CN1845916A

CN1845916A - 作为选择性黑素浓集激素受体拮抗剂用于治疗肥胖症及相关疾病的2－取代苯并咪唑哌啶类似物

Info

Publication number: CN1845916A
Application number: CNA2004800249377A
Authority: CN
Inventors: D·A·伯内特; 吴文良; T·K·萨西库马; W·J·格林李; M·A·卡普伦; T·郭; R·亨特
Original assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Schering Corp
Current assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2006-10-11
Also published as: US7511146B2; ATE512959T1; JP2007504146A; EP1664022B1; CA2536929C; EP1664022A1; AR045496A1; WO2005023798A1; JP4672662B2; MXPA06002372A; US20050054628A1; CA2536929A1; TW200524902A

Abstract

本发明公开了作为黑素浓集激素(MCH)新型拮抗剂的式(I)化合物以及制备此类化合物的方法；其中Ar，Y，m，n，R¹和R⁴见本文所定义。在另一实施方案中，本发明公开了包含此类MCH拮抗剂的药物组合物以及使用它们治疗肥胖症、代谢性疾病、饮食紊乱如饮食过量和糖尿病的方法。

Description

作为选择性黑素浓集激素受体拮抗剂用于治疗肥胖症及相关疾病的2-取代苯并咪唑哌啶类似物

发明领域

本发明涉及黑素浓集激素(MCH)的拮抗剂以及它们在治疗代谢性疾病和饮食紊乱中的用途、具有MCH受体调节活性的新化合物、包含一种或多种此类调节剂的药物组合物、制备这类调节剂的方法以及使用此类调节剂治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病的方法。

发明背景

十年前，人们在硬骨鱼体中第一次鉴定出似乎能调节颜色变化的一种环肽--MCH。最近，MCH作为哺乳动物饮食行为的调节剂的可能用途成为研究的主题。据Shimada等在Nature第396卷(1998年12月17日)第670-573页中报道，MCH缺乏的小鼠由于厌食(食量降低)而引起体重减轻和消瘦。鉴于他们的发现，可以认为MCH的拮抗剂能有效地用于治疗肥胖症。美国专利5,908,830公开了一种治疗糖尿病或肥胖症的联合疗法，包括给药代谢率提高剂和饮食行为调节剂，后者的实例为MCH拮抗剂。进一步地，MCH受体拮抗剂还可以用于治疗抑郁症和/或焦虑症。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(2002年8月1日)。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供具有MCH拮抗剂活性的新的苯并咪唑化合物。这些化合物由结构式I表示：

式I或其可药用的盐或溶剂化物，其中

Y为键，

-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-，-(CR²R³)_t(CHR¹²)-，-(CHR¹²)_t(CR²R³)-，-CHR¹²CH₂N-，-CHR¹²CH₂S-，-CHR¹²CH₂O-，-C(O)(CR²R³)_pNR⁸，-(CH₂)_pO(CH₂)_q-，-(CH₂)_ps(CH₂)_q-，-(CR₂R₃)_r，-C(O)(CH₂)_rO-或-C(O)(CH₂)_rS-；

m为0或1；

n为0，2或3；

p为0-4；

q为0-4；

r为1-3；

t为1-6；

Ar为芳基，杂芳基，R⁶-取代的芳基或R⁶-取代的杂芳基；

R¹为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基-，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟烷基，杂芳烷基，-C(O)R⁵，-C(O)OR⁵，-C(O)NR⁸R⁹，-S(O₂)R⁵，-S(O₂)NR⁸R⁹，芳基，杂芳基，-CF₃，R¹⁰-取代的芳烷基，R¹⁰-取代的杂环基，R¹⁰-取代的芳基，R¹⁰-取代的杂芳基，R¹⁰-取代的杂环基烷基，R¹⁰-取代的杂芳烷基，R¹⁰-取代的烷基，R¹⁰-取代的环烷基-或R¹⁰-取代的环烷基烷基-；

R²和R³可以相同或不同，各自独立地为氢或烷基；或者R²和R³可以连接在一起并与它们所连接的碳形成3-7元环；

R⁴为1-4个取代基，每个R⁴独立地选自氢、-OH、烷氧基、-OCF₃、-CN、烷基、卤素、-NR⁸C(O)R⁷、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁸R⁹、-S(O₂)R⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-CF₃、-(亚烷基)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁷、CHO、-C＝NOR⁸或者两个相邻的R⁴基团可以一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

R⁵为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，R¹¹-取代的杂芳烷基，R¹¹-取代的环烷基，R¹¹-取代的杂环基，R¹¹-取代的杂环基烷基，R¹¹-取代的芳基或R¹¹-取代的杂芳基；

R⁶是1-5个取代基，每个R⁶独立地选自氢、-OH、烷氧基、-OCF₃、-CN、烷基、卤素、-NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁷、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁸R⁹、-S(O₂)R⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁸、-CF₃、-(亚烷基)NR⁸R⁹、-(亚烷基)C(O)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁷、-(亚烷基)NR⁸S(O₂)R⁷、-(亚烷基)NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸C(O)OR⁷、CHO、-C＝NOR⁸和

R⁷为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，R¹¹-取代的芳基或R¹¹-取代的杂芳基；

R⁸为氢或烷基；

R⁹为氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，杂芳烷基或杂芳基；

R¹⁰是1-5个取代基，每个R¹⁰独立地选自-OH、烷氧基、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、-NR⁸S(O₂)R⁵、-NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁵、-NR⁸C(O)OR⁵和-C(O)OR⁹；

R¹¹是1-5个取代基，每个R¹¹独立地选自氢、-OH、烷氧基、-OCF₃、-CN、烷基、卤素或-CF₃，和

R¹²为羟基或烷氧基。

本发明也涉及用于治疗代谢性疾病如肥胖症、与肥胖有关的那些疾病以及饮食紊乱如饮食过量的药物组合物。在一个方面中，本发明涉及治疗代谢性疾病如肥胖症和饮食紊乱如饮食过量的方法。另一个实施方案包括治疗饮食紊乱的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药一定量的第一种化合物(所述第一种化合物为式I化合物)；和第二种化合物(所述第二种化合物为抗肥胖剂和/或减食欲剂)，其中第一种和第二种化合物的量产生所预期的治疗效果。在另一方面中，本发明也涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，它包括治疗肥胖症量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，以及可药用载体。

发明详述

本发明涉及由结构式I表示的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中各变量部分如上所述。

当m为0时，本发明包括这些式I化合物，其中，Y和

连接到邻近环上形成下式化合物：

式I

本发明范围内的其它化合物包括n为0的式I化合物，即其中与哌啶环氮相邻的两个碳原子之间不存在连接键。

本发明的一个方面涉及其中Y为-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-，p为1；q为0；R²和R³为氢或烷基；并且R⁸为氢或烷基的式I化合物。

本发明的另一个方面涉及其中Y为-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-，p为0；q为1；R²和R³为氢或烷基；并且R⁸为氢或烷基的式I化合物。

本发明的其它优选方面包括其中Y为-(CH₂)_pO(CH₂)_q；p为0；且q为1的那些式I化合物。本发明的可选择方面还包括这些化合物，其中Y为-(CH₂)_pO(CH₂)_q；p为1；且q为0；或者其中Y为-(CR²R³)_t-；t为2；且R²和R³为氢或烷基。

本发明的其它优选方面包括这些式I化合物，其中R¹为氢，烷基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基-，R¹⁰-取代的烷基，羟烷基，-S(O₂)R⁵，-C(O)R⁵，-C(O)NR⁸R⁹或-C(O)OR⁵。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中：

Ar为R⁶-取代的芳基；和

R⁶是1-5个取代基，并且每个R⁶独立地选自卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、-CHO、-S(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁸R⁹、-(亚烷基)C(O)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁵、-(亚烷基)NR⁸S(O₂)R⁵和

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中R⁶是1个取代基，其中该R⁶独立地选自卤素、-CN、-(亚烷基)C(O)NR⁸R⁹、-(亚烷基)NR⁸R⁹和-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁵。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中Ar是R⁶-取代的苯基，并且相对于Ar与母体部分的连接位置，R⁶位于Ar的间位或对位。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中相对于Ar与母体部分的连接位置，R⁶位于Ar的间位；优选R⁶为-CN。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中R⁴是两个取代基，并且每个R⁴独立地选自卤素、-CN和-CF₃。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中R⁴选自Cl、F和-CF₃。

本发明的另一个方面包括这些式I化合物，其中R¹为氢，Boc，甲基，乙基，羟乙基，羟戊基，环丁基，环戊基，

-S(O₂)CH₃，-C(O)CH₃，-C(O)CH₂CH₃，C(O)NHCH₂CH₃，异丙基或环丙基甲基。

再进一步优选的式I化合物包括选自本文中以下实施例的化合物：8A、8B、8C、8D、11A、11B、11C、15A、15B、16A、16B、17A、17B、28A、28B、33、34D、34A、34B、34C、39、44、48、53、54、56、57、58、63、64、67A、67B、75A、75B和75C。

本发明的其它实施方案包括应用式I化合物的这些治疗方法，其中饮食紊乱为饮食过量以及其中的代谢性疾病为肥胖症。

另一个实施方案涉及治疗与肥胖有关的疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物，或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物。与肥胖相关的疾病的具体实例包括但不限于II型糖尿病、胰岛素抗性、高血脂症或高血压。

另一个实施方案包括治疗饮食紊乱的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药一定量的第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；和

第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖剂和/或减食欲剂，并且选自β₃激动剂、拟甲状腺剂(thryomimetic agent)、减食欲剂和NPY拮抗剂；

其中第一种和第二种化合物的量能产生预期的治疗效果(治疗肥胖症、肥胖相关疾病、代谢性疾病和饮食紊乱)。

除另有说明外，下列定义适用于本说明书和权利要求书全文。无论这些术语是单独使用还是与其它术语合用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”，而且也适用于“烷氧基”、“环烷基”等术语中的“烷基”部分。

除非另有说明，上文及整篇说明书中使用的下列术语应理解为具有以下的含义：

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前所述。适合的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。所述烷基通过醚氧与相邻部分连接。适合的烷氧基基团的非限制性实例包括丙氧基、乙氧基和丁氧基。

“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的并且在链中含有约1-20个的碳原子。优选的烷基基团在链中包含约1-12个的碳原子。更优选的烷基基团在链中包含约1-6个的碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指链中具有约1-6个碳原子的烷基，其可以为直链或支链的。烷基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，其中各取代基独立选自上面所列出的R¹⁰基团。适宜烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

“亚烷基”是指通常在两个碳原子上具有自由价的烷二基基团。非限制性的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基等。

“芳基”是指包含约6-14个碳原子(优选约6-10个碳原子)的芳香性单环或多环环系。芳基定义包括稠合芳基如茚基、萘基、蒽基和二氢吲哚基。稠合芳基可以通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连接。所述芳基可以是未取代的或在环上被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自上文所列出的R⁶、R¹⁰和R¹¹基团。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“芳基”也可以由一个或多个碳原子与一个或多个碳原子的组合(如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)连接其芳环上的两个相邻碳原子而被取代。

“芳烷基”是指其中所述芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基基团的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。其中通过烷基与母体部分键合。术语“取代的芳烷基”是指芳烷基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自上面所列出的R¹⁰基团。

“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子(优选约5-约10个碳原子)的非芳香性单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。所述环烷基可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R¹⁰和R¹¹基团。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”是指其中的环烷基和烷基如上所述的环烷基烷基。环烷基烷基的环烷基部分可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R¹⁰基团。其通过烷基与母体部分键合。

“卤代”是指氟、氯、溴或碘代基团。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。

“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被上面所定义的卤代基取代的上述烷基。

“杂芳基”是指含有约5约14个原子(优选约5-约10个环原子)的芳香性单环或多环环系，其中所述环原子中的一个或多个是碳之外的元素，例如是氮、氧或硫中的一个或其组合。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R⁶、R¹⁰和R¹¹的基团。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。

“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中的杂芳基和烷基如前所定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。杂芳烷基可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢或任何适宜氮上的氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R⁶和R¹⁰基团。适宜的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。其通过烷基与母体部分键合。

“杂环基”是指含有约3-约10个环原子(优选约5-10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是碳之外的元素，例如是氮、氧或硫中的一个或其组合。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5-6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示相应地存在至少一个氮、氧或硫作为环原子。杂环基可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢或任何适宜氮上的氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R¹⁰和R¹¹基团。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吗啉基等。

“杂环基烷基”是指杂环基-烷基-，其中的杂环基和烷基如前所定义。杂环基可任选在环上通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上的可利用氢或任何适宜氮上的氢而被取代，其中各取代基独立地选自上面所列出的R¹⁰和R¹¹基团。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的杂环基烷基的非限制性实例包括：

或

其通过烷基与母体部分键合。

“羟烷基”是指HO-烷基-，其中的烷基如前所述。优选的羟烷基含有低级烷基。适当的羟烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。

“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。

“患者”包括人和其它动物。

还应当指出，在本申请的正文、流程图、实施例、结构式以及各表中，任何具有不满足价数的杂原子都假定具有满足价数的一个或多个氢原子。

术语“至少一种”或“一种或多种化合物”是指一至三种化合物，优选一种化合物。

当任何变量(例如芳基、杂环、R²等)在任何取代基或式I中出现一次以上时，其在每种情形下的定义都独立于其在任何其它情形下的定义。还有，只有当各取代基和/或变量的组合能产生稳定化合物时，这样的组合才能被允许。

在本发明范围内，式I化合物可以外消旋混合物或对映体纯化合物的形式给用。

本文所用术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分而直接或间接得到的任何产品。

式I化合物可以形成盐、溶剂化物和前药，这些也都包括在本发明范围之内。除另有说明除外，本文中凡提及式I化合物时均应理解包括其盐、溶剂化物和前药。

本发明化合物的溶剂化物也被认为落在本发明范围之内。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物。这种物理缔合物涉及多种不同程度的离子和共价结合，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如，在一个或多个溶剂分子掺入结晶固体晶格内的情形下。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

本发明化合物的前药也在本发明考虑之内。这里使用的术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给药于受治疗者时，通过代谢或化学过程它会发生化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂化物。有关前药的论述可参见T.Higuchi和V.Stella，前药—新的给药体系(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，the A.C.S.SymposiumSeries，第14卷，以及Edward B.Roche编著的Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，这两篇文献均引入本文作为参考。

这里使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐类，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐类。此外，当式I化合物同时含有碱性部分(例如(但不限于)吡啶或咪唑)和酸性部分(例如(但不限于)羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且它们也包括在本文使用的术语“盐”之内。其中优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)的盐类，但其他盐类也是有用的。式I化合物的盐例如可通过在能使该盐沉淀的介质中或在含水介质中，使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱反应，接着冷冻干燥而制得。

酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文中提及的那些)，酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用盐用的酸例如可参见下列文献：S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，Internaional J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和TheOrganic Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.见其网页)。这些文献内容在此引入作为参考。

碱式盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，这类有机碱如苄星(benzathine)、二环己胺、哈胺(hydrabamine)(利用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含氮碱性基团可以用试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等等。

所有这些酸式和碱式盐均属于本发明范围内的药学上可接受的盐，而且就本发明的目的而言，所有这些酸式盐和碱式盐均等同于相应化合物的游离形式。

式I化合物及其盐和溶剂化物可以其互变异构体的形式(例如以酰胺或亚氨醚的形式)存在。在本文中，所有这些互变异构形式均被认为是本发明的一部分。

本发明化合物(包括该化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)都被认为落在本发明范围之内，这些异构体例如包括由各种取代基上的不对称碳而导致产生的那些立体异构体，包括对映异构体(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体，本发明化合物的单一立体异构体，例如可以是基本上不含其他异构体的形式，或者例如可以是外消旋物的混合形式，或者是与所有其他的、或其他选定的立体异构体的混合形式。本发明的手性中心可以具有按照IUPAC 1974推荐命名法定义的S或R构型。所使用的“盐”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂化物。

式I化合物是可用于治疗肥胖症的高选择性、高亲和性的黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。

本发明一方面涉及治疗患有MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物。

“有效量”或“治疗有效量”是指能有效地治疗患有MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(如人)并因此产生所需治疗效果(治疗肥胖症、肥胖相关疾病、代谢性疾病和饮食紊乱)的本发明化合物的量。

优选的剂量为每日每kg体重约0.001-100mg的式I化合物。特别优选的剂量为每日每kg体重约0.01-30mg式I化合物，或该化合物的可药用的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面涉及治疗肥胖症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物，或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面涉及治疗饮食紊乱和代谢性疾病如食欲过盛或厌食症的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面涉及治疗高血脂症的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面涉及治疗蜂窝织炎和脂肪积聚的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。

除本发明化合物对MCH亚型的“直接”作用外，还存在一些受益于体重降低的疾病和不适，譬如胰岛素抗性、葡萄糖耐性降低、II性糖尿病、高血压、高血脂症、心血管病、胆结石、某些癌症和睡眠性窒息。

本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体。

本发明也涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包括肥胖治疗量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体。

本发明的其它方面涉及式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物与下文所述的其它化合物的联用组合物(combinations)。

因此，本发明包括治疗肥胖症的方法，该方法包括对哺乳动物(例如男人或女人)给药：

a.一定量的第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；和

b.一定量的第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖剂和/或减食欲剂如β₃激动剂、拟甲状腺剂(thryomimetic agent)、减食欲剂或NPY拮抗剂，和/或任选的可药用载体、赋形剂或稀释剂，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。

本发明的另一个方面涉及一种药盒，它包括：

a.在第一种单位剂型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；

b.在第二种单位剂型中的一定量的抗肥胖剂和/或减食欲剂如β₃激动剂、拟甲状腺剂(thryomimetic agent)、减食欲剂或NPY拮抗剂，以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；和

c.用于容纳上述第一种和第二种剂型的容器装置，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。

上述联用疗法、联用组合物以及联用药盒中优选的抗肥胖剂和/或减食欲剂(单独或以其任何组合形式使用)是：

苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、芬特明、缩胆囊肽-A(以下称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经剂、5-羟色胺能剂(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟剂、黑素细胞刺激激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑素浓集激素拮抗剂、OB蛋白(以下称为“瘦蛋白”)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或降低剂(如奥利司他)。其它有用的减食欲剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、orexin受体拮抗剂、尿皮质激素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖样肽-1受体激动剂(如肠促胰岛素类似物(Exendin))和睫状神经营养因子如阿索肯(Axokine)。

本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，包括对哺乳动物(例如男人或女人)给药：

a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物；和

b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。

本发明还涉及药物联用组合物，其包括治疗有效量的包含下述组分的组合物：

第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物；

第二种化合物，该第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任选的可药用载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一个方面为一种药盒，其包括：

b.在第二种单位剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；和

所述药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，可以将制剂再分成适当大小的单位剂量，这种单位剂量含有适当量例如实现预期目的之有效量的活性成分。

根据具体的应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg，更优选约1mg-约25mg之间变化或调整。

实际使用的剂量可能会依据患者的要求和受治疗病症的严重程度而改变。本领域技术人员可以确定特定情况下的适宜剂量。为方便起见，可以将总日剂量细分并按需要在一日内分数次给药。

本发明化合物和/或其可药用盐的给药量与给药频率由临床主治医师根据下列因素加以判断调整：譬如患者的年龄、身体状况和身高体重以及受治疗疾病的严重程度。对于口服给药，一般推荐的日剂量方案为每天约1mg至300mg，优选1mg-50mg，分成2-4个分剂量给药，

使用本发明所述化合物制备药物组合物时，惰性、可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5-约70％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂均可用作适合口服给药的固体剂型。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并在搅拌下将活性成分均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当大小的模具中，自然冷却固化。

液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例为供非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。

液体形式制剂也包括鼻内给药用的溶液剂。

适合吸入给药的气雾剂可以包含溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药用载体如惰性压缩气体混合。

同样还包括临用前配制成供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这类液体形式包括溶液剂，混悬剂和乳剂。

本发明化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以是霜剂，洗剂，气雾剂和/或乳剂形式，并可以包含在用于该目的本领域常规的基质型或储库型透皮贴剂内。

优选所述化合物通过口服施用。

所述药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，可以将制剂再分成合适当量(例如达到预期目的的有效量)活性成分的单位剂量。

按照本领域技术人员已知的方法，利用下面反应流程以及后面制备例和实施例中所示的液相或固相合成，可以制备式I化合物。

合成

在此公开的本发明用下列制备例和实施例举例说明，但它们不得认为是对所附权利要求定义的范围的限制。其它的机理途径和类似的结构对本领域技术人员来说是显而易见的。

当给出NMR数据时，¹H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，以距离Me₄Si的ppm低磁场报告，同时在括号内给出质子数、多重态和以赫兹表示的偶联常数。当给出LC/MS数据时，分析是采用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行的：Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流动相：0min-10％CH₃CN，5min-95％CH₃CN，7min-95％CH₃CN，7.5min-10％CH₃CN，9min-停止。利用电子喷雾电离法给出观测到的母体离子。

下文描述的实验步骤中使用下列缩写：

SEMCl或SEM-Cl表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；

EtONa或NaOEt表示乙醇钠；

EtOH表示乙醇；

MeOH表示甲醇；

Bu表示丁基；

9-BBN表示9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；

Ac表示乙酸酯；

Bn表示苄基；

Me表示甲基；

Py表示吡啶；

Ph表示苯基；

DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；

Ph₃P表示三苯膦；

CH₃CN表示乙腈；

TBAF表示氟化四丁铵三水合物；

TFA表示三氟乙酸；

TFAA表示三氟乙酸酐；

THF表示四氢呋喃；

Imid表示咪唑；

DCM表示二氯甲烷；

DIBAL表示二异丁基氢化铝；

DIEA表示N，N-二异丙基乙胺；

DMA表示二甲基乙酰胺；

DMSO表示二甲亚砜；

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；

LAH表示氢化铝锂；

PhNTF₂表示N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)；

Boc表示叔丁氧羰基；

(Boc)₂O表示碳酸二叔丁酯；

NMR表示核磁共振光谱法；

MS表示质谱分析；

TLC表示薄层色谱

HPLC表示高效液相色谱；

室温或rt(环境温度)是指约25℃；

AcOEt或EtOAc表示乙酸乙酯；

NaBH(OAc₃)表示三乙酰氧基硼氢化钠；

TsOH表示甲苯磺酸。

本发明范围内的其它机理途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。

实施例

下列实施例说明本发明一些化合物的制备，但它们不得认作是对在此公开的本发明范围的限制。

实验方法：

附注：这些化合物可以经由下述流程方案制备：

氨基苯并咪唑系列：

苯并咪唑-碳-连接系列，4，4-二取代的哌啶系列：

苯并咪唑-同系物系列：

氨基苯并咪唑-同系物系列：

醚连接的苯并咪唑同系物系列：

NH和N-烷基

N-磺酰胺：

N-酰化类似物

烷硫基苯并咪唑：

烷氧基苯并咪唑-4，4-二取代的哌啶：

醚连接的烷基苯并咪唑：4，4-二取代的哌啶：

N-连接的烷基苯并咪唑：4，4-二取代的哌啶：

苯并咪唑-碳-连接系列，同系化的哌啶系列：

方法A：

0℃下，向5.6g(20mmol)氨甲基哌啶1在80ml二氯甲烷中的溶液内加入5.2g(25mmol)三氟乙酸酐。在同样温度下搅拌混合物0.5h，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用三份各100mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到7.5g酰胺2。C₂₁H₂₃F₃N₂O.H⁺的计算值m/z＝377；实测值m/z＝377。

方法B：

0℃下，向7.4g(20mmol)酰胺2在50mL ClCH₂CH₂Cl中的搅拌溶液内加入2.5g(25mmol)氯甲酸甲酯。在回流状态下搅拌混合物1h。真空浓缩，得到6.92g粗产物3。C₁₆H₁₉F₃N₂O₃.H⁺的计算值m/z＝345；实测值m/z＝345。

方法C：

向6.8g(19.8mmol)化合物3在60mL二氯甲烷中的搅拌溶液内加入6g(60mmol)甲磺酸。10min后，加入4.7g(16mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。室温搅拌混合物65h。通过加入150mL饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应，继用三份各120mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用80mL盐水洗涤，之后浓缩。硅胶层析该残留物，以2-4％MeOH/二氯甲烷洗脱，从而得到6.4g溴化物4，其中含有约25％起始原料3的杂质。C₁₆H₁₈BrF₃N₃O.H⁺的计算值m/z＝425；实测值m/z＝425。

方法D：

将4.2g(10mmol)化合物4和2.8g(20mmol)K₂CO₃在28mLMeOH-H₂O(5∶2)中组成的混合物于RT搅拌20h，之后浓缩。将残留物溶解在30mL H₂O中，用四份各60mL的CHCl₃萃取。合并的有机萃取物用30ml盐水洗涤，之后浓缩。残留物经制备TLC纯化(以含1％NH₄OH的2-4％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到1.2g胺5纯品和2.0g含有起始原料4的胺5。化合物5：C₁₄H₁₉BrN₂O₂.H⁺的计算值m/z＝327；实测值m/z＝327。

方法E：

向0.54g(3mmol)1，1’-硫代羰基二咪唑和40mg(0.6mmol)咪唑在10mL乙腈中的搅拌溶液内加入0.65g(2mmol)胺5的8mL乙腈溶液。室温搅拌混合物3h，然后加入0.6g(4.16mmol)4，5-二氟苯-1，2-二胺。50℃加热反应物20h，之后真空浓缩。向在25mL乙醇内的残留物中加入0.86g(4mmol)HgO(红)和0.15g硫。加热回流1h后，然后通过硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液；残留物经硅胶层析(以含1％的NH₄Oh的1-8％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到1.86g氨基苯并咪唑6。C₂₁H₂₁BrF₂N₄O₂.H⁺的计算值m/z＝479；实测值m/z＝479。

方法F：

向0.55g(1.15mmol)化合物6的5mL乙醇溶液中加入15mL 6N盐酸水溶液。在回流状态下加热该溶液18h。然后浓缩到～15mL体积，用25mL稀释的NH₄OH碱化，继用四份各50mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用30mL盐水洗涤，浓缩得到0.43g哌啶7。C₁₉H₁₉BrF₂N₄.H⁺的计算值m/z＝421；实测值m/z＝421。

方法G：

在微波照射下，于120℃在密封管中加热由0.42g(1mmol)化合物7、0.2g(1.2mmol)3-氰基苯硼酸、0.1g(0.01mmol)Pd(PPh₃)₄在1mL 1NNa₂CO₃和4.5mL甲醇中组成的混合物10分钟。然后加20mL甲醇稀释并过滤。浓缩滤液，残留物经制备TLC纯化(以含1％NH₄OH的10％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到0.18g化合物8A。

按照类似方法已经制得下列化合物：

方法H：

向0.044g(0.1mmol)化合物8A和8mg(1.2mmol)环丙烷甲醛在2mL二氯甲烷-甲醇(1∶1)中的搅拌溶液内加入0.03g(0.14mmol)NaBH(OAc)₃。室温搅拌混合物18小时，之后使用ArgonautTechnologies，Inc的对甲苯磺酸树脂，MP-TsOH(1.29mmol/g)通过树脂吸收方式纯化，得到0.039g烷基化哌啶8B。

按照类似方法已经制得下列化合物：

方法I：

向0.52g(0mmol)4，5-二氟苯-1，2-二胺的8mL甲苯搅拌溶液中加入5mL(10mmol)AlMe₃甲苯溶液。20分钟后，加入1.0g(2.6mmol)化合物9A(R₁＝n-Boc)的甲苯溶液。在回流状态下搅拌混合物18h，然后冷却到室温。加70ml饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应，用三份各60mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用50mL盐水洗涤，之后浓缩。残留物经硅胶层析，以1-10％甲醇/二氯甲烷(含1％NH₄OH)洗脱，得到0.25g化合物10A。

按照类似方法已经制得以下化合物：

方法J：

步骤1：

向12g(33mmol)化合物12(Anandan Palani等，J.Med.Chem.2002，45，3143)在100mL甲醇-H₂O(1∶3)中的溶液内加入10g(72mmol)K₂CO₃。室温搅拌该溶液18小时，然后浓缩到大约70mL体积。加100mL H₂O稀释，继用三份各150mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用50mL盐水洗涤，浓缩。残留物经硅胶层析(以含1％NH₄OH的3-12％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到7g期望的N-未取代的哌啶。C₁₂H₁₄BrNO.H⁺的计算值m/z＝268；实测值m/z＝268。

步骤2：

向7g(26mmol)步骤1的哌啶在150mL甲醇中的溶液内加入6.5g(30mmol)(Boc)₂O。室温搅拌该混合物2小时，然后浓缩。残留物用甲醇重结晶，得到N-Boc哌啶。C₁₇H₂₂BrNO₃.H⁺的计算值m/z＝368；实测值m/z＝368。

步骤3：

向步骤2的N-Boc保护的溴苯酮(2.0g，5.43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入NH₄OAc(5.0g，64.0mmol)和NaCNBH₄(1.0g，15.9mmol，在2mL甲醇中)。室温搅拌反应混合物48h。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层使用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到油状的氨基化合物13，收率：90％。C₁₇H₂₅BrN₂O₂.H⁺的计算值m/z＝369.1；实测值m/z＝369.1。

方法K：

向溴苯胺化合物13(1.66g，4.5mmol)的甲苯/甲醇(1∶1，50mL)溶液中加入3-氰基苯硼酸(1.0g，6.6mmol)、Na₂CO₃水溶液(2N，5mL)和Pd(PPh₃)₄(0.5g，5.6mol％)。溶液用氮气净化5分钟，继而于90℃加热过夜。反应混合物加二氯甲烷稀释，并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，之后使用5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析分离产物，得到化合物14，收率57％。C₂₄H₂₉N₃O₃.H⁺的计算值m/z＝392.2；实测值m/z＝392.1。

方法L：

向化合物14(0.08g，0.204mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入K₂CO₃(0.2g，1.45mmol)和6-氯-2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(0.05g，0.228mol)，室温搅拌该混合物3h。进而将反应混合物用50mL二氯甲烷稀释，然后通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(使用5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到0.07g油状的化合物15B。C₃₂H₃₃ClFN₅O₂.H⁺的计算值m/z＝574.2；实测值m/z＝574.1。

采用该方法或类似的方法已经制得下列化合物：

方法M

向化合物15B(0.064g，0.111mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌该混合物2h。真空除去溶剂，哌啶产物16B无需进一步纯化直接用于下一步骤。

采用类似方法制得下列化合物：

方法N：

向哌啶16B(0.01g，0.0142mmol)的2ml甲醇溶液中加入环丙烷甲醛(5mg，0.071mmol)和NaCNBH₃(0.01g，0.05mmol)，室温搅拌该混合物2h。使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，通过制备TLC纯化残留物，得到0.003mg油状的烷基化哌啶产物17A。C₃₁H₃₁ClFN₅.H⁺的计算值m/z＝528.2；实测值m/z＝528.1。

方法O：

向4-甲氧基苯乙腈(10g，67.9mmol)和N-苄基哌啶酮(13g，68.6mmol)在100mL乙醇中的混合物内加入NaOEt(7.0g，102.0mmol)，并于90℃加热该反应物3h。冷却反应混合物到室温，倒入乙酸酐/吡啶混合物(1∶1，200mL)中。搅拌所得混合物2h，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化(使用2％甲醇/二氯甲烷)，得到15.0g共轭乙腈20，为淡棕色固体。C₂₁H₂₂N₂O.H⁺的计算值m/z＝319.2；实测值m/z＝319.1。

方法P：

向化合物20(7.5g，23.5mmol)的100mL甲醇溶液中加入镁屑(5.7g，10eq)和碘(500mg)，并在室温下搅拌该混合物3h。滤除无机物，向甲醇溶液中加入水。析出的凝胶体用EtOAc(3×200mL)和异丙醇(2×200mL)萃取。真空除去溶剂，残留物21(6.0g)无需进一步纯化直接用于下一步骤。C₂₁H₂₄N₂O.H⁺的计算值m/z＝321.2；实测值m/z＝321.1。

方法Q：

0℃下，向氢化铝锂(1M THF溶液，47mL，3eq)的THF溶液中缓缓加入H₂SO₄(2.15mL，3.2eq)。室温搅拌所产生的白色浆液30分钟，然后于30℃再搅拌15分钟。通过套管将在50mL THF中的化合物21(5.0g，15.6mmol)加到前面的alane溶液中，并且于55℃搅拌所得混合物3h。冷却反应混合物到室温，用水(1.62mL)、1N NaOH(3.23mL)和水(4.85mL)猝灭。加入二氯甲烷(～100mL)，将混合物通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到4.05g胺22，为无色固体。C₂₁H₂₈N₂O.H⁺的计算值m/z＝325.2；实测值m/z＝325.1。

方法R：

将化合物22(4.05g，12.48mol)溶解在100mL二氯甲烷中，在-78℃下用BBr₃(3.54mL，37.4mmol)处理。温热反应混合物到室温，搅拌3h。将反应混合物再冷却到-78℃，加50mL甲醇小心猝灭。将反应混合物缓慢升温到室温，然后加热回流30分钟。真空除去溶剂，得到3.5g期望的苯酚23，为亮黄色固体。C₂₀H₂₆N₂O·H⁺的计算值m/z＝311.2；实测值m/z＝311.1。

方法S：

室温下，向化合物23(3.5g，11.27mol)的50mL甲醇溶液中加入三乙胺(2mL)和(Boc)₂O(2.7g，12.3mol)，搅拌该混合物4h。真空除去溶剂，产物24不需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法T：

室温下，将苯酚24(4.6g，11.2mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，用三乙胺(10mL)和PhNTf₂(5.0g，13.9mmol)处理，并且搅拌混合物6h。真空除去溶剂，得到棕色油状三氟甲磺酸酯。向在100mL甲苯/甲醇(1∶1)中的粗制三氟甲磺酸酯(6.0g，11.0mmol)中加入3-氰基苯硼酸(3.25g，2eq)、Na₂CO₃水溶液(2N，10mL)和Pd(PPh₃)₄(1.2g，10mol％)，并用氮气冲洗所形成的溶液。90℃加热该混合物过夜，然后通过硅藻土薄垫。固体物用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱纯化(使用20-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到3.0g期望的联芳烃25，为无色粉末。C₃₂H₃₇N₃O₂.H⁺的计算值m/z＝496.3；实测值m/z＝496.3。

按照方法M的类似方法，如下所述除去Boc保护基：

0℃下，向化合物25(0.885g，1.785mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，搅拌混合物1小时。温热反应物到室温，再搅拌2h。通过加入NH₄OH猝灭反应混合物，继用二氯甲烷(2×50mL)萃取。真空浓缩萃取物，残留物26(0.6g)直接用于下一步骤。C₂₇H₂₉N₃.H⁺的计算值m/z＝396.2；实测值m/z＝396.1。

方法U：

向含有0.12g(0.66mmol，1.5eq.)硫代羰基二咪唑和9mg咪唑(0.13mmol，0.3eq.)的烧瓶中加入1.5mL乙腈。冷却反应物到0℃，然后在10分钟内加入含有0.17g(0.44mmol，0.3eq)4’-[2-氨基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-联苯-3-甲腈的1mL乙腈溶液。在0℃10分钟后，室温再搅拌反应3小时，接着加入0.16g(0.90mmol，2eq.)4，5-二氯苯二胺。加热反应到50℃保持3小时，然后室温搅拌过夜。次日早晨浓缩反应物，得到0.27g硫脲27，为深红棕色固体。C₃₄H₃₃Cl₂N₅S.H⁺的计算值m/z＝614.2；实测值m/z＝614.1。

方法V：

向含有～0.27g上述粗制硫脲27的烧瓶中加入6.0mL乙醇、0.19g(0.9mmol，2eq)HgO、和9mg(0.09mmol，0.2eq)硫。加热回流反应2小时，然后冷却到室温。通过硅藻土过滤，进而浓缩。将产物溶解到60％DMSO/30％CH₃CN/10％甲醇溶液中。然后进行反相HPLC(使用C-18柱)层析，梯度洗脱，从95％CH₃CN/5％H₂O开始一直到5％CH₃CN/95％H₂O(二者中都含有0.10％甲酸)。该纯化给出24mg期望的氨基苯并咪唑28A的甲酸盐，为黄色固体。C₃₄H₃₁Cl₂N₅.H⁺的计算值m/z＝580.2；实测值m/z＝580.1。

按照类似方式制得下列化合物：

方法W：

0℃下，将方法J步骤2的溴苯酮29(1.08g，2.9mmol，A.Palani等，J.Med.Chem.2001，44，3339-3342)溶解在10mL乙醇中，用NaBH₄(0.11g，2.9mmol)处理。缓慢升温反应混合物到室温，搅拌2h。加入甲醇，再搅拌混合物30分钟。除去溶剂，反应物经硅胶柱纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)，得到0.79g期望的醇30，为白色固体。C₁₇H₂₄BrNO₃.H⁺的计算值m/z＝370.1；实测值m/z＝370.1。

方法X：

步骤1：合成SEM保护的氯甲基苯并咪唑

0℃下，向6-氯-2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(2.0g，9.0mmol)的20mL四氢呋喃溶液中加入Hunig碱(1.92mL，1.2eq)，接着加入SEM-Cl(2.15mL，1.2eq)。温热反应物到室温，搅拌过夜。再加入1mLSEM-Cl，继续搅拌反应物2小时。真空除去溶剂，化合物经硅胶柱纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷)，得到0.45g所期望的被保护的烷基化剂。C₁₄H₁₉Cl₂FN₂OSi.H⁺的计算值m/z＝349.1；实测值m/z＝349.1。

步骤2：烷基化条件：

向醇30(0.2g，0.54mmol)的3mL四氢呋喃溶液中加入NaH(0.023g，2eq.60％，在矿物油中)，于室温搅拌反应15分钟。将步骤1得到的SEM保护的氯甲基苯并咪唑(0.22g，1.2eq)溶于1mL四氢呋喃并加到上述反应混合物中。室温搅拌所得混合物4h。通过加入甲醇猝灭反应物，接着真空浓缩。反应物经硅胶层析纯化(使用30-40％乙酸乙酯/己烷混合物为洗脱剂)，得到0.2g油状的醚31。C₃₁H₄₂BrClFN₃O₄Si.H⁺的计算值m/z＝682.2；实测值m/z＝682.2。

按照与方法K类似的这种连续方式，如下所述制备联芳烃分子：

向化合物31(0.2g，0.29mmol)的甲苯/乙醇(1∶1，5mL)溶液中加入3-氰基苯硼酸(0.052g，1.2eq)、Na₂CO₃水溶液(2N，0.35mL)和Pd(PPh₃)₄(0.033g，10mol％)。混合物用氮气冲洗，并于90℃加热过夜。将反应混合物通过硅藻土垫，然后真空除去溶剂。使用0-45％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过硅胶柱分离得到产物32(0.10g)。C₃₈H₄₆ClFN₄O₄Si.H⁺的计算值m/z＝705.3；实测值m/z＝705.3。

在该连续方法中，胺的脱保护按照与方法K类似的方式进行如下：

将化合物32(0.045g，0.0637mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，于0℃用三氟乙酸(0.5mL)处理。搅拌反应物3小时。反应物经制备TLC纯化(使用10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)，得到25mg期望的哌啶33，为白色固体。C₂₇H₂₄ClFN₄O.H⁺的计算值m/z＝475.2；实测值m/z＝475.1。

在该连续方法中，哌啶氮的烷基化按照与方法N类似的方式进行如下：

向化合物33(0.01g，0.02mmol)的1mL二氯甲烷溶液中加入环丙烷甲醛(0.014g，0.2mmol)，接着加入NaCHBH₃(0.013g，3eq)。搅拌反应混合物3小时，然后直接施加到制备TLC板上。以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.004g油状的化合物34A。C₃₁H₃₀ClFN₄O.H⁺的计算值m/z＝529.2；实测值m/z＝529.1。

采用类似方法制得下列化合物：

方法Y：

在1mL二氯甲烷中，用甲磺酰氯(0.038mL，1.5eq)和二异丙基乙胺(0.11mL，20eq)处理方法J步骤1的溴苯基哌啶酮(0.12g，0.33mmol)。于0℃搅拌反应混合物2小时，升温到室温，搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)，得到0.058g化合物35，为白色固体。C₁₃H₁₆BrNO₃H⁺的计算值m/z＝346.0；实测值m/z＝346.1。

应用方法K中描述的Suzuki条件对化合物35(0.1g，0.29mmol)进行烷基化，得到0.08g化合物36，为亮棕色固体。C₂₀H₂₀N₂O₃S H⁺的计算值m/z＝369.1；实测值m/z＝369.1。

按照方法W将化合物36(0.08g，0.22mmol)还原为相应的醇，得到0.07g化合物37，为白色固体。C₂₀H₂₂N₂O₃SH⁺的计算值m/z＝371.1；实测值m/z＝371.1。

按照方法X，用5，6-二氯-2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.07g，2eq)处理化合物37(0.035g，0.0945mmol)，得到35mg油状的化合物38。C₃₄H₄₀Cl₂N₄O₄SSiH⁺的计算值m/z＝699.2；实测值m/z＝699.2。

按照方法M将化合物38(0.035g，0.05mmol)脱保护，得到20mg油状的化合物39。C₂₈H₂₆Cl₂N₄O₃SH⁺的计算值m/z＝569.1；实测值m/z＝569.1。

方法Z：

在2mL吡啶中，用乙酸酐(0.12mL，3eq)处理方法J步骤1的溴苯基哌啶酮(0.10g，0.37mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到0.12g固体状的化合物40。C₁₄H₁₆BrNO₂H⁺的计算值m/z＝310.04；实测值m/z＝310.1。

应用方法K中描述的Suzuki条件，对化合物40(0.12g，0.39mmol)进行芳基化，得到0.123g化合物41，为棕色固体。C₂₁H₂₀N₂O₃H⁺的计算值m/z＝333.2；实测值m/z＝333.1。

按照方法W，还原化合物41(0.123g，0.37mmol)生成相应的醇，得到0.12g化合物42，为白色固体。C₂₁H₂₂N₂O₂H⁺的计算值m/z＝335.2；实测值m/z＝335.1。

按照方法X，用5，6-二氯-2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.02g，0.054mmol)处理化合物42(0.007g，0.02mmol)，得到12mg油状的化合物43。C₃₅H₄₀Cl₂N₄O₃SiH⁺的计算值m/z＝663.2；实测值m/z＝663.1。

按照方法M，将化合物43(0.012g，0.018mmol)脱保护，得到8mg油状的化合物44。C₂₉H₂₆Cl₂N₄O₂H⁺的计算值m/z＝533.1；实测值m/z＝533.1。

应用方法K中描述的Suzuki条件对化合物45(0.5g，1.3mmol)进行芳基化，得到0.43g油状的化合物46。C₂₅H₃₀N₂O₃H⁺的计算值m/z＝407.2；实测值m/z＝407.1。

向化合物46(0.43g，1.05mmol)、6-氯-5-氟苯并咪唑-2-硫醇(0.22g，1.08mmol)和三苯膦(0.3g，1.14mmol)在10mL四氢呋喃(10mL)中的混合物内加入偶氮二羧酸二乙酯(0.2g，1.114mmol，在5mL四氢呋喃中)的溶液，于室温搅拌该混合物6小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(使用20％乙酸乙酯/己烷)，得到0.05g油状的化合物47。C₃₂H₃₂ClFN₄O₂SH⁺的计算值m/z＝590.2；实测值m/z＝590.1。

按照方法M，将化合物47(0.02g，0.0338mmol)脱保护，得到6mg化合物48，为白色固体。C₂₇H₂₄ClFN₄SH⁺的计算值m/z＝491.5；实测值m/z＝491.1。

制备4-(4-溴-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，49：

步骤1：

向双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(17.85g，100mmol，1eq)的100mL二氯甲烷悬浮液中加入100mL 10％的NaOH水溶液。在室温下搅拌该混合物，之后加入(Boc)₂O(21.82g，100mmol，1eq)的100mL二氯甲烷溶液。室温搅拌反应物20h，然后用100mL二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到双-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯粗品(24.1g)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤2：

向步骤1的双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.26g，30mmol，1eq)和4-溴苯乙腈(5.88g，30mmol，1eq)在38mL甲苯和76mL H₂O中的混合物内依次加入NaOH(45.6g，114mmol，10M溶液)、十六烷基三丁基溴化(3.0g，6.0mmol，0.2eq)。加热所形成的黑色混合物到110℃保持2小时，然后自然冷却到室温。用三份各200mL的乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，为黑色油状残留物。然后通过闪式柱层析纯化，以5-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到5.67g 4-(4-溴-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色泡沫物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.56-7.48(d，2H)，7.36-7.30(d，2H)，4.40-4.10(br.s，2H)，3.27-3.05(t，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.45(s，9H).

步骤3：

向步骤2的4-(4-溴-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.67g，15.57mmol，1eq)的60mL二氯甲烷溶液中逐滴加入DIBAL-H溶液(1M甲苯溶液，23.36mL，23.36mmol，1.5eq)。在室温下搅拌所得混合物20h，然后小心加入15mL甲醇。搅拌混合物0.25h，有沉淀形成。通过硅藻土过滤所得的混合物，盐用乙酸乙酯洗涤数次。将滤液吸附到硅胶上，经闪式柱色谱纯化(以5-20％乙酸乙酯/己烷剃度洗脱)，得到1.78g4-(4-溴-苯基)-4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.54g回收的起始原料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.35(s，1H)，7.50-7.46(d，2H)，7.15-7.10(d，2H)，3.82(br.s，2H)，3.11-3.04(t，2H)，2.35-2.28(dt，2H)，1.90(br.s，2H)，1.42(s，9H).

步骤4：

向1.78g步骤3得到的4-(4-溴-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.85mmol，1eq)的25mL异丙醇溶液中加入NaBH₄(0.201g，5.33mmol，1.1eq)。室温搅拌混合物20小时，随后通过加入盐酸水溶液(20mL)到pH～3加以猝灭。旋转蒸发除去溶剂，得到的含水混合物用三份各50mL的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，经闪式柱层析纯化(使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到1.36g标题化合物4-(4-溴-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯49，为苍白色泡沫物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38-7.18(m，4H)，4.35-4.19(br.d，2H)，2.83-2.76(t，2H)，2.70-2.58(m，1H)，1.86-1.78(d，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.50(s，9H).

制备2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑，50：

步骤1：

向3，4-二氯苯二胺(1.5g，8.2mmol，1eq)的15mL四氢呋喃溶液中加入CO(imid)₂(2.0g，12.3mmol，1.5eq)。在室温、氩气氛下搅拌混合物16h。利用旋转蒸发除去溶剂，将残留物分配在85mL乙醚与85mL 1N NaOH之间。含水提取物通过小心加入浓HCl给以酸化，过滤产生的灰白色沉淀，水洗，然后在高真空下干燥，得到粗产物。向该产物中加入40mL POCl₃，加热混合物到120℃保持2小时。利用旋转蒸发除去POCl₃，残留物用45mL水稀释，继而加KHCO₃水溶液进行中和。含水混合物用三份各100mL的90/10(v∶v)二氯甲烷/甲醇萃取。合并有机萃取物，硫酸钠干燥，过滤并利用旋转蒸发浓缩，从而得到2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑，为黄色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.82(s，2H)；MS(ESI)：m/z 223.4/225.3(M+1/M+3)。

步骤2：

0℃下，在氩气氛围中向4.1g步骤1的2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑粗品(～18.7mmol)的60mL四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺(0.91mL，22.44mmol，1.2eq)。向该混合物中逐滴加入SEM-Cl(4.91mL，28mmol，1.5eq)，并在室温下搅拌混合物20h。加入甲醇(20mL)，利用旋转蒸发除去溶剂。将粗制残留物溶于二氯甲烷，吸附到硅胶上，经闪式柱层析纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4.25g标题化合物2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑50，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，5.64(s，2H)，3.58-3.53(d，2H)，0.85-0.80(t，2H)，0.03-0.01(s，9H).

方法AA：

室温下，向0.075g 4-(4-溴-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，49(0.18mmol)的0.6mL DMF溶液中加入0.095g NaH(0.22mmol，1.2eq)。室温搅拌混合物1小时，随后加入1mL含有0.070g 2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑50(0.198mmol，1eq)、0.020g n-Bu₄NI(0.054mmol，0.3eq)和0.012g 15-冠-5(0.054mmol，0.3eq)的溶液。搅拌所得混合物，并于50℃加热20h。冷却后，加25mL乙酸乙酯稀释混合物，继而用水和饱和盐水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，经闪式柱层析纯化(使用7-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到0.105g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯51，为苍白色泡沫物(0.144mmol，80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62-7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.10-7.07(d，2H)，5.07(s，2H)，4.41(s，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.17-2.13(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.34(s，9H)，0.78-0.71(m，2H)，0.11(s，9H).

如下所述，应用方法K中描述的Suzuki条件对化合物51进行芳基化：

将0.105g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯51(0.144mmol，1eq)、0.024g 3-氰基苯硼酸(0.16mmol，1.1eq)和0.034gPd(PPh₃)₄(0.03mmol，20mol％)的混合物与3mL甲苯、2mL乙醇和1mL 2M的碳酸钠水溶液混合，然后在搅拌下80℃加热20小时。使反应物冷却到室温，加25mL乙酸乙酯稀释，继而用25mL饱和盐水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并利用旋转蒸发浓缩，得到粗产物，经闪式柱层析纯化(使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到0.081g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯52，为苍白色泡沫物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82-7.76(m，2H)，7.59-7.48(m，7H)，7.13-7.10(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(s，2H)，3.85-3.80(brd，2H)，3.41-3.36(t，2H)，3.18-3.10(t，2H)，2.36-2.31(d，2H)，2.00-1.96(t，2H)，1.44(s，9H)，0.83-0.77(t，2H)，0.10(s，9H).

方法AB：

室温下，向0.081g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯52(0.115mmol)的5mL四氢呋喃溶液中加入0.23mL TBAF溶液(1M，在THF中，0.23mmol，2eq)。60℃加热混合物6h。冷却到室温后，将混合物分配到15mL乙酸乙酯和15mLH₂O之间。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且利用旋转蒸发浓缩，从而得到苍白色泡沫状粗产物(0.070g)，经闪式柱层析纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.035g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯53(苍白色泡沫物)和0.024g回收的起始原料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82-7.75(m，2H)，7.64-7.52(dt，1H)，7.61-7.46(m，5H)，7.26(s，1H)，4.51(s，2H)，3.85-3.83(d，2H)，3.18-3.10(t，2H)，2.32-2.28(d，2H)，2.04-1.98(t，2H)，1.42(s，9H).MS(ESI)：C₃₁H₃₀Cl₂N₄O₃H⁺的计算值m/z＝577.2；实测值m/z＝576.7/578.7[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

如下所述，按照与方法M类似的方法制备4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈，54：

0℃下，向0.015g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯53(0.026mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸。混合物在0℃下搅拌2小时，然后加10mL甲苯稀释，并通过旋转蒸发浓缩。将得到的残留物溶于25mL乙酸乙酯，用10％的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到粗产物，经反相制备HPLC纯化，得0.0113g期望产物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈54，为苍白色泡沫。¹H NMR(300MHz，CDCl₃/CD₃OD)：δ7.85-7.75(t，1H)，7.72-7.70(dt，1H)，7.57-7.41(m，6H)，7.30(s，2H)，5.19(s，2H)，4.31(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.90-2.82(d，2H)，2.47-2.34(m，2H)，MS(ESI)：C₂₆H₂₂Cl₂N₄OH⁺的计算值m/z＝477.1；实测值m/z＝476.7/478.7[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-1-甲磺酰基-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈，56：

步骤1：

按照方法M，在0℃下，向0.035g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯52(0.05mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸。混合物在0℃下搅拌2小时，然后加10mL甲苯稀释，并通过旋转蒸发浓缩。将得到的残留物溶于25mL乙酸乙酯，用10％的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、利用旋转蒸发进行浓缩，得到粗产物，经反相制备HPLC纯化，得0.030g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈55，为苍白色泡沫。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85-7.84(t，1H)，7.80-7.77(d，1H)，7.63-7.51(m，7H)，7.33(s，1H)，5.19(s，2H)，4.54(s，2H)，3.41-3.36(t，2H)，3.12-3.05(d，2H)，2.92-2.82(t，2H)，2.60(br.s，1H)，2.40-2.33(d，2H)，2.14-2.05(t，2H)，0.00(s，9H)。

步骤2：

向0.030g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈(0.05mmol)55的1mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.005mL，0.053mmol，1.1eq)和DIEA(0.011mL，0.06mmol，1.2eq)。在室温下搅拌所得混合物16小时，加5mL乙酸乙酯稀释，继用水和饱和盐水洗涤。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，从而得到0.044g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-1-甲磺酰基-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈，为苍白色泡沫。MS(ESI)：m/z684.8/686.8(M+1/M+3)。

步骤3：

向前一步骤得到的0.044g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-1-甲磺酰基-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈粗品(～0.05mmol)的2mL四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，0.1mL，0.1mmol，2eq)，加热所形成的混合物到60℃保持18小时。冷却到室温后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，继用水和饱和盐水洗涤。合并有机萃取物，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到苍白色泡沫状粗产物。经闪式硅胶色谱纯化(使用20-70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到苍白色泡沫物，再经反相制备HPLC纯化，得0.016g期望产物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-1-甲磺酰基-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈56，为白色泡沫物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84-7.83(t，1H)，7.80-7.77(dt，1H)，7.66-7.44(m，8H)，4.54(s，2H)，3.64-3.40(d，2H)，3.02-2.95(t，2H)，2.74(s，3H)，2.60(br.s，1H)，2.47-2.43(d，2H)，2.22-2.12(t，2H)，MS(ESI)：C₂₇H₂₄Cl₂N₄O₃SH⁺的计算值m/z＝554.1；实测值m/z＝554.6/556.7[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

4’-[1-环丙基甲基-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈，57：

如下所述，按照与方法H类似的方法制备化合物57：

室温下，向0.045g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈55(0.073mmol，1eq)的0.5mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入6.6μL环丙烷甲醛(0.088mmol，1.2eq)和乙酸(0.005mL，1％v/v)。室温搅拌混合物1小时，随后加入0.023g NaBH(OAc)₃(0.105mmol，1.5eq)。反应在室温下搅拌16小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂，得到0.052g粗产物。将该中间体溶于2mL四氢呋喃，加入负载在硅胶上的四丁基氟化铵(1.0-1.5mmol/g，0.16g，2eq)。加热混合物到60℃反应16小时，之后过滤，树脂用10mL四氢呋喃洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩，粗产物经闪式硅胶色谱纯化(使用含3％三乙胺的1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.007g期望产物4-[1-环丙基甲基-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈57，MS(ESI)：C₃₀H₂₈Cl₂N₄OH⁺的计算值m/z＝531.2；实测值m/z＝530.9/532.9[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，58：

向0.045g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈(0.073mmol，1eq)的0.7mL二氯甲烷溶液中加入异氰酸乙酯(6.5μL，0.088mmol，1.2eq)和15.4μL二异丙基乙胺(0.088mmol，1.2eq)，并在室温下搅拌所得混合物16小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，经制备TLC纯化(以10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.030g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺。将该中间体溶于2mL四氢呋喃中，加入0.080g负载在硅胶上的四丁基氟化铵(1.0-1.5mmol/g，2eq)。60℃加热该混合物16小时，然后将树脂用10mL四氢呋喃洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，粗产物经闪式硅胶色谱纯化(以含3％三乙胺的1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.054g期望产物4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺58.MS(ESI)：C₂₉H₂₇Cl₂N₅O₂·H⁺的计算值m/z＝548.2；实测值m/z＝547.8/549.8[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，59：

化合物59系采用方法S如下制备的：

0℃下，向5g 4-(4-溴苯基)-4-羟基-哌啶(19.52mmol，1eq)在60mL10％三乙胺/DMF中的溶液内加入(Boc)₂O(4.26g，19.52mmol，1eq)。混合物在室温下搅拌16小时，然后通过旋转蒸发浓缩。将得到的浆液溶于100mL乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液洗涤，硫酸钠干燥。过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到7.0g期望的4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯59(19.5mmol，100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.42(d，2H)，7.35-7.31(d，2H)，4.00-3.90(br.d，2H)，3.22-3.16(br.t，2H)，2.34(br.s，1H)，1.98-1.80(br.t，2H)，1.69-1.64(br d，2H)，1.44(s，9H)。

2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑，60：

步骤1：

100℃加热由1g 3，4-二氟-1，2-苯二胺(6.94mmol)和0.983g氯乙酸(10.41mmol，1.5eq)在13mL 4N盐酸水溶液中组成的混合物3小时。随后将混合物倒入冰(10g)上，加入NH₄OR进行中和，继用三份各30mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到1.28g 2-氯甲基-5，6-二氟-1H-苯并咪唑，为棕色固体。¹HNMR(300MHz，CDCl₃/CD₃OD)：δ7.30-7.25(m，2H)，4.68(s，2H)；

MS(ESI)：C₈H₅ClF₂N₂·H⁺的计算值m/z＝203.1；实测值m/z＝203.2/205.2[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

步骤2：

在0℃下，向1.28g 2-氯甲基-5，6-氟-1H-苯并咪唑粗品(～6.34mmol，1eq)的8mL四氢呋喃溶液中加入1.33mL二异丙基乙胺(7.61mmol，1.2eq)，接着加入1.68mL SEM-Cl(9.51mmol，1.5eq)。搅拌所形成的混合物，温热到室温18小时。反应物用25mL乙酸乙酯稀释，继用20mL饱和盐水和20mL 1N盐酸水溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到2.3g 2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑60。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，7.61(s，1H)，5.57(s，2H)，4.84(s，2H)，3.58-.52(t，2H)，0.95-0.89(t，2H)，0.04(s，9H)。

4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，63：

步骤1：

如下所述，按照方法X对化合物59进行烷基化：

在0℃下，向0.325g KH(30％在矿物油中的分散物，2.43mmol，1.2eq)的3mL四氢呋喃悬浮液中加入4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯59(0.75g，2.025mmol，1eq)的3mL四氢呋喃溶液。搅拌所形成的混合物0.5h，接着加入0.874g 2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑60(2.63mmol，1.3eq)四氢呋喃溶液。反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后室温搅拌18小时。将混合物分配到25mL乙酸乙酯和25mL水之间，分离有机层，水层用两份各25mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用25mL饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到粗产物，先经闪式硅胶色谱纯化(以1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，然后再经另一色谱纯化(以35％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.116g期望产物4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯61。

MS(ESI)：C₃₀H₄₀BrF₂N₃O₄Si·H⁺的计算值m/z＝652.2；实测值m/z＝652.1/654.0[(M+1)⁺/(M+3)⁺]。

步骤2：

如下所述，按照方法K对化合物61进行烷基化：

将0.116g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯61(～0.18mmol，1eq)、0.032g 3-氰基苯硼酸(0.215mmol，1.2eq)和0.040gPd(PPh₃)₄(0.036mmol，20mol％)与3mL甲苯、2mL乙醇和1mL 2M碳酸钠水溶液形成的混合物于80℃加热20h。自然冷却反应到室温，加25mL乙酸乙酯稀释，继用25mL饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，再经闪式硅胶色谱纯化(以5-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到0.042g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯62，为苍白色泡沫物。

步骤3：

按照方法AB，如下对化合物62进行脱保护：

向0.033g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯62(0.05mmol，1eq)的2.5mL四氢呋喃溶液中加入0.10mL四丁基氟化铵(1M，在THF中，0.1mmol，2eq)。反应在室温下搅拌20小时，然后于60℃再搅拌5小时。冷却混合物到室温，之后分配到25mL乙酸乙酯与20mL水之间。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到粗产物，再经闪式硅胶色谱纯化(以10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到0.025g期望产物4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯63，为苍白色泡沫物：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.96(br.s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.78-7.75(dt，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.57-7.40(m，6H)，7.30-7.24(m，1H)，4.43(s，2H)，4.00(d，2H)，3.31-3.23(t，2H)，2.24-2.19(d，2H)，2.07-1.97(td，2H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)：C₃₁H₃₀F₂N₂O₃H⁺的计算值m/z＝545.2；实测值m/z＝545(M+1)⁺。

4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈，64：

如下所述，按照方法M制备化合物64：

在0℃下，向0.010g 4-(3’-氰基-联苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯63(0.018mmol)的2mL二氯甲烷溶液中逐滴加入0.7mL三氟乙酸。反应在0℃下搅拌1小时，然后室温搅拌0.5h。混合物用10mL甲苯稀释，利用旋转蒸发浓缩。将得到的残留物分配到10mL乙酸乙酯与饱和的10mL碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用10mL饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，通过旋转蒸发浓缩，得到0.008g期望产物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲腈64：¹H NMR(300MHz，CDCl₃/CD₃OD)：δ7.81-7.74(m，2H)，7.63-7.28(t，2H)，4.32(s，2H)，3.30-3.19(t，2H)，3.09-3.00(br.d，2H)，2.30-2.20(d，2H)，2.11-2.02(t，2H)；

MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄OH⁺的计算值m/z＝445.2；实测值m/z＝445(M+1)⁺。

N-连接烷基苯并咪唑的制备：4，4-二取代的哌啶：

4’-{1-环戊基-4-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-4-基}-联苯-3-甲腈，67：

如下所述，按照方法L制备化合物67：

步骤1：制备烷基化剂，66：

向5g 4，5-二氯苯-1，2-二胺(0.0282mol)在5N盐酸水溶液(50mL)中的溶液内加入2.5g氯乙酸(0.0264mol)，加热回流该混合物过夜。冷却反应混合物到0℃，用NH₄OH水溶液中和。真空过滤收集产物，经真空干燥得到6.0f氯甲基苯并咪唑66A，为棕色固体。C₈H₅Cl₃N₂H⁺的计算值m/z＝234.96；实测值m/z＝236.1。

步骤2：

向0.044g 4’-(4-氨基-1-环戊基-哌啶-4-基)-联苯-3-甲腈(0.13mmol)的2mL乙腈溶液中加入0.053g K₂CO₃(3eq)，接着加入0.045g 5，6-二氯-2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.19mmol)，然后于100℃搅拌所得混合物过夜。滤除固体无机物，真空除去溶剂。产物经硅胶制备薄层色谱分离(使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.02g产物67A，为灰白色固体。C₃₁H₃₁Cl₂N₅H⁺的计算值m/z＝544.2；实测值m/z＝544.1。

按照类似方式制得下列化合物：

^*化合物67B的制备包括烷基化4-溴-苯基类似物，接着通过Suzuki(方法K)引入m-CN苯基。

制备碳连接的同系化哌啶75：

步骤1：

如下所述，应用方法O制备腈68：

室温下，向搅拌着的40.0g 4-溴苯乙腈(0.204摩尔)的350mL乙醇溶液中分批加入乙醇钠(15.27g，0.224摩尔)。加毕，室温搅拌反应1小时。随后通过加料漏斗加入34.75g 1-苄基-4-哌啶酮(0.184摩尔)的50mL乙醇溶液。在油浴中于80-85℃下加热反应17h。浓缩反应物到～100mL，在搅拌下倒入850mL冰水中。通过分批加入浓盐酸调节混合物呈强酸性(pH1-2)。搅拌水相30分钟，再加30％NaOH调节成碱性(pH～10)。水相用三份各400mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发得到70.66g粘稠油。残留物经硅胶柱色谱纯化(以15-30％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱)，得到30.0g固体状68：ES MS：C₂₀H₁₉BrN₂H⁺的计算值m/z＝367/369；实测值m/z＝367/369。

步骤2：如下所述，应用方法AC还原不饱和腈化合物68：

于-78℃、搅拌下，向10.46g化合物68(0.0285摩尔)的100mL二氯甲烷溶液中逐滴加入1M DIBAL的甲苯溶液(34.20mL，0.0342摩尔)。在-78℃再搅拌反应45分钟后，通过分批加入～12g硫酸钠十水合物(sodim decahydrate)猝灭反应。使混合物升温到室温，加乙酸乙酯稀释，继而通过硅藻土层过滤。滤垫另用乙酸乙酯洗涤。蒸发合并的有机滤液，得到10.64g油状物。将该产物通过闪式柱色谱纯化，以5-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到5.06g产物69，为油状物。ES MS：C₂₀H₂₁BrN₂H⁺的计算值m/z＝369/371；实测值m/z＝369/371。

步骤3：如下所述，按照方法AD还原腈69生成醛70：

在-50至-60℃下，向搅拌着的5.00g化合物69(0.0135摩尔)的40mL二氯甲烷溶液中加入1M DIBAL甲苯溶液(20.35mL，0.0203摩尔)。丙酮/干冰浴在16小时内升温达到室温。冷却反应到0℃，逐滴加入～40mL 1N盐酸水溶液，然后再加入30mL水。室温搅拌混合物～40分钟。通过加固体碳酸氢钠调节反应物呈碱性。通过硅藻土层滤除铝盐。滤垫用二氯甲烷洗涤。分配并分离各层。水相用两份各200mL的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到4.96g油状的醛70：ES MS：C₂₀H₂₂BrNOH⁺的计算值m/z＝372/374；实测值m/z＝372/374。

步骤4：如下所述，应用方法AE对醛进行同系化，产生不饱和的酯71：

冷却0.452g NaH(60％NaH，在油中，18.82mmol)在110mL四氢呋喃中的混合物到0℃，逐滴加入2.48g膦酰乙酸三乙酯(17.1mmol)。加料期间得到粘稠悬浮液。另外搅拌反应物2.5小时。在30分钟内逐滴加入4.90g 70(13.2mmol)的25mL四氢呋喃溶液。反应于0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌5小时。真空浓缩反应物，将残留物分配在75mL水和20mL乙酸乙酯之间。分离各层，将水层用两份各100mL的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用100mL盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发，得到6.04g油状物。将该物质通过闪式柱色谱纯化，使用20-35％乙酸乙酯/己烷溶剂梯度洗脱，得到3.61g油状的不饱和酯71：ES MS：C₂₃H₂₆BrNO₂H⁺的计算值m/z＝428/430；实测值m/z＝428/430。

步骤5：如下所述，应用方法AF还原不饱和烯烃71，得到酯72：

室温，在1大气压氢气压下，将6.27g化合物71(0.0146摩尔)的150mL乙醇溶液与0.627g 5％Rh/氧化铝一起搅拌。1.5小时后，tlc分析(30％乙酸乙酯/己烷)和质谱显示还原完成。通过硅藻土层滤除催化剂。滤器用乙醇洗涤，蒸发合并的乙醇滤液，得到6.20g油状的饱和酯72：ES MS：C₂₃H₂₈BrNO₂H⁺的计算值m/z＝430/432；实测值m/z＝430/432。

步骤6：如下所述，应用方法AG还原酯72，生成醛73：

-78℃下，在40分钟内，向6.15g酯72(14.3mmol)的70mL甲苯溶液中逐滴加入19.80mL 1M DIBAL的甲苯溶液(19.7mmol)。反应于-78℃搅拌1.5小时。维持反应在-78℃，通过加～9g硫酸钠十水合物猝灭反应。混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌40分钟。通过硅藻土层滤除固体，滤垫用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的有机滤液，得到5.87g油状物。经闪式硅胶柱色谱纯化(使用35-50％乙酸乙酯/己烷溶剂梯度洗脱)，得到3.35g油状的醛73：ES MS：C₂₂H₂₆BrNOH⁺的计算值m/z＝400/402；实测值m/z＝400/402。

步骤7：如方法AH所述，按下进行苯并咪唑的生成反应，得到化合物74：

在油浴中于100-105℃加热由0.258g醛73(0.644mmol)、0.114g 4，5-二氯-1，2-苯二胺(0.644mmol)和0.159g焦亚硫酸钠(0.838mmol)在5.5mL二甲基乙酰胺中组成的混合物4小时。冷却反应物，在搅拌下倒入60mL水中。真空过滤收集如此形成的固体，并用水洗涤。在真空下完全干燥后得到0.279g粉末。该产物经闪式硅胶柱色谱纯化(使用含0.5％氢氧化铵的2-5％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度洗脱)，得到0.118g固体状苯并咪唑74A：ES MS：C₂₈H₂₈BrCl₂N₃H⁺的计算值m/z＝556/558；实测值m/z＝556/558。

按照类似方法制得下列化合物：

步骤8：如下所述，应用方法G对化合物74A进行芳基化，生成化合物75A：

将0.118g 74A(0.212mmol)、0.041g 3-氰基苯硼酸(0.276mmol)、0.029g(三苯膦)合钯(0.025mmol)和0.3mL 2N碳酸氢钠水溶液在2mL甲苯和2mL甲醇中的混合物用氩气脱气。，利用温度控制，在微波条件下于120℃加热反应10分钟。反应物用甲醇稀释，搅拌并通过硅藻土过滤。滤垫用甲醇洗涤。蒸发合并的滤液，得到0.219g固体。将该残留物通过闪式硅胶柱色谱纯化，使用2％-5％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度洗脱，得到0.075g固体状的化合物75A：ES MS：C₃₅H₃₂Cl₂N₄H⁺的计算值m/z＝579/581；实测值m/z＝579/581。

按照类似方法制得下列化合物：

MCH受体结合测定

在4℃下，通过将细胞用5mM HEPES裂解15分钟，从CHO细胞制备表达MCH受体的膜。离心(12.5000xg，15分钟)细胞裂解物，将沉淀物再悬浮液5mM HEPES中。对于各96孔板(Microlite，DynexTechnologies)，4℃下，将1mg细胞膜与10mg小麦胚凝集素SPA珠(Amersham)一起在10mL体积结合缓冲液(25mM HEPES，10mMMgCl₂，10mM NaCl，5mM MnCl₂，0.1％BSA)中温育5分钟。离心(1500xg，3.5分钟)上述膜/珠混合物，吸出上清液，并将沉淀再悬浮于10mL结合缓冲液中。然后重复离心、抽吸和再悬浮操作。随后将该膜/珠混合物(100μl)加到含有50μl 500pM[¹²⁵I]-MCH(NEN)和50ml适当浓度的化合物(4X所需终浓度)的96孔板中。通过在该结合反应中包含1μM MCH来沉淀非特异结合。在室温下温育该结合反应物2小时。然后用TOPCOUNT微板闪烁计数器(Packard)分析各板。采用GraphPad Prism进行数据分析并测定Ki值。

Ki值大于100nM的化合物在下表中指定为D级化合物。

Ki值在50和100nM之间的化合物在下表中指定为C级化合物。

Ki值在20和50nM之间的化合物在下表中指定为B级化合物。

Ki值小于20nM的化合物在下表中指定为A级化合物。

在本发明的优选实施方案中，观测到实施例28A的Ki值为3nM。

Claims

1.一种由以下结构式表示的化合物：

式I

或其可药用的盐或溶剂化物，其中

Y为键，

-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-，-(CR²R³)_t(CHR¹²)-，-(CHR¹²)_t(CR²R³)-，-CHR¹²CH₂N-，-CHR¹²CH₂S-，-CHR¹²CH₂O-，-C(O)(CR²R³)_pNR⁸，-(CH₂)_pO(CH₂)_q-，-(CH₂)_pS(CH₂)_q-，-(CR²R³)_t-，-C(O)(CH₂)_rO-或-C(O)(CH₂)_rS-；

m为0或1；

n为0，2或3；

p为0-4；

q为0-4；

r为1-3；

t为1-6；

Ar为芳基，杂芳基，R⁶-取代的芳基或R⁶-取代的杂芳基；

R⁴为1-4个取代基，每个R⁴独立地选自氢、-OH、烷氧基、-OCF₃、-CN、烷基、卤素、

-NR⁸C(O)R⁷，-C(O)NR⁸R⁹，-NR⁸S(O₂)R⁷，-S(O₂)NR⁸R⁹，-S(O₂)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁸，-CF₃，-(亚烷基)NR⁸R⁹，-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁷，CHO，-C＝NOR⁸或者两个相邻的R⁴基团可以一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

R⁸为氢或烷基；

R¹²为羟基或烷氧基。

2.权利要求1的化合物，其中

p为1；

q为0；

Y为-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-；

R²和R³为氢或烷基；和

R⁸为氢或烷基。

3.权利要求1的化合物，其中

p为0；

q为1；

Y为-(CR²R³)_pNR⁸(CH₂)_q-；

R²和R³为氢或烷基；和

R⁸为氢或烷基。

4.权利要求1的化合物，其中

Y为-(CH₂)_pO(CH₂)_q；

p为0；和

q为1。

5.权利要求1的化合物，其中

Y为-(CH₂)_pO(CH₂)_q；

p为1；和

q为0。

6.权利要求1的化合物，其中

Y为-(CR²R³)_t-；

t为2；和

R²和R³为氢或烷基。

7.权利要求1的化合物，其中R¹为氢，烷基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基-，羟烷基，R¹⁰-取代的烷基，-S(O₂)R⁵，-C(O)R⁵，-C(O)NR⁸R⁹或-C(O)OR⁵。

8.权利要求1的化合物，其中

Ar为R⁶-取代的芳基；和

9.权利要求8的化合物，其中R⁶是1个取代基，其中该R⁶独立地选自卤素、-CN、-(亚烷基)NR⁸R⁹、-(亚烷基)C(O)NR⁸R⁹和-(亚烷基)NR⁸C(O)R⁵。

10.权利要求8的化合物，其中Ar是R⁶-取代的苯基，并且相对于Ar与母体部分的连接位置，R⁶位于Ar的间位或对位。

11.权利要求9的化合物，其中相对于Ar与母体部分的连接位置，R⁶位于Ar的间位。

12.权利要求8的化合物，其中R⁶为-CN。

13.权利要求9的化合物，其中R⁶为-CN。

14.权利要求1的化合物，其中R⁴是两个取代基，并且每个R⁴独立地选自卤素、-CN和-CF₃。

15.权利要求14的化合物，其中R⁴选自Cl、F和-CF₃。

16.权利要求7的化合物，其中R¹为氢，Boc，甲基，乙基，羟乙基，羟戊基，环丁基，环戊基，

-S(O₂)CH₃，-C(O)CH₃，-C(O)CH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，异丙基或环丙基甲基。

17.化合物，其选自以下的化合物：

和

18.一种治疗代谢性疾病、饮食紊乱或糖尿病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

19.一种治疗代谢性疾病、饮食紊乱或糖尿病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求17的化合物。

20.权利要求18的方法，其中所述饮食紊乱是饮食过量。

21.权利要求18的方法，其中所述代谢性疾病是肥胖症。

22.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物。

23.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种权利要求17的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物。

24.权利要求22的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抗性、高血脂症或高血压中的至少一种。

25.权利要求23的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抗性、高血脂症或高血压中的至少一种。

26.一种治疗饮食紊乱的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予：

一定量的第一种化合物，该第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；和

第二种化合物，该第二种化合物是选自以下的抗肥胖剂和/或减食欲剂：β₃激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂和NPY拮抗剂；

其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效果。

27.一种治疗饮食紊乱的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予：

一定量的第一种化合物，该第一种化合物是权利要求17的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；和

其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效果。

28.一种药物组合物，它包括治疗有效量的：

第一种化合物，该第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；

第二种化合物，该第二种化合物是选自以下的抗肥胖剂和/或减食欲剂：β₃激动剂、拟甲状腺剂、减食欲剂和NPY拮抗剂；和

可药用的载体。

29.一种药物组合物，它包括治疗有效量的：

第一种化合物，该第一种化合物是权利要求17的化合物或所述化合物的可药用的盐或溶剂化物；

可药用的载体。

30.一种药物组合物，它包括治疗有效量的：

第二种化合物，该第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、甲福明、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和

可药用的载体。

31.一种药物组合物，它包括治疗有效量的：

可药用的载体。

32.一种药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物以及与其相结合的至少一种可药用载体。

33.一种药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种权利要求17的化合物以及与其相结合的至少一种可药用载体。

34.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体相混合。

35.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种权利要求17的化合物与至少一种可药用载体相混合。