JPS62195328A - ２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，６−ジメチルピラジンからなる循環・代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，乙
−ジメチルピッジンまたはその非毒性塩を有効成分とし
て含有する循環・代謝改善剤に関する。

〔従来の技術〕

最近、血小板凝集抑制作用を有する化合物に関する発明
が少なからず報告されているが、化合物を構成する母核
としてピラジン環を有する化合物に関しては、あまり報
告されておらず、僅かにテトフメチルピラジン〔第１乙
回複素環化学討論会講演要旨集（大阪）、４に一４ｆｆ
頁（／りざ≠）〕、〕２−高級脂肪族アシｐオキシメチ
ルピラジン特開昭５ターコ／デ２６り）などが挙げられ
る。

本発明に用いられる２−ヒドロキシー３−イソプロピｐ
−３；、６−シメチルビラジンはジョーンズ（Ｒｅｕｌ
）６ｎ、　Ｇ、　Ｊｏｎｏｓ　；　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｖｏｌ、　７／。

ｐｐ７１−ざ／、（／りｔり）〕により合成された公知
化合物である。しかしながらそれらの薬理作用について
は全（知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

より血小板凝集抑制作用の強くより毒性が低い医薬を見
い出すことは、循環・代謝疾患治療上重要なことである
。

〔問題点を解決するための手段〕

斯かる実状をこおいて、本発明者らは、前記従来技術に
着目して、種々のピラジン誘導体を合成して諸種薬理作
用を調べた結果、後記で示される２−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−５，乙−ジメチルピラジンが血小板凝集
抑制作用、血管拡張作用および／または過酸化脂質生成
抑制作用など・　を有し、医薬として興味ある作用を有
することを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、２−ヒドロキＶ−３−イソプロピ
）ｖ　−５、乙−ジメチルピラジンまたはその非毒性塩
を有効成分として含有することを特徴とする循環・代謝
改善剤を提供するものである。

本発明ｔこおいて用いられる２−ヒドロキシー３−イソ
プロピＡ／−５，４−ジメチルピラジンの非毒性の塩類
としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルホ
ン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスバフギン酸塩等の無
機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。

また、本発明で用いられる２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピ／ｌ／−５，乙−ジメチルピラジンまたはその非毒
性塩は結晶水をもってもよく、これらの水和物を何れも
本発明に用いてもよく本発明の範囲に含まれるものであ
る。

本発明で用いられる２−ヒドロキン−３−イソプロピル
−５，乙−ジメチルピラジンは、例えば前記文献（Ｒｅ
ｕｂｅｎ、　Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ　；　Ｊ、　Ａｎ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　Ｓｏｃ、。

Ｖｏｌ、７／、ｐｐ７ｆ−Ｊ／、（／９’１９　））記
載の方法つまり、２．３−ブタンジオンとα−アミノ酸
アミドの７つであるバリンアミドを３級アミン等例えば
トリエチルアミン等の縮合剤を適宜使用することにより
縮合させて製造される。

〔作用〕

次ｔこ、本発明に用いられる２−ヒドロキシー３−イソ
プロピ／Ｌ’−ｊ、４−ジメチルピラジンの塩酸塩の薬
理効果及び毒性について説明する。

試験例／ 血小板凝集抑制作用： （＋）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける作用／／１０容の
３１ｇ％クエン酸ナトリウムを添加したウサギ多血小ノ
１こ被験薬溶液（終濃度１０ＯμＭ）を添加して３７℃
、３分間インキュベートした後、凝集剤として血小板活
性化因子（ＰＡＦ、終濃度１１０−３ａｎ／Ｍｌ）また
はコラーゲン（終濃度２ｊｐｔ／Ｉｄ）を加えて、アブ
リボメーターにより血小板凝集能を測定した。

試験成績を第１表に示す。比較対照薬として用いたテト
ラメチルピラジン、チクロピジンおよびアセチルサリチ
ル酸は抑制作用を示さなかったが本発明化合物は明確な
血小板凝集抑制作用を示した。

第１表 （）内の数値は試験回数を示す。

（２）　　１ｎｖｉｖｏにおける作用 ウィスター系雄性ラットを／群Ｓ匹使用した。

被検薬を経口投与して７時間後に大腸菌リポポリサッカ
ライド！；　ｍｇ／　ｋｇを腹腔内注射し、更に３時間
後に採血して循環血中血小板数を測定し、被検薬投与前
の循環血中血小板数に対する割合を求めた。実験は２回
繰り返した。

しい血小板ζ数減少がみられ、本発明化合物の１００Ｒ
Ｉ／に９経口投与は、この減少を明確に抑制し、チクロ
ピジン２００η／ｋｑ経口投与に匹敵する活性を示した
。

第２表 試験例コ 血管拡張作用１ （１）動脈内投与時の作用 モルヒネ（１！；　’ｉ／　ｋｇ　、　ｓｃ）前処理後
、ウレタン（ｔｔｓｏ〜／ｍｊ）およびアルファ・フロ
ラロース＜ｔｔＳ■／＋１１７）の混液／　ｔｄ　／　
ｋｇを静脈内投与して麻酔した雑犬を用いた。背位に保
定し、潅流ヂンデを介して右大腿動脈血を左大腿動脈に
導き、体外循環回路にスターリングの抵抗を接続して左
後肢を定圧潅流し、その血流量を連続測定した。

潅流圧は当該動物の平均血圧よりやや高いｇｌに設定し
、被検薬（１００ｐＶ）は左大腿動脈内に注入した。試
験成績は、パバペリン３０ａｆを動脈内注入した時の血
流量増加度を１００％として、それに対する比活性で第
３表ｔこ示した。本発明化合物は比較対照薬のテトラメ
チルピラジンよりも明らかに強い血管拡張作用を示した
。

第　　３　　表 数値は３例の平均値上標準誤差を示も （２）静脈内投与時の作用 上記と同様にして麻酔した雑犬の左椎骨動脈。

左冠状動脈前下行枝、左腎動脈および右大腿動脈に血流
測定用体内型プローブを装着して、血流量を連続測定し
た。また、血圧は左大腿動脈にカニユーレを挿入して、
圧トランスデユーサ−を介し、心拍数は第■誘導心電図
のＲ波をトリツガ−としてタコメーターを介しモニター
した。被検薬は左大腿動脈内に注入した。試験成績を第
１図に示す。

本発明化合物は腎動脈血流に影響を及ぼさず、椎骨動脈
、冠状動脈および大腿動脈の血流量を増加させた。特に
、椎骨動脈血流量および冠状動脈血流量をこ対して選択
的作用がみられ、脳および心臓に対する循環改善薬とし
ての有用性が示された。

試験例３ 抗アノキシア作用 ｄｄＹ系雄性マウスな７群７２匹使用した。

１００％炭酸ガスで置換した観察箱内に動物を入れ、呼
吸停止を指標こ生存時間を測定した。被検薬は３０分前
または６０分前に経口投与した。試験成績を第ｑ表に示
す。

本発明化合物はいずれの前処置時間ｔこおいても生Ｏ存
時間を有意に延長させた。

数値は平均値上標準誤差を示す。

試験例≠ 急性毒性 ｄｄＹ系雄性マウスおよびウィスター系雌性ラットに本
発明化合物を静脈内投与し、急性毒性を試験した。マウ
スにおける５０％致死量は約２００’ｉ／ｋｌｉであり
、１００”９／に９静脈内投与時では死亡例が観察され
なかった。ラットに対しては、溶解度上の制限から６０
１９／に９までしか投与できなかったが、３０ｑ７に９
を静脈内投与しても死亡例が認められなかった。

試験例５ 細胸寡性 フィッシャーの培地に１０％牛血清を添加した培地とマ
ウスリンパ腫由来株Ｌ３／７１ｒＹ細胞を用いて試験し
た。／ｄ当り２　Ｘ　／　Ｏ’ケの細胞を浮遊させた培
養液２７ｔｄ＋こ、培養液で希釈した被検薬液１）、３
１ＬＩを添加し、３７℃、／ざ時間培養して細胞増殖の
程度を、培養液の色調変化を指標に判定した。本発明化
合物は終濃度２０μｔ７ｍｌおよび１００μｔ／−のい
ずれの濃度においても細胞増殖を阻害せず、細胞毒性は
認められなかった。

試験例を 変異原性 アイツーら（Ｎ、　Ｙ、　Ｉｙｏｒ　ａｎｄ　Ｗ、　５
ｚｙｂａｌｓｋｉ。

Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　６．　２７　（／り
ｊｇ）〕の方法に従い、微生物を用いた復帰突然変異試
験を行なった。微生物としてはＴＡｌｏｏ、ＴＡＸ！；
３！；。

Ｗ　Ｐ　、２　ｕｖｒＡ、　　Ｔ　Ａヂざ、ＴＡＸ！；
３７およびＴＡ／！；３ｇの乙種菌株を使用した。被検
薬は公比１０で１）、００３　ｊ　ｊ〜３３３μｆ／デ
ィヌクの６段階濃度を用いた。本発明化合物はいずれの
濃度においても変異誘発性を示さなかった。また、Ｓり
を用いた代謝活性化条件下においても同様に変異誘発性
を示さなかった。

以上の試験結果から明らかな如く、本発明に用いられる
ツーヒドロキシ−３−イソプロピ／Ｌ’−ｔｔ乙−ジメ
チルピラジンまたはその非毒性塩は、血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用および、抗アノキシア作用を有し、毒
性が低いので、循環・代謝改善薬として使用することが
できる。

本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例えば、筋
肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）にそのままあるい
は種々の投与単位形態で投与することができる。投与量
は経口の場合、成人において／日／〜乙ＯＯ〜が好まし
い。剤型としては、錠剤、糖衣錠、フィルム錠、便室又
は軟質カプセ／ｌ／、　　）ローチ、乳剤、頌粒剤、散
剤等の固型製剤；坐剤、貼布剤、軟膏等の半固型製剤；
注射剤、シロップ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製
剤とすることができる。本発明化合物はそれ単独で上記
製剤とすることもできるが、他の薬効成分を併用して配
合してもよい。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明は、優れた血小板凝集抑制作用、血
管拡張作用および、抗アノキシア作用を有する２−ヒド
ロキシー３−イソプロピρ−５゜乙−ジメチルピラジン
またはその非毒性塩を含有するＷ１環・代謝改善剤を提
供する優れた発明である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例／ 注射剤； ツーヒドロキシ−３−イソプロピ〜−５，４−ジメチル
ピラジン塩酸塩１０〜を注射用蒸留水２０−に溶解して
Ｏｊ〜／ゴ濃度に調整し、次いでこれを滅菌後、アンプ
ＩＶｌＩｄづつ充填して注射剤を得た。

実施例２ 錠剤ｉ ２−ヒドロキシ−３−イソプロピμ Ｓ、６−シメチルビラジン塩酸塩　　　！；Ｏ■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　ｇｏｔｔｑ結晶セρロ
ーヌ　　　　　　　　　　　　１ｌＯＩＩｑステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　θ５ＩＮｉりμり　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２９．ＳＱにて表わさ
れる組成からなる７錠２００ｒＮｉの錠剤を乾式打錠に
より得た。

実施例３ 点滴注射剤； 一一ヒドロキｖ−３−イソプロピル−５，乙−ジメチル
ピラジン塩酸塩１０１１１７を含む注射液を５％ブドウ
糖液２３０１１１に希釈して、点滴注射剤を第１図は、
イヌにおける本発明に用いられる化合物の血流量増加作
用を示し、縦軸は変化率、横軸は静脈内投与量を示す。

・は椎骨動脈血流量、ムは冠動脈血流量、■は大腿動脈
血流量１口は腎動脈血流量、Ｏは平均血圧。

Δは心拍数のそれぞれ５例の平均値を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）、２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，６−ジ
   メチルピラジンまたはその非毒性塩を有効成分として含
   有することを特徴とする循環・代謝改善剤。 ２）、非毒性塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の循環・代謝改善剤。