MXPA06002372A - Analogos de bencimidazolpiperidinas 2-sustituidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I) (ver Formula I) en donde Ar, Y, m, n, R1 y R4 son definidos en la presente invencion, dichos compuestos son novedosos antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH), asi como tambien metodos para preparar dichos compuestos, en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden dichos antagonistas de MCH asi como tambien metodos para su utilizacion para tratar la obesidad, trastornos metabolicos, trastornos alimenticios tales como hiperfagia y diabetes.

Description

ANALOGOS DE BENC1M1DAZOLP1PE ID1NAS 2-SUSTITUlDAS COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA HORMONA QUE CONCENTRA MELANINA SELECTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y TRASTORNOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH de la expresión en inglés "melanin-concentrating hormone") y su utilización en el tratamiento de trastornos metabólicos y alimenticios, compuestos novedosos que tienen actividad moduladora de los receptores de MCH, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más moduladores de ese tipo, métodos para preparar tales moduladores y métodos para utilizar tales moduladores para tratar la obesidad, diabetes y trastornos relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION MCH, un péptido cíclico, fue primero identificado una década atrás en pez teleósteo donde parece regular el cambio de color. Más recientemente, MCH ha sido el objeto de investigaciones por su posible rol como un regulador del comportamiento alimenticio en mamíferos. Según lo informado por Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dic. 1998), págs. 670-673, ratones MCH-deficientes tienen peso corporal reducido y delgadez debido a hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus descubrimientos, se sugirió que los antagonistas de MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La patente de los Estados Unidos No. 5,908,830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que implica la administración de un agente incrementador del índice metabólico y un agente modificador del comportamiento alimenticio, un ejemplo de este último es un antagonista de MCH. Adicionalmente, los antagonistas de los receptores de MCH también pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad. Borowksy et al., Nature Medicine, 8, págs. 825 -830 (01 Ago. 2002).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, esta invención provee novedosos compuestos de bencimidazol los cuales pueden tener actividad antagonista de MCH. Estos compuestos son representados por ia fórmula estructural I: Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace, -(CR2R3)pNR8(CH2)q-, -(CR2R3)t(CHR12)-, - (CHR12)t(CR2R3)-, ~CHR12CH2N-, -CHR12CH2S-, -CHR12CH20-, C(0)(CR2R3)pNR8-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CR2R3)r. - C(0)(CH2)rO- o -C(0)(CH2)rS-; m es O o ; n es 0, 2 o 3; p es 0 a 4; q es 0 a 4; r es 1 a 3; t es 1 a 6; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R6-sustituido o heteroarilo R6- sustituido; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, aralquilo, heterociclilo, heterocíclilalquilo, hidroxialquilo, heteroaralquilo, -C(0)R5, - C(0)OR5, -C(0)NR8R9, -S(02)R5, -S(02)NR8R9, arilo, heteroarilo, -CF3, aralquilo R 0-sustituido, heterociclilo R10-sustituido, arilo R10-sustituido, heteroarilo R10-sustituido, heterocíclilalquilo R10-sustituido, heteroaralquilo R 0-- sustituido, alquilo R10-sustituido, cicloalquil-R10-sustituido o cicloalquilalquil- R10-sustituido; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 pueden estar unidos entre sí y con el carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es de 1 a 4 sustituyentes, cada R4 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi, -OCF3, - CN, alquilo, halógeno, -NR8C(0)R7, -C(0)NR8R9, -NR8S(02)R7, -S(02)NR8R9, -S(02)R7, -C(0)R7, -C(0)OR8, -CF3, -(alqu¡len)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R7, CHO, -C=NOR8 o dos grupos R4 adyacentes pueden estar unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; R5 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo R1 -sustituido, cicloalquilo R11-sustituido, heterociclilo R11-sustituido, heterociclilalquilo R11-sustituido, arilo R 1-sustituido o heteroarilo R11-sustituido; R6 es de 1 a 5 sustituyentes, cada R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno, -NR8R9, -NR8C(0)R7, -C(0)NR8R9, -NR8S(02)R7, -S(02)NR8R9, -S(02)R7, -C(0)R7, -C(0)OR8, -CF3, -(alqu¡len)NR8R9, -(alquiien)C(0)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R7, -(alquiIen)NR8S(02)R7, -(alqu¡len)NR8C(0)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)OR7, CHO, H -C=NOR8 y [ i ; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, arilo R11-sustituido o heteroarilo R11-sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R 0 es de 1 a 5 sustituyentes, cada R10 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, alcoxi, -C(0)NR8R9, -NR8R9, -NR8S(02)R5, -NR8C(0)NR8R9, -NR8C(0)R5, -NR8C(0)OR5 y - C(O)0R9; R11 es de 1 a 5 sustituyeníes, cada R11 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, afcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno o -CF3; y R12 es hidroxi o alcoxi. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, aquellos trastornos asociados con la obesidad y trastornos alimenticios tales como la hiperfagia. En un aspecto, esta invención se refiere al método de tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, y trastornos alimenticios tales como la hiperfagia. Otra modalidad incluye un método para el tratamiento de un trastorno alimenticio el cual comprende administrar a un mamífero que necesita de ese tipo de tratamiento, una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico en donde las cantidades del primer compuesto y segundo compuesto dan como resultado el efecto terapéutico deseado. En otro aspecto, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad las cuales comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que son representados por la fórmula estructural I, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde las diversas porciones son según lo descrito anteriormente. Cuando m es 0, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I, en donde, Y y están ligados al anillo adyacente para formar un compuesto de la siguiente fórmula, Fórmula I Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I cuando n es 0, no hay enlace alguno conectado entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno del anillo de piperidilo. Un aspecto de la invención son compuestos de fórmula I, en donde Y es -(CR2R3)pNR8(CH2)q- p es 1 ; q es 0; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo. Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula I en donde Y es -(CR2R3)pNR8(CH2)q-, p es 0; q es 1 ; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo.

Aspectos preferidos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I donde Y es -(CH2)pO(CH2)q; p es 0; y q es 1. Los aspectos alternativos de la invención también incluyen aquellos compuestos en donde Y es -(CH2)pO(CH2)q; p es 1; y q es 0; o en donde Y es -(CR2R3)t-; t es 2; y R2 y R3 son hidrógeno o alquilo. Los aspectos preferidos, adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, alquilo R10-sustituido, hidroxialquilo, -S(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR8R9 o -C(0)OR5. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula l en donde Ar es arilo R6-sustituido; y R6 es de 1 a 5 sustituyentes y cada R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3> -OCF3, -CN, -CHO, -S(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR8R9, -(alquilen)C(0)NR8R9,-(alquilen)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R5, -(alquilen)NR8S(02)R5 y ( H Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R6 es 1 sustituyente, en donde dicho R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -(alquilen)C(0)NR8R9, -(alquilen)NR8R9 y -(alquilen)NR8C(0)R5. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde Ar es fenilo R6-sustituido y R6 está en la posición meta o para de Ar, con relación a la posición donde Ar está unido a la porción de origen. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R6 está en la posición meta de Ar, con relación a la posición donde Ar está unido a la porción de origen; preferentemente R6 es -CN. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R4 es dos sustituyentes y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, F y -CF3. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es hidrógeno, Boc, metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ^1S^I > -S(O2)CI-Í3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, C(O)NHCH2CH3, isopropilo o ciclopropilmetilo. Las modalidades preferidas adicionales de fórmula I incluyen los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 8A, 8B, 8C, 8D, 11A, 11B, 11C, 15A, 15B, 16A, 16B, 17A, 17B, 28A, 28B, 33, 34D, 34A, 34B, 34C, 39, 44, 48, 53, 54, 56, 57, 58, 63, 64, 67A, 67B, 75A, 75B y 75C de la presente invención. Otras modalidades de la invención reclamada incluyen aquellos métodos de tratamiento con los compuestos de fórmula I en donde el trastorno alimenticio es hiperfagia y en donde el trastorno metabólico es la obesidad.

Otra modalidad es un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los ejemplos específicos de trastornos asociados con la obesidad incluyen aunque sin limitarse a la diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. Otra modalidad incluye un método para tratar un trastorno alimenticio el cual comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado entre el grupo que consiste en un agonista p3, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto dan como resultado el efecto terapéutico deseado (el tratamiento de la obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, trastornos metabólicos y alimenticios). Salvo donde se indique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones. Estas definiciones son aplicables sin importar si un término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como así también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo" y demás. Como se utilizaron anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deben entenderse que tienen los siguientes significados: "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está ligado a una porción adyacente a través del oxígeno de éter. Los ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi adecuados incluyen propoxi, etoxi y butoxi. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado de grupos R10 enlistados anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo. "Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que tiene comúnmente valencias libres en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos incluyen metileno, etileno, propileno y similares. "Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclícos o multicíclicos que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Se incluyen en la definición de arilo los arilos fusionados tales como indenilo, naftalenilo, antracenilo e indolinilo. Los arilos fusionados pueden estar unidos a la porción de origen ya sea a través de las porciones saturadas o insaturadas del anillo. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado entre los grupos R6, R10 y R enlistados anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" también puede estar sustituido ligando dos carbonos adyacentes en su anillo aromático a través de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares. "Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y un naftilenilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. El término "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente entre grupos R10 enlistados anteriormente. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, mono- o multicíclicos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independiente entre grupos R10 y R 1 enlistados anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decafinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son según lo descrito previamente. La porción cicloaiquilo de cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituida en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado independientemente de grupos R10 enlistados anteriormente. El enlace a la porción de origen es a través del grupo alquilo. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y más preferidos son fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según lo definido anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza por un grupo halo antes definido. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado entre grupos R6, R10 y R 1 enlistados anteriormente. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según lo previamente descrito. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El heteroaralquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo o hidrógeno(s) en cualquier nitrógeno adecuadamente por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado entre grupos R6 y R10 enlistados anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, monocíclicos o multicíclicos, saturados que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o de azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo o hidrógeno(s) en cualquier nitrógeno adecuadamente con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado entre los grupos R 0 y R 1 enlistados anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquil- en el cual el heterociclilo y el alquilo son según lo descrito previamente. El anillo de heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo o hidrógeno(s) en cualquier nitrógeno adecuadamente con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado entre los grupos R10 y R11 enlistados anteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según lo definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Paciente" incluye tanto humano como otros animales. También debe señalarse que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cuadros de la presente invención se presume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los términos "por lo menos un" compuesto o "uno o más compuestos" significa uno a tres compuestos, preferentemente un compuesto. Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, arito, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier sustituyente o en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Asimismo, las combinaciones de sustituyentes y/o las variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados como mezclas racémicas o compuestos enantioméricamente puros dentro del alcance de la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de fórmula l pueden formar sales, solvatos y profármacos, los cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente se entiende que incluye la referencia a las sales, solvatos y profármacos de los mismos a menos que se indique lo contrario. Los solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados dentro del alcance de la presente invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace con hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas solventes en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula solvente es H20. Los profármacos de ios compuestos de la invención son también contemplados dentro del alcance de esta invención. El término "profármaco", como es empleado en la presente, denota un compuesto que es un precursor de fármaco el cual, luego de la administración a un sujeto, sufre la conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una descripción de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la Serie A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas son incorporadas a la presente como referencia. Ef término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria descriptiva, denota sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como así también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazoi, como una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y son incluidas dentro del término "sai(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales son también útiles. Las sales del compuesto de fórmula I pueden ser formadas, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente invención), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la web). Estas descripciones son incorporadas a la presente como referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N- bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquiisulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de deciio, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales ácidas y sales de bases de ese tipo tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sus sales y solvatos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas las formas tautómericas de ese tipo son contempladas en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, tiene el propósito de aplicar igualmente a la sal y solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas de los receptores de la Hormona Concentradora de elanina (MCH) de alta afinidad, altamente selectivos, útiles para el tratamiento de la obesidad. Un aspecto de esta invención es un método para tratar a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por MCH administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero. Una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para tratar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por MCH, y produciendo de ese modo el efecto terapéutico deseado (el tratamiento de la obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, trastornos metabólicos y alimenticios). Una dosificación preferida es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Aun otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Un aspecto adicional de esta invención es un método para tratar trastornos alimenticios y metabólicos tales como bulimia y anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la celulitis y acumulación de grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la diabetes tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención en el subtipo de CH, existen enfermedades y afecciones que pueden beneficiarse de la pérdida de peso tal como, por ejemplo, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa reducida, Diabetes Tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad las cuales comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Aun otros aspectos de esta invención son combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y otros compuestos según lo descrito más adelante. Por consiguiente, se incluye dentro de la invención un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo una mujer o un hombre) a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico tal como un agonista 3, un agente tiromimético, un agente anoréxico, o un antagonista de NPY y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico, Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o anoréxico tal como un agonista R>3, un agente tiromimético, un agente anoréxico, o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico. Los agentes antiobesidad y/o anoréxicos preferidos (tomados individualmente o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinación antes mencionados, composiciones de combinación y equipos de combinación son: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistocinina-A (en adelante denominado CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista de los receptores cannabinoides, un antagonista de ia hormona concentradora de melanina, la proteína OB (en adelante denominada "leptina"), un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de lipasa Gl (tal como orlistat). Otros agentes anoréxicos útiles incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de los mismos, agonistas y antagonistas del receptor de glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 del tipo glucagón tal como Exendin y factores neurotróficos ciliares tales como Axokine.

Otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la diabetes que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo una mujer o un hombre) a. una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de fosforilasa de glucógeno, un inhibidor de sorbitol deshidrogenase, un inhibidor de la proteína tlrosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mlmético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida en donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico. Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de fosforilasa de glucógeno, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de fosforilasa de glucógeno, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En ese tipo de forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables será regulada de acuerdo con el criterio del médico tratante tomando en cuenta factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente como así también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día y 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar compuestos por de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, comprimidos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se derrite una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo es dispersado homogéneamente allí por agitación. Luego, la mezcla homogénea fundida es volcada en moldes con tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se deja solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. También se incluyen las preparaciones en forma sólida ¡as cuales tienen el propósito de ser convertidas, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Ese tipo de formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. Los compuestos de fórmula l pueden ser producidos mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica ya sea utilizando síntesis en fase de solución o de fase sólida según lo mostrado en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y en los ejemplos que aparecen a continuación.

Síntesis La invención descrita en la presente es ejemplificada mediante las siguientes preparaciones y ejemplos los cuales no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la invención la cual es definida en las reivindicaciones anexas. Las rutas mecanicistas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Donde se presentan los datos de RMN, los espectros de 1H se obtuvieron en un dispositivo Varían VXR-200 (200 MHz, ^H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y son informados como ppm campo abajo de Me4Si con número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Donde se presentan los datos de LC/MS, se llevaron a cabo análisis utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Alteen platinum C 8, 3 micrones, 33mm x 7mm ID; flujo de gradiente: 0 min -10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - detención. Se proporciona el ion progenitor observado utilizando ionización por electropulverización. Se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de todos los procedimientos experimentales descritos a continuación: SEMCI or SEM-CI significa cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; EtONa or NaOEt significa etóxido de sodio; EtOH significa etanoí; MeOH significa metanol; Bu significa butilo; 9-BBN significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Ac significa acetato; Bn significa bencilo; Me significa metilo; Py significa piridina; Ph significa fenilo; DEAD significa dietiiazodicarboxilato; Ph3 significa trifenilfosfina; CH3CN significa acetonitrilo; TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado; TFA significa ácido trifluoracetico; TFAA significa ácido trifluoracético anhídrido; THF significa tetrahidrofurano; Imid significa imidazol; DCM significa diclorometano; DIBAL significa hidruro de disobutilaluminio; DIEA significa N, N diisopropiietilamina; DMA significa dimetilacetamida; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; DMF significa ?,?-dimetilformamida; LAH significa hidruro de litio aluminio; PhNTF2 significa sulfonimida de N-feniltrifluormetano; Boc significa Butoxicarbonilo; (Boc)20 significa carbonato de di-t-butilo; RMN significa espectroscopia de resonancia magnética nuclear; MS significa espectrometría de masas; TLC significa cromatografía de capa delgada; HPLC significa cromatografía líquida de alto rendimiento; temperatura ambiente o rt (ambiente) significa aproximadamente 25°C; AcOEt o EtOAc significa acetato de etilo; NaBH(OAc3) significa triacetoxiborohidruro de sodio; TsOH significa ácido toluensulfónico. Las rutas mecanicistas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención son evidentes para los expertos en la técnica.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención descrita en la presente.

Procedimientos Experimentales: Nota: Estos compuestos pueden ser preparados por medio de los siguientes esquemas: Serie de Aminobencímidazol: Serie de Bencimidazoles ligados a Carbono, Serie Piperidina 4,4- Disustituida: Serie de Homólogos de Bencimidazoles Series: Serie de homólogos de aminobencimidazoles: Serie de homólogos de bencimidazoles ligados a éter: NH y N-alquilos Alquiltiobencimidazoles: Alcoxibencimidazoies - piperidinas 4,4-disubstituidas: Praccdmíenta AA 51 Alquilbencimidazoles ligados a éter: piperidinas 4,4- disubstituidas: 64 Serie ligada a carbono de bencimidazoles, Serie de piperidina 1MMBAL en tolueno Procedimiento A: A una solución de 5.6 g (20 mmol) de aminometilpiperidina 1 en 80 mi de diclorometano se agregó 5.2 g (25 mmol) de anhídrido trifluoracético a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 h, se lavó con 100 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar 7.5 g de la amida 2. m/z cale, para C2iH23F3N2O H+ = 377; m/z encontrado = 377.

Procedimiento B: A una solución agitada de 7.4 g (20 mmol) de la amida 2 en 50 mi de CIGH2CH2CI se agregaron 2.5 g (25 mmol) de cloroformiato de metilo a 0°C. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 1 h. Se concentró ¡n vacuo para dar 6.92 g del producto crudo 3. m/z cale, para C-i6Hi9F3N203 H+ = 345; m/z encontrado = 345.

Procedimiento C: A una solución agitada de 6.8 g (19.8 mmol) del compuesto 3 en 60 mi de diclorometano se agregaron 6 g (60 mmol) de ácido metansulfónico. Después de 10 min, se agregaron 4.7 g (16 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 h. Se templó con 150 mi de NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 120 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 mi de salmuera y se concentraron. E! residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 2-4% MeOH en diclorometano para dar 6.4 g del compuesto bromado 4 contaminado ca. 25% del material de partida 3. m/z cale, para C16Hi8BrF3N303'H+ = 425; m/z encontrado = 425.

Procedimiento D: Una mezcla de 4.2 g (10 mmol) del compuesto 4 y 2.8 g (20 mmol) de K2C03 en 28 mi de MeOH-H20 (5:2) se agitó a RT durante 20 h y se concentró. El residuo se disolvió en 30 mi de H2O, se extrajo con cuatro porciones de 60 mi de CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 2 - 4% MeOH en diclorometano que contenía 1% NH4OH para dar 1.2 g de la amina pura 5 y 2.0 g de la amina 5 que contenía material de partida 4. Compuesto 5: m/z cale, para Ci4H19BrN202 H+ = 327; m/z encontrado = 327.

Procedimiento E: A una solución agitada de 0.54 g (3 mmol) de 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol y 40 mg (0.6 mmol) de imidazol en 10 mi de acetonitrilo se agregó una solución de 0.65 g (2 mmol) de la amina 5 en 8 mi de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se agregó 0.6 g (4.16 mmol) de 4,5-difluorbencen-1 ,2-diamina. La reacción se calentó a 50°C durante 20 h seguido por concentración in vacuo. Al residuo en 25 mi de etanol se agregó 0.86 g (4 mmol) de HgO (rojo) y 0.15 g de azufre. Después de calentamiento bajo reflujo durante 1 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró; el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 1-8% MeOH en diclorometano que contenía 1% NH4OH para proporcionar 1.86 g de aminobencimidazol 6. m/z cale, para C2iH2iBrF2N402'H+ = 479; m/z encontrado = 479.

Procedimiento F: A una solución de 0.55 g (1.15 mmol) del compuesto 6 en 5 mi de etanol se agregaron 15 mi de HCI acuoso 6N. La solución se calentó bajo reflujo durante 18 h. Se concentró hasta un volumen de -15 mi, se basificó con 25 mi de NH4OH diluido y se extrajo con cuatro porciones de 50 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mi de salmuera, y se concentraron para proporcionar 0.43 g de piperidina 7. m/z cale, para Ci9Hi9BrF2N4 H+ = 421 ; m/z encontrado = 421.

Procedimiento G: Una mezcla de 0.42 g (1 mmol) del compuesto 7, 0.2 g (1.2 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 0.1 g (0.01 mmol) de Pd(PPh3)4 en 1 mi de Na2C03 1 N y 4.5 mL de metanol en un tubo sellado se calentó a 120°C durante 10 min bajo irradiación de microondas. Se diluyó con 20 mi de metanol y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 10% MeOH en diclorometano que contenía 1% NH4OH para proporcionar 0.18 g del compuesto 8A. Se han preparado los siguientes compuestos en forma análoga: Procedimiento H: A una solución agitada de 0.044 g (0.1 mmol) del compuesto 8A y 8 mg ( .2 mmol) de ciclopropanocarboxaldehído en 2 mi de diclorometano-metanol (1 :1) se agregó 0.03 g (0.14 mmol) de NaBH(OAc)3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se purificó mediante limpieza con resina utilizando la resina de ácido p-toluensulfónico de Argonaut Technologies, Inc., MP-TsOH (1.29 mmol/g) para proporcionar 0.039 g de piperidina alquilada 8B. Se prepararon los siguientes compuestos en forma análoga: Procedimiento I: A una solución agitada de 0.52 g (0 mmol) de 4,5-difluorobencen-1 ,2-diamina en 8 mi de tolueno se agregaron 5 mi (10 mmol) de AIMe3 en tolueno. Después de 20 min, se inírodujo una solución de 1.0 g (2.6 mmol) del compuesto 9A (Ri = n-Boc) en tolueno. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se templó con 70 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 60 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1-10% metanol en diclorometano que contenía 1 % NH4OH para proporcionar 0.25 g del compuesto 10A. Se han preparado los siguientes compuestos en forma análoga: Procedimiento J: Paso 1 : A una solución de 12 g (33 mmol) del compuesto 12 (Anandan Palani, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 3143) en 100 mi de metanol-H20 (1 :3) se agregaron 10 g (72 mmol) de K2CO3. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró hasta un volumen de ca. 70 mi. Se diluyó con 100 mi de H2O y se extrajo con tres porciones de 150 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice eluyendo con 3 a 12% metanol en diclorometano que contenía 1% NH4OH para proporcionar 7 g de la piperidina N-no sustituida deseada. m/z cale, para Ci2Hi4BrNO H+ = 268; m/z encontrado = 268.

Paso 2 A una solución de 7 g (26 mmol) de la piperidina del paso 1 en 150 mi de metanol se agregaron 6.5 g (30 mmol) de (?? ?. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol para proporcionar N-Boc piperidina. m/z cale, para ??7?22?G?03 H+ = 368; m/z encontrado = 368.

Paso 3 A una solución de la bromofenilcetona N-Boc protegida del paso 2 (2.0 g, 5.43 mmol) en dicloroetano (2 mi) se agregó NH4OAc (5.0 g, 64.0 mmol) y NaCNBH4 (1.0 g, 15.9 mmol, en 2 mi de metanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se agregó agua (100 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 100 mi). La capa orgánica se secó utilizando sulfato de sodio y eliminación del solvente proporcionó el compuesto amino 13 en forma de un aceite con un rendimiento del 90%. m/z cale, para C17H25BrN202 H+ = 369.1 ; m/z encontrado = 369.1.

Procedimiento K A una solución de compuesto de bromofenilamina 13 (1.66 g, 4.5 mmol) en tolueno/metanol (1 :1 , 50 mi) se agregó ácido 3-cianofenilborónico (1.0 g, 6.6 mmol), Na2C03 ac. (2 N, 5 mi) y Pd(PPh3)4 (0.5 g, 5.6 % en mol). La solución se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se calentó a 90°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. El solvente se eliminó ¡n vacuo y el producto se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 5-10% metanol en diclorometano como eluyente para dar el compuesto 14 con un rendimiento del 57%. m/z cale, para Cu &WfH* = 392.2; m/z encontrado = 392.1 Procedimiento L: A una solución del compuesto 14 (0.08 g, 0.204 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se agregó K2C03 (0.2 g, 1.45 mmol) y 6-cIoro-2-clorometil-5-fluoro-1 H-bencimidazol (0.05 g, 0.228 mol) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de diclorometano y se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 5-10% metanol en diclorometano para proporcionar 0.07 g del compuesto 15B como un aceite. m/z cale, para C32H33CIFN502"H+ = 574,2; m/z encontrado = 574.1 Se prepararon los siguientes compuestos utilizando este método o métodos análogos: Comp. Obs. Estructura Fórmula (M+1 )+ cale m/z # m/z 15A C32H33CI2N5O2 H 590.2 590.1 15B C32H33CIFN502 H+ 574.2 574.1 Procedimiento M Se agregó ácido trifluoracético (1 mi) a una solución del compuesto 15B (0.064 g, 0.111 mmoi) en 2 mi de diclorometano y la mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y el producto de piperidina 16B se utilizó como tai para el siguiente paso sin más purificación. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando métodos análogos: Procedimiento N A una solución de piperidina 16B (0.01 g, 0.0142 mmoi) en 2 mi de metanol se agregó ciclopropanocarboxaldehído (5 mg, 0.071 mmoi) y NaCNBh (0.01 g, 0.05 mmoi) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 2h. El residuo se purificó mediante TLC prep utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar 0.003 mg del producto de piperidina alquilado 17A como un aceite. m/z cale, para C3iH31CIFN5 H+ = 528.2; m/z encontrado = 528.1 Procedimiento O A una mezcla de 4-metoxifenilacetonitrilo (10 g, 67.9 mmol) y N-bencil piperidona (13 g, 68.6 mol) en 100 mi de etanol se agregó NaOEt (7.0 g, 102.0 mmol) y los contenidos se calentaron a 90°C durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de anhídrido acético/ piridina (1:1, 200 mi). La mezcla se agitó durante 2 h y los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 2% en diclorometano para proporcionar 15.0 g del nitrito conjugado 20 en forma de un sólido de color marrón claro. m/z cale, para C2iH22N2O H+ = 319.2; m/z encontrado = 319.1.

Procedimiento P A una solución del compuesto 20 (7.5 g, 23.5 mmol) en 100 mi de metanol se agregó virutas de magnesio (5.7 g, 10 eq) y yodo (500 mg) y los contenidos se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. El material inorgánico se filtró y se agregó agua a la solución metanólica. El gel precipitado se extrajo con EtOAc (3X200 mi) e isopropanol (2X 200 mi). El solvente se eliminó in vacuo y el residuo 21 (6.0 g) se utilizó sin más purificación para el siguiente paso. m/z cale, para 02??24?2??+ = 321.2; m/z encontrado = 321.1.

Procedimiento Q: A una solución de hidruro de litio aluminio (solución 1 M en THF, 47 mi, 3 eq) en THF se agregó H2SO4 (2.15 mi, 3.2 eq) a 0°C muy lentamente. La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 30°C durante 15 minutos. El compuesto 21 (5.0 g, 15.6 mmol) en 50 mi de THF se canuló a la solución de alano y la mezcla resultante se agitó a 55°C durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó con agua (1.62 mi), NaOH 1N (3.23 mi) y agua (4.85 mi). Se agregó diclorometano (~100 mi) y la mezcla se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó para proporcionar 4.05 g de amina 22 en forma de un sólido incoloro, m/z cale, para C2-|H28N20 H+ = 325.2; m/z encontrado = 325.1.

Procedimiento R El compuesto 22 (4.05 g, 12.48 mol) se disolvió en 100 mi de diclorometano y se trató con BBr3 (3.54 mi, 37.4 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se templó cuidadosamente mediante la adición de 50 mi de metanol. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar 3.5 g del fenol deseado 23 en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z cale, para C2oH26 20'H+ = 311.2; m/z encontrado = 31 1.1.

Procedimiento S: A una solución del compuesto 23 (3.5 g, 11.27 mol) en 50 mi de metanol se agregó trietilamina (2 mi) y (Boc)20 (2.7 g, 12.3 mol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó in vacuo y el producto 24 se utilizó sin más purificación en el siguiente paso.

Procedimiento T: Se disolvió fenol 24 (4.6 g, 11.2 mmol) en 100 mi de diclorometano y se trató con trietilamina (10 mi) y PhNTf2 (5.0 g, 13.9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 6h. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el triflato como un aceite marrón. Al triflato crudo (6.0 g, 11.0 mmol) en 100 mi de tolueno/metanol (1 :1) se agregó ácido 3-cianofenil borónico (3.25 g, 2 eq), Na2C03 ac. (2N, 10 mi), y Pd(PPh3)4 (1.2 g, 10 % mol) y la solución resultante se lavó con nitrógeno. Los contenidos se calentaron a 90°C durante toda la noche y se pasaron a través de una almohadilla corta de Celite. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 20-60 % acetato de etilo en hexano para proporcionar 3.0 g del biarilo deseado 25 en forma de un polvo incoloro. m/z cale, para = 496.3; m/z encontrado = 496.3. El grupo protector Boc fue eliminado en forma análoga al procedimiento de la siguiente manera: A una solución del compuesto 25 (0.85 g, 1.85 mmol) en 10 mi de diclorometano se agregaron 2 mi de ácido trifluoracético a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se templó mediante la adición de NH4OH y se extrajo con diclorometano (2X50 mi). Los extractos se concentraron in vacuo y el residuo 26 (0.6 g) se utilizó directamente en el siguiente paso. m/z cale, para C27H2gN3 H+ = 396.2; m/z encontrado = 396.1.

Procedimiento U: A un matraz que contiene 0.12 g (0.66 mmol, 1.5 eq.) de tiocarbonildümidazol y 9 mg de imidazol (0.13 mmol, 0.3 eq.) se agregó 1.5 mi de acetonitriio. La reacción se enfrió hasta 0°C y luego se agregó una solución de 1 mi de acetonitriio que contenía 0.17 g (0.44 mmol, 0.3 eq) de 4'-[2-amino-1-(1-bencil-p¡peridin-4-¡l)-etil]-bifenil-3-carbonitrilo durante diez minutos. Después de 10 minutos a 0°C la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en cuyo momento se agregaron 0.16 g (0.90 mmol, 2 eq.) de 4,5-diclorofenilenodiamina. La reacción se calentó hasta 50°C durante 3 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La siguiente mañana la reacción se concentró para proporcionar 0.27 g de tiourea 27 en forma de un sólido rojo-marrón oscuro. m/z cale, para C34H33Cl2N5S H+ = 614.2; m/z encontrado = 614.1.

Procedimiento V: A un matraz que contenía ~0.27 g de la tiourea cruda 27 se agregaron 6.0 mi de etanol, 0.19 g (0.9 mmol, 2 eq) de HgO, y 9 mg (0.09 mmol, 0.2 eq) de azufre. La reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró a través de Celite y se concentró. El producto se absorbió en una solución de 60% D SO/30% CH3CN/10% ácido fórmico. Luego, se cromatografió por medio de HPLC de fase inversa utilizando una columna C-18 eluyendo con un gradiente comenzando con 95% CH3CN/5% H20 hasta 5% CH3CN/95% H20 ambos contenían 0.10% de ácido fórmico. Esta purificación dio 24 mg de la sal formiato del aminobencimidazol deseado 28A en forma de un sólido amarillo. m/z cale, para C3 H3iCI2N5"H+ = 580.2; m/z encontrado = 580.1. Se prepararon los siguientes compuestos en forma análoga: Procedimiento W: Se disolvió la bromofenil cetona 29 del paso 2 del procedimiento J (1.08 g, 2.9 mmol, A. Palani, et. al. J, Med. Chem. 2001 , 44, 3339-3342) en 10 mi de etanol y se trató con NaBH4 (0.11 g, 2.9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2h. Se agregó metanol y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se eliminó y la reacción se purificó mediante columna sobre gel de sílice utilizando 40% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.79 g del alcohol deseado 30 en forma de un sólido blanco. m/z cale, para C 7H24BrN03 H+ = 370.1 ; m/z encontrado = 370.1.

Procedimiento X: Paso 1: Síntesis de clorometilbencimidazol SEM protegido A una solución de 6-cloro-2-clorometil-5-fluoro-1H-benzoimidazol (2.0 g, 9.0 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano se agregó base de Hünig (1.92 mi, 1.2 eq) seguido por SEM-CI (2.15 mi, 1.2 eq) a 0°C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se agregó más SEM-CI (1 mi) y la reacción se agitó 2 h adicionales. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto se purificó mediante columna sobre gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.45 g del agente alquilante protegido deseado. m/z cale, para C-|4Hi9Cl2FN2OSi H+ = 349.1 ; m/z encontrado = 349.1.

Paso 2: Condiciones de alquilación: A una solución del alcohol 30 (0.2 g, 0.54 mmol) en 3 mi de tetrahidrofurano se agregó NaH (0.023 g, 2 eq, 60% en aceite mineral) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El clorometilbencimidazol SEM protegido del paso 1 (0.22 g, 1.2 eq) se disolvió en 1 mi de tetrahidrofurano y se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición de metanol seguido por concentración in vacuo. La reacción se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 30-40% de acetato de etilo en mezcla de hexano como el eluyente para proporcionar 0.2 g del éter 3 en forma de un aceite m/z cale, para C3iH42BrCIFN304Si H+ = 682.2; m/z encontrado = 682.2. Se prepararon las moléculas de biarilo en esta secuencia análoga al procedimiento K de la siguiente manera: A una solución del compuesto 31 (0.2 g, 0.29 mmol) en tolueno/etanol (1 :1 , 5 mi) se agregó ácido 3-cianofenil borónico (0.052 g, 1.2 eq), Na2C03 ac. (2N, 0.35 mi) y Pd (PPh3)4 (0.033 g, 10 % mol). Los contenidos se lavaron con nitrógeno y se calentaron a 90°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite y el solvente se eliminó in vacuo. El producto 32 (0.10 g) se aisló mediante columna sobre gel de sílice utilizando 0-45% de acetato de etilo en hexanos como eluyente. m/z cale, para C38H46CIFN404Si H+ = 705.3; m/z encontrado = 705.3. La desprotección de ia amina en esta secuencia se logra en forma análoga al procedimiento M de la siguiente manera: Se disolvió el compuesto 32 (0.045 g, 0.0637 mmol) en 2 mi de diclorometano y se trató con ácido trifluoracético (0.5 mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 3h. La reacción se purificó mediante TLC prep utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar 25 mg de la piperidina deseada 33 como un sólido blanco. m/z cale, para C27H24CIFN4O H'1' = 475.2; m/z encontrado = 475.1. El nitrógeno de piperidina se alquiló en esta secuencia en forma análoga al procedimiento N de la siguiente manera: A una solución del compuesto 33 (0.01 g, 0.02 mmol) en 1 mi de diclorometano se agregó carboxaldehído de ciciopropano (0.014 g, 0.2 mmol) seguido por NaCHBH3 (0.013 g, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se aplicó directamente a una placa de TLC prep. La elución con metanol al 5% en diclorometano dio 0.004 g del compuesto 34A como un aceite. m/z cale, para C31 H30CIFN4O H+ = 529.2; m/z encontrado = 529.1. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando métodos análogos: Comp. Obs. Estructura Fórmula (M+1)+ cale m/z # m/z 34A C3iH3oCIFN4O H+ 529.2 529.1 34B C34H3oCIFN40-H* 565.2 565.1 34C C32H32CIFW4O H" 543.2 543.1 34D C32H34CIF 402 H+ 561.2 561.1 Procedimiento Y: La bromofenil piperidincetona del paso 1 del procedimiento J (0.12 g, 0.33 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.038 mi, 1.5 eq) y diisopropiletiJ amina (0.11 ml_, 20 eq) en 1 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 40% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.058 g del compuesto 35 en forma de un sólido blanco. m/z cale, para Ci3HiSBrN03S H+ = 346.0; m/z encontrado = 346.1. El compuesto 35 (0.1 g, 0.29 mmol) fue arilado utilizando las condiciones Suzuki descritas en el procedimiento K para proporcionar 0.08 g del compuesto 36 en forma de un sólido marrón claro. m/z cale, para C20H20 2O3S H+ = 369.1 ; m/z encontrado = 369.1. El compuesto 36 (0.08 g, 0.22 mmol) fue reducido al alcohol correspondiente de acuerdo con el procedimiento W para proporcionar 0.07 g del compuesto 37 como un sólido blanco. m/z cale para C20H22N2O3S H+ = 371.1 ; m/z encontrado = 371.1. El compuesto 37 (0.035 g, 0.0945 mmol) se trató con 5,6-dicloro-2-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-bencim¡dazol (0.07 g, 2 eq.) de acuerdo con el procedimiento X para dar 35 mg del compuesto 38 como un aceite. m/z cale, para C34H4oCl2 404SSi H+ = 699.2; m/z encontrado = 699.2. El compuesto 38 (0.035 g, 0.05 mmol) fue desprotegido de acuerdo con el procedimiento M para proporcionar 20 mg del compuesto 39 como un aceite. miz cale, para C28H26Cl2N403S H+ = 569.1 ; m/z encontrado = 569.1.

Procedimiento Z: La bromofenil piperidincetona del paso 1 del procedimiento J (0.10 g, 0.37 mmol) se trató con anhídrido acético (0.12 mi, 3 eq) en 2 mi de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó ¡n vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.12 g del compuesto 40 como un sólido. m/z cale, para Ci4Hi6BrN02 H+ = 310.04; m/z encontrado = 310.1. El compuesto 40 (0.12 g, 0.39 mmol) fue arilado utilizando las condiciones de Suzuki descritas en el procedimiento K para proporcionar 0.123 g del compuesto 41 como un sólido marrón. m/z cale, para C21 H20N2O3 H+ = 333.2; m/z encontrado = 333.1. El compuesto 41 (0.123 g, 0.37 mmol) fue reducido al alcohol correspondiente de acuerdo con el procedimiento W para proporcionar 0.12 g del compuesto 42 en forma de un sólido blanco. m/z cale, para C2 H22N2O2 H+ = 335.2; m/z encontrado = 335.1. El compuesto 42 (0.007 g, 0.02 mmol) se trató con 5,6-dicloro-2- clorometil-1-(2-trimetilsilan¡l-etox¡met¡l)-1 H-benc¡miclazol (0.02 g, 0.054 mmol) de acuerdo con el procedimiento X para dar 12 mg del compuesto 43 en forma de un aceite. m/z cale, para H+ = 663.2; m/z encontrado = 663.1. El compuesto 43 (0.012 g, 0.018 mmol) fue desprotegido de acuerdo con el procedimiento M para proporcionar 8 mg del compuesto 44en forma de un aceite. m/z cale, para C29H26Cl2N402 H+ = 533.1 ; m/z encontrado = 533.1. El compuesto 45 (0.5 g, 1.3 mmol) fue arilado utilizando las condiciones Suzuki descritas en el procedimiento K para proporcionar 0.43 g del compuesto 46 en forma de un aceite. m/z cale, para C25H30N2O3 H+ = 407.2; m/z encontrado = 407.1. A una mezcla del compuesto 46 (0.43 g, 1.05 mmoles), se agregó 6-cloro-5-fluorbencimidazol-2-tiol (0.22 g, 1.08 mmoles) y trifenilfosfina (0.3 g, 1.14 mmoles) en 10 mL de tetrahidrofurano (10 ml_) a una solución de dietilazodicarboxilato (0.2 g, 1.114 mmoles en 5 mL de tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.05 g del compuesto 47 en forma de un aceite. Cale m/z para C32H32CIFN402S H+ = 590.2; encontrado m/z = 590.1 El compuesto 47 (0.02 g, 0.0338 mmoles) fue desprotegido de acuerdo con el Procedimiento M para proporcionar 6 mg del compuesto 48 como un sólido blanco. Cale m/z para C27H24CIFN4S H+ = 491.5; encontrado m/z = 491.

Preparación de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico, 49: 49 Paso 1: A una suspensión de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (17.85 g, 100 mmoles, 1 eq) en 100 mL de diclorometano se agregaron 100 mL de una solución acuosa al 10% de NaOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó una solución de (Boc)20 (21.82 g, 100 mmoles, 1 eq) en 100 mL de diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se extrajo con 100 mL de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el éster ter-butílico del ácido bis-(2-cloroetil)carbámico crudo (24.1 g), el cual fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación.

Paso 2: A una mezcla de éster ter-butílico del ácido bis-(2-cloro-etil)-carbámico del paso 1 (7.26 g, 30 mmoles, 1 eq) y 4-bromofenilacetonitrilo (5.88 g, 30 mmoles, 1 eq) en 38 mL de tolueno y 76 mL de H20 se agregó NaOH (45.6 g, 114 mmoles, solución 10M) seguido por bromuro de hexadeciltributilfosfonio (3.0 g, 6.0 mmoles, 0.2 eq). La mezcla oscura resultante se calentó hasta 110°C durante 2 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se extrajo con tres porciones de 200 mL de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo en forma de un residuo oleoso negro. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 5 - 10% acetato de etilo en hexano dio 5.67 g de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-ciano-piperidin-1-carboxílico en forma de una espuma de color amarillo pálido. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.56-7.48 (d, 2H), 7.36-7.30 (d, 2H), 4.40-4.10 (br. s, 2H), 3.27-3.05 (t, 2H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).

Paso 3: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-ciano-piperidin-1-carboxílico del Paso 2 (5.67 g, 15.57 mmoles, 1 eq) en 60 mL de diclorometano se agregó una solución de DIBAL-H (1M en tolueno, 23.36 mL, 23.36 mmoles, 1.5 eq) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se agregó cuidadosamente 15 mL de meíanol. La mezcla se agitó durante 0.25 h y se formó el precipitado. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y las sales se lavaron varias veces con acetato de etilo. El filtrado se adsorbió sobre ge! de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 5 - 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar 1.78 g del éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-(2-oxo-etil)-piperidin-1-carboxílico y 1.54 g del material de partida recuperado. 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 9.35 (s, 1H), 7.50- 7.46 (d, 2H), 7.15-7.10 (d, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 3.11-3.04 (t, 2H), 2.35-2.28 (dt, 2H), 190 (br. s, 2H), 1.42 (s, 9H).

Paso 4: A una solución de 1.78 g del éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico del Paso 3 (4.85 mmoles, 1 eq) en 25 mL de isopropanol se agregó NaBH4 (0.201 g, 5.33 mmoles, 1.1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se templó mediante la adición de HCI acuoso (20 mL) hasta pH ~3. El solvente se eliminó por evaporación rotativa y la mezcla acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre Na2S04. La filtración y concentración por evaporación rotativa dieron el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 5 - 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar .36 g del compuesto del título éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-hidroximet¡l-piperidin-1-carboxílico 49 como una espuma pálida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.38-7.18 (m, 4H), 4.35-4.19 (br. d, 2H), 2.83-2.76 (t, 2H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 1.86-1.78 (d, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

Preparación de 2,5,6-Tricloro-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol, 50: Paso 1 : A una solución de 3,4-diclorofenilendiamina (1.5 g, 8.2 mmoles, 1 eq) en 15 mL de tetrahidrofurano se agregó CO(imid)2 (2.0 g, 12.3 mmoles, 1.5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo argón. El solvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se repartió entre 85 mL de éter y 85 mL de NaOH 1N. El extracto acuoso se acidificó mediante la adición cuidadosa de HCI concentrado y se filtró el precipitado blancuzco resultado, se lavó con agua, luego se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto crudo. A este material se agregaron 40 mL de POCI3 y la mezcla se calentó hasta 120°C durante 2 h. El POC se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se diluyó con 45 mL de agua y se neutralizó mediante la adición de KHCO3 acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de 90/10 (v:v) diclorometano en metanol. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar 2,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol como un sólido amarillo (1 ,0 g). H RMN (300 MHz, DMSO): d 7.82 (s, 2H); MS (ESI): m/z 223.4/225.3 (M +1/M+3).

Paso 2: A una solución de 4.1 g de 2,5,6-tricloro-1 H-benzoimidazol crudo del Paso 1 (-18.7 mmoles) en 60 mL de tetrahidrofurano bajo argón a 0°C se agregó diisopropiletilamina (0.91 mL, 22.44 mmoles, 1.2 eq). A esta mezcla se agregó SEM-CI (4.91 mL, 28 mmoles, 1.5 eq) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó metanol (20 mL) y el solvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo crudo se disolvió en diclorometano, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 30% acetato de etilo en hexano para proporcionar 4.25g del compuesto del título 2,5,6-tricloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetiI)-1 H-benzoimidazol, 50 en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 8.11 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 5.64 (s, 2H), 3.58-3.53 (d, 2H), 0.85-0.80 (t, 2H), 0.03-0.01 (s, 9H).

Procedimiento AA: A una solución de 0.075 g de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-h¡droximetil-p¡peridin-1-carboxíl¡co, 49 (0.18 mmoles) en 0.6 mL de DMF a temperatura ambiente se agregó 0.095 g de NaH (0.22 mmoles, 1.2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido por la adición de una solución de DMF 1 mL que contenía 0.070 g de 2,5,6-tricloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzoimidazol 50 (0.198 mmoles, 1 eq), 0.020 g de n-Bu4NI (0.054 mmoles, 0.3 eq) y 0.012 g de 15-corona-5 (0.054 mmoles, 0.3 eq). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 50°C durante 20 h. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó con 25 mL de acetato de etilo y se lavó con H20 y salmuera saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 7 - 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.105 g of éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piperidin-1-carboxílico 51 en forma de una espuma pálida (0.144 mmoles, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.62-7.59 (m, 2H, 7.41 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.10-7.07 (d (2H), 5.07 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.11 (s, 9H). El compuesto 51 fue arilado utilizando las condiciones de Suzuki según lo descrito en el Procedimiento K de la siguiente manera: Una mezcla de 0.105 g de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilox¡metil]-piperidin-1-carboxíl¡co 51 (0.144 mmoles, 1 eq), 0.024 g del ácido 3-cianofenilborónico (0.16 mmoles, 1.1 eq), y 0.034 g de Pd(PPh3)4 (0.03 mmoles, 20 % mol) se mezcló con 3 mL de tolueno, 2 mL de etanol y 1 mL de Na2C03 acuoso 2M y luego se calentó a 80°C durante 20 h agitando al mismo tiempo. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con 25 mL de acetato de etilo y se lavó con 25 mL de salmuera saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 5 - 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.081 g del éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-b¡fenil-4-¡I)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piper¡din-1-carboxílico 52 como una espuma pálida: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 7H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85-3.80 (br. d, 2H), 3.41-3.36 (t, 2H), 3.18-3.10 (t, 2H), 2.36-2.31 (d, 2H), 2.00-1.96 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.83-0.77 (t, 2H), 0.10 (s, 9H).

Procedimiento AB: A una solución de 0.081 g de éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzoimidazoI-2-iloximet¡l]-piper¡d¡n-1-carboxílico 52 (0.115 mmoles) en 5 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregó 0.23 mL de una solución de TBAF (1M en THF, 0.23 mmoles, 2 eq). La mezcla se calentó a 60°C durante 6 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre 5 mL de acetato de etilo y 15 mL de H2O. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2S04), y se concentró por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo como una espuma pálida (0.070 g) el cual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.035 g de éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico 53 como una espuma pálida y 0.024 g de material de partida recuperado. H RMN (300 MHz, CDCI3): 57.82-7.75 (m, 2H), 7.64-7.52 (dt, 1H), 7.61-7.46 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85-3.83 (d, 2H), 3.18-3.10 (t, 2H), 2.32-2.28 (d, 2H), 2.04-1.98 (t, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI): Cale m/z para ?3??3???2?403?+ = 577.2; encontrado m/z = 576.7/578.7 [(M +1)+/(M+3)+]. 4 4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetil)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carbonitrilo, 54 se preparó en forma análoga al Procedimiento M de la siguiente manera: A una solución de 0.015 g de éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-(5,6-dicloro-1H-benzo!mídazol-2-??oximetI?)-piperidin-1-carboxílico 53 (0.026 mmoles) en 3 mL de diclorometano a 0°C se agregó 1 mL de ácido trifluoracético. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h luego se diluyó con 10 mL de tolueno y se concentró por evaporación rotativa. El residuo resultante se disolvió en 25 mi de acetato de etilo y se lavó con 10% NaHC03 acuoso y salmuera saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 0.0 13 g del producto deseado 4'-[4-(5,6-dicloro- H-benzoimidazol-2-iloximetil)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carbonitrilo 54 como una espuma pálida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD): d 7.85-7.75 (t, 1H), 7.72- 7.70 (dt, 1 H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.30(s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.90-2.82 (d, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H). MS (ESI): Cale m/z para C^H^C^O-H* = 477.1; encontrado m/z = 476.7/478.7 [(M +1)+/(M+3)+]. 4 4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetil)-1-metansulfonil-piperidin-4-¡n-bifenil-3-carbonitrilo, 56: 56 Paso 1 : A una solución de 0.035 g del éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-b¡fenil-4-il)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximeíil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxirnetiI]-piperidin-1-carboxílico 52 (0.05 mmoles) en 3 mL de diclorometano a 0°C se agregó 1 mL de ácido trifluoracetico según el Procedimiento M. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h y luego se diluyó con 10 mL de tolueno y se concentró por evaporación rotativa. El residuo resultante se disolvió en 25 mL de acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso al 10% y salmuera saturada, se secó (Na2SC>4), y se concentró por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 0.030 g de 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)- H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piperidin-4-il}-bifenil-3-carbonitrilo 55 como una espuma pálida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.85-7.84 (t, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 7.63-7.51 (m, 7H), 7.33 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.41-3.36 (t, 2H), 3.12-3.05 (d, 2H), 2.92-2.82 (t, 2H), 2.60 (br. s, 1H), 2.40-2.33 (d, 2H), 2.14-2.05 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).

Paso 2: A una solución de 0.030 g de 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetifsi!an(l-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iIoximetil]-piperidm^ (0.05 mmoles) 55 en 1 mL de diclorometano se agregó cloruro de metansulfonilo (0.005 mL, 0.053 mmoles, 1.1 eq) y DIEA (0.011 mL, 0.06 mmoles, 1.2 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con 5 mL de acetato de etilo, y se lavó con H20 y salmuera saturada. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar 0.044 g of 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-iloximetil]-1 -metansulfon¡l-piperidin-4-il}-bifen¡l-3-carbon¡trilo como una espuma pálida. MS (ESI): m/z 684.8/686.8 (M +1/M+3).

Paso 3: A una solución de 0.044 g de 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoim¡dazol-2-¡loximetil]-1-metansulfonil-piperidin-4-il}-bifenil-3-carbonitrilo crudo del paso previo (~ 0.05 mmoles) en 2 mL de tetrahidrofurano se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0.1 mL, 0.1 mmoles, 2 eq) y la mezcla resultante se calentó hasta 60°C durante 18 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y se lavó con H2O y salmuera saturada. Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo como una espuma pálida. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea eluyendo con un gradiente de 20 - 70% acetato de etilo en hexano dio una espuma pálida la cual se re-purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar 0.016 g del producto deseado 4'-[4-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetil)-1-metansuIfonil-piperidin-4-il]-bifenil-3-carbonitrilo 56 como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.84-7.83 (t, 1H), 7.80-7.77 (dt, 1H), 7.66-7.44 (m, 8H), 4.54 (s, 2H), 3.64-3.40 (d, 2H), 3.02-2.95 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (br. s, 1H), 2.47-2.43 (d, 2H), 2.22-2.12 (t, 2H). MS (ESI): Cale m/z para C27H24CI2 403S H+ = 554.1 ; encontrado m/z = 554.6/556.7 [(M +1)+/(M+3)+]. 4'-? -Ciclopropilmetil-4-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-iloximetin-piperidin-4-in-bifenil-3-carbonitrilo, 57: Se preparó el compuesto 57 en forma análoga al Procedimiento H de la siguiente manera: A una solución de 0.045 g de 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximeti )-1H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piperidin-4-il}-bifenil-3-carbonitrilo 55 (0.073 mmoles, 1 eq) en 0.5 ml_ de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente se agregaron 6.6 µ?. de ciclopropancarboxaldehído (0.088 mmoles, 1.2 eq) y ácido acético (0.005 mL, 1% v/v). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido por la adición de 0.023 g de NaBH(OAc)3 (0. 05 mmoles, 1.5 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego el solvente se eliminó por evaporación rotativa para dar 0.052 g del producto crudo. Este intermediario se disolvió en 2 mL de tetrahidrofurano y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio sobre gel de sílice (1.0 - 1.5 mmoles/g, 0.16 g, 2 eq). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 16 h luego se filtró y la resina se lavó con 10 mL de tetrahidrofurano. El filtrado se concentró por evaporación rotativa y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea eluyendo con metanol al 10% en diclorometano con 3% trietilamina para proporcionar 0.007 g del producto deseado 4'-[1-ciclopropilmetil-4-(5,6-dicloro-1H-benzoim^ bifenil-3-carbonitrilo 57 MS (ESI): Cale m/z para C3oH28CI2N4O H+ = 531.2; encontrado m/z 530.9/532.9 [(M +1)+/(M+3)+].

Etilamida del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-(5l6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetiQ-p¡peridin-1 -carboxílico, 58: 58 A una solución de 0.045 g de 4'-{4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piperidin-4-il}-bifenil-3-carbonitrilo (0.073 mmoles, 1 eq) en 0.7 mL de diclorometano se agregó isocianato de etilo (6.5 µ?_, 0.088 mmoles, 1.2 eq) y 15.4 µ?_ de diisopropiletilamina (0.088 mmoles, 1.2 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó por evaporación rotativa para dar el producto crudo el cual se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 0.030 g de etilamida del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-[5,6-dicloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-iloximetil]-piperidin-1 -carboxílico. Este intermediario se disolvió en 2 mL de tetrahidrofurano y se agregó 0.080 g de fluoruro de tetrabutilamonio sobre gel de sílice (1.0 - 1.5 mmoles/g, 2 eq). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 h y luego se filtró y la resina se lavó con 10 mL de tetrahidrofurano. El filtrado se concentró por evaporación rotativa y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice instantánea eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano con trietilamina al 3% para proporcionar 0.0054 g del producto deseado etilamida del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico 58. MS (ESI): Cale m/z para ?29?27¾ 502?+ = 548.2; encontrado m/z = 547.8/549.8 [(M +1)+/(M+3)+].

Ester ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico, 59: 59 El compuesto 59 fue preparado utilizando el Procedimiento S de la siguiente manera: A una solución de 5 g de 4-(4-bromofenil)-4hidroxi-piperidina (19.52 mmoles, 1 eq) en 60 mL de trietilamina al 10% en DMF a 0°C se agregó (Boc)20 (4.26 g, 19.52 mmoles, 1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró por evaporación rotativa. La suspensión resultante se disolvió en 100 mL de acetato de etilo, se lavó con HLC acuoso 1N y se secó sobre Na2S0 . La filtración y concentración por evaporación rotativa dieron 7.0 g del éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-h¡droxi-piperidin-1-carboxíl¡co deseado 59 (19.5 mmoles, 100%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.46-7.42 (d, 2H), 7.35-7.31 (d, 2H), 4.00-3.90 (br. d, 2H), 3.22-3.16 (br. t, 2H), 2.34 (br. s, 1 H), 1.98-1.80 (br. t, 2H), 1.69-1.64 (br d, 2H), 1.44 (s, 9H). 2-Clorometil-5,6-difluoro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol, 60: Paso 1 : Una mezcla de 1 g de 3,4-difluor-1,2-fenilendiamina (6.94 mmoles) y 0.983 g de ácido cloro-acético (10.41 mmoles, 1.5 eq) en 13 mL de HCI acuoso 4N se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla se vertió sobre hielo ( 0 g), se neutralizó mediante la adición de NH4OH y se extrajo con tres porciones de 30 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar 1.28 g of 2-clorometil-5,6-difluor-1 H-benzoimidazol en forma de un sólido marrón.

H R N (300 MHz, CDCI3/CD3OD): d 7.30-7.25 (m, 2H), 4.68 (s, 2H); MS (ESI): Cale m/z para C8H5CIF2N2 H+ = 203.1 ; encontrado m/z = 203.2/205.2 [( +1)7( +3)*].

Paso 2: A una solución de 1.28 g del 2-cIorometil-5,6-difluor-1H-benzoimidazol crudo (~6.34 mmoles, 1 eq) en 8 mL de tetrahidrofurano a 0°C se agregó 1.3 mL de diisopropiletilamina (7.61 mmoles, 1.2 eq) seguido por 1.68 mL de SEM-CI (9.51 mmoles, 1.5 eq). La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con 25 mL de acetato de etilo y se lavó con 20 mL de salmuera saturada y 20 mL de HCI acuoso 1 N. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para proporcionar 2.3 g de 2-clorometil-5,6-difluor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol 60. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.58-3.52 (t, 2H), 0.95-0.89 (t, 2H), 0.04 (s, 9H).

Ester ter-butílico del ácido 4-(3'-cíano-bifenil-4-il)-4-(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-p¡peridin-1 -carboxílico, 63: 63 Paso 1 : El compuesto 59 fue alquilado según el Procedimiento X de la siguiente manera: A una suspensión de 0.325 g de KH (dispersión al 30% en aceite mineral, 2.43 mmoles, 1.2 eq) en 3 mL de tetrahidrofurano a 0°C se agregó una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-hidrox¡-piperidin-1 -carboxílico 59 (0.75 g, 2,025 mmoles, 1 eq) en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó durante 0.5 h seguido por la adición de una solución de 0.874 g de 2-clorometiI-5,6-difluor-1-(2-trimetilsiIanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol 60 (2.63 mmoles, 1.3 eq) en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h y luego a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se repartió entre 25 mL de acetato de etilo y 25 mL de H20, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 mL de salmuera saturada, se secaron (Na2S04), y concentraron para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice instantánea eluyendo con metanol al 1% en diclorometano seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 35% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.116 g del producto deseado éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[5,6-difluor-1 -(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iImetoxi]-piperidin-1-carboxílico 61. MS (ESI): Cale m/z para C3oH4oBrF2 304Si H+ = 652.2; encontrado m/z = 652.1/654.0 [(M +1)÷/(M+3)+].

Paso 2: El compuesto 61 fue arilado según el Procedimiento K de la siguiente manera: Una mezcla de 0.116 g del éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[5,6-difluor-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico 61 (~0.18 mmoles, 1 eq), 0.032 g del ácido 3-cianofenilborónico (0.215 mmoles, 1.2 eq), y 0,040 g de Pd(PPh3)4 (0.036 mmoles, 20 % mol) con 3 mL de tolueno, 2 mL de etanol y 1 mL de Na2C03 acuoso 2M se calentó a 80°C durante 20 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con 25 mL de acetato de etilo y se lavó con 25 mL de salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró por evaporación rotativa para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice instantánea eluyendo con un gradiente de 5 - 50% acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.042 g del éster ter-butílico del ácido 4-(3'-c¡ano-bifenil-4-il)-4-[5,6-difluor-1- (24r¡met¡lsilanil-etoximetil)-1H-benzo¡m^ 62 como una espuma pálida.

Paso 3: El compuesto 62 fue desprotegido según el Procedimiento AB de la siguiente manera: A una solución de 0.033 g del éster ter-butílico del ácido of 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-[5,6-difluor-1-(2-tri 2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico 62 (0.05 mmoles, 1 eq) en 2.5 mL de tetrahidrofurano se agregó 0,10 mL de fluoruro de tetrabutilamonio (1 en THF, 0.1 mmoles, 2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego a 60°C durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se repartió entre 25 mL de acetato de etilo y 20mL de H20. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2S04), y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice instantánea eluyendo con un gradiente de 10 - 50% acetato de etilo en hexano para dar 0.025 g del producto deseado éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-iI)-4-(5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico 63 como una espuma pálida: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.96 (br. s., 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.78-7.75 (dt, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.31-3.23 (t, 2H), 2.24-2.19 (d, 2H), 2.07-1.97 (td, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI): Cale m/z para C3iH3oF2N403 H+ = 545.2; encontrado m/z = 545 (M +1)+. 4'-r4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimídazol-2-ilmetox¡)-p¡per¡d¡n-4-in-bifenil-3-carbonitrilo, 64: 64 El compuesto 64 se preparó de acuerdo con el Procedimiento M de la siguiente manera: A una solución de 0.010 g del éster ter-butílico del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-il)-4-(5,6-difluor-1H-benzo¡midazoI-2-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico 63 (0.018 mmoles) en 2 mL de diclorometano a 0°C se agregó 0.7 mL de ácido trifluoracético gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla se diluyó con 10 mL de tolueno y se concentró utilizando evaporación rotativa. El residuo resultante se repartió entre 10 mL de acetato de etilo y 10 mL saturados de NaHCOs acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera saturada, se secó (Na2S04), y se concentró por evaporación rotativa para proporcionar 0.008 g del producto deseado 4'-[4-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi piperidin-4-il]-bifenil-3-carbonitrilo 64: H RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD): d 7.81-7.74 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 6H), 7.37-7.28 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.30-3.19 (t, 2H), 3.09-3.00 (br. d, 2H), 2.30-2.20 (d, 2H), 2.11-2.02 (t, 2H); MS (ESI): Cale m/z para C26H22F2 40'H+ = 445.2; encontrado m/z = 445 (M +1)+.

Preparación de Alquilbencimidazoles N-liqados: Piperidinas 4,4-Disubstituidas: 4'-{1-Ciclopentil-4-r(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino1-piperidin-4-¡l)-bifenil-3-carbonitrilo, 67: 67 El compuesto 67 se preparó según el Procedimiento L de la siguiente manera: Paso 1 : Preparación del agente alquilante, 66: 66A A una solución de 5 g de 4,5-diclorobencen-1 ,2-diamina (0.0282 moles) en HCI acuoso 5N (50 mL) se agregaron 2.5 g de ácido cloroacético (0.0264 moles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se neutralizó con solución de NH4OH acuosa. El producto se recogió mediante filtración a vacío y se secó in vacuo para dar 6.0 g de clorometil bencimidazol 66A como un sólido marrón. Cale m/z para C8H5CI3N2 H+ = 234.96; encontrado m/z = 236.1.

Paso 2: 65 67A A una solución de 0.044 g de 4'-(4-amino-1-c¡clopentil-piperidin- 4-il)-bifenil-3-carbonitrilo (0.13 mmoles) en 2 mL de acetonitrilo se agregó 0.053 g de K2C03 (3 eq) seguido por 0.045 g de 5,6-dicloro-2-clorometil-1H-bencimidazol (0.19 mmoles) y los contenidos se agitaron a 100°C durante toda la noche. El material inorgánico sólido se eliminó mediante filtración y el solvente se eliminó in vacuo. El producto se aisló por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para obtener 0.02 g del producto 67A en forma de un sólido blancuzco. Cale m/z para C31H31CI2N5 H+ = 544.2; encontrado m/z = 544.1. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga: * El compuesto 67B se preparó mediante alquilación del análogo 4-bromo-fenilo seguido por Suzuki (Procedimiento K) para introducir el grupo m-CN fenilo. Preparación de Piperidinas Homologadas ligadas a Carbono 75: Paso 1 : Se preparó nitrito 68 utilizando el Procedimiento O de la siguiente manera: Se agregó etóxido de sodio (15.27 g, 0.224 moles) en porciones a una solución de agitación de 40.0 g de 4-bromofenilacetonitrilo (0.204 moles) en 350 ml_ de etanol a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 34.75 g de 1-bencil-4-piperidona (0.184 moles) en 50 ml_ de etanoi por medio de un embudo de adición. La reacción se calentó en un baño de aceite a 80-85 °C durante 17h. La reacción se concentró hasta - 00 mL y se vertió en 850 mL de agua con hielo con agitación. La mezcla se acidificó fuertemente (pH 1-2) con la adición en porciones de HCL conc. La fase acuosa se agitó durante 30 min. y se basificó (pH~10) con la adición de 30% NaOH. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 400 mL de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron para proporcionar 70.66 g de un aceite espeso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente solvente de 15-30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 30.0 g de 68 como un sólido ES MS Cale m/z para C2oHi9BrN2 H+ = 367/369; encontrado m/z = 367/369.

Paso 2: El nitrito insaturado del compuesto 68 fue reducido utilizando el Procedimiento AC según lo ejemplificado más adelante: El DIBAL 1M en tolueno (34.20 mL, 0.0342 moles) fue agregado por goteo a una solución de agitación de 10.46 g del compuesto 68 (0.0285 moles) en 100 mL de diclorometano a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 45 min adicionales. La reacción se templó con la adición de ~12 g de decahidrato de sodio en porciones. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de una capa de Celite. La almohadilla de filtro se lavó con acetato de etilo adicional. El filtrado orgánico combinado se evaporó para proporcionar 10.64 g de un aceite. El material se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5-30% acetato de etilo en hexano para proporcionar 5.06 g del producto 69 como un aceite. ES MS Cale m/z para C2oH2iBrN2 H+ = 369/371 ; encontrado m/z = 369/371.

Paso 3: Reducción del nitrilo 69 al aldehido 70 se llevó a cabo de acuerdo con el Procedimiento AD según lo ejemplificado a continuación: Se agregó por goteo el DIBAL 1 M en tolueno (20.35 mL, 0.0203 moles) a una solución de agitación de 5.00 g del compuesto 69 (0.0135 moles) en 40 mL de diclorometano a -50 hasta -60°C. El baño de acetona / hielo seco se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó por goteo -40 mL de HC1 1 N acuoso seguido por la adición de 30 mL de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~40 min. La reacción se basificó con la adición de bicarbonato de sodio sólido. Las sales de aluminio se eliminaron por filtración a través de una capa de Celite. La almohadilla del filtro se lavó con diclorometano. Las capas se repartieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de 200 mL de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para proporcionar 4.96 g del aldehido 70 como un aceite: ES MS Cale m/z para C2oH22BrNO H+ = 372/374; encontrado m/z = 372/374.

Paso 4: Homologación del aldehido 70 para proporcionar el éster insaturado 71 se llevó a cabo utilizando el Procedimiento AE según lo ejemplificado a continuación: A una mezcla de 0.452 g de NaH (60% NaH en aceite, 18.82 mmoles) en 110 mL de tetrahidrofurano se enfrió hasta 0°C se agregó 2.48 g de trimetil fosfonoacetato (17.1 mmoles) gota a gota. Se obtuvo una suspensión espesa durante la adición. La reacción se agitó 2.5h adicionales. Una solución de 4.90 g de 70 (13.2 mmoles) en 25 mL de tetrahidrofurano se agregó por goteo durante 30 min. La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. y luego a temperatura ambiente durante 5h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre 75 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo. Las capas se separaron y el agua se extrajo con dos porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar 6.04 g de un aceite. Este material se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente solvente de 20-35% acetato de etilo en hexano para proporcionar 3.61 g de éster insaturado 71 en forma de un aceite: ES MS Cale m/z para 023?26?G?02 H+ = 428/430; encontrado m/z = 428/430.

Paso 5: Se llevó a cabo la reducción de la olefina insaturada 71 para proporcionar el éster 72 utilizando el Procedimiento AF según lo ejemplificado a continuación: Una solución de 6.27 g del compuesto 71 (0.0146 moles) en 150 mL de etanol se agitó con 0.627 g de 5% Rh sobre alúmina bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 1.5 h, se mostró que la reducción se había completado por análisis de tic (30% acetato de etilo en hexano) y espectroscopia de masas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de Celite. La almohadilla de filtro se lavó con etanoi y el filtrado de etanol combinado se evaporó para proporcionar 6.20 g del éster saturado 72 como un aceite: ES MS Cale m/z para C23H28Br 02 H+ = 430/432; encontrado m/z = 430/432.

Paso 6: Se llevó a cabo la reducción del éster 72 para proporcionar el aldehido 73 utilizando el Procedimiento AG según lo ejemplificado a continuación: A una solución de 6.15 g del éster 72 (14.3 mmoles) en 70 ml_ de tolueno a -78°C se agregaron 19.80 mL de DIBAL 1M en tolueno (19.7 mmoles) por goteo durante 40 min. La reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h. Manteniendo la reacción a -78°C, la reacción se templó mediante la adición de ~9 g de sulfato de sodio decahidratado en porciones. La mezcla se agitó a -78°C durante 20 min. y luego a temperatura ambiente durante 40 min. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de una capa de Celite. La almohadilla de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado orgánico combinado se concentró para proporcionar 5.87 g de un aceite. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 35-50% acetato de etilo en hexano dio 3.35 g del aldehido 73 como un aceite: ES MS Cale m/z para C22H26BrNO H+ = 400/402; encontrado m/z = 400/402.

Paso 7: Se llevó a cabo la formación del bencimidazol para proporcionar el compuesto 74 según lo ejemplificado en el Procedimiento AH a continuación: Una mezcla de 0.258 g del aldehido 73 (0.644 mmoles), 0.114 g de 4,5-d¡cloro-1 ,2-fenilendiamina (0.644 mmoles), y 0.159 g de metabisulfito de sodio (0.838 mmoles) en 5.5 mL de dimetilacetamida se calentaron en un baño de aceite a 100-105° C durante 4h. La reacción se enfrió y se vertió en 60 mL de agua con agitación. El sólido así formado se recogió por filtración de vacío y se lavó con agua. Se secó completamente bajo vacío hasta 0.279 g de un polvo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 2-5% metanol en diclorometano que contenía 0.5% de hidróxido de amonio para proporcionar 0.118 g de bencimidazol 74A como un sólido: ES S Cale m/z para C28H28BrCI2N3 H+ = 556/558; encontrado m/z = 556/558. Se prepararon los siguientes compuestos en forma análoga: Comp. Estructura Fórmula (M+1)+ cale m/z Obs. m/z # 74A C2eH28BrCl2 3 H+ 556/558 556/558 74B C2gH28BrCl2 3 H 540/542 540/542 74C C2sH28BrCÍ2 3 H 556/558 556/558 Paso 8: Se llevó a cabo la arilación del compuesto 74A para proporcionar el compuesto 75A utilizando el Procedimiento G según lo ejemplificado a continuación: Una mezcla de 0.118 g de 74A (0.212 mmoles), 0.041 g del ácido 3-cianofenilborónico (0.276 mmoles), 0.029 g de tetrakis(írifenilfosfina) paladio (0.025 mmoles), y 0.3 mL de carbonato de sodio acuoso 2N en 2 mL de tolueno y 2 mL de metanol se desgasificó con argón. La reacción se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas durante 10 min utilizando control de temperatura. La reacción se diluyó con metanol, se agitó y se filtró a través de una capa de Celite. La almohadilla de filtro se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó para proporcionar 0.219 g de un sólido. Este residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente solvente desde 2%-5% metanol en diclorometano para proporcionar 0.075 g de! compuesto 75A en forma de un sólido: ES MS Cale m/z para C35H32CI2N4 H+ = 579/581; encontrado m/z = 579/581. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga: Comp. Obs. Estructura Fórmula (M+1)+ cale m/z # miz 75A C35H32CI2 H+ 579/581 579/581 75B C35H32FCIN4 563/565 563/565 75C C35H32CI2 4 H 579/581 579/581 Ensayo de unión al receptor de MCH: Se prepararon membranas a partir de células CHO que expresan el receptor de MCH Usando las células con HEPES 5 mM durante 15 min a 4°C. Los lisados celulares fueron centrifugados (12.5000 x g, 15 min) y la pella se resuspendió en HEPES 5 m . Para cada placa de 96 pocilios (Mícrolite, Dynex Technologies), 1 mg de membranas celulares se incubaron con 10 mg de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4 C en un volumen de 10 mi de regulador de pH de unión (HEPES 25 mM, MGCI2 10 mM, NaCI 10 mM, MnCI2 5 mM, 0.1% BSA). La mezcla de membrana/perlas se centrifugó (1500 x g, 3.5 min), el sobrenadante se aspiró y la pella se resuspendió en regulador de pH de unión. La centrifugación, aspiración y resuspensión se repitieron. La mezcla de membrana/perla (100 pl) fue agregada a continuación a placas de 96 pocilios que contenían 50 µ? de 500 pM [ 25I]-MCH (NEN) y 50 mi de la concentración apropiada del compuesto (4X la concentración final deseada). Se determinó la unión no específica incluyendo 1 µ? de MCH en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego las placas fueron analizadas en un contador de centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos fueron analizados y los valores de Ki se determinaron utilizando GraphPad Prism. Los compuestos con valores de Ki superiores a 100 nM son designados en el cuadro que aparece a continuación como los compuestos clase D. Los compuestos con valores de Ki superiores a 50 y 100 nM son designados en el cuadro que aparece a continuación como los compuestos clase C.

Los compuestos con valores de Ki entre 20 y 50 nM son designados en el cuadro que aparece a continuación como los compuestos clase B. Los compuestos con valores de Ki inferiores a 20 nM son designados en el cuadro que aparece a continuación como los compuestos clase A. En una modalidad preferida de la invención, el ejemplo 28A, se observó un valor de Ki de 3 nM.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES compuesto representado por la fórmula estructural Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace, -(CR2R3)pNR8(CH2)q-, -(CR2R3)t(CHR12)-, -(CHR12)t(CR2R3)-, -CHR 2CH2N-, -CHR 2CH2S-, -CHR12CH20-, -C(0)(CR2R3)pNR8-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CR2R3)t-, -C(0)(CH2)rO- o -C(0)(CH2)rS-; m es 0 ó 1 ; n es 0, 2 ó 3; p es 0 a 4; q es 0 a 4; r es 1 a 3; t es 1 a 6; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R6-substituido o heteroarilo R6-substituido; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, heteroaralquilo, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)NRaR9, -S(02)R5, -S(02)NR8R9, arilo, heteroarilo, -CF3, aralquilo R10-substituido, heterociclilo R10-substituido, arilo R10-substituido, heteroarilo R10-substituido, heterociclilalquilo R10-substituido, heteroaralquilo R10-substituido, alquilo R10-substitu¡do, cicloalquil- R10-substituido o cicloalquilalquilo- R10-substituido; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 pueden estar unidos entre sí y con el carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es 1 a 4 sustituyentes, cada R4 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno, -NR8C(0)R7, -C(0)NR8R9, -NR8S(02)R7, -S(02)NR8R9, -S(02)R7, -C(0)R7, -C(0)OR8, -CF3, -(alquilen)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R7 CHO, -C=NOR8 o dos grupos R4 adyacentes pueden estar unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; R5 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo R11 -substituido, cicloalquilo R 1-substituido, heterociclilo R1 -substituido, heterociclilalquilo R1 -substituido, arilo R1 -substituido o heteroarilo R11-substituido; R6 es de 1 a 5 sustituyentes, cada R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno, -NR8R9, -NR8C(0)R7 -C(0)NR8R9, -NR8S(02)R7, -S(02)NR8R9, -S(02)R7, -C(0)R7, -C(0)OR8, -CF3, -(alquilen)NR8R9, -(alquilen)C(0)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R7, -(alquilen)NR8S(02)R7, -(alquilen)NR8C(0)NR8R9, -(alquilen)NRsC(0)OR7, CHO, -C=NOR8 y R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, arilo R11-substituido o heteroarilo R11 -substituido; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R10 es de 1 a 5 sustituyentes, cada R10 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, alcoxi, -C(0)NR8R9, -NR8R9, -NR8S(02)R5, - NR8C(0)NR8R9, -NR8C(O)R5, -NR8C(0)OR5 y -C(0)OR9; R11 es de 1 a 5 sustituyentes, cada R11 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno o -CF3; y R12 es hidroxi o alcoxi. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque p es ; q es 0; Y es -(CR2R3)pNR8(CH2)q-; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque p es 0; q es 1; Y es -(CR2R3)pNR8(CH2)q-; R2 y R3 son hidrogeno y alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es -(CH2)pO(CH2)q; p es 0; y q es 1. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es -(CH2)pO(CH2)q; p es 1 ; y q es 0. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es -(CR2R3)r; t es 2; y R2 y R3 son hidrógeno o alquilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, hidroxialquilo, alquilo R10-substituido, -S(O2)R5, -C(O)R5, -C(0)NR8R9 o -C(0)OR5. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es arilo R6-substituido; y R6 es de 1 a 5 sustituyentes y cada R es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -CHO, -S(02)R5, -C(0)R5, - C(0)NR8R9, -(alquilen)C(0)NR8R9, -(alquilen)NR8R9, -(alquilen)NR8C(0)R5, - (alquilen)NR8S(02)R5 y 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R6 es 1 sustituyente, en donde dicho R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -(alquilen)NR8R9, -(alquilen)C(0)NR8R9, y -(alquilen)NR8C(0)R5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Ar es fenilo R6-substituido y R6 está en la posición meta o para de Ar, con relación a la posición donde Ar está unido a la porción dé origen. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 está en la posición meta de Ar, con relación a la posición donde Ar está unido a la porción de origen. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R6 es -CN. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es -CN. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es dos sustituyentes y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R4 se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, F y -CF3. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, Boc, metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, C(0)CH2CH3) -C(0)NHCH2CH ¡3, isopropilo o ciclopropilmetilo. 17.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 113 114 116 18.- El uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes en un paciente. 19. - El uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes en un paciente. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho trastorno alimenticio es hiperfagia. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho trastorno metabólico es la obesidad. 22. - El uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para preparar un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad en un mamífero. 23. - El uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para preparar un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad en un mamífero. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es por lo menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es por lo menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. 26. - El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo, compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado entre el grupo que consiste en un agonista de ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de PY, para preparar un medicamento para tratar un trastorno alimenticio en un mamífero. 27. - El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado entre el grupo que consiste en un agonista de ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY, para preparar un medicamento para tratar un trastorno alimenticio en un mamífero. 28. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado entre el grupo que consiste en un agonista de p3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; y un portador farmacéuticamente aceptable. 29. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado entre el grupo que consiste en un agonista de ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; y un portador farmacéuticamente aceptable. 30. - Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de fosforilasa de glucógeno, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, píoglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, y clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable. 31. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de fosforilasa de glucógeno, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, y clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable. 32.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 33. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 34. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación , y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 35. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.