MXPA04005503A - Derivados de n-aril-n??arilcicloalquilurea como antagonistas de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Derivados de n-aril-n??arilcicloalquilurea como antagonistas de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento de la obesidad.

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Abstract

La presente invencion describe compuestos de la formula I(Ver formula I)que son antagonistas novedosos para la hormona concentradora de melanina (MCH), asi como metodos para preparar dichos compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden tales antagonistas de la MCH asi como metodos para utilizarlos para tratar la obesidad, trastornos metabolicos, trastornos de la alimentacion tales como la hiperfagia y diabetes.

Description

DERIVADOS DE N-ARIL-N'-ARILCICLOALQUILUREA COMO ANTAGONISTAS PE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD REFERENCIA RECIPROCA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses 60/337,262 presentada el 4 de diciembre de 2001 y 60/399,853 presentada el 31. de julio de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y de la alimentación, a compuestos novedosos que tienen actividad moduíadora del receptor de MCH, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales moduladores, a métodos de preparación de tales moduladores y métodos de uso de tales moduladores para tratar la obesidad, diabetes y trastornos relacionados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se encontró por primera vez la MCH, un péptido cíclico, diez años atrás, en peces teleósteos, donde parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido el tema de investigación en cuanto a su posible función como reguladora del comportamiento alimenticio en mamíferos. Como informó Shimada et al, Nature, Volumen 396 (17 de diciembre de 1998), págs. 670-673, los ratones que tenían insuficiencia de MCH redujeron su peso corporal y delgadez debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de estos hallazgos, se sugirió que los antagonistas de MCH podrían ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La patente estadounidense No. 5,908,830 divulga una terapia combinada para el tratamiento de la diabetes u obesidad que comprende la administración de un agente que incrementa la velocidad metabólica y un agente que modifica el comportamiento alimenticio, un ejemplo de esto último es un antagonista de MCH. Además, los antagonistas del receptor de MCH también pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad. Browsky et al., Nature Medicine, 8, págs. 825-830 (1 de agosto de 2002).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee compuestos novedosos que tienen actividad antagonista de MCH. Estos compuestos están representados por la fórmula estructural I: fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en la cual Ar1 es arilo, hetéroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alqu¡len(CrC6)-N(R9)2 -S-alquilo, -S(O)-alquil0, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, ind ' i, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etiiendioxi, Ar2 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7) , en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alquilen(C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi, X es O, S o N-(CN); Y es un enlace simple o un grupo alquileno; Z es un cicloalquileno C4-Ca o heterocícloalquileno C4-C8 en donde cada uno de dichos grupos cicloalquileno C4-Cs o heterocícloalquileno C4-C8 contiene uno o dos enlaces dobles dentro del anillo cíclico y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6 en el anillo en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, -OH, -N(R9)2, -NR9CO-alquilo, alcoxi y -OC(O)-alquilo, con la condición de que cuando R6 es -OH o -N(R9)2, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando dos grupos R6 son -OH, ningún R6 está en el mismo carbono en Z y además que dos grupos R6 pueden estar unidos opcionalmente de modo que Z y dichos dos grupos R6 juntos formen un grupo bicicloalquileno o bicicloheteroalquileno que contiene de 5 a 12 átomos; R1 es arilo, heteroarilo o R1 es -N(R3)2, -N(H)C(0)-alquüen-N(R3)2, -C(0)N(H)-alquilen-N(R3)2l -C(0)N-(alqu¡l)alquilen-N(R3)2, -alqu¡len-C(H)(OH)-alquilen-N(R3)2, -N-(a!quiI)alquilen-N(R3)2, -N(H)-alqu¡len-C(0)R5, -N-(alquil)alquilen-N-(alqui!)-S(02)R5 o -N-(alquil)aIquilen-C(0)N(R3)2; R2 es hidrógeno o alquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilen-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)-arilo, -S(02)N(H)-alquilo, -S(02)N-(alquilo)2, -S(02)-alquilo, -S(02)-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalqu¡lo, -C(0)N(H)-alquilo, -C(Q)N- (alquilo)2, -C(0)N(H)-arilo, -C(0)0-alquilo, C(0)0-arilo o alquilen-C(0)0-alquílo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi o -N(R3)2, con la condición de que cuando R4 está unido a un átomo de azufre entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -N(R3)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi o alcoxialquilen-, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R9 es hidrógeno, -C(0)-alquilo o -S(02)-alquilo. R10 es R5 o halógeno; con las siguientes condiciones: que cada R3 de -N(R3)2 pueden ser igual o diferente y se selecciona independientemente; que cada R8 y R9 de -C(0)N(R8)2> -N(R9)2 y -S(02)N(R8)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; y que en las fórmulas químicas anteriores, cada R3 y R4 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente.
La presente invención además está dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad y los trastornos alimenticios tales como hiperfagia. En un aspecto, la invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprende tratar la obesidad con una cantidad del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que están representados por la fórmula estructural I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde las diversas porciones son como se describieron anteriormente. Los compuestos de fórmula I puede administrarse como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricamente puros. Un grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula I en donde Ar1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2. -N(R9)2> alquilen(CrC6)-N(R9)2 -S-alquilo, -S(0)-alqui!o, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, (C C6)- N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en en donde dicha porción cíclica, junto con Ar1, opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi, Ar2 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCFs, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alquilenCC Q - ÍR^ C R5, N02, - C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazol; y ad^^s en donde si y dos grupos R son adyacentes, dichas porciones R adyacente pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi, X es O; un enlace simple o un grupo -alquilen(d-C4)- Z es o un cicloalquileno C4-C8 o heterocicloalquileno C4-Cs en donde cada uno de dichos grupos cicloalquileno C4-C8 o heterocicloalquileno C4-C8 contienen opcionalmente uno o dos enlaces dobles dentro del anillo cíclico y están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R6 en el anillo en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, -OH, aicoxi y -OC(0)-alquilo, con la condición de que cuando R6 es OH, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando dos grupos R6 son -OH, ningún R6 está en el mismo carbono en Z y además que dos grupos R6 pueden estar unidos opcionalmente de modo que Z y dichos dos grupos R6 juntos formen un grupo bicicloalquileno o bicicloheteroalquileno que contiene de 5 a 12 átomos; R1 es -NHC(0)-alquiien(C2-C3)-N(R3)2l -C(0)NH-alquilen(C2-C3)-N(R3)2, -C(0)N(CH3)-alqu¡len(C2-C3)-N(R3)2, -alquilen-C(H)(OH)-alqulen(C C2)-N(R3)2, -N(CH3)-alquilen(C2-C3)-N(R3)2, -N(H)-alquilen(C2-C3)-C(0)R5, -N(CH3)-alquilen(C2-C3)-N(CH3)S(02)R5 o -N(CH3)-alquilen(C2-C3)-C(0)N(R3)2) en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente; R2 es hidrógeno o -alqu¡lo(CrC6); cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilen-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)-arilo, S(02)N(H)-alquílo, -S(02)N-(alqui!o)2, -S(02)-alquilo, -S(02)-heterocicloalqu¡lo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalqu¡lo, -C(0)N(H)-alquilo, -C(0)N-(alquilo)2, -C(0)N(H)-arilo, -C(0)0-alquilo, .C(0)0-arilo o alqu¡len-C(0)0-alquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi(CrC6) o -N(R3)2, con la condición de que cuando R4 está unido a un átomo de azufre entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -N(R3)2, -alquilo(Ci-C6), -cicloalquiio(C3-C7), -cicloalquil(C3-C7)alquilo(CrC6), arilo, aralquilo, heteroaralquilo, -alcoxi(C C6) o -alcoxi(CrC6)alquilen(CrC6)-, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R6 es -alquilo(C C6), cicloalquilo(C3-C6), -OH, -0-alquilo(CrC6), -OC(0)-alqu¡lo(CrC6), con la condición de que cuando Re es -OH, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando m es 2 y ambos R6 son -OH, ningún R6 está en el mismo carbono en Z; R8 es hidrógeno, -alquilo(Ci-Ce) o -cicloalquilo(C3-C7); con las siguientes condiciones que cada R3 de -N(R3)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; que cada R8 y R9 de -C(0)N(R8)2, -N(R9)2 y -S(02)N(R8)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; y que en las fórmulas químicas anteriores, cada R3 y R4 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquéllos en los cuales Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre fenilo, piridilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2 -N(R9)2l alquilen(C C6)-N(R9)2-S-alqu¡lo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8 o C=NOR8 X es O; Y es un enlace simple o -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-¡ R es R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, -alquilo(C C6), -cicloalquilmetilo(C3-C7), alcoxi(CrC6)alquilen(Ci-C6)- o S02alquilo. Otro grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en donde Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre fenilo, piridilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3> -C(0)N(R8)2 -N(R9)2, alquilen(CrC6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8 o C=NOR8; X es O; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R1 es -N(R3)2 o -C(0)NH-alquilen(C2-C3)-N(R3)2; y R3 es hidrógeno, -alquilo(Ci.C6), -aralquilo(Ci.C6), heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -alquilo(Ci-C6) sustituido con halo, -alquilo(Ci.C6) sustituido con hidroxi, -cicloa!quilo(C3-C7), en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente. Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, piridilo, fenilo sustituido con R7 o piridilo sustituido con R7, en donde dicho Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente y R7 es de 1 a 3 que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, -S-alquilo, -S(0)-alqu¡lo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2l-N(R8)C(0)R5, -NO2, en donde cada R8 y R9 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente o dos grupos R7 adyacentes pueden ser unidos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; X es O; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R es R3 es hidrógeno, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6)alquilen(CrC6)-, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o ó cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi(Ci-C6) o -N(R3)2 en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente, con la condición de que cuando R4 está unido a un átomo de azufre entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -alquilo(CrC6), -cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC6), arilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi(C C6) o alcoxiíC CeJalquileníC CB)-, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R8 es hidrógeno, -alquilo(d-C6) o -cicloalquilo(C3-C7). Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Ar1 es fenilo sustituido con R7 y dicho R7 es un grupo posicionado en la posición 3- de dicho fenilo sustituido con respecto al punto de enlace a Z. Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde R7 es -CN, -OCF3, cloro, -C(O)N(R8)2, -N(R9)2 o -N(R8)C(O)R5. Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Ar1 es piridilo y Ar2 es fenilo sustituido con halo o fenilo sustituido con (CF3).
Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Ar1 es piridilo y Ar2 es piridilo sustituido con halo o piridilo sustituido con (CF3). Un conjunto de compuestos preferidos se enumeran en las Tablas 1 , 1a y 1b. Salvo en el caso que se exprese lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a toda la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin considerar si el término se utiliza por si mismo o en combinación con otros términos. Por lo tanto la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones de "alquilo", de "alcoxi", "alquilamino", etc. Como se utilizó anteriormente y a lo largo de la presente memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tendrán los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto al humano como a otros animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser de cadena recta o ramificada y comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en ia cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N-(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en ia cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido. por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano y alcoxi. ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que comprende al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada, ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo y 2-butinilo. El término "Alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y -cicloalquilo. "Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene valencias libres sobre dos átomos de carbono, ejemplos no limitativos incluyen metileno, etileno, propileno y similares. El término "alquileno sustituido" significa que el grupo alquileno puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N-(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. "Arilo" significa un sistema anular monocíclio o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arallquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo y heterociclilo. ejemplos no limitativo de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo puede estar además sustituido por la unión de dos carbonos adyacentes en su anillo- aromático mediante una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tal como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares.
"Arileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de dos átomos de carbono en el anillo, ejemplos no limitativos incluyen fenileno y similares. "Alquilendioxi" significa una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como los siguientes ejemplos no limitativos que incluyen metilendioxi, etilendioxi y similares. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más átomos en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquílo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo, cicloalquenilo y hterociclilo. El prefijo aza, oxa o tia precediendo el nombre radical heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente en la forma de un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. ejemplos no-limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo y similares. "Heteroarileno" significa un grupo bivalente derivado de un compuesto aromático heterocíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de dos átomos de carbono en el anillo tal como, por ejemplo, el grupo bivalente derivado de piridina, pirrol y similares. "Aralquílo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se describieron anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y un naftilenilmetilo. El enlace a la estructura madre es a través del alquilo. El término "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente a partir del grupo consistente de halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N-(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-a!quilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son como se describieron previamente. Los alquiladlos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tóliio. El enlace a la estructura madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteoaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. ejemplos no limitativos de cílcoalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y similares, ejemplos no limitativos de ciclocalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo y los más preferidos son flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el aquilo está reemplazado por un grupo halo definido anteriormente. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteoaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Heterociclilo" o "Heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia precediendo el nombre radical heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente en forma de un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroariio, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, aiquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinílo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteoaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual el arilo y el alquenilo son como se describieron previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace a la estructura madre es a través del alquenilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados Incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. E! enlace a la estructura madre es a través del alquilo. El "heteroaralquilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiladlo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialqullo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiitio, heteoaralquiitio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilos adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace a la estructura madre es a través del alquenilo. "Aicoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en el cual el alquilo y el acoxi son como se definieron previamente, ejemplos no limitativos de grupos aicoxialquilo adecuados incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es como se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)- o cicloalquinilo-C(O)-en el cual los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace a la estructura madre es a través del carbonilo,. Los acilos preferidos contiene un alquilo inferior, ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo y ciclohexanoílo.
"Aroílo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la estructura madre es a través del carbonilo. ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e ¡sopropoxi. El grupo alquilo está unido a una porción adyacente a través del éter oxígeno. El término "alcoxi sustituido" significa que la porción alquilo del grupo alcoxi puede estar sustituida por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N-(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente, ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la estructura madre es a través del éter oxígeno. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno es reemplazado por un grupo alquilo como se definió anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace a la estructura madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente, ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la estructura madre es a través del azufre. "Araiquiitio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo araiquiitio adecuado es benciltio. El enlace a la estructura madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido anteriormente unido a una porción adyacente a través de un carbonilo. ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilos incluyen -C(0)-CH3) -C(0)-CH2CH3 y similares. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la estructura madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la estructura madre es a través del sulfonilo.
"Alquüsulfinilo" significa un grupo alquii-S(O). Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la estructura madre es a través del sulflnilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la estructura madre es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace a la estructura madre es a través del sulfinilo. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. Conforme se utiliza en la presente, el término "composición" tiende a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados en la presente. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra una variedad de grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan al latís de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para tratar un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o trastorno mediado por CH y de este modo le produce el efecto terapéutico deseado. El compuesto de fórmula I forma sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Con referencia a un compuesto de fórmula I, se entiende en la presente que se hace referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)" , como se emplea en la presente, significa sales acidógenas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como a una porción acidógena, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien se pueden utilizar también otras sales. Las sales del compuesto de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulforiatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilfsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glícerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodohidratos, 2-hídroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, priopionatos, salicilatos, succinatos, sulfatas, sultanatos (tal como los mencionados en la presente), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosiiatos), undecanoatos similares. De forma adicional, entran en consideración los ácidos que generalmente son considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S.Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. Of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson er al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas revelaciones se incorporan a la presente como referencia.
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales alcalino metálicas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucam¡nas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden estar cuaternizados con agentes tales como haiuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo) sulfates de dialquilo (por ejemplo sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamiio), haiuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haiuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas estas sales de ácido y sales de base son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de fórmula I y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los esteroisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser sustancialmente libres de otros isómeros o pueden mezclarse, por ejemplo; como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como lo definió las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "soivato" y similares, se aplican igualmente a la sal y solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotameros, tautómeros o racematos de los compuestos inventados. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en toda otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH) de alta afinidad, muy selectivos, útiles para el tratamiento de la obesidad.
Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o trastorno mediado por MCH, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar trastornos alimenticios y metabólicos tal como la bulimia y la anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar la celulitis y la acumulación de grasas que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar la diabetes tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Además del efecto "directo" de los compuestos de la presente invención sobre el subtipo de MCH, existen enfermedades y trastornos que se beneficiarán de la pérdida de peso tal como la resistencia a la insulina, la tolerancia deteriorada a la glucosa, la diabetes Tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para tratar trastornos mentales tales como depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprende el tratamiento de la obesidad con una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I, pueden producirse mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica utilizando ya sea una síntesis de fase solución o fase sólida como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y ejemplos a continuación. Los compuestos de la presente invención de tipo 1a y 1b se pueden preparar como se muestra a continuación en el esquema 1.
ESQUEMA 1 _Br Acetona ?G Ts0H, reflu¡0 3 1a Se trata un bromuro de arilo 2 con un reactivo de organolitio como n-butil-Iitio en un solvente como THF o éter a una temperatura desde - 00°C hasta 0°C seguido de reacción con una diona monocetal 3, donde Za y Zb junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo Z como se definió con anterioridad. El cetal del diol resultante 4 se elimina bajo condiciones, ácidas y la cetona se somete a aminación reductiva seguido de formación de urea para dar los compuestos del tipo 1a. Éstos pueden convertirse en compuestos del tipo 1 b por tratamiento con ácido fuerte. Los compuestos del tipo 1c pueden prepararse como se muestra en el esquema 2: ESQUEMA 2 1c El intermediario 5 del esquema 2 se trata con ácido fuerte para dar la olefina 7. Ésta se reduce usando hidrógeno y un catalizador apropiado como platino sobre carbono para dar el compuesto 8. Usando condiciones análogas a las que se muestran para el compuesto 5 en el esquema 1 , el compuesto 8 se transforma en los compuestos de tipo 1 c.
Los compuestos de tipo 1d pueden prepararse como se muestra en el esquema 3: ESQUEMA 3 1d El intermediario 7 del esquema 2 se protege como su cetal en condiciones estándar. La olefina resultante se ciclopropana en condiciones conocidas, como por medio del tratamiento con diyoduro de metileno y dietilzinc en presencia de ácido como TFA. Luego del procesamiento, el producto en bruto se trata con un ácido fuerte como TFA para dar la cetona 9. En forma alternativa, el intermediario 4 del esquema 1 puede deshidratarse, por ejemplo con cloruro de metansulfonilo en presencia de trietilamina y luego convertirse a la cetona 9 de un modo similar a 7. La cetona se convierte en los productos del tipo d usando los métodos definidos en el esquema 1. Los compuestos de esta invención del tipo 1 b pueden prepararse, además, como se muestra a continuación en ef esquema 4: ESQUEMA 4 c) ácido 12 1b Un bromuro de arilo 1 se trata con un reactivo de organolitio como /7-butil-litio en un solvente como THF o éter dietílico a -80°C seguido de la reacción con una enona 10, donde Za y Zb con los carbonos a los cuales están unidos constituyen un grupo Z como se definió con anterioridad y W es cualquier grupo alquilo. La inactivación con una solución de ácido como ácido clorhídrico brinda la enona 11. La aminación reductiva y el tratamiento con un ¡socianato en condiciones estándar brinda los compuestos del tipo 1b. El bromuro de arilo inicial 1 y la enona 10 son productos comerciales o preparados a través de procedimientos conocidos. Los compuestos de esta invención del tipo 1d pueden prepararse, además, como se muestra a continuación en el esquema 5: ESQUEMA 5 lo de in* La enona 1 se reduce al alcohol alílico 13 con un agente reductor como borohidruro de sodio. La ciclopropanación de 13 ocurre luego del tratamiento con Et2?n y CH2I2 para obtener el alcohol ciclopropílico 14. La oxidación procede en condiciones estándar, como por ejemplo a través del tratamiento con periodinano de Dess-Martin para dar la cetona 15. La aminación reductiva y el tratamiento con un isocianato en condiciones estándar brinda los compuestos del tipo 1d. Otra preparación adicional de los compuestos del tipo 1d procede de acuerdo con el esquema 6.
ESQUEMA 6 18b La cetona 15 sufre aminación reductiva para proveer el amino- alcohol 17. El nitrógeno básico de 17 se protege usando métodos estándar, como la formación de carbamato. El grupo hidroxilo de 17 puede activarse usando una variedad de métodos, como la conversión en un bromuro 18a o " por oxidación al aldehido o la cetona 18b. El tratamiento de 18a con una amina (definida aquí como R1) o 18b con una amina en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio da 19. La desprotección, como por eliminación con ácido del carbamato y el tratamiento de la amina resultante con un isocianato da los compuestos del tipo 1d. Los compuestos del tipo 1 e pueden prepararse de acuerdo con el esquema 7: ESQUEMA 7 — ' 1e Una cetona 20, en la cual Zc y Zd junto con los carbonos a los cuales están unidos y el grupo C=0 forman un anillo que constituye un grupo Z como se definió con anterioridad, se trata con una base como sodamida en un solvente como THF, seguido de reacción con un halogenuro de alquilo como yoduro de metilo. La cetona resultante 21 se trata luego con una base y un anhídrido sulfónico y el triflato enólico 22 se acopla a un ácido arilborónico con un catalizador como Pd(PhsP)4 para dar 23. El acetal se quita en condiciones ácidas y la cetona resultante se somete a aminación reductiva seguida de formación de urea como se describió anteriormente para dar los compuestos del tipo 1e. Un método de preparación de los compuestos del tipo 1f procede de acuerdo con el esquema 8: ESQUEMA 8 El éter enólico 26, en el cual Zc es como se definió con anterioridad, se bromina para proveer el bromuro de vinilo 27. La enona 27 se reduce al alcohol alílico 28 con un agente reductor como borohidruro de sodio. El acoplamiento cruzado de 28 con un ácido borónico suministra el enol arilado 29. La ciclopropanación de 19 ocurre luego del tratamiento con Et2Zn y CH2I2 para obtener el alcohol isopropílico 30. La oxidación procede en condiciones estándar, como por el tratamiento con periodinano de Dess-Martin para dar la cetona 3 . La aminación reductiva y el tratamiento con un isocianato en condiciones estándar brinda los compuestos del tipo f. Un método adicional para la preparación de los compuestos del tipo 1d procede de acuerdo con el esquema 9; ESQUEMA 9 Martin 33 1d La cetona 15, en la cual Za y Zb son como se definieron con anterioridad, sufre aminación reductiva para proveer el amino-alcohol 17. El tratamiento de la amina resultante con un ¡socianato seguido de oxidación del hidroxilo con un oxidante apropiado brinda el aldehido 33. La aminación reductiva de 33 con una amina (definida aquí como R1) brinda los compuestos del tipo 1d. Los compuestos del tipo 1 g pueden prepararse de acuerdo con ESQUEMA 10 ig La enona 7a, preparada como se describió en el esquema 2, se trata con una base fuerte como hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un agente de sililación como cloruro de trimetilsililo, seguido del tratamiento con un agente alquilante como yoduro de metilo para dar, luego de la purificación, el compuesto 34. Éste puede convertirse en el compuesto 1 g a través de métodos análogos a los que se describieron con anterioridad. En algunos casos, los procedimientos que se describen en el esquema 1 -esquema 0 pueden llevarse a cabo en forma opcional en formato de síntesis paralelo o de biblioteca usando reactivos adheridos a resina tanto como reactivo o como auxiliar en la purificación, como por ejemplo, isocianato adherido a resina para depurar el exceso de aminas o resina de trisamina para depurar el exceso de isocianato. En algunos casos, un compuesto de esta invención puede convertirse en otro compuesto de esta invención a través de transformaciones conocidas del grupo funcional. Por ejemplo, un grupo R1 de esta invención puede convertirse en otro grupo R1 de esta invención usando métodos estándar conocidos por aquellos expertos en el arte, incluyendo, por ejemplo, reacciones de alquilación, alquilación reductiva, acilación, sulfonilación o hidrólisis. En un ejemplo adicional, los compuestos en los cuales R7 es un sulfuro pueden oxidarse al correspondiente sulfóxido y sulfona y los compuestos en los cuales R7 es un nitrilo pueden convertirse en, entre otros, los derivados análogos de imidazol, oxazol, tetrazol, aldehido, ácido carboxílico, carboxamida o metilamina. Otras transformaciones posibles de un compuesto de esta invención en otro resultarán obvias para los expertos en el arte. Aún otro aspecto adicional de esta invención son las combinaciones de,, por lo menos, un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un compuesto de los compuestos como se ilustran a continuación. Conforme a lo anterior, otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de la obesidad que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo un humano hombre o mujer) a. una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula 1 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o antianoréctico como un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorético o un antagonista de NPY donde las cantidades de dicho primero y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Esta invención se refiere, además, a una composición combinada farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o antianoréctico como un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY; y/o en forma opcional un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente aceptables para uso farmacéutico en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o antianoréctico como un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente aceptables para uso farmacéutico en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en el cual el primero y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Los agentes antiobesidad y/o anorexígenos preferidos (tomados solos o en cualquiera de sus combinaciones) en los métodos de combinación, composiciones combinadas y equipos combinados anteriores, son: fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina-A (denominado de aquí en adelante CCK-A), un inhibidor de recaptación de monoamina (como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de la dopamina (como bromocriptina), un agonista o imitador del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de canabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (denominada a continuación "leptina"), un análogo de la leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de lipasa Gl (como el orlistat). Otros agentes anorexígenos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandoresterona o sus análogos, agonistas y antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína que se une a la urocortina, agonistas del receptor de péptido 1 con aspecto de glucagon como Exedina y factores neurotróficos ciliares como Axoquina. Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de la diabetes que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo un humano hombre o mujer) a. una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (que incluye preparaciones de insulina biodisponibles), un imitador de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gama como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida. 'gliburida o clorpropamida, en el cual las cantidades de dicho primero y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Esta invención se refiere, además, a una composición farmacéutica combinada que comprende, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato aceptables para uso farmacéutico de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (que incluye preparaciones de insulina biodisponibles), un imitador de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gama como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y en forma opcional un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (que incluye preparaciones de insulina biodisponibles), un imitador de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gama como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en el cual el primero y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico. Con preferencia, la preparación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr la finalidad deseada.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, con preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación específica. La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular es propia de los conocimientos en el arte. Para conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según los requerimientos. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico se regularán de acuerdo con el criterio del clínico a cargo, considerando' factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendada para la administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, con preferencia 1 mg/día hasta 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Esta invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos como la obesidad y trastornos en la alimentación como la hiperfagia.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los vehículos inertes, aceptables para uso farmacéutico, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, caché y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los caché y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral, ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación de las diferentes composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse las soluciones a base de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral ó el agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir, además, soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además, se incluyen las preparaciones de forma sólida que se deben convertir, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida tanto para administración oral como parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden administrarse, además, por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles, y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio convencionales en el arte para este fin. Los compuestos de esta invención pueden aplicarse, además, por vía subcutánea. Con preferencia, el compuesto se administra por vía oral. La invención que se describe aquí se ejemplifica a través de las siguientes preparaciones y los siguientes ejemplos que no deben construirse como límite del alcance de la memoria descriptiva. Las vías mecánicas y las estructuras análogas alternativas serán obvias para aquellos expertos en el arte. En los casos en que se presenten datos de RMN (NMR), los espectros de 1H se obtuvieron tanto en Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se indican como ppm bajo el campo de Me4SI con números de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. En los casos en que se presentan datos de CL/EM (LC/MS), el análisis se realizó usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna Shimadzu SCL- 0A: Altech platinum C18, 3 mieras, 33 m x 7 mm ID; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min. - 95% CH3CN, 7 min. - 95% CH3CN, 7.5 min. - 10% CH3CN, 9 min - detención. Se suministran el tiempo de retención y los iones originales observados. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos a través de sus abreviaturas entre paréntesis: latografía de capa delgada (TLC); acetato de etilo (AcOEt o EtOAc); triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc3)); carbonato de di-t-butilo (BOC20); trifluoroacetato (TFA); cloruro de amonio (NH4CI); tetraisopropóxido de titanio (Ti(0-iPr)4); ?,?'-diisopropiletilamina (iPr4NEt); trietilamina (Et3N o TEA); butoxicarbonilo (n-Boc o Boc); espectroscopia por resonancia magnética nuclear (H RMN); cromatografía líquida, espectro de masa (LCMS); espectrometría de masa de alto rendimiento (HRMS); hexano (hex); mililitros (mi); milimoles (mmol); microlitros (µ?); gramos (g); miligramos (mg); temperatura ambiente aproximadamente 25°C (rt).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no se construyen como límite del alcance de la invención que se describe aquí.
METODO 1 EJEMPLO 1 Paso 1 Se disolvió 3-bromobenzonitrilo (20 g, 0.1 1 mol) en 500 mi de THF anhidro y la solución se enfrió hasta -100°C. Se agregó n-Butil-litio (1.6 M en hexano, 68 mi, 0.11 mol) durante una hora a través de un embudo de adición. Durante este tiempo, la temperatura dentro del matraz de reacción se mantuvo por debajo de -95°C. Luego de agregar el n-butil-litio, la reacción se agitó a -95°C durante 0 minutos. Se agregó 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (17.1 g, 0.1 1 mol) en 100 mi de THF anhidro a través de otro embudo de adición durante una hora. Durante este tiempo, la temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de -75°C. La reacción se agitó durante 30 minutos y la temperatura se elevó lentamente hasta -25°C. La reacción se inactivo a través del agregado de 200 mi de agua y se agregó un litro de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 400 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se recristalizo a partir de una mezcla de acetato de etilo/ hexano para dar lugar a 15.5 g de producto puro. El producto en bruto de la solución madre se purificó por cromatografía flash usando hexano/ acetato de etilo (79/30) como eluyente. Se obtuvo un adicional de 8.0 g de producto puro de la columna. (Rendimiento total: 23.5 g, 82%).
Paso 2 El producto del paso 1 (1.5 g, 5.8 mmol) se disolvió en 100 mi de acetona y se agregó ácido toluensulfónico monohidrato (0.2 g). La reacción reflujo durante 1 hora. Se quitó la acetona y el residuo se disolvió en 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio. Luego de eliminar el solvente, el residuo (1.2 g, 100%) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. En forma alternativa, el producto del paso 1 puede tratarse con TFA como se describe en el ejemplo 91 para eliminar el grupo hidroxilo produciendo como rendimiento la olefina correspondiente.
Paso 3 El producto del paso 2 (1.4 g, 6.5 mmol), 1-(2-aminoetil)pirrolidina (1.5 g, 13 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.8 g, 13 mmol) se agitaron en 100 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/ metanol/ trietilamina (65/34/1 ) como eluyente. Se obtuvieron dos isómeros de la columna; trans-1-[2-(1-pirrolidinil)etilamino]-4-(3-cianofenil)-4-hidroxiciclohexano, (0.91 , 45%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.69 Hz, H), 2.80 (m, 1 H), 2.68 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 1 .93 (s, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.51 (m, 4H) y cis-1 -[2-(1 -pirrolidinil)etilamino]-4-(3-cianofenil)-4-hidroxiciclohexano (0.40 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.69 Hz, H), 7.53 (d, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.69 Hz, 1 H), 2.78 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.49 (s, 5H), 1.56-1.96 (m, 8H).
Paso 4 Se agitaron el trans-1-[2-(1-pirrolidinil)etil]-4-(3-cianofenil)-4-hidroxiciclohexano (25 mg, 0.08 mmol) y 3-trifluoro-4-fluorofenilisocianato (15 mg, 0.08 mmol) en 3 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se cargó directamente sobre una placa de TLC preparativa y la placa se desarrolló con acetato de etilo. El compuesto principal es el producto deseado, N'-(3-trifluoro-4-fluorofeniI)-N-[trans-4-(3-cianofenil)-4-hidroxiciclohexil]-N-(2-(1-pirrolidinil)etil]urea (21 mg de sal de HCI, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.2 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 6.2 y 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.36 (tt, J = 12, 3.7 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.50-2.70 (m, 8H), 1.77-2.05 (m, 8H), 1.28 (q, J = 12.4 Hz, 2H). Siguiendo procedimientos similares a los que se describen en e! ejemplo 1 , se prepararon los siguientes compuestos. El ejemplo 2 se preparó a partir de la 4-fenilciclohexanona comercial usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , pasos 3 y 4.
METODO 2 EJEMPLO 53a Paso 1 Se disolvió el etilenacetal de la 4-(3-cianofenil)-4~ hidroxiciclohexan-1-ona (del paso 1 del método 1 , 10 g, 39 mmol) en 80 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se calentó hasta 50°C durante cuatro horas. Se eliminó el ácido trifluoroacético al vacío y el residuo se repartió entre 200 mj de acetato de etilo y 100 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexano/ acetato de etilo (85/15) como eluyente. Se obtuvieron dos productos; 4-(3-cianofenil)-3-ciclohexen-1-ona (3.1 g, 41 %) y 4-(3-cianofenil)-2-ciclohexen-1-ona (4.0 g, 53%).
Paso 2 La mezcla de 4-(3-cianofen¡l)-3-ciclohexen-1-ona y 4-(3-c¡anofen¡l)-2-ciclohexen-1 -ona (total 1.8 g, 9.1 mmol) se disolvió en 50 mi de acetato de etilo. El catalizador, Pt/C (10%, 0.5 g) se agregó luego y la mezcla se agitó durante la noche bajo hidrógeno gaseoso a 45 psi. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se eliminó al vacío. El residuo es una mezcla de cis- y trans-4-(3-cianofenil)-1-hidroxiciclohexano (1 .8 g, 98%).
Paso 3 La mezcla de cis- y trans-4-(3-cianofenil)-1-hidroxiciclohexano (1.8 g, 9 mmol) se disolvió en 100 mi de cloruro de metileno y se agregó reactivo de Dess-Martin (4.2 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. La solución de reacción se lavó con agua (3 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexano/ acetato de etilo (85/15) como eluyente para producir la 4-(3-cianofenil)-ciclohexan-1 -ona (1.1 g, 63%).
Paso 4 Se agitaron la 4-(3-cianofenil)-ciclohexan-1-ona (0.32 g, 1.6 mmol), 2-aminoetilpirrolidina (0.36 g, 3.2 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.2 g, 3.2 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50 mi de cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/ metanol/ trietilamina (89/10/1 ) como eluyente. El producto es una mezcla de cis- y trans-1-[2-(1-pirrolidinil)etilamino]-4-(3-cianofenil)ciclohexano (0.2 g, 48%).
Paso 5 La mezcla de cis- y trans-1-[2-(1-p¡rrolidinil)etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (20 mg, 0.067 mmol) y 3,5-dicloro fenilisocianato (20 mg, 0.11 mmol) se agitaron en 5 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se cargó directamente sobre una placa de TLC preparativa y la placa se desarrolló con acetato de etilo/ hexano (70/30). Dos productos se aislaron de la placa; N'-(3,5-diclorofenil)-N-[cis-4-(3-cianofenil)-ciclohexil]-N-2-(1-pirrolidinil)etil]urea (6,5 mg de sal de HCI, 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11 .3 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1 H), 4.30 (tt, J = 12 y 3.7 Hz, 1 H), 3.12 (m, 3H), 2.68 (m, 6H), 1.70-2.36 (m, 12H) y N'(3.5-diclorofenil)-N-[trans-4-(3-cianofenil)-ciclohexil]-N-[2-(1-p¡rrodinil)etil]urea (15.5 mg de clorhidrato, 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 1 .3 (s, 1 H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 6.92 (s, 1 H), 4.25 (tt, J = 12 y 3.7 Hz, H) 3.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.73 (b, 4H), 2.50 (tt, J = 12 y 3.7 Hz, 1 H), 1.48-2.02 (m, 12H).
Siguiendo procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 53, se prepararon los siguientes compuestos.
EJEMPLO 91 Se calentaron N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[trans-4-(3-cianofenil)-4-hidroxiciclohexil]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]urea (del paso 4 del método 1 , 0.12 g, 0.26 mmol), 15 mi de ácido trifluoroacético hasta 80°C durante ocho horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el ácido trifluoroacético y el residuo se repartió entre 60 mi de acetato de etilo y 60 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto final de la fase orgánica se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente (93 mg, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.09 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.32 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 1.70-2.82 (m, 16 H). Siguiendo procedimientos similares a ios que se describen en el ejemplo 91, se prepararon los siguientes ejemplos.
METODO 4 EJEMPLO 102 Paso 1 La 4-(3-c¡anofenil)-ciclohexan-1-ona (del paso 3 del método 2, 0.7 g, 3.5 mmol), aminoetanol (0.64 g, 10.5 mmol) y triacetoxilborohidruro de sodio (2.2 g, 10.5 mmol) se reflujaron en 50 mi de cloruro de metileno durante 24 horas. Se agregaron 50 mi de agua para inactivar la reacción. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. El producto es una mezcla de cis- y trans-1-[2- idroxi- etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano.
Paso 2 La mezcla de cis- y trans-1 -[2-hidroxi-et¡lamino]-4-(3-cianofen¡l)-ciclohexano (del paso 1 ) se suspendió en 50 mi de éter y 50 mi de solución 1 N de hidróxido de sodio. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1 .8 mg, 10.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregaron 30 mi de solución de hidróxido de amonio para inactivar el exceso de dicarbonato de di-ter-butilo. La fase de éter se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por columna con el uso de acetato de etilo/ hexano (35/65) como eluyente. El producto es una mezcla de cis- y trans-1-(N-Boc-2-hidroxi-etilamino)-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (0.85 g, 71 %) para los dos pasos.
Paso 3 La mezcla de cis- y trans-1 -(N-Boc-2-hidroxi-etilamino)-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (0.85 g, 2.5 mmol) y reactivo de Dess-Martin (1.15 g, 2.7 mmol) se agitaron en 50 mi de cloruro de metileno durante la noche. La solución de reacción se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio. El residuo de la fase orgánica se purificó por cromatografía en columna usando hexano/ acetato de etilo (85/15) como eluyente. El producto es la mezcla de cis- y trans-1-(N-Boc-2-oxo-etilamino)-4-(3-cianofen¡l)-ciclohexano (0.67 g, 79%).
Paso 4 La mezcla de cis- y trans-1 -(N-Boc-2-oxo-etilamino)-4-(3-cianofenil)-clclohexano (0.27 g, 0.79 mmol), (R)-3-hidrox¡p¡rrolidina (0.2 g, 2.4 mmol) y triacetoxilborohidruro de sodio (0.67 g, 3.2 mmol) se agitaron en 50 mi de cloruro de metileno durante 5 horas. Se agregaron 50 mi de agua para inactivar la reacción. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/ metanol (90/10) como eluyente. El producto es la mezcla de cis- y trans-1 -[N-Boc-2-(3-(R)-hidroxi-1-pirrolidinil)-etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (0.25 g, 77%).
Paso 5 La mezcla de cis- y trans-1 -[N-Boc-2-(3-(R)-hidroxi-1-pirrolidinil)-etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (0.25 g, 0.61 mmol) se disolvió en 15 mi de cloruro de hidrógeno 1 N en dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre 50 mi de cloruro de metileno y 50 mi de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de eliminar el solvente, el residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. El producto es la mezcla de cis- y trans-1-[2-(3-(R)-hidroxi-1-pirrolidinil)-etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (0.18 g, 95%).
Paso 6 La mezcla de cis- y trans-1-[2-(3-(R)-hidroxi-1-pirrolidinil)-etilamino]-4-(3-cianofenil)-ciclohexano (60 mg, 0.19 mmol) y 3-cloro-4-fluoro fenillsocianato (50 mg, 0.29 mmol) se agitó en 5 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se cargó directamente en una placa para TLC preparativa y la placa se desarrolló en acetato de etilo/ hexano (85/15). Dos productos se aislaron de la placa; N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[cis-4-(3-cianofenil)-ciclohexil]-N-[2-(3-(R)-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]urea (35.9 mg de sal de HCI, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.73 (s, 1 H), 7.58-7.71 (m, 4H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.29 (tt, J = 12.0 y 4.0 Hz, 1 H), 3.00-3.17 (m, 4 H), 2.66-2.85 (m, 4H), 1.76-2.52 (m, 8H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H) y N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[trans-4-(3-cianofenil)-ciclohexil]-N-[2-(R-3-hidroxi-1-pirrolidin¡l)etil]urea (38.6 mg, de sal de HCI, 39%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.73 (s, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.03 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.24 (tt, J = 12.0 y 4.0 Hz, 1 H), 3.35 (t, J .= 4.0 Hz, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.75-2.90 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.22 (m, H), .80-2.00 (m, 6H), 1.45-1.70 (m, 4H). Siguiendo los procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 102, se prepararon los siguientes compuestos: METODO 5 EJEMPLO 123 123a 123b a. Preparación de N-(2-am¡noetil)-3-(S)-h¡droxi-pirrolidina Paso 1 Se agitaron 3-(S)-hidroxipirrolidina (0.5 g, 5.7 mmol), 1.0 g de yodoacetonitrilo (1.0 g, 6.0 mmol) y carbonato de potasio (2.4 g, 17.4 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metileno. La solución orgánica combinada se trató en un evaporador rotativo hasta secar para obtener un aceite que es la N-(cianometil)-3-(S)-hidroxi-pirrolidina (0.60 g, rendimiento 84%). Este producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2 El intermediario de nitrito obtenido del paso 1 se disolvió en 20 mi de THF anhidro y la solución se enfrió hasta -20°C. Se agregó hidruro doble de litio y aluminio (1.0 M en THF, 10 mi) gota a gota a la solución anterior. Luego de que se agregó el hidruro doble de litio y aluminio, la solución de reacción se calentó a 75°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta -78°C y se inactivo con 5 mi de eOH. La reacción se entibió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una torta de celite. El filtrado se concentró hasta secar y se agregaron 80 mi de cloruro de metileno. La solución se filtró a través de celite nuevamente y el filtrado se concentró. El producto deseado N-(2-aminoetil)-3-(S)-hidroxi-pirrolidina (0.24 g, 39%) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. b. Preparación de la 6-(3-ciciofenil)biciclo[4.1.0]heptan-3-ona Paso 1 La 4-(3-cianofenil)-3-ciclohexan-1-ona (del paso 1 del método 2, 1.8 g, 9.0 mmol), etilenglicol (2.9 g, 45 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0.1 g, 0.5 mmol) se disolvieron en 50 mi de tolueno. La reacción se reflujo durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo de la fase orgánica se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/ hexano (15/85) como eluyente para obtener el etilenacetal de la 4-(3-clanofenil)-3-ciclohexen-1-ona (1.9 g, 87%).
Paso 1 alternativo El etilenacetal de la 4-(3-cianofenil)-3-ciclohexen-1-ona (del paso 1 del método 1 , 20 g, 77 mmol) y trietilamina (15.6 g, 154 mmol) se disolvieron en 500 ml de cloruro de metileno. Se agregó luego cloruro de mesilo (9.7 g, 85 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno gota a gota en una hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. Se agregaron 200 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio para inactivar la reacción. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/ hexano, para obtener 9.1 g de producto puro. La purificación en columna del compuesto en el filtrado con acetato de etilo/ hexano (80/20) da lugar a 7.8 g adicionales de producto puro, etilenacetal de la 4-(3-cianofenil)-3-ciclohexen-1-ona (rendimiento total: 16.9 g, 91 %).
Paso 2 Se mezcló dietilzinc (1 M en hexano, 19 ml, 19 mmol) con 50 ml de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó ácido trifluoroacético (2.1 g, 19 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego se agregó diyodometano (5 g, 19 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, seguido de etilencetal de la 4-(3- cianofenil)-3-ciclohexen-1 -ona (1.5 g, 6.2 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por columna usando acetato de etilo/ hexano (10/90) como eluyente para obtener etilenacetal de la 6-(3-cianofenil)biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.8 g, 50%).
Paso 3 El etilenacetal de la 6-(3-cianofenil)biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.8 g, 3.1 mmol) se agitó en 20 mi de cloruro de metileno/ ácido trifluoroacético (1/1 ) durante 30 minutos. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó con sulfato de sodio y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó por columna usando acetato de etilo/ hexano (10/90) como eluyente. (0.56 g, 85%).
Paso 4 Los productos del procedimiento (a) y (b) se convierten en los compuestos del título usando el mismo procedimiento que en los pasos 4 y 5 del método 2. 123a: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.75 (s, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 4H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz), 4.53 (m, 1 H), 4.15 (tt, J = 11.5 y 3.8 Hz, 1 ?), 3.35 (m, 2?), 3.11 (m, 1 H), 2.75-2.92 (m, 4H), 2.55 (m, 1 H), 1.36-2.30 (m, 9H), 1.08 (dd, J = 9.3 y 4.9 Hz, 1 H), 0.84 (t, J = 5.5 Hz, 1 H). 123b: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.71 (s, 1 H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz), 4.53 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.72-2.92 (m, 4H), 2.55 (m, 1 H), 1.36-2.30 (m, 9H), 0.99 (dd, J = 9.3 y 4.9 Hz, 1 H), 0.76 (t, J = 5.5 Hz, 1 H). Siguiendo procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 123, se prepararon los siguientes compuestos. = 5.31 min. = 5.35 min. = 5.21 min. = 5.21 min. 114 115 = 5.05 min. = 5.01 min. = 5.25 min. = 5.85 min. 117 5.85 min. 5.55 min. 5.72 min. 5.98 min.
EJEMPLO 186 Paso 1 Se trató una solución de 3-bromobenzonitrilo (26.8 g, 147.1 mmol) en THF a -80°C con una solución de n-butilitio (2.5 M en hexano; 61.0 mi, 155 mmol) de forma tal que la temperatura de la reacción se mantenga < -78°C. Después de 15 min, se agregó una solución de 3-metoxi-2-ciclopenten-1-ona (15 g, 134 mmol) en THF (80 mi) de forma tal que la temperatura de la reacción se mantenga < 78°C. La mezcla de reacción se calentó a -20°C,durante 1 .5 h, se desactivó con una solución de HCI 1 N y se concentró al vacío para eliminar el THF. Se agregó una solución de HCI 1 N (100 mi), la solución se agitó durante 45 min. y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a 0°C de una solución de HCI 1 N, se filtró y se enjuagó con HCI 1 N frío, agua y éter para dar 16 (14.4 g, 59%) en forma de sólido amarillo pálido.
Paso 2 Se trató una solución de cetona 16 (120 mg, 0.66 mmol) en CH2CI2 (7 mi) con 1 -(2-aminoetil)pirrolidina (1 10 µ?, 0.86 mmol) seguida por triacetoxyborohidruro de sodio (212 mg, 1.00 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto 17 se disolvió en dicloroetano (5 mi) y 25 se trató con diisopropilamina (350 µ?, 2.00 mmol) seguida por isocianato de 3,5-diclorofenilo (250 mg, 1 .32 mmol). Después de 6 días, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (95:4.5:0.5 CH2CI2, MeOH, NH4OH), seguida por cromatografía preparativa en capa delgada (TLC) (5% MeOH/ CH2CI2) proporcionó 18 (1 1.5 mg, 3.7% después de los 2 pasos) en forma de sólido blanco: 1H R N (300MHz, CDCI3) d 11.46 (s.1 H), 7.71-7.44 (m.4H).7.33 (s.2H).6.95 (s.1 H), 6.12 (s.1 H), 5.67(m.1 H), 3.41-3.17 (m.2H), 2.96-2.45 (m, 6H), 2.10-1 .77 (m.4H), 1.75-1.48 (m.2H), 1 .30-1.25 (m.2H), 1.30-1 .25 (m.2H).LCMS: 469.3, rt=5.62 min (M+1 ), HRMS m/z 469, 1568[(M+H) +].
EJEMPLO 187 Paso 1 Una solución de 16 (7.88 g, 43.0 mmol) en metanol (100 mi) a 0°C se trató con CeCl3-7H20 (20.5 g, 55.0 mmol) seguida de una porción exacta de NaBH4 (2.10 g, 55.0 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente durante 12 h, se desactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se concentró para eliminar el MeOH. El concentrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se concentró al vacío. El triturado a 0°C (10%EtOAc/ Hex) y la filtración proporcionó 19 (6.39 g, 80%) en forma de polvo blanco.
Paso 2 Se trató una solución de alcohol alílico 19 (0.50 g, 2.7 mmol) en CH2CI2 (75 mi) con Et2Zn (1.0 M en hexano; 14 mi, 14 mmol). Después de 10 min, la mezcla de reacción se enfrío a 0°C, se trató con una solución de CH2I2 (1.13 mi, 14 mmol) gota a gota durante 10 min y se dejó calentar a temperatuta ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se desactivó lentamente con una solución acuosa de NH4CI y se agitó 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía flash (40% EtOAc/ Hex) dio 20 (500 mg, 93%) en forma de aceite claro.
Paso 3 Una solución de alcohol 20 (0.50 g, 2.51 mmol) en CH2Ci2 (25 mi) a 0°C se trató con piridina (445 µ?, 5.50 mmol) seguida por el periodinano de Dess-Martin (2.12 g, 5.0 mmol) y se calentó a temperatura ambiente.
Después de 2h, se agregaron 3 gotas de H2O. Después de 30 min más, la reacción se desactivó con NaHC03, solución saturada de Na2S03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (25% EtOAc/ Hex) dio 21 (440 mg, 89%) en forma de aceite claro.
Paso 4 Una solución de cetona 21 (65 mg, 0.33 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se trató con ?,?-dimetiletilendiamina (55 µ?, 0.494 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (118 µ?, 0.396 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 mi) y se agregó borohidruro de sodio (25 mg, 0.396 mmol). Después de 2h más, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio y se extrajo con CH2CI2 (4x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto 22 se disolvió en CH2CI2 (1 mi) y se trató con diisopropiletilamina (122 µ?, 0.70 mmol) seguido por el 3-cloro-4-fluorfenil isocianato (62 µ?, 0.50 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía preparativa en capa delgada (5% MeOH/ CH2CI2) dio 23 (96 mg, 66% después de 2 pasos) en forma de aceite claro: 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 1 1 .17 (s.1 H), 7.51 (dd,J=6.6.2.7 Hz.1 H).7.47-7.41(m.4H).7.1 1-6.96 (m.2H).5.07 (ddd, J=11.0.7.1 Hz.1 H), 3.35(dd, J=14.3.4.4 Hz.1 H).2.70 (dd, J=13.7.7.7 Hz.1 H).2.58 (dd, J=13.7.4.9 Hz.1H).2.42 (s.6H).2.20-1.91 (m.3H).1.71 (m.1 H).1.30-1.19 (m.2H).0.94 (dd, J=7.1.6.0 Hz.1 H),.LCMS: 441.1 , rt=4.65 min (M+1 ), HRMS m/z 441.1855[(M+H)+]. Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descriptos en el ejemplo 187, se pueden preparar los siguientes compuestos: ??? 32 i33 Paso 1 Una solución de cetona 21 (500 mg, 2.54 mmol) en CH2CI2 ( ml) se trató con 4-N-(2-aminoetil)-1-N-(t-butoxicarbonil)-piperazina (756 mg, 3.30 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (987 µ?, .3.30 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 mi) y se agregó borohidruro de sodio (192 mg, 5.10 mmol). Después de 2h más, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (4x).Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto (820 mg) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y se trató con N.N'diisopropiletilamina (870 µ?, 5.0 mmol) seguido por el 3-trifluorometil-4-fluorofenil isocianato (430 µ?, 3.0 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (gradiente 40% 60% EtOAc/ Hex) dio 25 (450 mg, 29% después de 2 pasos) en forma de aceite claro.
Paso 2 Una solución de 25 (450 mg, 0.731 mmol) en CH2Cl2 (6 mi) se trató con TFA (1.4 mi) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se concentró al vació, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar 26 (370 mg, 98%) en forma de aceite amarillo.
Una solución de amina 26 (80 mg, 0.155 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se trató con Na2S04 (350 mg, 2.5 mmol), formaldehido (37% en agua; 50µ?, 0.6 mmol) yNaB(OAc)3H (160 mg, 0.75 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía preparativa en capa delgada (5% MeOH/ CH2CI2) dio 27 (47 mg, 57%) en forma de aceite claro: 1H RMN. (300MHz, CDCI3) d 10.34 (s.1 H), 7.76(m.1 H), 7.61 (dd,J=5.5Hz.1 H), 7.49-7.42 (m.2H), 7.40-7.34 (m.2H), 7.11 (dd, J=9.9, 9.3 Hz, 1 H), 5.07 (ddd, J=1 1.0, 6.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=15.9, 7.1 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=15.4, 4.9 Hz, 1 H), 2.79-2.55 (m. H), 2.33 (s.3H), 2.20-1.92 (m.3H), 1.71 (m.1 H), 1.37-1.17 (m.2H), 0.96 (dd, J=6.6, 6.6 Hz, 1 H),.LCMS: 530.1 , rt=4.85 min (M+1 ), HRMS m/z 530.2538 [(M+H) +j. Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descriptos en el ejemplo 206, se pueden preparar los siguientes compuestos: 140 Paso 1 Una solución de cetona 21 (440 mg, 2.23 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se trató con 4-amino-1-butanol (247 µ?, 2.68 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (800 µ?, 2.68 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (2 mi) y se agregó borohidruro de sodio (130 mg, 3.40 mmol). Después de 1 .5 h más, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio, CH2CI2 y se agito vigorosamente. Después de 12 h, la solución se extrajo con CH2CI2 (4x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto (560 mg) se disolvió en CH2CI2 (4 mi) y se trató con trietilamina (TEA o Et3N)(280 µ?, 2.0 mmol) seguido por el di-t-butil carbonato (437 µ?, 2.0 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, NaHC03, salmuera, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía flash (50% EtOAc/ Hex) dio 28 (700 mg, 80% después de 2 pasos) en forma de aceite claro.
Paso 2 Una solución de alcohol 28 (700 mg, 1.81 mmol) en THF (9 mi) A 0°C se trató con tetrabromuro de carbono (1 .2g, 3.6 mmol) seguida por trifenilfosfina (1.05 g, 4.0 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se filtró a través de celite, se enjuagó y se concentró al vació. La cromatografía flash (10% EtOAc/ Hex) dio 29 (770 mg, 95%) en forma de aceite claro.
Paso 3 Una solución de 29 (150 mg, 0.333 mmol) en CH3CN se trató con K2CO3 (70 mg, 0.50mmol), morfolina (32 µ?, 0.367 mmol) y se calentó a 70°C. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (3x).Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 .salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 30 en forma de aceite claro.
Paso 4 Una solución de 30 bruto (< 0.333 mmol) en 20% de TFA/CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente.Después de 12 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto 31 en forma de aceite amarillo.
Paso 5 Una solución de 31 en (< 0.333 mmol) en CH2CI2 (3 ml)se trató con diisopropiletilamina (87µ?, 0.50 mmol) seguida por el 3-(trifluorometil)-4-fluorfenil isocianato (57 µ?, 0.40 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía preparativa en capa delgada (5% MeOH/ CH2CI2) dio 32 (136 mg, 75% después de 3 pasos) en forma de aceite claro: 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.59-7.54 (m.2H), 7.48-7.44 (m.2H), 7.39-7.37 (m.2H), 7.11 (dd, J=9.9, 9.3Hz, 1 H), 6.95 (s.1 H), 5.00 (ddd, J=10.4, 6.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.80-3.60 (m.4H), 3.50-3.26 (m.2H), 2.62-2.32 (m.6H), 2.16 (dd, J=11.0, 7.1 Hz, 1 H), 2.10-2.94 (m.2H).1.87-1.72 (m.3H), 1.67-1.56 (m.2H), 1.42-1.27 (m.2H), 0.99 (dd, J=7.1 , 6.0 Hz, 1 H). LCMS: 545.1 , rt=5.38 min (M+1 ), HRMS m/z 544.2543 [(M+H) +j.
Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descriptos 5, se pueden preparar los siguientes compuestos: EJEMPLO 232 Paso 1 Una solución de sodamida (5.0 g, 128 mmol) en THF (25 mi) se trató con una solución de 1.4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (5.0 g, 32mmol) en THF (25 mi). Después de 30 mín., la mezcla de reacción de enfrió a 0°C y se agregó gota agota ioduro de metilo (4.8 mi, 77 mmol) manteniendo la temperatura de de reacción <20°C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con Et20 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (20% Et20/ pentano) dio 1 (3.24g, 55%) en forma de líquido claro y volátil.
Paso 2 Una solución de cetona 1 (3.24g, 17.6 mmol) en CH2CI2 (170 mi) a 0°C se trató con 2,6-di-tert-butil-4-metilpirid¡na (5.4 g, 26.4 mmol) seguida por Tf20 (3.55 mi, 21.1 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 60 h, la reacción se desactivó con ácido cítrico 1 M y se extrajo con Et20 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, salmuera y se concentro al vacío. El producto bruto 2 se disolvió en DME/H20 (4: 1 .65 mi) y se trató con Na2C03 (6.75 g, 63.4 mmol), LiCI (2.7 g, 63.4 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (4.65 g, 31.7 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1.0 g, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se evacúa y purga con nitrógeno (2x) y se calienta a 80 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (10% EtOAc/ Hex) dio 3 (2.80 g, 59% después de 2 pasos) en forma de líquido amarillo.
Paso 3 Una solución del cetal 3 (1.0 g, 3.71 mmol) en acetona/ H20 (4:1 .20 mi) se trató con PPTs (1 ,4g, 5.57 mmol) y se calentó a 60°C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (10% EtOAc/ Hex) dio 4 (520 mg, 62%) en forma de sólido amarillo.
Paso 4 Una solución de cetona 4 (150 mg, 0.666 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se trató con 1-(2-aminoetil)pirrolidina (127 µ?, 1 .0 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (300 µ?, 1 .0 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 mi) y se agregó borohidruro de sodio (50 mg, 1 .3 mmol). Después de 2h más, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (4x).Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar 5 bruto (250 mg) en forma de aceite amarillo.
Paso 5 Una solución de 5 bruto (100 mg, <0.309 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se trató con diisopropiletilamina (108 µ?, 0.618 mmol) seguida por el isocianato de 3,5-diclorofenilo (87 mg, 0.464 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía preparativa en capa delgada (75% EtOAc/ Hex) dio 6 (41 mg, 26% después de 2 pasos) en forma de sólido blanco: 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 11.33 (s.1 H), 7.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.41-7.34 (m.3H), 7.36 (s.2H), 6.92 (s.1H), 5.40 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, H), 4.72 (m.1H), 3.35-3.30 (m.2H), 2.81-2.65 (m.6H), 2.36 (ddd, J=17.1, 5.0, 5.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=16.8, 11.4, 2.1 Hz.1H), 2.00-1.95 (m.4H), 1.71 (dd, J=24.7, 12.1 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=11.4, 2.0 Hz.1H), 1.25 (s.3H), 0.92 (s.3H). LCMS: 511.3, rt=5.56 min (M+1), HRMS m/z 511.2019 [(M+H)+]. Siguiendo procedimientos análogos a aquellos descriptos en el ejemplo 232, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 235 Paso 1 Una solución de trifenilfosfina (29.4 g, 112.2 mmol, recristal izad a de benceno) en benceno (700 mi) a 0°C se trató con una solución de bromo (5.8 mi, 112.2 mmol) en benceno (100 mi) durante 15 min. Se agregó lentamente trietiamina (15.6 mi) seguida de 1 ,3-ciclopentanodiona (10 g, 102 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 4h,la mezcla de reacción se filtró a través de silicagel, se enjuagó con Et20 y se concentró a un volumen de 150 mi. El residuo se diluyó con Et20, se filtró a través de silicagel y se concentró. El producto bruto (21 g) se diluyó con MeOH (200 mi), se enfrió a 0°C y se trató con CeCI3.7 H20 (56.6 g, 152 mmol) seguida por una porción exacta de NaBH4 (5.75 g, 152 mmol) durante 10 min. Después de 12 h, la reacción se desactiva con una solución acuosa saturada de NH4CI y se concentró al vacío. El concentrado se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (10% EtOAc/ Hex) dio 1 (1 1.8 g, 70% después de 2 pasos) en forma de aceite claro.
Paso 2 Una solución de 1 (530 mg, 3.24 mmoi) en 4:1 DME/H20 (35 ml)se trató con Na2C03 (520 mg .4.90 mmol) ácido 4-trifluorometox¡fenil borónico (1.00 g, 4.86 mmol), Pd(dppf)CI2 (250 mg, 0.30 mmol) y se calentó a 80 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (33% EtOAc/ Hex) dio 2 (380 mg, 48%) en forma de sólido blanco.
Paso 3 Se trató una solución de 2 (380 mg, 1 .55 mmol) en CH2CI2 (40 mi) con dietilzinc (1 .0 M en hexano; 7.75 mi). Después de 10 min, la mezcla de reacción se enfrío a 0°C, se trató con una solución de CH2I2 (624 µ?, 7.75 mmol) en CH2CI2(5 ml)y se calentó a temperatura aambiente durante toda la noche. Después de 12 h, la mezcla de reacción se desactivó lentamente con una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03, 52 se secó y se concentró al vacío. La cromatografía flash (33% EtOAc/ Hex) dio 3 (270 mg, 67%) en forma de aceite claro.
Paso 4 Una solución de alcohol 3 (270 mg, 1 .05 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se trató con piridina (160 µ?, 2.00 mmol) seguida por el periodinano de Dess- artin (640 mg, 1.50 mmol). Después de 18h, la mezcla de reacción se desactivó con NaHC03, solución saturada de Na2S203 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. La cromatografía flash (25% EtOAc/ Hex) dio 4 (248 mg, 92%) en forma de aceite claro.
Paso 5 Una solución de 4 ( 23 mg, 0.478 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se trató con 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (106 µ?, 0.622 mmol) seguida de tetraisopropóxido de titanio (186 µ?, 0.622 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (1 mi) y se agregó borohidruro de sodio (31 mg, 0.813 mmol). Después de 2h más, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mi) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 5 (184 mg) en forma de aceite claro.
Paso 6 Una solución de 5 bruto (184 mg, < 0.461 mmol) en CH2C!2 (5 mi) se trató con düsopropiletilamina (226 µ?, 1.30 mmol) seguida por el 3-cloro.4-fluorofenil isocianato (119 µ?, 1.00 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía preparativa en capa delgada (5% MeOH/ CH2C!2) dio 6 (188 mg, 69% después de 2 pasos) en forma de aceite claro: H RMN (300MHz, CDCI3) d 9.26 (s.1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.36 (m.1 H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 5.06 (ddd, J=11.1 , 6.5, 3.9 Hz, 1 H), 3.47 (m.1 H), 3.33 (ddd, J=15.4, 4.9, 4.9 Hz.1 H), 2.26 (s.3H), 2.68-1.85 (m.14 H).1.65 (ddd, J=7.8, 3.8, 3.8, Hz, 2H), 1.36-1.20 (m.2H), 0.92 (dd, ¿=1.1, 5.7 Hz, 1 H). LCMS: 569.1 , rt=4.37 min (M+1 ), HRMS m/z 569.2298 [(M+H) +]. Siguiendo procedimientos análogos a aquellos descriptos en el ejemplo 235, se pueden preparar los siguientes compuestos: EJEMPLO 241 Paso 1 Una solución de cetona 1 (1.0 g, 5.07 mmol) en CH2CI2 (4 mi) se trató con 4-amino-1-butanol (560 µ?, 6.08 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (1.80 mi, 6.08 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (4 mi) y se agregó borohidruro de sodio (290 mg, 7.60 mmol). Después de 2 h más, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó vigorosamente. Después de 3h, la mezcla de reacción se filtro a través de celite, se enjuago con EtOH (4x) y se concentro al vacío.EI sólido resultante se diluyo con CH2CI2, solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (4x).Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 2 ( .24 g). El amino-alcohol bruto 2(1.24 g) se disolvió en CH2CI2 (40 mi) y se trató con diisopropiletilamina(780 µ?, 4.50 mmol) seguido por el 3-(trifluorometil)-4-fluorofenilisocianato (640 µ?, 4.50 mmol). Después de 60 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El triturado (CH2CI2) a 0°C y el filtrado dieron 3(1 .44g, 60% después de 2 pasos) en forma de sólido blanco.
Paso 2 Una solución de alcohol 3 ( .44 g, 3.04 mmol) en CH2CI2 (30 mi) a 0°C se trató con piridina (490 µ?, 6.00 mmol) seguida del periodinano de Dess-Martin (1 .90g, 4.50 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1.5h, la mezcla de reacción se desactivó con NaHCC>3, solución saturada de Na2S203 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. La cromatografía flash (2% MeOH/ CH2CI2) dio 4 (1 .21 g, 84%) en forma de sólido anaranjado.
Paso 3 Una solución de aldehido 4 (150 mg, 0.318 mmol) en CH2CI2 se trató con (6.6-dimetil-3-azo-biciclo [3.1.0] hex-2-il)-metanol (55 mg, 0.381 mmol) seguida por NaB(OAc)3H (157 mg, 0.740 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (EtOAc) dio 5 (40mg, 21 %) en forma de aceite claro: 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.72-7.55 (m.2H), 7.57 (d, J=8.2, Hz, 2H).7.24 (d,J=8.2 Hz.2H), 7.1 1 (dd, J=9.9, 9.3 Hz, 1 H), 6.90 (s.1 H), 4.99 (m.1 H), 3.59 (s.2H), 3.44 (dd, J=9.9, 6.7 Hz, 1 H), 3.37 (m.1 H), 3.25 (m.1 H), 2.71-2.62 (m.2H), 2.57 (m.1 H), 2.29 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.23-1.95 (m.3H).1.86-1.22 (m.10H), 1.03(s.3H), 0.92 (s.3H), 0.93-0.88 (m.1 H). LCMS: 599.1 , rt=5.38 min (M+1 ), HRMS m/z 599.3004 [(M+H) +]. Siguiendo procedimientos análogos a aquellos descriptos en el ejemplo 24 , se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 248 Paso 1 Se purgó un tubo con argón y se cargó con Cul (34 mg, 0.18 mmol), bromuro 1 (875 mg, 3.48 mmol), preparado por métodos anteriormente descriptos y t-butilcarbamato (490 mg, 4.18 mmol) y K2C03 (962 mg, 6.96mmol).EI tubo se evacuó y se lleno por atrás con argon.se agregaron N,N'-dimetiletilendiam¡na (37 µ?, 0.35 mmol) y tolueno (3 mi) y el tubo se cerró y se calentó a 1 10°C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtro a través de celite, se enjuagó con EtOAc y se concentro al vacío. La cromatografía flash (20%EtOAc/ Hex) dio 2 (450 mg, 45%) en forma de aceite claro.
Paso 2 Una solución de cetona 2 (450 mg, 1.57 mmol) en CH2CI2 (3 mi) se trató con 1-(3-Aminopropil)-4 metilpiperazina (347 µ?, 2.04 mmol) seguida por tetraisopropóxido de titanio (610 µ?, 2.04 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (2 mi) y se agregó borohidruro de 1 sodio (101 mg, 2.67 mmol). Después de 1.5h más, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mi) y se agto durante 30 min. La mezcla de reacción se filtro a través de celite, se enjuago con MeOH y se concentro al vacíor~EI residuo se diluyo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2 (5x).Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 3(560 mg)en forma de aceite amarillo. El producto bruto se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se trató con diisopropiletilamina (685 µ?, 3.93 mmol) seguido por el 3-cloro-4-fluorofenil isocianato (325 µ?, 2.61 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCOa y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (3% MeOH/ CH2CI2) dio 4 (640 mg, 68% después de 2 pasos) en forma de sólido blanco.
Paso 3 Una solución de carbamato 4 (640 mg, 1.07 mmol) en CH2CI2 (8 mi) se trató con ácido trifluoroacético (2 mi) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 24h, la mezcla de reacción se concentro al vacío, se desactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar 5 (470 mg, 88%) en forma de sólido amarillo.
Paso 4 Una solución de anilina 5 (52 mg, 0.104 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se trató con diisopropiletil amina (44 I, 0.250 mmol), cloruro de acetilo (12 µ?, 0.160 mmol) y DMAP (5 mg, 0.04 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (23x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron al vacío. La cromatografía en capa delgada preparativa (10%,MeOH/ CH2CI2) dio 6 (25 mg, 44%) en forma de sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.30 (s.1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.21 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.03 (m.1 H), 3.44 (ddd, J=16.5, 9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.35 (ddd, J= 15.4, 5.0, 4.6 Hz, 1 H), 2.69-2.29 (m.9H), 2.26 (s.3H), 2.16 (s.3H), 2.1 1-1.83 (m.5H).1.68-1.62 (m.2H), 1 .26-1.21 (m.2H), 0.92 (dd, J=6.5, 6.2 Hz, 1 H). LCMS: 542.1 , rt= 4.67 min ( +1 ).HRMS m/z 542.2690 [(M+H)+]. Se prepararon los siguientes compuestos, siguiendo procedimientos similares a los descriptos en el ejemplo 248: 66 Paso 1 Una solución de 1 (75 mg, 0.15 mmol), preparada de acuerdo a los métodos descriptos anteriormente, en CH2CI2 (2 mi) se trató con trietilamina (42 ú, 0.30 mmol) seguida de isocianato de etilo (16 µ?, 0.20 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (23x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron al vacío. La cromatografía en capa delgada preparativa (5%,MeOH/ CH2CI2) dio 2 (85 mg, 99%) en forma de sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.92 (s.1 H).7.61 (dd, J=6.6, 2.8 Hz.1 H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.37 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (m.1 H), 7.05 (t,J=8.9 Hz, 1 H), 7.02 (t,J=8.8 Hz, 1 H), 4.46 (s.1 H), 4.20 (m.1 H), 3.42 (s.4H), 3.31-3.22 (m.4H), 2.62 (s.6H), 2.40-2.25 (m.2H), 2.10 (ddd, J=12.9, 12.8, 4.9 Hz, 1 H), 1.58 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 1.43-1.22 (m.2H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H) (s.3H), 1.00 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, H), 0.76 (dd, J=5.5, 4.9 Hz.1 H). LCMS: 567.1 , rt= 5.05 min (M+1 ).HRMS m/z 567.2647 [(M+H)+]. Se prepararON los siguientes compuestos, siguiendo procedimientos similares a los descriptos en el ejemplo 255: EJEMPLO 257 Paso 1 Se disolvió la 4-(3-cianofenil)-2-c¡clohexen-1-ona (paso 2 del método 1 , 0.5 g, 2.5 mmol) en 15 mi de THF y se agregó hídruro de sodio (60% en aceite, 0.2g, 5 mmol).La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante media hora. Se agregó luego cloruro de trimetilsiülo (0.27 g, 2.5 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora más a 0°C. Se agregó ¡odometano y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron 50 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La reacción fue muy desordenada, pero después de la purificación mediante placas de TLC preparativa, se obtuvo un componente puro con muy bajo rendimiento (33%.6%). El compuesto es 4-(3-cianofenil)-2.2-dimetil 3-ciclohexen-1-ona. El producto del procedimiento de arriba se puede convertir al compuesto del título usando el mismo procedimiento de los pasos 4 y 5 del ejemplo 53. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 1.41 (s.1 H), 7.74-7.79 (m.2H), 7.37-7.62 (m, 4H), 7.08 (t, J=9.3 Hz), 5.8 (s.1 H), 4.67 (m.1 H), 3.42 (m.2H), 2.88 (m.2H), 2.46-2.74 (m.6H), 1.80-1.96 (m.6H), 1 .17 (s.3H), 1.07(s.3H). Los siguientes compuestos se pueden preparar por métodos análogos: EJEMPLO 259 Paso 1 Se agitaron la 6-(3-cianofenil)b¡ciclo[4.1.0]heptano-3-ona (procedimiento b del método 5.8 g, 38 mmol), 3-amino-1 -propanol (5.7 g, 76 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (5 mi) en 200 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó luego borohidruro de sodio (2.8 g, 76 mmol) y se agregó también un poco de metanol (aproximadamente 10 mi) para disolver todo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó 200 mi de solución de HCI 1 N para desactivar la reacción y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100). La capa acuosa se basificó luego con una solución de hidróxido de sodio al 50% hasta pH 14 y se agregó 200 mi de cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y ia capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x100). A la solución orgánica de arriba se le agregó 100 mi de solución de hidróxido de sodio 1 N. Se agregó di-t-butil carbonato (8g, 36.7 mmol) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se elimino por vacio. El producto se purificó por columna, usando como eluyente acetato de etilo/ hexano (50/50). La mezcla de trans y cis es de 10 a 1 la mezcla de trans- y cis-3-(N-Boc-3-hidroxi-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo [4.1.0] heptano (rendimiento: 7 g, 50%) Paso 2 La mezcla 10 a 1 de trans- y cis- 3-(3-hidroxi-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1 .0]heptano (7 g, 19 mmol) se disolvió en 150 mi de cloruro de metileno. Se agregó el reactivo de Dess-Martin (8.8 g, 21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El precipitado blanco se filtró y se descartó. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó con un tapón de silica usando como eluyente acetato de etilo/ hexano(35/65). El producto es una mezcla de 10 a 1 de trans- y cis-3-(N-Boc-3-ona-propilamino)-6-(3-cianofenii)-biciclo [4.1 .0] heptano (rendimiento: 6.4 g, 92%) Paso 3 Se agitaron la mezcla 10 a 1 de trans- y cis-3-(N-Boc-3-ona-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo [4.1 .0]heptano (2.3 g, 6.25 mmol), S-3-hidroxipirrolidina (1 g, 1 1.5 mmol) y el isopropóxido de titanio (IV) (5 mi) en 100 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó el triacetoxilborohidruro de sodio (2.65g, 12.5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron 100 mi de solución de hidróxido de sodio y la mezcla se filtró a través de una torta de celite. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó vía vacío. El producto se purificó por columna, usando como eluyente acetato de etilo/ metanol(gradiente de 100/0 a 50/50 en 40 minutos). El producto es una mezcla de 10 a 1 de trans- y cis-3-(N-Boc-3-(S-3-hidroxipirrolidinil)-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo [4.1.0] heptano (1.14 g, 42%) Paso 4 La mezcla 10 a 1 de trans- y cis-3-(N-Boc-3-(S-3-hidroxipirrolidinil)-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4. .0] heptano (0.4 g, 0.91 mmol) se disolvió en 25 mi de cloruro de metileno y luego se agregó 25 mi de ácido trifluoracético. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre 100 mi de cloruro de metileno y 100 mi de de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por columna, usando como eluyente acetato de etilo/ 0.5 N metanol(gradiente de 100/0 a 0/100 en 40 minutos). El producto es una mezcla de 10 a 1 de trans- y cis-3-[3(S-3-hidroxipirrol¡d¡nil)-propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.0]heptano (0.20 g, 65%).
Paso 5 .Se agitan la mezcla 10 a 1 de trans- y cis-3-[3(S-3-hidroxipirrolidinil)- propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.0]heptano (26 mg, 077 mmol) y el 3-cloro-4-fluoro fenilisocianato (13.1 mg, 0.077 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante media hora. La solución de la reacción se cargó directamente sobre una TLC de platos preparativa y el plato se desarrollo en acetato de etilo puro. El isómero trans se separó del plato como el producto: N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[trans-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1 .0]hept-3-il]-N-[3(S-3-hidroxi-1-pirrolidinil)-prop¡l]urea (31.6 mg del clorhidrato, 75%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.51 (d, J=25.3 Hz, 1 H), 7.32-7.67 (m.6H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.44 (m.1 H), 3.88 (m.1 H), 3.19-3.45 (m.2H), 1.56-2.84 (m, 16H), 1.28 (m.1 H), 0.97 (m.1 H), 0.84 (m.1 H). Los siguientes compuestos se pueden preparar por métodos similares Paso 1 Se disolvió el etílenacetal de la 6-(3-cianofenil)biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (el producto del procedimiento b del método 5, paso 2; 3 g, 11.8 mmol) en 10 mi de tolueno seco. Esta solución se agregó a la solución del dietil acetal del aminoacetaidehído (2.3 g, 17.3 mmol) y trimetii aluminio (8.8 mi de solución 2M en tolueno) en 100 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a 80°C toda la noche. Se agregaron en forma adicional dietil acetal del aminoacetaidehído (2.3 g, 17.3 mmol) y trimetii aluminio (8.8 mi de solución 2M en tolueno) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante otas 25 horas. La reacción se desactivó por agregado de hidróxido de sodio 1 N (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó con columna utilizando acetato de etilo/hexano (gradiente desde 0/ 00 hasta 40/60 en 40 minutos). El producto es el etilenacetal de la 6-[3-(2-ona-dietil acetal amino imino)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (2.1 g, 48%).
Paso 2 Se disolvió el etilenacetal de la 6-[3-(2-ona-dietil acetal amino imino)fenil]biciclo[4.1 .0]heptan-3-ona (2.1 g, 5.6 mmol) en 100 mi de metanol. Se agregaron luego 10 mi de ácido clorhídrico 5N y la mezcla se reflujo durante tres horas. Se eliminó el solvente y el residuo se repartió entre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por columna usando hexano/acetato de etilo (gradiente desde 80/20 hasta 0/100 en 40 minutos). El producto es la 6-[3-(1 H-imidazol-2-il)fenil]biciclo[4.1 .0]heptan-3-ona (0.67 g, 47%).
Paso 3 Se agitaron 6-[3-(1 H-imidazol-2-il)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.24 g, 0.95 mmol), 1-pirrolidinpropanamina (0.48 g, 3.7 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (2 mi) en 50 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó,. luego borohidruro de sodio (0.14 g, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se i agregaron luego 50 mi dé solución de HCI 1 N para desactivar la reacción y la fasse acuosa se lavó con cloruro de metileno (2x50 mi). La fase acuosa se alcalinizó luego con solución de hidróxido de sodio 50% hasta pH 14 y se agregaron 100 mi de cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó con columna usando cloruro de metileno/amoníaco 0.5N en metanol (gradiente desde 100/0 hasta 0/100 en 40 minutos). El producto es la N-trans-6-[3-(1 H-imidazol-2-il)fenil]biciclo[4.1 .0]-hept-3-il]-1-pirrolidinpropanamina (0.19 g, 55%). El compuesto anterior puede llevarse hasta elproducto final de acuerdo con el paso 5 del ejemplo 270. Compuesto del título: N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[trans-6-(3-1 H-imidazol-2-il)fenil)-biciclo[4.1.0]hept-3-il]-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]urea. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 10.04 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 6.59 y 2.75 Hz), 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.09-7.27 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 3.82 (m, H), 3.29 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.59-1.87 (m, 8H), 1.45 (m, 2H), 1.04 (m, 1 H), 0.80 (dd, J = 9.34 y 4.94 Hz, 1 H), 0.60 (t, J = 4.94 Hz, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares: EJEMPLO 315 Paso 1 Se disolvió la mezcla 10 a 1 de trans- y cis-3-[N-Boc-3-(S-3-hidroxipirrolidinil)propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.OJheptano (El producto del paso 3 del método 7, 0.74 g, 1.7 mmol) en 100 mi de cloruro de metileno. Luego se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.93 g, 5.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregaron 100 mi de agua para desactivar la reacción. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y luego se eliminó el solvente. El residuo se purificó con columna usando cloruro de metileno/metanol (gradiente desde 100/0 hasta 50/50 en 30 minutos) como eluyente. El producto es la mezcla 0 a 1 de trans- y cis-3-[N-Boc-3-(R-3-fluoropirrolidinil)propilamino)-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.0]heptano (0.55 g, 74%). El producto anterior puede convertirse en el compuesto del título utilizando los pasos 4 y 5 del método 7. N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[trans-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.0]hept-3-il]-N-[3-(R-3-fluoropirrolidinil)propil]urea. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.40 (d, J = 26.4 Hz, 1 H), 7.28-7.64 (m, 6H), 7.00 (t, J = 8.79, 1 H), 5.24 (dt, J = 54.4 y 4.9 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 1 .58-3.48 (m, 18H), 1.30 (m, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares: LCMS HHMS EJEMPLO 326 Paso 1 Se disolvió 3-brornotioanisol (15 g, 74 mmol) en 200 mi de THF seco y la solución se enfrió a -78°C. se agregó n-butil-litio (2.0 M en hexano, 37 mi, 74 mmol) por medio de una ampolla de adición en el lapso de media hora. Después de agregar el n-butil-litio, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó 1.4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (1 .5 g, 74 mmol) en 100 mi de THF seco por medio de otra ampolla de adición en el lapso de 30 nminutos. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y la temperatura se elevó lentamente hasta -25°C. La reacción se desactivó luego por agregado de 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 400 mi), se secó sobre sulfato de sodio se eliminó el solvente a! vacío. El producto se purificó con columna usando cloruro de hexa no/acetato de etilo (gradiente desde 100/0 hasta 50/50 en 50 minutos) como eluyente. El producto es el etilenacetal de la 4-(3-(metiltio)fenil)-4-hidroxiciclohexan-1 -ona (rendimiento: 14.5 g, 70%).
Paso 2 Se disolvieron el etilenacetal de la 4-(3-(metiltio)fenil)-4-hidroxiciclohexan-1-ona (14.5 g, 52 mmol) y trietilamina (10.4 g, 103 mmol) en 200 mi de cloruro de metileno. Se agregó luego cloruro de mesilo (8.8 g, 77 mmol) en 100 mi de cloruro de metileno gota a gota en un lapso de una hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron trietilamina y cloruro de mesilo adicionales (la misma antidad que la primera vez) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se agregaron 200 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para desactivar la reacción. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente. El residuo se purificó con columna con acetato de etilo/hexano como eluyente. El producto es el etilenacetal de la 4-(3-(metiltio)fenil)-3-ciclohexen-1-ona (rendimiento: 12.5 g, 92%).
Paso 3 Se mezcló dietilzinc (1 M en hexano, 108 mi, 108 mmol) con 400 mi de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió a -20°C. Se agregó ácido trifluoroacético (12.4 g, 108 mmol) en 100 mi de cloruro de metileno a lolargo de 15 minutos. La mezcla se agitó a -20°C durante 5 minutos. Se agregó luego diiodometano (29 g, 108 mmol) en 70 mi de cloruro de metileno a lo largo de 20 minutos y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó el etilenacetal de la 4-(3-(metiltio)fenil)-3-ciclohexen-1-ona (9.5 g, 36.6 mmol) en 7 100 mi de cloruro de metileno gota a gota a lo largo de 0 minutos. La mezcla se agitó toda la noche a -5°C. se agregaron 300 mi de solución de hidróxido de sodio N para desactivar la reacción. La fase orgánica se separó, se lavó con aguia (2 x 200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó con columna usando acetato de etilo/hexano (gradiente desde 0/100 hasta 40/60 en 1 hora) como eluyente. El producto es el etilenacetal de la 6-(3-(metiltio)fenil)biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (8.8 g, 88%).
Paso 4 Se calentaron el etilenacetal de la 6-(3- (metiltio)fenil)biciclo[4.1 .0]heptan-3-ona (0.6 g, 2.2 mmol) y ácido toluensulfonico (0.5 g) a 60°C en 50 mi de acetona durante tres horas. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó con columna usando acetato de etilo/hexano como eluyente. El producto es la 6-(3-(metiltio)fen¡l)-biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (rendimiento: 0.43 g, 86%).
Paso 5 Se agitaron la 6-(3-(metiltio)fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.43 g, 1.9 mmol), 1 -pirrolidinpropanamina (0.71 g, 5.5 mmol) y tamices moleculares recién activados (2 g) en 50 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó luego borohidruro de sodio (0.14 g, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50 mi de HCI 1 N para desactivar la reacción. Se retiraron los tamices moleculares y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 50 mi). La fae acuosa se alcalinizó luego con solución de hidróxido de sodio al 50% hasta pH 14 y se agregaron 100 mi de cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó con columna utilizando cloruro de metileno/amoníaco 0.5N en metanol (gradiente desde 100/0 hasta 0/100 en 40 minutos). El producto es predominantemente N-trans-6-[3-(metiltio)fen¡l]biciclo[4.1.0]hept-3-il]-1-pirrolidinpropanamina, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional (0.31 g, 49%).
Paso 6 Se agitaron la N-trans-6-[3-(metiltio)fenil]biciclo[4.1.0]hept-3-il]-1 -pirrolidinpropanamina (80 mg, 0.24 mmol) y 3.4-difluorofenilisocianato (74 mg, 0.48 mmol) en 5 mi de CH2CI2 durante dos horas. La solución de reacción se cargó en una placa de TLC preparativa. La placa se desarrolló con solución de EtOAc-MeOH (95/5) y el producto se aisló de la placa. El producto es el SCH 643212 (clorhidrato con 17.4 moles de HCI, 14%). N'-(3.4-difluorofenil)-N-[trans-6-(3-(metiltio)fenil)-biciclo[4.1 .0]hept-3-il]-N-[3-(S-3-hidroxi-1-pirrolidinil)propil]urea. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.73 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.61 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.58-2.38 (m, 121-1), 1.28 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.75 (m, 1H). Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares: Paso 1 El etilenacetal de la 6-(3-cianofenil)b¡ciclo[4.1 .0]heptan-3-ona (el producto del procedimiento b del método [[ejemplo 123 del caso P]]), paso 2; 2 g, 3.9 mmol) se disolvió en 10 mi de etanol seco. Se agregó cloruro de zinc (0.5 N en hexano, 1 mi) y la mezcla se irradió en un horno de microondas durante 10 minutos a 200W. Después de enfriar el recipiente de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente al vacío. El producto se purificó con columna utilizando acetato de etilo/hexano (gradiente desde 0/100 hasta 55/45 en una hora) como eluyente. El producto es el etilenacetal de la 6-[3-(oxazolino-2-il)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.9 g, 38%).
Paso 2 Se reflujaron el etilenacetal de la 6-[3-(oxazoiino-2-il)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.9 g, 3 mmol) y DDQ (1.37 g, 6 mmol) en 100 mi de tolueno durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron luego 100 mi de solución de hidróxido de sodio 1 N. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó con columna utilizando hexano/acetato de etilo (gradiente desde 100/0 hasta 40/60 en 50 minutos). El producto es el etilenacetal de la 6-[3-(2-oxazolil)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.30 g, 34%). El compuesto anterior se puede convertir en el compuesto del título de acuerdo con los pasos 4-6 del método 10. N'-(3.4-difluorofenil)-N- [trans-6-(3-(2-oxazolil)fenil)-biciclo[4.1.0]hept-3-il]-N-[3-(1 -pirrolidinil)propil]urea. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.43 (b, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 (m, H), 7.71 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 1.60-2.4 (m, 12H), 1.34 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 0.60 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares: 1CMS HRMS Paso 1 El etilenacetal de la 6-(3-(metiltio)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (del paso 3 del método 10; 1.0 g, 3.6 mmol) se disolvió en 100 mi de cloruro de metileno. Se agregó luego ácido m-cloroperbenzoico (77%, 0.81 g, 3.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se lavó con solución de hidróxido de sodio 1N (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante un cartucho de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El producto es el etilenacetal de la 6-(3-(metilsulfinil)fenil]biciclo[4.1.0]heptan-3-ona (0.67 g, 63%). El compuesto anterior puede convertirse en el compuesto del título de acuerdo con los pasos 4-6 del método 10. N'-(3.4-difluorofenil)-N-[trans-6-(3-(metilsulfinil)fenil)-biciclo[4.1.0]hept-3-il]-N-[3-(S-3-hidroxi-1-pirrolidin¡l)propil]urea. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (b, 1 H), 7.35-7.60 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 1.60-2.34 (m, 12H), 1.30 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.82 (m, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares: LCMS HRMS EJEMPLO 340 La N-[1-[2-[[trans-6-(3-cianofenil)biciclo[4.1.0]hept-3-il][[(3.4-difluorofenil)-amino]carbonilamino]etil]-3-piYrolidinil]-2.2.2-triflu (preparada por el método descripto aquí) (120 mg, 0.21 mmol) se disolvió en 10 mi de MeOH. Luego se agregó K2C03 (250 mg, 1.81 mmol). Se agregaron 5 mi de agua para disolver el K2C03. La mezcla de reacción se agitó toda la noche. Luego se eliminaron los solventes al vacío. El residuo oleoso se repartió luego en 30 mi de CH2CI2 y 20 mi de agua. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH (0.35 NH3) (gradiente desde 100% de CH2CI2 hasta 100% de MeOH). El producto es la N-[2-(3-amino-1-pirrolidinil)etil]-N-[trans-6-(3-cianofenil)bicicIo[4.1.0]hept-3-il]-N'-[3.4-di-fluorofenil)urea (rendimiento total: 75 mg, 75%).
Utilizando similares procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos: ejemplo Estructura LC/MS HRMS Ejemplo 342 La N-[2-(3-amino-1-pirrolidinil)etil]-N-[trans-6-(3-cianofen¡l)biciclo[4.1.0]hept-3-il]-N'-[3.4-di-fluorofenil)urea, preparada de acuerdo con el método (60 mg, 0.13 mmol), se disolvió en 5 mi de CH2CI2. Se agregó luego trietilamina (53 mg, 0.52 mmol), seguida de anhídrido acético (27 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en 30 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio y se agregaron 20 mi adicionales de CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio el solvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando MeOH 5%, acetato de etilo 95%. Rendimiento: 40 mg, 62%. Partiendo del anhídrido, cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfamoiio, cloruro de carbonilo o ¡socianato adecuados, se prepararon los siguientes compuestos por medio de un procedimiento análogo: Estructura LC/ S HRMS EJEMPLO 356 Preparación de N'-[3.4-DIFLUOROFENIL)-N-[TRANS-6-(3-CIANOFENIL)-BICICLO[4.1.0]HEPT-3-IL]-N-[1.2-Dl-(1-METILETIL)AMINO]ETIL]UREA La cetona (del paso 3 del método 5; 0.97 g, 4.6 mmol) se mezcló con 2-aminoetanol (0.31 g, 6 mmol, 1.1 eq.), Ti(OiPr)4 (1.44 g, 1.1 eq.) en 20 mi de DCM bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche. La solución se enfrió con baño de hielo y se agregó NaBH4 (0.18 g, 1 eq.). 30 minutos más tarde el baño de hielo se retiró y luego de otras 3.5 horas la reacción se desactivó con metanol. Se eliminó el solvente y se agregó EtOAc. Después de lavar con NaOH 1 N, el producto bruto se cromatografió (EtOAc:hexano 1 :3 a 1 :1 ) para dar el producto deseado (0.56 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), .05 (m, H), .20- .38 (m, 2H), .78 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.20-2.76 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.30-7.58 (m, 4H).
Pasos 2 v 3 El producto anterior (0.42 g, 1.64 mmol) se trató con carbonato de diterbutilo (0.42 g, 1.12 eq.), NaHC03 (0.2 g, 1 eq.), 8 mi de THF, 5 mi de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La extracción co EtOAc y la eliminación del solvente dieron 0.7 g del que fue tratado directamente con reactivo de Dess-Martin (1 g, 1.2 eq.) en 10 mi de DCM. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se eliminó el solvente y se agregó EtOAc.la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado varias veces hasta no encontrar más sólido después de la eliminación del solvente. La cromatografía (EtOAc : hexano = 1 : 3) dio el producto aldehídico deseado (o.48 g, 83% de rendimiento en dos pasos). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) 5 0.70 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 1.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.00 (m, H), 2.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 7.30-7.58 (m, 4H), 9.50 (s, 1 H).
Pasos 4 y 5 El aldehido anterior (280 mg, 0.79 mmol) se mezcló con N,N-diisopropilamina (Fluka, 0.57 g, 4 eq.) y NaBH(Oac)3 (0.84 g, 5 eq.) en 8 mi de DCM y se agitó durante 24 horas. La reacción se desactivó co MeOH y se eliminó el solvente. El producto bruto se redisolvió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La fase orgánica se trató con isocianato unido a resina (Argonaut, 3.1 g, 6eq.) durante 4 horas. El producto bruto se filtró y el filtrado se secó.
Pasos 6 a 8 El compuesto anterior se trató con TFA/DCM al 50% toda la noche. El solvente se eliminó y se agregó NH3 MeOH 2N y se eliminó completamente para dar la amina libre en forma cuantitativa. La amina libre se disolvió en DCM y se filtró a través de una mecha de algodón para dehacerse de la sal. Luego se trató con 3.4-difluorofenilisocianato (0.18 g, 1.5 eq.) en 5 mi de DCM a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó trisamina unida a resina (Argonaut, 0.36 eq., 2 eq.) y se agitó durante 3 horas/ Después de filtrar, el filtrado se recogió para obtener 156 mg del producto deseado (40% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.60 (m, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 1.00 (d, 12H, J = 6.9 Hz), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 6.90 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.20-7.40 (m, 5H), 10.80 (s, 1 H). LC-MS Tr 5.38 min. 495 (M + H). Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo a procedimientos similares a los descriptos anteriormente. 402 523 5.25 403 490 4.95 404 477 4.95 405 531 5.01 406 463 4.78 438 473 5.48 439 519 5.31 440 523 5:58 441 527 5.35 442 527 5.55 EJEMPLO 486 La síntesis del 4-[[[trans-6-(3-cianofenil)bic¡clo[4.1.0]hept-3-il][[(3.4-dif luorofenil)amino]carbonil]amino]metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1.1-dimetiletilo se efetuó de acuerdo con el método 6. Este compuesto (122 mg, 0.21 mmol) se trató con TFA/DCM al 50% toda la noche. El solvente se eliminó y se agregó EtOAc y NaOH 1 N. Después de eliminar el solvente, el producto bruto se disolvió en 5 mi de THF, diisopropiletilamina unida a resina (Argonaut, 0.22 g, 4 eq.) y MeS02CI (49 mg, 2 eq.) y se agitó toda la noche. Se agregó trisamina unida a resina (0.19 g, 4 eq.) y se agitó durante 6 horas. La filtración produjo el filtrado que se trató con P-TsOH unido a resina (Argonaut, 0.65 g, 4 eq.) durante toda la noche y la filtración permitió obtener el producto deseado 4-[[[trans-6-(3-cianofenil)-biciclo[4.1.0]hept-3-il][[(3.4-difluorofenil)amino]carbonil]am¡no]-metil]-1-(metilsulfonil)piperid¡na (65 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.80 (m, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 1.30-1.42 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 7H), 2.10 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.60 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 3H), 6.60 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H). LC/MS Tr 4.85 min. 543 (M + H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descriptos en el ejemplo. 517 557 5.62 518 611 5.95 519 631 5.92 520 571 5.75 521 573 5.25 522 559 5.28 542 591 5.85 543 581 6.15 544 619 5.92 545 575 5.78 546 590 5.75 ¦¾ ¾¦ La síntesis de 6 se efectuó por el procedimiento descripto en el método [[JS2]]. La síntesis de 7 se efectuó de acuerdo con Chem. Ber. 1987, 1191. a la 3-fíuoroanilina (5 g, 45 mmol)/100 mi de DCM a 0°C se agregó gota a gota ácido clorosulfónico (5.35 g, 1 eq.). La mezcla se agitó durante 3 horas. Después de eliminar el solvente, se agregaron 150 mi de tolueno, seguido de PCI5 (9.36 g, 1 eq.). La solución se reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el solvente se eliminó y el producto bruto se lavó con pentano y se secó al vacío durante 1 hora. Luego este intermediario (46.5 mg, 2 eq.) se trató con 6 (38 mg, 0.111 mmol, 1 eq.) y la base de Hunig (29 mg, 2 eq.) en 2 mi de DCM durante la noche. La TLC preparativa permitió obtener el producto final 8 (42 mg). H RMN (300 MHz, CDCJ3) d 0.70 (m, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 1 .00 (d, 12 H, J = 6.5 Hz), 1.25 (m, 1 H), 1 .38 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1 .65 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.62 (m, 1 H), 6.80 (dt, 1 H, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (td, 1 H, J = 2.4, 10.4 Hz), 7.30 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 3H). LC/ S Tr 4.85 min. 513 (M + H).
Ensayo de unión del receptor de MCH Se prepararon membranas de células CHO que expresan al receptor de la MCH, lisando células con HEPES 5 mM durante 15 minutos a 4 °C. Los lisados de células se centrifugaron (12.500 x g, 15 minutos) y la pastilla se re-suspendió en HEPES5 mM. Para cada placa de 96 pocilios (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 - minutos a 4 °C en un volumen de 10 mi de buffer de unión (HEPES 25 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 10 mM, MnCI2 5 mM, 0.1 % de BSA). La mezcla de membrana/perlas se centrifugó (1500 x g, 3.5 minutos), el sobrenadante se aspiró y la pastilla se re-suspendió en 10 mi de buffer de unión. La centrifugación, aspiración y re-suspensión se repitieron posteriormente. La mezcla de membrana/perlas (100 i\) se agregó luego a placas de 96 pocilios que contenían 50 µ? de [125I]-MCH (NEN) 500 pM y 50 mi de la concentración adecuada del compuesto (4 x la concentración final deseada). Las uniones no específicas se determinaron incluyendo MCH 1 µ? en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Las placas se analizaron luego en un contador de centelleo TOPCOUNT de microplacas (Packard). Los datos se analizaron y se determinaron valores de Ki usando GraphPad Prim. Para los compuestos de esta invención, se observó un rango de actividad de unión de receptor (valores de Ki) de entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 600 nM. Los compuestos de esta invención con preferencia tienen una actividad de unión en el rango de entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 250 nM, con mayor preferencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 nM, y, por sobre todo, con mayor preferencia, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 nM.
CUADRO 2 Actividad de Unión de los ejemplos 186-202 A partir de los resultados de estos ensayos y del conocimiento de los antecedentes acerca de los compuestos descriptos en las referencias de la sección "Antecedentes de la Invención", resultará evidente para el experto en el arte que los compuestos de la invención poseen utilidad en el tratamiento de los trastornos metabólicos y de la alimentación y de enfermedades similares citadas con anterioridad. Aunque la presente invención se ha descripto en combinación con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras vanantes de las mismas serán evidentes para aquellos con experiencia en el arte. Se pretende que todas las referidas alternativas, modificaciones y variantes queden abarcadas en el espíritu y alcance de la presente invención.
CUADRO 1 Otro grupo preferido de compuestos es de los que se enumeran a continuación en el cuadro 1a.
Otro grupo preferido de compuestos es de los enumerados continuación en el cuadro b.
CUADRO 1b

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en la cual Ar1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alquilen(Ci-C6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en • en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, bencimidazol, benzoxazol, bencitiazol, bencisoxazol o bencitriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi, Ar2 es arilo, heteroarilo, arito sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alquilen(CrC6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del. grupo que consiste en en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etiiendioxi; x es O, S o N-(CN); Y es un enlace simple o un grupo alquileno; Z es un cicloalquileno C4-C8 o heterocicloalquileno C4-C8 en donde cada uno de dichos grupos cicloalquileno C4-C8 o heterocicloalquileno C4-C3 contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles dentro del anillo cíclico y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6 en el anillo en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, -OH, -N(R9)2, -NR9CO-alquilo, alcoxi y -OC(0)-alquilo, con la condición de que cuando R6 es -OH o -N(R9)2, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando dos grupos R6 son -OH, ningún R6 está en el mismo carbono en Z y además que dos grupos R6 pueden estar unidos opcionalmente de modo que Z y dichos dos grupos R6 juntos formen un grupo bicicloalquileno o bicicloheteroalquileno que contiene de 5 a 12 átomos; R1 es donde s y q independientemente son de 0 a 6, la suma de s y q es 2 a 6 y r es de 0 a 3; o R1 es -N(R3)2, -N(H)C(0)-alqu¡len-N(R3)2, -C(0)N(H)-aIquilen-N(R3)2, -C(0)N-(alquiI)alquilen-N(R3)2, -alqu¡len-C(H)(OH)-alquilen-N(R3)2, -N- (aIquil)alquilen-N(R3)2, -N(H)-alquilen-C(0)R5, -N-(alquil)alquilen-N-(alquil)- S(02)R5 o -N-(alquil)alquilen-C(0)N(R3)2; R2 es hidrógeno o alquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilen-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)-arilo, -S(02)N(H)-alquilo, -S(02)N-(alquilo)2, -S(02)- alquilo, -S(02)-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heteroc¡cloalquilo, -C(0)N(H)-alquilo, -C(0)N-(alqu¡lo)2, -C(0)N(H)-arilo, -C(0)0-alquilo, C(0)0-arilo o alqu¡len-C(0)0-alquilo, en donde cada uno de ' dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituidos sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi o -N(R3)2, con la condición de que, cuando R4 está unido a un átomo de azufre, entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -N(R3)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi o alcoxialquilen-, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R9 es hidrógeno, -C(0)-alquilo o -S(02)-alquilo; R10 es R5 o halógeno; con las siguientes condiciones: que cada R3 de -N(R3)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; que cada R8 y R9 de -C(0)N(R8)2, -N(R9)2 y -S(02)N(R8)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; y que en las fórmulas químicas anteriores, cada R3 y R4 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alqu¡len(CrC6)-N(R9)2-S-a!quilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-aIquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, bencimidazol, benzoxazol, bencitiazol, bencisoxazol o bencitriazol; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi, Ar2 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, alquilen(C C6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2> -N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8, C=NOR8 y una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste en ' en donde dicha porción cíclica, junto con Ar , opcionalmente puede formar una porción aromática fusionada tal como indol, indolona, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol o benzotriazo!; y además en donde si dos grupos R7 son adyacentes, dichas porciones R7 adyacentes pueden estar opcionalmente unidas para formar una porción metilendioxi o etilendioxi; x es O; Y es un enlace simple o un grupo -alquilen(Ci-C4)-; Z es o un cicloalquileno C4-Cs o heterocicloalquileno C4-C8 en donde cada uno de dichos grupos cicloalquileno C4-C8 o heterocicloalquileno C4-C8 contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles dentro del anillo cíclico y está opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R6 en el anillo en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, -OH, alcoxi y -OC(0)-alquilo, con la condición de que, cuando R6 es OH, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando dos grupos R6 son -OH, ningún R5 está en el mismo carbono en Z y además que dos grupos R6 pueden estar unidos opcionalmente de modo que Z y dichos dos grupos R6 juntos formen un grupo bicicloalquileno o bicicloheteroalquileno que contiene de 5 a 12 átomos; R es -NHC(O)-alquilen(C2-C3)-N(R3)2l -C(0)NH-alquilen(C2-C3)-N(R3)2, -C(0)N(CH3)-alquilen(C2-C3)-N(R3)2, -alquilen-C(H)(OH)-alquilen(C C2)-N(R3)2, -N(CH3)~ alquilen(C2-C3)-N(R3)2, -N(H)-alquilen(C2-C3)-C(0)R5, -N(CH3)-aIquilen(C2-C3)-N(CH3)S(02)R5 o -N(CH3)-alquilen(C2-C3)-C(0)N(R3)2> en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente; R2 es hidrógeno o -alquilo(d-C6); cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilen-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)-arilo, S(02)N(H)-alquilo, -S(02)N-(alquilo)2l -S(02)-alquilo, -S(02)-heterocicioalquilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)N(H)-alquilo, -C(0)N-(alquilo)2, -C(0)N(H)-arilo, -C(0)0-alquilo, -(0)0-arilo o alquilen-C(0)0-alquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi(C-i-C6) o -N(R3)2, con la condición de que, cuando R4 está unido a un átomo de azufre, entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -N(R3)2, -alquilo(Ci-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquil(C3-C7)alquilo(CrC6), arilo, aralquilo, heteroaralquilo, -alcoxi(CrC6) o -alcox¡(Cr C6)alquilen(CrC6)-, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R6 es -alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C6), -OH, -0-alqu¡lo(CrC6), -0C(0)-alquilo(Ci-C3), con la condición de que cuando R6 es -OH, R6 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno y, cuando m es 2 y ambos R6 son -OH, ningún Ra está en el mismo carbono en Z; R8 es hidrógeno, -alquilo(C-i-C6) o -cicloalquilo(C3-C7); con las siguientes condiciones: que cada R3 de -N(R3)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; que cada R8 y R9 de -C(0)N(R8)2) -N(R9)2 y -S(02)N(R8)2 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente; y que en las fórmulas químicas anteriores, cada R3 y R4 pueda ser igual o diferente y se seleccione independientemente. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre fenilo, piridilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2 -N(R9)2, alqu¡len(CrC6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alqu¡lo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8 o C=NOR8; X es O; Y es un enlace simple o -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R es R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, -alquilo(Ci-C6), -cicloalquilmetilo(C3-C7), alcoxi(C -C6)alquilen(Ci-C6)- o S02alquilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre fenilo, piridilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, en donde p es un número entero de 1 a 3 y, cuando p es mayor a 1 , cada R7 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2 -N(R9)2, alquilen(CrC6)-N(R9)2-S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, N(R8)C(0)R5, (C C6)-N(R8)C(0)R5, N02, -C(0)-alquilo, C(02)R8, C(R8)2OR8 o C=NOR8; X es O; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R1 es -N(R3)2 o -C(0)NH-alquilen(C2-C3)-N(R3)2; y R3 es hidrógeno, -alquilo(C C6), -aralquilo(Ci-C6), heteroariio, heteroarilaiquilo, heterociclilo, -aiquilo(Ci-C6) sustituido con halo, -alquilo(d-C6) sustituido con hidroxi o -cicloalquilo(C3-C7), en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, piridilo, fenilo sustituido con R7 o piridilo sustituido con R7, en donde dichoS Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente y R7 es de 1 a 3 que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halo, -CN, alcoxi, -CF3, -OCF3, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2, -S-alquilo, -S(0)-alquilo, -S(02)-alquilo, -S(02)N(R8)2, -N(R8)C(0)R5, -N02, y en donde cada R8 y R9 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente o dos grupos R7 adyacentes pueden ser unidos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; X es O; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R1 es R3 es hidrógeno, -alquilo(CrC6), -cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C -C6), alcoxi(CrC6)alquilen(C -C6)-, arilo, aralquiio, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, en donde cada uno de dicho grupos alquilo, alquileno, alcoxi, aralquiio, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R4 es R3, alcoxi(CrCe) o -N(R3)2 en donde cada R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente, con la condición de que, cuando R4 está unido a un átomo de azufre, entonces R4 no es hidrógeno; R5 es hidrógeno, -alqu¡lo(CrC-6), -cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C6), arilo, aralquiio, heteroaralquilo, alcoxi(Ci-C6) o alcoxi(C-r Cs)alquilen(C C6)-, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, alquileno, alcoxi, aralquiio, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o cicloalquilo puede estar independientemente no sustituido, sustituido con halo o sustituido con hidroxi; R8 es hidrógeno, -alquilo(C-i-C6) o -cicloalqu¡lo(C3-C7). 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar1 es fenilo sustituido con R7 y dicho R7 es un grupo posicionado en la posición 3 de dicho fenilo sustituido con respecto al punto de enlace a Z. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R7 es -CN, -OCF3, cloro, -C(0)N(R8)2, -N(R9)2 o -N(R8)C(0)R5. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar1 es piridilo y Ar2 es fenilo sustituido con halo o fenilo sustituido con (CF3). 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar1 es piridilo y Ar2 es piridilo sustituido con halo o piridilo sustituido con (CF3). 10. - Un compuesto seleccionado del grupo que consta de: ?83 ?84 ?85 ?87 ?88 ??? 290 291 ?93 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o la diabetes, en un paciente. 12 - Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o la diabetes, en un paciente. 13 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en el cual dicho trastorno de la alimentación es la hiperfagia. 14. - El uso como se reclama la reivindicación 11 , en el cual dicho trastorno metabólico es la obesidad. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en el cual dicho trastorno de la alimentación es la hiperfagia. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en el cual , dicho trastorno metabólico es la obesidad. 17. - Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad, en un mamífero. 18. - Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad, en un mamífero. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en el cual dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno entre la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en el cual dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno entre la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión. 21. - Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar la depresión mayor, la depresión maníaca, la ansiedad, la esquizofrenia y los trastornos del sueño, en un mamífero. 22.- Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 o de una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar la depresión mayor, la depresión maníaca, la ansiedad, la esquizofrenia y los trastornos del sueño, en un mamífero. 23 - Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o un agente anorexigeno seleccionado del grupo que consta de un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorexigeno y un antagonista de NPY; en donde el primero y el segundo compuestos producen un efecto terapéutico, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno de la alimentación, en un mamífero. 24.- Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o un agente anorexigeno seleccionado del grupo que consta de un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorexigeno y un antagonista de NPY; en donde el primer y el segundo compuestos producen un efecto terapéutico, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno de la alimentación. 25. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo, compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno seleccionado del grupo que consta de un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 26. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, seleccionándose dicho segundo compuesto del grupo que consta de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburide y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 29.- Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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