JPS60142922A - 脳梗塞治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、一般式（Ｉ） ２ 〔式中、Ｒ１はアリール基、Ｒ２はハロゲン原子または
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルギル基を
それぞれ意味する〕 で表わされるイミダシリン誘導体またはその塩を有効成
分として含有する脳梗塞治療剤に関する。

式（Ｉ）で表わされるイミダシリン誘導体およびその塩
は、特開昭５５−１３６２６６号公報に記載の化合物で
あり、降圧、抗炎症、鎮痛および抗潰瘍作用を有するこ
とが知られている。

この発明の発明者らは、イミダシリン誘導体の薬理作用
について種々研究の結果、一般式（１）で表わされる化
合物およびその塩が高い脳梗塞治療活性を有することを
見出し、この発明を完成するに至った。

この発明による脳梗塞治療剤は、一般式（Ｉ）で表わさ
れるイミダシリン誘導体またはその塩を有効成分とする
ものであるが、更に詳しく述べると、次の化合物が含ま
れる。

即ち、一般式（Ｉ）で表わされるイミダシリン誘導体に
おけるアリール基としてはフェニル、トリル、キシリル
、クメニル、ナフチルが、Ｒ２におけるハロゲン原子と
しては、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードが、また、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、グ
チル、インブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオ
ロメチル シグロモエチル等が挙げられる。

これらのイミダシリン誘導体（Ｉ）のうち、好ましいも
のとしては、２−（２−フェノキシ−５−クロロフェニ
ル）アミノ−２−イミダシリン、２−（２−フェノキシ
−５−メチルフエニ／Ｌ／）アミノ−２−イミダシリン
および２−（２−フェノキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル ２−イミダシリンなどが例示される。

また、イミダシリン誘導体（Ｉ）の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、および蓚酸塩、フマル酸塩などの有機
酸塩が挙げられる。

一般に、脳梗塞は脳動脈硬化や脳血栓による血管狭ｔや
閉塞の結果、脳血流が減少し梗塞巣が生じると考えられ
ているが、イミダシリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、
脳梗塞の発症を抑制し、さらに赤血球変形能を改善する
ことが確かめられた。赤血球変形能の改善は狭市部位以
降の組織へ酸素を運搬する赤血球の量が増加することに
より虚血状態全改善すると考えられている。また、近年
、脳梗塞患者では血中の過酸化脂質量が増加すると報告
されているが、イミダシリン誘導体（１）およびその塩
は高過酸化脂質血症ラットの過酸化脂質量を減少させる
効果を有することが認められた。

以下、この発明を試験例および実施例に基づいて説明す
る。

試験方法： 予め１８時間絶食させた体重が２１５〜３４０グの雄１
生ウイヌター系ラットを、ベントパルビタールナトリウ
ムＣ４ｏｍｙ／Ｋｇ，腹腔内投与）で麻酔してこの試験
に使用した。０．２５％エチルアルコールおよび０．０
２５％次酸すｌ−　ＩＪウムを含有する生理食塩水にア
ラキドン酸を溶解し、アラキドン酸が０−５ｍ９　７　
２　ｍｌ　／　Ｋｇとなるように、ラット内頚動脈内に
０．２　ｍｌ　７分の速度で注射する。その３時間後に
、生理食塩水もしくは０．５％メチルセルロースで所定
濃度に調製した被検薬物ｆ　５　ｍｅ　／　Ｋｇの割合
で経口投与する。薬物投与４８時間後にラットの脳を摘
出し、１０％ホルマリン溶液で固定した後、大脳を横に
５等分する。前頭部から第３および第４切断面をヘマト
キシリン・エオシンで染色後、顕微鏡下で梗塞巣の発症
の有無とその面積を測定し、その結果を表■に示した。

向、梗塞面積は次の基準で算定した。

梗塞面積（−）　スコア ０　０ １、００以下　１ １、０１〜２．００　２ ２、０１〜３．０　０　３ ３、０１以上　４ 被検薬物： 薬物Ａ：２−（ｚ−フェノキシ−５−クロロメチル／Ｌ
／）アミノ−２−イミダシリン（等モルの塩酸に溶解後
生理食塩水で所定 濃度に調製） 薬物Ｂ：プラゾシン（０．５％メチルセルロースに懸濁
して所定濃度に調製） 薬物Ｃ：ヒドララジン（生理食塩水で所定濃度に調製） 対照群には０．５％メチルセルロース５　ｍｌ　／　Ｋ
ｇ　ｆ投与した。

試験結果： 表■ 米：Ｐ（０，０５ 未来：Ｐ（０，０１ 上記試験結果から明らなように、降圧剤として市販され
ているプラゾシン（化合物Ｂ）やヒドララジン（化合物
Ｃ）では脳梗塞発症率および梗塞面積の改善効果が殆ん
ど認められないのに対し、この発明に係る薬物（薬物Ａ
）は１．０　ｍｙ　／　Ｋｇ以上の経口投与で有意に梗
塞面積を減少させ、脳梗塞発症率も半分以下に抑制した
。

試験例２：赤血球変形能改善作用 試験方法； カレント・メディカル・リサーチ・オピニオン（Ｃｕｒ
ｒ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、０ｐｉｎ、　）第７巻３５２頁（
１９８１年）イソガイ等の方法に準じて試験を行った。

即ち、雄性の家兎の頚動脈より血液を採取し、その１７
’１ｏ容量のヘパリン（１００ＯＵ／ｍＡ’　）と混合
する。この血液を１５０■で１０分間遠心分離して沈渣
を分離し、この沈渣をさらに１１０００Ｘで１量分間遠
心分離して赤血球を分離する。得られた赤血球に血漿を
加えてヘマトクリット値を１．２％に調整後、その赤血
球浮遊液の、ｌ／４量の所定濃度の被検薬液を加え、３
７℃で２時間装置する。この赤血球液がニュクリボア・
フィルター（Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ　Ｐｏ工ｙ−Ｃａｒｂ
Ｏｎａｔｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｆｉ工ｔｅｒ　；　小
孔の直径３／７゜小孔の密度２　Ｘ　］、０６個／ｄ）
を通過する前後での圧力差を測定し、その圧力差の上昇
高（ｍｍＨｆ　）を表Ｈに示した。

被検薬物 薬物Ａ：２−（２−７エノキシー５−クロロフェニ／Ｌ
／）アミノ−２−イミダシリン（等モルの塩酸に溶解後
、生理食塩水で所 定濃度に調製） 薬物Ｄ：ベントキシフィリン（生理食塩水ｃ所定濃度に
調製） 対照群には生理食塩水のみを投与した。

試験結果： 表Ｕ 米：）’（０，０５ 未来：Ｐ（０，０１ 上記試験結果から明らかなように、この発明に係る薬物
Ａは赤血球変形能を改善する脳血栓治療剤として市販さ
れているペントキシフィリン（化合物Ｄ）と同程度ない
しはや＼優れた赤血球変形能の改善を示した。

２食（Ｅ本りレア製）で飼育して高過酸化脂質血症ラッ
トにする。次いで、ビタミンＥ欠乏食を続けながら、０
．５％メチルセルロ−ス 定濃度の被検薬物を５　ｍｌ　／　Ｋｆ　ＣＤ割合で１
日１回、１０日間経口投与させた後、ニー７−ルｆ＃酔
下で腹部大動脈よシ採血し、血清中の過酸化脂質量を八
木法〔バイオケミカルメディシンＢｉｏｃｈｅｍ．　Ｍ
ｅｄ。

第１５巻２１２頁（１９’ｉ’６年）〕にょ）測定し、
表ＪＪＪＫその量をモ／Ｌ／／血清ｍｌで表わした。

被検薬物： Ｉ物Ａ：ｇ−（２−フェノキシ−５−クロロフェ二／Ｌ
／）アミノ−２−イミダシリン 薬物Ｂ：１ラゾシン 薬物Ｅ：ヒデルギン 対照群には０．５％メチルセルロースのみ’ｔＪＳＩＪ
−した。

試験結果： 要用 米：Ｐ（０，０５ 未来：Ｐ（０，０１ 上記試験結果から明らかなように、この発明に係る薬物
Ａは１．０〜／Ｋｇ以上の経口投与で有意に血清中の過
酸化脂質量全低下させ、この効果は降圧剤および脳動脈
硬化症治療剤として市販されているヒデルギン（化合物
Ｅ）よりゃ＼優れた効果を示した。なお、降圧剤として
市販されているプラゾシン（化合物Ｂ）ではこのような
作用は認められなかった。

試験例４：脳内ＡＴＰおよび乳酸量の測定試験方法： 体重２００〜２７０２の雄性ウィスター系ラットの肉類
動脈内にエーテル麻酔下で、ラットの血９ｏ、０７ｍ１
に浮遊させた微小炭素粒子（直径４４μ以下）０．０’
ｉ’ｍ９を投与し、その１時間後に等モルの塩酸に溶解
しさらに生理食塩水で所定濃度に調製した被検薬物全５
　ｍｌ　／　Ｋｇの割合で経口投与する。更に１時間後
、ラットを液体窒素中で瞬間的に凍結させラットの全脳
を摘出し、脳内のＡＴＰおよび乳酸の量を酵素法により
測定し、それぞれ脳１グラム（未乾燥〕重量当りの量（
μｍｏｌｅ　）　’ｉ表■に記載した。

薬物Ａ：２−（２−フェノキシ−５−クロロフェニル）
アミノ−２−イミダシリン 薬物Ｆ：２−（２−フェノキシ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル ミダシリン 対照群には生理食塩水のみを投与した。

試験結果： 表■ 米：Ｐ（０．０５ 未来：Ｐ（０．０１ 上記試験結果嘉ら明らかなように、この発明に係る薬物
ＡおよびＦは０．１ないし１．０〜／Ｋｇの経口投与に
より、炭素粒子で閉塞された結果起こる脳内代謝の悪化
を有意に改善することが確かめられた。

試験例５：急性毒性 試験方法： ＳＤ系ラう）１群雌雄各１０匹を用いた。被検薬物は１
規定の塩酸に溶解し、０．１モｌしの度酸水素ナトリウ
ムでｐＨを約６．０に調整後、被検薬物の投与量が５　
ｍｌ　／　Ｋ１となるように経口ゾンデで投与した。

投与後７日間にわた９生死を観察し、Ｐｒｏｂｉｔ法に
よりＬＤＳｏ値を算出した。

被検薬物： 薬物Ａ：ｚ−（２−フェノキシ−５−クロロフェニ／Ｌ
／）アミノ−２−イミダシリン 試験結果： 薬物Ａは雄性ラットで１６２ｍり／Ｋ１７、雌性ラット
で２ｏ１ｍｇ／ＫｇのＬＤＩ，ｏ値を示し、低毒性であ
ることが確かめられた。

以上の各試験例から明らかなように、この発明によって
提供される薬剤は、安全性の高い脳梗塞治療剤として有
用である。

この発明による脳梗塞治療剤は、経口投与および非経口
投与のいずれによっても投与することができる。具体的
な製剤としては、錠剤、散剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロップ剤、平削、注射剤などが例示される。これらの各
種製剤は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、展着剤、滑
沢剤、色素、剤皮成分、希釈剤などを適宜用いて常法に
より製造することができる。製剤用担体あるいは添加剤
の好ましい例としては、乳糖、澱粉、ブドウ糖、ステア
リン酸マグネシウム、結晶セルロース、ゼラチン、寒天
、タルり、植物性もしくは動物性油脂または油、ガム、
シロップ、エタノール、グリセリン、ポリアルキレング
リコールおよび水等が挙げられる。

この発明による脳梗塞治療剤は、イミダシリン誘導体Ｃ
Ｉ）もしくはその塩として１日杓１〜〜５１ｉ′好まし
くは１ｍｇ〜５００〜程度が１日１〜４回投与される。

以下に実施例を挙げてこの発明の詳細な説明するが、こ
の発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ ２−（２−フェノキシ−５−クロロフェニル）アミノ−
２−イミダシリン　２．０〜乳糖　Ｂ１．５ｍ９ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　５．０ｍｇヒ
ドロキシプロヒルセルロ−ス ステアリン酸マグネシウム　０．５η イミダシリン化合物、乳糖および低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースをよく混合シタ後、ヒドロキシプロピ
ルセルロース 液で造粒する。造粒物を乾燥、整粒後ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、打錠して錠剤を得る。

コノｆｌ　剤’（ｒ　、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロー、Ｘ　１．Ｏ　ｍ９、ポリエチレングリコール６０
００　０．４　ｍ９、酸化チタンｏ．４ｒｖ、タルク０
．２ｍ９精製水より常法により調製し５たコーテイング
液で被覆して、１錠当りイミダシリン化合物２．０りを
含有するフィルムコート錠を得る。

実施例２ ２　−　（　２−〕〕ｘ／キシー５ートリフルオロメチ
ルフェニル 乳糖　１５０ｍ９ 上記成分を常法により混合し硬カプセルして、カプセル
剤を得る。

実施例３ ２−（２−フェノキシ−５−クロロフエ−＝ｌ’　）　
７　ミ／　２−イミｌｉ”ソ’）　ン２５　０　ｍ９０
、１規定塩酸　８．６　５　ｍ１ 食塩　８６５ｍｌ 上記各成分を注射用蒸留水に溶解して１００ｍｌとし、
これを常法によ！ｌｌ＃菌して２　ｍｌずつアンブル填
して、１本当りイミダシリン化合物を５〜含有する注射
剤を得る。

特許出願人　藤沢薬品工業珠玉（会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７ 〔式中、Ｒ１はアリール基、Ｒ２はハロゲン原子または
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を
   それぞれ意味する〕 で示されるイミダシリン誘導体またはその塩を有効成分
   として含有する脳梗塞治療剤。