KR20090024166A - 치료학적, 농업적 및 식품 첨가제 화합물의 폴리머 콘주게이트의 제조 - Google Patents

치료학적, 농업적 및 식품 첨가제 화합물의 폴리머 콘주게이트의 제조 Download PDF

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안드레 더블유. 콘라디
제니퍼 엘. 스미스
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 농업적, 치료학적 및 식품 첨가 화합물의, 하기 화학식 (I)의 폴리머 콘주게이트의 개선된 합성을 제공한다. 특히, 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 "미츠노부(Mitsunobu)" 또는 관련된 반응 조건을 이용하여 폴리머 친핵체로 처리하므로써 콘주게이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다:

Description

미츠노부 반응에 의한 ＶＬＡ­４ 길항제의 폴리머 콘주게이트의 제조 {PREPARATION OF POLYMER CONJUGATES OF VLA-4 ANTAGONISTS VIA A MITSUNOBU'S REACTION}
본 출원은 2006년 5월 22일에 출원된 미국특허출원번호 60/802349호의 우선권을 청구하며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치료학적, 농업적, 및 식품 첨가제 화합물의 폴리머 콘주게이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 "미츠노부(Mitsunobu)" 반응 조건을 이용하여 다양한 포유동물, 특히 인간의 질환 또는 질병을 치료하고 농사 및 식품 첨가제로서 사용하기 위한 콘주게이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 알코올, 특히 1차 또는 2차 알코올-함유 활성 화합물 및 폴리머 친핵체와의 "미츠노부" 조건을 이용하여 요망되는 콘주게이트를 형성시키는 것에 관한 것이다.
폴리머에 대한 생물학적 활성 화합물의 시도는 상당한 관심을 받아 왔으며, 이러한 화합물의 다양한 특징, 예를 들어 생분포, 약력동력학, 및 독성을 조절하기 위한 통상적인 방법이 되었다. 생물학적 활성 화합물의 폴리머 콘주게이트를 제조 하는데 사용하기 위한 폴리머로 종종 폴리에틸렌 글리콜(PEG)가 선택된다. 이는 작은 생물학적 활성 분자 및 큰 생물학적 활성 분자 둘 모두의 공유 개질제로서 널리 사용된다. 이러한 콘주게이트는 문헌[Eur. Polym. J. 19, No. 12, pages. 1177-1183 (Zaplinsky et al., 1983) et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 145-154 (Veronese et al., 1989), and Advanced Drug Delivery Reviews, 16, 157-182 (Zaplinsky, 1995)]에서 논의되었다.
최근에 예를 들어, α4β1 (VLA-4) 길항제의 폴리머 콘주게이트가 매우 개선된 혈청 반감기를 갖는다는 것이 발견되었다. 이러한 폴리머 화합물은 활성 분자의 에스테르와 폴리머 아민의 반응에 의한 카르복사미드 형성, 활성 분자의 아민과 폴리머 클로로포르메이트 사이의 카르바메이트 형성, 또는 활성 분자의 이소시아네이트와 폴리머 알코올 사이의 카르바메이트 형성을 포함한, 다양한 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법으로부터의 전체 수율은 통상적으로 종종 다중 단계 및 정제 수단을 포함하여, 요망되는 것 보다 낮다. 그러므로, VLA-4 억제제의 콘주게이트를 정량적 또는 정량적 수율 가까이로 분리하는 방법을 디자인할 필요가 있다.
이러한 폴리머 콘주게이트의 중요성은 이러한 물질의 편리하고 효율적인 합성을 필요로 하는 것으로 나타난다.
발명의 개요
본 발명은 농업적, 치료학적, 및 식품 첨가제 화합물의 폴리머 콘주게이트의 개선된 합성을 제공한다. 본 발명의 방법은 최종 콘주게이트 생성물을 양호하게, 종종 우수한 수율로 생산한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 "미츠노부" 또는 관련된 반응 조건을 이용하여 폴리머 친핵체로 처리하므로써 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은
(a) "미츠노부(Mitsunobu)" 또는 관련된 조건 하에서 하나 이상의 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 "미츠노부" 또는 관련된 조건 하에서 활성인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, 활성 화합물의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 용매 중에서, 하나 이상의 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 "미츠노부" 조건하에서 활성인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, 활성 화합물의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 용매 중에서, 하나 이상의 VLA-4 길항제의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 "미츠노부" 조건하에서 활성인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, VLA-4 길항제의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 용매 중에서, 하나 이상의 VLA-4 길항제의 1차 알코올 치환체를 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 "미츠노부" 조건하에서 활성인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, VLA-4 길항제의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 용매 중에서, 하나 이상의 VLA-4 길항제의 1차 알코올 치환체를 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 pKa가 13 미만인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, VLA-4 길항제의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 용매 중에서, 하나 이상의 VLA-4 길항제의 1차 알코올 치환체를 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
(b) (a)의 생성물을 pKa가 11 미만인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, VLA-4 길항제의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
a) 적어도 하나의 용매에서, 하나 이상의 하기 화학식 (Ib)의 활성 화합물을 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
b) 하기 화학식 (Ic)의 폴리머 친핵체를 첨가하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112008087084605-PCT00001
Figure 112008087084605-PCT00002
Figure 112008087084605-PCT00003
상기 식에서,
q는 1 내지 100이며;
A는 각 경우에, 독립적으로 하기 화학식 (II)의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며;
Figure 112008087084605-PCT00004
상기 식에서, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서,
아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, -(Z1)aMb((Z2)cRZ) 또는 -DdEeF-인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며,
M은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며, 단 M이 -S(O) 또는 -S(O)2인 경우, a 또는 c는 0(zero)이며;
Z1은 is -O-, -S-, 또는 -N(RN)-이며, 여기서,
RN은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알카노일, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C8)시클로알카노일, -헤테로시클로일, -아로일, -헤테로아로일, -(C1-C6)알콕시카르보닐, 또는 -아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이며, 여기서,
아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알카노일, 또는 -아로일인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
Z2는 -O-, -S-, 또는 -N(RN)-이며;
a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 b가 0인 경우, a는 0이며, b가 1인 경우, a는 0 또는 1이며;
RZ는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬아릴, -헤테로사이클, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며;
D는 -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(O)-, -C(O)2-, -C(O)(NRN)-, -S(O)2-, -C(S)-, 또는 -C(S)2-이며;
E는 -CH(Re)-, -CH(Re)CH2-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알케닐-, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, -헤테로사이클-, -아릴-, 또는 헤테로아릴-이며, 여기서
Re는 -H 또는 -N(R")(RN)이며;
R"는 -H이거나 Rf와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유결합되며, 여기서,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이거나, R"와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서,
각 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며, 단 E가 -(C1-C6)알콕시-인 경우, e는 1 내지 250이며;
J는
a) 하기 화학식 (a)의 기,
Figure 112008087084605-PCT00005
[상기 식에서, RA는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)이며;
RB는 -H, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C6)할로알킬, 또는 (N(RA1))Mb((Z2)cRZ)이며, 단 b가 0인 경우, c는 또한 0이며, 여기서
각 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 -CN, -NO2, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된다];
또는
b) 하기 화학식 (b)의 기이며:
Figure 112008087084605-PCT00006
[상기 식에서, Ar2는 Ar1이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
각 R은 독립적으로 -(Z1)aMb((Z2)cRZ) 또는 -DdEeF-이며;
X는 -N(RN)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(R)2-이다];
T는
a) 하기 화학식 (c)의 기이며,
Figure 112008087084605-PCT00007
[상기 식에서, Y는 -O- 또는 -N(RN)-이며;
W는 -L1-L2-이며, 여기서
L1은 NR2R3이며, R2 및 R3는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이거나, 이에 결합되는 질소 원자와 함께 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)으로부터 독립적으로 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
L2는 부재이거나, RN, 또는 -DdEeF-이다];
또는
b) 하기 화학식 (d)의 기이며:
Figure 112008087084605-PCT00008
[상기 식에서, G는 아릴 또는 1 내지 3개의 질소를 함유한 모노사이클 헤테로아릴이며;
R6은 RN 또는 -DdEeF-이며;
R55는 -M(Z2RZ)이다];
B는 하기 화학식 (Ia)의 기이며,
Figure 112008087084605-PCT00009
[상기 식에서, P는 폴리머이며;
q'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같이 q와 동일하거나 이보다 크며;
L4는 -DdEeF'f'-이며, 여기서,
F'는 F 또는 -C(O)-이며;
f'는 0 또는 1이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -[S(O)2]N(RN)-, -아릴-O-, -아릴-S-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, -(NC)C(H)S(O)2-, [R4S(O)2]C(H)[S(O)2]-, -[R4S(O)2]C(H)C(O)-, 또는 C(O)O-이며, 여기서,
아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -S(O)2R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)R5인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며,
R5는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -아릴, -헤테로아릴이며, 아릴 또는 헤테로아릴은 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)로 치환되거나 비치환되며;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -헤테로아릴, 또는 아릴이며, 여기서
아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된다];
단 X가 -O- 또는 -N(RN)-인 경우, m은 2이며;
단 R이 B에 공유 결합되는 경우, n은 1이며, X는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-가 아니며;
-OH는 F에 공유 결합된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이고, R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며, 아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며, A, D, E, F, F', G, J, L1, L2, L4, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R55, R", T, W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, f', m, n, q, q', Ar1, 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (Ic)의 Nu-H 기는 친핵성 특징을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
A, D, E, F, G, J, L1, L2, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R55, R", T, W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q', Ar1, 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에, 독립적으로 하기 화학식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이며:
Figure 112008087084605-PCT00010
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
D, E, F, G, L1, L2, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q', Ar1, 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, W 또는 R6 만이 B에 공유 결합되며, 각각은 B에 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 독립적으로 화학식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이며;
Ar1은 페닐이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
D, E, F, G, L1, L2, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, W 또는 R6 만이 B에 공유 결합되며, 각각은 B에 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 독립적으로 화학식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이며;
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
m은 1이며;
Ar1은 페닐이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
D, E, F, G, L1, L2, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, W 또는 R6 만이 B에 공유 결합되며, 각각은 B에 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (VII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00011
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Y는 -O-이며;
W는 -L1-L2-이며;
L1은 NR2R3이며,
R2 및 R3는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
L2는 -DdEeF-이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
D, E, F, M, P, R, RN, RZ, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, W 만이 B에 공유 결합되며, 각 W는 B에 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (VIII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00012
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
L2는 -DdEeF-이며;
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, L2 만이 B에 공유 결합되며, 각 L2는 B에 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (IX)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00013
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (IX)의 화합물이며;
Rz는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이며;
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (IX)의 화합물이며;
Rz는 -H이며;
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 화학식 (IX)의 화합물이며;
Rz는 -H이며;
X는 -CH2-이며;
m은 1이며;
n은 0이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (X)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00014
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XI)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00015
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
m은 1이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
R6은 -DdEeF-이며,
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
G, M, P, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, -DeEdF- 만이 B에 공유 결합되며, 각 -DeEdF-은 단지 B에 대해 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00016
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
R6은 -DdEeF-이며,
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, -DeEdF- 만이 B에 공유 결합되며, 각 -DeEdF-은 단지 B에 대해 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00017
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIII)의 화합물이며;
RZ는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이며;
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIII)의 화합물이며;
RZ는 -H이며;
X는 -S- 또는 -CH2-이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIII)의 화합물이며;
RZ는 -H이며;
X는 -CH2-이며;
n은 0이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIV)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00018
RZ는 -H이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, q', 및 Ar2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XV)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00019
R6 만이 B에 결합되며, 각 R6는 B에 대해 단지 하나의 결합을 함유하며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
R6은 -DdEeF-이며,
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
G, M, P, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XVI)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00020
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
R6은 -DdEeF-이며,
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, -DeEdF- 만이 B에 공유 결합되며, 각 -DeEdF-은 단지 B에 대해 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XVII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00021
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XVII)의 화합물이며;
RZ는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XVII)의 화합물이며;
RZ는 -H이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XVIII)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00022
Y는 -O-이며;
W는 -L1-L2-이며;
L1은 NR2R3이며,
R2 및 R3는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
L2는 -DdEeF-이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
D, E, F, M, P, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, q 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, W만이 B에 공유결합되며, 각 W는 B에 대해 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XIX)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00023
Y는 -O-이며;
W는 -L1-L2-이며;
L1은 NR2R3이며,
R2 및 R3는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
L2는 -DdEeF-이며;
D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 바람직한 양태에서, L2만이 B에 공유결합되며, 각 L2는 B에 대해 단지 하나의 결합을 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XX)의 화합물이며;
Figure 112008087084605-PCT00024
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XX)의 화합물이며;
RZ는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서
A는 각 경우에 하기 화학식 (XX)의 화합물이며;
RZ는 -H이며;
Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
Nu는 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며,
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며,
아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 (Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되며,
L4는 -D'd'E'e'F"f"-이며,
D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며,
Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며;
F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며,
Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며;
d'는 0 또는 1이며;
e'는 0 또는 1이며;
f"는 0 또는 1이며;
M, P, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q 및 q'는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, J, Ar1, 및 T만이 B에 공유 결합되며, 각각은 B에 대해 하나의 결합을 함유한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 아조디카르보닐 화합물로는 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 또는 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘)이 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 용매로는 방향족 용매, 염화된 용매, 또는 에테르 용매가 있다. 본 발명의 특히 바람직한 방법에서, 용매로는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 아조디카르보닐 화합물로는 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), 또는 N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드가 있다. 본 발명의 특히 바람직한 방법에서, 아조디카르보닐 화합물로는 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드가 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 임의적 3차 아민 첨가제로는 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘이 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 3가 포스핀으로는 트리페닐포스핀 또는 트리(n-부틸)포스핀이 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, q는 1 내지 64이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법에서, q는 1 내지 32이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법에서, q는 1 내지 16이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법에서, q는 1 내지 8이다.
"q" 값은 상기 범위내에 속하는 정수 또는 임의의 0이 아닌 숫자일 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에서, 히드록실기를 수반한 활성 화합물 및 친핵성 치환체를 함유한 폴리머의 양은 폴리머 분자 당 평균 요망되는 수의 활성 약물 기들을 갖는 생성물을 생산하기 위한 적절한 반응 화학양론을 달성하기 위해 조절될 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서, 아조디카르보닐 화합물로는 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드, 비스(5-노르보르넨-2-일메틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐) 아조디카르복실레이트, 또는 폴리머 지지된 아조디카르보닐 화합물이 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 아조디카르보닐 화합물로는 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 또는 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘)이 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 관련된 조건은 시아노메틸렌트리메틸포스포란, 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 비스(트리페닐포스포니오)옥사이드 비스(트리플루오로메탄설포네이트), 3,3-디메틸-5-(트리페닐포스포니오)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-이드 1,1-디옥사이드, 디메틸 트리부틸포스포라닐리덴말로네이트, 또는 폴리머 지지체 상의 상기 기술된 임의의 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 임의적 3차 아민 첨가제는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 트리페닐아민, 트리(p-톨릴)아민, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디이소프로필아닐린, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 1-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 6-(디부틸아미노)-1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 3가 포스핀은 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리(n-프로필)포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리(n-부틸)포스핀, 메틸(디페닐)포스핀, 디메틸(페닐)포스핀, 1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스-(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스-(디페닐포스피노)헥산, (p-디메틸아미노페닐)디페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, 트리스(p-디메틸아미노페닐)포스핀, t-부틸 3-(디페닐포스피노)프로파노에이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(디페닐포스피노)벤조에이트, 1-(디페닐포스피노)-4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)벤젠, 디(4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸)페닐)포스피노벤젠, 또는 폴리머 지지체 상의 상기 기술된 임의의 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 용매는 방향족 용매, 염화된 용매, 또는 에테르 용매이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄, 디에틸 에테르, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 비스(2-에톡시에틸) 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-비스(2-메톡시에톡시)에탄, 디옥산, 테트라히드로피란, 또는 테트라히드로푸란이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 또는 테트라히드로푸란이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 아조디카르보닐 화합물은 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), 또는 N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드이다.
다른 구체에에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 아조디카르보닐 화합물은 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 임의적 3차 아민 첨가제는 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 3가 포스핀은 트리페닐포스핀 또는 트리(n-부틸)포스핀이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 q는 1 내지 64이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 q는 1 내지 32이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 q는 1 내지 16이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 q는 1 내지 8이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 q는 1 내지 4이다.
상술된 바와 같이, 본 발명은 농업적, 치료학적 및 식품 첨가제 화합물의 콘주게이트를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 콘주게이트는 하나 또는 다중 사이트에서 폴리머에 공유결합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 여기서 얻어진 콘주게이트는 활성 화합물과 동일한 타입의 활성을 갖는다. 예를 들어 결합된 활성 화합물 자체가 VLA-4 길항제인 경우, 콘주게이트 또한 VLA-4 길항제이다.
일 양태에서, 활성 화합물 및 얻어진 콘주게이트는 백혈구 유착, 및 특히 α4 인테그린에 의해 적어도 일부 매개된 백혈구 유착을 억제하는 화합물이다.
본 발명의 방법은 3가 포스핀, 적절한 아조디칼복실레이트, 및 임의적 3차 아민 첨가제의 존재하에 알코올을 친핵체와 축합 반응시키는 "미츠노부" 반응을 이용한다.
바람직한 반응에서, 하나 이상의 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체는 3가 포스핀, 아조디카르보닐 제제, 및 임의의 3차 아민 첨가제의 존재하에, 하나 이상의 용매 중에서 폴리머 친핵체와 반응하여 콘주게이트를 제공한다. 폴리머 친핵체와 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 반응시키므로써 형성될 수 있는 결합 타입은 다양하며; 예를 들어 탄소-산소 결합, 탄소-질소 결합, 탄소-황 결합, 및 탄소-탄소 결합 모두는 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 적절한 친핵체와의 반응에 의해 형성될 수 있다.
활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체와 반응하는 친핵성 작용기는 예를 들어, 카르복실산, 페놀, β-케토에스테르, 설폰아미드, 트리플루오로아세타미드, 아릴티올, α-시아노아세테이트, 등이다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 친핵체의 다른 예는 문헌[Organic Reactions, 1992, 42, 335-656]에서 확인되며, 이는 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
3가 포스핀의 예는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리(n-프로필)포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리(n-부틸)포스핀, 메틸(디페닐)포스핀, 디메틸(페닐)포스핀, 1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스-(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스-(디페닐포스피노)헥산, (p-디메틸아미노페닐)디페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, 트리스(p-디메틸아미노페닐)포스핀, t-부틸 3-(디페닐포스피노)프로파노에이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(디페닐포스피노)벤조에이트, 1-(디페닐포스피노)-4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)벤젠, 디(4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸)페닐)포스피노벤젠, 및 폴리머 지지체 상에 공유 결합된 상기 기술된 임의의 포스핀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 3가 포스핀은 트리페닐포스핀 및 트리(n-부틸)포스핀이다.
아조디카르보닐 제제는 대개 아조디카르복실산의 에스테르 또는 아미드이며, 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드, 비스(5-노르보르넨-2-일메틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐) 아조디카르복실레이트, 및 폴리머 지지체 상에 공유 결합된 상기 기술된 임의의 아조디카르보닐 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
관련된 반응 조건을 사용하는 본 발명의 콘주게이트의 제조는 이러한 모든 방법에 대해 통상적인 알콕시포스포늄 중간체의 제안된 형성을 통해 친핵체와의 반응에 대한 1차 및 2차 알코올을 활성화시키는 제제의 사용을 포함한다. 이러한 제제는 시아노메틸렌트리메틸포스포란 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란[Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5081-2; Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2459-62; Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 474-6], 비스(트리페닐포스포니오)옥사이드 비스(트리플루오로메탄설포네이트) [Elson et al., Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 2958-65], 3,3-디메틸-5-(트리페닐포스포니오)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-이드 1,1-디옥사이드 [Castro et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2289-91], 디메틸 트리부틸포스포라닐리덴말로네이트 [McNulty et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 1597-600], 및 폴리머 지지체 상의 대해 상기 기술된 임의의 것을 포함한다.
정의
본원에서 사용된 "활성 화합물"은 사람 또는 동물에게 투여시 유리한 약역학적 효과를 나타내는 임의의 치료적, 농예적, 또는 식품 첨가 화합물을 의미한다. 활성 화합물의 예로는 본원에 정의된 VLA-4 길항제가 있다.
본원에서 사용된 "지방족"은 본원에 정의된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 함유하는 임의의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "알카노일"은 본원에 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에 정의된 알킬기를 의미한다. 알카노일의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸이 있다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 및 5-헥세닐이 있다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에 정의된 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, n-펜틸옥시, 및 n-헥실옥시가 있다.
본원에 사용된 "알콕시카르보닐"은 본원에서 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에 정의된 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 및 3차-부톡시카르보닐이 있다.
본원에서 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸이 있다.
본원에서 사용된 "알킬아릴"은 본원에서 정의된 아릴기를 통해 모 분자 부분에 공유적으로 결합된 본원에서 정의된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬렌 옥사이드"는 단 하나의 산소가 존재하는 본원에서 정의된 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클은 포화되거나 포화되지 않을 수 있으나 방향족이 아니다. 알킬렌 옥사이드의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 2-부틸옥시란, 2,3-디에틸옥시란, 옥세탄, 2-메틸옥세탄, 테트라히드로푸란, 2,3-디히드로피란, 및 테트라히드로피란이 있다.
본원에서 사용된 "알킬렌 글리콜"은 알킬 디올을 의미한다. 알킬렌 글리콜의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 및 1,2-헥산디올이 있다.
본원에서 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐이 있다.
본원에서 사용된 "길항제"는 경쟁적이거나 비경쟁적인 방식으로 생물학적 수용체의 정상적인 생리적 기능의 억제를 통해 생체내 또는 시험관내에서 약역학 효과를 유도할 수 있는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "아로일"은 본원에 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에 정의된 아릴기를 의미한다. 아로일의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 벤조일 및 나프토일이 있다.
본원에서 사용된 "아릴"은 페닐 또는 "바이시클릭 아릴" 또는 "트리시클릭 아릴"을 의미한다. "바이시클릭 아릴"은 나프틸, 또는 시클로알킬에 융합된 페닐, 또는 시클로알케닐에 융합된 페닐이다. 바이시클릭 아릴은 바이시클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된다. 바이시클릭 아릴의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 디히드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디히드로나프탈레닐, 및 테트라히드로나프탈레닐이 있다. "트리시클릭 아릴"은 안트라센 또는 페난트렌, 또는 시클로알킬에 융합된 바이시클릭 아릴, 또는 시클로알케닐에 융합된 바이시클릭 아릴, 또는 페닐에 융합된 바이시클릭 아릴이다. 트리시클릭 아릴은 트리시클릭 아릴내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된다. 트리시클릭 아릴 고리의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 디히드로안트라세닐, 플루오레닐, 및 테트라히드로페난트레닐이 있다.
본원에서 사용된 "아릴알콕시"는 본원에서 정의된 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 아릴기를 의미한다. 아릴기는 알키옥시기에 있는 임의의 탄소를 통해 알콕시기에 결합되고 모 분자는 산소 말단을 통해 치환기에 결합된다. 아릴알콕시기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 벤질옥시, 나프트-2-일메톡시, 및 9-플루오레닐메톡시가 있다.
본원에서 사용된 "아릴알콕시카르보닐"은 본원에서 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 아릴알콕시기를 의미한다. 아릴알콕시카르보닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 벤질옥시카르보닐, 나프트-2-일메톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐이 있다.
본원에서 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-기를 의미한다.
본원에서 사용된 "시클릭"은 본원에 정의된 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용된 "시클로알카노일"은 본원에서 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알카노일의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 시클로프로필카르보닐, 2-시클로부틸카르보닐, 및 시클로헥실카르보닐이 있다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 지니는 포화된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 언급한다. 시클로알킬기의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 시클로프로필, 시클로펜틸, 바이시클로[3.1.1]헵틸, 및 아다만틸이 있다.
본원에서 사용된 "말단기"는 본원에서 정의된 폴리머의 말단에서 공유적으로 결합된 실체를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 본원에서 정의된 알킬기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아로일"은 본원에서 정의된 카르보닐을 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아로일의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 푸르-3-일카르보닐, 1H-이미다졸-2-일카르보닐, 1H-이미다졸-4-일카르보닐, 피리딘-3-일카르보닐, 피리딘-4-일카르보닐, 피리미딘-5-일카르보닐, 피리미딘-2-일카르보닐, 티엔-2-일카르보닐, 및 티엔-3-일카르보닐이 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 "모노시클릭 헤테로아릴" 또는 "바이시클릭 헤테로아릴"을 의미한다. "모노시클릭 헤테로아릴"은 5원 또는 6원의 고리이다. 5원 고리는 2개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 하나의 산소 또는 황 원자로 구성된다. 6원의 고리는 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자로 구성된다. 5원 또는 6원의 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 모노시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐이 있다. "바이시클릭 헤테로아릴"은 페닐에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 시클로알킬에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 시클로알케닐에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴로 구성된다. 바이시클릭 헤테로아릴은 바이시클릭 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 바이시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 신놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노피리디닐이 있다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 "모노시클릭 헤테로사이클" 또는 "바이시클릭 헤테로사이클" 또는 "트리시클릭 헤테로사이클"을 의미한다. "모노시클릭 헤테로사이클"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리이다. 3원 또는 4원의 고리는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원의 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 또는 7원의 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노시클릭 헤테로사이클은 모노시클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 모노시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐이 있다. "바이시클릭 헤테로사이클"은 페닐기에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 시클로알킬에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 시클로알케닐에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로사이클에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클이다. 바이시클릭 헤테로사이클은 바이시클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 바이시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조티에닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐이 있다. 트리시클릭 헤테로사이클은 페닐에 융합된 바이시클릭 헤테로사이클, 또는 시클로알킬에 융합된 바이시클릭 헤테로사이클, 또는 시클로알케닐에 융합된 바이시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로사이클에 융합된 바이시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 바이시클릭 헤테로사이클이다. "트리시클릭 헤테로사이클"은 트리시클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된다. 트리시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-카르바졸릴, 5a,6,7,8,9,9a-헥사히드로디벤조[b,d]푸라닐, 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사히드로디벤조[b,d]티에닐이 있다.
본원에서 사용된 "헤테로시클로일"은 본원에서 정의된 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 매달린 본원에서 정의된 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 또는 헤테로원자에서 카르보닐에 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 "허브(hub) 분자"는 2개의 폴리머, 올리고머, 및/또는 모노머 부분을 그들에게 공유적으로 결합시키는 분자를 의미한다. 이러한 허브 분자의 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, α,ω-알킬 디올, 프탈산, 이소프탈산, 테르프탈산, 숙신산, 말론산, 말레산, 아디프산, α,ω-알킬 디오산, 아세틸렌 디카르복실산이 있다. 3개 이상의 폴리머, 올리고머, 및/또는 모노머 부분을 그들에게 공유적으로 결합시키는 분자를 포함하는 "분지된 아암(arm) 허브 분자"가 추가로 포함된다. 분지된-아암 허브 분자의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 본원에 정의된 글리세롤 (1,2,3-프로판트리올), 펜타에리티톨, 1,2,4-벤젠트리올, 글루코오스 (이의 피라노오스 형태), 에틸렌디아민 테트라아세트산, 아미노산, 3- 또는 4-아미노살리실산, 1,3,5-벤젠 트리카르복실산, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판, 글루코사민, 시알산, 및 덴드리머(dendrimer)가 있다.
본원에서 사용된 "모노머"는 폴리머 제조시에 사용될 수 있는 폴리머 반복 유닛의 일부가 되는 임의의 개개 분자를 의미한다. 모노머의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 아크릴산, N,N-디메틸아크릴아미드, 스티렌, 무수 말레산, 에피클로로히드린, 비닐 클로라이드, 비닐 아세테이트, 카프로락톤, 카프로락탐, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 옥사이드, 테트라히드로푸란, 1,6-디아미노헥산, 1,6-헥산디오산, 1,6-헥산디오일 클로라이드, 2-에틸-1,3-옥사졸, 에틸렌디아민, 히드로퀴논, 1,4-디아세톡시벤젠, 1,4-디요오도벤젠, 1,4-디에티닐벤젠, 무수 프탈산, 테레프탈산, 이소프탈산, 테레프탈로일 클로라이드, 퍼플루오로바이페닐, 및 노르보르넨이 있다.
본원에서 사용된 "친핵체"는 기질에 전자 쌍을 가져오는 시약을 의미한다.
본원에서 사용된 "친핵성"은 시약이 본원에서 정의된 친핵체로서 반응할 수 있는 기질 또는 시약 또는 작용기에 전자 쌍을 가져오는 반응을 의미한다.
본원에서 사용된 "PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜)을 언급한다.
본원에서 사용된 "mPEG" 또는 "m-PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜) 모노 메틸 에테르를 언급한다.
본원에서 사용된 "올리고머"는 본원에 정의된 모노머로 구성된 매크로분자를 의미하고, 여기서 10개 미만의 모노머가 매크로분자를 구성한다.
본원에서 사용된 "폴리머"는 다수의 모노머, 통상적으로 10개를 초과하는 본원에서 정의된 모노머로 형성된 생체적합성, 수용성, 실질적으로 비면역원성인 매크로분자를 언급한다. 바람직하게는, 폴리머가 비이온성이고 사용된 분자 중량 및 사용량에서 독성이 없는 것으로 측정되듯이 생체적합성이다. 적합한 폴리머의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(알릴 아민), 폴리(4-히드록시스티렌), 덱스트란, 셀룰로오스, 폴리(L-아스파르트산), 폴리(L-라이신), 폴리(L-글루탐산), 및 폴리(N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드)가 있다. "폴리머"라는 용어에는 "공폴리머", "그라프트-" 또는 "코움(comb)-폴리머", "스타(star) 폴리머", "고분지된 폴리머" 및 "수지상 폴리머" 또는 "덴드리머"가 추가로 포함된다. 폴리머는 단 한 유형의 모노머로 구성될 수 있거나 둘 이상의 모노머의 조합물로 구성될 수 있다. 전자의 경우, 폴리머는 혼성배열, 규칙배열 또는 등방성일 수 있다. 후자의 경우, "공폴리머"가 형성되는데, 이는 랜덤, 교대, "블록" 또는 "다중-블록 공폴리머"일 수 있다. "블록 공폴리머"는 두 개별적인 폴리머 각각의 한 말단이 다른 하나에 공유적으로 결합되도록 구성되며; 두 폴리머는 본원에서 정의된 허브 분자를 통해 공유 결합에 의해 교대로 결합될 수 있다. "다중-블록 공폴리머"는 폴리머가 또 다른 하나에 그 말단에서 연속하여 직접 연결되거나 허브 분자를 통해 연결되어 선형 매크로분자를 형성하는 개별적인 폴리머들로 구성되며; 개별적인 각 폴리머는 동일하거나 상이할 수 있다. 블록- 및 다중-블록 공폴리머의 경우에, 그 안에 있는 개별적인 각 폴리머는 혼성배열, 규칙배열 또는 등방성일 수 있다. 공폴리머 및 블록 공폴리머의 예로는 시판되는 폴리(스티렌-코-말레 무수물), 폴리(디비닐에테르-코-말레 무수물), 비스[폴리(에틸렌 글리콜)]아디페이트 디올, 비스[폴리(에틸렌 글리콜)]프탈레이트 디올 등이 있다. 본원에 포함된 또 다른 부류의 폴리머는 "그라프트-" 또는 "코움-폴리머"이며, 여기서 하나 이상의 폴리머가 제1 폴리머 사슬을 따라 하나 이상의 위치에서 제2 폴리머에 공유적으로 결합되며 이것은 당업자에게 잘 알려진 것이다. 예를 들어, 폴리(폴리(에틸렌 글리콜 모노 메틸 에테르)메타크릴레이트)가 그라프트- 또는 코움-폴리머이고, 여기서 폴리(에틸렌 글리콜 모노 메틸 에테르) 폴리머가 폴리(메타크릴산) 폴리머에 공유적으로 결합된다. 이 용어는, 3개 이상의 폴리머가 본원에 정의된 분지된-아암 허브 분자에 연결된 "스타 폴리머"도 포함하며; 스타 폴리머의 각 폴리머는 동일하거나 상이할 수 있다. 스타 폴리머의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 글리세롤 트리스[폴리(에틸렌 글리콜)]에테르, 펜타에리트리올 테트라키스[폴리(에틸렌 글리콜)]에테르, 및 헥사글리세롤 헥사키스[폴리(에틸렌 글리콜)]에테르가 있다. 이 용어는, 본원에서 정의된 분지된-아암 허브 또는 허브 분자로부터 출발하여 원자간 화학 반응을 통해 제조된 폴리머인 "수지상 폴리머" 또는 "덴드리머"도 포함한다. 대안적으로, 덴드리머는 개별적인 덴드리머가 분지된-아암 허브 또는 허브 분자에 공유 결합됨에 의해 제조된 부분일 수 있고; 이 경우, 동일한 덴드리머 또는 하나 이상의 상이한 덴드리머가 이용될 수 있다. 적합한 덴드리머의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 PAMAM (폴리아미도 아민) 및 폴리(프로필렌이민)덴드리머가 있다. 추가로 "고분지된 폴리머"가 포함되는데, 여기에는 이들의 제조에 이용된 하나 이상의 모노머에 존재하는 3개 이상의 반응성 부위로 인해, 다중, 랜덤 분지점이 폴리머에 존재한다. 예를 들어, 폴리(에스테르)의 제조시 1,3,5-벤젠트리카르복실산을 첨가하여 고분지된 폴리(에스테르)를 형성시킬 것이다.
본원에서 사용된 "폴리(옥시알킬렌)"은 본원에 정의된 알킬렌 옥사이드 또는 알킬렌 글리콜 모노머로 이루어진 본원에 정의된 폴리머를 의미한다. 폴리(옥시알킬렌)의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(이소프로필렌 글리콜), 폴리(테트라히드로푸란), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 등이 있다.
본원에서 사용된 "폴리머 친핵체"는 본원에 정의된 폴리머 백본의 일부, 측 기의 일부, 말단기, 또는 상기의 임의의 조합으로서 본원에 정의된 친핵체를 함유하는 본원에 정의된 폴리머를 의미한다. 폴리머 친핵체의 예로는 PEG 비스-N-(p-톨릴)설폰아미드, PEG 비스(숙시남산), 폴리(4-히드록시스티렌), 및 폴리(아크릴산)이 있다.
본원에서 사용된 "PEG"는 폴리(프로필렌 글리콜)을 의미한다.
본원에서 사용된 "일차 알코올"은 -OH 작용기를 함유하는 임의의 화합물을 의미하고, 여기서 산소 원자가 결합된 탄소 원자 자신은 수소가 아닌 단 하나의 다른 치환기에 단독으로 결합된다. 일차 알코올의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 시클로프로필메탄올, 2-티오펜메탄올, 2-메틸-1-프로판올, 및 2,2-디메틸-1-프로판올이 있다.
본원에서 사용된 "일차 아민"은 -NH2 작용기를 함유하는 임의의 화합물을 의미한다. 일차 아민의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸아민, n-프로필아민, 시클로헥실아민, 아닐린, 이소프로필아민, 및 2-아미노피리딘이 있다.
본원에서 사용된 "이차 알코올"은 -OH 작용기를 함유하는 임의의 화합물을 의미하며, 여기서 산소가 결합된 탄소 원자 자신은 수소가 아닌 두 개의 다른 치환기에만 단독으로 결합된다. 산소가 결합된 탄소는 본원에서 정의된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 일부일 수 있다. 이차 알코올의 예로는 이소프로판올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 시클로프로판올, 시클로헥산올, 4-히드록시-1-메틸피페리딘, 1-페닐에탄올, 및 1-(2-나프틸)에탄올이 있다.
본원에서 사용된 "측 기"는 단일 결합을 통해 폴리머 사슬에 공유적으로 결합된 임의의 화학적 실체를 언급한다.
본원에서 사용된 "3차 아민"은 질소를 함유하는 임의의 화합물을 의미하고, 여기서 질소 자신은 수소가 아닌 치환기에 단 세 개의 단일 결합을 형성한다. 질소는 내향- 또는 외향고리일 수 있으나, 아미드, 이미드, 설폰아미드, 또는 설핀아미드의 일부가 아니다. 3차 아민의 예로는 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 트리시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 트리에탄올아민, 및 N,N-디메틸아닐린이 있다.
콘주게이트 제조
명확히 하기 위해, 폴리머 친핵체 및 활성 화합물 콘주게이트를 제조하기 위한 하기 반응식을 m-PEG 및 m-PEG-NH2를 출발 물질로서 이용하여 예시한다. 당업자는 임의의 -OH 또는 -NH2 함유 폴리머가 m-PEG-OH 또는 m-PEG-NH2를 대신하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 다수의 작용기가 본 발명의 방법에 따라 이용될 수 있는 임의의 폴리머에 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
Figure 112008087084605-PCT00025
반응식 1
반응식 1-5에서, n은 폴리머의 분자량에 의존적이고, P는 보호기이고, R은 당업자가 이해하는 대로 요구되는 반응성을 방해하지 않는 임의의 작용기이다. 본 발명의 폴리머 친핵체의 예는 반응식 1에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다. 말단기 또는 측 기의 일부로서 일차 아민 작용기를 지니는 폴리머로부터 출발하여, 이를 작용기화된 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 구조 Nu-1의 설폰아미드를 수득한다. 임의의 작용성이 설포닐 클로라이드 상에 존재할 수 있으며, 이는 언급된 대로 반응을 방해하지 않는다. 적합한 설포닐 클로라이드의 예로는 알킬-, 시클로알킬-, 아릴, 및 헤테로아릴 설포닐 클로라이드가 있고, 이들 각각은 요구되는 반응성을 방해하지 않는 방식으로 추가로 작용기화될 수 있다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 알킬설포닐 클로라이드의 예로는 1-부탄설포닐 클로라이드, 1-헥산설포닐 클로라이드, 1-프로판설포닐 클로라이드, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드, 이소부탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 3-[2,5-비스(브로모메틸)-4-메톡시페녹시]-1-프로판설포닐 클로라이드, 3-(4-메톡시페녹시)-1-프로판설포닐 클로라이드, 페닐메탄설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 노나플루오로-1-부탄설포닐 클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드가 있다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 시클로알킬설포닐 클로라이드의 예로는 시클로프로판설포닐 클로라이드, 및 10-캄포르설포닐 클로라이드가 있다.
본 발명에 이용하기에 적합한 아릴설포닐 클로라이드의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, o-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-3차-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카르복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카르보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드가 있다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 헤테로아릴 설포닐 클로라이드의 예로는 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등이 있다. 요망되는 경우, 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드, 또는 무수 설폰산이 상기 반응에서 설포닐 클로라이드 대신 이용될 수 있다.
Figure 112008087084605-PCT00026
반응식 2
폴리머에 부착된 친핵체의 수는 반응식 2에 도시된 대로 일차 아민 말단기 또는 측 기를 N-설포닐 아지리딘과 반응시킴에 의해 확장될 수 있다. 아민을 2 당량의 N-설포닐 아지리딘과 반응시켜 활성 화합물과의 반응을 위해 이용가능한 N-설폰아미드 친핵체를 2배로 증가시킬 수 있다. 적합한 N-설포닐 아지리딘의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 1-(벤질설포닐)아지리딘, 1-(p-토실)아지리딘, 1-(페닐설포닐)아지리딘, 메틸설포닐아지리딘, 1-(n-부틸설포닐)아지리딘 등이 있다.
반응식 1에서 Nu-2와 같은 N-트리플루오로아세틸기를 함유하는 폴리머 친핵체는, 아민 작용기화된 폴리머를 무수 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세틸 클로라이드로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에서 Nu-3과 같은 페놀기를 함유하는 폴리머 친핵체는, 아민 작용기화된 폴리머를 보호된 히드록시벤조산과 탈수 조건하에 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC), N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트(CMC), 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀, 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBPyU), (벤조트리아졸-1-일옥시)디피페리디노카르베늄 헥사플루오로포스페이트(HBPipU), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TDBTU), O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HPPyU), O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BroP), 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyCloU), 클로로디피롤리디노카르베늄 헥사플루오로포스페이트(PyClU), 클로로-디피페리디노카르베늄 헥사플루오로포스페이트(PipClU), 클로로-N,N,N'N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 테트라플루오로보레이트, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트, 2-클로로-1,3-이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트, S-(1-옥시도-2-피리딜)-N,N,N'N'-테트라메틸티우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTT), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등과 같은 커플링제를 이용하여 삼차 아민의 존재하에 커플링시켜 아미드를 형성함에 의해 제조될 수 있다. 유용한 삼차 아민으로는 이에 제한되는 것은 아니나 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘이 있다. 적합한 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 t-부틸 및 벤질을 포함한다. 당업자에게 익숙한 조건하에 알코올 보호기를 제거하여 반응식 1에서 Nu-3에 의해 예시된 페놀기를 함유하는 친핵성 폴리머를 수득한다.
유사하게, 반응식 1에서 Nu-4와 같은 티오페놀기를 함유하는 폴리머 친핵체는, 아민 작용기화된 폴리머를 보호된 메르캅토벤조산과 탈수 조건하에 커플링시켜 아미드를 형성함에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에 도시된 대로, 4,4'-디티오디벤조산을 이용할 수 있는데, 여기서 디티오 결합은 티오페놀에 대한 보호기로서 작용한다. 대안적으로, 보호된 메르캅토벤조산, 예를 들어 4-(3차-부틸티오)벤조산을 이용할 수 있다. 당업자에게 익숙한 조건하에 티올 보호기를 제거하거나, 디티오 중간체를 디티오트레이톨(DTT), 디티오에리트레이톨(DET), 2-메르캅토에탄올, 환원된 글루타티온(GSH), 트리스(2-카르복시에틸)포스핀, 트리부틸포스핀, 2,3-디히드로리포산, 2,3-디메르캅토프로판올(British anti-Lewisite, BAL), 2,3-디메르캅토-1-프로판설포네이트, 나트륨 보로히드라이드 등으로 환원시켜 반응식 1에서 Nu-4에 의해 예시된 대로 티오페놀을 함유하는 친핵성 폴리머를 수득한다.
반응식 1에서 Nu-5와 같은 N-(알파-시아노 아세틸)기를 함유하는 폴리머 친핵체는, 아민 작용기화된 폴리머를 시아노아세트산과 탈수 조건하에 커플링시켜 아미드를 형성함에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에서 Nu-6과 같은 카르복실산기를 함유하는 폴리머 친핵체는, 시클릭 무수물을 아민 작용기화된 폴리머와 반응시켜 카르복삼산기를 수득함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 시클릭 무수물로는 이에 제한되는 것은 아니나 무수 숙신산, 3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온, 무수 3,3-테트라메틸렌글루타르산, 무수 1,2-시클로헥산디카르복실산, 무수 디글리콜산, 무수 (±)-캄포르산, 무수 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산, 무수 2,2-디메틸글루타르산, 무수 2,2-디메틸숙신산, 무수 2,3-디클로로말레산, 무수 2,3-디에틸말레산, 무수 2,3-디페닐말레산, 무수 말레산, 무수 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실산, 무수 1,2-시클로헥산디카르복실산, 무수 글루타르산, 및 무수 헥사플루오로글루타르산이 있다.
Figure 112008087084605-PCT00027
반응식 3
반응식 3에 도시된 대로, 본 발명의 폴리머 친핵체는 mPEG 또는 폴리(비닐 알코올)과 같은 알코올 작용기화된 폴리머에서 출발하여 제조될 수도 있다. Nu-3 내지 Nu-6을 제조하기 위해 반응식 1에 개시된 것과 유사한 조건에 따라서, 유사한 폴리머 친핵체 Nu-7 내지 Nu-10을 제조하여 폴리머에 아미드가 아닌 에스테르 결합을 생성할 수 있다. 반응식 3에서 Nu-11은, 알코올 및 N-설포닐 아지리딘을 이용하여 N-설폰아미드 친핵체를 도입시켜 제조될 수 있다. 반응식 2에서 Nu-1a의 예와 달리, 알코올은 단지 1 당량의 N-설포닐 아지리딘과 반응할 수 있으므로 친핵체 확장이 불가능하다.
Figure 112008087084605-PCT00028
반응식 4
화학식 (Ib)의 활성 화합물의 일차 또는 이차 알코올과 화학식 (Ic)의 폴리머 친핵체의 콘주게이션은 궁극적으로 "미츠노부" 또는 관련 조건을 통해 달성되며, 이것은 반응식 4에 예시된 대로 당업자에게 잘 알려져 있다. "미츠노부" 반응 조건은 반응을 형성하는 탈수 결합을 달성하기 위해 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민을 포함한다. "미츠노부" 반응에 이용된 (Ic)와 같은 친핵체는 pKa가 13 미만이어서 반응 조건하에 활성인 수소를 함유하여야 한다. 바람직하게는, 수소의 pKa가 11 미만이다. "미츠노부" 조건을 이용하여, 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조한다.
Figure 112008087084605-PCT00029
반응식 5
반응식 5에 예시된 대로, "미츠노부" 반응 폴리머 친핵체, 및 활성 화합물의 알코올 치환기 A를 이용하여 임의의 다양한 결합이 형성될 수 있다. 폴리머 친핵체 Nu-1 및 Nu-3 내지 Nu-6을 이용하여, 콘주게이트 C-1 내지 C-5를 제조한다. 콘주게이트 C-1의 예에서, N-설포닐 아미드 친핵체, Nu-1이 반응하여 C-N 결합을 형성한다. C-2의 예에서, 페놀 친핵체, Nu-3과 활성 화합물간에 C-O 결합이 형성되어, 이 경우에, 에테르-결합된 콘주게이트를 생성한다. 유사하게, C-S 결합이 티오페놀 친핵체, Nu-4 및 활성 화합물 사이에 형성되어 콘주게이트 C-3이 생성된다. C-C 결합이 알파-시아노 아세트아미드 친핵체, Nu-5에 의해 형성되어 C-4를 생성한다. 마지막으로, 카르복실산 친핵체와 활성 화합물의 반응시에 폴리머 친핵체 Nu-6과 활성 화합물 사이에 에스테르 결합이 형성되어 콘주게이트 C-5가 생성된다.
Figure 112008087084605-PCT00030
임의적으로, 두개 이상의 별도의 상이한 말단기 또는 측면기를 함유한 헤테로작용성 폴리머가 콘주게이트 제조에서 사용될 수 있으며, 이들 중 하나 이상은 적합하게는 보호된다. 예로는 반응식 6에 기술된 바와 같이, 하나의 아미노 말단기 및 하나의 t-부틸 에스테르 보호된 카르복실산 말단기를 지닌 PEG일 것이다. 폴리머 사슬의 하나의 말단을 보호하므로써, 두개의 상이한 활성 화합물이 결합될 수 있다. 예를 들어, 아미노 말단기와 설포닐 클로라이드의 반응은 친핵체, Nu-12를 수득한다. 상기에서 논의된 바와 같은 조건 하에서 활성 화합물, A1-OH와의 추가 반응으로 콘주게이트 C-6을 수득한다. 다음, 당업자에게 잘 알려진 조건하에서, 나머지 말단기의 탈보호로 카르복실산 친핵체, Nu-13을 수득하고, 이는 제 2 활성 화합물, A2-OH와 커플링되어 최종적으로 콘주게이트, C-7을 수득할 수 있으며, 여기서 각 말단에 결합된 활성 화합물은 상이하다. 적절한 보호된 말단기는 t-부틸 에스테르, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 활성 화합물은 이다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 적절한 VLA-4 길항제는 공지된 과정 및 용이하게 입수가능한 출발 물질을 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조되며, 출발 물질이 공지되거나 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이러한 물질은 문헌 과정을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. VLA-4 길항제의 제조를 위한 상세한 방법은 미국특허출원번호 11/177748(2005년 7월 8일에 출원됨)에 이미 기술되었으며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
그러나, "미츠노부" 조건 하에서 반응을 위해 적절한 알코올 치환기를 도입하기 위해 하나의 이전 VLA-4 길항제에 짧은 연결기를 필수적으로 부가할 수 있다.
Figure 112008087084605-PCT00031
반응식 7에 도시된 바와 같이, 종래 참고문헌의 방법에 따라 제조된, 1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 피페라진 기를 각각 함유한 A-3 및 A-4로 표시된 VLA-4 길항제는 적절한 링커에 결합되어, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 1차 또는 2차 알코올로 말단화시킬 수 있다. 예로서, 임의적으로 치환된 히드록시 산은 상기에서 논의된 바와 같이 DCC로의 처리와 같은 탈수 결합 형성 조건 하에서 A-3 또는 A-4와 반응되어 각각 에스테르 A-3-OH 및 A-4-OH를 수득한다. 적절한 임의적으로 치환된 히드록시 산은 글리콜산, 3-페닐락트산, 만델산, 락트산, 2-히드록시헥산산, 2-히드록시이소카프롤산, 2-히드록실-3-메틸부티르산, (4-트리플루오로메틸)만델산, (4-메톡시)만델산, 헥사히드로만델산, 2-히드록시-3,3-디메틸부티르산, 2-히드록시-4-페닐부티르산, 트리플루오로락트산, 4-브로모만델산, 2-히드록시옥탄산, 4-플루오로만델산, 2-클로로만델산, 4-클로로만델산, 2-히드록시테트라데칸산, 16-히드록시헥사데칸산, 15-히드록시펜타데칸산, 12-히드록시도데칸산, 11-히드록시운데칸산, 10-히드록실데칸산, N-BOC-L-세린, N-BOC-L-트레오닌, N-BOC-L-호모세린, N-BOC-L-호모트레오닌, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린, 트로프산, 3-히드록시부티르산, 및 4-(히드록실메틸)벤조산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
콘주게이트의 형성 후, 최종의 임의적 제조 단계로서, "미츠노부" 단계에 대해 필수적이거나 합성에서 보다 용이하게 수행되는 임의의 보호 기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물에 존재하는 임의의 카르복실산은 예를 들어, "미츠노부" 커플링에서 원치않는 부산물을 억제하기 위해 t-부틸 에스테르로서 보호되어야 한다. 최종 단계에서, "미츠노부" 반응에 의한 폴리머 콘주게이트의 형성 후에, t-부틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 또는 96% 포름산으로의 탈보호는 콘주게이트의 일부로서 자유 카르복실산을 수득한다.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 대표적인 콘주게이트는 하기 표에 기재되어 있으며, 여기서 m은 0 또는 1이며, q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, n은 H가 공유 결합될 수 있는 기의 수에 따르며, n' 및 n"는 폴리머의 분자량에 따른다:
Figure 112008087084605-PCT00032
"미츠노부" 반응은 바람직하게는 하나 이상의 적합한 용매에서 수행된다. 예는 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 1,1,2,2,-테트라클로로에탄, 방향족 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 에테르 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 비스(2-에톡시에틸) 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-비스(2-메톡시에톡시)에탄, 디옥산, 테트라히드로피란, 또는 테트라히드로푸란을 포함한다. 가장 바람직하게는, 염화된 용매 또는 에테르 용매가 사용된다. 가장 바람직한 구체예에서, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 통상적으로 약 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 약 -20 내지 50℃의 범위이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 반응 온도는 약 -10 내지 10℃이다.
반응 시간은 약 5분 내지 약 100시간의 범위, 바람직하게는 약 30분 내지 약 50시간의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 반응은 약 45분 내지 약 10시간에 완전하게 수행된다.
상기에서 언급된 바와 같이, 3가 포스핀의 예는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리(n-프로필)포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리(n-부틸)포스핀, 메틸(디페닐)포스핀, 디메틸(페닐)포스핀, 1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스-(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스-(디페닐포스피노)헥산, (p-디메틸아미노페닐)디페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, 트리스(p-디메틸아미노페닐)포스핀, t-부틸 3-(디페닐포스피노)프로파노에이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(디페닐포스피노)벤조에이트, 1-(디페닐포스피노)-4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)벤젠, 디(4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸)페닐)포스피노벤젠, 폴리머 결합된 포스핀, 및 수용성 포스핀을 포함한다. 바람직한 3가 포스핀은 트리페닐포스핀이다.
아조 화합물의 예로는 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드, 비스(5-노르보르넨-2-일메틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐) 아조디카르복실레이트, 및 폴리머 지지체 상의 상기 기술된 아조디카르보닐 화합물이 있다.
화학식 (II)에 콘주게이션하기에 적합한 폴리머는 N-비닐피롤리돈, 아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 덱스트란, L-글루탐산, L-아스파르트산, L-라이신, L-트레오닌, L-티로신, D-글루탐산, D-아스파르트산, D-라이신, D-트레오닌, D-티로신, 스티렌, 말레산 무수물, N-(2-히드록시프로필) 메타크릴아미드, N-(2-히드록시에틸) 메타크릴레이트, N-(2-히드록시에틸) 메타크릴아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 옥사이드, 테트라히드로푸란, 부틸렌 글리콜, 테트라히드로피란, 에틸 비닐 에테르를 포함한 모노머로부터 제조된 선형, 분지된, 브러시형(또는 콤브형) 폴리머, 및 랜덤, 교대, 블록, 다중 블록 선형 코폴리머 및 스타 폴리머를 포함한 상기의 코폴리머를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리머는 적절한 경우 등방성, 규칙 배열, 또는 혼성 배열일 수 있다. 바이오폴리머의 합성 및 생물학적 물질에 이들을 콘주게이션하기 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다[예를 들어, 공개된 미국특허출원 20040043030; 미국특허 5,177,059; 미국특허 6,716,821; 미국특허 5,824,701; 미국특허 6,664,331; 미국특허 5,880,131; Kameda, Y. et al., Biomaterials 25: 3259-3266, 2004; Thanou, M. et al, Current Opinion in Investigational Drugs 4(6): 701-709, 2003; Veronese, F.M., et al., Il Farmaco 54: 497-516, 1999, 이들 모두는 본원에 전체적으로 포함된다].
또한, 수상돌기(dendritic) 폴리머는 본 발명의 콘주게이트의 제조를 위해 사용될 수 있다. 적절한 덴드리머는 폴리아미도 아민 (PAMAM) (Gunatillake et al., Macromolecules, 1988, 21, 1556; 미국특허번호 4,507,466), 폴리에틸렌이민 (미국특허번호 4,631,337), 폴리프로필렌이민 (미국특허번호 5,530,092), 및 아민, 알코올, 또는 카르복실산 표면기로 말단화된 프레체트-타입(Frechet-type) 덴드리머 (미국특허번호 5,041,516; Hawker et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4583)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 덴드리머 합성에 대한 최근의 조사로는 문헌[Tomalia et al., J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2002, 40, 2719]이 있다. 생체양립성 및 독성을 포함한 덴드리머의 생의학적 적용에 대한 최근의 조사로는 문헌[Boas et al., Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 43-63]이 있다. 특정 예는 하기 상업적으로 이용가능한 폴리머의 표에 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 상업적으로 입수가능한 폴리머가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
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Figure 112008087084605-PCT00035
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약제학적 제형
약물로서 사용되는 경우, 본 발명의 콘주게이트는 일반적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 콘주게이트는 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근내, 설하, 안구, 및 비강 또는 경구 흡입에 의한 투여를 포함하는 흡입을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 피하, 정맥 및 흡입 경로를 포함한다. 이러한 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조되며, 하나 이상의 콘주게이트를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 콘주게이트, 예를 들어 화학식 (I)의 콘주게이트를, α4β7 억제제인 별도의 화합물과 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 본원의 다른 부분에서 검토된 바와 같이 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 하나 이상의 상기 화학식 (I)의 콘주게이트를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장된 분말로 존재할 수 있는 담체내에 봉입된다. 피하 투여의 경우, 단순한 담체가 등장성이고 생리적으로 허용되는 pH를 제공하는 비율로 물, Na2HPO4, NaH2PO4 및 NaCl의 멸균 용액을 구성할 수 있으며, 이는 또한 PBS 또는 인산염 완충 식염수로서 공지되어 있다. 그 밖의 선택사항은 당업자에게 공지되어 있으며, 흡수율 및 전체 노출에 영향을 미칠 수 있는 혼합된 용매 시스템을 포함한다. 이들 선택사항은 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 면실유를 함유하는 혼합된 용매 시스템을 포함한다. 에탄올, N,N'-디메틸아세트아미드, 프로필렌 글리콜 및 벤질 알코올이 또한 사용가능한데, 이들 모두는 투과성 향상 및 과다긴장성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
제형을 제조하는 데에 있어서, 다른 성분들과 배합하기 전에 활성 화합물을 분쇄하여 적절한 입자 크기를 제공하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 통상적으로 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 일반적으로 입자 크기는 제형내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 분쇄에 의해 조정되는데, 예를 들어 약 40 메쉬로 조정된다.
적절한 부형제의 일부 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들어 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 에멀젼화 및 현탁제; 방부제, 예를 들어 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출이 이루어지도록 당 분야에 공지된 절차를 사용하여 제형화될 수 있다.
피하 또는 정맥내 제형에 의한 치료제의 투여는 제약 산업에서 널리 공지되어 있다. 피하 또는 정맥내 제형은 치료제가 가용성인 조성물이라는 점을 차치하고 특정한 성질을 지녀야 한다. 예를 들어, 이러한 제형은 활성 성분(들)의 전체 안정성을 촉진시켜야 하고, 또한 제형의 제조는 비용 효율적이어야 한다. 이들 인자 모두가 궁극적으로 정맥내 제형의 전반적인 성공 및 유용성을 결정해준다.
본 발명의 화합물의 약제 제형에 포함될 수 있는 그 밖의 보조 첨가제는 다음과 같다: 용매: 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜; 안정화제: EDTA (에틸렌 디아민 테트라아세트산), 시트르산; 항균 방부제: 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤; 완충제: 시트르산/나트륨 시트레이트, 칼륨 수소 타르트레이트, 나트륨 수소 타르트레이트, 아세트산/나트륨 아세테이트, 말레산/나트륨 말레에이트, 나트륨 수소 프탈레이트, 인산/칼륨 이수소 포스페이트, 인산/이나트륨 수소 포스페이트; 및 긴장 조절제: 나트륨 클로라이드, 만니톨, 덱스트로스.
완충제의 존재는 약 4 내지 8의 범위, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6의 범위의 수성 pH를 유지시키기 위해 필요하다. 완충 시스템은 일반적으로 약산과 이의 가용성 염의 혼합물, 예를 들어 나트륨 시트레이트/시트르산; 또는 2염기 산의 단일양이온(monocation) 또는 이중양이온(dication) 염, 예를 들어 칼륨 수소 타르트레이트; 나트륨 수소 타르트레이트, 인산/칼륨 이수소 포스페이트, 및 인산/이나트륨 수소 포스페이트이다.
사용되는 완충 시스템의 양은 (1) 요망되는 pH; 및 (2) 약물의 양에 좌우된다. 일반적으로, 사용되는 완충제의 양은 4 내지 8의 범위의 pH를 유지시키기 위해 제형의 완충제:알렌드로네이트의 0.5:1 내지 50:1 몰비 (여기서, 완충제의 몰은 완충제 성분들, 예를 들어 나트륨 시트레이트과 시트르산을 합친 상태의 몰로서 취해짐)로 존재하는데, 일반적으로 완충제 (합친 상태) 대 존재하는 약물의 1:1 내지 10:1 몰비가 사용된다.
본 발명에서 유용한 완충제는 ml 당 5 내지 50mg의 범위의 나트륨 시트레이트/시트르산이다. ml 당 1 내지 15mg의 나트륨 시트레이트와 시트르산이 조성물의 4 내지 6의 수성 pH를 유지시키기에 충분하다.
또한, 완충제는 유리 용기 또는 고무 마개로부터 침출되거나 통상의 수돗물에 존재할 수 있는 용존 금속 이온, 예를 들어 Ca, Mg, Fe, Al, Ba와의 가용성 금속 착물 형성을 통해 약물이 침전되지 않도록 존재할 수 있다. 이러한 완충제는 약물에 대한 경합적 착물화제로서 작용할 수 있고, 가용성 금속 착물을 생성시켜서 바람직하지 못한 미립자를 초래할 수 있다.
또한, 긴장도를 인간 혈액과 동일한 값으로 조정하기 위한 약 1 내지 8 mg/ml의 양의 염화 나트륨과 같은 물질의 존재는 정맥내용 제형의 투여시의 적혈구의 팽윤 또는 수축을 방지하는 데에 필요할 수 있는데, 적혈구의 팽윤 또는 수축은 메스꺼움 또는 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래하고 가능하게는 관련 혈액 장애를 초래한다. 일반적으로, 제형의 긴장도는 282 내지 288 mOsm/kg의 범위이고 일반적으로 285 mOsm/kg인 인간 혈액의 긴장도에 필적하는데, 이는 0.9% 염화나트륨 용액에 상응하는 삼투압과 동등한 값이다.
정맥내 제형은 직접 정맥내 주사인 i.v. 볼루스(bolus)에 의해 투여될 수 있거나, 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 다른 적합한 주입 용액과 같은 적절한 주입 용액에 첨가하여 주입에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화되는데, 각각의 투여형은 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여형"은 인간 피검체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위들을 의미하며, 각각의 단위는 요망되는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적절한 약제학적 부형제와 함께 함유한다.
콘주게이트는 넓은 투여 범위에 걸쳐 유효하고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정되는 것으로 이해된다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하는 경우, 주 화합물은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고형의 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 프리포뮬레이션 조성물이 균일하다함은 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일하게 유효한 단위 투여형으로 용이하게 미세분할될 수 있도록 화합물이 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 이러한 고형 프리포뮬레이션은 예를 들어 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여형으로 미세분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다른 방식으로 컴파운딩되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 덮는 외피 형태로 존재한다. 두 개의 성분은 위에서의 붕해를 견디어 내부 성분이 온전하게 십이지장에 전달되게 하거나 지연 방출되게 하는 기능을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있는데, 이러한 물질로는 다수의 고분자 산, 및 고분자산과 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적절하게는 착향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코너유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일과의 착향 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서(elixir) 및 유사한 약제학적 비히클이 있다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물이 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 장치에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물이 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강 경로로 투여될 수 있다. 흡입 또는 통기 투여를 위해, 콘주게이트의 전체 분자량이 약 10,000 달톤 내지 70,000 달톤, 더욱 바람직하게는 약 20,000 달톤 내지 45,000 달톤인 것이 바람직하다.
폴리머 콘주게이트
제형화되고 투여되는 본 발명의 화합물은 폴리머 콘주게이트이다. 폴리머 콘주게이트는 비-콘주게이트된 폴리머에 대한 잇점, 예를 들어 개선된 용해도 및 생체내 안정성을 제공할 것으로 예상된다.
그 자체로, 단일 폴리머 분자는 본 발명의 화합물과 콘주게이션을 위해 사용될 수 있지만, 또한 하나를 초과하는 폴리머 분자가 통상적으로 캐리어를 통해 결합될 수 있음이 고려된다. 본 발명의 콘주게이트된 화합물은 생체내 또는 생체와 적용 모두에서 유용성을 발견할 수 있다. 추가적으로, 콘주게이팅 폴리머는 적절한 경우 최종 용도 적용에 대한 임의의 다른 기, 부분, 또는 다른 콘주게이트된 종을 사용할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 예로서, 일부 적용에서 반응성을 제공하고 화학식 (II)의 화합물에 콘주게이트할 수 있고 전체 콘주게이트된 물질의 다양한 성질 또는 특징을 향상시키기 위해 폴리머를 작용화시키는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 폴리머는 임의의 작용성, 반복기, 연결 또는 이의 의도된 목적을 위한 본 발명의 콘주게이트된 화합물의 효능을 배제하지 않는 다른 성분 구조를 함유할 수 있다.
이러한 요망되는 특징을 달성하기 위해 유용하게 사용되는 기술된 예증적인 폴리머는 상기 뿐만 아니라 PCT WO 01/54690 (Zheng et al.)에 기술되어 있으며, 이는 본원에 전체적으로 참고문헌으로 포함된다. 폴리머는 본 발명의 화합물에 결합되어 인간 효소에 의해 현저하게 분열되지 않는 안정한 결합을 형성할 수 있다. 일반적으로, '현저하게' 분열되지 않는 결합은 폴리머 및 폴리머가 연결된 본 발명의 화합물을 연결하는 결합의 약 20% 이하가 고압액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당해 분야의 표준 기술에 의해 측정하여 24 시간 내에 분열됨을 요구한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 적어도 약 2개의, 폴리머에 결합된 화학식 (II)의 화합물을 함유한다. 최종 양은 생성물의 비특이적 개질을 최소화하면서 반응의 범위를 최대화하는 것과, 동시에 본 발명의 화합물의 반감기를 최적화시킴녀서 최적의 활성을 유지하는 화학을 규정하는 것 간에 균형을 이룬다. 바람직하게는, 적어도 약 50%의 본 발명의 화합물의 생물학적 활성이 유지되며, 가장 바람직하게는 100% 유지된다.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실행에서, C2-C4 알킬 폴리알킬렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 폴리알킬렌 글리콜 잔부, 또는 이러한 글리콜의 폴리(옥시)알킬렌 글리콜 잔부는 유리하게는 고려되는 폴리머 시스템에 도입된다. 따라서, 본 발명의 화합물이 결합되는 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 호모폴리머일 수 있거나, 폴리옥시에틸화된 폴리올이며, 단, 모든 경우에서 폴리머는 실온에서 수용성이다. 이러한 폴리머의 비제한적인 예는 폴리알킬렌 옥사이드 호모폴리머, 예를 들어 PEG 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 글리콜, 이의 코폴리머 및 이의 블록 코폴리머를 포함하며, 단 블록 코폴리머의 수용성은 유지된다.
폴리옥시에틸화된 폴리올의 예는 폴리옥시에틸화된 글리세롤, 폴리옥시에틸화된 소르비톨, 폴리옥시에틸화된 글루코즈, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리옥시에틸화된 글리세롤의 글리세롤 골격은 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드로, 천연 발생, 예를 들어 동물 및 인간에서의 동일한 골격이다. 그러므로, 이러한 분기는 신체에서 외부 제제로서 보여지지 않을 수 있다.
당업자는 상기 리스트가 주로 예증적인 것으로서, 본원에 기술된 특색을 갖는 모든 폴리머 물질이 고려되는 것으로 인식될 것이다. 폴리머는 임의의 특정 분자량을 가지지 않을 수 있지만, 분자량이 약 100 내지 100,000, 바람직하게는 약 10,000 내지 약 80,000; 더욱 바람직하게는 약 20,000 내지 약 70,000인 것이 바람직하다. 특히, 20,000 초과의 크기는 신장에서의 여과로 인하여 생성물의 손실을 방지함에 있어서 가장 효과적이다.
PEG 유도체가 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 의미하는 바, 히드록실 말단기 중 하나 또는 둘 모두는 개질된다. 적절한 개질의 예는 하나 또는 둘 모두의 히드록실기(들)을, 보호되거나 비보호될 수 있는 대안적인 작용기로, 저분자량 리간드로, 또는 다른 거대분자 또는 폴리머로 대체함을 포함한다. PEG의 히드록실 말단기의 개질은 PEG를, 폴리에틸렌 글리콜에서 히드록실기와의 반응을 수행할 수 있는 작용기를 포함하는, 상보적 반응성 작용기를 포함하는 화합물과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 PEG 유도체는 연결기에 의해 이에 공유 결합된 하나 이상의 PEG 치환체를 함유할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 다른 바람직한 제형은 경피 전달 디바이스("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 조절된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 이의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다[미국특허 5,023,252(1991년 6월 11일에 등록됨), 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속적, 박동적(pulsatile) 또는 요구시 전달을 위해 구조화될 수 있다.
종종, 약제 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입하는 것이 요망되거나 필요할 것이다. 직접 기술은 대개 약물 전달 카테터를 숙주의 심실 시스템에 배치시켜 혈액 뇌관문을 우회시킴을 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역으로 생물학적 인자를 이동시키기 위해 사용되는 이러한 하나의 삽입가능한 전달 시스템은 미국특허 5,011,472에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
간접 기술은 일반적으로 바람직한 것으로서, 대개 친수성 약물을 지용성 약물로 전환시키므로써 약물 잠복성(latentiation)을 제공하기 위해 조성물을 제형화함을 포함한다. 잠복성은 대개 보다 지용성 및 혈액 뇌관문을 가로지르는 이동에 대해 더욱 지용성 및 지질에 따르는(amenable) 약물을 제공하기 위해 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트, 및 1차 아민기의 블로킹을 통해 달성된다. 대안적으로는, 친수성 약물의 전달은 혈액 뇌관문을 일시적으로 개방할 수 있는 고장 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 다른 적합한 제형은 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 확인된다.
상기에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 추가적으로, 투여된 화합물의 생체내 혈장 반감기를 향상시키기 위하여, 화합물은 캡슐화되거나, 리포좀의 루멘에 도입되거나, 콜로이드로서 제조되거나, 화합물의 연장된 혈장 반감기를 제공하기 위한 다른 통상적인 기술을 사용할 수 있다. 다양한 방법은 특허 [미국특허 Nos. 4,235,871, 4,501,728(Szoka, et al.,)]에 기술된 바와 같이 리포좀을 제조하는데 이용가능하며, 이러한 특허는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
유용성
이러한 본 발명의 콘주게이트는 VLA-4 길항제이다. 일부는 α4β7 인테그린에 대해 적어도 부분적 친화성을 지닌다. 이러한 콘주게이트는 비콘주게이트된 화합물과 비교하여 향상된 생체내 보유를 제공한다. 신체내에서 이러한 개선된 콘주게이트의 보유는 보다 적게 요구되는 용량의 약물을 초래하고, 이는 보다 적은 부작용 및 감소된 독성의 가능성을 초래한다. 또한, 약물 제형은 환자에게 덜 자주 투여될 수 있지만, 유사하거나 개선된 치료 효과를 달성한다.
본 발명의 콘주게이트는 VCAM-1, 피브로넥틴 및 MadCAM과 같은 세포 수용체에 α4β1 또는 α4β7 결합의 억제에 의해 매개되는 내피 세포로의 백혈구의 유착의 생체내 억제를 개선시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 콘주게이트는 α4β1 또는 α4β7, 또는 백혈구 유착에 의해 매개되는 질병의 치료를 위해 예를 들어 주입에 의해 또는 피하 또는 경구 투여에 의해 사용될 수 있다. 본 발명의 콘주게이트는 다양한 염증성 뇌 장애, 특히 내피/백혈구 유착 기전이 그러한 기전이 없는 경우에는 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 중추 신경계 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 콘주게이트는, 예를 들어 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 다발성 경화증 (MS), 수막염 및 뇌염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 콘주게이트는 다른 기관계, 즉, 조직 상해가 또한 유착 기전을 통해 일어나서 백혈구의 이동 또는 활성화를 일으키는 기관계에서의 조직 상해로 인한 장애 및 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포유동물 환자에서 이러한 질병의 예로는 염증성 질병, 예를 들어 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병 (급성 연소형 당뇨병을 포함함), 염증성 장 질환 (궤양 결장염 및 크론병을 포함함), 류마티스성 관절염, 조직 이식 거부, 종양 전이, 뇌졸중, 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 급성 백혈구매개성 폐 손상, 예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상이 있다.
본 발명의 콘주게이트를 사용하여 치료될 수 있는 다른 질병으로는 결절 홍반, 알레르기성 결막염, 시각 신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 레이터(Reiter) 증후군, 전신성 홍반 루푸스, 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 피부 근육염, 베그너(Wegner) 육아종증, 대동맥염, 사르코이드증, 림프구감소증, 측두 동맥염, 심장막염, 심근염, 울혈성 심부전, 결절 다발동맥염, 과민성 증후군, 알레르기, 과호산구 증후군, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 과민성 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역 내분비 기능부전, 원발성 담관성 간경화증, 자가면역 재생불량성 빈혈, 만성 지속성 간염 및 갑상선염이 있다.
또한, 본 발명은 환자에서 적어도 부분적으로 α4 인테그린 매개성 백혈구 결합에 의해 야기되거나 악화되는 질병 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 콘주게이트, 예를 들어 화학식 (I)의 콘주게이트, 및 유효량의 α4β7 억제제인 별도의 화합물을 병합 투여(co-administration)하는 것을 포함한다. 병합 투여는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여가 α4β7 억제제의 투여 보다 수 분 또는 수 시간 앞설 수 있다. 또한, α4β7 억제제가 투여된 후, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다.
염증 반응을 치료하는 데에 있어서 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델로는 마우스, 래트, 기니피그 또는 영장류의 EAE (실험적 자가면역 뇌척수염) 뿐만 아니라 α4 인테그린에 의존하는 다른 염증 모델이 있다.
염증성 장 질환은 크론병 및 궤양 결장염으로 일컬어지는 2개의 유사한 질병에 대한 집합적 용어이다. 크론병은 육아종성 염증 반응에 의해 장벽(bowel wall)의 모든 층의 뚜렷히 한정되고 전형적으로 경점막성인 연루(involvement)를 특징으로 하는 특발성 만성 궤양협착성 염증 질병이다. 입에서 항문까지의 위장관의 임의의 구획이 연루될 수 있지만, 이러한 질병은 가장 일반적으로는 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미친다. 궤양 결장염은 주로 결장 점막 및 점막하 부분으로 한정되는 염증 반응이다. 림프구 및 대식구는 염증성 장 질환의 병변에 풍부하며, 염증성 손상에 기여할 수 있다.
천식은 기관지 기도의 다양한 자극 증강성 발작 수축에 대한 기관기관지 분지 (tracheobronchial tree)의 증가된 반응성을 특징으로 하는 질병이다. 자극은 IgE 코팅된 비만 세포로부터 염증의 다양한 매개물질의 방출을 초래하는데, 이러한 매개물질로는 히스타민, 호산구성 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트린, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자가 있다. 이들 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 동원하여 염증성 손상을 일으킨다.
죽상경화증은 동맥 (예를 들어, 관상동맥, 경동맥, 대동맥 및 장동맥(iliac)) 질병이다. 기본 병변인 죽종은 지질 코어 및 섬유성 덮개를 지닌 내막내의 융기된 국소 플라크로 이루어져 있다. 죽종은 동맥 혈류를 손상시키고, 영향을 받은 동맥을 약화시킨다. 심근 및 대뇌 경색이 이러한 질병의 주된 결과이다. 대식구 및 백혈구는 죽종으로 동원되어, 염증 손상에 기여한다.
류마티스성 관절염은 주로 관절의 손상 및 파괴를 일으키는 만성 재발성 염증 질병이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로 먼저 손과 발의 작은 관절에 영향을 미친 후, 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 관절염은 순환으로부터 관절의 윤활 내층으로 침투하는 백혈구와의 윤활 세포의 상호작용에 기인한다 [참조: Paul, Immunology (3d ed., Raven Press, 1993)].
본 발명의 콘주게이트의 또 다른 적응증은 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부의 치료에 있다. 최근 수 년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하기 위한 수술 기법의 효율면에서 상당한 진보가 이루어져 왔다. 아마도, 주요한 현안 문제는 이식된 동종이식편 또는 기관에 대해 수용자에서 면역관용을 유도하기 위한 만족스러운 약물이 없다는 것이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에 이식되는 경우 (즉, 공여자와 수용자가 동일한 종에 속하는 상이한 개체인 경우), 숙주 면역계는 이식편의 외래 항원에 대해 면역 반응을 일으켜서 (숙주 대 이식편 반응) 이식된 조직의 파괴를 초래하는 것으로 여겨진다. CD8+ 세포, CD4 세포 및 단핵구는 모두 이식 조직의 거부에 관여한다. 알파-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수용자에서 동종항원 유도된 면역 반응을 차단함으로써 이들 세포가 이식 조직 또는 기관의 파괴에 참여하지 못하게 하는 데에 유용하다 [참조: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994)].
VLA-4에 결합하는 본 발명의 콘주게이트의 관련 용도는 "이식편 대 숙주" 질병 (GVHD)에 관여하는 면역 반응을 조절하는 데에 있다 [참조: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3862 (1995)]. GVHD는 면역 적격 세포가 동종 수용자에 전달되는 경우 일어나는 잠재적으로 치명적인 질병이다. 이러한 경우, 공여자의 면역적격 세포는 수용자의 조직을 공격할 수 있다. 피부, 장 상피 및 간의 조직이 빈번한 표적이고, GVHD 과정 동안 파괴될 수 있다. 이러한 질병은 면역 조직이 이식되는 경우, 예를 들어 골수 이식의 경우에 특히 심각한 문제를 나타내지만, 덜 중증인 GVHD가 또한 심장 및 간 이식을 포함하는 다른 경우에도 보고되었다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단함으로써 숙주의 표적 세포를 용해시키는 이들의 능력을 간섭하기 위해 사용된다.
본 발명의 제형은 특히 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 천식의 치료에 유용하다.
본 발명의 콘주게이트의 또 다른 용도는 종양 전이를 억제하는 것이다. 수 개의 종양 세포가 VLA-4를 발현하는 것으로 보고되었고, VLA-4와 결합하는 화합물은 이러한 세포가 내피 세포에 유착하는 것을 차단한다 [Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].
요망되는 생물학적 활성을 지닌 화합물은 필요에 따라 개선된 약리학적 특성 (예를 들어, 생체내 안정성, 생체이용률)과 같은 요망되는 특성 또는 진단 적용에서 검출되는 능력을 제공하도록 개질될 수 있다. 안정성은 펩티다아제 또는 인간 혈장 또는 혈청과의 인큐베이션 동안 단백질의 반감기를 측정하는 방법과 같은 다양한 방법으로 검정될 수 있다. 다수의 이러한 단백질 안정성 검정법이 공지되어 있다 (참조: Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83-93).
본 발명의 콘주게이트의 또 다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 대략 250,000명 내지 350,000명이 앓고 있는 진행성 신경계 자가면역 질병이다. 다발성 경화증은 특정 백혈구가 신경 섬유를 덮고있는 절연집 (insulating sheath)인 수초을 공격하여 이의 파괴를 개시하는 특이적 자가면역 반응의 결과인 것으로 여겨진다. 다발성 경화증의 동물 모델의 경우, VLA-4에 대해 유도된 뮤린 모노클로날 항체가 내피에 대한 백혈구의 유착을 차단하여 대뇌 신경계의 염증에 이은 동물의 마비를 억제하는 것으로 밝혀졌다16.
본 발명의 약제 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용되는 적절한 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에 기재되어 있다.
환자에게 투여되는 양은 투여되고 있는 약물, 투여 목적, 예를 들어 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 치료적 적용의 경우, 조성물은 질병의 증상 및 이러한 질병의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 질병에 걸린 환자에게 투여된다. 이를 달성하기에 적합한 양은 "치료적 유효 용량"으로 규정된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 치료중인 질병 뿐만 아니라 환자의 염증의 중증도, 연령, 체중 및 전반적인 상태 등과 같은 인자를 고려한 의사의 판단에 좌우된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제 조성물의 형태로 존재한다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 사용을 위해 그 자체로 포장될 수 있거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다.
본 발명의 콘주게이트의 치료적 투여량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라진다. 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 용량은 체중 킬로그램 당 약 20㎍ 내지 약 2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍ 내지 약 500㎍, 더욱 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍이다. 비내 투여를 위한 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램 당 약 0.1pg 내지 1mg이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 콘주게이트는 또한 α6β1, α9β1, α4β7, αdβ2, αeβ7 인테그린 (α4β1 및 α9β1이 본 발명에서 바람직함)에 결합하거나 이의 작용을 길항할 수 있다. 따라서, 본 발명의 콘주게이트는 이러한 인테그린이 이들 각각의 리간드에 결합함으로써 유도되는 증상, 장애 또는 질병을 예방하거나 반전시키는 데에 유용하다.
예를 들어, 1998년 12월 3일에 공개된 국제 공개 번호 WO 98/53817 (이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 및 여기에 인용된 참고문헌에는 α4β7에 의해 매개되는 장애가 기재되어 있다. 또한, 이러한 문헌에는 VCAM-Ig 융합 단백질에 대한 α4β7 의존성 결합의 길항작용을 측정하기 위한 검정법이 기재되어 있다.
또한, αdβ2 및 αeβ7 인테그린과 결합하는 화합물은 천식 및 관련 폐 질환을 치료하는 데에 특히 유용하다 [참조: M. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191]. αeβ7 인테그린과 결합하는 화합물은 또한 전신성 홍반 루푸스 (참조: M. Pang et al., Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); 크론병, 궤양 결장염 및 염증성 장 질환 (IBD) (참조: D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); 쇼그렌 증후군 (참조: U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); 및 류마티스성 관절염 (참조: Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298)을 치료하는 데에 또한 유용하다. α6β1과 결합하는 화합물은 수정(fertilization)을 예방하는 데에 유용할 수 있다 (참조: H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10)
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물은 예를 들어 다발성 경화증의 경우에 혈류로부터 중추신경계로의 면역 세포 이동, 또는 혈류로부터 수초의 염증 유도된 파괴를 일으키는 영역으로의 면역 세포 이동을 억제하는 데에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 시약은 수초탈락을 억제하고 추가로 수초재형성 (remyelination)을 촉진할 수 있는 방식으로 면역 세포 이동을 억제한다. 또한, 이들 시약은 주로 CNS에서 침윤성 면역 세포가 말이집 (myelin sheath)의 발생에 영향을 미치는 선천성 대사 장애와 관련하여 중추 신경계의 수초탈락을 예방하고 수초재형성을 촉진할 수 있다. 또한, 이러한 시약은 바람직하게는 수초탈락 질병 또는 질환에 의해 유도된 마비를 앓고 있는 피검체에 투여되는 경우 마비를 감소시킨다.
본원에 기재된 조성물, 콘주게이트 및 방법에 의한 치료를 위해 포함되는 염증 질병은 일반적으로 수초탈락과 관련된 질환을 포함한다. 조직학적으로, 수초 비정상은 수초탈락 또는 수초이상(dysmyelination)이다. 수초탈락은 수초의 파괴를 의미한다. 수초이상은 올리고덴드로사이트의 기능부전으로 인한 수초의 불완전한 형성 또는 유지를 의미한다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 수초탈락과 관련된 질병 및 질환을 치료하기 위한 것으로 의도되고, 수초재형성을 보조한다. 치료를 위해 의도되는 추가의 질병 또는 질환은 수막염, 뇌염, 및 척수 손상 및 일반적으로 염증 반응의 결과로써 수초탈락을 유도하는 질환을 포함한다. 본원에 기재된 콘주게이트, 조성물 및 방법은 부적절한 수초 형성, 예를 들어 수초이상을 초래하는 유전적 결함이 있는 질병 및 질환에 관한 것이 아니다.
본원에 기재된 조성물, 콘주게이트 및 칵테일(cocktail)은 수초탈락과 관련된 질환 및 질병을 치료하는 데에 사용되도록 의도된다. 수초탈락을 포함하는 질병 및 질환으로는 비제한적으로 다발성 경화증, 선천성 대사 장애 (예를 들어, 페닐케톤뇨증, 테이-삭스(Tay-Sachs)병, 니만-픽(Niemann-Pick)병, 고셔(Gaucher's)병, 헐러(Hurler's) 증후군, 크랩(Krabbe's)병 및 다른 백색질장애), 비정상적 수초형성과 관련된 신경병증 (예를 들어, 길랑 바레 (Guillain Barre), 만성 면역 수초탈락 다발신경병증 (CIDP), 다초점성 CIDP, 항-MAG 증후군, GALOP 증후군, 항-설파티드 항체 증후군, 항-GM2 항체 증후군, POEMS 증후군, 신경주위염, IgM 항-GD1b 항체 증후군), 약물 관련 수초탈락 (예를 들어, 클로로퀸, FK506, 퍼헥실린, 프로카인아미드 및 지멜딘의 투여에 의해 야기됨), 다른 유전성 수초탈락 질환 (예를 들어, 탄수화물 결핍 당단백질, 코카인(Cockayne's) 증후군, 선천성 저수초화 (hypomyelinating), 선천성 근육 퇴행위축, 파버(Farber's)병, 마리네스코-쇼그렌(Marinesco-Sjogren) 증후군, 이염색 백색질장애, 펠리제우스-메르츠바하(Pelizaeus-Merzbacher)병, 레프숨(Refsum)병, 프리온 관련 질환 및 살라(Salla)병) 및 그 밖의 수초탈락 질환 (예를 들어, 수막염, 뇌염 또는 척수 손상) 또는 질병이 있다.
이들 질병을 생체내에서 연구하기 위해 사용될 수 있는 다양한 질병 모델이 있다. 예를 들어, 동물 모델은 비제한적으로 다음과 같은 것을 포함한다:
표 2
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다발성 경화증
가장 통상적인 수초탈락 질병은 다발성 경화증이지만, 그 밖의 많은 대사 및 염증 장애가 불완전하거나 비정상적인 수초형성을 일으킨다. MS는 초기 성인기에 나타나서 대부분의 경우 현저한 장애로 진행하는 만성 신경병이다. 미국에서만 약 350,000명의 MS 환자가 존재한다. 외상을 제외하고는, MS가 초기 내지 중기 성인기에서의 신경 장애의 가장 빈번한 원인이다.
MS의 원인은 아직 결정되어 있지 않다. MS는 만성 염증, 수초탈락 및 신경아교증 (흉터형성)을 특징으로 한다. 수초탈락은 축삭 전도에 대해 네거티브 또는 포지티브 효과를 발생시킬 수 있다. 포지티브 전도 비정상은 느려진 축삭 전도, 일련의 고주파 (저주파가 아님) 연속 충격의 존재하에서 일어나는 가변적 전도 차단 또는 완전한 전도 차단을 포함한다. 포지티브 전도 비정상은 수초탈락된 엑손 사이의 비정상적 "혼선(cross-talk)" 및 기계적 응력과 동시적이거나 이들에 후속하는 이소성 충격 생성을 포함한다.
수초 염기성 단백질 (MBP) 또는 수초 단백지질 단백질 (PLP)인 수초 단백질에 대해 반응성인 T 세포는 실험적 알레르기성 뇌척수염에서 CNS 염증을 매개하는 것으로 관찰되었다. 또한, 환자들은 상승된 수준의 CNS 면역글로불린 (Ig)을 지니는 것으로 관찰되었다. 또한, MS에서 관찰된 조직 상해의 일부가 활성화된 T 세포, 대식구 또는 성상세포의 시토카인 생성물에 의해 매개되는 것이 가능하다.
현재, MS에 걸린 것으로 진단된 80% 환자는 질병 발병후 20년간 생존한다. MS를 다루기 위한 요법은 (1) 급성 악화의 치료를 포함하고 질병의 장기간 억제에 관한 질병 경과를 변화시키려는 치료; (2) MS의 증상의 치료; (3) 의학적 합병증의 예방 및 치료, 및 (4) 2차적 개인 및 사회 문제의 관리를 포함한다.
MS의 발병은 극적이거나, 너무 경증이어서 환자로 하여금 치료받을 생각을 가지게 하지 않는다. 가장 흔한 증상으로는 수족 중 하나 이상의 쇠약, 시각 신경염으로 인한 시야 혼탁, 감각 장애, 복시(diplopia) 및 조화운동불능(ataxia)이 있다. 질병 경과는 (1) 재발성 MS, (2) 만성 진행성 MS 및 (3) 비활성 MS의 세 가지 일반적 범주로 분류될 수 있다. 재발성 MS는 신경학적 기능장애의 반복적 발작(attack)을 특징으로 한다. MS 발작은 일반적으로 수 일 내지 수 주에 걸쳐 진행되고, 이어서 완전히 회복되거나, 부분적으로 회복되거나, 회복되지 않을 수 있다. 발작으로부터의 회복은 일반적으로 증상의 절정으로부터 수 주 내지 수 개월내에 이루어지지만, 회복 기간이 드물게는 2년 이상 지속될 수 있다.
만성 진행성 MS는 안정화 또는 완화 기간없이 점진적으로 진행성인 악화를 일으킨다. 이러한 형태는 재발성 MS의 과거 병력을 지닌 환자에서 나타나지만, 환자들 중 20%에서는 재발이 일어나지 않을 수 있다. 또한, 급성 재발은 진행 경과 동안 일어날 수 있다.
세 번째 형태는 비활성 MS이다. 비활성 MS는 가변적 크기의 고정된 신경 결함을 특징으로 한다. 비활성 MS를 지닌 대부분의 환자는 재발성 MS의 과거 병력을 지니고 있다.
질병 경과는 또한 환자의 연령에 좌우된다. 예를 들어, 유리한 예후 인자로는 조기 발병 (유년기는 제외), 재발성 경과 및 발병후 5년째 잔류 장애가 거의 없다는 사실이 있다. 대조적으로, 불리한 예후는 발병의 늦은 연령 (즉, 40세 이상) 및 진행성 경과와 관련된다. 이러한 변수들은 독립적인데, 이는 만성 진행성 MS가 재발성 MS 보다 늦은 연령에서 발병하는 경향이 있기 때문이다. 만성 진행성 MS로부터의 장애는 일반적으로 환자의 진행성 하반신마비 또는 사지마비 (마비(paralysis))로 인한 것이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 환자는 바람직하게는 환자가 질병의 재발성 단계에 있을 시 보다 완화 단계에 있을 시에 치료될 것이다.
부신피질자극 호르몬 또는 경구 코르티코스테로이드 (예를 들어, 경구 프레드니손 또는 정맥내 메틸프레드니솔론)를 단기간 사용하는 것이 MS의 급성 악화를 지닌 환자를 치료하기 위한 유일한 특이적 치료법이다.
MS를 위한 신규한 요법은 환자를 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a 및 코팍손® (이전에는 코폴리머 1로서 공지되어 있었음)으로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 세 가지 약물은 질병의 재발률을 현저히 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 약물은 근내 또는 피하로 자가투여된다.
그러나, 현재의 치료 방식 중 어느 것도 수초탈락을 억제하지 못할 뿐만 아니라, 자발적 수초재형성을 촉진 또는 이것이 일어나게 하지 못하거나 마비를 감소시키지 못한다. 본 발명의 한 가지 양태는 본원에 기재된 약물을 단독으로 사용하거나 다른 표준 치료 방식과 병용하여 MS를 치료하는 것을 고려한다.
선천성 대사 장애
선천성 대사 장애로는 페닐케톤뇨증 (PKU) 및 그 밖의 아미노산뇨증, 테이-삭스(Tay-Sachs)병, 니만-픽(Niemann-Pick)병, 고셔(Gaucher's)병, 헐러(Hurler's) 증후군, 크랩(Krabbe's)병 및 하기 더욱 상세히 설명된 바와 같이 발달중인 집(sheath)에 영향을 미치는 다른 백색질장애가 있다.
PKU는 페닐알라닌 히드록실라제 효소의 결핍에 의해 야기되는 대사의 유전성 이상이다. 이러한 효소의 상실은 정신 지체, 장기 상해, 비정상적 자세를 초래하고, 모성 PKU의 경우에는 임신을 심히 위태롭게 할 수 있다. PKU를 연구하기 위한 모델은 마우스에서 발견되었다. 바람직하게는, PKU를 지닌 것으로 확인된 유아는 페닐알라닌이 없거나 낮추어진 식이가 지속적으로 공급된다. 본 발명의 양태는 이러한 식이와 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물을 배합하여 수초탈락을 예방하고 PKU로 인해 손상된 세포에 수초를 재형성시키는 것이다.
전형적 테이-삭스병은 약 6개월령의 피검체에서 나타나고, 5세가 되기 전에 피검체를 궁극적으로 사망에 이르게 한다. 이러한 질병은 뇌 및 신경 세포에서 특정 지방 물질을 분해하는 데에 필요한 효소인 헥소아미니다아제 A (hex A)의 결핍으로 인한 것이다. 상기 지방 물질은 효소가 없는 경우에 축적되어, 신경 세포의 파괴를 일으킨다. 헥스 A 효소 결핍의 또 다른 형태는 생애에서 보다 늦게 나타나는데, 이는 헥스 A 결핍의 청소년, 만성 및 성인 발병 형태로서 언급된다. 증상은 전형적 테이-삭스병을 특성화하는 증상과 유사하다. 또한, 효소 결핍의 성인 발병 형태가 있다. 현재, 이러한 질병/결핍을 위한 치료제 또는 치료법은 없고, 이러한 질병에 대한 태아의 자궁내 검사라는 예비책이 있을 뿐이다. 따라서, 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물은 세포의 파괴를 개선시키거나 예방하는 데에 유용할 수 있다.
니만-픽병은 세 가지 범주로 구분되는데, 급성 영아(infantile) 형태, B형은 덜 흔한 만성 비신경학적 형태이고, C형은 생화학적으로 유전학적으로 별개의 형태의 질병이다. 정상 개체의 경우, 세포 콜레스테롤은 프로세싱을 위해 리소좀내로 유입된 후, 방출된다. 니만-픽에 걸린 피검체로부터 취한 세포는 리소좀으로부터 콜레스테롤을 방출하는 데에 있어서 결함이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 리소좀내부에 콜레스테롤이 과도하게 축적되게 하여 프로세싱 오류를 일으킨다. NPC1은 다른 단백질내의 스테롤 감지 영역과 유사한 공지된 스테롤 감지 영역을 지니는 것으로 밝혀졌는데, 이는 이것이 콜레스테롤 소통을 조절하는 데에 있어서 역할을 함을 암시한다. A형 및 C형 니만-픽에 대한 성공적인 요법은 확인되지 않았다. C형의 경우, 환자는 저함량 콜레스테롤 식이를 따르도록 권고받는다. 따라서, 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물은 세포의 파괴를 개선시키거나 예방하는 데에 있어서 유용할 수 있다.
고셔병은 유전자 변이에 의해 야기되는 유전성 질환이다. 일반적으로, 이러한 유전자는 지방인 글루코세레브로시드를 분해시키기 위해 신체가 필요로 하는 글루코세레브로시다아제라 일컬어지는 효소를 담당한다. 고셔병 환자의 경우, 신체는 이러한 효소를 적절하게 생성시킬 수 없어서, 상기 지방이 분해될 수 없다. 테이-삭스병과 마찬가지로, 고셔병은 동부 유럽으로부터의 유대인의 후손 (Ashkenazi)에서 상당히 더 흔하지만, 임의의 인종 그룹으로부터의 개체가 영향을 받을 수 있다. 애쉬케나지(Ashkenazi) 유대인 집단 중에서, 고셔병은 가장 흔한 유전성 장애이며, 대략 450명 중 1명에서 발생한다. 일반 대중의 경우, 고셔병은 대략 100,000명 중 1명에 영향을 미친다.
1991년에, 효소 대체 요법이 고셔병을 위한 최초의 유효한 치료법으로서 이용가능하게 되었다. 이러한 치료법은 정맥내로 투여된 글루코세레브로시다제 효소의 변형된 형태로 구성된다. 본원에 기재된 조성물 및 콘주게이트는 환자의 질병을 치료하기 위해 단독으로 사용되거나 더욱 바람직하게는 글리코세레브로시다제 투여와 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
점액다당류증으로도 공지된 헐러 증후군은 중복 질병의 부류이다. 이러한 유전병은 섬유모세포에서의 점액다당류의 세포 축적을 공통적으로 포함한다. 이러한 질병은 유전적으로 구별가능하다. 섬유모세포 및 골수 이식은 도움이 되는 것으로 여겨지지 않는데, 이에 따라 질병 중중도 및 진행을 개선시키는 데에 유용한 화합물 및 조성물이 필요한 실정이다. 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물은 질병 진행 및/또는 중증도를 개선시키기 위해 피검체에 투여될 수 있다.
크랩병 (공세포 백색질장애로도 공지됨)은 수초의 주요 지질 성분을 이화시키는 리소좀 효소인 갈락토실세라미다제 (또는 갈락토세레브로시다제) 결핍으로부터 야기되는 보통염색체 열성 질환이다. 프랑스에서의 발병률은 대략 150,000명 신생아 중 1명이다. 이러한 질병은 중추 및 말초 신경계의 수초탈락을 일으킨다. 발병은 일반적으로 생후 첫해 동안 나타나고, 이러한 질환은 신속히 진행성이 되지만, 청소년, 청년 또는 성인 발병 형태가 또한 보고되었는데 진행 정도는 보다 가변적이었다. 진단은 효소 검정 (갈락토실세라미다제 결핍)으로부터 확립된다. 수 가지의 천연 동물 모델 (마우스, 개, 원숭이)이 있다. 모든 백색질장애와 마찬가지로 크랩병은 치료제 또는 효과적인 치료법이 알려져 있지 않다. 본 발명의 한 가지 구체예는 크랩병 및 다른 백색질장애를 치료하거나 개선시키기 위해 본원에 기재된 조성물 및 콘주게이트를 사용하는 것이다.
백색질장애는 뇌, 척수 및 말초 신경에 영향을 미치는 유전성 진행성 장애군이다. 이러한 장애로는 부신백색질장애(ALD), 부신척수신경병증(AMN), 아이카디-고티어스 (Aicardi-Goutiers) 증후군, 알렉산더병, CACH (즉, 중추신경계 수초형성부전(hypomyelination)을 수반하는 유년기 조화운동불능 또는 소멸성 백색질 질병), CADASIL (즉, 피질하 경색 및 백색질뇌증을 수반한 대뇌 보통염색체 우성 동맥병증), 카나반(Canavan)병 (해면 변성), 뇌힘줄 황색종증 (CTX), 크랩병 (상기 논의됨), 이염색 백색질장애 (MLD), 신생아 부신백색질장애, 난소백색질장애 증후군, 펠리자우스-메르즈바커(Pelizaeus-Merzbacher)병 (X-연관된 경직 하반신마비), 레프숨(Refsum)병, 반데르 납 (van der Knaap) 증후군 (피질하 낭(cyst)을 수반하는 공포성(vaculating) 백색질장애) 및 젤웨거(Zellweger) 증후군이 있다. 이들 질병 중 어느 것도 치료제는 말할 것도 없고 효과적인 치료법이 없는 상태이다. 따라서, 본원에 기재된 조성물 및 콘주게이트를 사용하는 것과 같은 이러한 질병을 치료하거나 이러한 질병의 증상을 개선시키는 수단이 필요한 실정이다.
비정상적 수초형성을 수반하는 신경병증
환자에서 수초탈락을 일으키는 다양한 만성 면역 다발신경병증이 존재한다. 질환의 발병 연령은 질환에 따라 달라진다. 이들 질병을 위한 표준 치료법이 존재하며, 본원에 기재된 조성물 및 화합물과 병용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 및 콘주게이트가 단독으로 사용될 수 있다. 기존의 표준 요법은 다음과 같은 것들을 포함한다.
표 3
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약물 및 방사선 유도된 수초탈락
특정 약물 및 방사선은 피검체에서 수초탈락을 유도시킬 수 있다. 수초탈락을 일으키는 약물로는 비제한적으로 클로로퀸, FK506, 퍼헥실린(perhexiline), 프로카인아미드 및 지멜딘이 있다.
또한, 방사선은 수초탈락을 유도할 수 있다. 방사선으로 인한 중추 신경계 (CNS) 독성은 (1) 혈관 구조에 대한 상해, (2) 올리고덴드로사이트-2 성상세포 프로제니터(progenitor) 및 성숙 올리고덴드로사이트의 결실, (3) 해마, 소뇌 및 피질에서 신경 줄기 세포 집단의 결실, 및 시토카인 발현의 전신적 변화에 의해 야기되는 것으로 믿어진다. 대부분의 방사선 상해는 특정 암의 치료 동안 시행된 방사선요법으로부터 유래된다 [참조: Belka et al., 2001 Br. J. Cancer 85: 1233-9]. 그러나, 방사선 노출은 우주비행사와 관련된 문제 (Hopewell, 1994 Adv. Space Res. 14: 433-42)일 뿐만 아니라, 방사능 물질에 대한 노출의 경우에도 문제가 될 수 있다.
약물을 투여받거나 우발적으로 또는 의도적으로 방사선에 노출된 환자는 수초탈락을 예방하거나 수초재형성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 콘주게이트 또는 조성물 중 하나를 투여함으로써 수혜를 누릴 수 있다.
수초탈락을 수반하는 질환
수초탈락을 초래하는 추가의 유전성 증후군/질병으로는 코카인(Cockayne's) 증후군, 선천성 저수초화 (hypomyelinating), 파버(Farber's)병, 이염색 백색질장애, 펠리제우스-메르츠바하(Pelizaeus-Merzbacher)병, 레프숨(Refsum)병, 프리온 관련 질환 및 살라(Salla)병이 있다.
코카인 증후군 (CS)은 사람들이 일광에 대해 민감하고, 짧은 신장(stature)를 지니고, 조로(premature aging) 외관을 지니는 희귀한 유전성 장애이다. 코카인 증후군의 전형적인 형태 (I형)의 경우, 증상은 진행성이고, 일반적으로 1세 이후에 명백해진다. 코카인 증후군의 조기 발병 또는 선천성 형태 (II형)는 출생시 명백하다. 흥미롭게도, 다른 DNA 복구(repair) 질병과는 달리 코카인 증후군은 암과 관련이 없다. CS는 체세포(soma) 및 뇌의 최중증 성장 부전(failure) 및 진행성 악액질, 망막, 달팽이(cochlear) 및 신경학적 퇴행과, 암의 증가없이 백색질장애 및 저수초화 신경병증을 야기하는 다발-계통 (multi-system) 장애이다. UV (예를 들어, 일광)에 노출된 후, 코카인 증후군을 앓고있는 피검체는 더 이상 전사 연계된 복구를 수행할 수 없다. 코카인 증후군에서 결함이 있는 2개의 유전자인 CSA 및 CSB가 지금까지 확인되었다. CSA 유전자는 5번 염색체에서 발견된다. 둘 모두의 유전자는 전사 기구의 성분들과 상호작용하고, DNA 복구 단백질과 상호작용하는 단백질을 코딩한다.
현재까지, 이러한 질병에 걸린 환자를 위한 치료제 또는 유효한 치료법은 확인되지 않았다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 본원에 기재된 콘주게이트 및 조성물을 사용하여 이러한 질병을 치료하는 것이다.
선천성 저수초화는 선천성 수초이형성(dysmyelinating) 신경병증, 선천성 저수초성 다발신경병증, 선천성 저수초화 (Onion Bulb) 다발신경병증, 선천성 저수초화 신경병증, 저수초화에 의해 야기된 선천성 신경병증, 저수초화 신경병증 및 CHN을 포함하는 다수의 명칭을 가지고 있다. 인간의 가장 흔한 유전성 장애중에서 유전성 말초 신경병증은 말초 신경의 점진적 악화를 일으키는 복잡한 임상적으로 그리고 유전적으로 불균일한 장애군이다. 선천성 저수초화는 장애군 중 하나이다. 이러한 군은 압박 마비, 차르코트-마리-투쓰 (Charcot-Marie-Tooth) 질병, 데제린-소타스 (Dejerine-Sottas) 증후군 및 선천성 저수초화 신경병증으로 되기 쉬운 유전성 신경병증을 포함한다. 이들 장애 중 어느 하나에 대한 공지된 치료제 또는 효과적인 치료법은 없는 실정이다.
파버병은 다수의 명칭을 가지며, 그러한 명칭의 예로는 파버 지질육아종증, 세레미다제(ceremidase) 결핍증, 산 세라미다제 결핍증, AC 결핍증, N-라우릴스핑고신 데아실라제 결핍증 및 N-아실스핑고신 아미도히드롤라제가 있다. 일부 명칭에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 질병은 산 세라미다제 (N-아실스핑고신 아미도히드롤라제인 ASAH로도 공지되어 있음)의 결핍으로 인해 발생한다. 상기 효소의 결핍은 뉴런 및 아교세포에서 설폰화되지 않은 산 점액다당류의 축적을 일으킨다. 이러한 질병에 걸린 환자는 일반적으로 2세 이전에 사망한다.
이염색 백색질장애 (MLD)는 효소인 아릴설파타제 A의 결핍에 의해 야기되는 유전성 장애이다. 이는 말이집의 성장에 영향을 미치는 백색질장애라 일컬어지는 유전성 장애군 중 하나이다. 3가지 형태의 MLD가 존재하는데, 영아 후기형, 청소년형 및 성인형이 있다. 가장 흔한 영아 후기형의 경우, 증상의 발병은 6개월령 및 2세 사이에서 개시된다. 영아는 일반적으로 출생시 정상이지만, 결국 이전에 획득한 능력을 상실한다. 증상으로는 근육긴장저하 (낮은 근육 긴장), 언어 비정상성, 정신 능력의 상실, 실명, 경축(rigidity) (즉, 조절되지 않은 근긴장감), 경련, 연하(swallowing) 장애, 마비 및 치매가 있다. 청소년형의 증상은 4세 내지 14세 사이에서 개시되고, 수학 능력 장애, 정신적 퇴보, 조화운동불능, 발작 및 치매를 포함한다. 성인형의 경우, 16세 이후에 개시되는 증상으로는 집중력 장애, 우울증, 정신적 장애, 조화운동불능, 떨림 및 치매가 있을 수 있다. 발작은 성인형에서 나타날 수 있지만, 다른 형태들에서 보다 덜 일반적이다. 모든 3가지 형태에서, 정신적 퇴보가 일반적으로 제 1 징후이다.
펠리제우스-메르츠바하병 (출생전후 수단친화성(sudanophilic) 백색질장애로도 공지되어 있음)은 단백지질 단백질의 비정상성을 야기하는 X-연관된 유전성 장애이다. 상기 비정상성은 전형적으로 1세 이전에 영아의 사망을 초래한다. 이러한 질병에 대한 공지된 치료법 또는 치료제는 없는 실정이다.
레프숨병 (피탄산 옥시다제 결핍증, 유전성 다발신경염성 실조 (heredopathia atactica polyneuritiformis) 또는 유전성 운동 및 감각 신경병증 IV, HMSN IV로도 일컬어짐)은 피타노일-CoA 히드록실라제 (PAHX 또는 PHYH)를 엔코딩하는 유전자의 변이에 의해 야기된다. 주요 임상적 특징은 망막색소변성, 만성 다발신경병증 및 소뇌 징후이다. 비정상적인 분지형 지방산 (3,7,11,15-테트라메틸-헥사데칸산)인 피탄산은 이러한 질병에 걸린 환자의 조직 및 체액에 축적되고, PAHX의 결핍으로 인해 대사될 수 없게 된다. 1개월 마다 1회 또는 2회 수행되는 혈장분리반출술은 신체로부터 산을 효율적으로 제거하고, 피탄산 섭취를 제한하는 식이 제약을 완화시킬 수 있다.
프리온 관련 질환으로는 제르스트만-스트라우슬러(Gerstmann-Straussler)병 (GSD), 크레우츠펠트-자콥(Creutzfeldt-Jakob)병 (CJD), 가족성 치명적 불면증이 있고, 프리온 단백질의 비정상적 이소폼(isoform)이 이러한 질병에서 뿐만 아니라 쿠루(kuru) 및 면양떨림병(scrapie) (양에서 발견되는 질병)에서 감염제로서 기능할 수 있다. 프리온이라는 용어는 "단백질 감염 물질 (protein infectious agent)"로부터 유래된다 (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982). 불용성 원섬유(fibril)로 중합되는 아밀로이드형성 펩티드 생성시키는 프리온 관련 단백질 (PRP)의 단백분해 절단이 존재한다.
살라병 및 시알라우리아(sialuria)의 다른 유형은 시알산 저장과 관련된 문제를 포함하는 질병이다. 이들 질병은 중증 영아형 (즉, ISSD) 또는 핀란드에서 우세한 느린 진행성 성인형 (즉, 살라병)으로서 나타날 수 있는 보통염색체 열성 신경퇴행 장애이다. 주요 증상은 근육긴장저하, 소뇌 조화운동불능 및 정신 지체이다. 이들 질환 및 질병은 또한 완화용 또는 개선용 치료제를 위해 고려된다.
수초탈락을 일으키는 그 밖의 질환으로는 감염후 뇌염 (급성 파종 뇌척수염인 ADEM으로도 공지되어 있음), 수막염 및 척수에 대한 손상이 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 및 콘주게이트는 이러한 기타 수초탈락 질환을 치료하는 데에 사용되도록 의도된다.
하기 합성 및 생물학적 예는 본 발명의 설명하기 위해 제공된 것으로서, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이루어지지 않는다. 그밖에 달리 기술하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨이다.

Claims (47)

  1. (a) "미츠노부(Mitsunobu)" 또는 관련된 조건 하에서 하나 이상의 활성 화합물의 1차 또는 2차 알코올 치환체를 처리하는 단계; 및
    (b) (a)의 생성물을 "미츠노부" 또는 관련된 조건 하에서 활성인 친핵성 치환체를 함유한 폴리머로 처리하는 단계를 포함하여, 활성 화합물의 콘주게이트(conjugate)를 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 반응 조건이 하나 이상의 용매 중, 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제를 포함하는 방법.
  3. a) 하나 이상의 용매에서, 하나 이상의 하기 화학식 (Ib)의 활성 화합물을 3가 포스핀, 아조디카르보닐 화합물, 및 임의적 3차 아민 첨가제로 처리하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 (Ic)의 폴리머 친핵체를 첨가하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (I)의 콘주게이트를 제조하는 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00047
    Figure 112008087084605-PCT00048
    Figure 112008087084605-PCT00049
    상기 식에서,
    q는 1 내지 100이며;
    A는 각 경우에, 독립적으로 하기 화학식 (II)의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며;
    Figure 112008087084605-PCT00050
    여기서, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서,
    아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, -(Z1)aMb((Z2)cRZ) 또는 -DdEeF-인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며,
    M은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며, 단 M이 -S(O) 또는 -S(O)2인 경우, a 또는 c는 0(zero)이며;
    Z1은 -O-, -S-, 또는 -N(RN)-이며, 여기서,
    RN은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알카노일, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C8)시클로알카노일, -헤테로시클로일, -아로일, -헤테로아로일, -(C1-C6)알콕시카르보닐, 또는 -아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이며, 여기서,
    아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알카노일, 또는 -아로일인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
    Z2는 -O-, -S-, 또는 -N(RN)-이며;
    a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이며, 단 b가 0인 경우, a는 0이며, b가 1인 경우, a는 0 또는 1이며;
    RZ는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬아릴, -헤테로사이클, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며;
    D는 -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(O)-, -C(O)2-, -C(O)(NRN)-, -S(O)2-, -C(S)-, 또는 -C(S)2-이며;
    E는 -CH(Re)-, -CH(Re)CH2-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알케닐-, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, -헤테로사이클-, -아릴-, 또는 헤테로아릴-이며, 여기서
    Re는 -H 또는 -N(R")(RN)이며;
    R"는 -H이거나 Rf와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유결합되며, 여기서,
    Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이거나, R"와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서,
    각 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
    d는 0 또는 1이며;
    e는 0 또는 1이며, 단 E가 -(C1-C6)알콕시-인 경우, e는 1 내지 250이며;
    J는
    a) 하기 화학식 (a)의 기,
    Figure 112008087084605-PCT00051
    [상기 식에서, RA는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)이며;
    RB는 -H, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C6)할로알킬, 또는 (N(RA1))Mb((Z2)cRZ)이며, 단 b가 0인 경우, c는 또한 0이며, 여기서
    각 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, -NO2, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된다];
    또는
    b) 하기 화학식 (b)의 기,
    Figure 112008087084605-PCT00052
    [상기 식에서, Ar2는 Ar1이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    각 R은 독립적으로 -(Z1)aMb((Z2)cRZ) 또는 -DdEeF-이며;
    X는 -N(RN)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(R)2-이다]이고;
    T는
    a) 하기 화학식 (c)의 기,
    Figure 112008087084605-PCT00053
    [상기 식에서, Y는 -O- 또는 -N(RN)-이며;
    W는 -L1-L2-이며, 여기서
    L1은 NR2R3이며, R2 및 R3는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이거나, 이에 결합되는 질소 원자와 함께 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)으로부터 독립적으로 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
    L2는 부재이거나, RN, 또는 -DdEeF-이다];
    또는
    b) 하기 화학식 (d)의 기,
    Figure 112008087084605-PCT00054
    [상기 식에서, G는 아릴 또는 1 내지 3개의 질소를 함유한 모노사이클 헤테로아릴이며;
    R6은 RN 또는 -DdEeF-이며;
    R55는 -M(Z2RZ)이다]이며;
    B는 친핵성 활성 부분으로 작용화된 폴리머인 하기 화학식 (Ia)의 기이며,
    Figure 112008087084605-PCT00055
    상기 식에서, P는 폴리머이며;
    q'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같이 q와 동일하거나 이보다 크며;
    L4는 -DdEeF'f'-이며, 여기서,
    F'는 F 또는 -C(O)-이며;
    f'는 0 또는 1이며;
    Nu는 -N(SO2R4)-, -[S(O)2]N(RN)-, -아릴-O-, -아릴-S-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, -(NC)C(H)S(O)2-, [R4S(O)2]C(H)[S(O)2]-, -[R4S(O)2]C(H)C(O)-, 또는 C(O)O-이며, 여기서,
    아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -S(O)2R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)R5인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며,
    R5는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -아릴, -헤테로아릴이며, 아릴 또는 헤테로아릴은 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로사이클, -헤테로아릴, 또는 -아릴이며, 여기서
    아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
    단 X가 -O- 또는 -N(RN)-인 경우, m은 2이며;
    단 R이 B에 공유 결합되는 경우, n은 1이며, X는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-가 아니다;
    -OH는 F에 공유 결합된다.
  4. 제 3항에 있어서, Nu가 -N(SO2R4)-, -페닐-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, 또는 -C(O)O-이며, 여기서 R4는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 -아릴이며, 아릴은 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, L4가 -D'd'E'e'F"f"-이며, 여기서, D'는 -CH2- 또는 -C(O)-이며; E'는 -CH(Re')-, -(C3-C16)알킬-, 또는 -아릴-이며, Re'는 -H 또는 -NH(RN)이며; F"는 결합 또는 -CH(Rf')-이며, 단 F"는 B에 공유 결합되며, Rf'는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이며, 각 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -NO2, -CN, -할로, 또는 -(Z1)aMb((Z2)cRZ)인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며; d'는 0 또는 1이며; e'는 0 또는 1이며; f"는 0 또는 1인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, A가 각 경우에, 독립적으로 하기 화학식 (III), (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00056
  7. 제 6항에 있어서, Ar1이 페닐인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, X가 -S- 또는 -CH2-이며, m이 1인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (VII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00057
    상기 식에서,
    Y는 -O-이며;
    W는 -L1-L2-이며, 여기서
    L1은 NR2R3이며,
    R2 및 R3은 이에 결합된 질소 원자와 함께, -O-, -S-, 및 -N(RN)으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
    L2는 -DdEeF-이다.
  10. 제 9항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (VIII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00058
    상기 식에서,
    L2는 -DdEeF-이며, 여기서
    D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
    E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
    Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
    F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
    Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
    d는 0 또는 1 이며;
    e는 0 또는 1이다.
  11. 제 10항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (IX)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00059
  12. 제 11항에 있어서, Rz가 -H 또는 -(C1-C6)알킬인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, RZ가 -H인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, X가 -CH2-이며; n이 0인 방법.
  15. 제 13항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (X)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00060
  16. 제 8항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XI)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00061
    상기 식에서,
    R6은 -DdEeF-이며, 여기서
    D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
    E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
    Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
    F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
    Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
    d는 0 또는 1이며;
    e는 0 또는 1이다.
  17. 제 16항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00062
  18. 제 17항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XIII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00063
  19. 제 18항에 있어서, RZ가 -H 또는 -(C1-C6)알킬인 방법.
  20. 제 18항에 있어서, RZ가 -H인 방법.
  21. 제 20항에 있어서, X가 -CH2-이며, n이 0인 방법.
  22. 제 20항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XIV)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00064
  23. 제 7항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XV)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00065
    상기 식에서,
    R6은 -DdEeF-이며,
    D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
    E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
    Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
    F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
    Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
    d는 0 또는 1이며;
    e는 0 또는 1이다.
  24. 제 23항에 있어서, A가 각 경우에, 화학식 (XVI)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00066
  25. 제 24항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XVII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00067
  26. 제 25항에 있어서, RZ가 -H 또는 -(C1-C6)알킬인 방법.
  27. 제 25항에 있어서, Rz가 -H인 방법.
  28. 제 7항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00068
    상기 식에서,
    Y는 -O-이며;
    W는 -L1-L2-이며,
    L1은 NR2R3이며,
    R2 및 R3는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 4개의, -O-, -S-, 및 -N(RN)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클을 형성하며;
    L2는 -DdEeF-이다.
  29. 제 28항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XIX)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00069
    상기 식에서,
    L2는 -DdEeF-이며, 여기서
    D는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
    E는 -CH(Re)-, -(C3-C16)알킬-, -(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)할로알킬-, -(C3-C8)시클로알킬-, 또는 -아릴-이며,
    Re는 -H 또는 -NH(RN)이며;
    F는 결합, -CH(Rf)-, 또는 -CH2CH(Rf)-이며, 단 F는 B에 공유 결합되며,
    Rf는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -아릴, -(C1-C6)알킬아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, 또는 -헤테로아릴이며;
    d는 0 또는 1이며;
    e는 0 또는 1이다.
  30. 제 29항에 있어서, A가 각 경우에, 하기 화학식 (XX)의 화합물인 방법:
    Figure 112008087084605-PCT00070
  31. 제 30항에 있어서, Rz가 -H 또는 -(C1-C6)알킬인 방법.
  32. 제 30항에 있어서, Rz가 -H인 방법.
  33. 제 3항에 있어서, 아조디카르보닐 화합물이 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드, 비스(5-노르보르넨-2-일메틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실) 아조디카르 복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸) 아조디카르복실레이트, 비스(1H,1H,2H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐)아조디카르복실레이트, 또는 폴리머 지지된 아조디카르보닐 화합물인 방법.
  34. 제 3항에 있어서, 아조디카르보닐 화합물이 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 또는 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘)인 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 관련된 조건이 시아노메틸렌트리메틸포스포란, 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 비스(트리페닐포스포니오)옥사이드 비스(트리플루오로메탄설포네이트), 3,3-디메틸-5-(트리페닐포스포니오)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-이드 1,1-디옥사이드, 디메틸 트리부틸포스포라닐리덴말로네이트, 또는 폴리머 지지체 상의 상기에서 기술된 임의의 것인 방법.
  36. 제 3항에 있어서, 임의적 3차 아민 첨가제가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 트리페닐아민, 트리(p-톨릴)아민, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디이소프로필아닐린, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 1-메틸이미 다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 6-(디부틸아미노)-1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔인 방법.
  37. 제 3항에 있어서, 3가 포스핀이 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리(n-프로필)포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리(n-부틸)포스핀, 메틸(디페닐)포스핀, 디메틸(페닐)포스핀, 1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스-(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스-(디페닐포스피노)헥산, (p-디메틸아미노페닐)디페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, 트리스(p-디메틸아미노페닐)포스핀, t-부틸 3-(디페닐포스피노)프로파노에이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(디페닐포스피노)벤조에이트, 1-(디페닐포스피노)-4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)벤젠, 디(4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸)페닐)포스피노벤젠, 또는 폴리머 지지체 상의 상기 기술된 임의의 것인 방법.
  38. 제 3항에 있어서, 용매가 방향족 용매, 염화된 용매, 또는 에테르 용매인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 용매가 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란인 방법.
  40. 제 3항에 있어서, 아조디카르보닐 화합물이 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 디벤질 아조디카르복실레이트, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 1,1'-(아조디카르보닐)비스(4-메틸피페라진), 4,4'-(아조디카르보닐)비스(모르폴린), 또는 N,N'-비스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸) 아조디카르복사미드인 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 아조디카르보닐 화합물이 디에틸 아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)비스(피페리딘), 4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3,5(4H)-디온, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드인 방법.
  42. 제 36항에 있어서, 임의적 3차 아민 첨가제가 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
  43. 제 37항에 있어서, 3가 포스핀이 트리페닐포스핀 또는 트리(n-부틸)포스핀인 방법.
  44. 제 3항에 있어서, q가 1 내지 64인 방법.
  45. 제 3항에 있어서, q가 1 내지 32인 방법.
  46. 제 3항에 있어서, q가 1 내지 16인 방법.
  47. 제 3항에 있어서, q가 1 내지 8인 방법.
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