縮した。エタノール25mL中の残渣に、HgO(赤色)0.86g(4mmol)およびイオウ0.15gを加えた。還流下にて1時間加熱した後、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮した;その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の1〜8%MeOHで溶出する)で精製して、1.86gのアミノベンゾイミダゾール6を得た。C21H21BrF2N4O2・H+についての計算値 m/z=479;実測値 m/z=479。
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール0.54g(3mmol)およびイミダゾール40mg(0.6mmol)のアセトニトリル10mL撹拌溶液に、アミン5(0.65g、2mmol)のアセトニトリル8mL溶液を加えた。その混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン0.6g(4.16mmol)を加えた。その反応物を、50℃で、20時間加熱し、続いて、真空中で濃縮した。エタノール25mL中の残渣に、HgO(赤色)0.86g(4mmol)およびイオウ0.15gを加えた。還流下にて1時間加熱した後、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮した;その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の1〜8%MeOHで溶出する)で精製して、1.86gのアミノベンゾイミダゾール6を得た。C21H21BrF2N4O2・H+についての計算値 m/z=479;実測値 m/z=479。
(手順F)
化合物6(0.55g、1.15mmol)のエタノール5mL溶液に、6N HCl水溶液15mLを加えた。その溶液を、還流下にて、18時間加熱した。それを、約15mLの容量まで濃縮し、希NH4OH(25mL)で塩基化し、そしてジクロロメタンの4つの50mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、そして濃縮して、0.43gのピペリジン7を得た。C19H19BrF2N4・H+についての計算値 m/z=421;実測値 m/z=421。
化合物6(0.55g、1.15mmol)のエタノール5mL溶液に、6N HCl水溶液15mLを加えた。その溶液を、還流下にて、18時間加熱した。それを、約15mLの容量まで濃縮し、希NH4OH(25mL)で塩基化し、そしてジクロロメタンの4つの50mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、そして濃縮して、0.43gのピペリジン7を得た。C19H19BrF2N4・H+についての計算値 m/z=421;実測値 m/z=421。
(手順G)
1N Na2CO3(1mL)およびメタノール4.5mL中の化合物7(0.42g、1mmol)、3−シアノフェニルボロン酸0.2g(1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.1g、0.01mmol)の混合物を、封管中にて、120℃で、マイクロ波照射下にて、10分間加熱した。それをメタノール20mLで希釈し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を分取TLC(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の10%MeOHで溶出する)で精製して、0.18gの化合物8Aを得た。
1N Na2CO3(1mL)およびメタノール4.5mL中の化合物7(0.42g、1mmol)、3−シアノフェニルボロン酸0.2g(1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.1g、0.01mmol)の混合物を、封管中にて、120℃で、マイクロ波照射下にて、10分間加熱した。それをメタノール20mLで希釈し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を分取TLC(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の10%MeOHで溶出する)で精製して、0.18gの化合物8Aを得た。
同様にして、以下の化合物を調製した:
化合物8A(0.044g、0.1mmol)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド8mg(1.2mmol)のジクロロメタン−メタノール(1:1)2mL撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(0.03g、0.14mmol)を加えた。その混合物を、室温で、18時間撹拌し、そして樹脂清浄化(これは、Argonaut Technologies,Inc.のp−トルエンスルホン酸樹脂であるMP−TsOH(1.29mmol/g)を使用する)で精製して、0.039gのアルキル化ピペリジン8Bを得た。
同様にして、以下の化合物を調製した:
4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン0.52g(0mmol)のトルエン8mL撹拌溶液に、トルエン中のAlMe3(5mL、10mmol)を加えた。20分後、化合物9A(R1=n−Boc)1.0g(2.6mmol)のトルエン溶液を導入した。その混合物を、還流下にて、18時間撹拌し、そして室温まで冷却した。その反応物をNaHCO3飽和水溶液70mLでクエンチし、そしてジクロロメタンの3つの60mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の1〜10%MeOHで溶出する)にかけて、0.25gの化合物10Aを得た。
同様にして、以下の化合物を調製した:
工程1:
化合物12(Anandan Palaniら、J.Med.Chem.2002,45,3143)12g(33mmol)のメタノール−H2O(1:3)100mL溶液に、K2CO3(10g、72mmol)を加えた。その溶液を、室温で、18時間撹拌し、そして約70mLの容量まで濃縮した。それをH2O(100mL)で希釈し、そしてジクロロメタンの3つの150mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1%NH4OHを含有するジクロロメタン中の3〜12%メタノールで溶出する)にかけて、7gの所望N−非置換ピペリジンを得た。C12H14BrNO・H+についての計算値 m/z=268;実測値 m/z=268。
工程2:
工程1から得たピペリジン7g(26mmol)のメタノール150mL溶液に、(Boc)2O(6.5g、30mmol)を加えた。その混合物を、室温で、2時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をメタノールから再結晶して、N−Boc ピペリジンを得た。C17H22BrNO3・H+についての計算値 m/z=368;実測値 m/z=368
工程3:
工程2から得たN−Boc保護ブロモフェニルケトン(2.0g、5.43mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液に、NH4OAc(5.0g、64.0mmol)およびNaCNBH4(1.0g、15.9mmol、メタノール2mL中)を加えた。その反応混合物を、室温で、48時間撹拌した。水(100mL)を加え、この混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を除去すると、油状物として、収率90%で、アミノ化合物13が得られた。C17H25BrN2O2・H+についての計算値 m/z=369.1;実測値 m/z=369.1
(手順K)
ブロモフェニルアミン化合物13(1.66g、4.5mmol)のトルエン/メタノール(1:1、50mL)溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(1.0g、6.6mmol)、Na2CO3水溶液(2N、5mL)およびPd(PPh3)4(0.5g、5.6mol%)を加えた。その溶液を、窒素で5分間パージし、そして90℃で、一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを使用する)で単離して、収率57%で、化合物14を得た。C24H29N3O3・H+についての計算値 m/z=392.2;実測値 m/z=392.1
(手順L)
化合物14(0.08g、0.204mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、K2CO3(0.2g、1.45mmol)および6−クロロ−2−クロロメチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(0.05g、0.228mol)を加え、内容物を、室温で、3時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン50mLで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを使用する)で精製して、油状物として、0.07gの化合物15Bを得た。C32H33ClFN5O2・H+についての計算値 m/z=574.2;実測値 m/z=574.1。
工程1から得たピペリジン7g(26mmol)のメタノール150mL溶液に、(Boc)2O(6.5g、30mmol)を加えた。その混合物を、室温で、2時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をメタノールから再結晶して、N−Boc ピペリジンを得た。C17H22BrNO3・H+についての計算値 m/z=368;実測値 m/z=368
工程3:
工程2から得たN−Boc保護ブロモフェニルケトン(2.0g、5.43mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液に、NH4OAc(5.0g、64.0mmol)およびNaCNBH4(1.0g、15.9mmol、メタノール2mL中)を加えた。その反応混合物を、室温で、48時間撹拌した。水(100mL)を加え、この混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を除去すると、油状物として、収率90%で、アミノ化合物13が得られた。C17H25BrN2O2・H+についての計算値 m/z=369.1;実測値 m/z=369.1
(手順K)
ブロモフェニルアミン化合物13(1.66g、4.5mmol)のトルエン/メタノール(1:1、50mL)溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(1.0g、6.6mmol)、Na2CO3水溶液(2N、5mL)およびPd(PPh3)4(0.5g、5.6mol%)を加えた。その溶液を、窒素で5分間パージし、そして90℃で、一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを使用する)で単離して、収率57%で、化合物14を得た。C24H29N3O3・H+についての計算値 m/z=392.2;実測値 m/z=392.1
(手順L)
化合物14(0.08g、0.204mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、K2CO3(0.2g、1.45mmol)および6−クロロ−2−クロロメチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(0.05g、0.228mol)を加え、内容物を、室温で、3時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン50mLで希釈し、そしてセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを使用する)で精製して、油状物として、0.07gの化合物15Bを得た。C32H33ClFN5O2・H+についての計算値 m/z=574.2;実測値 m/z=574.1。
この方法または類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した:
化合物15B(0.064g、0.111mmol)のジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その混合物を、室温で、2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ピペリジン生成物16Bを、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
同様にして、以下の化合物を調製した:
ピペリジン16B(0.01g、0.0142mmol)のメタノール2mL溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(5mg、0.071mmol)およびNaCNBH3(0.01g、0.05mmol)を加え、そして内容物を、室温で、2時間撹拌した。その残渣を分取TLC(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、油状物として、0.003mgのアルキル化ピペリジン生成物17Aを得た。C31H31ClFN5 H+についての計算値 m/z=528.2;実測値 m/z=528.1
エタノール100mL中の4−メトキシフェニルアセトニトリル(10g、67.9mmol)およびN−ベンジルピペリドン(13g、68.6mol)の混合物に、NaOEt(7.0g、102.0mmol)を加え、そして内容物を、90℃で、3時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして無水酢酸/ピリジンの混合物(1:1、200mL)に注いだ。この混合物を2時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の2%メタノールを使用する)で精製して、淡褐色固形物として、15.0gの共役ニトリル20を得た。C21H22N2O・H+についての計算値 m/z=319.2;実測値 m/z=319.1。
(手順P)
化合物20(7.5g、23.5mmol)のメタノール100mL溶液に、マグネシウムターニング(5.7g、10当量)およびヨウ素(500mg)を加え、そして内容物を、室温で、3時間撹拌した。無機物質を濾過し、このメタノール溶液に水を加えた。沈殿したゲルをEtOAc(3×200mL)およびイソプロパノール(2×200mL)で抽出した。真空中で溶媒を除去し、その残渣21(6.0g)を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。C21H24N2O・H+についての計算値 m/z=321.2;実測値 m/z=321.1。
化合物20(7.5g、23.5mmol)のメタノール100mL溶液に、マグネシウムターニング(5.7g、10当量)およびヨウ素(500mg)を加え、そして内容物を、室温で、3時間撹拌した。無機物質を濾過し、このメタノール溶液に水を加えた。沈殿したゲルをEtOAc(3×200mL)およびイソプロパノール(2×200mL)で抽出した。真空中で溶媒を除去し、その残渣21(6.0g)を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。C21H24N2O・H+についての計算値 m/z=321.2;実測値 m/z=321.1。
(手順Q)
水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液(1M THF溶液、47mL、3当量)に、0℃で、H2SO4(2.15mL、3.2当量)を非常にゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを、室温で、30分間、そして30℃で、15分間撹拌した。このアラン(alane)溶液に、THF(50mL)中の化合物21(5.0g、15.6mmol)をカニューレで挿入し、得られた混合物を、55℃で、3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(1.62mL)、1N NaOH(3.23mL)および水(4.85mL)でクエンチした。ジクロロメタン(約100mL)を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させて、無色固形物として、4.05gのアミン22を得た。C21H28N2O・H+についての計算値 m/z=325.2;実測値 m/z=325.1。
水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液(1M THF溶液、47mL、3当量)に、0℃で、H2SO4(2.15mL、3.2当量)を非常にゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを、室温で、30分間、そして30℃で、15分間撹拌した。このアラン(alane)溶液に、THF(50mL)中の化合物21(5.0g、15.6mmol)をカニューレで挿入し、得られた混合物を、55℃で、3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(1.62mL)、1N NaOH(3.23mL)および水(4.85mL)でクエンチした。ジクロロメタン(約100mL)を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させて、無色固形物として、4.05gのアミン22を得た。C21H28N2O・H+についての計算値 m/z=325.2;実測値 m/z=325.1。
(手順R)
化合物22(4.05g、12.48mol)をジクロロメタン100mLに溶解し、そして−78℃で、BBr3(3.54mL、37.4mmol)で処理した、その反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてメタノール50mLを加えることにより、慎重にクエンチした。その反応物を室温までゆっくりと温め、そして還流下にて、30分間加熱した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、3.5gの所望フェノール23を得た。C20H26N2O・H+についての計算値 m/z=311.2;実測値 m/z=311.1。
化合物22(4.05g、12.48mol)をジクロロメタン100mLに溶解し、そして−78℃で、BBr3(3.54mL、37.4mmol)で処理した、その反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてメタノール50mLを加えることにより、慎重にクエンチした。その反応物を室温までゆっくりと温め、そして還流下にて、30分間加熱した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、3.5gの所望フェノール23を得た。C20H26N2O・H+についての計算値 m/z=311.2;実測値 m/z=311.1。
(手順S)
化合物23(3.5g、11.27mol)のメタノール50mL溶液に、室温で、トリエチルアミン(2mL)および(Boc)2O(2.7g、12.3 mol)を加え、その混合物を4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、生成物24を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
化合物23(3.5g、11.27mol)のメタノール50mL溶液に、室温で、トリエチルアミン(2mL)および(Boc)2O(2.7g、12.3 mol)を加え、その混合物を4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、生成物24を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
(手順T)
フェノール24(4.6g、11.2mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、室温で、トリエチルアミン(10mL)およびPhNTf2(5.0g、13.9mmol)で処理し、その混合物を6時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、褐色油状物として、トリフレートを得た。トルエン/メタノール(1:1)100mL中の粗トリフレート(6.0g、11.0mmol)に、3−シアノフェニルボロン酸(3.25g、2当量)、Na2CO3水溶液(2N、10mL)およびPd(PPh3)4(1.2g、10mol%)を加え、得られた溶液を窒素でフラッシュした。内容物を、90℃で、一晩加熱し、そしてセライトの短パッドに通した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜60%酢酸エチルで溶出する)で精製して、無色粉末として、3.0gの所望ビアリール25を得た。C32H37N3O2・H+についての計算値 m/z=496.3;実測値 m/z=496.3。
フェノール24(4.6g、11.2mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、室温で、トリエチルアミン(10mL)およびPhNTf2(5.0g、13.9mmol)で処理し、その混合物を6時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、褐色油状物として、トリフレートを得た。トルエン/メタノール(1:1)100mL中の粗トリフレート(6.0g、11.0mmol)に、3−シアノフェニルボロン酸(3.25g、2当量)、Na2CO3水溶液(2N、10mL)およびPd(PPh3)4(1.2g、10mol%)を加え、得られた溶液を窒素でフラッシュした。内容物を、90℃で、一晩加熱し、そしてセライトの短パッドに通した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜60%酢酸エチルで溶出する)で精製して、無色粉末として、3.0gの所望ビアリール25を得た。C32H37N3O2・H+についての計算値 m/z=496.3;実測値 m/z=496.3。
そのBoc保護基は、以下のようにして、手順Mと同様にして、除去した:
化合物25(0.885g、1.785mmol)のジクロロメタン10mL溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸2mLを加え、その混合物を1時間撹拌した。その反応物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。この反応混合物を、NH4OHを加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。これらの抽出物を真空中で濃縮し、その残渣26(0.6g)を、次の工程で、直接使用した。C27H29N3・H+についての計算値 m/z=396.2;実測値 m/z=396.1。
化合物25(0.885g、1.785mmol)のジクロロメタン10mL溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸2mLを加え、その混合物を1時間撹拌した。その反応物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。この反応混合物を、NH4OHを加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。これらの抽出物を真空中で濃縮し、その残渣26(0.6g)を、次の工程で、直接使用した。C27H29N3・H+についての計算値 m/z=396.2;実測値 m/z=396.1。
(手順U)
チオカルボニルジイミダゾール0.12g(0.66mmol、1.5当量)およびイミダゾール9mg(0.13mmol、0.3当量)を含むフラスコに、アセトニトリル1.5mLを加えた。その反応物を0℃まで冷却し、次いで、10分間にわたって、4’−[2−アミノ−1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−ビフェニル−3−カルボニトリル0.17g(0.44mmol、0.3当量)を含有するアセトニトリル1mLを加えた。0℃で10分後、その反応物を、室温で、3時間撹拌し、その時点で、4,5−ジクロロフェニレンジアミン0.16g(0.90mmol、2当量)を加えた。その反応物を、3時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。翌朝、その反応物を濃縮して、暗赤色−褐色固形物として、0.27gのチオ尿素27を得た。C34H33Cl2N5S・H+についての計算値 m/z=614.2;実測値 m/z=614.1。
チオカルボニルジイミダゾール0.12g(0.66mmol、1.5当量)およびイミダゾール9mg(0.13mmol、0.3当量)を含むフラスコに、アセトニトリル1.5mLを加えた。その反応物を0℃まで冷却し、次いで、10分間にわたって、4’−[2−アミノ−1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−ビフェニル−3−カルボニトリル0.17g(0.44mmol、0.3当量)を含有するアセトニトリル1mLを加えた。0℃で10分後、その反応物を、室温で、3時間撹拌し、その時点で、4,5−ジクロロフェニレンジアミン0.16g(0.90mmol、2当量)を加えた。その反応物を、3時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。翌朝、その反応物を濃縮して、暗赤色−褐色固形物として、0.27gのチオ尿素27を得た。C34H33Cl2N5S・H+についての計算値 m/z=614.2;実測値 m/z=614.1。
(手順V)
粗チオ尿素27(約0.27g)を含むフラスコに、エタノール6.0mL、HgO(0.19g、0.9mmol、2当量)およびイオウ9mg(0.09mmol、0.2当量)を加えた。その反応物を、還流下にて、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、そして濃縮した。その生成物を60%DMSO/30%CH3CN/10%ギ酸溶液に吸収させた。次いで、それを、逆相HPLC(これは、C−18カラムを使用し、95%CH3CN/5%H2O〜5%CH3CN/95%H2O(両方とも、0.10%ギ酸を含有する)で出発する勾配で溶出する)でクロマトグラフィーにかけた。この精製により、黄色固形物として、24mgの所望アミノベンゾイミダゾール28Aのギ酸塩が得られた。C34H31Cl2N5・H+についての計算値m/z=580.2;実測値 m/z=580.1。
粗チオ尿素27(約0.27g)を含むフラスコに、エタノール6.0mL、HgO(0.19g、0.9mmol、2当量)およびイオウ9mg(0.09mmol、0.2当量)を加えた。その反応物を、還流下にて、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、そして濃縮した。その生成物を60%DMSO/30%CH3CN/10%ギ酸溶液に吸収させた。次いで、それを、逆相HPLC(これは、C−18カラムを使用し、95%CH3CN/5%H2O〜5%CH3CN/95%H2O(両方とも、0.10%ギ酸を含有する)で出発する勾配で溶出する)でクロマトグラフィーにかけた。この精製により、黄色固形物として、24mgの所望アミノベンゾイミダゾール28Aのギ酸塩が得られた。C34H31Cl2N5・H+についての計算値m/z=580.2;実測値 m/z=580.1。
類似の様式で、以下の化合物を調製した:
手順Jの工程2から得たブロモフェニルケトン29(1.08g、2.9mmol、A.Palaniら、J.Med.Chem.2001,44,3339−3342)をエタノール10mLに溶解し、そして0℃で、NaBH4(0.11g、2.9mmol)で処理した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。メタノールを加え、その混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、その反応物をシリカゲルカラム(これは、ヘキサン中の40%酢酸エチルを使用する)で精製して、白色固形物として、0.79gの所望アルコール30を得た。C17H24BrNO3・H+についての計算値 m/z=370.1;実測値 m/z=370.1。
(手順X)
工程1:SEM保護クロロメチルベンゾイミダゾールの合成
工程1:SEM保護クロロメチルベンゾイミダゾールの合成
工程2:
アルキル化条件:
アルコール30(0.2g、0.54mmol)のテトラヒドロフラン3mL溶液に、NaH(0.023g、2当量、鉱油中で60%)を加え、その反応物を、室温で、15分間撹拌した。工程1から得たSEM保護クロロメチルベンゾイミダゾール(0.22g、1.2当量)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、この反応混合物に加えた。その混合物を、室温で、4時間撹拌した。その反応物を、メタノールを加えることによりクエンチし、続いて、真空中で濃縮した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン混合物中の30〜40%酢酸エチルを使用する)で精製して、油状物として、0.2gのエーテル31を得た。C31H42BrClFN3O4Si・H+についての計算値 m/z=682.2;実測値 m/z=682.2。
アルキル化条件:
アルコール30(0.2g、0.54mmol)のテトラヒドロフラン3mL溶液に、NaH(0.023g、2当量、鉱油中で60%)を加え、その反応物を、室温で、15分間撹拌した。工程1から得たSEM保護クロロメチルベンゾイミダゾール(0.22g、1.2当量)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、この反応混合物に加えた。その混合物を、室温で、4時間撹拌した。その反応物を、メタノールを加えることによりクエンチし、続いて、真空中で濃縮した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン混合物中の30〜40%酢酸エチルを使用する)で精製して、油状物として、0.2gのエーテル31を得た。C31H42BrClFN3O4Si・H+についての計算値 m/z=682.2;実測値 m/z=682.2。
以下のようにして、手順Kと類似したこの手順で、これらのビアリール分子を調製した:
化合物31(0.2g、0.29mmol)のトルエン/エタノール(1:1、5mL)溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(0.052g、1.2当量)、Na2CO3水溶液(2N、0.35mL)およびPd(PPh3)4(0.033g、10mol%)を加えた。その内容物を窒素でフラッシュし、そして90℃で、一晩加熱した。その反応混合物をセライトのパッドに通し、そして真空中で溶媒を除去した。生成物32(0.10g)を、シリカゲルカラム(これは、溶離液として、ヘキサン中の0〜45%酢酸エチルを使用する)で単離した。C38H46ClFN4O4Si・H+についての計算値 m/z=705.3;実測値 m/z=705.3。
化合物31(0.2g、0.29mmol)のトルエン/エタノール(1:1、5mL)溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(0.052g、1.2当量)、Na2CO3水溶液(2N、0.35mL)およびPd(PPh3)4(0.033g、10mol%)を加えた。その内容物を窒素でフラッシュし、そして90℃で、一晩加熱した。その反応混合物をセライトのパッドに通し、そして真空中で溶媒を除去した。生成物32(0.10g)を、シリカゲルカラム(これは、溶離液として、ヘキサン中の0〜45%酢酸エチルを使用する)で単離した。C38H46ClFN4O4Si・H+についての計算値 m/z=705.3;実測値 m/z=705.3。
以下のようにして、手順Mと同様にして、この手順で、このアミンの脱保護を達成する:
化合物32(0.045g、0.0637mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、そして0℃で、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。その反応物を3時間撹拌した。この反応物を分取TLC(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、白色固形物として、25mgの所望ピペリジン33を得た。C27H24ClFN4O・H+についての計算値 m/z=475.2;実測値 m/z=475.1。
化合物32(0.045g、0.0637mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、そして0℃で、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。その反応物を3時間撹拌した。この反応物を分取TLC(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、白色固形物として、25mgの所望ピペリジン33を得た。C27H24ClFN4O・H+についての計算値 m/z=475.2;実測値 m/z=475.1。
以下のようにして、手順Nと同様にして、この手順で、このピペリジン窒素をアルキル化した:
化合物33(0.01g、0.02mmol)のジクロロメタン1mL溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.014g、0.2mmol)を加え、続いて、NaCHBH3(0.013g、3当量)を加えた。その反応混合物を3時間撹拌し、そして分取TLCプレートに直接適用した。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶出すると、油状物として、0.004gの化合物34Aが得られた。C31H30ClFN4O・H+についての計算値 m/z=529.2;実測値 m/z=529.1。
化合物33(0.01g、0.02mmol)のジクロロメタン1mL溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.014g、0.2mmol)を加え、続いて、NaCHBH3(0.013g、3当量)を加えた。その反応混合物を3時間撹拌し、そして分取TLCプレートに直接適用した。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶出すると、油状物として、0.004gの化合物34Aが得られた。C31H30ClFN4O・H+についての計算値 m/z=529.2;実測値 m/z=529.1。
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した:
手順Jの工程1から得たブロモフェニルピペリジンケトン(0.12g、0.33mmol)を、ジクロロメタン1mL中の塩化メタンスルホニル(0.038mL、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、20当量)で処理した。その反応混合物を、0℃で、2時間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出する)で精製して、白色固形物として、0.058gの化合物35を得た。C13H16BrNO3S・H+についての計算値 m/z=346.0;実測値
m/z=346.1
手順Kで記述したスズキ条件を使用して、化合物35(0.1g、0.29mmol)をアリール化して、淡褐色固形物として、0.08gの化合物36を得た。C20H20N2O3S・H+についての計算値 m/z=369.1;実測値 m/z=369.1
手順Wに従って、化合物36(0.08g、0.22mmol)を対応するアルコールに還元して、白色固形物として、0.07gの化合物37を得た。C20H22N2O3S・H+についての計算値 m/z=371.1;実測値 m/z=371.1
手順Xに従って、化合物37(0.035g、0.0945mmol)を5,6−ジクロロ−2−クロロメチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.07g、2当量)で処理して、油状物として、35mgの化合物38を得た。C34H40Cl 2N4O4SSi・H+についての計算値 m/z=699.2;実測値 m/z=699.2
手順Mに従って、化合物38(0.035g、0.05mmol)を脱保護して、油状物として、20mgの化合物39を得た。C28H26Cl 2N4 O 3S・H+についての計算値 m/z=569.1;実測値m/z=569.1
(手順Z)
手順Jの工程1から得たブロモフェニルピペリジンケトン(0.10g、0.37mmol)を、ピリジン2mL中の無水酢酸(0.12mL、3当量)で処理した。その反応混合物を、室温で、2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出する)で精製して、固形物として、0.12gの化合物40を得た。C14H16BrNO2・H+についての計算値 m/z=310.04;実測値 m/z=310.1
手順Kで記述したスズキ条件を使用して、化合物40(0.12g、0.39mmol)をアリール化して、褐色固形物として、0.123gの化合物41を得た。C21H20N2O3・H+についての計算値 m/z=333.2;実測値 m/z=333.1
手順Wに従って、化合物41(0.123g、0.37mmol)を対応するアルコールに還元して、白色固形物として、0.12gの化合物42を得た。C21H22N2O2・H+についての計算値 m/z=335.2;実測値 m/z=335.1
手順Xに従って、化合物42(0.007g、0.02mmol)を5,6−ジクロロ−2−クロロメチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.02g、0.054mmol)で処理して、油状物として、12mgの化合物43を得た。C35H40Cl2N4O3Si・H+についての計算値 m/z=663.2;実測値 m/z=663.1
手順Mに従って、化合物43(0.012g、0.018mmol)を脱保護して、油状物として、8mgの化合物44を得た。C29H26Cl2N4O2・H+についてのについての計算値 m/z=533.1;実測値 m/z=533.1
手順Kで記述したスズキ条件を使用して、化合物45(0.5g、1.3mmol)をアリール化して、油状物として、0.43gの化合物46を得た。C25H30N2O3・H+についての計算値 m/z=407.2;実測値 m/z=407.1
テトラヒドロフラン(10mL)中の化合物46(0.43g、1.05mmol)、6−クロロ−5−フルオロベンゾイミダゾール−2−チオール(0.22g、1.08mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.3g、1.14mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルの溶液(0.2g、テトラヒドロフラン5mL中で1.114mmol)を加え、その混合物を、室温で、6時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)で精製して、油状物として、0.05gの化合物47を得た。C32H32ClFN4O2S・H+についての計算値 m/z=590.2;実測値 m/z=590.1
手順Mに従って、化合物47(0.02g、0.0338mmol)を脱保護して、白色固形物として、6mgの化合物48を得た。C27H24ClFN4S・H+についての計算値 m/z 491.5;実測値 m/z=491.1
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル49の調製:
ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(17.85g、100mmol、1当量)のジクロロメタン100mL懸濁液に、NaOHの10%水溶液100mLを加えた。その混合物を室温で撹拌し、そして(Boc)2O(21.82g、100mmol、1当量)のジクロロメタン100mL溶液を加えた。その反応物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン100mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗ビス−(2−クロロエチル)カルバミン酸第三級ブチルエステル(24.1g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程2:
トルエン38mLおよびH2O(76mL)中のビス−(2−クロロ−エチル)−カルバミン酸第三級ブチルエステル(これは、工程1から得た)(7.26g、30mmol、1当量)および4−ブロモフェニルアセトニトリル(5.88g、30mmol、1当量)の混合物に、NaOH(45.6g、114mmol、10M溶液)を加え、続いて、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム(3.0g、6.0mmol、0.2当量)を加えた。得られた黒色混合物を、2時間にわたって、110℃まで加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。それを、酢酸エチルの3つの200mL部分で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、黒色油状残渣として、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製すると、淡黄色泡状物として、5.67gの4−(4−ブロモ−フェニル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
トルエン38mLおよびH2O(76mL)中のビス−(2−クロロ−エチル)−カルバミン酸第三級ブチルエステル(これは、工程1から得た)(7.26g、30mmol、1当量)および4−ブロモフェニルアセトニトリル(5.88g、30mmol、1当量)の混合物に、NaOH(45.6g、114mmol、10M溶液)を加え、続いて、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム(3.0g、6.0mmol、0.2当量)を加えた。得られた黒色混合物を、2時間にわたって、110℃まで加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。それを、酢酸エチルの3つの200mL部分で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、黒色油状残渣として、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製すると、淡黄色泡状物として、5.67gの4−(4−ブロモ−フェニル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
工程2から得た4−(4−ブロモ−フェニル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(5.67g、15.57mmol、1当量)のジクロロメタン60mL溶液に、滴下様式で、DIBAL−Hの溶液(トルエン中で1M、23.36mL、23.36mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、メタノール15mLを慎重に加えた。この混合物を0.25時間撹拌すると、沈殿物が形成された。得られた混合物をセライトで濾過し、それらの塩を酢酸エチルで数回洗浄した。その濾液をシリカゲルに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、1.78gの4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−オキソ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび1.54gの回収した出発物質を得た。
工程3から得た4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル1.78g(4.85mmol、1当量)のイソプロパノール25mL溶液に、NaBH4(0.201g、5.33mmol、1.1当量)を加えた。その混合物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、HCl水溶液(20mL)をpH約3まで加えることにより、クエンチした。回転蒸発で溶媒を除去し、得られた水性混合物を、酢酸エチルの3つの50mL部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過し、回転蒸発で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、1.36gの表題化合物4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル49を得た。
3,4−ジクロロフェニレンジアミン(1.5g、8.2mmol、1当量)のテトラヒドロフラン15mL溶液に、CO(imid)2(2.0g、12.3mmol、1.5当量)を加えた。その混合物を、室温で、アルゴン下にて、16時間撹拌した。回転蒸発で溶媒を除去し、その残渣をエーテル85mLと1N NaOH(85mL)との間で分配した。水性抽出物を、濃HClを慎重に加えることにより酸性化し、得られた灰白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、粗生成物を得た。この物質にPOCl3(40mL)を加え、その混合物を、2時間にわたって、120℃まで加熱した。このPOCl3を回転蒸発で除去し、その残渣を水45mLで希釈し、そしてKHCO3水溶液を加えることにより、中和した。その水性混合物を、メタノール中の90/10(v:v)ジクロロメタンの3つの100mL部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、黄色固形物(1.0g)として、2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイミダゾールを得た。
工程1から得た粗2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイミダゾール(約18.7mmol)4.1gのテトラヒドロフラン60mL溶液に、アルゴン下にて、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.91mL、22.44mmol、1.2当量)を加えた。この混合物に、滴下様式で、SEM−Cl(4.91mL、28mmol、1.5当量)を加え、その混合物を、室温で、20時間撹拌した。メタノール(20mL)を加え、そして回転蒸発で溶媒を除去した。その粗残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出する)で精製して、灰白色固形物として、4.25gの表題化合物2,5,6−トリクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール50を得た。
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル49(0.18mmol)0.075gのDMF(0.6mL)溶液に、室温で、NaH(0.095g、0.22mmol、1.2当量)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、続いて、DMF溶液1mL(これは、2,5,6−トリクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール50(0.070g、0.198mmol、1当量)、n−Bu4NI(0.020g、0.054mmol、0.3当量)および15−クラウン−5(0.012g、0.054mmol、0.3当量)を含有する)を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして50℃で、20時間加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、そしてH2Oおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の7〜20%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.105gの4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル51(0.144mmol、80%)を得た。
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル51(0.105g、0.144mmol、1当量)、3−シアノフェニルボロン酸0.024g(0.16mmol、1.1当量)およびPd(PPh3)4(0.034g、0.03mmol、20mol%)の混合物を、トルエン3mL、エタノール2mLおよび2M Na2CO3水溶液1mLと混合し、次いで、撹拌しつつ、80℃で、20時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、そして飽和ブライン25mLで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルの勾配を溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.081gの4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル52を得た:
4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル52(0.081g、0.115mmol)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、室温で、TBAFの溶液0.23mL(THF中で1M、0.23mmol、2当量)を加えた。その混合物を、60℃で、6時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、酢酸エチル15mLとH2O(15mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物(0.070g)として、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.035gの4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル53、および0.024gの回収した出発物質を得た。
4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル52(0.035g、0.05mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、手順Mにより、0℃で、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。その混合物を、0℃で、2時間撹拌し、次いで、トルエン10mLで希釈し、そして回転蒸発で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル25mLに溶解し、10%NaHCO3水溶液および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得、これを、逆相分取HPLCで精製して、蒼白色泡状物として、0.030gの4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル55を得た。
4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル0.030g(0.05mmol)55のジクロロメタン1mL溶液に、塩化メタンスルホニル(0.005mL、0.053mmol、1.1当量)およびDIEA(0.011mL、0.06mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で、16時間撹拌し、酢酸エチル5mLで希釈し、そしてH2Oおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物として、0.044gの4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z 684.8/686.8(M+1/M+3)。
工程3:
先の工程から得た粗4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル0.044g(約0.05mmol)のテトラヒドロフラン2mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1M、0.1mL、0.1mmol、2当量)を加え、得られた混合物を、18時間にわたって、60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、そしてH2Oおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物として、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜70%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製すると、蒼白色泡状物が得られ、これを、逆相分取HPLCで再精製して、白色泡状物として、0.016gの所望生成物4’−[4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル56を得た。
先の工程から得た粗4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル0.044g(約0.05mmol)のテトラヒドロフラン2mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1M、0.1mL、0.1mmol、2当量)を加え、得られた混合物を、18時間にわたって、60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、そしてH2Oおよび飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発で濃縮して、蒼白色泡状物として、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜70%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製すると、蒼白色泡状物が得られ、これを、逆相分取HPLCで再精製して、白色泡状物として、0.016gの所望生成物4’−[4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル56を得た。
4’−{4−[5,6−ジクロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル]−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル55(0.045g、0.073mmol、1当量)の1,2−ジクロロエタン0.5mL溶液に、室温で、シクロプロパンカルボキシアルデヒド6.6μL(0.088mmol、1.2当量)および酢酸(0.005mL、1%v/v)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、続いて、NaBH(OAc)3(0.023g、0.105mmol、1.5当量)を加えた。その反応物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、回転蒸発で溶媒を除去して、0.052gの粗生成物を得た。この中間体をテトラヒドロフラン2mLに溶解し、そしてシリカゲル上のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0〜1.5mmol/g、0.16g、2当量)を加えた。この混合物を、16時間にわたって、60℃まで加熱し、次いで、濾過し、その樹脂をテトラヒドロフラン10mLで洗浄した。その濾液を回転蒸発で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、3%トリエチルアミンと共に、ジクロロメタン中の1%メタノールで溶出する)で精製して、0.007gの所望生成物4’−[1−シクロプロピルメチル−4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシメチル)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル57を得た。
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル59:
4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン5g(19.52mmol、1当量)の10%トリエチルアミン(DMF中)60mL溶液に、0℃で、(Boc)2O(4.26g、19.52mmol、1当量)を加えた。その混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、回転蒸発で濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチル100mLに溶解し、1N HCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過し、そして回転蒸発で濃縮すると、7.0gの所望4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル59(19.5mmol、100%)が得られた。
4N HCl水溶液13mL中の3,4−ジフルオロ−1,2−フェニレンジアミン1g(6.94mmol)およびクロロ−酢酸0.983g(10.41mmol、1.5当量)の混合物を、3時間にわたって、100℃まで加熱した。この混合物を氷(10g)に注ぎ、NH4OHを加えることにより中和し、そして酢酸エチルの3つの30mL部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、褐色固形物として、1.28gの2−クロロメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールを得た。
この粗2−クロロメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール1.28g(約6.34mmol、1当量)のテトラヒドロフラン8mL溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン1.33mL(7.61mmol、1.2当量)を加え、続いて、SEM−Cl(1.68mL、9.51mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして18時間にわたって、室温まで温めた。その反応物を酢酸エチル25mLで希釈し、そして飽和ブライン20mLおよび1N HCl水溶液20mLで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、2.3gの2−クロロメチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール60を得た。
以下のようにして、手順Xによって、化合物59をアルキル化した:
KH(0.325g、鉱油中の30%分散体、2.43mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン3mL懸濁液に、0℃で、4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル59(0.75g、2.025mmol、1当量)のテトラヒドロフラン3mL溶液を加えた、得られた混合物を0.5時間撹拌し、続いて、2−クロロメチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール60(0.874g、2.63mmol、1.3当量)のテトラヒドロフラン3mL溶液を加えた。その反応混合物を、0℃で、0.5時間撹拌し、次いで、室温で、18時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル25mLとH2O(25mL)との間で分配し、有機層を分離し、そして水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン25mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の1%メタノールで溶出する)で精製し、続いて、第二クロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の35%酢酸エチルで溶出する)で精製して、0.116gの所望生成物4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル61を得た。MS(ESI):C30H40BrF2N3O4Si・H+についての計算値 m/z=652.2;実測値 m/z=652.1/654.0[(M+1)+/(M+3)+]。
工程2:
以下のようにして、手順Kによって、化合物61をアリール化した:
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル61(0.116g、約0.18mmol、1当量)、3−シアノフェニルボロン酸0.032g(0.215mmol、1.2当量)およびPd(PPh3)4(0.040g、0.036mmol、20mol%)の混合物を、トルエン3mL、エタノール2mLおよび2M Na2CO3水溶液1mLと共に、80℃で、20時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、そして飽和ブライン25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜50%酢酸エチルの勾配を溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.042gの4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル62を得た。
以下のようにして、手順Kによって、化合物61をアリール化した:
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル61(0.116g、約0.18mmol、1当量)、3−シアノフェニルボロン酸0.032g(0.215mmol、1.2当量)およびPd(PPh3)4(0.040g、0.036mmol、20mol%)の混合物を、トルエン3mL、エタノール2mLおよび2M Na2CO3水溶液1mLと共に、80℃で、20時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、そして飽和ブライン25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして回転乾燥で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜50%酢酸エチルの勾配を溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.042gの4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル62を得た。
工程3:
以下のようにして、手順ABによって、化合物62を脱保護した:
4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル62(0.033g、0.05mmol、1当量)のテトラヒドロフラン2.5mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム0.10mL(THF中で1M、0.1mmol、2当量)を加えた。その反応物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、60℃で、5時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル25mLとH2O(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.025gの所望生成物4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル63を得た:
以下のようにして、手順ABによって、化合物62を脱保護した:
4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−[5,6−ジフルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル62(0.033g、0.05mmol、1当量)のテトラヒドロフラン2.5mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム0.10mL(THF中で1M、0.1mmol、2当量)を加えた。その反応物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、60℃で、5時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル25mLとH2O(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、蒼白色泡状物として、0.025gの所望生成物4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル63を得た:
4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル63(0.010g、0.018mmol)のジクロロメタン2mL溶液に、0℃で、滴下様式で、トリフルオロ酢酸0.7mLを加えた。その反応物を、0℃で、1時間撹拌し、次いで、室温で、0.5時間撹拌した。この混合物をトルエン10mLで希釈し、そして回転蒸発を使用して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル10mLとNaHCO3飽和水溶液10mLとの間で分配した。有機層を分離し、飽和ブライン10mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして回転乾燥で濃縮して、0.008gの所望生成物4’−[4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル64を得た:
4’−{1−シクロペンチル−4−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−4−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル67:
工程1:アルキル化剤66の調製:
工程2:
類似の様式で、以下の化合物を調製した:
炭素連結同族体化ピペリジン75の調製:
工程1:
以下のようにして、手順Oを使用して、ニトリル68を調製した:
4−ブロモフェニルアセトニトリル40.0g(0.204モル)のエタノール350mL撹拌溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド(15.27g、0.224モル)を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、1時間撹拌した。滴下漏斗を経由して、1−ベンジル−4−ピペリドン34.75g(0.184モル)のエタノール50mL溶液を加えた。この反応物を、油浴中にて、80〜85℃で、17時間加熱した。この反応物を約100mLまで濃縮し、そして撹拌しつつ、氷850mLに注いだ。その混合物を、濃HClを少しずつ加えることにより、強酸性(pH1〜2)にした。水相を30分間撹拌し、そして30%NaOHを加えることにより、塩基性(pH約10)にした。この水相を、ジクロロメタンの3つの400mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、70.66gの濃厚油状物を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の15〜30%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製して、固形物として、30.0gの68を得た:ES MS C20H19BrN2・H+についての計算値 m/z=367/369;実測値 m/z=367/369。
工程1:
以下のようにして、手順Oを使用して、ニトリル68を調製した:
4−ブロモフェニルアセトニトリル40.0g(0.204モル)のエタノール350mL撹拌溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド(15.27g、0.224モル)を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、1時間撹拌した。滴下漏斗を経由して、1−ベンジル−4−ピペリドン34.75g(0.184モル)のエタノール50mL溶液を加えた。この反応物を、油浴中にて、80〜85℃で、17時間加熱した。この反応物を約100mLまで濃縮し、そして撹拌しつつ、氷850mLに注いだ。その混合物を、濃HClを少しずつ加えることにより、強酸性(pH1〜2)にした。水相を30分間撹拌し、そして30%NaOHを加えることにより、塩基性(pH約10)にした。この水相を、ジクロロメタンの3つの400mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、70.66gの濃厚油状物を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の15〜30%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製して、固形物として、30.0gの68を得た:ES MS C20H19BrN2・H+についての計算値 m/z=367/369;実測値 m/z=367/369。
工程2:以下で例示するようにして、手順ACを使用して、化合物68の不飽和ニトリルを還元した:
化合物68(10.46g、0.0285モル)のジクロロメタン100mL撹拌溶液に、−78℃で、トルエン中の1M DIBAL(34.20mL、0.0342モル)を加えた。その反応物を、−78℃で、さらに45分間撹拌した。この反応を、約12gのナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトの層で濾過した。この濾過パッドを追加酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させて、10.64gの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜30%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、油状物として、5.06gの生成物69を得た。ES MS C20H21BrN2・H+についての計算値 m/z=369/371;実測値 m/z=369/371。
化合物68(10.46g、0.0285モル)のジクロロメタン100mL撹拌溶液に、−78℃で、トルエン中の1M DIBAL(34.20mL、0.0342モル)を加えた。その反応物を、−78℃で、さらに45分間撹拌した。この反応を、約12gのナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトの層で濾過した。この濾過パッドを追加酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させて、10.64gの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜30%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、油状物として、5.06gの生成物69を得た。ES MS C20H21BrN2・H+についての計算値 m/z=369/371;実測値 m/z=369/371。
工程3:以下で例示するようにして、手順ADに従って、ニトリル69のアルデヒド70への還元を実行した:
化合物69(5.00g、0.0135モル)のジクロロメタン40mL撹拌溶液に、−50〜−60℃で、トルエン中の1M DIBAL(20.35mL、0.0203モル)を滴下した。アセトン/ドライアイス浴を、16時間にわたって、室温まで温めた。その反応物を0℃まで冷却し、そして約40mLの1N HCl水溶液を滴下し、続いて、水30mLを加えた。その混合物を、室温で、約40分間撹拌した。この反応物を、固形炭酸水素ナトリウムを加えることにより、塩基性にした。セライトの層で濾過することにより、このアルミニウム塩を除去した。この濾過パッドをジクロロメタンで洗浄した。層分配し、そして分離した。水相を、ジクロロメタンの2つの200mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、油状物として、4.96gのアルデヒドを得た:ES MS C20H22BrNO・H+についての計算値 m/z=372/374;実測値 m/z=372/374。
化合物69(5.00g、0.0135モル)のジクロロメタン40mL撹拌溶液に、−50〜−60℃で、トルエン中の1M DIBAL(20.35mL、0.0203モル)を滴下した。アセトン/ドライアイス浴を、16時間にわたって、室温まで温めた。その反応物を0℃まで冷却し、そして約40mLの1N HCl水溶液を滴下し、続いて、水30mLを加えた。その混合物を、室温で、約40分間撹拌した。この反応物を、固形炭酸水素ナトリウムを加えることにより、塩基性にした。セライトの層で濾過することにより、このアルミニウム塩を除去した。この濾過パッドをジクロロメタンで洗浄した。層分配し、そして分離した。水相を、ジクロロメタンの2つの200mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、油状物として、4.96gのアルデヒドを得た:ES MS C20H22BrNO・H+についての計算値 m/z=372/374;実測値 m/z=372/374。
工程4:
以下で例示するようにして、手順AEを使用して、アルデヒド70を同族体化して、不飽和エステル71を得た:
テトラヒドロフラン110mL中のNaH(0.452g、オイル中で60%NaH、18.82mmol)の混合物を0℃まで冷却し、そしてホスホノ酢酸トリメチル2.48g(17.1mmol)を滴下した。この添加中にて、濃厚な懸濁液が得られた。その反応物を、さらに2.5時間撹拌した。30分間にわたって、70(4.90g、13.2mmol)のテトラヒドロフラン25mL溶液を滴下した。その反応物を、0℃で、15分間撹拌し、次いで、室温で、5時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、その残渣を、水75mLと酢酸エチル200mLとの間で分配した。層分離し、この水を、酢酸エチルの2つの100mL部分で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、6.04gの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜35%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製して、油状物として、3.61gの不飽和エステル71を得た:ES MS C23H26BrNO2・H+についての計算値 m/z=428/430;実測値 m/z=428/430。
以下で例示するようにして、手順AEを使用して、アルデヒド70を同族体化して、不飽和エステル71を得た:
テトラヒドロフラン110mL中のNaH(0.452g、オイル中で60%NaH、18.82mmol)の混合物を0℃まで冷却し、そしてホスホノ酢酸トリメチル2.48g(17.1mmol)を滴下した。この添加中にて、濃厚な懸濁液が得られた。その反応物を、さらに2.5時間撹拌した。30分間にわたって、70(4.90g、13.2mmol)のテトラヒドロフラン25mL溶液を滴下した。その反応物を、0℃で、15分間撹拌し、次いで、室温で、5時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、その残渣を、水75mLと酢酸エチル200mLとの間で分配した。層分離し、この水を、酢酸エチルの2つの100mL部分で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、6.04gの油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20〜35%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製して、油状物として、3.61gの不飽和エステル71を得た:ES MS C23H26BrNO2・H+についての計算値 m/z=428/430;実測値 m/z=428/430。
工程5:以下で例示するようにして、手順AFを使用して、不飽和オレフィン71を還元して、エステル72を得た:
化合物71(6.27g、0.0146モル)のエタノール150mL溶液を、アルミナ上にて、1気圧の水素下にて、室温で、5%Rh(0.627g)と共に撹拌した。1.5時間後、tlc分析(ヘキサン中の30%酢酸エチル)および質量分析法により、この還元が完結したことが明らかとなった。セライトの層で濾過することにより、触媒を除去した。この濾過パッドをエタノールで洗浄し、合わせたエタノール濾液を蒸発させて、油状物として、6.20gの飽和エステル72を得た:ES MS C23H28BrNO2・H+についての計算値 m/z=430/432;実測値 m/z=430/432。
化合物71(6.27g、0.0146モル)のエタノール150mL溶液を、アルミナ上にて、1気圧の水素下にて、室温で、5%Rh(0.627g)と共に撹拌した。1.5時間後、tlc分析(ヘキサン中の30%酢酸エチル)および質量分析法により、この還元が完結したことが明らかとなった。セライトの層で濾過することにより、触媒を除去した。この濾過パッドをエタノールで洗浄し、合わせたエタノール濾液を蒸発させて、油状物として、6.20gの飽和エステル72を得た:ES MS C23H28BrNO2・H+についての計算値 m/z=430/432;実測値 m/z=430/432。
工程6:以下で例示するようにして、手順AGを使用して、エステル72を還元して、アルデヒド73を得た:
エステル72(6.15g、14.3mmol)のトルエン70mL溶液に、−78℃で、40分間にわたって、トルエン中の1M DIBAL(19.80mL、19.7mmol)を滴下した。その反応物を、−78℃で、1.5時間撹拌した。この反応物を−78℃で維持しつつ、その反応を、約9gの硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を、−78℃で、20分間撹拌し、次いで、室温で、40分間撹拌した。セライトの層で濾過することにより、固形物を除去した。この濾過パッドを、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮して、5.87gの油状物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の35〜50%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製すると、油状物として、3.35gのアルデヒド73が得られた:ES MS C22H26BrNO・H+についての計算値 m/z=400/402;実測値 m/z=400/402。
エステル72(6.15g、14.3mmol)のトルエン70mL溶液に、−78℃で、40分間にわたって、トルエン中の1M DIBAL(19.80mL、19.7mmol)を滴下した。その反応物を、−78℃で、1.5時間撹拌した。この反応物を−78℃で維持しつつ、その反応を、約9gの硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、クエンチした。その混合物を、−78℃で、20分間撹拌し、次いで、室温で、40分間撹拌した。セライトの層で濾過することにより、固形物を除去した。この濾過パッドを、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮して、5.87gの油状物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の35〜50%酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する)で精製すると、油状物として、3.35gのアルデヒド73が得られた:ES MS C22H26BrNO・H+についての計算値 m/z=400/402;実測値 m/z=400/402。
工程7:以下の手順AHで例示するようにして、ベンゾイミダゾールを形成して、化合物74を得た:
ジメチルアセトアミド5.5mL中のアルデヒド73(0.258g、0.644mmol)、4,5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン(0.114g、0.644mmol)およびメタ重亜硫酸ナトリウム0.159g(0.838mmol)の混合物を、油浴中にて、100〜105℃で、4時間加熱した。その反応物を冷却し、そして撹拌しつつ、水60mLに注いだ。そのように形成された固形物を真空濾過により集め、そして水で洗浄した。それを、十分に真空乾燥し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、0.5%水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の2〜5%メタノールの溶媒勾配で溶出する)で精製して、固形物として、0.118gのベンゾイミダゾール74Aを得た:ES MS C28H28BrCl2N3・H+についての計算値 m/z=556/558;実測値 m/z=556/558。
ジメチルアセトアミド5.5mL中のアルデヒド73(0.258g、0.644mmol)、4,5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン(0.114g、0.644mmol)およびメタ重亜硫酸ナトリウム0.159g(0.838mmol)の混合物を、油浴中にて、100〜105℃で、4時間加熱した。その反応物を冷却し、そして撹拌しつつ、水60mLに注いだ。そのように形成された固形物を真空濾過により集め、そして水で洗浄した。それを、十分に真空乾燥し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、0.5%水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の2〜5%メタノールの溶媒勾配で溶出する)で精製して、固形物として、0.118gのベンゾイミダゾール74Aを得た:ES MS C28H28BrCl2N3・H+についての計算値 m/z=556/558;実測値 m/z=556/558。
類似の様式で、以下の化合物を調製した:
トルエン2mLおよびメタノール2mL中の74A(0.118g、0.212mmol)、3−シアノフェニルボロン酸0.041g(0.276mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.029g(0.025mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液0.3mLの混合物を、アルゴンで脱気した。その反応物を、温度調節装置を使用して、120℃で、マイクロ波条件下にて、10分間加熱した。この反応物をメタノールで希釈し、撹拌し、そしてセライトの層で濾過した。この濾過パッドを、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、0.219gの固形物を得た。この残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の2%〜5%メタノールの溶媒勾配で溶出する)で精製して、固形物として、0.075gの化合物75Aを得た:ES MS C35H32Cl2N4・H+についての計算値 m/z=579/581;実測値 m/z=579/581。
類似の様式で、以下の化合物を調製した:
4℃で15分間にわたって細胞を5mM HEPESに溶解することにより、MCHレセプタを発現するCHO細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離(12.5000×g、15分間)、そのペレットを5mM HEPESで再懸濁した。各96ウェルプレート(Microlite,Dynex Technologies)に対して、結合緩衝液(25mM HEPES、10mM MGCl2、10mM NaCl、5mM
MnCl2、0.1% BSA)中にて、4℃で、15分間にわたって、細胞膜1mgを小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)10mgでインキュベートした。この膜/ビーズ混合物を遠心分離し(1500×g、3.5分間)、その上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液10mlで再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜/ビーズ混合物(100μl)を96ウェルプレート(これは、50μlの500pM[125I]−MCH(NEN)および50mlの適当な濃度の化合物(4×所望最終濃度)を含有する)に加えた。その結合反応において、1μM MCHを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この結合反応物を、室温で、2時間インキュベートした。次いで、TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard)で分析した。データを分析し、GraphPad Primを使用して、Ki値を決定した。
100nMより高いKi値を有する化合物は、以下の表において、Dクラス化合物と呼ぶ。
50nMと100nMの間のKi値を有する化合物は、以下の表において、Cクラス化合物と呼ぶ。
20nMと50nMの間のKi値を有する化合物は、以下の表において、Bクラス化合物と呼ぶ。
20nM未満のKi値を有する化合物は、以下の表において、Aクラス化合物と呼ぶ。
本発明の好ましい実施態様(実施例28A)では、3nMのKi値が認められた。
Claims (35)
- 以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ここで、
Yは、結合、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−、−(CR2R3)t(CHR12)−、−(CHR12)t(CR2R3)−、−CHR12CH2N−、−CHR12CH2S−、−CHR12CH2O−、−C(O)(CR2R3)pNR8−、−(CH2)pO(CH2)q−、−(CH2)pS(CH2)q−、−(CR2R3)t−、−C(O)(CH2)rO−または−C(O)(CH2)rS−である;
pは、0〜4である;
qは、0〜4である;
rは、1〜3である;
tは、1〜6である;
Arは、アリール、ヘテロアリール、R6−置換アリールまたはR6−置換ヘテロアリールである;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR8R9、−S(O2)R5、−S(O2)NR8R9、アリール、ヘテロアリール、−CF3、R10−置換アラルキル、R10−置換ヘテロシクリル、R10−置換アリール、R10−置換ヘテロアリール、R10−置換ヘテロシクリルアルキル、R10−置換ヘテロアラルキル、R10−置換アルキル、R10−置換シクロアルキル−またはR10−置換シクロアルキルアルキル−である;
R2およびR3は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素またはアルキルである;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、3員〜7員環を形成できる;
R4は、1個〜4個の置換基であり、各R4は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲン、−NR8C(O)R7、−C(O)NR8R9、−NR8S(O2)R7、−S(O2)NR8R9、−S(O2)R7、−C(O)R7、−C(O)OR8、−CF3、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R7、CHO、−C=NOR8からなる群から選択されるか、または2個の隣接R4基は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる;
R5は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R11−置換ヘテロアラルキル、R11−置換シクロアルキル、R11−置換ヘテロシクリル、R11−置換ヘテロシクリルアルキル、R11−置換アリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
R6は、1個〜5個の置換基であり、各R6は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NR8C(O)R7、−C(O)NR8R9、−NR8S(O2)R7、−S(O2)NR8R9、−S(O2)R7、−C(O)R7、−C(O)OR8、−CF3、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R7、−(アルキレン)NR8S(O2)R7、−(アルキレン)NR8C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)OR7、CHO、−C=NOR8および
からなる群から選択される;
R7は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、R11−置換アリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
R8は、水素またはアルキルである;
R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである;
R10は、1個〜5個の置換基であり、各R10は、別個に、−OH、アルコキシ、−C(O)NR8R9、−NR8R9、−NR8S(O2)R5、−NR8C(O)NR8R9、−NR8C(O)R5、−NR8C(O)OR5および−C(O)OR9からなる群から選択される;
R11は、1個〜5個の置換基であり、各R11は、別個に、水素、−OH、アルコキシ、−OCF3、−CN、アルキル、ハロゲンまたは−CF3からなる群から選択される;そして
R12は、ヒドロキシまたはアルコキシである、
化合物。 - pが、1である;
qが、0である;
Yが、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−である;
R2およびR3が、水素またはアルキルである;そして
R8が、水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - pが、0である;
qが、1である;
Yが、−(CR2R3)pNR8(CH2)q−である;
R2およびR3が、水素またはアルキルである;そして
R8が、水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Yが、−(CH2)pO(CH2)qである;
pが、0である;そして
qが、1である、請求項1に記載の化合物。 - Yが、−(CH2)pO(CH2)qである;
pが、1である;そして
qが、0である、請求項1に記載の化合物。 - Yが、−(CR2R3)t−である;
tが、2である;そして
R2およびR3が、水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル、R10−置換アルキル、−S(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR8R9または−C(O)OR5である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、R6−置換アリールである;そして
R6が、1個〜5個の置換基であり、各R6が、別個に、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、−CHO、−S(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)NR8C(O)R5、−(アルキレン)NR8S(O2)R5および
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R6が、1個の置換基であり、ここで、該R6が、別個に、ハロゲン、−CN、−(アルキレン)NR8R9、−(アルキレン)C(O)NR8R9および−(アルキレン)NR8C(O)R5からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- Arが、R6−置換フェニルであり、そしてR6が、Arが親部分に結合している位置に対して、Arのメタまたはパラ位置にある、請求項8に記載の化合物。
- R6が、Arが親部分に結合している位置に関して、Arのメタ位置にある、請求項9に記載の化合物。
- R6が、−CNである、請求項8に記載の化合物。
- R6が、−CNである、請求項9に記載の化合物。
- R4が、2個の置換基であり、そして各R4が、別個に、ハロゲン、−CNおよび−CF3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、Cl、Fおよび−CF3からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R1が、水素、Boc、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、
−S(O2)CH3、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)NHCH2CH3、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項7に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、化合物:
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項17に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
- 前記摂食障害が、過食症である、請求項18に記載の組成物。
- 前記代謝障害が、肥満である、請求項18に記載の組成物。
- 肥満に関連した障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する、組成物。
- 肥満に関連した障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項17に記載の少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する、組成物。
- 前記肥満に関連した障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも1種である、請求項22に記載の組成物。
- 前記肥満に関連した障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症の少なくとも1種である、請求項23に記載の組成物。
- 摂食障害を治療するための組成物であって、
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物;
を含有し、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。 - 摂食障害を治療するための組成物であって、
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項17に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物;
を含有し、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。 - 治療有効量の以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される;および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。 - 治療有効量の以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項17に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン剤、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される;および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。 - 治療有効量の以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される;および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。 - 治療有効量の以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項17に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される;および
薬学的に受容可能な担体、
を含有する、医薬組成物。 - 少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の請求項17に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、医薬組成物。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを合わせて含有する医薬組成物を製造する方法。
- 請求項17に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを合わせて含有する医薬組成物を製造する方法。
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