KR20200019747A - 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 - Google Patents
순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200019747A KR20200019747A KR1020207002500A KR20207002500A KR20200019747A KR 20200019747 A KR20200019747 A KR 20200019747A KR 1020207002500 A KR1020207002500 A KR 1020207002500A KR 20207002500 A KR20207002500 A KR 20207002500A KR 20200019747 A KR20200019747 A KR 20200019747A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dementia
- methyl
- pure
- anxiety
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 title 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 121
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 77
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 59
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims abstract description 34
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 29
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 claims description 73
- GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N masupirdine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 37
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 29
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWXBMKGZWALKM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=CC=C12 YLWXBMKGZWALKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050002825 5-Hydroxytryptamine 1A receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050005281 5-Hydroxytryptamine 1B receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010974 5-Hydroxytryptamine 1D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001673 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011352 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000259 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009394 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008813 5-Hydroxytryptamine 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009686 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001472 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000050060 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700039170 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019325 5-Hydroxytryptamine 7 receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010115 WHIM syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033355 WHIM syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- CZMDZGZYKOGLJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;1-methyl-4-(3-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 CZMDZGZYKOGLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108010049619 serotonin 7 receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 특히 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 또는 수면 장애와 같은 행동 변화의 치료를 위한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 특히 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애, 및 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화의 치료를 위한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
폐경기 동안 여성의 인지 기능 저하가 발생한다. 여성의 약 3분의 2가 폐경기 동안 건망증을 호소한다. 경험적 증거에 따르면 폐경 전 및 폐경 후 여성은 폐경기에 이르는 시간보다 마지막 기간이 지난 후 1년 동안 기억력과 인지력 검사에서 악화된 것으로 나타났다. 폐경기 전후 여성은 자연적으로 또는 난소 절제술에 의해 이 상태에 도달하는데, 인지 기능은 만성적인 호르몬 고갈 상태로 인해 현저히 감소한다. 폐경기 이후 여성의 치매는 다양한 요소, 즉, 언어적, 에피소드적, 시공간 내비게이션과 함께 주의력 결핍과 일상 생활의 활동에 영향을 미치는 실행 기능에 영향을 미쳐, 삶의 질 (QOL)에 부정적인 영향을 미친다. 기억력 감소는 일반적으로 마지막 생리 기간 후 12개월 이내에 가장 두드러진다. 대부분의 여성들에게, 정상적인 노화로 예상되는 것 이외의 다른 패턴으로 폐경기 후에 인지 기능이 악화되지는 않을 것이다. 폐경기 이후에는 여성의 인지 기능이 폐경기 이전의 상태로 되돌아 갈 가능성은 없지만 시간이 지남에 따라 증상에 적응하고 증상이 줄어들 수 있다.
호르몬 대체 요법 (HRT)은 폐경기 이후 여성에서 불가피한 비정상적인 생리학적 변화와 장애에 대한 1차 치료 전략으로 간주되었다. 그러나 최근 폐경기 여성에 대해 수행되는 가장 큰 연구(WHIMS-Women's Health Initiative Memory Study)는 자궁, 난소암 및 유방암, 폐색전증, 심장병 및 뇌졸중의 위험 증가가 동반하는 HRT의 부정적인 영향을 결론내렸다 (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). 콜린에스터라제 억제제 중 일부가 임상시험 되었지만, 이 집단에서 대안적이고 효과적인 치료법은 현재까지 승인되지 않았다. 일반적으로 여성은, 폐경이행기를 겪는 50세의 나이를 고려하면, 만성 호르몬 고갈 상태, 즉, 폐경기 상태에서 일생의 3분의 1을 소비한다.
뇌 아세틸콜린 수치를 증가시킴으로써 작용하는 콜린에스테라제 억제제인 도네페질 (Donepezil)은 폐경 관련 기억 및 인지 상실 증상을 치료하는데 위약보다 효과적이지 않았다 (Gender Medicine, 2007, 4, 352-358). 따라서, QOL을 개선하기 위해, 노인 여성 인구의 폐경으로 인한 치매 치료에 대하여 충족되지 않은 요구 (unmet need)가 있다.
세로토닌-6 (5-HT6) 수용체 길항제는 또한 뇌 아세틸콜린 수치를 증가시킴으로써 작용한다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 폐경기의 동물 모델에서 기억력 부족을 역전시켰다. 따라서, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 폐경기 관련 기억 및 인지 상실의 치료를 위한 잠재적 약물 후보일 수 있다.
노인성 치매는 뇌 세포의 퇴화에 의해 야기되는 질병이며 인지 능력의 감소를 특징으로 한다. 여기에는 집중하고 정보를 기억하며 상황을 적절히 판단하는 인간의 능력이 포함될 수 있다. 노쇠 (senility)는 노화와 관련된 신체와 정신의 악화이다. 노령의 징후는 이들의 출현 시기가 다양하다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 노인성 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
혈관성 치매는 다양한 뇌 혈관 질환으로 인한 인지 기능 장애 증후군이며 알츠하이머 질환에 이어 두 번째로 흔한 치매 유형이다 (Lancet. 2015; 386 (10004):1698-706). 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 혈관성 치매의 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition), 수면 장애는 치매 환자의 일반적인 행동 변화이다. 이러한 행동 변화는 치매 환자와 간병인에게 큰 고통을 안겨준다. 따라서, 치매에서의 행동 변화의 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아있다. 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 놀랍게도 공격성 수준을 감소시키므로, 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화에 대한 잠재적 치료일 수 있다.
암은 비정상적인 세포의 통제되지 않은 성장과 전이 (dissemination)을 특징으로 하는 질병 그룹으로, 심혈관 질환에 이어 세계적으로 사망의 두 번째 주요 원인이다. 발달된 치료 전략으로 전 세계적으로 암 생존율이 향상됨에 따라, 전 세계 암 생존자에서 QOL을 개선하기 위한 "암 생존자권"으로 연구 초점이 전환되었다. 악성 종양 또는 암에 걸린 많은 환자들에게 화학 요법은 질병 관리를 위한 최상의 선택권을 제공한다. 암 요법에서 수술 및 방사선 절차를 선택하기 전에도, 화학 요법은 암의 부담을 줄이고 더 나아가 상기 절차를 통해 보다 유익한 결과를 얻을 수 있는 귀중한 수단이다. 화학 요법은 많은 유형의 암을 치료하는 효과적인 방법이지만 부작용도 있다. 화학 요법에 의한 세포 사멸의 비특이적 특성으로 인해, 뉴런 세포는 예외가 아니며, 이는 "케모브레인 (chemobrain)"의 신경 생물학 및 관련된 인지 결손의 근간이 된다. 화학 요법으로 치료받은 환자는 뇌 구조와 기능이 변경될 위험이 높다. 임상 연구에 따르면 화학 요법을 받은 암 환자의 최대 70 %가 인지 장애를 경험한다 (Clin Cancer Res 18(7):1954-1965). 일반적으로 "케모브레인 (chemobrain)"이라고 하는 이 인지 장애는 작업 기억, 주의력, 처리 속도, 집중 및 실행 기능에 영향을 줄 수 있다. "케모브레인 (chemobrain)"으로 관찰된 결핍은 마지막 화학 요법을 받고나서부터 최대 10 년까지 지속된다. 현재까지 전 세계 암 생존자 집단에 대한 치료적 개입이 존재하지 않거나 승인되지 않았다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 화학 요법과 관련된 기억력 부족 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
현재 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애, 및 초조 또는 공격성과 같은 치매에서의 행동 변화 치료용으로 승인된 약물은 없다. 이러한 인지 및 행동 변화는 인지 장애로 고통받는 환자 및 간병인에게 큰 고통을 안겨준다. 따라서, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 불안 또는 공격성과 같은 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 대한 의학적 요구가 여전히 충족되지 않고 있다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 다양한 동물 모델에서의 기억 결핍을 현저하게 역전시켜, 이는 폐경기 관련 기억 및 인지 손실, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화의 치료의 잠재적 약물 후보가 될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 목적은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법을 제공하는 것이다.
첫 번째 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법으로 인한 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 구체적으로 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT6 수용체에 친화성을 가지며, 5-HT6 수용체에서 작용제의 기능 / 결합을 차단하거나 억제하는 리간드 또는 약물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "순수한 5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A 및 5-HT7와 같이 밀접하게 관련된 세로토닌 아형에 비해 매우 높은 선택성 (>250 배)을 갖는 5-HT6 수용체 길항제를 지칭한다.
순수한 5-HT6 수용체 길항제의 예는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 확인된 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "폐경으로 인한 치매"는 폐경기 전 또는 폐경기 후 또는 난소가 절제된 여성 인구에서의 인지 감소, 기억력 상실, 건망증 또는 기억력 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "노인성 치매"는 고령 인구에서 발생하는 자연 노화로 인한 치매를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈관성 치매"는 심혈관 질환 및 심혈관 병리학적 변화의 결과로서 허혈성, 허혈성 저산소증 또는 출혈성 뇌 병변으로 인한 기억의 급성 손실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학 요법-유도 인지 장애"는 케모브레인 (chemobrain)을 지칭하며, 화학 요법의 부작용으로서 발생하는 인지 변화를 의미한다. 이러한 변화는 기억과 사고 과정의 일시적인 변화일 수 있다. 화학 요법-유도 인지 장애는 일반적으로 집중, 사고 및 멀티 태스킹의 어려움, 기억력 감소, 주의 집중 시간 단축 및/또는 무질서 태도 중 하나 이상의 증상을 수반한다. 화학 요법으로 인한 인지 장애는 다양한 화학 요법으로 인해 발생할 수 있다.
용어 "치매에서의 행동 변화"는 치매로 인한 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 및/또는 수면 장애를 지칭한다. 또한 치매 환자의 신체적 또는 언어적 행동을 지칭하며, 이는 다른 사람들을 다치게 하거나 접근하지 못하게 하는 효과가 있고, 구타, 발로 차기, 물기 및 비명과 같은 공격적인 행동을 포함한다. 치매에서의 행동 변화에는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 루이체 치매 (lewy body dementia, LBD), 혈관성 치매 및 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia, FTD)에서의 행동 변화가 포함된다. 바람직하게는, 치매에서의 행동 변화는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 알츠하이머 병에서의 수면 장애, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조, 파킨슨 병에서의 수면 장애 및 파킨슨 병에서의 불안으로부터 선택된다.
용어 "치료적 유효량"는 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하며, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물의 염을 지칭하고 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 유기 또는 무기산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 디메실레이트, 디히드로클로리드 염, 옥살레이트 염, 숙시네이트, 타르트레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 디히드로클로리드 및 디메실레이트 염이다. 더욱 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 디메실레이트 염이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유 동물을 지칭한다. 용어 포유 동물은 마우스, 랫트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말 및 인간과 같은 동물을 포함한다. 보다 바람직하게는 상기 환자는 인간이다.
본원에 사용된 화합물 SUVN-502는 하기 화학 구조를 갖는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이고;
화합물 SUVN-502 및 그 제조는 각각 US7875605 및 US9540321에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (a) 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 (b) 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 모든 질병 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용을 위한 화합물"은 (1) 화합물의 사용, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 치료에 사용, (4) 치료 / 치료하기 위한 약학적 조성물 / 의약의 제조에 사용 또는 (5) 유효량의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 / 치료 / 예방 / 감소 / 억제 방법 중 하나 이상을 포함한다.
구체예
본 발명은 제한 없이 본원에 기재된 모든 실시예를 포함하나, 본 발명의 바람직한 양상 및 요소는 하기 구체예의 형태로 본 명세서에서 논의된다.
일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애로부터 선택되는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조, 치매에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애에서 선택되는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조, 치매에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료를 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 길항제는 화합물 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성 치료, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료를 위한, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 길항제는 화합물 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 거품 방지제, 감미제, 방향제, 항산화제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산화제 등이다. 부형제는 미세 결정 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스, 전호화 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르 산 또는 수소화된 식물성 오일, 아라비아 검, 마그네시아, 글루코오스, 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일, 물, 생리적 소듐 클로리드 용액 또는 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤과 같은 알코올, 글루코오스 용액 또는 만니톨 용액 등과 같은 설탕 용액 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 활성 화합물은 환제, 정제, 코팅정, 캡슐제, 산제, 과립제, 펠릿, 패치, 임플란트, 필름, 액제, 반고형제, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭실제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업계에 주지되어 있다.
또 다른 일 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 및 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학적 조성물(들)에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg 또는 약 7 mg 내지 약 150 mg 범위 또는 더 넓은 범위의 1 mg 내지 500 mg 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
도 1은 난소가 절제된 쥐에서 물체 인식 검사를 사용하여 인지 강화 특성에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 난소가 절제된 쥐에서 물체 인식 검사를 사용하여 인지 강화 특성에 미치는 도네페질의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 모리스 수중 미로 검사 (Morris water maze task)에서 정상 노화와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 4는 CD1 마우스에서 공격적인 수준에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 5는 양쪽 총경동맥 결찰 랫트와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 DOX-유도 화학 요법으로 인한 인지 장애와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 난소가 절제된 쥐에서 물체 인식 검사를 사용하여 인지 강화 특성에 미치는 도네페질의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 모리스 수중 미로 검사 (Morris water maze task)에서 정상 노화와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 4는 CD1 마우스에서 공격적인 수준에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 5는 양쪽 총경동맥 결찰 랫트와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 DOX-유도 화학 요법으로 인한 인지 장애와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
하기 주어진 실시예는 단지 예시의 방식으로 제공되므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
약어:
5-HT1A : 5-히드록시트립타민 1A 수용체
5-HT1B : 5-히드록시트립타민 1B 수용체
5-HT1D : 5-히드록시트립타민 1D 수용체
5-HT2A : 5-히드록시트립타민 2A 수용체
5-HT2C : 5-히드록시트립타민 2C 수용체
5-HT4 : 5-히드록시트립타민 4 수용체
5-HT5A : 5-히드록시트립타민 5A 수용체
5-HT6 : 5-히드록시트립타민 6 수용체
5-HT7 : 5-히드록시트립타민 7 수용체
ANOVA : 분산 분석 (Analysis of variance)
BCCL : 양쪽 총경동맥 결찰 (Bilateral common carotid artery ligation)
cAMP : 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (Cyclic adenosine monophosphate)
CD1 : 분화 클러스터 1 (Cluster of differentiation 1)
EC50 : 반수 최대 유효 농도 (Half maximal effective concentration)
EDTA : 에틸렌디아민테트라아세트 산 (Ethylenediaminetetraacetic acid)
GPCR : G-단백질 결합 수용체 (G-Protein Coupled Receptor)
HCl : 염산
h : 시간
i.p. : 복강 내
i.v. : 정맥 내
i.m : 근육 내
Kb : 결합 상수
Ki : 억제 상수
mg : 밀리그램
MgCl2 : 염화 마그네슘
min : 분
mM : 밀리몰
nmol/L : 리터당 나노몰
nM : 나노몰
p.o. : 경구
s.c. : 피하
S.E.M. : 평균의 표준 오차
μM : 마이크로몰
실시예 1:
5-HT
6
수용체에서 K
b
값의 결정:
재조합 인간 5-HT6 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석에 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 기반 접근법을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포 내 cAMP의 수준이 측정된다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자를 보유한다.
상기 세포를 10 % 소 태아 혈청 (FBS)을 포함하는 Hams F12 배지에서 96 웰 투명 하부 백색 플레이트에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제를 첨가하기 전에, 세포를 밤새 혈청없이 (serum starved) 두었다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지 중 10 μM의 세로토닌과 함께 세포에 첨가하였다. CO2 배양기에서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양을 계속하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 식염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고 루시퍼라제 활성을 루미노미터 (Luminometer)에서 측정하였다. 그래프패드 (Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 루미네선스 유닛 (Luminescence units)을 화합물 농도에 대해 플롯팅 하였다. 화합물의 EC50 값은 루시퍼라제 활성을 50 % 감소시키는데 필요한 농도로 정의되었다. Kb 값은 분석에 사용된 작용제의 농도 및 이의 EC50 값을 동일한 소프트웨어로 공급함으로써 계산되었다.
참조: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 and British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
결과:
SUVN-502는 검출 가능한 작용제 활성이 없는 인간 재조합 5-HT6 수용체에 대한 CRE-Luc 기반 리포터 유전자 분석에서 길항 활성을 나타낸다. SUVN-502의 Kb 값은 4.2 ± 0.9nM이다.
실시예 2:
5-HT
6
수용체에서 K
i
값의 결정:
화합물은 하기 절차에 따라 MDS pharma services 및 Novascreen에서 시험되었다.
재료 및 방법:
수용체 공급원: Hela 세포에서 발현된 인간 재조합
방사성 리간드: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.5 nM]
비-특이적 리간드: 5 μM 세로토닌 (5-HT)
기준 화합물: 메티오테핀 메실레이트 (Methiothepin mesylate)
양성 대조군: 메티오테핀 메실레이트
배양 조건: 37 ℃에서 60 분 동안 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 포함하는 50 mMTris-HCl (pH 7.4)에서 반응을 수행하였다. 유리 섬유 필터상으로의 빠른 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 시험 화합물(들)과 클로닝된 세로토닌 5-HT6 결합 부위와의 상호 작용을 확인하기 위해 필터에 포획된 방사능을 확인하고 대조군 값과 비교하였다.
참조: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
결과:
SUVN-502는 인간 재조합 5-HT6 수용체에 대해 인-비트로 (in-vitro) 방사성 리간드 결합 기술에 의해 시험될 때 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합한다. SUVN-502의 Ki 값은 2.04nM이다.
실시예 3:
5-HT
2A
수용체에서 K
i
값의 결정:
하기 절차에 따라 화합물을 시험하였다.
재료 및 방법:
수용체 공급원: 재조합 포유 동물 세포
방사성 리간드: [3H]-케탄세린 (Ketanserine) (47.3 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.75 nM]
비-특이적 리간드: 0.1 mM 1-나프틸피페라진 (1-NP)
기준 화합물: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
양성 대조군: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
배양 조건: 반응은 37 ℃에서 1 시간 동안 67 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 수행되었다. 유리 섬유 필터상으로의 빠른 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 시험 화합물과 클로닝된 세로토닌 5-HT2A 결합 부위와의 상호 작용을 확인하기 위해 필터에 포획된 방사능을 확인하고 대조군 값과 비교하였다.
참조: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31 - 49
결과:
SUVN-502는 인간 재조합 5-HT2A 수용체에 대해 인 비트로 방사성 리간드 결합 기술에 의해 시험될 때 5-HT2A 수용체에 약하게 결합한다. SUVN-502의 Ki 값은 2514 ± 377 nM이다.
실시예 4:
물체 인식 검사 (폐경으로 인한 치매에 대한 인 비보 (In vivo) 모델)
양쪽 난소 절제술은 7-8 주령의 암컷 랫트에서 수행되었다. 간단히, 동물을 150 mg/kg, i.p.으로 Avertin (2,2,2-tri 브로모 에탄올)을 사용하여 마취시키고, 수술대 위에 눕혔다. 흉곽 아래의 등쪽 부위와 정중선의 양쪽으로 1cm 측면에 정중선 절개가 이루어졌으며, 난소를 지탱하는 아디포즈 지방 (adipose fat)을 찾기 위해 근막에 작은 절개를 했다. 지방 조직을 천천히 잡아 당겨서, 실크 봉합사로 자궁각 결찰 후에 난소를 확인하고 절제하였다. 다른 쪽에서도, 근막을 또한 봉합사로 덮고 비슷한 절차를 반복하였다. 표면 피부층을 봉합하고, 항생제로 겐타마이신 (15 mg/kg, s.c.) 및 진통제로 멜록시캄 (1 mg/kg, i.m.)을 포비돈 요오드와 함께 마지막에 표면 피부층에 투여했다. 시간, 장소 등과 관련하여 전후 상황과 관련된 자전적 사건의 기억인 에피소드 기억 (Episodic memory)을 물체 인식 검사를 사용하여 수술 4 주 뒤에 평가하였다.
PVC 라미네이트로 제조된 검은색 원형 무대 (높이 50cm x 직경 50cm)를 사용하여 물체 인식 검사를 수행했다. 시험 기간 동안 웹 카메라 (Logitech, Webcam C930e)를 행동 관찰 무대 위에 설치하여 동물을 모니터링했다. 물체 인식 검사 1 일째에, 랫트를 각각의 원형 검은색 무대에 약 45 분 동안 적응시키고 가정용 케이지로 돌려보냈다. 2 일째에, 동물에게 2 개의 유사한 종류의 물체 (a1 및 a2)를 제공하였다. 3 일째에, 랫트에 동물에게 익숙한 물체 (a3) 및 새로운 물체 (b1)의 사본을 제공하는 선택 시험을 수행하였다. 랫트가 익숙하거나 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간이 기록되었으며 물체와 그룹 내에서 비교되었다. 소형 스톱워치 및 카운트다운 타이머를 사용하여 실험 시험 동안 누적 탐색 시간을 기록했다. 2 일 및 3 일째에 평가하기 1 시간 전에 랫트에 SUVN-502를 처리 (1, 3 및 10 mg/kg, p.o)하였다. 선택 시험에서 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간을 새로운 물체 및 익숙한 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 합으로 나눈 값의 비율로 식별력 지수를 계산하였다.
결과:
SUVN-502는 난소가 절제된 암컷 Wistar 랫트에서 물체 기억력 부족을 용량 의존적인 방식으로 역전시켰다 (도 1 (a) 및 (b)). 그러나, 도네페질은 난소가 절제된 암컷 Wistar 랫트에서 물체 기억력 부족을 역전시키지 않았다 (도 2 (a) 및 (b)).
실시예 5:
모리스 수중 미로 검사 (노인성 치매에 대한 인 비보 모델):
수중 미로 장치는 물 (24 °C)로 채워진 검은색 퍼스펙스 (perspex) (TSE, systems, Germany)로 구성된 원형 풀 (직경 1.8m, 높이 0.6m)로 구성되었다. 상기 미로는 광각 비디오 카메라 아래에 위치시켰다. 수면에서 1cm 아래에 있는 직경 16cm의 퍼스펙스 플랫폼을 4 개의 가상 사분면 중 하나의 중앙에 위치시켰으며, 이는 모든 랫트에 대해 변함없이 유지되었다. 상기 미로는 탈출 행동을 안내하기 위해 미로 내 신호를 제공하지 않았지만, 훈련실은 탈출 학습을 돕기 위해 몇 가지 강력한 추가적인 미로 시각 신호를 제공했다. 동물을 추적하고 매개 변수를 기록하기 위해 자동 추적 시스템 (Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany)이 사용되었다. SUVN-502는 시험 1 시간 전에 각각 투여되었다 (10 mg/kg, p.o).
노화된 랫트 (약 80 주령)를 미로의 벽을 향하여 놓고 먼저 발을 물에 부드럽게 담갔다. 플랫폼을 찾기 위해 랫트를 60 초 동안 수영시켰다. 이 시간 동안 플랫폼을 발견하면, 시험을 중단하고 랫트를 미로에서 내보내기 전에 10 초 동안 플랫폼에 머물도록 하였다. 60 초의 시험 동안 플랫폼을 발견하지 않으면, 랫트를 플랫폼으로 안내하고 미로에서 내보내기 전에 10 초 동안 플랫폼에 머물도록 하였다. 랫트를 내보내기 전에 랫트를 플랫폼으로부터 꺼내어 랫트가 조사자의 손을 정면에서 볼 수 있게 하였다. 랫트를 수건으로 부드럽게 건조시켰다. 각 랫트에 대해 하루에 4 번 시험 하였다. 상기 미로는 8 개의 출발점이 있다. 첫 번째, 세 번째 및 다섯 번째 날에 동물은 1, 3, 5 및 7 번 출발점에서 출발했고. 두 번째 및 네 번째 날에는 2, 4, 6 및 7 번 출발점에서 출발했다. 랫트를 5 일 동안 획득 시험을 실시하였다. 작업의 기억 (retention of the task)를 10 일째에 평가하였고, 그 동안 각 동물은 단일 30 초 프로브 시험을 받았다. 시험 동안 풀이 플랫폼을 제거하였다. 랫트를 가정용 케이지로 돌려보내기 전에, 10 분 동안 가열 램프 아래에 두었다. 플랫폼에 도달하는 지연 시간 (s), 수영 속도 (cm/s) 및 경로 길이 (cm)를 획득 시험 동안 기록하였다. 프로브 시험 동안 목표 사분면 (획득 훈련 동안 플랫폼이 배치된 사분면)에서 소요된 퍼센트 시간 및 수영 속도 (cm/s)를 기록했다.
결과:
SUVN-502가 처리된 군의 경로 길이는 비히클 처리군과 비교할 때 3, 4 및 5 일째에 유의미하게 더 작았다 (p<0.05, p<0.01). SUVN-502가 처리된 군의 목표 지연 시간 또한 3, 4 및 5 일째에 더 적었지만, 효과는 비히클 처리군과 비교했을 때 3 일 및 5 일째에서만 통계적 유의성 (p<0.05, p<0.01)에 도달했다. 프로브 시험 동안, SUVN-502이 처리된 군은 비히클 처리군와 비교하여 목표 사분면에서 유의미하게 (p<0.05) 더 많은 시간을 소요했다 (도 3 (a), (b) 및 (c)).
실시예 6:
거주자 침입 업무 (치매로 인한 공격성에 대한 인 비보 모델):
체중 20-35g (거주자), 15-25g (침입자)인 수컷 CD1 마우스 및 난소가 절제된 암컷 마우스 (20-25g)를 사용하였다. 각각의 케이지에서 난소가 절제된 암컷 마우스와 함께 거주 마우스를 개별적으로 습관화시켰다. 습관화 동안 암컷 마우스에 β-에스트라디올을 0.2 mg/kg, s.c.으로 투여하였다. 침입자는 1 주일 동안 사회적으로 습관화시켰다.
1 일 및 2 일째에, 침입자를 10 분 동안 거주자의 가정용 케이지에 있는 거주 마우스에 노출시키고 공격 지속 시간을 기록하였다. 이 노출 시간 동안, 암컷 마우스를 케이지에서 내보냈다. 4 일째에, 공격 시간에 따라 동물을 무작위화하고 각각의 처리를 가하였다. SUVN-502 (1, 3 및 10 mg/kg, p.o.) 및 비히클을 시험 60 분 전에 거주 마우스에 투여하였다. 투여 간격 후, 거주 마우스를 10 분 동안 동일한 침입자에 노출시키고 공격 지속 시간을 기록하였다.
결과:
SUVN-502는 1, 3 및 10 mg/kg, p.o.에서 CD1 마우스의 공격 수준을 감소시켰다. (도 4).
실시예 7:
전후 상황에 따른 두려움 조절 (혈관 치매에 대한 인 비보 모델):
2-3 개월령의 수컷 Wistar 랫트가 사용되었다. 랫트는 양쪽 총경동맥 결찰 (BCCL)을 포함하는 수술 절차에 의해 혈관성 치매가 유도되었다. 간단히, 2-5 % 이소플루란 가스 마취를 사용하여 랫트를 마취시켰다. 목 부위 근처에 등쪽 절개를 하고 양쪽 총경동맥을 노출시켰다. 두 동맥을 외피와 미주 신경에서 분리하고, 4-0 실크 봉합사를 사용하여 영구적으로 결찰했다. 샴 (sham) 동물은 결찰을 제외한 수술을 받았다. 14 일의 유도 기간 후, 랫트를 두려움 훈련 시험에서 검사하였다. 1 일째에, 랫트를 행동 챔버에 놓고 1 분 동안 순응시켰다. 순응 후 랫트는 조절된 자극 (conditioned stimulus, CS) (10 초 동안 톤)에 이어 피할 수 없는 발 충격 (조절되지 않은 자극 (unconditioned stimulus, US): 1 초 동안 0.4 mA의 전기 충격)을 받았다. 각 투여 사이에 40 초 간격으로 톤과 충격을 반복하여 총 6 개의 CS-US 쌍을 전달했다. 2 일째에, 랫트에 비히클 또는 SUVN-502를 투여하였다. 투여 후 60 분의 간격 후, 동물을 충격 자극 없이 가만히 있는 시간을 점수매겼다. 충격 및 점수매김은 프리즈 프레임 소프트웨어 (Freeze frame software)에 의해 제어되었다.
결과:
SUVN-502는 3 및 10 mg/kg, p.o.에서 BCCL 랫트의 기억력을 개선시켰다. (도 5).
실시예 8:
물체 인식 작업 (화학 요법으로 인한 인지 장애에 대한 인 비보 모델):
화학 요법과 관련된 결손에서 SUVN-502의 인지-향상 특성은 인지의 동물 모델, 즉 물체 인식 작업을 사용하여 평가되었다.
수컷 Wistar 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로 사용하였다. 각 케이지에는 4 마리의 동물이 수용되었다. 랫트를 실험실 조건에 7 일 (1-7 일) 동안 순응시켰다. 독소루비신 (DOX)을 2.5 mg/kg, i.p.로 5 일마다 한 번씩 최대 8 사이클 (8-49 일) 동안 주사함으로써 화학 요법으로 인한 인지 장애가 유도되었다. 4 사이클 후, 랫트는 또한 DOX, i.p.와 함께 1 및 10 mg/kg, p.o.로 SUVN-502가 처리되었다. 물체 인식 작업은 아크릴로 구성된 50 x 50 cm 원형 개방 필드에서 수행하였다. 실험 50 일째에, 60 분의 제제 투여 후, 동물을 45 분 동안 무대에 습관화시켰다. 51 일째에, 랫트에 2 개의 유사한 물체, 즉, 은 밀턴 플라스크 (silver Milton flasks) (a1 및 a2)를 3 분 동안 제공한 익숙화 시험 (T1) 60 분 전에, 동물에게 각각의 제제로 처리하였다. 30 분의 간격 후, 랫트는 3 분 동안 하나의 익숙한 물체 (은, a3) 및 하나의 새로운 물체(적색, b)와 함께 선택 시험 (T2)을 받았다. T1 및 T2 시험 동안, 각 물체의 탐색 시간 (코를 1cm 미만의 거리로 물체로 향하는 동안 킁킁거리며 냄새맡기, 핥기, 씹기 또는 움직이는 수염을 갖는 것으로 정의됨)을 소형 스톱워치로 별도로 기록하였다.
참조: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
결과:
SUVN-502는 인지력에 대한 긍정적인 효과를 나타내는 증가된 새로운 물체 인식을 보여 주었다; 즉 익숙한 물체에 비해 새로운 물체를 향한 탐색 시간이 유의적으로 높아졌다 (도 6).
Claims (27)
- 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염, 염산염, 옥살레이트 염, 숙시네이트 및 타르트레이트 염으로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
- 청구항 1 및 2에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트인 것인, 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐경으로 인한 치매 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 노인성 치매 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 치매 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 화학 요법-유도 인지 장애 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치매에서의 행동 변화 치료 방법.
- 청구항 1 및 8에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 및/또는 수면 장애로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
- 청구항 8 및 9에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 및 치매에서의 불안으로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
- 청구항 8 내지 10에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안으로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
- 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도로서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염, 염산염, 옥살레이트 염, 숙시네이트, 타르트레이트 염로부터 선택되는 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 및 13에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트인 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 14에 있어서, 폐경으로 인한 치매 치료를 위한 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 14에 있어서, 노인성 치매 치료를 위한 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 14에 있어서, 혈관성 치매 치료를 위한 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 14에 있어서, 화학 요법-유도 인지 장애 치료를 위한 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 14에 있어서, 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 19에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택되는 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 19 및 20에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 및 치매에서의 불안으로부터 선택되는 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 19 내지 21에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안으로부터 선택되는 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 12 내지 22에 있어서, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서의 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도로서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도.
- 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 따른 순수한 5-HT6 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 25에 있어서, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 경구, 코, 국소, 피부 또는 비경구 경로에 의해 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 24 및 25에 있어서, 하루에 1 내지 3 회, 주당 1 내지 3 회 또는 한달에 1 내지 3 회 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201741023375 | 2017-07-03 | ||
| IN201741023375 | 2017-07-03 | ||
| PCT/IB2018/054841 WO2019008484A1 (en) | 2017-07-03 | 2018-06-29 | NEW USES OF A PURE 5-HT6 RECEPTOR ANTAGONIST |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200019747A true KR20200019747A (ko) | 2020-02-24 |
| KR102508303B1 KR102508303B1 (ko) | 2023-03-09 |
Family
ID=63080233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207002500A KR102508303B1 (ko) | 2017-07-03 | 2018-06-29 | 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210338661A1 (ko) |
| EP (1) | EP3648765A1 (ko) |
| JP (1) | JP6959371B2 (ko) |
| KR (1) | KR102508303B1 (ko) |
| CN (1) | CN110799189A (ko) |
| AU (1) | AU2018297653C1 (ko) |
| BR (1) | BR112019027707A2 (ko) |
| CA (1) | CA3067929C (ko) |
| EA (1) | EA202090127A1 (ko) |
| IL (1) | IL271694A (ko) |
| MA (1) | MA50018A (ko) |
| MX (1) | MX2019015606A (ko) |
| NZ (1) | NZ761037A (ko) |
| SG (1) | SG11201913104QA (ko) |
| WO (1) | WO2019008484A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201908471B (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111770816B (zh) | 2018-01-05 | 2023-11-03 | 内布拉斯加大学董事会 | 具有紧凑型关节设计的单臂机器人装置及相关系统和方法 |
| WO2021111320A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Suven Life Sciences Limited | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia |
| EP4069232A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-10-12 | Suven Life Sciences Limited | Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100993434B1 (ko) * | 2004-09-30 | 2010-11-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인지 장애를 치료하기 위한 조성물 |
| WO2015083179A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Suven Life Sciences Limited | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE401307T1 (de) * | 2002-11-28 | 2008-08-15 | Suven Life Sciences Ltd | N-arylsulfonyl-2-substituierte indole mit affinität zum serotonin rezeptor, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DK1581538T3 (da) * | 2002-12-18 | 2007-06-25 | Suven Life Sciences Ltd | Tetracykliske 3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet |
| EP2412705B1 (en) * | 2009-03-26 | 2014-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel therapeutic agent for cognitive impairment |
| SG11201601306QA (en) * | 2013-09-09 | 2016-03-30 | Sanofi Sa | An h3 receptor antagonist combined with a cholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease |
| WO2017199072A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Suven Life Sciences Limited | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist |
| CN109152751A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-01-04 | 苏文生命科学有限公司 | 纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的三重组合 |
| CA3038620C (en) * | 2016-10-03 | 2020-05-26 | Suven Life Sciences Limited | Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist |
-
2018
- 2018-06-29 SG SG11201913104QA patent/SG11201913104QA/en unknown
- 2018-06-29 EA EA202090127A patent/EA202090127A1/ru unknown
- 2018-06-29 BR BR112019027707-2A patent/BR112019027707A2/pt active Search and Examination
- 2018-06-29 CA CA3067929A patent/CA3067929C/en active Active
- 2018-06-29 CN CN201880043407.9A patent/CN110799189A/zh active Pending
- 2018-06-29 AU AU2018297653A patent/AU2018297653C1/en active Active
- 2018-06-29 WO PCT/IB2018/054841 patent/WO2019008484A1/en active Search and Examination
- 2018-06-29 EP EP18749539.5A patent/EP3648765A1/en active Pending
- 2018-06-29 NZ NZ761037A patent/NZ761037A/en unknown
- 2018-06-29 MX MX2019015606A patent/MX2019015606A/es unknown
- 2018-06-29 KR KR1020207002500A patent/KR102508303B1/ko active IP Right Grant
- 2018-06-29 US US16/625,313 patent/US20210338661A1/en active Pending
- 2018-06-29 JP JP2019572134A patent/JP6959371B2/ja active Active
- 2018-06-29 MA MA050018A patent/MA50018A/fr unknown
-
2019
- 2019-12-19 ZA ZA2019/08471A patent/ZA201908471B/en unknown
- 2019-12-24 IL IL271694A patent/IL271694A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100993434B1 (ko) * | 2004-09-30 | 2010-11-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인지 장애를 치료하기 위한 조성물 |
| WO2015083179A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Suven Life Sciences Limited | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018297653B2 (en) | 2021-10-14 |
| SG11201913104QA (en) | 2020-01-30 |
| JP2020525480A (ja) | 2020-08-27 |
| KR102508303B1 (ko) | 2023-03-09 |
| NZ761037A (en) | 2022-10-28 |
| AU2018297653C1 (en) | 2022-03-31 |
| MX2019015606A (es) | 2022-09-07 |
| WO2019008484A1 (en) | 2019-01-10 |
| CA3067929C (en) | 2022-09-20 |
| MA50018A (fr) | 2020-07-08 |
| EP3648765A1 (en) | 2020-05-13 |
| BR112019027707A2 (pt) | 2020-08-11 |
| CN110799189A (zh) | 2020-02-14 |
| JP6959371B2 (ja) | 2021-11-02 |
| CA3067929A1 (en) | 2019-01-10 |
| ZA201908471B (en) | 2022-06-29 |
| IL271694A (en) | 2020-02-27 |
| AU2018297653A1 (en) | 2020-02-06 |
| EA202090127A1 (ru) | 2020-04-15 |
| US20210338661A1 (en) | 2021-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102508303B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 | |
| AU2018392985A1 (en) | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases | |
| KR102015484B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제와 아세틸콜린에스테라제 저해제의 조합물 | |
| JP6606298B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとの組合せ | |
| KR102016120B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 | |
| JP2019517536A (ja) | 神経障害性疼痛の治療のための低用量ｆｌｔ３受容体阻害剤 | |
| JP2022500445A (ja) | Ｇａｂａａ受容体リガンド | |
| EA042685B1 (ru) | Новые применения чистого антагониста 5-ht6 рецептора | |
| AU2019361359B2 (en) | New uses of a 5-HT4 receptor agonist | |
| JP7267326B2 (ja) | 成熟脳損傷の治療における使用のためのｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーター | |
| US20230000859A1 (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| TW202241415A (zh) | 通路調節劑、含其的醫藥組成物、其用途和採用其的治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |