MX2007000621A - Heterociclilos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina selectiva para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados. - Google Patents

Heterociclilos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina selectiva para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados.

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Li Qiang
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (1) en donde m, n, p, R1, R2 y X, son como se definen en la presente, dichos compuestos son novedosos antagonistas para la hormona concentradora de melamina (MCH), asi como metodos para preparar dichos compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprende dichos antagonistas de MCH asi como metodos para utilizar las mismas para tratar obesidad, trastornos metabolicos, trastornos de alimentacion tales como hiperfagia y diabetes.

Description

HETEROCICLILOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA SELECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE OBESIDAD Y TRASTORNOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH) y su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y de la alimentación, compuestos novedosos que tienen la actividad moduladora del receptor MCH, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos moduladores, métodos para preparar dichos moduladores y métodos para utilizar dichos moduladores para tratar obesidad, diabetes y trastornos relacionados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La MCH, un péptido cíclico, se identificó primero hace una década en peces teleósteos en donde parecía regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido el objeto de investigación por su posible papel como un regulador del comportamiento de la alimentación en mamíferos. Como se reportó por Shimada et al. Nature, Vol. 396 (17 Dic. 1998), pp. 670-673, los ratones con deficiencia de MCH tienen un peso corporal reducido y delgadez debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus descubrimientos, se ha sugerido que los antagonistas de MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de obesidad. La patente de E.U.A. No. 5,908,830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de diabetes u obesidad que implica la administración de un agente incrementador de la velocidad metabólica y una agente modificador del comportamiento de la alimentación, un ejemplo del último siendo un antagonista de MCH. Además, los antagonistas del receptor de MCH también pueden ser útiles en el tratamiento de depresión y/o ansiedad. Borowksy et al., Nature Medicine, 8, pp. 825-830 (01 Ago 2002). WO 03/047568 describe compuestos que tienen actividad antagonística de MCH. Un objetivo deseado es encontrar compuestos que desplieguen una actividad inferior de hERG para desplegar efectos secundarios mejores y menores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona compuestos heterocíclilo novedosos que tienen actividad antagonista de MCH. Estos compuestos se representan por Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa ya sea (a) un solo enlace (b) un doble enlace o (c) un anillo cicloalquilo en donde la línea a rayas es -(CR14R15)S- en donde s es 1,2,304; mesO, 1 ó 2; n es 0 ó 1 , en donde la suma de n y m es 1 a 3; pesO, 1,2,3,04; X se selecciona del grupo que consiste en: R4 R4 R4 I I I YY R3 YY R3 vü R3 v£ R&3 v R3 v R3 v R3 vQ R3 vC R¡3 en donde r es 0, 1 , 2, ó 3; en donde t R4 es hidrógeno o alquilo; R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilsulfinilo o alquilsulfonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, acilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquílo, -C(O)N(alquilo)2, alcoxicarbonilo, ariisulfonilo o alquilsulfonilo; o R7y R8, tomados juntos y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes del sistema de anillo, cada sustituyente del sistema de anillo independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquínilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aquilarilo, heteroaralquílo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarílo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxí, ariloxi, aralcoxí, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonílo, aríloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arílsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heteorociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-, Y?Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Y-\ y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es 1 a 3 porciones, cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquílo, alquilo y halo, siempre que R10 no pueda ser halo cuando se fija al carbono adyacente a N; R11 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(O)NR7R8, -alquilC(O)NR7R8, ariisulfonilo, alquilsulfonilo o -alquilC(O)2R4; R12 es 1 a 4 porciones, cada R12 se selecciona independentemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, o hidroxialquilo; Ar es arilo (R13)u- sustituido o heteroarilo (R13)u sustituido, n donde u es un número de 1 a 3; y cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, -OCF3, -CF3, -SO2-alquilo, -NO2, -SCF3 y -CN, o dos porciones R13 en carbonos adyacentes de anillo arilo o heteroarilo pueden ser unidas para formar R14 es hidrógeno, alquilo, -CH2OH, halo, -CN, -OH, alcoxí o NR 7'DR88.; y R15 es hidrógeno, alquilo, -CH2OH, halo, -CN, -OH, alcoxi o Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad, aquellos trastornos relacionados con obesidad y trastornos de la alimentación tal como hiperfagía, utilizando compuestos de fórmula I o sales o solvatos del mismo. En un aspecto, esta invención se dirige al método para tratar trastornos metabólicos tales como obesidad, y/o trastornos de la alimentación tal como híperfagia utilizando el compuesto de fórmula I o sales o solvatos del mismo. Otra modalidad incluye un método para tratar un trastorno de la alimentación que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I o sales o solvatos del mismo; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antiobesidad y/o anoréctico en donde las cantidades del prímer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. En otro aspecto, esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de obesidad que comprende una cantidad para tratamiento de obesidad de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que se representan por la fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde varias porciones son como se describieron anteriormente. Un aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde ? — representa (a) un doble enlace o (b) Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde mes0ó1,nes0ó1 ypes2ó3. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde X se selecciona del grupo que consiste en: Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es . l l^r HN ^° Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R2 es Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R3 es -CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 pueden unirse opcionalmente y con el nitrógeno al cual se fijan para formar un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede opcionalmente sustituirse con hidroxi. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R7 es hidrógeno o alquilo y R8 es hidrógeno o alquilo. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R10 es 1 ó 2 porciones y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y alcoxi. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R10 es 1 porción y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R11 es hidrógeno o alquilo. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R12 es 1 o 2 porciones, en donde cada porción R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde Ar es un arilo (R13)2 sustituido, heteroarilo (R13)2 sustituido, en donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y -CF3. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula I en donde R14 es hidrógeno o alquilo y R15 es hidrógeno o alquilo.
Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde / representa (a) un doble enlace o (b) -C(R14R15)-; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; .Ar HN' en donde r es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es -C(R5R6)-NR7R8, o R7 y R8 pueden unirse opcionalmente y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R10 es 1 ó 2 porciones y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y alcoxi; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; Ar es un arilo (R13)2-sustituido, heteroarilo (R13)2- sustituido, en donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y -CF3; R14 es hidrógeno o alquilo; y R15 es hidrógeno o alquilo. Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde representa ya sea (a) un doble enlace o (b) -C(R1 R15)-; m es 1 ; n es 0; p es 2 ó 3; R3 es -C(R5R6)-NR7R8, o R7 y R8 pueden unirse opcionalmente y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con hidroxi; R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidroxi; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es 1 a 4 porciones, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Ar es fenilo (R13)u sustituido, en donde u es 2; y cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -OCF3, -CF3 y -CN; R14 es hidrógeno o alquilo; R ,15 es hidrógeno o alquilo; Modalidades preferidas de la fórmula I incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste en ejemplos 1-21. Las modalidades adicionales preferidas de fórmula I incluyen los compuestos de las siguientes fórmulas: Salvo que se establezca de otra forma, las siguientes definiciones se aplican a través de toda la especificación y reivindicaciones de la presente. Estas definiciones se aplican a pesar de que el término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos. En consecuencia, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo" y así sucesivamente. Como se utilizó anteriormente, y a través de la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique de otra forma, debe entenderse que tienen los siguientes significados. "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifátíco que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de alrededor de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se fijan a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene alrededor de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alífátíco que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen alrededor de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente alrededor de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tal como metilo, etilo o propílo se fijan a una cadena alquenílo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo pueda estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen alrededor de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tal como metilo, etilo o propilo, se fijan a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término " alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono preferiblemente alrededor de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente, y se definen en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Heteroarílos preferidos contienen alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heteroarílo significa que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinílo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tíazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinílo, oxíndolilo, imidazo[1 ,2-a]pihdinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolílo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tíenopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaíndolílo, 1 ,2,4-triazínilo, benzotíazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo tetrahidroisoquinolílo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en donde el arílo y alquilo son como se describieron previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en donde el alquilo y arilo son como se describieron previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolílo. El enlace a la porción de origen es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definieron anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropílo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornílo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanílo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro y bromo. "Halo" significa, flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo.
"Sustítuyente del sistema de anillo" significa un sustituyente fijo a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquílo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxí, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxícarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonílo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroariisulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquíltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterocicliclo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquíl)o, Y^N- Y1Y2N-alquilo-, Y^NCÍCO), Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Y-, y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar una sola porción que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son mutilen dioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: y "Heterociclílo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente alrededor de 4 a aproximadamente 7 átomos de anillo, en donde uno o más átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichos protecciones también son consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede sustituirse opcíonalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser ¡guales o diferentes, y son como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxído, S-óxido o S,S-dióxído correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pírrolidinílo, piperazínilo, morfolínílo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Debe notarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de la invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, como también no existen grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. De este modo, por ejemplo, en el anillo: no existe un -OH fijo directamente a carbonos marcados como 2 y 5. Debe también notarse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" quiere decir un grupo alquinil-alquilo- en el cual alquínilo y el alquilo son como se describieron previamente. Alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinílo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Ejemplos no restrictivos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no restrictivos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Heteroaralquiltio" quiere decir un grupo heteroaralquil-S en el cual el heteroaralquílo es como se describió previamente. Heteroaralquiltios preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Heteroarilalquenilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son como se describen previamente. Heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Heteroarilalquinilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquinilo en el cual el heteroarilo y el alquínilo son como se describen previamente. Heteroarilalquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquinilo. "Hidroxialquilo" quiere decir un grupo Ho-alquilo- en el cual el alquilo es como se define previamente. Hidroxíalquílos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no restrictivos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hídroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" quiere decir un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cícloalquil-C(O)-.en el cual los varios grupos son como se describen previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no restrictivos de grupos acilos adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" quiere decir un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Ejemplos no restrictivos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" quiere decir un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos alcoxí adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno del éter. "Alcoxialquilo" quiere decir un grupo alcoxí-alquilo en el cual los grupos alcoxi y alquilo son como se describen previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos alcoxialquílo adecuados incluyen metoximetílo y etoximetilo. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Ariloxi" quiere decir un grupo aríl-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxí y naftoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno del éter. "Aralquíloxi" quiere decir un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquílo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos del grupo aralquíloxi adecuados incluyen benciloxí y 1 ó 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno del éter. "Alquilheteroarilo" quiere decir un grupo alquil-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y heteroarilo son como se describen previamente. El enlace a la porción madre es a través del heteroarilo.
"Alquiltio" quiere decir un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltío y etiltio. El enlace a la porción madre es a través de azufre. "Ariltio" quiere decir un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" quiere decir un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de un grupo aralquiltío adecuado es bencíltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonílo" quiere decir un grupo alquil-O-C(O)- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos alcoxicarbonílo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonílo. "Ariloxicarbonílo" quiere decir un grupo aril-O-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no restrictivos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxícarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxi" quiere decir un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no restrictivo de un aralcoxi adecuado es benciloxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno. "Aralcoxicarbonilo" quiere decir un grupo aralquil-O-C(O)- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no restrictivo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" quiere decir un grupo alquil-S(O2)- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través de sulfonilo.} "Ariisulfonilo" quiere decir un grupo ar¡l-S(O2)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Heteroariisulfonilo" quiere decir un grupo heteroaríl-S(O2)- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Heteroariltio" quiere decir un grupo heteroaril-S- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del azufre. El término "sustituido" quiere decir que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea superada y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones del sustituyente y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" quiere decir sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de ambos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido a partir de un procedimiento de purificación o procedimientos descritos aquí o bien conocidos para el experto en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizables medíante técnicas analíticas estándares descritas en la presente o bien conocidas para el experto en la técnica. Debe también observarse que cualquier heteroátomo con valencias no cumplidas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en el presente se asume tiene el(los) átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es llamado "protegido", esto quiere decir que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como mediante referencia a libros de textos estándares como, por ejemplo, T.W. Greene et al, Protectve Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo, heterocíclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición sobre cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente de la combinación de ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Profármacos y solvatos de os compuestos de la invención también se contemplan aquí. El término "profármaco" como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco, el cual, al administrarse a un sujeto, sufre una conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para generar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una descripción sobre profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 del A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edgard B. Roche, ed., American Pharmaceutícal Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en la presente mediante referencia a éste. "Solvato" quiere decir una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variados de unión iónica y covalente, incluyendo unión con hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Ejemplos no restrictivos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Referencia a un compuesto de fórmula I en la presente se entiende como incluyendo referencia a sales de los mismos, a menos que se indique lo contrarío. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una porción básica, como, pero sin restricción, una piridina o imidazol, y una porción acida, como, pero sin restricción a un ácido carboxílico, zwiteriones ("sales interiores") pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio como uno en el cual la sal se precípite o en un medio acuoso seguido por liofilizado. Sales acidas de adición de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, , bisulfatos, boratos, butíratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicílatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, ácidos que son considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camilla G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas descripciones se incorporan en la presente mediante referencia a éstas. Sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo como sales de magnesio y calcio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos como argínina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo dimetíl, dietíl y dibutil sulfato), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas tales sales acidas y sales básicas pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo como una amida o iminoéter). Todas tales formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los esteroisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos) como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre varios sustítuyentes, incluyendo formas enantiomérícas (que pueden incluso existir en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, asi como isómeros de posición, (como, por ejemplo, 4-pirídilo y 3-piridilo). Esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos lo demás, u otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares pretende aplicar igualmente para la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina (MCH) altamente selectiva de alta afinidad útiles para el tratamiento de obesidad. Un aspecto de esta invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo humano) que tenga una enfermedad o condición mediada por MCH al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero. "Cantidad Efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretenden describir una cantidad y compuesto de la presente invención efectiva para tratar un mamífero (por ejemplo humano) que tenga una enfermedad o condición mediada por MCH, y producir así... el efecto terapéutico deseado, por ejemplo pérdida de peso, control de diabetes. Una dosificación preferida es de alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Una dosificación especialmente preferida es de alrededor de 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Incluso aún otro aspecto de esta invención es un método para tratar o obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Un aspecto adicional de esta invención es un método para tratar trastornos de alimentación y metabólicos como bulimia y anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la acumulación de celulitos y grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención está dirigida a un método para tratar diabetes tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho solvato. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención en el sub-tipo MCH, existen enfermedades y condiciones que pueden beneficiarse de la pérdida de peso como por ejemplo, resistencia a insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo II, hipertensión, hiperlípidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para tratamiento de obesidad que comprenden una cantidad de tratamiento para la obesidad de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Incluso aún otros aspectos de esta invención son combinaciones de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y otros compuestos como se describen a continuación. En consecuencia, incluido dentro de la invención está un método para tratar obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o macho) a. Una cantidad de un primer compuesto, dicho prímer compuesto siendo un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. Una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antí-obesidad y/o anoréctico como un agonista de ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctíco, o un antagonista de NPY y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico (tratar obesidad). Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. Una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. Una cantidad de un agente antí-obesidad y/o anoréctico como una agonista de ß3, un agente tiromimético, una gente anoréctico, o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y o Un medio para contener dichas primeras y segundas formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Agentes anti-obesídad y/o anoréctícos preferidos (tomados individualmente o cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinaciones anteriores, composiciones de combinación y equipos en combinación son: Fenílpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistocinina-A (en los sucesivo CCK-A) un inhibidor de recaptación de monoamina (como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgíco (como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de hormona estimuladora de melanocito, un análogo de hormona estimuladora de melanocíto, un antagonista del receptor cannabinoíde, un antagonista de hormona concentradora de melanina, la proteína OB (en lo sucesivo "leptina") un análogo de leptína, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o disminuidor de Gl lipasa (como orlistat). Otros agentes anorécticos útiles incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos del mismo, agonistas y antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexína, antagonistas de proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor de péptidos-1 similar a glucagón como Exendin y factores neurotrófícos ciliares como Axokine. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar diabetes que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o macho) a. Una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. Una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponíbles) un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma como troglitazona, rosaglítazona, píoglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glípazida, gliburida, o clorpropamida en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Esta invención también está dirigida a una composición de combinación farmacéutica que comprende: Una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshídrogenasa, un inhibidor de proteína, tirosina fosfatasa 1 b, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles) un mimético de insulina, metmorfina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un vehículo, portador o díluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o díluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshídrogenasa, un inhibidor de proteína tírosina fosfatasa 1 b, un inhibidor de dipeptidili proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mímético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primeras y segundas formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Preferiblemente la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr un propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, preferiblemente desde 1 mg a alrededor 50 mg, más preferiblemente desde alrededor 1 mg a alrededor 25 mg de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de conformidad con el criterio del médico tratante que considere tales factores como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede ser en la escala desde alrededor 1 mg/día a alrededor de 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Para preparar composiciones farmacéuticas para los compuestos descritos aquí en está invención, los portadores inertes y farmacéuticamente aceptables puedan ser sólidos o líquidos. Preparaciones de forma sólida incluye por, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender desde a partir de alrededor de cinco a alrededor de 70% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Tabletas, polvos, pastillas y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente ahí como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y luego se solidifica.
Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua - propílenglicol para inyección parenteral. Preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración ¡ntranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, como gas inerte comprimido. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, un poco después de su uso, a preparaciones de forma líquida para administración ya sea oral o parental. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como sea convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el objeto deseado.
Compuestos de fórmula I pueden producirse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica utilizando ya sea síntesis de fase de solución o fase sólida como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y ejemplos a continuación.
Síntesis La invención descrita aquí se ejemplifica medíante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben interpretarse como restrictivos del alcance de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas. Rutas y estructuras análogas mecánicas alternativas serán evidentes para los expertos en la técnica. Cuando se presentan datos NMR, los espectros 1H se obtuvieron ya fuera en un Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemíni-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm en el campo inferior a partir de Me4S¡ con número de protones y multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicadas parentéticamente. Cuando se presentan datos LC/MS, los análisis se realizaron utilizando un espectrómetro de masa API-100 de Applied Biosystems y una columna LC Shimadzu SCL-10A: Altech platino C18, 3 mieras, 33 mm y 7mm ID; flujo de gradientes 0 min - 10% CH3CN, 5 min -95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.85 mín - 10% CH3CN, 8 min - paro. El ion padre observado utilizando ionización por electroaspersión son dados. Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de los procedimientos descritos a continuación: OTf quiere decir sulfonato de trifluorometano; TBDPSCI quiere decir cloruro de ferc-butildifenilsililo; TBAF quiere decir fluoruro de tetrabutilamonío; Ti(OIPr)4 quiere decir isopropóxido de titanio; DPPA quiere decir azida de difenilfosforílo; DBU quiere decir 1 ,8 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; Ph3P quiere decir trifenil fosfina; Bn quiere decir bencilo; Me quiere decir metilo; THF quiere decir tetrahídrofurano; DCM quiere decir díclorometano; Boc quiere decir butoxicarbonilo; NMR; quiere decir espectroscopia de resonancia magnética nuclear; MS quiere decir espectrometría de masa; Temperatura ambiente o rt (ambiente) quiere decir alrededor de 25°C. Rutas y estructuras análogas mecánicas alternativas dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención que se describe en la presente.
PS El aldehido 3 (5.8 g, 51.3 mmoles, 1 eq)/10 ml metanol fue tratado con NaBH4 (2.1 g, 1.1 eq) a 0°C durante 3 horas. Se removió el solvente y se añadió EtOAc para la extracción. La cromatografía instantánea /2:1 Hexano:EtOAc) proporcionó 3.4 g del producto deseado (rendimiento del 58%). 1H RMN (CDCI3 d): 4.90 (s, 2H) 7.27 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) Este material (3.4 g, 29.6 mmoles, 1 eq) fue tratado com TBDPSCI (8.94 g, 1.1 eq), imidazol 84.0 g, 2 eq) em 20 ml DCM. La mezcla se agitó durante 14 horas. Después de la remoción del solvente, la extracción con EtOAc y el secado de la capa orgánica con Na2CO3, la evaporación del solvente produjo 10.5 g del producto deseado cuantitativamente. 1H RMN (CDCI3 d): 1.1 (s, 9H) 4.90 (s, 2H) 7.30-7.40 (m, 7H) 7.60-7.70 (m, 5H) El imidazol (9.6 g, 27.1 mmoles, 1 eq) se disolvió en 100 ml de THF anhidro a -78°C bajo nitrógeno y se trató con 18.6 ml nBuLi (1.6 M en hexano, 1.1. eq). Después de 5 minutos, se añadieron 30 ml de cloruro de trimetilestaño (1 M en THF, 1.1. eq). Después de 40 minutos, la reacción fue extinguida con una solución salina. La remoción de THF, extracción con 5% EtOAc en hexano y cromatografía instantánea (95:5 Hexano:EtOAc) produjo 11.5 de una mezcla (material de partida.producto 4 = 1 :5, 73% rendimiento). 1H RMN (CDCI3 d): 1.00 (s, 9H) 1.1 (s, 9H) 4.96 (s, 2H) 7.30-7.40 (m, 6H) 7.60-7.70 (m, 5H) Para la síntesis de análogos de [3,1 ,01b?c?clohex?lo (Método 1 ) El compuesto 4 (10 53 g, 16.9 mmoles, 1.2 eq) se mezcló con 3-bromo-2-c?clopenten-1-ol 5 (2 3 g, 1 eq), tetraqu?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o (1 63 g, 0 1 eq), LiCI (1 8 g, 3 eq), Na2CO3 (4 5 g, 3 eq) en 100 ml THF a 70°C bajo nitrógeno durante una noche Después de la remoción del solvente, la extracción con EtOAc, la cromatografía instantánea (3 1 a 2 1 Hexano EtOAc) produjo 3 8 g del producto deseado (rendimiento del 62%) 1H RMN (CDCI3 d) 1 10 (s, 9H) 1 80-1 95 (m, 2H) 2 40 (m, 1 H) 2 60 (m, 1 H) 2 80 (m, 1 H) 4.86 (s, 2H) 4.90 (m, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 7 30-7 40 (m, 6H) 7 44 (s, 1 H) 7 60 (d, 4H, J = 6 1 Hz) HRMS para (MH+) C25H30NO2SS? calculado 436 1722, encontrado- 436 1767 Para la reacción de ciclopropanación, se secaron con flama 0 52 g de samapo (Aldrichy, 3 44 mmoles, 5 eq) al vació y se secó con argón. Después se trató con 4 ml de THF de anhidro y se enfrío a -50°C bajo argón. Se añadieron 0 28 ml de diyodometano (5 eq) y la mezcla se calentó a -25°C cuando el color se volvió verde oscuro La olefina (0 3 g, 1 eq) en 3 ml THF se transfirió en una solución verde y la reacción fue seguida por TLC Después de una hora (temperatura a 5°C), la TLC demostró la desaparición de la olefína y la reacción fue extinguida por Na2CO3 saturado. Extracción con EtOAc tres veces. La cromatografía instantánea (2:1 Hexano:EtOAc) produjo 0.16 g del producto deseado (rendimiento 52%). 1H RMN (CDCI3 d isómero principal): 0.80 (m, 1 H) 1.00 (m, 1 H) 1.10 (s, 9H) 1.30 (m, 1 H) 1.60 (br s, 1 H) 1.80 (m, 1 H) 2.05-2.18 (m, 2H) 2.40 (m, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 4.82 (s, 2H) 7.30-7.40 (m, 7H) 7.60 (d, 4H, J = 6.5 Hz). El alcohol (1.14 g, 2.54 mmoles, 1 eq) fue tratado con el reactivo Dess-Martin (1.18 g, 1.1. eq) en 15 ml DCM durante una noche. Se removió el solvente y la extracción con 1 :1 EtOAc y hexano seguida por el lavado con Na2CO3 saturado. La cromatografía instantánea (2:1 Hexano:EtOAc)produjo 1.08 g del producto deseado 6 (rendimiento 95%). 1H RMN (CDCI3 d): 1.05 (m, 1 H) 1.66 (m, 1 H) 2.10 (m, 1 H) 2.20 (m, 2H) 2.30-2.50 8m, 2H9 4.85 (s, 2H) 7.30-7.40 (m, 7H) 7.60 (d, 4H, J = 6.5 Hz). HRMS para (MH+) C26H29NO2SSÍ: calculado: 447.1767; encontrado: 447.1763. El tamiz molecular 3 A (3.8 g) se secó con flama al vacío.
Después de enfriar, la cetona 6 (0.47 g, 1.06 mmoles, 1 eq) se mezcló con N-(2-aminoetíl)pirrol¡dina (0.14 g, 1.1 eq) y se agitó durante una noche. La mezcla se trató con 0.071 g de NaBH y 5 ml de metano. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y se sometió a cromatografía instantánea (8:1 :92 MeOH:NH3: DCM) produciendo 0.57 g del producto deseado. 1H RMN (CDCI3 d): 0.90 (m 1 H), 1.05 (s, 9H) 1.15 (m, 1 H) 1.60-1.90 (m, 14H) 2.00-2.15 (m, 5H) 2.70 (m, 2H) 2.90 (m, 2H) 3.02 (m, 1 H) 3.10-3.25 (m, 3H) 3.58 (m, 1 H) 4.80 (s, 2H) 7.34-7.40 (m, 7H) 7.60 (d, 4H, J = 6.3 Hz). 13C RMN (CDCI3 d): 14.7 19.7 23.9 26.3 27.2 28.7 32.3 32.5 47.6 54.6 56.5 60.2 64.5 128.3 130.4 133.1 135.9 137.9 144.8 170.1 HRMS para (MH+) C32H44N3OSSi: calculado: 546.2774; encontrado 546.2778. La amina intermedia fue tratada com 0.24 g de isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo (1.2 eq) en 98 ml DCM. Después de 2 horas, se agregaron 0.2 g de resina unida a trisamina y después de 1 hora, la filtración a través de celita produjo 0.64 g del producto deseado 7. MS para (MH+) C40H46F4N4O2SSi: 751.
La urea anterior, el compuesto 7, (0.64 g) fue tratado con 1.2 ml TBAF (1 M en THF) en 10 ml DCM durante 3 horas, Después de la remoción del solvente, la cromatografía instantánea (5:1 95 MeOH:NH3: DCM) produjo 0.33 g del alcohol deseado (rendimiento del 66% en tres pasos). 1H NMR (CDCI3 d): 1.00 (m, 1 H) 1.20 (m, 2H) 1.56 (m, 1 H) 1.80-2.10 (m, 8H) 2.60-2.90 (m, 6H) 3.20-3.50 (m, 2H) 4.78 (s, 2h) 5.00 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.34-7.40 (m, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 11.2 (s, 1 H, N-H) 3C NMR (CDCI3d): 15.9 23.7 24.2 30.2 31.4 42.8 53.9 55.1 59.7 62.3 117.4 117.6 124.4 137.7 138.2 144.6 154.4 158.1 170.0 HRMS para (MH+) C24H29F4N4O2S: calculado: 513.1947; encontrado: 513.1954. El producto anterior fue tratado con DBU (0.13 g, 1.3 eq), DPPA (0.71 g, 4 eq) en 6 ml THF a 70°C durante 2 horas. Después de la remoción del solvente, al extracción con EtOAc y se lavó con NaHCO3, saturado, la cromatografía instantánea (5:1 :95 MeOH:NH3: DCM) produjo 0.29 de la azida deseada (rendimiento del 84%). 1H NMR (CDCI3 d): 1.01 (m, 1 H) 1.20 (m, 2H) 1.60 (m, 1 H) 1.80-2.10 (m, 8H) 2.60-2.70 (m, 6H) 2.82 (m, 1 H) 3.30-3.50 (m, 2H) 4.50 (s, 2H) 5.01 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.40 (m, 2H) 7.58 (m, 1 H) 11.1 (s, 1 H, N-H) 13C NMR (CDCI3 d): 16.0 23.5 23.7 30.4 31.5 42.9 51.9 53.9 55.0 55.2 59.8 117.3 117.4 120.2 124.3 130.2 137.8 139.0 146.0 158.1 162.4 177.0 HRMS para (MN+) C24H27F4N7OS: calculado: 538.2012; encontrado: 538.2019. La azida anterior (96 mg, 0.18 mmol, 1 eq) fue dísuelta en 3 ml de etil éter y 0.2mL L¡AIH4 (1 M en THF, 1.2 eq) se añadió y se calentó a 38°C durante 2 horas. Después de la remoción del solvente, la extracción con EtOAcy el lavado con NaHCO3, saturado, TLC (5:1 :95 MeOH:NH3: DCM) preparativa produjo 30 mg del producto final deseado 1. 1H NMR (CDCI3d): 1.00(m, 1 H) 1.20(m, 2H) 1.50-1.75 (m, 2H) 1.50-1.75 (m, 5H) 1.80-1.95 (m, 4H) 2.08 (m, 2H) 2.60-2.80 (m, 4H) 2.90 (m, 1 H) 3.20-3.50 (m, 2H) 4.00 (s, 2H) 5.00 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 11.2 (s, 1 H, N-H) 13C NMR (CDCL3 d): 15.8 23.6 23.8 24.2 30.1 31.5 42.8 44.8 55.2 62.3 117.4 117.6 122.2 124.1 124.3 137.0 138.4 148.2 154.6 157.8 172.0 HRMS para (MH+) C24H30F4N5O2S: calculado: 512.2107; encontrado: 512.2111. Para la síntesis del compuesto ínter conjugado: Síntesis de análogos de [3,1 ,01 biociclohexilo (interconiuqado, método 1 ) Reacción de ciclopropanación: a una solución de dietilzinc (1 M de solución en Hexanos, 1 ml, 5.5 eq) en dicloroetano (10 ml) se añadió cloroyodometano (0.1 ml, 7.5 eq.) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a esta temperatura durante 10 minutos. Se añadió una solución del compuesto de olefína }(0.1 g, 0.181 mmol) en dicloroetano (5 ml) gota a gota a 0°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se extinguió con la adición de una solución de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo. Se removió el solvente al vacío y el producto fue aislado por TLC preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano para producir 0.055 g (54%) del compuesto ciclopropanado como un aceite. 1H NMR (CDCI3d): 0.072 (s, 6H), 0.909 (s, 9H), 1.0-1.06 (m. 3H), 1.61-2.18 (m, 4H), 4.35 (m, 1 H), 4.92 (s, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.40 (m, 5H), 7.71 (m, 5H). MS para (MH+)C32H46NO2SS¡2+: calculado: 564.28; encontrado: 564.17 Datos para el compuesto 14: 1H NMR (CDCI3d): 1.01 (s, 1 H), 1.24 (m, 2H), 1.50 (s, 1 H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.97-2.27) (m, 3H), 2.41-2.66 (m, 3H), 3.1 1 -3.44 (m, 9H), 4.23 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.50 (br s, 1 H). MS para (MH+) C25H32F4N5?2S+: calculado: 542.22; encontrado: 542.30.
Para la síntesis de análogos de ciclohexenilo (método 2) 9 R : Boc 10 R = Boc 9' R = H 10' R = H Cetona 8 (9.9 g, 63.5 mmoles, 1 eq)/200 ml DCM/N-(2-aminoetil)pirrolidina (8.7 g, 1.2 eq)/Ti(OIPC)4 (21.6 g, 1.2 eq) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C seguida por la adición de NaBH4 (3.4 g, 1.4 eq). Después de otra noche de agitación, se añadió 5 ml de MeOH. Después de 2 horas, se añadió Na2CO3 saturado seguido por la extracción con EtOAc. La cromatografía instantánea (10:1 :90 MeOH:NH3: DCM) produjo 9.8 g del producto deseado (rendimiento de 60%). H RMN (CDCI3 d): 1.30-1.40 (m, 2H) 1.41-1.55 (m, 2H) 1.65 (br s, 6H) 1.80 (m, 2H) 2.40 (m, 5H) 2.52 (t, 3H, J = 7.1 Hz) 2.62 (t, 3H, J = 7.1 Hz) 3.80 (s, 4H) MS: C?4H2 N2O2: 255 (MH+) Este material (3.1 g, 12.2 mmoles, 1 eq) fue tratado com Boc2O (3.2 g, 1.2 eq), NaHCO3 (2 g, 1.5 eq) en 40 ml THF y 40 ml agua. La mezcla se calentó a 55°C durante 48 horas. Después del enfriamiento, la extracción con EtOAc y se seco la capa orgánica con Na2CO3, evaporación del solvente produjo un jarabe incoloro (4.4 g). Este jarabe fue tratado con CeCI37H20 (9 g, 2 eq), Nal (0.54 g, 0.3 eq) en 80 ml de CH3CN a 80°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Se añadieron otros 4.5 g de CeCI3 7H2O (1 eq), Nal (0.54 g, 0.3 eq) y 60 ml de CH3CN y la mezcla se calentó durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la extracción con EtOAc, se seco con Na2SO , la evaporación del solvente produjo un jarabe amarillo claro 9 y 9' (3.1 g total, 9:9' = 1.4:1 ). El material anterior (3.1 g, 10 mmoles) se disolvió en 1 :1 tolueno/THF 50 ml, se enfrió a -78°C seguido por la adición de 5.36 g de (Tf)2NPh (15 mmoles, 1.5 eq) y la adición lenta de una solución de KHMDS 30 ml (0.5 N en Tolueno, 1.5 eq). Después de 4 horas de agitación, se añadieron 40 ml de agua a la mezcla de reacción. Esta mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente seguida por la extracción de EtOAc. La cromatografía instantánea (3:1 :100 MeOH: NH3: DCM) produjo la primera reacción como un jarabe incoloro 10 (1.5 g). 1H RMN (CDCI3 d): 1.38 (s, 9H) 1.69 (m, 4H) 1.80 (m, 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.20 (m, 1 H) 2.26-2.30 (m, 2H) 2.47 (m, 7H) 3.13 (br s, 2H) 4.03 (br s, 1 H) 5.62 (m, 1 H) La cromatografía también produjo la segunda fracción como un jarabe incoloro 10' (1.1 g). 1H RMN (CDCI3 d): 1.53 (m, 4H) 1.67 (m, 4H) 1.89-1.92 (m, 3H) 2.31 (m, 2H) 2.42 (m, 5H) 2.52 (t, 2H, J = 6 Hz) 2.67 (m, 3H) 5.59 (m, 1 H) 10 1 1 Este material 10' (1 g, 2.9 mmoles, 1 eq)/15 ml DCM/ 4-fluoro-3-clorofenil ¡socianato (0.6 g, 3.5 mmoles, 1.2 eq) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 horas. Se le añadió una solución de NaCI saturado seguido por la extracción con EtOAc. La cromatografía instantánea (40:100 EtOAc/hexano) dio 11 como un sólido blanco (1.48 g, 96% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3 d): 1.86 (m, 6H) 2.19 (m, 1 H) 2.32-2.36 (m, 2H) 2.56 (m, 1 H) 2.67-2.72 (m, 6H) 3.23 (m, 2H) 4.36 (m, 1 H) 5.69 (m, 1 H) 6.96 (t, 1 H, J = 8.8 Hz) 7.08 (m, 1 H) 7.40 (m, 2H) 11.07 (m, 1 H) 12 La conversión de 5 a 12 y después a 2 siguiendo el método 1 como se describió antes. Compuesto 2: 1H RMN (CDCI3 d): 1.60-1.95 (m, 9H) 2.19 (m, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.36 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H) 3.20 (br s, 2H) 4.06 (br s, 1 H) 4.40 (m, 1 H) 5.90 (br s, 1 H) 6.96 (t, 1 H, J = 8.8 Hz) 7.08 (m, 1 H) 7.40 (m, 2H) 11.00 (br s, 1 H) LC/MS: t = 4.19 mín. MS: C23H3oCIFN5OS: 479 (MH+) También, al modificar los esquemas anteriores y los ejemplos experimentales, se pueden preparar los siguientes compuestos.
Análisis de dos fases Herg-Rb Se determinaron los datos Herg-Rb (//g/ml) (%) mediante el siguiente análisis de dos fases. La primera fase es una fase de manejo de células en la cual las células se cargan con rubidio, se añaden fármacos e inicia la descarga por despolarización KCl. La segunda fase es la medición del contenido de rubidio en los sobrenadantes celulares que se recogen al final de la fase de manejo de células. Las células CHO que expresan hERG de una manera estable se utiliza para estos estudios. Las células se colocan en placas en platos de 96 pozos un día antes del estudio. Después de un cultivo durante una noche, se remueven en medio del cultivo del tejido normal y las células se cargan con rubídio durante 3 horas en una solución salina fisiológica de pH regulado con HEPES que contenía 5 mM de cloruro de rubidio en lugar del cloruro de potasio. Durante los 30 minutos finales de la carga con rubidío de las células, estas son pre-equilibradas con artículos de prueba a 1.5 µg/ml y 5 µg/ml. Después se lavan las células con una solución salina fisiológica de pH regulado con HEPES que esta libre de rubídio, que contenía 5 mM KCl para remover todo el rubidio extracelular. El paso final de la fase de manejo de células es despolarizar las células en una solución salina fisiológica de pH regulado con HEPES que contenía 50 mM KCl. Esto abre los canales de hERG y permite la descarga de rubidío. Los sobrenadantes se recogen después de 5 minutos y se mide el contenido de rubídio utilizando un espectrómetro de absorbancia atómica de flama con un robot para el muestreo de las placas de 96 pozos (ICR-8000, Aurora Bíomed Inc., Vancouver, British Columbia). En los casos en los que se bloquea el canal la cantidad de la descarga de rubidío se reduce. Los efectos del fármaco se calculan basándose en la diferencia que hay en entre los pozos a los que no se les añade un compuesto y los pozos en los cuales hay un bloqueo completo de los canales de hERG con un estándar positivo bien conocido (dofetiluro 10 µM) Ensayo de unión de receptor de MCH Se prepararon membranas de células CHO que expresan el receptor de MCH, usando células con HEPES 5 mM durante 15 minutos a 4°C. Se centrifugaron los usados de células (12.5000 x g, 15 minutos) y se re-suspendió la pella en HEPES 5 mM para cada placa de 96 pozos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas de aglutínina de SPA de germen de trigo (Amersham) durante 5 minutos a 4°C en un volumen de 10 ml de regulador de pH de unión (25 mM HEPES, MGCI2 10 mM, NaCI 10 mM, MnCI2 5 mM, 0.1 % BSA). Se centrifugó la mezcla de membranas/perlas (1500 x g, 3.5 minutos), se aspiró el sobrenadante y se resuspendió la pella en 10 ml de regulador de pH de unión.
Se repitió luego la centrifugación, la aspiración y la resuspensión. Se añadió luego la mezcla de membrana/perlas (100 µl) a placas de 96 pozos que contenían 50 µl de [125I]-MCH 500 pM (NEN) y 50 ml de concentración apropiada de compuesto (4X la concentración final deseada). Se determinó la unión no específica, incluyendo MCH 1 µM en la reacción de unión. Se incubó la reacción de unión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se analizaron luego las placas en un contador de escintilación (Packard) de microplacas TOPCOUNT. Se analizaron los datos y se determinan los valores Ki usando GraphPad Prism. * Los compuestos con valores Ki mayores a 100 nM están designados en el cuadro siguiente como compuestos de clase C. Los compuestos con valores Ki entre 30 y 100 nM están designados en el cuadro siguiente como compuestos de clase B. Los compuestos con valores K¡ menores a 30 nM están designados en el cuadro siguiente como compuestos de clase A. En una modalidad preferida de la invención, ejemplo 1 , se observó un valor K¡ de 8 nM. Aunque se ha descrito la presente invención en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, varias alternativas, modificaciones y otras radiaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica.
Todas las alternativas, modificaciones y variaciones de esa clase están destinadas a estar comprendidas dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (48)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa ya sea (a) un solo enlace (b) un doble enlace o (c) un anillo cicloalquílo en donde la línea a rayas es -(CR14R15)S- en donde s es 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 , en donde la suma de n y m es 1 a 3; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; X se selecciona del grupo que consiste en: en donde r es 0, 1 , 2, ó 3; R3 es -(CR5R6)1-3-NR7R8, o R3 es en donde t es 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, acílo, alcoxicarbonilo, arilsulfinilo o alquilsulfonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, acilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquílo, -C(O)N(alquilo)2, alcoxicarbonilo, ariisulfonilo o alquilsulfonílo; o R7y R8, tomados juntos y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustítuyentes del sistema de anillo, cada sustituyente del sistema de anillo siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenílo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxí, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acílo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquílsulfonílo, ariisulfonilo, heteroariisulfonilo, alquiltio, ariltío, heteroariltío, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heteorociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, Y^NQO)-, Y^NSOr y -SO2NY1Y2, en donde Yi y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es 1 a 3 porciones, cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxíalquilo, hídroxialquilo, alquilo y halo, siempre que R 0 no pueda ser halo cuando se fija al carbono adyacente a N; R11 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquílo, hidroxialquilo, acilo, alcoxícarbonilo, -C(O)NR7R8, -alquilC(O)NR7R8, ariisulfonílo, alquilsulfonilo o -alquilC(O)2R4; R12 es 1 a 4 porciones, cada R12 se selecciona independentemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxíalquilo, o hidroxialquílo; Ar es arilo (R13)u-sustituido o heteroarilo (R13)u-sustituido, en donde u es un número de 1 a 3; y cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, -OCF3, -CF3, -SO2-alquílo, -N02, -SCF3 y -CN, o dos porciones R13 en carbonos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden ser unidas para formar R14 es hidrógeno, alquilo, -CH2O rH, h>alo, -CN, -OH, alcoxi o -NR7R8; y R15 es hidrógeno, alquilo, -CH2OH, halo, -CN, -OH, alcoxi o -NR7R8.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque representa (a) un doble enlace o(b) '.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque mes0ó1,nes0ó1 ypes2ó3.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en:
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es 1
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 pueden unirse opcíonalmente entre sí y con el nitrógeno al cual se fijan para formar un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterocíclilo puede opcíonalmente sustituirse con hidroxí.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es hidrógeno o alquilo y R8 es hidrógeno o alquilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es 1 ó 2 porciones y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y alcoxi.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es 1 porción y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es hidrógeno o alquilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 es 1 ó 2 porciones, en donde cada porción R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un arilo (R13)2-sustituido, heteroarilo (R13)2-sustituido, en donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y -CF3.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R14 es hidrógeno o alquilo y R15 es hidrógeno o alquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque representa (a) un doble enlace o (b) -C(R14R15)-; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; p es 2 ó 3; X se selecciona del grupo que consiste en en donde r es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es -C(R5R6)-NR7R8, o R7 y R8 pueden unirse opcionalmente entre sí y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterocíclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con hídroxi; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R10 es 1 ó 2 porciones y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y alcoxi; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; Ar es un arilo (R13)2-sustítuido, heteroarilo (R13)2-sustituído, en donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y -CF3; R14 es hidrógeno o alquilo; y R15 es hidrógeno o alquilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque representa ya sea (a) un doble enlace o (b) -C(R14R15)-; m es 1 ; n es 0; p es 2 ó 3; X se selecciona del grupo -C(R5R6)-NR7R8, o R7 y R8 pueden unirse opcíonalmente entre sí y con el nitrógeno al cual se fijan, forman un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con hídroxi; R5 y R6 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno siendo hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidroxi; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es 1 a 4 porciones, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Ar es fenilo (R13)u-sustituido, donde u es 2; y cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -OCF3, -CF3 y -CN; R14 es hidrógeno o alquilo; y R15 es hidrógeno o alquilo.
17.- Un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.- Un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de alimentación o diabetes en un paciente.
20.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 17, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de alimentación o diabetes en un paciente.
21.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 18, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de alimentación o diabetes en un paciente.
22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho trastorno de alimentación es hiperfagia.
23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho trastorno metabólíco es obesidad.
24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno de alimentación es hiperfagia.
25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho trastorno de alimentación es hiperfagia.
27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho trastorno metabólico es obesidad.
28.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno asociado con obesidad en un mamífero.
29.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno asociado con obesidad en un mamífero.
30.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno asociado con obesidad en un mamífero.
31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es por lo menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es por lo menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es por lo menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
34.- El uso de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente antí-obesidad y/o anoréctico seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno de alimentación en un mamífero.
35.- El uso de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno de alimentación en un mamífero.
36.- El uso de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesídad y/o anoréctíco seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno de alimentación en un mamífero.
37.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado de un grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado de un grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado de un grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
40.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho prímer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductosa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosína fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metmorfina, acarbosa, troglítazona, rosaglitazona, pioglítazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazíde, gliburida, y clorpropamída; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductosa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshídrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimétíco de insulina, metmorfina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburida, y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
42.- Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado de un grupo que consiste en un agonista ß3, un agente tíromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
43.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación en por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
44.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 17 en combinación en por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
45.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 18 en combinación en por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
46.- Un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
47.- Un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos un compuesto de la reivindicación 17, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
48.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 18 en combinación en por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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