JP4330996B2 - 肥満の処置のためのmchアンタゴニストとしてのn−アリール−n’−アリールシクロアルキル−尿素−誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2001年12月4日に出願された米国仮出願60/337,262および2002年7月31日に出願された60/399,853の利益を主張する。
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)に対するアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、MCHレセプター調節活性を有する新規化合物、1種以上のこのような調節因子を含む薬学的組成物、このような調節因子を調製する方法およびこのような調節因子を使用して、肥満、糖尿病および関連する障害を処置するための方法に関する。
MCH(環状ペプチド)は、真骨魚類の魚において十数年前に最初に同定され、色の変化を調節するようである。より最近において、MCHは、哺乳動物における摂食行動の調節因子としてのその潜在的な役割について研究の対象となっている。Shimadaら、Nature,Vol.396(1998年12月17日)、670〜673頁によって報告されるように、MCH−欠損マウスは、食欲抑制(hypophagia)(摂食の減少)に起因して、体重を減少し、やせた。これらの知見を考慮して、MCHのアンタゴニストが、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。米国特許第5,908,830号は、代謝速度増加剤および摂食行動改変剤(後者の例は、MCHアンタゴニストである)の投与を包含する、糖尿病または肥満の処置のための併用療法を開示する。さらにMCHレセプターアンタゴニストはまた、抑鬱病および/または不安症の処置に有用であり得る。Borowksyら、Nature Medicine,8,825〜830頁(2002年8月1日)。
1つの実施形態において、本発明は、MCHアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。これらの化合物は、構造式I:
Ar1は、アリール、ヘテロアリール、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Ar2は、アリール、ヘテロアリール、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Xは、O、S、またはN−(CN)であり;
Yは、単結合またはアルキレン基であり;
Zは、C4〜C8シクロアルキレンまたはC4〜C8ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該C4〜C8シクロアルキレン基またはC4〜C8ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に1つまたは2つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において1〜4個のR6基で置換され、ここで、各R6が、アルキル、シクロアルキル、−OH、−N(R9)2、−NR9COアルキル、アルコキシおよび−OC(O)−アルキルからなる群より独立して選択され、但し、R6が−OHまたは−N(R9)2である場合、R6は、窒素に隣接する炭素に結合せず、2つのR6基が、−OHである場合、どちらのR6もZ上の同じ炭素上に無く、さらに、2つのR6基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Zおよび該2つのR6基が、一緒に、5〜12個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し;
R1は、
R2は、水素またはアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−S(O2)アルキル、−S(O2)アリール、−S(O2)N(H)アルキル、−S(O2)N(アルキル)2、−S(O2)アルキル、−S(O2)ヘテロシクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロシクロアルキル、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(H)アリール、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールまたはアルキレン−C(O)Oアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R4は、R3、アルコキシまたは−N(R3)2であり、但し、R4が硫黄原子に結合される場合、R4は、水素ではなく;
R5は、水素、−N(R3)2、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R8は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R9は、水素、−C(O)アルキルまたは−S(O2)アルキルであり;
R10は、R5またはハロゲンであり;
但し、
−N(R3)2の各R3は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;
−C(O)N(R8)2、−N(R9)2および−S(O2)N(R8)2の各々のR8およびR9は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;そして
上記化学式において、各R3およびR4が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される。
本発明は、構造式Iによって表される化合物、あるいは薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、この種々の部分は、上記のように記載される。
Ar1は、アリール、ヘテロアリール、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Ar2は、アリール、ヘテロアリール、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Xは、Oであり;
Yは、単結合または−(C1〜C4)アルキレン基であり;
Zは、
R1は、−NHC(O)(C2〜C3)アルキレンN(R3)2、−C(O)NH(C2〜C3)アルキレンN(R3)2、−C(O)N(CH3)(C2〜C3)アルキレンN(R3)2、−アルキレンC(H)(OH)(Cl〜C2)アルキレンN(R3)2、−N(CH3)(C2〜C3)アルキレンN(R3)2、−N(H)(C2−C3)アルキレンC(O)R5、N(CH3)(C2〜C3)アルキレンN(CH3)S(O2)R5または−N(CH3)(C2〜C3)アルキレンC(O)N(R3)2であり、ここで、各R3は、同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され;
R2は、水素または−(C1〜C6)アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−S(O2)アルキル、−S(O2)アリール、−S(O2)N(H)アルキル、−S(O2)N(アルキル)2、−S(O2)アルキル、−S(O2)ヘテロシクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロシクロアルキル、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(H)アリール、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールまたはアルキレン−C(O)Oアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R4は、R3、(C1〜C6)アルコキシまたは−N(R3)2であり、但し、R4が硫黄原子に結合される場合、R4は、水素ではなく;
R5は、水素、−N(R3)2、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R6は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−OC(O)−(C1〜C6アルキル)であり、但し、R6が−OHである場合、R6は窒素に隣接する炭素に結合されず、mが2であり両方のR6基が−OHである場合、いずれのR6もZ上の同じ炭素に存在せず;
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C7)シクロアルキルであり;
但し、
−N(R3)2の各R3は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;
−C(O)N(R8)2、−N(R9)2および−S(O2)N(R8)2の各々のR8およびR9は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;そして
上記化学式において、各R3およびR4が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される。
Ar1およびAr2が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、またはC=NOR8からなる群より独立して選択され;
Xは、Oであり;
Yは、単結合または−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり;
R1は、
R2は、水素であり;そして
R3は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキルメチル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−またはSO2アルキルである、
化合物である。
Ar1およびAr2が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、(R7)p−置換アリールまたは(R7)p−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、またはC=NOR8からなる群より独立して選択され;
Xは、Oであり;
Yは、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり;
R1は、−N(R3)2または−C(O)NH(C2〜C3)アルキレンN(R3)2であり;そして
R3は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−アロ(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ置換−(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ置換−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C7)シクロアルキルであり、ここで、各R3が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
式Iの化合物である。
Ar1およびAr2が、独立して、フェニル、ピリジル、R7−置換フェニルまたはR7−置換ピリジルであり、ここで、Ar1およびAr2が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され、そしてR7は、同じであり得るかまたは異なり得る合計1〜3個であり、各々が、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−S(O2)−アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、NO2、
Xは、Oであり;
Yは、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり;
R1は、
R3は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基またはシクロアルキル基の各々が、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R4は、R3、(C1〜C6)アルコキシまたは−N(R3)2であり、ここで、各R3が同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され、但し、R4が硫黄原子に結合される場合、R4は、水素ではなく;
R5は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得;
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C7)シクロアルキルである、
式Iの化合物である。
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
いくつかの場合、本発明の1つの化合物は、周知の官能基転換によって、本発明の別の化合物に変換され得る。例えば、本発明のR1基は、当業者によって公知の標準方法(例えば、アルキル化反応、還元的アミノ化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、または加水分解反応が挙げられる)を用いて本発明の別のR1基に変換され得る。さらなる例において、R7がスルフィドである化合物は対応するスルホキシドおよびスルホンに、酸化され得、R7がニトリルである化合物は、とりわけ、類似のイミダゾール、オキサゾール、テトラゾール、アルデヒド、カルボン酸、カルボキサミド、またはメチラミン誘導体に変換され得る。本発明の1つの化合物の別の化合物への他の可能な転換は、当業者に明らかである。
a.ある量の第一の化合物であり、この第一の化合物は、式1の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第一の化合物;および
b.ある量の第二の化合物であり、この第二の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤(anoretic agent)、またはNPYアンタゴニスト)である、第二の化合物(ここで、第一の化合物と第二の化合物との量が治療効果を生じる)、
を投与する工程を包含する。
a.第1の単位投薬形態の、ある一定量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第2の単位投薬形態の、ある一定量の抗肥満薬および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、トリオミメチック(thyromimetic)剤、食欲抑制剤またはNPYアンタゴニスト)および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;ならびに
c.上記第1の投薬形態および第2の投薬形態を含むための手段であって、この第1の化合物および第2の化合物の量が、治療的効果を生じる、手段、
を備える。
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−A(本明細書中において以降、CCK−Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター(例えば、シブトラミン)、交感神経様作用剤、セロトニン様剤(例えば、デキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)またはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中において以降、「レプチン」と呼ぶ)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはGIリパーゼインヒビターまたは減少剤(decreaser)(例えば、オルリスタット(orlistat))。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン(orexin)レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)および毛様体神経栄養因子(例えば、Axokine)が挙げられる。
a.ある一定量の第1化合物であって、この第1化合物が、式Iに記載の化合物であるか、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1化合物;および
b.ある一定量の第2化合物であって、この第2化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的にバイオアベイラブルなインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはGW−1929)、スルホニオルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第2化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、この第1の化合物および第2の化合物の量が、治療的効果を生じる。
a.第1の単位投薬形態の、ある一定量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第2の単位投薬形態の、ある一定量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的にバイオアベイラブルなインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;ならびに
c.上記第1の投薬形態および第2の投薬形態を含むための手段であって、この第1の化合物および第2の化合物の量が、治療的効果を生じる、手段、
を備える。
薄層クロマトグラフィー(TLC);
酢酸エチル(AcOEtまたはEtOAc);
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(NaBH(OAc3));
ジ−t−ブチルカーボネート(BOC2O);
トリフルオロ酢酸(TFA);
塩化アンモニウム(NH4Cl);
チタンテトライソプロポキシド(tetraisoproposice)(Ti(O−iPr)4;
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt);
トリエチルアミン(Et3NまたはTEA);
ブトキシカルボニル(n−BocまたはBoc);
核磁気共鳴分光法(H NMR);
液体クロマトグラフィー質量分光分析法(LCMS);
高分解質量分光分析法(HRMS);
ヘキサン(hex);
ミリリットル(mL);
ミリmole(mmol);
マイクロリットル(μl)
グラム(g);
ミリグラム(mg);
室温(周囲)約25℃(rt)。
実施例1
3−ブロモベンゾニトリル(20g、0.11mole)を、500mlの乾燥THFに溶解し、そしてこの溶液を−100℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、68ml、0.11mole)を、滴下漏斗を介して1時間かけて加えた。この時間の間、反応フラスコの内部温度を、−95℃より低く維持した。n−ブチルリチウムを加えた後、この反応系を−95℃で10分間攪拌した。100mlの乾燥THF中の1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(17.1g、0.11mole)を、別の滴下漏斗を介して1時間かけて加えた。この時間の間、反応温度を−75℃より低く維持した。この反応系を30分間攪拌し、そして温度をゆっくりと−25℃まで上げた。次いで、この反応を、200mlの水を加えることによりクエンチし、そして1リットルの酢酸エチルを加えた。有機層を、水(3×400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。その残渣を酢酸エチル/ヘキサンの混合物から再結晶して、15.5gの純粋な生成物を得た。母液からの粗製生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(70/30)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに8.0gの純粋な生成物を、このカラムから得た。(全収量:23.5g、82%)。
(工程2)
工程1の生成物(1.5g、5.8mmole)を、100mlのアセトンに溶解し、そしてトルエンスルホン酸一水和物(0.2g)を加えた。この反応系を1時間還流した。アセトンを除去し、そして残渣を100mLの酢酸エチルに溶解した。有機層を水(3×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣(1.2g、100%)をさらに精製することなく次の工程で使用した。あるいは、工程1の生成物を、実施例91に記載されるようにTFAで処理して、ヒドロキシル基を除去し、対応するオレフィンを得ることができる。
(工程3)
工程2からの生成物(1.4g、6.5mmole)、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(1.5g、13mmole)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.8g、13mmole)を、100mlの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。有機層を水で洗浄し(3×50ml)、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(65/34/1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。2つの異性体をこのカラムから得た;trans−1−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン、(0.91g、45%)。
Trans−1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン(25mg、0.08mmole)および3−トリフルオロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(15mg、0.08mmole)を、3mlの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取TLCプレートにロードし、そしてこのプレートを酢酸エチルで展開した。主要化合物は、所望の生成物、N’−(3−トリフルオロ−4−フルオロフェニル)−N−[trans−4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]尿素(21mg HCl塩、49%)である。
4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オン エチレンケタール(方法1の工程1より、10g、39mmole)を、80mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。この混合物を、4時間、50℃に加熱した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、そして残渣を200mlの酢酸エチルと100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し(2×100ml)、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(85/15)を使用するカラムにより精製した。2つの生成物を得た;4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オン(3.1g、41%)および4−(3−シアノフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(4.0g,53%)。
(工程2)
4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オンおよび4−(3−シアノフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オンの混合物(合計1.8g、9.1mmole)を、50mlの酢酸エチルに溶解した。次いで、触媒であるPt/C(10%、0.5g)を加え、そして混合物を一晩45psiの水素ガス下で振盪した。触媒を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。その残渣は、cisおよびtransの4−(3−シアノフェニル)−1−ヒドロキシシクロヘキサン(1.8g、98%)の混合物である。
(工程3)
cisおよびtransの4−(3−シアノフェニル)−1−ヒドロキシシクロヘキサンの混合物(1.8g、9mmole)を、100mlの塩化メチレンに溶解し、そしてDess−Martin試薬(4.2g、10mmole)を加えた。この混合物を室温で5時間攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し(3×100ml)そして硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(85/15)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサン−1−オンを得た(1.1g、63%)。
(工程4)
4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサン−1−オン(0.32g、1.6mmole)、2−アミノエチルピロリジン(0.36g、3.2mmole)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、3.2mmole)を、20mlの塩化メチレン中で室温にて2時間攪拌した。50mlの塩化メチレンを加えた。有機層を水で洗浄し(3×50ml)、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(89/10/1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、cisおよびtransの1−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサン(0.2g、48%)の混合物である。
(工程5)
cisおよびtransの1−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)シクロヘキサン(20mg、0.067mmole)ならびに3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(20mg、0.11mmole)を5mlの塩化メチレン中室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取シリカゲルTLCプレート上にロードし、このプレートを酢酸エチル/ヘキサン(70/30)で展開した。このプレートから2つの生成物を単離した;N’−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[cis−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキシル]−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]尿素(6.5mgHCl塩、19%)。
4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサン−1−オン(方法2の工程3から、0.7g、3.5mmole)、アミノエタノール(0.64g、10.5mmole)およびトリアセトキシル水素化ホウ素ナトリウム(2.2g、10.5mmole)を、50mlの塩化メチレン中で24時間還流した。50mlの水を加えて反応をクエンチした。有機層を水で洗浄し(3×50ml)、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、さらに精製することなく次の工程において使用した。この生成物は、cisおよびtransの1−[2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−4−3−シアノフェニル)−シクロヘキサンの混合物である。
(工程2)
cisおよびtransの1−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)シクロヘキサンの混合物(工程1より)を、50mlのエーテルおよび50mlの1N 水酸化ナトリウム溶液に懸濁した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.8mg、10.5mmole)を加え、そしてこの反応系を室温で5時間攪拌した。3mlの水酸化アンモニウム溶液を加えて、過剰のジ−tert−ブチルジカーボネートをクエンチした。エーテル層を水で洗浄し(2×50ml)そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(35/65)を使用するカラムにより精製した。この生成物は、cisおよびtransの1−(N−Boc−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)シクロヘキサンの混合物である(0.85g、2工程で71%)。
(工程3)
cisおよびtransの1−(N−Boc−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサン(0.85g、2.5mmole)ならびにDess−Martin試薬(1.15g、2.7mmole)を50mlの塩化メチレン中で一晩攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し(2×50ml)、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層からの残渣を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(85/15)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物は、cisおよびtrans−1−(N−Boc−2−オキソ−エチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサンの混合物(0.67g、79%)である。
(工程4)
cisおよびtransの1−(N−Boc−2−オキソ−エチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)シクロヘキサン(0.27g、0.79mmole)の混合物、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(0.2g、2.4mmole)ならびにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.67g、3.2mmole)を、50mlの塩化メチレン中で5時間攪拌した。50mlの水を加えて、反応をクエンチした。有機層を水で洗浄し(3×50ml)、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/メタノール(90/10)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物は、cisおよびtransの1−[N−Boc−2−(3−(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)シクロヘキサンの混合物(0.25g、77%)である。
(工程5)
cisおよびtransの1−[N−Boc−2−(3−(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサンの混合物(0.25g、0.61mmole)を、15mlのジオキサン中4Nの塩化水素に溶解した。この溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、50mlの塩化メチレンと50mlの飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を水で洗浄し(2×50ml)そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をさらに精製することなく次の工程において使用した。この生成物は、cisおよびtransの1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサンの混合物(0.18g、95%)である。
(工程6)
cisおよびtransの1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキサンの混合物(60mg、0.19mmole)ならびに3−クロロ−4−フルオロ フェニルイソシアネート(50mg、0.29mmole)を、5mlの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取TLCプレート上にロードし、そしてこのプレートを、酢酸エチル/ヘキサン(85/15)で展開した。2つの生成物を、このプレートから単離した;N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−[cis−4−(3−シアノフェニル)−シクロヘキシル]−N−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)エチル]尿素(35.9mg HCl塩、36%)
(工程1)
3−(S)−ヒドロキシピロリジン(0.5g、5.7mmole)、1.0gのヨードアセトニトリル (1.0g、6.0mmole)および炭酸カリウム(2.4g、17.4mmole)を、20mlの塩化メチレン中、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、その固体を、塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機溶液を、乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させて、油(これは、N−(シアノメチル)−3−(S)−ヒドロキシ−ピロリジンである)(0.60g、収率84%)を得た。この生成物を、さらに精製することなく、工程において使用した。
工程1から得られたニトリル中間体を、20mlの乾燥THF中に溶解し、その溶液を、−20℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、10mL)を、上記の溶液に滴下した。水素化リチウムアルミニウムを添加した後、この反応溶液を、75℃で2時間加熱した。この反応物を−78℃に冷却し、5mlのMeOHでクエンチした。この反応物を、室温まで温め、セライトケーキを通して濾過した。この濾液を、乾燥するまで濃縮し、80mlの塩化メチレンを添加した。この溶液を、セライトを通して再び濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物N−(2−アミノエチル)−3−(S)−ヒドロキシ−ピロリジン(0.24g、39%)を、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
(工程1)
4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オン(方法2の工程1から、1.8g、9.0mmole)、エチレングリコール(2.8g、45mmole)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.1g、0.5mmole)を、50ml トルエン中に溶解した。この反応物を、2時間還流した。その有機層を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層からの残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキセン(15/85)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オンエチレンケタール(1.9g、87%)を得た。
4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オンエチレンケタール(方法1の工程1から、20g、77mmole)およびトリエチルアミン(15.6g、154mmole)を、500mlの塩化メチレン中に溶解した。次いで、100mlの塩化メチレン中の塩化メシル(9.7g、85mmole)を、1時間で滴下した。この混合物を、室温にて5時間攪拌した。さらなるトリエチルアミンおよび塩化メシル(1回目と同量)を添加し、この反応物を、室温にて1時間攪拌した。200mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、その反応をクエンチした。その有機層を、水(2×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、9.1gの純粋生成物を得た。濾液中の化合物の酢酸エチル/ヘキサン(80/20)でのカラム精製により、さらなる7.8gの純粋生成物である4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オンエチレンケタール(総収量:16.9g、91%)を得た。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、19ml、19mmole)を、50ml 塩化メチレンと混合し、この混合物を0℃に冷却した。20mLの塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(2.1g、19mmole)を添加した。この混合物を、0℃で20分間攪拌した。次いで、10mlの塩化メチレン中のジヨードメタン(5g、19mmole)を添加し、続いて、20mLの塩化メチレン中の4−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキセン−1−オンエチレンケタール(1.5g、6.2mmole)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。50mlの1N 塩酸溶液を添加して、その反応をクエンチした。その有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(10/90)を使用するカラムによって精製して、6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.8g、50%)を得た。
6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.8g、3.1mmole)を、20mlの塩化メチレン/トリフルオロ酢酸(1/1)中で30分間攪拌した。この溶媒を除去し、その残渣を、100mlの酢酸エチルと100mlの飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。その有機層を、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を真空により除去した。その生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(10/90)を溶離液として使用するカラムにより精製した(0.56g、85%)。
手順(a)および(b)からの生成物を、方法2の工程4および5と同じ手順を使用して標題化合物に変換する。
−80℃のTHF(1000mL)中の3−ブロモベンゾニトリル(26.8g、147.1mmol)の溶液を、反応温度が、−78℃以下に維持されるようにして、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;61.0mL、155mmol)の溶液で処理した。15分後、反応温度が、−78℃以下に維持されるようにして、THF(80mL)中の3−メトキシ−2−シクロペンテン−1−オン(15g、134mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、1.5時間かけて−20℃まで加温し、1N HClの溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、THFを除去した。1N HCl(100mL)の溶液を添加し、その溶液を、45分間撹拌し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、1N HClの溶液から0℃で結晶化させ、濾過し、冷1N HCl、H2Oおよびエーテルでリンスして、16(14.4g、59%)を淡黄色固体として得た。
CH2Cl2(7mL)中のケトン16(120mg、0.66mmol)の溶液を、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(110μL、0.86mmol)で処理し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.00mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3の溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物17を、ジクロロエタン(5mL)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(350L、2.00mmol)で処理し、続いて3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(250mg、1.32mmol)で処理した。6日後、この反応混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(95:4.5:0.5のCH2Cl2、MeOH、NH4OH)、続いて分取用薄層クロマトグラフィー(TLC)(5% MeOH/CH2Cl2)により、18を白色固体として得た(11.5mg、2工程にわたって3.7%):
0℃のメタノール(100mL)中の16(7.88g、43.0mmol)の溶液を、CeCl3・7H2O(20.5g、55.0mmol)で処理し、続いてNaBH4(2.10g、55.0mmol)で少しずつ処理した。この反応物を、12時間にわたり周囲温度まで加温し、飽和水性NH4Clでクエンチし、濃縮して、MeOHを除去した。濃縮物を、H2Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。0℃での粉砕(10% EtOAc/Hex)および濾過により、19を白色固体として得た(6.39g、80%)。
CH2Cl2(75mL)中のアリルアルコール19(0.50g、2.7mmol)の溶液を、Et2Zn(ヘキサン中1.0M;14mL、14mmol)で処理した。10分後、この反応混合物を、0℃に冷却し、CH2Cl2(10mL)中のCH2I2(1.13mL、14mmol)の溶液を10分間にわたり滴下して処理し、周囲温度まで加温した。48時間後、この反応混合物を、飽和水性NH4Clでゆっくりとクエンチし、10分間攪拌した。この反応混合物を、CH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/Hex)により、20を透明油として得た(500mg,93%)。
0℃のCH2Cl2(25mL)中のアルコール20(0.50g、2.51mmol)の溶液を、ピリジン(445μL、5.50mmol)で処理し、続いて、Dess−Martinペルヨージナン(2.12g、5.0mmol)で処理し、周囲温度まで加温した。2時間後、3滴のH2Oを添加した。さらに3分後、この反応物を飽和水性NaHCO3、飽和水性Na2SO3でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/Hex)により、21を透明油として得た(440mg、89%)。
CH2Cl2(1mL)中のケトン21(65mg、0.33mmol)の溶液を、N,N−ジメチルエチレンジアミン(55μL、0.494mmol)で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド(118μL、0.396mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、MeOH(1mL)で処理し、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.396mmol)を添加した。さらに2時間後、この反応混合物を、飽和水性酒石酸ナトリウム/カリウムの溶液で希釈し、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物22を、CH2Cl2(1mL)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(122μL、0.70mmol)で処理し、続いて、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(62μL、0.50mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、23を透明油として得た(96mg、2工程にわたり66%)。
CH2Cl2(1mL)中のケトン21(500mg、2.54mmol)の溶液を、4−N−(2−アミノエチル)−1−N−(t−ブトキシカルボニル)−ピペラジン(756mg、3.30mmol)で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド(987μL、3.30mmol)で処理した。12時間後、この反応混合物をMeOH(1mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(192mg、5.10mmol)を添加した。さらに2時間後、この反応混合物を飽和水性NaHCO3の溶液で希釈し、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物(820mg)を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(870μL、5.0mmol)で処理し、続いて、3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニルイソシアネート(430μL、3.0mmol)で処理した。12時間後、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配40%→60% EtOAc/Hex)により、透明油として25を得た(450mg、2工程にわたって29%)。
0℃のCH2Cl2(6mL)中の25(450mg、0.731mmol)の溶液を、TFA(1.4mL)で処理し、周囲温度まで加温した。12時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、26を黄色油として得た(370mg、98%)。
CH2Cl2(2mL)中のアミン26(80mg、0.155mmol)の溶液を、Na2SO4(350mg、2.5mmol)、ホルムアルデヒド(H2O中37%;50μL、0.6mmol)およびNaB(OAc)3H(160mg、0.75mmol)で処理した。12時間後、この反応混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、27を透明油として得た(47mg、57%):
CH2Cl2(2mL)中のケトン21(440mg、2.23mmol)の溶液を、4−アミノ−1−ブタノール(247μL、2.68mmol)で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド(800μl、2.68mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、MeOH(2mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(130mg、3.40mmol)を添加した。さらに1.5時間後、この反応混合物を、飽和水性酒石酸ナトリウム/カリウムの溶液、CH2Cl2で希釈し、激しく攪拌した。12時間後、この溶液を、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物(560mg)を、CH2Cl2(4mL)中に溶解し、トリエチルアミン(TEAまたはEt3N)(280μl、2.0mmol)で処理し、続いて、ジ−t−ブチルカーボネート(437mg、2.0mmol)で処理した。12時間後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NH4Cl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/Hex)により、28を透明油として得た(700mg、2工程にわたり80%)。
0℃のTHF(9mL)中のアルコール28(700mg、1.81mmol)の溶液を、四臭化炭素(1.2g、3.6mmol)で処理し、続いて、トリフェニルホスフィン(1.05g、4.0mmol)で処理し、周囲温度に加温した。45分後、この反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、リンスし、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/Hex)により、29を透明油として得た(770mg、95%)。
CH3CN中の29(150mg、0.333mmol)の溶液を、K2CO3(70mg、0.50mmol)、モルホリン(32μL、0.367mmol)で処理し、70℃に加熱した。12時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、飽和水性NH4Clで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、粗製30を透明油として得た。
20% TFA/CH2Cl2(3.6mL)中の粗製30(0.333mmol以下)の溶液を、周囲温度で攪拌した。12時間後、この反応混合物を、飽和水性NaHCO3に注ぎ、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、31を黄色油として得た。
CH2Cl2(3mL)中の31(0.333mmol以下)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.50mmol)で処理し、続いて、3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニルイソシアネート(57μL、0.40mmol)で処理した。12時間後、この反応混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、32を透明油として得た(136mg、3工程にわたり75%):
THF(25mL)中のソーダアミド(5.0g、128mmol)の溶液を、THF(25mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(5.0g、32mmol)の溶液で処理した。30分後、この反応混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(4.8mL、77mmol)を、反応温度を20℃未満に維持しながら滴下した。この反応物を、室温で1時間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、Et2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% Et2O/ペンタン)により、1を透明な揮発性液体として得た(3.24g、55%)。
CH2Cl2(170mL)中のケトン1(3.24g、17.6mmol)の溶液を、0℃で、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(5.4g、26.4mmol)で処理し、続いて、Tf2O(3.55mL、21.1mmol)で処理し、そして周囲温度まで加温した。60時間後、この反応を、1Mのクエン酸でクエンチし、そしてEt2O(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物2を、DME/H2O(4:1、65mL)に溶解し、Na2CO3(6.75g、63.4mmol)、LiCl(2.7g、63.4mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(cyanophenylboronic acid)(4.65g、31.7mmol)およびPd(Ph3P)4(1.0g、0.9mmol)で処理した。この反応混合物をエバポレートし、窒素(2×)でパージし、そして80℃まで加熱した。18時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)によって、3(2.80g、2工程にわたって59%)を黄色の液体として得た。
アセトン/H2O(4:1、20mL)中のケタール3(1.0g、3.71mmol)の溶液を、PPT(1.4g、5.57mmol)で処理し、そして60℃まで加熱した。18時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして濃縮した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)によって、4(520mg、62%)を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(1mL)中のケトン4(150mg、0.666mmol)の溶液を、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(127μL、1.0mmol)で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド(300μL、1.0mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、MeOH(1mL)で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.3mmol)を添加した。さらに2時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の5(250mg)を黄色の油状物として得た。
CH2Cl2(1mL)中の粗製の5(100mg、<0.309mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(108μL、0.618mmol)で処理し、続いて、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(87mg、0.464mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(75% EtOAc/ヘキサン)によって、6(41mg、2工程にわたって26%)を白色の固体として得た。
(工程1)
ベンゼン(700mL)中のトリフェニルホスフィン(29.4g、112.2mmol、ベンゼンから再結晶)の溶液を、0℃で15分間、ベンゼン(100mL)中の臭素(5.8mL、112.2mmol)の溶液で処理した。トリエチルアミン(15.6mL)を、ゆっくりと添加し、続いて、1,3−シクロペンタンジオン(10g、102mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで加温した。4時間後、この反応物を、シリカゲルを通して濾過し、Et2Oでリンスし、そして約150mLの容量になるまで濃縮した。残渣を、Et2Oで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。この粗生成物(21g)を、MeOH(200mL)で希釈し、0℃まで冷却し、CeCl3・7H2O(56.6g、152mmol)で処理し、続いて、NaBH4(5.75g、152mmol)を10分間かけて少しずつ添加した。12時間後、この反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。この濃縮物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% Et2O/ヘキサン)によって、1(11.8g、2工程にわたって70%)を透明な油状物として得た。
4:1のDME/H2O(35mL)中の1(530mg、3.24mmol)の溶液を、Na2CO3(520mg、4.90mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.00g、4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg、0.30mmol)で処理し、そして80℃まで加熱した。1時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)によって、2(380mg、48%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(40mL)中の2(380mg、1.55mmol)の溶液を、ジエチル亜鉛(7.75mL、ヘキサン中1.0M)で処理した。10分後、この反応混合物を0℃まで冷却し、CH2Cl2(5mL)中のCH2I2(624μL、7.75mmol)の溶液で処理し、そして一晩周囲温度で加温した。12時間後、この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)によって、3(270mg、67%)を透明な油状物として得た。
CH2Cl2(10mL)中のアルコール3(270mg、1.05mmol)の溶液を、ピリジン(160μL、2.00mmol)で処理し、続いてDess−Martinペルヨージナン(640mg、1.50mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によって、4(248mg、92%)を透明な油状物として得た。
CH2Cl2(1mL)中の4(123mg、0.478mmol)の溶液を、1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン(106μL、0.622mmol)で処理し、続いてチタンテトライソプロポキシド(186μL、0.622mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、EtOH(1mL)で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.813mmol)を添加した。さらに2時間後、この反応混合物を、水(2mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の5(184mg)を透明な油状物として得た。
CH2Cl2(5mL)中の粗製の5(184mg、<0.461mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(226μL、1.30mmol)で処理し、続いて、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(119μL、1.00mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)によって、6(188mg、2工程にわたって69%)を透明な油状物として得た。
CH2Cl2(4mL)中のケトン1(1.0g、5.07mmol)の溶液を、4−アミノ−1−ブタノール(560μL、6.08mmol)で処理し、続いてチタンテトライソプロポキシド(1.80mL、6.08mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、EtOH(4mL)で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム(290mg、7.60mmol)を添加した。さらに2時間後、この反応混合物を、水で希釈し、そして激しく撹拌した。3時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOH(4×)でリンスし、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、CH2Cl2、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の2(1.24g)を得た。粗アミノアルコール2(1.24g)を、CH2Cl2(40mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(780μL、4.50mmol)で処理し、続いて3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニルイソシアネート(640μL、4.50mmol)で処理した。60時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。0℃での粉砕(CH2Cl2)および濾過によって、3(1.44g、2工程にわたって60%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(30mL)中のアルコール3(1.44g、3.04mmol)の溶液を、0℃で、ピリジン(490μL、6.00mmol)で処理し、続いてDess−Martinペルヨージナン(1.90g、4.50mmol)で処理し、そして周囲温度まで加温した。1.5時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)によって、4(1.21g、84%)をオレンジ色の固体として得た。
CH2Cl2中のアルデヒド4(150mg、0.318mmol)の溶液を、(6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−2−イル)メタノール(55mg、0.381mmol)で処理し、続いて、NaB(OAc)3H(157mg、0.740mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって、5(40mg、21%)を透明な油状物として得た。
(工程1)
管をアルゴンでパージし、そしてCuI(34mg、0.18mmol)、上記の方法により調製した臭化物1(875mg、3.48mmol)、およびt−ブチルカルバメート(490mg、4.18mmol)、ならびにK2CO3(962mg、6.96mmol)を充填した。この管を、脱気し、そしてアルゴンを充填した。N,N’−ジメチルエチレンジアミン(37μL、0.35mmol)およびトルエン(3mL)を添加し、そしてこの管を密閉し、そして110℃まで加熱した。18時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcでリンスし、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)によって、2(450mg、45%)を透明な油状物として得た。
CH2Cl2(3mL)中のケトン2(450mg、1.57mmol)の溶液を、1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン(347μL、2.04mmol)で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド(610μL、2.04mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、EtOH(2mL)で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム(101mg、2.67mmol)を添加した。さらに1.5時間後、この反応混合物を、水(2mL)で希釈し、そして30分間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHでリンスし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(5×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の3(560mg)を黄色の油状物として得た。この粗生成物を、CH2Cl2(10mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(685μL、3.93mmol)で処理し、続いて、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(325μL、2.61mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)によって、4(640mg、2工程にわたって68%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(8mL)中のカルバメート4(640mg、1.07mmol)の溶液を、0℃で、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、そして周囲温度まで加温した。24時間後、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、5(470mg、88%)を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(2mL)中のアニリン5(52mg、0.104mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(44μL、0.250mmol)、アセチルクロリド(12μL、0.160mmol)およびDMAP(5mg、0.04mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(23×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)によって、6(25mg、44%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(2mL)中の上記の方法に従って調製した1(75mg、0.15mmol)の溶液を、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)で処理し、続いてエチルイソシアネート(16μL、0.20mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)によって、2(85mg、99%)を白色の固体として得た。
4−(3−シアノフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(方法1の工程2、0.5g、2.5mmole)を、15mlのTHFに溶解し、水酸化ナトリウム(油成物中の60%、0.2g、5mmole)を添加した。反応物を、0℃で半時間攪拌した。次いで、トリメチルシリルクロリド(0.27g、2.5mmole)を添加し、混合物を、0℃でさらに1時間攪拌した。ヨードメタンを添加し、反応物を、一晩かけてゆっくりと室温まで暖めた。50mlの酢酸エチルを、添加し、有機層を水(3×50ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物は、非常に汚かったが、調製用TLCプレートによる精製後、非常に低い収率で1つの純粋化合物を得た(33mg、6%)。化合物は、4−(3−シアノフェニル)−2,2−ジメチル−3−シクロヘキセン−1−オンである。上記手順からの生成物を、実施例53の工程4および5と同じ手順を使用して表題化合物に転換し得る。
6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(方法5の手順b、8g、38mmole)、3−アミノ−1−プロパノール(5.7g、76mmole)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(5ml)を、200mlの塩化メチレン中、室温で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.8g、76mmole)を添加し、そして少量(約10ml)のメタノールをまた、添加し全て溶解させた。反応物を、室温で3時間攪拌した。200mlの1N HCl溶液を添加し、反応をクエンチし、水層を、塩化メチレン(2×100ml)で洗浄した。次いで、水層を、50% 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14まで塩基性化し、200mlの塩化メチレンを添加した。混合物をセライトケーキを通して濾過し、有機層を分離し、水(2×100ml)で洗浄した。上記有機溶液に、100mlの1N水酸化ナトリウム溶液を添加した。勢いよく攪拌しながら、ジ−t−ブチルカーボネート(8g、36.7mmole)を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、溶出液として、酢酸エチル/ヘキサン(50/50)を使用して、カラムによって精製した。これは、トランス−3−(N−Boc−3−ヒドロキシ−プロプルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(N−Boc−3−ヒドロキシ−プロプルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物である(収率:7g、50%)。
トランス−3−(3−ヒドロキシ−プロプルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(3−ヒドロキシ−プロプルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(7g、19mmole)を、150mlの塩化メチレン中に溶解した。Dess−Martin試薬(8.8g、21mmole)を添加し、反応物を、室温で2時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、捨てた。濾過物を、乾燥状態まで濃縮し、そして溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(35/65)を使用してシリカプラグによって精製した。生成物は、トランス−3−(N−Boc−3−オン−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(N−Boc−3−オン−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物である(収率:6.4g、92%)。
トランス−3−(N−Boc−3−オン−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(N−Boc−3−オン−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(2.3g、6.25mmole)、S−3−ヒドロキシピロリジン(1g、11.5mmole)およびチタニウム(IV)イソプロポシキド(5ml)を、100ml塩化メチレン中、室温で2時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.65g、12.5mmole)を添加し、反応物を、室温で一晩攪拌した。100mlの1N 水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を、セライトケーキを通して濾過した。有機層を水(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル/メタノールを使用するカラム(40分で、100/0〜50/50の勾配)によって精製した。生成物は、トランス−3−(N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(1.14g、42%)である。
トランス−3−(N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−(N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(0.4g、0.91mmole)を、25mlの塩化メチレン中に溶解し、次いで、25mlのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、100mlの塩化メチレンと100mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を、水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル/0.5Nメタノールを用いるカラム(40分で100/0〜0/100の勾配)によって精製した。生成物は、トランス−3−[3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−[3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物である(0.20g、65%)。
トランス−3−[3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−[3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(26mg、0.077mmole)および3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(13.1mg、0.077mmole)を、5mlの塩化メチレン中、室温で半時間攪拌した。反応溶液を、調製用TLCプレートに直接ロードし、プレートを純粋な酢酸エチル中で展開した。トランス異性体(N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−[トランス−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]へプト−3−イル]−N−[3−(s−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)プロピル]尿素(31.6mg HCl塩、75%))を、生成物としてプレートから単離した。
6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(方法5、工程2の手順bからの生成物、3g、11.8mmole)を、10mlの乾燥トルエン中に溶解した。この溶液を、100mlのトルエン中、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.3g、17.3mmole)およびトリエチルアルミニウム(トルエン中の88mlの2M溶液)の溶液に添加した。反応物を、80℃で一晩攪拌した。さらなるアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.3g、17.3mmole)およびトリメチルアルミニウム(トルエン中の8.8mlの2M溶液)を添加し、反応物を、25時間を超えて80℃まで加熱した。反応を、1N 水酸化ナトリウム(100ml)を添加することによってクエンチした。有機層を、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラム(40分で、0/100〜40/60の勾配)によって精製した。生成物は、6−[3−(2−オン−ジエチルケタールアミノイミノ)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタールである(2.1g、48%)。
6−[3−(2−オン−ジエチルケタールアミノイミノ)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(2.1g、5.6mmole)を、100mlメタノール中に溶解した。次いで、10mlの5N 塩酸塩を添加し、混合物を、3時間還流した。溶媒を除去し、残渣を、100mlの酢酸エチルと100mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを使用するカラム(40分で80/20〜0/100の勾配)によって精製した。生成物は、6-[3−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンである(0.67g、47%)。
6-[3−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(0.24g、0.95mmole)、1−ピロリジンプロパンアミン(0.48g、3.7mmole)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(2ml)を、50mlの塩化メチレン中、室温で2時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.7mmole)を、添加した。反応物を、室温で2時間攪拌した。50mlの1N HCl溶液を添加して、反応をクエンチし、水層を、塩化メチレン(2×50ml)で洗浄した。次いで、水層を、50%の水酸化ナトリウム溶液でpH14まで塩基性化し、100mlの塩化メチレンを添加した。混合物を、セライトケーキを通して濾過した。有機層を、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、メタノール中の塩化メチレン/0.5Nアンモニウムを使用するカラム(40分で、100/0〜0/100の勾配)によって精製した。生成物は、N−トランス−6−[3−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]へプト−3−イル]−1−ピロリジンプロパンアミンである(0.19g、55%)。
トランス−3−[N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−[N−Boc−3−(S−3−ヒドロキシピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物(方法7の工程3の生成物、0.74g、1.7mmole)を、100mlの塩化メチレンに溶解した。次いで、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.93g、5.8mmole)を添加し、混合物を、室温で3時間攪拌した。100mlの水を添加し、反応をクエンチした。有機層を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去した。残渣を、溶出液として塩化メチレン/メタノールを使用するカラム(30分で、100/0〜50/50の勾配)によって精製した。生成物は、トランス−3−[N−Boc−3−(R−3−フルオロピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンとシス−3−[N−Boc−3−(R−3−フルオロピロリジニル)−プロピルアミノ)−6−(3−シアノフェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの10対1混合物である(0.55g、74%)。
3−ブロモチオアニソール(15g、74mmole)を、200mlの乾燥THFに溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.0M、37ml、74mmole)を、半時間滴下漏斗によって添加した。n−ブチルリチウムを添加した後、反応物を、30分間−78℃で攪拌した。100mlの乾燥THF中、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(11.5g、74mmole)を、30分間別の滴下漏斗によって添加した。反応物を一晩攪拌し、温度を、−25℃までゆっくりと上げた。次いで、反応を、200mlの水を添加することによってクエンチし、200mlの酢酸エチルを添加した。有機層を、水(3×400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、溶出液として、ヘキサン/酢酸エチルを使用するカラム(50分で、100/0〜50/50の勾配)によって精製した。生成物は、4−(3−メチルチオ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オンエチレンケタールである(収率:14.5g、70%)。
4−(3−(メチルチオ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オンエチレンケタール(14.5g、52mmole)およびトリエチルアミン(10.4g、103mmole)を、200mlの塩化メチレンに溶解した。次いで、100mlの塩化メチレン中のメシルクロリド(8.8g、77mmole)を、1時間滴下した。混合物を、室温で2時間攪拌した。さらなるトリエチルアミンおよびメシルクロリド(最初と等量)を添加し、反応物を、室温で1時間攪拌した。200mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチした。有機層を、水(2×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムによって精製した。生成物は、4−(3−メチルチオ)フェニル)−3−シクロヘキサン−1−オンエチレンケタールである(収率:12.5g、92%)。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中の1M、108ml、108mmole)を、400mlの塩化メチレンと混合し、混合物を、−20℃まで冷却した。100mlの塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(12.4g、108mmole)を、15分で添加した。混合物を、−20℃で5分間攪拌した。次いで、70mlの塩化メチレン中のジヨードメタン(29g、108mmole)を、20分で添加し、混合物を5分間攪拌した。100mlの塩化メチレン中の4−(3−(メチルチオ)フェニル)−3−シクロヘキセン−1−オンエチレンケタール(9.5g、36.6mmole)を、10分で滴下した。混合物を、−5℃で一晩攪拌した。300mlの1N水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチした。有機層を、分離し、水(2×200ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラム(1時間で0/100〜40/60の勾配)によって精製した。生成物は、6−(3−(メチルチオ)フェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタールである(8.8g、88%)。
6−(3−(メチルチオ)フェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.6g、2.2mmole)およびトルエンスルホン酸(0.5g)を50mlのアセトン中で60℃まで3時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、100ml酢酸エチルと100mlの飽和重炭酸ナトリウム容器との間で分配した。有機層を、水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムによって精製した。生成物は、6−(3−(メチルチオ)フェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンである(収率:0.43g、86%)。
6−[3−(メチルチオ)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(0.43g、1.9mmole)、1−ピロリジンプロパンアミン(0.71g、5.5mmole)および新規の活性化モレキュラーシーブ(2g)を、50mlの塩化メチレン中、室温で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.7mmole)を添加した。反応物を、室温で2時間攪拌した。50mlの1N HCl溶液を添加し、反応をクエンチした。モレキュラーシーブを除去し、水層を、塩化メチレン(2×50ml)で洗浄した。次いで、水層を、50%の水酸化ナトリウム溶液でpH14まで塩基性化し、100mlの塩化メチレンを添加した。有機層を、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、メタノール中塩化メチレン/0.5N アンモニウムを使用するカラム(40分で100/0〜0/100の勾配)によって精製した。生成物は、主に、N−トランス−6−[3−(メチルチオ)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イル]−1−ピロリジンプロパンアミンであり、これ(0.31g、49%)を、さらなる精製をせずに次の工程において使用した。
N−トランス−6−[3−チオメトキシフェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イル]−1−ピロリジンプロパンアミン(80mg、0.24mmole)および3,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(74mg、0.48mmole)を、5mlのCH2CL2中で2時間攪拌した。反応溶液を、調製用TLCプレート上にロードした。このプレートを、EtOAc/MeOH(95/5)溶液によって展開し、生成物を、プレートから単離した。生成物は、SCH 643212(17.4 HCl塩、14%)である。N’−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[トランス−6−(3−(メチルチオ)フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イル]−N−[3−(s−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)プロピル]尿素。
6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(方法[[Pの場合において実施例123]]、工程2の手順bからの生成物、2g、3.9mmole)を、10mlの乾燥エタノール中に溶解した。塩化亜鉛(ヘキサン中の0.5N、1ml)を添加し、混合物を、電子レンジ中で200Wで10分間照射した。反応容器を室温まで冷却した後、100mlの酢酸エチルを、添加した。有機層を、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラム(1時間で0/100〜55/45の勾配)によって精製した。生成物は、6−[3−(オキサゾリノ−2−イル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.9g、38%)である。
6−[3−(オキサゾリノ−2−イル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.9g、3mmole)およびDDQ(1.37g、6mmole)を、100mlのトルエン中で2時間還流した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、100mlの1N水酸化ナトリウム溶液を、添加した。有機層を水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを使用するカラム(50分で100/0〜40/60の勾配)によって精製した。生成物は、6−[3−(2−オキサゾリル)フェニル]ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタールである(0.30g、34%)。
6−(3−メチルチオ)フェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(方法10の工程3による;1.0g、3.6mmol)を、100mlの塩化メチレン中に溶解した。次いで、m−クロロ過安息香酸(77%、0.81%,3.6mmol)を添加して、この反応物を、室温で1時間攪拌した。この反応物を、1N水酸化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。この生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカプラグによって精製した。この生成物は、6−(3−(メチルスルフィニル)フェニル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オンエチレンケタール(0.67g,63%)である。
N−[1−[2−[トランス−6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.10]へプト−3−イル][[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]−3−ピロリジニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(本明細書中に記載の方法によって調製される)(120mg,0.21mmol)を、10mlのMeOH中に溶解した。次いで、K2CO3(250mg,1.81mol)を、添加した、5mLの水を添加して、全てのK2CO3を溶解するために使用した。この反応混合物を、一晩攪拌した。次いで、溶媒を、減圧下で取り除いた。次いで、この油状の残渣を、30mLのCH2Cl2および20mLの水の中で分配した。この有機物を、水(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。この粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(0.35NH3)(100%CH2Cl2から100%MeOHまでの勾配)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物は、N−[2−(3−アミノ−1−ピロリジニル)エチル]−N−[トランス−6−(3−シアノフェニル)ビシクロ[4.1.0]へプト−3−イル]−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)尿素(総収量:75mg,75%)である。
適切な無水物、スルホニルクロリド、スルファモイルクロリド、カルボニルクロリド、またはイソシアネートを使用して、以下の化合物を、類似の手順で調製した:
(工程1)
ケトン(方法5の工程3による;0.97g、4.6mmol)を、窒素下で20mLのDCM中の2−アミノエタノール(0.31g,6mmol,1.当量)、Ti(OiPr)4(1.44g、1.1当量)と一晩混合した。この溶液を、氷浴を用いて冷却して、そして、NaBH4(0.18g,1.1当量)を添加した。30分後に、この氷浴を、取り除き、そして、さらに3.5時間後に、この反応をメタノールによってクエンチした。この溶媒を、取り除き、そして、EtOAcを、添加した。1N NaOHを用いて洗浄した後に、この粗生成物を、クロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3〜1:1)にかけて、所望の生成物(0.56g,48%)を得た。
上記の生成物(0.42g,1.64mmol)を、ジ−tert−ブチルカーボネート(0.42g,1.12当量)、NaHCO3(0.2g、1当量)、8mL THF、5mLの水で処理して、そして、室温で2時間攪拌した。EtOAcでの抽出および溶媒の除去によって0.7gを得、これを、10mL DCM中のDess−Martin試薬(1g,1.2当量)で直接処理した。室温で2時間攪拌した後に、この溶媒を除去し、そして、EtOAcを添加した。この有機層を、固形物が、溶媒素除去した後にみられなくなるまで数回、飽和NaHCO3で洗浄した。クロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3)によって、所望の生成物アルデヒド(0.48g,2工程で83%の収率)を得た。
上記のアルデヒド(280mg,0.79mmol)を、8mLのDCM中の、N,N−ジイソプロピルアミン(Fluka,0.57g,4当量)およびNaBH(OAc)3(0.84g、5当量)と混合して、24時間攪拌した。この反応を、MeOHでクエンチして、そして、この溶媒を、除去した。この粗生成物を、DCM中に再度溶解し、1N NaOHで洗浄した。この有機層を、樹脂結合イソシアネート(Argonaut,3.1g,6当量)で、4時間処理した。この粗生成物をろ過し、そして、この濾液を乾燥した。
上記の化合物を、50% TFA/DCMで一晩処理した。この溶媒を、除去して、2N NH3/MeOHを、添加し、そして完全に除去して、遊離アミンを定量的に得た。この遊離アミンを、DCM中に溶解して、コットンボールを介してこの塩を除去した。次いで、これを、5mLのDCM中の3,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(0.18g,1.5当量)で、室温にて1時間処理した。樹脂結合性トリスアミン(Argonaut,0.36g,2当量)を添加して、3時間添加した。濾過後に、この濾液を回収して156mgの所望の生成物(40%収率)を得た。
MCHレセプターを発現する、CHO細胞由来の膜を、5mM HEPESを用いて15分間、4℃にて細胞を溶解することによって、調製した。細胞溶解物を、遠心分離(12.5000×g,15分間)し、そしてこのペレットを、5mMのHEPES中に再懸濁した。96ウェルプレート(Microlite,Dynex Technologies)の各々について、1mgの細胞膜を、容積が10mlの結合緩衝液(25mM HEPES,10mM MGCl2、10mM NaCl,5mM MnCl2,0.1% BSA)中にて、10mgのコムギ胚凝集素SPAビーズ(Amersham)とともに5分間、4℃にてインキュベートした。この膜/ビーズ混合物を、遠心分離(1500×g,3.5分間)し、この上清を吸引し、そして、そのペレットを10mlの結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返しした。次いで、この膜/ビーズ混合物(100μl)を、50μlの500pM[125I]−MCH(NEN)および50mlの適切な濃度(所望の最終濃度の4倍の濃度)の化合物を含む、96ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、1μMのMCHを結合反応物中に含むことによって決定した。この結合反応物を、室温にて2時間インキュベートした。次いで、プレートをTOPCOUNTマイクロプレートシチレーションカウンター(Packard)中で分析した。データを分析して、Ki値をGraphPad Primを用いて決定した。
Claims (27)
- 構造式
Ar1は、C 6−14 アリール、5〜14個の環原子を含むヘテロアリール、(R7)p−置換C 6−14 アリールまたは5〜14個の環原子を含む(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてC 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、ハロ、−CN、C 1−20 アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、(C1〜C 8 )アルキレン−N(R9)2−S−(C 1−20 )アルキル、−S(O)−(C 1−20 )アルキル、−S(O2)−(C 1−20 )アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)(C 1−20 )アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Ar2は、C 6−14 アリール、5〜10個の環原子を含むヘテロアリール、(R7)p−置換C 6−14 アリールまたは5〜10個の環原子を含む(R7)p−置換ヘテロアリールであり、ここで、pが、1〜3の数であり、pが1より大きい場合、各R7は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてC 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、ハロ、−CN、C 1−20 アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R 8 )2、(C1〜C6)アルキレン−N(R9)2−S−(C 1−10 )アルキル、−S(O)−(C 1−10 )アルキル、−S(O2)−(C 1−20 )アルキル、−S(O2)N(R 6 )2、−N(R8)C(O)R5、(C1〜C6)N(R8)C(O)R5、NO2、−C(O)(C 4−10 )アルキル、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C=NOR8および以下:
Xは、O、S、またはN−(CN)であり;
Yは、単結合またはC 1−20 アルキレン基であり;
Zは、C4〜C8シクロアルキレンまたはC4〜C8ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該C4〜C8シクロアルキレン基またはC4〜C8ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に1つまたは2つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において1〜4個のR6基で置換され、ここで、各R6が、C 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、−OH、−N(R9)2、−NR9CO(C 1−20 )アルキル、(C 1−20 )アルコキシおよび−OC(O)−(C 1−10 )アルキルからなる群より独立して選択され、但し、R6が−OHまたは−N(R9)2である場合、R6は、窒素に隣接する炭素に結合せず、2つのR6基が、−OHである場合、どちらのR6もZ上の同じ炭素上に無く、さらに、2つのR6基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Zおよび該2つのR6基が、一緒に、5〜12個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し;
R1は、
R2は、水素またはC 1−20 アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、(C 3−10 )シクロアルキル(C 1−20 )アルキル、(C 1−20 )アルコキシ(C 1−20 )アルキレン−、C 6−14 アリール、(C 6−14 )アリール(C 1−20 )アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C 1−20 )アルキル、−S(O2)(C 1−20 )アルキル、−S(O2)(C 6−14 )アリール、−S(O2)N(H)(C 1−20 )アルキル、−S(O2)N(C 1−20 アルキル)2、−S(O2)(C 1−20 )アルキル、−S(O2)ヘテロシクロアルキル、−C(O)(C 1−20 )アルキル、−C(O)(C 6−14 )アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロシクロアルキル、−C(O)N(H)(C 1−20 )アルキル、−C(O)N(C 1−20 アルキル)2、−C(O)N(H)(C 6−14 )アリール、−C(O)O(C 1−20 )アルキル、−C(O)O(C 6−14 )アリールまたは(C 1−20 )アルキレン−C(O)O(C 1−20 )アルキルであり、ここで、該アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得、該ヘテロアリールは、5〜14個の環原子を含み、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、3〜10個の環原子を含み;
R4は、R3、C 1−20 アルコキシまたは−N(R3)2であり、但し、R4が硫黄原子に結合される場合、R4は、水素ではなく;
R5は、水素、−N(R3)2、C 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル(C 1−20 )アルキル、C 6−14 アリール、(C 6−14 )アリール(C 1−20 )アルキル、ヘテロアリール(C 1−20 )アルキル、(C 1−20 )アルコキシまたは(C 1−20 )アルコキシ(C 1−20 )アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得、そして該ヘテロアリールが、5〜14個の環原子を含み;
R8は、水素、C 1−20 アルキルまたはC 3−10 シクロアルキルであり;
R9は、水素、−C(O)(C 1−20 )アルキルまたは−S(O2)(C 1−20 )アルキルであり;
但し、
−N(R3)2の各R3は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;
−C(O)N(R8)2、−N(R9)2および−S(O2)N(R8)2の各々のR8およびR9は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され;そして
上記化学式において、各R3およびR4が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
Ar1およびAr2が、独立して、フェニル、ピリジル、R 7 −置換フェニルまたはR 7 −置換ピリジルから選択され、該Ar 1 およびAr 2 が同じであるかまたは異なり、独立して選択され、R7は、1〜3個であり、同じであり得るかまたは異なり得、各々独立してC 1−20 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、ハロ、−CN、C 1−20 アルコキシ、−CF3、−OCF3、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2 、−S−C 1−20 アルキル、−S(O)−(C 1−20 )アルキル、−S(O2)−(C 1−20 )アルキル、−S(O2)N(R8)2、−N(R8)C(O)R5 、NO2、
Xは、Oであり;
Yは、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−であり;
R1は、
R3は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−、C 6 − 14 アリール、(C 6 − 14 )アラルキル、(C 1 − 20 )ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C 1 − 20 )アラルキルであり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基またはシクロアルキル基の各々が、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得、該ヘテロアリールが、5〜14個の環原子を含み、そして該ヘテロシクリルが、3〜10個の環原子を含み;
R4は、R3、(C1〜C6)アルコキシまたは−N(R3)2であり、ここで、各R3が同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され、但し、R4が硫黄原子に結合される場合、R4は、水素ではなく;
R5は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、C 6 − 14 アリール、(C 6 − 14 )アリール(C 1 − 20 )アルキル、ヘテロアリール(C 1 − 20 )アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得、そして該ヘテロアリールが、5〜14個の環原子を含み;
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C7)シクロアルキルである、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、Ar1は、R7−置換フェニルであり、該R7が、Zに対する連結点に関して、該置換フェニルの3位に位置付けられる1つの基である、化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、R7が、−CN、−OCF3、クロロ、−C(O)N(R8)2、−N(R9)2、または−N(R8)C(O)R5である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、Ar1は、ピリジルであり、そしてAr2は、ハロ置換フェニルまたは(CF3)置換フェニルである、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、Ar1は、ピリジルであり、そしてAr2は、ハロ置換ピリジルまたは(CF3)置換ピリジルである、化合物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項7に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の薬学的組成物であって、前記摂食障害が、過食症である、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の薬学的組成物であって、前記代謝障害が、肥満である、薬学的組成物。
- 請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記摂食障害が、過食症である、薬学的組成物。
- 請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記代謝障害が、肥満である、薬学的組成物。
- 肥満に関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 肥満に関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項7に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 請求項15に記載の薬学的組成物であって、前記肥満に関連する障害が、II型糖尿病、インシュリン耐性、高脂血症または高血圧のうちの少なくとも1つである、薬学的組成物。
- 請求項16に記載の薬学的組成物であって、前記肥満に関連する障害が、II型糖尿病、インシュリン耐性、高脂血症または高血圧のうちの少なくとも1つである、薬学的組成物。
- 大うつ病、躁鬱病、不安症、精神分裂病および睡眠障害を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 大うつ病、躁鬱病、不安症、精神分裂病および睡眠障害を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項7に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 摂食障害を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、
第1化合物であって、該第1化合物が、請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1化合物;および
第2化合物であって、該第2化合物が、β3アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および/または食欲抑制剤である、第2化合物、
を含む、
薬学的組成物。 - 摂食障害を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、
第1化合物であって、該第1化合物が、請求項7に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1化合物;および
第2化合物であって、該第2化合物が、β3アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および/または食欲抑制剤である、第2化合物、
を含む、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の
第1化合物であって、該第1化合物が、請求項1に記載の化合物であるか、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第1化合物;
第2化合物であって、該第2化合物が、β3アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および/または食欲抑制剤である、第2化合物;および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の
第1化合物であって、該第1化合物が、請求項1に記載の化合物であるか、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第1化合物;
第2化合物であって、該第2化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第2化合物;および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。 - 治療的に有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 治療的に有効量の少なくとも1種の請求項7に記載の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するための方法。
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