KR20130126880A - 푸마길롤 타입 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20130126880A
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Abstract

본 명세서는 푸마길롤 타입 화합물 및 비만과 같은 의학적 질병을 치료하는데 있어서 그의 용도를 제공한다. 제약 조성물 및 예를 들어 비만의 치료에서의 사용 방법이 제공된다.

Description

푸마길롤 타입 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 {FUMAGILLOL TYPE COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원의 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/293,318호(출원일: 2010년 1월 8일)의 우선권을 주장하며, 이것은 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.
전 세계적으로 11억 명 이상의 사람들이 과체중인 것으로 보고되었다. 비만은 미국에서만 9000만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. 미국에서 20세 이상의 사람들 중 25%가 임상적으로 비만이라고 생각된다. 과체중이나 비만은 문제(예를 들어, 이동성의 제한, 극장이나 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회생활의 어려움 등)를 일으키며, 이러한 상태들, 특히 비만은 다른 건강상의 측면에도 영향을 미치는데, 즉 과체중이나 비만과 관련되거나, 이들에 의해서 악화되거나, 촉진되는 다른 좋지 않은 건강 상태에 영향을 미친다. 미국에서는 비만-관련 상태로 인한 추정 사망률이 매년 300,000건을 넘는다(O'Brien et al. Amer J. Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280: 1371).
과체중이나 비만을 치유할 수 있는 치료법은 없다. 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장 리파아제 억제제와 같은 과체중 또는 비만 환자를 치료하기 위한 전통적인 약물요법이나, 또는 위절제술이나 위밴드술과 같은 수술요법은 최소한의 짧은 기간이 걸린다는 이점이 있으나 상당한 재발률을 갖는 것으로 나타났으며, 또한 환자에도 해로운 부작용을 나타내었다.
MetAP2는 글라이세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소와 같은 새로 번역된 단백질로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 효소 제거함으로써 적어도 일부 기능하는 단백질을 암호화한다(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 역사적으로 볼 때 다양한 형태의 암과 관련되었다. MetAP2의 효소 활성을 억제하는 분자들이 확인되었으며, 여러 종양 타입(Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861)과 미포자충증, 리슈만편모충증 및 말라리아와 같은 감염성 질환(Zhang et al. (2002) J Biomed Sci.9:34)에서 이들의 활용성이 조사되었다. 주목할 점은 비만 및 비만-당뇨병 동물에서 MetAP2 활성의 억제가 일부는 지방의 산화를 증가시키고 일부는 음식의 소비를 줄임으로써 체중의 감소를 유도한다는 것이다(Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99: 10730).
이러한 MetAP2 억제제는 과도한 지방축적 및 제2형 당뇨병, 지방간 및 심혈관 질환과 같은 지방축적과 관련된 상태들을 가진 환자에게도 유용할 수 있다(예를 들어, 인슐린 저항성을 완화시키고, 간 지질 함량을 줄이고, 심장의 일량을 줄임으로써). 따라서, 비만 및 관련된 질환은 물론 MetAP2 조절제 치료에 호의적으로 반응하는 다른 병들의 치료를 다루기 위해서 MetAP2를 조절할 수 있는 화합물이 필요하다.
본 명세서는 예를 들어 MetAP2의 조절제일 수 있는 화합물, 및 의학 제제로서 이들의 사용, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 함유하는 제약 조성물, 의약으로서 이들의 사용, 및 사람과 같은 온혈 동물에서 MetAP2 활성의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 이들의 사용을 제공한다. 특히, 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병, 및 다른 비만-관련 상태의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 적어도 하나의 개시된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 하기 식:
Figure pct00001
으로 표시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다. 또한, 개시된 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에서 비만을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
도 1은 화합물 A의 경구 투여를 받은 마우스 모델에서 7일 체중 감소를 묘사한다. 설명 부분의 숫자는 제8일(즉, 투약 7일 후)에 관련 대조군과의 차이의 퍼센트를 나타낸다. 데이터는 조정된 평균(n=10)이다. SEMS가 통계 모델의 나머지로부터 계산되고, 데이터는 공변으로서 제1일의 체중을 가지고 ANCOVA에 의해 분석된다.
도 2는 3㎎/㎏ 투약을 받은 마우스 모델에서 화합물 A의 7일 PO 효능을 묘사한다.
도 3은 3개 화합물의 3㎎/㎏ 투약을 이용하여 마우스 모델에서 체중 감소를 비교한다.
도 4는 도 3의 마우스 모델에서 화합물의 투여 후에 고환 생체마커의 농도를 묘사하며, 고환 조직에서는 화합물 A가 이용성이 없음을 나타낸다.
본 명세서의 특징들과 다른 상세내용들이 이제 더 구체적으로 설명된다. 본 발명을 더 설명하기 전에 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서 사용된 특정 용어들을 여기 모아 설명한다. 이러한 정의는 본 명세서의 나머지 부분에 비추어 해석되어야 하며, 당업자에 의해서 그대로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 당업자에 의해서 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"치료"는 상태, 질환, 질병 등에 개선을 가져오는 어떤 효과, 예를 들어 저하, 감소, 조절, 또는 제거를 포함한다.
"약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"은 적절히 동물이나 사람에 투여되었을 때 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 원치않는 반응을 야기하지 않는 분자 부분 또는 조성물을 포함한다. 사람에게 투여하는 경우, 제제는 FDA의 생물학 기준 사무국에서 요구하는 멸균성, 발열원성, 일반 안전성 및 순도 기준을 만족해야 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본원에서 사용되었을 때 약제학적 투여와 상용성인 어떤 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅제, 등장제 및 흡수지연제 등을 말한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매체 및 제제의 사용은 본 분야에 잘 공지되어 있다. 또한, 조성물은 치료 기능의 보충, 추가 또는 증진을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 본원에서 사용되었을 때 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
"개체", "환자" 또는 "대상"은 상호 교환하여 사용되며, 포유류를 포함하는 어떤 동물, 바람직하게는 생쥐, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하고, 가장 바람직한 것은 사람이다. 본 발명의 화합물은 사람과 같은 포유류에 투여될 수 있으며, 또한 수의과적 치료가 필요한 동물과 같은 다른 포유류, 예를 들어 애완동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등), 및 연구용 동물(예를 들어, 래트, 생쥐, 기니어피그 등)에 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법에서 치료되는 포유류는 비만의 치료나, 또는 체중 감소가 바람직한 포유류이다. "조절"은 길항(예를 들어, 억제), 효현(agonism), 부분 길항 및/또는 부분 효현을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 해당 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료할 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 또는 달리, 화합물의 치료적 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 필요한 양, 예를 들어 체중 감소를 가져오는 양이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 본원에서 사용되었을 때 본 발명의 조성물에 사용된 화합물에 존재할 수 있는 산성 기 또는 염기성 기의 염을 말한다. 자연에서 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산들과 광범한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이며, 이들은 제한은 아니지만 말레에이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 질산염, 아세트산염, 타르트레이트, 올레에이트, 푸마레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함한다.
본 명세서의 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되었을 때 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이러한 화합물은 입체적 탄소 원자 주변에서 치환체들의 입체구조에 따라서 기호 "R" 또는 "S"로 지칭될 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체들을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에 따라서 "(±)"로 지칭될 수 있지만, 당업자는 구조가 카이럴 중심을 내포하여 표시할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
본 명세서의 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체적 탄소 원자 주변에서 치환체들의 입체구조에 따라서 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 지칭될 수 있지만, 당업자는 구조가 카이럴 중심을 내포하여 표시할 수 있다는 것을 인정할 것이다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합 주변에서 치환체들의 배치나 사이클로알킬 또는 헤테로고리 주변에서 치환체들의 배치로 인한 결과인 기하 이성질체들이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00002
는 본원에 설명된 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 표시한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체들은 "Z" 또는 "E" 입체구조인 것으로 지칭되며, 용어 "Z"와 "E"는 IUPAC 기준에 따라서 사용된다. 달리 특정되지 않는다면, 이중 결합을 묘사한 구조는 "E"와 "Z" 이성질체를 모두 포함한다. 또는 달리, 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체들은 "시스"나 "트랜스"로 언급될 수 있으며, "시스"는 치환체들이 이중 결합의 같은 쪽에 있는 것을 말하고, "트랜스"는 치환체들이 이중 결합의 반대 쪽에 있는 것을 말한다. 또한, 탄소 고리 주변에서 치환체들의 배치도 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있다. 용어 "시스"는 치환체들이 고리의 평면의 같은 쪽에 있는 것을 말하고, 용어 "트랜스"는 치환체들이 고리의 평면의 반대 쪽에 있는 것을 말한다. 치환체들이 고리의 평면의 같은 쪽과 반대 쪽에 모두 배치된 화합물들의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지칭된다.
본원에 사용되었을 때 용어 "거울상이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 본 발명은 이러한 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 각각의 거울상이성질체와 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하여 제조될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물을 제조한 다음, 당업자에게 잘 알려진 분해 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 카이럴 보조제에 거울상이성질체들의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 결과의 부분입체이성질체들의 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분해제를 사용한 염 형성, (3) 카이럴성 액체 크로마토그래피 칼럼에서 광학 거울상이성질체들의 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학 시약 또는 효소 시약을 사용한 역학적 분해에 의해서 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 카이럴상 기체 크로마토그래피나 카이럴 용매 중에서 화합물의 결정화와 같은 잘 공지된 방법에 의해서 이들의 성분인 거울상이성질체들로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안이나 기존 입체중심의 변형 동안 입체이성질체들의 불균등 혼합물을 형성하게 되는 입체선택적 합성인 화학적 또는 효소적 반응이 본 분야에 잘 알려져 있다. 입체선택적 합성은 거울상-선택적 및 부분입체-선택적 변형을 모두 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis , Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태로도 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태를 모두 포함한다. 한 구체예에서, 화합물은 비정질이다. 한 구체예에서, 화합물은 다형체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 결정질 형태이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량이나 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 것을 빼고는 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 H 원자가 중수소로 대체될 수 있다.
특정의 동위원소 표지된 개시된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조의 용이성 및 검출능에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 높은 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)으로 인한 특정한 치료적 이점들을 제공할 수 있으며, 따라서 대안의 구체예로서 고려된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 예를 들어 본원 실시예에 개시된 것들과 유사한 과정에 의해서 일반적으로 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 명세서는 하기 식으로 표시되는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00003
.
본 명세서의 다른 양태는 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 설명된 화합물에 상기 수용체를 노출하는 것을 포함한다. 본원에 설명된 화합물의 MetAP2를 조절하거나 억제하는 능력은 본 분야에 공지되고/되거나 본원에 설명된 과정들에 의해서 평가될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 MetAP2의 발현이나 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 고려된 방법은 개시된 화합물을 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하며, 이것은 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고, 환자에서 항비만 과정들의 다발장기 자극을 유도하는데 효과적인데, 예를 들어 개시된 화합물을 환자에서 맥관형성을 감소시키기에는 불충분한 양으로 투여함으로써 이루어진다.
특정 구체예에서, 본 명세서는 개시된 화합물을 유효량으로 투여함으로써 환자에서 비만을 치료하고/하거나 완화하는 방법을 제공한다. 또한, 필요한 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 고려되는 치료 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물을 투여함으로써 비만-관련 상태 또는 동시이환을 치료하거나 완화하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 치료가 필요한 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에서 고려된다.
개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 동시이환 또는 다른 장애들은 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신의학적 장애, 대사 장애, 대사 장애, 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전증 질환 및 폐고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-호흡저하 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환을 포함한다. 예시적인 골격 장애는 요통 및 체중을 지탱하는 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프라더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성기능장애, 발기부전, 불임, 산과 합병증 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신의학적 장애는 체중-관련 우울증 및 불안을 포함한다.
특히, 특정 구체예에서, 본 명세서는 본원에 설명된 화합물을 치료적 유효량으로 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 의학적 징후를 치료하는 방법을 제공한다.
비만 또는 "과체중"이란 말은 실질 체중(lean body mass)에 비례해서 지방이 과잉인 상태를 말한다. 과도한 지방 축적은 지방조직세포의 크기 증가(비대)는 물론 수의 증가(과형성)와도 관련된다. 비만은 절대 체중, 체중:키 비율, 피하지방 분포, 및 사회적이며 미적인 규준과 관련해서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 척도는 체질량지수(BMI)이다. BMI는 체중(킬로그램 단위) 대 키(미터 단위)의 제곱의 비를 말한다. 체질량지수는 체중(㎏)/키2(㎡)(SI) 또는 703×체중(lb)/키2(in2))(US)의 식들 중 어느 하나를 사용해서 정확하게 계산될 수 있다.
미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면, 과체중인 성인의 BMI는 25㎏/㎡ 내지 29.9㎏/㎡이고, 비만인 성인의 BMI는 30㎏/㎡ 이상이다. 40㎏/㎡ 이상의 BMI는 병적 비만 또는 극도의 비만을 나타낸다. 비만은 또한 남성의 경우 약 102㎝, 여성의 경우 약 88㎝의 허리 둘레를 가진 환자를 말할 수 있다. 아동의 경우에는 과체중 및 비만을 정의하는데 체지방에 대한 나이와 성별의 영향을 고려한다. 상이한 유전적 배경을 지닌 환자들은 상기 일반적인 가이드라인과 상이한 수준에서 "비만"이라고 간주될 수 있다.
또한, 개시된 화합물은 좌심실비대의 위험을 줄이는 것 등 비만의 2차 결과의 위험을 줄이는데 유용할 수 있다. 과체중이지만 비만은 아닌 환자, 예를 들어 약 25 내지 30㎏/㎡의 BMI를 가진 환자와 같은 비만의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 또한 고려된다. 특정 구체예에서, 환자는 사람이다.
BMI는 과잉 지방축적이 신체의 상이한 부분들에서 선택적으로 일어날 수 있으며, 지방축적 조직의 발생이 일부 신체 부분에서는 다른 신체 부분들보다 건강에 더욱 위험할 수 있다는 사실을 고려하지 않는다. 예를 들어, 전형적으로 "사과형" 몸매와 관련되는 "중심부 비만"은 복부 지방과 내장 지방을 포함해서 특히 복부 영역에 지방이 과도하게 축적된 결과이며, 엉덩이에 특히 지방이 과도하게 축적된 결과인 "배모양" 몸매와 전형적으로 관련되는 "주변부 비만"보다 동시이환의 위험이 더 높다. 허리/엉덩이 둘레비(WHR)의 측정치가 중심부 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심부 비만을 나타내는 최소한의 WHR은 다양하게 설정되었으며, 중심부 비만인 성인은 전형적으로 여성의 경우는 약 0.85 이상, 남성의 경우는 약 0.9 이상의 WHR을 가진다.
과잉 지방축적 조직 대 실질 체중의 비를 고려하여 환자가 과체중인지 비만인지 결정하는 방법은 환자의 체성분을 얻는 것을 포함한다. 체성분은 복부 부위, 견갑골밑 영역, 팔, 둔부 및 허벅지 등 신체의 여러 곳에서 피하지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 다음에, 이러한 측정치를 사용하여 전체 체지방을 추정하며, 이 경우 오차 범위는 약 4 퍼센트 포인트이다. 다른 방법은 생체전기 저항 분석(BIA)인데, 이것은 신체를 통한 전기 흐름의 저항을 사용하여 체지방을 추정하는 것이다. 또 다른 방법은 커다란 수조의 물을 이용하여 신체 부력을 측정한다. 체지방이 높으면 부력이 커질 것이고, 근육량이 많으면 가라앉는 경향을 나타낼 것이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 환자에서 과체중이나 비만과 관련된 적어도 하나의 생체마커의 수준을 결정하는 단계, 및 개시된 화합물을 유효량으로 투여하여 환자에서 목표 수준을 달성하는 단계를 포함하는 과체중 또는 비만 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 생체마커는 체중, 체질량지수(BMI), 허리/엉덩이 비(WHR), 혈중 아디포카인, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물 A는 특정한 생체조직에서는 이용되지 않을 수 있으며, 이것은 결과적으로 부작용을 적게 할 수 있다(예를 들어, 고환과 같은 다른 조직의 연관이 최소한이거나 전혀 없다). 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 A는 투여시 남성 환자의 고환에서 다른 MetAP-2 억제제(예컨대, 푸미길롤(화합물 (i))의 농도에 비해서, 또는 투여시
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와 같은 푸미길롤 유도체(화합물 (ii))에 비해서 고환에 상당히 더 적은 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 최적의 약제학적 효능을 제공하는 투약량으로 치료가 필요한 환자(동물(예를 들어, 고양이, 개 및/또는 다른 반려동물 또는 사람)에게 투여될 수 있다. 어떤 특정 용도에 사용하기 위해 필요한 용량은 선택된 특정 화합물이나 조성물은 물론 투여 경로, 치료될 상태의 성질, 환자의 나이와 상태, 병용 약물요법 또는 나중에 환자가 따르게 될 특별한 식이요법, 및 당업자가 알고 있는 다른 요인들에 따라서 환자마다 다를 것이며, 적절한 투약량은 궁극적으로는 주치의의 재량에 따른다. 상기 주지된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 종래의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 조제가 경구, 피하, 국소, 비경구, 흡입 스프레이 또는 직장 경로로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 A, 또는 그것의 염은 경구 투여되었을 때 다른 푸마길롤 유도체와 비교하여, 예를 들어 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신남오일 푸마길롤과 비교하여 약 2배, 또는 약 3배(또는 그 이상) 더 많은 효능을 가진다.
치료는 원하는 기간만큼 길게 또는 짧게 계속될 수 있다. 조성물은 예를 들어 하루 1회 내지 4회 이상의 섭생법에 기초하여 투여될 수 있다. 적합한 치료 기간은 예를 들어 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감량 목표가 달성되었을 때 종료될 수 있다. 치료 섭생법은 체중 감소를 제공할 수 있는 충분한 용량이 투여되는 조정기를 포함할 수 있고, 이어서 예를 들어 체중 증가에 충분한 의무 용량이 투여되는 유지기가 이어질 수 있다. 적합한 유지 용량은 본원에 제공된 용량 범위의 저용량 부분에서 찾을 수 있을 것 같으며, 조정 및 유지 용량은 본원에 개시된 내용에 기초하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해서 개별 대상에 대해 쉽게 확립될 수 있다. 유지 용량을 사용해서는 식이요법 및 운동, 바이패스 또는 벤딩술과 같은 비만대사 술식, 또는 다른 약물을 사용한 치료를 포함하는 다른 수단에 의해서 체중이 사전에 제어된 환자에서 체중을 유지할 수 있다.
본 명세서의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 명세서는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조제는 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함하며, 어떤 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료될 상태의 정도 및 중증도와 사용될 특정 화합물의 성질에 의존할 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 조제될 수 있고/있거나, 경구 또는 피하 투여용으로 조제될 수 있다.
본 발명의 예시적인 제약 조성물은 외용, 장용 또는 비경구용 용도에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태와 같은 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀션, 현탁액, 및 사용에 적합한 어떤 다른 형태를 위한 일반적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 화합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정이나 상태 동안 원하는 효과를 야기하기에 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분이 약제학적 담체, 예를 들어 옥수수 녹말, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탤크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합될 수 있으며, 이로써 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 비독성 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비조제 조성물이 형성된다. 이러한 예비조제 조성물이 균질하다는 것은 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되었다는 의미이며, 이로써 조성물은 정제, 알약 및 캡슐과 같은 유효 단위 제형으로 쉽게 균등 분할될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 산제, 과립 등)에서 해당 조성물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및/또는 다음의 것들 중 어느 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증점제, 예를 들어 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예를 들어 글라이세롤; (4) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액지연제, 예를 들어 파라핀; (6) 흡수촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예를 들어 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축하거나 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 녹말 글라이콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 수분이 있는 해당 조성물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제 및 당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 다른 고체 제형은 선택적으로 금을 긋거나, 또는 장용 코팅 및 제약 조제 분야에 잘 알려진 다른 코팅들과 같은 코팅 및 외피와 함께 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매들, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 포함한다. 경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀션, 미소에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시르를 포함한다. 해당 조성물에 더하여, 액체 제형은 예를 들어 물이나 다른 용매와 같은 본 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 안정제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-부틸렌 글라이콜, 오일류(특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨기름), 글라이세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은 해당 조성물에 더하여 예를 들어 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미소결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조제는 좌약으로서 제시될 수 있으며, 이것은 해당 조성물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이것은 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 체강에서는 녹아서 활성제를 방출할 것이다.
해당 조성물의 경피 투여용 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분이 멸균 조건에서 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있고, 필요하다면 어떤 보존제, 버퍼 또는 추진제와도 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 해당 조성물에 더하여 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탤크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 해당 조성물에 더하여 부형제, 예를 들어 락토스, 탤크, 실릭산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 관례적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환 탄화수소를 함유할 수 있다.
또는 달리, 본 발명의 조성물 및 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기를 사용하면 해당 조성물에 함유된 화합물의 분해를 가져올 수 있는 전단에 제제가 노출되는 것이 최소화될 수 있다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 해당 조성물의 수성 용액이나 현탁액을 종래의 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정제와 함께 조제함으로써 제조된다. 담체 및 안정제는 특정한 해당 조성물의 요건에 따라 변하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈(Tween), 플루오닉스(Pluronic) 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 혈청 알부민 같은 무해한 단백질, 솔비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글라이신 같은 아미노산, 버퍼, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 알코올은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션과 조합하여 해당 조성물을 포함하거나, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액이나 분산액으로 복원될 수 있는 멸균 분말일 수 있으며, 이것은 항산화제, 버퍼, 정균제, 조제를 표적 수혜자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해서 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물, 장용 물질, 및 그것의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 제약 조제를 제공한다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서는 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장내 유체에서는 우세하게 가용성인 폴리머를 말한다. 소장은 위와 대장 사이에 있는 위장관(위)의 일부로서, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은 예를 들어 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH가 될 때까지는 불용성이다. 전형적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에터와 무수말레산의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예를 들어 제인, 셸락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇 가지 상업적으로 입수가능한 장용 분산 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 각 물질의 용해도는 공지되어 있거나, 또는 시험관내에서 쉽게 결정될 수 있다. 전술한 것은 가능한 물질의 리스트이며, 본 명세서의 이익을 취하는 당업자는 이 리스트가 포괄적인 것은 아니라는 것과 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질들도 있다는 것을 인정할 것이다.
유리하게도, 본 발명은 또한 예를 들어 체중 감소가 필요한 소비자에 의해서 사용되는 키트를 제공한다. 이러한 키트는 상기 설명된 것들과 같은 적합한 제형 및 이러한 제형을 사용하여 염증을 중재하거나 줄이거나 방지하는 방법을 설명하는 설명서를 포함한다. 설명서는 사용자나 의료 요원이 당업자에게 알려진 투여 방식에 따라서 제형을 투여하도록 지시한다. 이러한 키트는 단독 또는 다수 키트 단위로 포장되어 판매되는 것이 유리할 수 있다. 이러한 키트의 예는 소위 발하는 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 알려져 있으며, 제약 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 재료의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제나 캡슐의 크기 및 모양을 가진다. 다음에, 정제 또는 캡슐이 홈에 위치되고, 비교적 단단한 재료의 시트가 홈이 형성된 방향과 반대쪽에서 호일과 마주해서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에 밀봉된다. 바람직하게, 시트의 강도는 손으로 홈에 압력을 가했을 때 홈의 위치에 있는 시트에 개구가 형성되어 정제나 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있는 정도이다. 다음에, 정제 또는 캡슐이 상기 개구로부터 제거될 수 있다.
키트에는 예를 들어 정제나 캡슐 옆에 번호의 형태로서 기억 보조를 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 이 번호는 이렇게 특정된 정제나 캡슐이 섭취되어야 하는 섭생일에 해당한다. 이러한 기억 보조의 다른 예는 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일, ... 등, 제2주, 월요일, 화요일, ..." 등으로서 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조의 다른 변형들도 자명할 것이다. "일일 용량"은 단일 정제 또는 캡슐이거나, 또는 주어진 날짜에 복용해야 하는 몇 개의 알약이나 캡슐일 수 있다. 또한, 제1화합물의 일일 용량은 1개 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있으며, 제2화합물의 일일 용량은 몇 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 기억 보조는 이것을 반영해야 한다.
또한, 본원에서는 제2활성제를 포함하거나, 또는 제2활성제를 투여하는 것을 포함하는 방법 및 조성물이 고려된다. 예를 들어, 과체중이나 비만에 더하여, 대상 또는 환자는 과체중- 또는 비만-관련된 동시이환, 즉 과체중이나 비만과 관련되거나 그로 인해 악화되거나 이들이 참여하는 질환 및 다른 좋지 않은 건강 상태를 더 가질 수 있다. 개시된 화합물을 이러한 과체중- 또는 비만-관련 상태를 치료할 수 있다고 이미 알려진 적어도 하나의 다른 제제와 조합하는 것이 본원에서 고려된다.
예를 들어, 제2형 당뇨병은 비만과 관련된다. 제2형 당뇨병의 특정한 합병증들, 예를 들어 장애 및 이른 사망이 지속적인 체중 감소에 의해서 예방되거나 완화되거나 제거될 수 있다(Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-515). 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 설포닐유레아(예를 들어, 클로르프로파미드, 글라이피자이드, 글라이부라이드, 글라이메피라이드); 메글리티나이드(예를 들어, 레파글리나이드 및 나테글리나이드); 바이구아나이드(예를 들어, 메트포르민); 티아졸리딘다이온(로지글라이타존, 트로글라이타존 및 피오글라이타존); 디펩티딜펩티다제-4 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 삭사글립틴); 글루카곤-유사 펩티드-1 의태체(예를 들어, 엑세나타이드 및 리라글루타이드); 및 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스 및 미글리톨)를 포함한다.
심장 장애 및 상태, 예를 들어 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전증 질환 및 폐고혈압도 과체중이나 비만과 관련되었다. 예를 들어, 고혈압이 비만과 관련되었는데, 과잉 지방축적 조직이 신장에 작용하는 물질을 분비해서 고혈압을 일으킨다. 추가로, 비만인 경우 일반적으로 더 많은 양이 인슐린이 생산되고(과잉 지방축적 조직 때문에), 이 과도한 인슐린이 또한 혈압을 상승시킨다. 고혈압의 주된 치료 옵션은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로르탈리돈; 하이드로클로로티아지드; 인다파미드, 메톨라존; 고리형 이뇨제(예를 들어, 부메타나이드, 에타크린산, 푸로세마이드, 라식스, 토르세마이드); 칼륨비축제(예를 들어, 아밀로라이드 염산염, 벤자밀, 스피로노락톤 및 트라이암테렌); 말초 제제(예를 들어, 레세르핀); 중추 알파-효현제(예를 들어, 클로니딘 염산염, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 염산염 및 메틸도파); 알파-차단제(예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 염산염 및 테라조신 염산염); 베타-차단제(예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 염산염, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 펜부톨롤 설페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 염산염 및 티몰롤 말레에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예를 들어, 카베딜롤 및 라베탈롤 염산염); 직접적 혈관확장제(예를 들어, 하이드랄라진 염산염 및 미녹시딜); 칼슘 길항제(예를 들어, 딜티아젬 염산염 및 베라파밀 염산염); 디하이드로피리딘(예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀 및 니솔디핀); ACE 억제제(베나제프릴 염산염, 캡토프릴, 에날라프릴 말레에이트, 포시노프릴 나트륨, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 염산염, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제(예를 들어, 로사르탄 칼륨, 발사르탄 및 이르베사르탄); 레닌 억제제(예를 들어, 알리스키렌); 및 이들의 조합을 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다.
Carr 등(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)은 과체중 또는 비만과 이상지질혈증의 관계를 논의한다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴류로 치료된다. 스타틴류인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 환자에서 콜레스테롤의 생산을 늦추고/늦추거나 동맥에 축적된 콜레스테롤을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디하이드로콤팩틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 달바스타틴, 카바스타틴, 크릴바스타틴, 베사스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 글렌바스타틴을 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다. Eckel(Circulation (1997) 96:3248-3250)은 과체중이나 비만과 허혈성 심질환의 관계를 논의한다. 허혈성 심질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 스타틴, 질산염(예를 들어, 이소솔비드 이질산염 및 이소솔비드 일질산염), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다.
Wong 등(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)은 과체중이나 비만과 심근경색의 관계를 논의한다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제는 근수축제(예를 들어, 디곡신), 이뇨제(예를 들어, 푸로세마이드), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예를 들어, 소톨롤, 아미오다론 및 디소피라미드), 및 베타-차단제를 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다. Yusef 등(Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)은 과체중이나 비만과 심근경색의 관계를 논의한다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접적 혈관확장제, 베타-차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예를 들어, 알테플라제, 레타플라제, 테넥테플라제, 아니스트렙플라제 및 유로키나제)를 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다.
Suk 등(Stroke (2003) 34:1586-1592)은 과체중이나 비만과 뇌졸중의 관계를 논의한다. 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰 및 티클로피딘), 항응고제(예를 들어, 헤파린) 및 혈전용해제를 포함한다. Stein 등(The American Journal of Medicine (2005) 18 (9):978-980)은 과체중이나 비만과 정맥 혈전색전증 질환의 관계를 논의한다. 정맥 혈전색전증 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한다. Sztrymf 등(Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)은 과체중이나 비만과 폐고혈압의 관계를 논의한다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제는 근수축제, 항응고제, 이뇨제, 칼륨(예를 들어, K-dur), 혈관확장제(예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀, 및 실데나필을 포함한다. 비만-호흡저하 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면무호흡증과 같은 호흡기 장애 및 상태도 과체중 또는 비만과 관련되었다. Elamin( Chest (2004) 125:1972-1974)은 과체중이나 비만과 천식의 관계를 논의한다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 제제는 기관지확장제, 항염제, 류코트라이엔 차단제, 및 항-Ige 제제를 포함한다. 특정한 천식 제제는 자피르류카스트, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 테르부탈린, 플루티카손, 포르모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린 및 소펜엑스를 포함한다.
Kessler 등(Eur Respir J (1996) 9:787-794)은 과체중이나 비만과 폐쇄성 수면무호흡증의 관계를 논의한다. 수면무호흡증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 모다피닐 및 암페타민을 포함한다.
비알코올성 지방간 질환과 같은 간 장애 및 상태도 과체중 또는 비만과 관련되었다. Tolman 등(Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)은 과체중이나 비만과 비알코올성 지방간 질환의 관계를 논의한다. 비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항산화제(예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 감응제(메트포르민, 피오글라이타존, 로지글라이타존 및 베타인), 간보호제, 및 지질저하제를 포함한다.
요통 및 체중을 지탱하는 관절의 골관절염과 같은 골격 장애 및 상태도 과체중 또는 비만과 관련되었다. van Saase(J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)는 과체중이나 비만과 체중을 지탱하는 관절의 골관절염의 관계를 논의한다. 체중을 지탱하는 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 제제는 아세트아미노펜, 비스테로이드계 항염제(예를 들어, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 디클로페낙 및 나부메톤), COX-2 억제제(예를 들어, 세레콕시브), 스테로이드, 보충제(예를 들어, 글루코사민 및 콘드로이틴 황산염), 및 인공관절액을 포함한다.
프라더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군과 같은 대사 장애 및 상태도 과체중 또는 비만과 관련되었다. Cassidy(Journal of Medical Genetics (1997) 34: 917-923)는 과체중이나 비만과 프라더-윌리 증후군의 관계를 논의한다. 프라더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 사람 성장 호르몬(HGH), 소마트로핀, 및 체중감소제(예를 들어, 오를리스타트, 시부트라민, 메탐페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 다이에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민 및 토파맥스)를 포함한다.
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1): 85-97)는 과체중이나 비만과 다낭성 난소 증후군의 관계를 논의한다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인슐린 감응제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤, 에플로르니틴, 및 클로미펜을 포함한다. 성기능장애, 발기부전, 불임, 산과 합병증 및 태아 이상과 같은 생식 장애 및 상태가 과체중 또는 비만과 관련되었다. Larsen 등(Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)은 과체중이나 비만과 성기능장애의 관계를 논의한다. Chung 등(Eur Urol (1999) 36(l):68-70)은 과체중이나 비만과 발기부전의 관계를 논의한다. 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 제제는 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트 및 바르데나필), 프로스타글란딘 E 유사체(예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드(예를 들어, 요힘빈), 및 테스토스테론을 포함한다. Pasquali 등(Hum Reprod (1997) 1:82-87)은 과체중이나 비만과 불임의 관계를 논의한다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH), GnRH 효현제, GnRH 길항제, 타목시펜/놀바덱스, 고나도트로핀, 사람 융모막 고나도트로핀(HCG), 사람 폐경기성 고나도트로핀(HmG), 프로게스테론, 재조합 난포자극 호르몬(FSH), 유로포유트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파, 및 폴리트로핀 베타를 포함한다.
Weiss 등(American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4): 1091-1097)은 과체중이나 비만과 산과 합병증의 관계를 논의한다. 산과 합병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 부피바카인 염산염, 디노프로스톤 FGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭-500/이베렛-폴릭-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말레에이트, 로피바카인 HCl, 날부핀 HCl, 옥시모르폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴라민 브롬화수소염, 수펜타닐 시트레이트, 및 옥시토식을 포함한다.
체중-관련 우울증 및 불안과 같은 정신의학적 장애 및 상태가 과체중 또는 비만과 관련되었다. Dixson 등(Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)은 과체중이나 비만과 우울증의 관계를 논의한다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린 및 벤라팍신); 3환 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀 염산염, 독세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린 및 트라이미프라민); 모노아민 산화효소 억제제(예를 들어, 아이소카복사자이드, 모클로베마이드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레질린, 라사질린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 리네졸리드, 다이에놀라이드 카바피론 데스메톡시얀고닌 및 덱스트로암페타민); 정신자극제(예를 들어, 암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트 및 아레콜린); 항정신병제(예를 들어, 부티로페논, 페노티아진, 티옥산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀴에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 팔리페리돈, 심비악스, 테트라베나진 및 카나비디올); 및 기분안정제(예를 들어, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 카바마제핀, 가바펜틴, 옥사카바제핀 및 토피라메이트)를 포함한다.
Simon 등(Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)은 과체중이나 비만과 불안의 관계를 논의한다. 불안을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분안정제, 벤조디아제핀(예를 들어, 알프라졸람, 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제팜), 3환 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 개시된 화합물을 환자에서 체중 감소를 가져오는데 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 단계; 및 상이한 체중감소제를 환자에서 감소된 체중을 유지할 수 있는 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 체중 감소를 촉진하고 유지하는 방법을 제공한다. 체중감소제는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선태적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 장내 리파아제 억제제를 포함한다. 구체적인 체중감소제는 오를리스타트, 시부트라민, 메탐페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 브로모크립틴, 로르카세린, 토피라메이트, 또는 그렐린 작용을 차단하거나, 다이아실글라이세롤 아실트랜스페라제 1(DGAT1) 활성을 억제하거나, 스테아로일 CoA 불포화화효소 1(SCD1) 활성을 억제하거나, 뉴로펩티드 Y 수용체 1 기능을 억제하거나, 뉴로펩티드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화하거나, 또는 나트륨-글루코스 동시수송제 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 음식 섭취를 조절할 수 있도록 작용하는 제제를 포함한다. 이러한 화합물은 섭생시 본 분야에 공지된 투약량으로 투여된다.
실시예
본원에 설명된 화합물은 본원에 담긴 교시 및 본 분야에 공지된 합성 과정에 기초하여 많은 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 1
화합물 A를 MetAP2 효소 분석으로 시험했다. 표 1은 다양한 농도에서의 억제 결과를 나타낸다:
<표 1>
Figure pct00005
세포 기반 분석에서 MetAP2의 억제는 < 10nM이었다.
실시예 2
체중 감소 연구를 비만인 생쥐에서 수행했다. 이 연구에서 생쥐는 유전적인 비만은 아니었고, 연구 전과 연구 동안에 고지방식에 의해서 비만을 유도했다. 연구 전과 연구 동안에 60% 지방식을 유지한 12주령 C57BL/6NTac 생쥐를 그룹당 8마리씩 7개 그룹으로 나누었다. 생쥐의 평균 체중은 연구 시작시에 약 47g이었다.
탈이온수로 제조한 10% Gelucire에 화합물 A를 1.0㎎/㎏ 양으로 녹여서 생쥐에게 투여했다. 생쥐는 7일 동안 하루 1회씩 투여받았다. 1주 체중 감소는 11.9%였다.
실시예 3
18 내지 20주령 C57BL/6 생쥐를 이용해서 세 가지 연구를 수행했다. 연구 A는 14주 동안 45% kcal 지방식을 제공하고, 10% Gelucire 수용액 또는 1㎎/㎏ 용량을 전달할 수 있는 양의 화합물 A를 함유하는 동일한 비히클을 7일 동안 매일 투약하여 치료한 18 내지 20주령 C57BL/6 생쥐를 포함했으며, 7일간 관찰했다. 도 1은 1㎎/㎏ 용량의 체중 감소 효과를 나타낸다.
연구 B는 14주 동안 60% kcal 지방식을 제공하고, 10% DMSO 또는 화합물 A를 3㎎/㎏ 용량으로 전달할 수 있는 양으로 약물을 함유하는 동일한 비히클로 10일 동안 치료한 20주령 C57BL/6 생쥐를 포함했으며, 10일간 연구했다. 도 2는 3㎎/㎏의 화합물 A에서 7일 PO 효능을 나타낸다.
연구 C는 14주 동안 60% kcal 지방식을 제공하고, 10% DMSO 또는 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신남오일 푸마길롤(다이메틸 유사체) 화합물을 1㎎/㎏ 또는 3㎎/㎏의 경구 용량으로 전달할 수 있는 양으로 약물을 함유하는 동일한 비히클로 10일 동안 치료한 20주령 C57BL/6 생쥐를 포함했으며, 10일간 연구했다.
표 2는 각 연구의 제7일째의 결과를 나타내며(상첨자 A, B, C로 확인된다), 화합물 A는 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신남오일 푸마길롤과 비교해서 경구 투약되었을 때 3배를 초과하는 만큼 훨씬 더 효능이 있다는 것을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00006
실시예 4
14주 동안 60% kcal 지방식을 받은 20주령 C57BL/6 마우스를 10% DMSO 또는 화합물 (ii)(상기 확인된다), 화합물 (i)[푸미길롤], 및 화합물 A를 3㎎/㎏ 용량으로 전달할 수 있는 양으로 약물을 함유하는 동일한 비히클로 10일 동안 치료했다. 도 3은 각 화합물에 대해 비히클과 비교한 체중 감소를 나타낸다.
연구 종료시 생쥐의 고환을 수거해서 균질화하고, 엔도프로테이나제 Glu-C로 효소 분해했다. 생쥐의 티오레독신(표적 효소 MetAP2의 선택적 기질)의 N-말단 펩티드를 전장 펩티드 아미노산 1-6(SEQ ID NO. 1: MVKLIE)에 대해 LC-MS/MS로 분석했으며, 주어진 조직에서의 검출도는 해당 조직에서의 MetAP2 억제를 나타낸다(J Proteome Res. 2008; 7:4807 참조). 도 4는 SEQ ID NO. 1의 농도(ng/mL)를 도시하며, 비슷한 체중 감소 효능에도 불구하고 다른 시험된 화합물들과 비교해서 화합물 A가 고환 조직에서는 이용되지 않은 것을 나타낸다(따라서 고환과 관련된 부작용이 더 적을 수 있다).
참고에 의한 내포
하기 리스트된 항목들을 포함해서 본원에서 언급된 모든 간행물들과 특허들은 모든 목적을 위해서 그 전체가 참고자료로 본원에 포함되며, 각 개별 간행물이나 특허도 구체적으로 그리고 개별적으로 참고자료로 포함된다. 상충되는 경우에는 본원에서 정의된 어떤 정의를 포함하여 본 출원이 기준이 된다.
등가물
본 발명의 특정 구체예들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시를 위한 것이지 제한은 아니다. 본 명세서를 검토한다면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 자명해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구항과 등가물의 전체 범위 및 명세서와 이러한 변형들을 참조하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는다면, 명세서와 청구항에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우 "약"이란 말로 수식되고 있는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는다면, 본 명세서와 첨부된 청구항에 제시된 수치 변수들은 근사치로서, 본 발명에서 얻고자 하는 바람직한 특성들에 따라서 변할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00007
  2. 제1항의 화합물의 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 치료하고/하거나 제어하는 방법.
  3. 제1항의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자는 사람인 것인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전 환자의 체질량지수가 약 25㎏/㎡ 이상인 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구, 정맥내, 또는 피하 투여되는 방법.
  7. 제1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 단위 용량으로 조제되는 것인 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고, 환자에서 항비만 과정들의 다발장기 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 환자에서 맥관형성을 감소시키기에는 불충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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