MX2008014520A - Preparacion de conjugados polimericos de compuestos terapeuticos, agricolas, y de aditivos para alimentos. - Google Patents

Preparacion de conjugados polimericos de compuestos terapeuticos, agricolas, y de aditivos para alimentos.

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Andrei W Konradi
Jenifer L Smith
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Elan Pharm Inc
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Abstract

Esta invención proporciona una síntesis mejorada de los conjugados poliméricos de la fórmula (I), de compuestos terapéuticos, agrícolas, y de aditivos para alimentos. En particular, se describe un proceso para la preparación de conjugados por el tratamiento de los substituyentes de alcoholes primarios o secundarios de los compuestos activos con nucleófilos poliméricos utilizando las condiciones de "Mitsunobu" o condiciones de reacción relacionadas. (ver fórmula (I)).

Description

PREPARACION DE CONJUGADOS POLIMERICOS DE COMPUESTOS TERAPEUTICOS, AGRICOLAS, Y DE ADITIVOS PARA ALIMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procesos para fabricar conjugados poliméricos de compuestos terapéuticos, agrícolas, y de aditivos para alimentos. Más específicamente, la invención se refiere; a procesos que emplean las condiciones de la reacción de "Mitsunobu" para preparar conjugados para su uso en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos de mamíferos, particularmente de los seres humanos, así como aditivos agrícolas y para alimentos. En ciertos aspectos, la invención se refiere al uso de las reacciones de "Mitsunobu" con un alcohol, particularmente un compuesto activo que contiene un alcohol primario o secundario, o un nucleófilo polimérico para formar los conjugados deseados. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fijación de los compuestos biológicamente activos a los polímeros ha, recibido atención significativa y ha llegado a ser un | método común para controlar varias características, por ejemplo, la biodistribución, las características farrnacocinéticas y la toxicidad, de tales compuestos. Una elección frecuente del polímero para su uso es en la fabricación; de conjugados poliméricos de compuestos biológicamente activos es el polietilenglicol (PEG) . El mismo es utilizado ampliamente como un modificador covalente de ! Ref.197992 moléculas biológicamente activas tanto grandes como pequeñas. Para las descripciones de tales conjugados, véase, Eur. Polym. J. 19, No. 12, páginas 1177-1183 (Zaplinsky et al., 1983) et al., Journal of Controlled Reléase 10 (1989) 145-154 (Veronese et al., 1989), y Advanced Group Delivery Reviews, 16, 157-182 (Zaplinsky, 1995). Recientemente se ha descubierto que los conjugados poliméricos de, por ejemplo, antagonistas de a4ß? (VLA-4) han mejorado ampliamente la vida media en el suero. Estos compuestos poliméricos pueden ser preparados utilizando varios métodos sintéticos, incluyendo la formación de carboxamida por la reacción de un éster de la i molécula activa con ! una amina polimérica, la formación del carbamato entre una amina de la molécula activa y un í cloroformiato polimérico, o una formación de carbamato entre un isocianato de la molécula activa y un alcohol polimérico.
Los rendimientos totales de estos métodos son típicamente i menores que los deseables, que involucran frecuentemente medios de purificación y etapas múltiples. Por lo tanto es necesario diseñar un proceso que aisle un conjugado de un inhibidor de VLA-4 ¡ en rendimientos cuantitativos o casi i cuantitativos. La importancia de los conjugados poliméricos indica que existe una necesidad de una síntesis conveniente y eficiente de tales materiales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una síntesis mejorada de los conjugados poliméricos de los compuestos agrícolas, terapéuticos, y de aditivos para alimentos. El proceso de esta invención produce los productos conjugados finales con buenos rendimientos, frecuentemente excelentes. En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para la preparación de conjugados por el tratamiento de los substituyentes de alcoholes primarios o secundarios de los compuestos activos con nucleófilos poliméricos utilizando las condiciones de la reacción de "Mitsunobu" o condiciones relacionadas . En un aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de conjugados de los compuestos activos, que comprende . las etapas de: (a) tratar 'un substituyente de alcohol primario o secundario de al menos un compuesto activo bajo las condiciones de "Mitsunobu" o condiciones relacionadas; y (b) tratar el producto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos activos bajo las condiciones de "Mitsunobu" o condiciones relacionadas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de conjugados de compuestos activos, que comprende las etapas de: (a) tratar un substituyente de alcohol primario o secundario de al menos un compuesto activo con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo y un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente; y (b) tratar él producto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos activos bajo las condiciones de "Mitsunobu". En otro aspecto, la invención proporciona el proceso para la preparación de conjugados de los antagonistas de VLA-4, que comprende las etapas de: (a) tratar un substituyente de alcohol primario o secundario de al menos un antagonista de VLA-4 con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo y .un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente; y (b) tratar el producto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos activos bajo las i condiciones de "Mitsünobu" . En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para la preparación de conjugados de antagonistas de VLA-4, que comprende las etapas de: (a) tratar un substituyente de alcohol primario de al menos un antagonista de VLA-4 con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo y un aditivo de amina terciaria opcional, én al menos un solvente; y (b) tratar el compuesto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos activos bajo las condiciones de "Mitsuhobu". En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para la prepáración de conjugados de antagonistas de VLA-4, que comprende las etapas de: (a) tratar un substituyente de alcohol primario al menos un antagonista de VLA-4 con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente; y (b) tratar el compuesto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos con una pKa de menos 13. En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para la preparación de conjugados de antagonistas de VLA-4, que comprende las etapas de: (a) tratar un substituyente de alcohol primario de al menos un antagonista de VLA-4 con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente; y (b) tratar el compuesto de (a) con un polímero que contiene substituyentes nucleofílieos con una pKa de menos 11· ; En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un conjugado de la fórmula (I), en donde q es desde 1 hasta 100; A, en cada caso, es independientemente un compuesto activo de la fórmula ( II ) , (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo ' o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son independientemente cada uno -N02, -CN, -halo, - (Z1) a b ( (Z2) CRZ) , i o -DdEeF-, en donde M es -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, o -S(0)2- siempre que cuando M sea -S(O) o j-S(0)2, ya sea a o c es cero; Z1 es -O-, -S-, o -N(RN)-, en donde RN es -H, -alquilo de (Ci-Ce) / -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (CI-CÉ) , -haloalquilo de (??-?ß) , -alcanoilo de (CI-CÉ) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo, -arilo, -heteroarilo, -ciclpalcanoilo de (C3-C8) , -heterocicloilo, -aroilo, -heteroaroilo, -alcoxicarbonilo de (Ci-Cg) , o -aril (C1-C6) alcoxicarbonilo, en donde el arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son independientemente -halo, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -alcanoilo de (Ci-C6) , o -aroilo; Z2 es -0-, -S-, o-N(R1|)-; a, b y c son independientemente 0 ó 1, siempre que cuando b es cero, a e\s cero, y cuando b es uno, a es 0 ó 1; R es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -alquilarilo de (Ci-C6) , -heterociclo, -arilo, o -heteroarilo; D es -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(0)-, -C(0)2-, -C(0) (NRN)-, -S(0)2-, !-C(S)-, o -C(S)2-; E es -CH(R¿)-, -CH(Re)CH2-, -alquilo de (C3-Ci6)-, t -alcoxi de (Ci-C6)-, -alquenilo de (Ci-C6)-, -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo' de (Ci-C6) -cicloalquilo de (C3-C8)-, -heterociclo-, -arilo;-, -heteroarilo-, en donde Re es -H o -Ñ (R' ' ) (RN) ; y R' ' es ;-H o junto con Rf forma un heterocicloalquilo; ¡ F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, | -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alguilarilo de { i- ) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloálquilo, -heteroarilo, o junto con R' ' forma un heterocicloálquilo, en donde cada arild o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; d es 0 ó 1; y e es 0 ó 1, siempre que cuando E sea -alcoxi de (Ci-C6)-, e sea 1 a 250; J es : a) un grupo de la fórmula (a) , (a) en donde RA es -(Z^aMbí (Z2)CRZ) ; y RB es -H, -N02, -alquilo de (??-?e) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -arilo, -heteroarilo, -haloalquilo de (Ci-C6) , o - (N (Ral) ) b ( (Z2) CRZ) , siempre que cuando b sea cero, c también sea cero, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -CN, -N02, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; b) un grupo de la fórmula (b) , (R)n ! (b) en donde Ar2 es Ar1; , m es 0, 1, o 2; n es 0, 1, 6 2; cada R es¡ independientemente - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) o -DdEeF-; y X es -N(RN)-:, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, o -C(R)2-; T es: ! a) un grupo de la fórmula (c) , en donde Y es -O- o —N ( RN) - ; y W es -Li-L2-, en donde es -NR2R3,' en donde R y R son independientemente -H o -alquilo de (Ci-C6) , o junto con! el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclo que contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de -0-, -S-, y — ( RN) ; y L2 está ausente, RN, o -DdEeF-; o b) un grupo de la fórmula (d) (d) en donde G es arilo d un heteroarilo monociclico que contiene 1 a 3 nitrógenos; y R6 es RN o -DdEeF-; y R55 es -M (Z2R ) ; B es un grupo de la fórmula (la) ! (la) en donde P es un polímero, q' es mayor1 que o igual a q, como se define en la fórmula ( I ) ; ¡ L4 es -DdEeF"f- en donde I F' es F o -C (0) -; y f' es 0 ó 1 ; i y Nu es -N(S02R4)-, - [S (0) 2] N (RN) -, aril-0-, aril-S-, -N(C(0)CF3)-, , - (NC)C(H)C(0) -, - (NC) C (H) S (0) 2-, -[RS(0)2]C(H) [S(0)2]-¡, -[RS(0)2]C(H)C(0)-, o -C(0)0-, en donde el arilo es,tá substituido opcionalmente con uno o I más grupos que son 'cada uno independientemente -N02, -CN, -S(0)2R5, -C(0)0R5, o C(0)R5, en donde R5 es cada ¡ uno independientemente H, -alquilo de (Ci-C6) , -alquenilo [ de (Ci-C6) , -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo, -arilo', -heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -alquenilo de (C!-C6) , i -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo, -heteroarilo, o -arilo, en donde el arilo ' o heteroarilo está substituido opcionalmente con l a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -¡(Z1) aMb ( (Z2) CR ) ; siempre que cuando X 'sea -O- o -N(RN)-, entonces m es dos; y siempre que cuando R: este unido covalentemente a B, n es uno y X no es -0-, -S-, -|S(0)-, o -S(0)2-; en donde el proceso comprende las etapas de: a) tratar, en al menos un solvente, al menos un compuesto activo de la fórmula '(Ib), (Ib) en donde A es como se, definió en la fórmula (I), y -OH está unido covalentemente a F; con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y un ¡aditivo de amina terciaria opcional; y b) agregar un nucleófilo polimérico de la fórmula (le) , En otra modalidad, la invención proporciona un proceso par preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) - , - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde i R4 es -alquilo de (Ci-Ce) , -haloalquilo de (Ci-Ce) , o -arilo, en donde el ¡arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, halo, o y A, D, E, F, F' , G, ¡J, L1, L2, L4, M, P, R, RA, RB, RN, R , Re, Rf, R2, R3, R6, R55, R" , T, W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, f' , m, n, q, q' , Ar1, y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) · En las modalidades de la invención, el grupo Nu-H de la fórmula (Ic) tiene carácter nucleofilico . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z1)aMb( (Z2)CRZ) ; ' L4 es -D' d'E' e- F' ' f" - , en donde D' es -CH2- b -C(0)-; E' es -CH(Re')-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H o -?-?? (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf<)- siempre que F' ' este unido covalentemente ja B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci~C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1} e' es 0 ó 1; y f " es O ó G; y A, D, E, F, G, J, L1, L2, M, P, R, RA, RB, RN, RZ, RE, RF, R2, R3, R6, R55, R" , T, W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q' , Ar , y Ar son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para la preparación del conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es j independientemente un compuesto de la fórmula (III), (IV), '(V) o (VI), Nu es -N(S02R4)-, -fénil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son j independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D' d-E' e' F' ' t- · -, en donde D' es -CH2- o -C(0)-; E' es -CH(Re»)-, -alquilo de (C3-C16) -, o -arilo-, en I donde : Re- es -H o -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf')-, siempre que F' ' este unido covalentemente |a B, en donde Rf< es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno 1 independientemente -N¡02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó I;1 e' es 0 ó 1;; y f" es 0 ó 1; y D, E, F, G, L1, L2,' M, P, R, RA, RB, RN, R , Re, Rf, R2, R3, 1 R6, R" , W, X, Y, Z1,! Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q' , Ar1, y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solamente; o R6 está unido covalentemente a B, y cada uno contiene solamente un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es 1 independientemente un compuesto de la fórmula (III), (IV), (V) o (VI); Ar1 es fenilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde ! I R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z^aMtí (Z2)CR ) ; L4 es -D' d'E' e' F' ' f" - , en donde D' es -CH2- p -C(0)-; 1 E' es -CH(Re )-, -alquilo de (C3-Ci6) -, o -arilo-, en donde j Re' es -H, o j -NH (RN) ; ?" ' es un enlace o -CH(Rf<)_ siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf< es -H, j -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CR ) ; d' es 0 ó 1; e' es 0 ó 1;; y f" es 0 ó 1; y D, E, F, G, L1, L2,j M, P, R, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R" , W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En los aspectos preferidos, solo W o R6 están unidos covalentemente a B, cada uno contiene solamente un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde ¡ A en cada caso es independientemente un compuesto de la fórmula (III), (IV), : (V) o (VI); X es -S- o -CH2-; m es 1; ! Ar1 es fenilo; u es -N(S02R4)-, -ffcnil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde R4 es -alquilo de (d-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Zx)aMb( (Z2)CRZ) ; L4 es -D' d'E' ß' F' ' f -, j en donde D' es -CH2- :o -C (O) -; ?' es -CH(Re:')_f -alquilo de (C3-Ci6) , o -arilo-, en donde ¡ Re' es -H o -jNH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' esté unido covalentemente a B, en donde Rf< es -H, -alquilo de (??-?ß) , -haloalquilo de (CI-CÉ) -arilo, o -heteroarilo; en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N¡02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CR ) ; d' es 0 ó 1; e' es 0 ó 1; y f" es 0 ó 1; y D, E, F, G, L1, L2,: M, P, R, RA, RB, RN, R , Re, Rf, R2, R3, R6, R" , , X, Y, Z1,, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron ¡ en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solo W o R6 está unido covalentemente a B, y cada uno contiene solamente un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de; la fórmula (I), en donde A en cada caso es un !compuesto de la fórmula (VII), (VID j X es -S- o -CH2-; ; Y es -0-; ! W es -Li~L2-, en donde Li es -NR2R3, en donde R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclo que contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de -0-, -S-, y -N(RN); y ! i L2 es -DdEeF-; u es -N(S02R4)-, -fenil-0-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) o -C(0)0-, en donde R es -alquilo de (??-?e) , -haloalquilo de (??-?e) , o i -arilo, en donde ¡ el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -?02, -CN, -halo, o es -D'd.E'e.F" --, en donde D' es -CH2- ¡o -C(0)-; E' es -CH(R, -, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H o -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ja B, en donde Rf es -H, i -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; i d' es 0 ó 1;' e' es 0 ó 1; y f" es 0 ó 1; y D, E, F, M, P, R, RN, Rz, Re, Rf, R" , Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En los aspectos preferidos, solo W está unido covalentemente a B, y cada W contiene ¡solamente un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un compuesto de la fórmula (VIII) , (VIII) ; X es -S- o -CH2-; ; 1,2 es -DdEeF-, en donde D es -CH2- o -C (O) -; ¡ i E es -CH (Re) -, -alquilo de (C3-Ci6)-, -Ci-oxi-, -haloalquilo de (C1-C6)-, -cicloalquilo de (C3-Cg)-, o -arilo, en donde Re es -H o -NH (RN) ; F es un enlace, -CH(Rf) -, o -CH2CH(Rf) -, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo lquilo, o -heteroarilo; d es 0 ó 1; y e es 0 ó 1; ¡ i Nu es -N(S02R ) -, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) o -C(0)0-, en donde R4 es -alqui!lo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci- &) , o I -arilo, en donde ' el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1)aMb( (Z2)CRZ) ; L es -D' d' E' e< F' ' f' -, en donde D' es -CH2- ø -C(0)-; E' es -CH(Re-) -/ -alquilo de (C3-Ci6) -, o -arilo-, en donde Re- es -H, o : -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf ) - siempre que F' ' este unido covalentemente ja B, en donde Rf es -H, : -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;! e' es 0 ó 1;¡ y f" es 0 ó l!; y M, P, R, RN, R , Z1 , Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solo L2 está unido bivalentemente a B, y cada L2 contiene solamente un enlace ai B. En otra modalidad, la invención proporciona un i proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde ¡ A en cada caso es un icompuesto de la fórmula (IX), de (Ci-C6) , -arilo, lo de (C3-C8) , - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ¡ i R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, j i i I en donde el ¡arilo está substituido opcionalmente con i 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o ( z aMb í (Z2)CR ) ; L4 es -D'd.E'e'F' 'f<<-, ¡en donde D' es -CH2- p -C (0) -; E' es -CH(Rj')-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde es -H, o NH (R F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ¡a B, en donde i Rf> es -H, j -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cada arilo o héteroarilo está substituido son cada uno ( ( Z2) CRZ) ; Ar2 son como se proporciona un i proceso para prepar r el conjugado de la fórmula (I), en donde j I A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (IX) ; Rz es -H o -alquilo d¡e (Ci-C6) ; I X es -S- o -CH2-; Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, ,o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o i -C (0) 0-, en donde | R4 es -alquijlo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o i -arilo, ! i en donde el Iarilo está substituido opcionalmente con I 1 a 4 grupos que sorji independientemente -N02, -CN, -halo, o n donde -C(0)-; - -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en NH (Rw) ; lace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ¡a B, en donde I Rf es -H, ' -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de i (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde caida arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó l;i e' es 0 ó 1;¡ y f " es O ó 1; y M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) , en donde ¡ A en cada caso es un ^compuesto de la fórmula (IX), Rz es -H; X es -S- o -CH2-; ? i Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -f nil-O-, -N (C (O) CF3) - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde j R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (??-?d) , o -arilo, en donde el i arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o I -(Z1)aMh{ (Z2)CRZ) ; ! L4 es -D'd'E'e'F''f"-, en donde D' es -CH2- p -C(0)-; E' es . -CH (R¿- ) -/ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re' es -H, o -NH (Rw) ; enlace o -CH(Rf)- siempre que Y'' este unido covalentemente ¡a B, en donde lo (Ci-C ituido opcio a uno indep y M, omo se defin na un proce a (I) en do A en Rz es X es -CH2; -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D' d-E'e'F' ' t><- , en donde D' es -CH2- o -C(0)-; E' es -CH(Re )-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o i -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci~ ?d) , -arilo, o -heterbarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente - 02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;' e ' es 0 ó 1 ;¡ f" es 0 ó i; y M, P, RN, Z1, Z2 a, b, c, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) , en donde ; A en cada caso es un icompuesto de la fórmula (X) , '· W ' Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de ,(Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, io -heteroarilo; u es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde : R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-Ce) , o -arilo, en donde el ¡arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D'd'E'e'F' ' t<<-, \ en donde D' es -CH2- b -C(O)-; E' es -CH(Re')-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o; -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente la B, en donde Rf es -H, : -alquilo de (CI-CÉ) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N¡02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;| e' es 0 ó 1; y f" es 0 ó 1; y M, P, RN, Z1, Z2,, a, b, c, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En otra mddalidad, la invención proporciona un i proceso para preparar un conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XI), (xi); X es -S- o -CH2-; : m es 1 ; : j Nu es -N(S02R4)-, -f nil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ¡ R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, ; en donde el jarilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o (Z2)CRZ) ; ' L4 es -D' d'E' e'F' ' f-, en donde D' es -CH2- o -C(O)-; i E' es -CH(Re>)-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re< es -H, o -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ,a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (C1-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1; e' es 0 ó 1; y f" es 0 ó 1; R6 es DdEeF-, en donde D es -CH2- o¡ -C (O) -; E es -CH(Re)-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilo de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o -arilo-, en donde Re es -H o -NH(RN); F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, i -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -aiquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloálquilo, o -heteroarilo; y G, M, P, R, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como I se definieron en la fórmula (I) . En los aspectos preferidos, solo -DdEeF- está unido covalentemente a B, y cada -DdEeF-contiene solamente un' enlace a B. i i En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XII) , (xii) ; X es -S- o -CH2-; .1 Nu es -N(S02R )-, -fénil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o I i -C(0)0-, en donde ¡ I R es -alqui¡lo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L es -D'd'E'e'F" f"-, !en donde D' es -CH2- b -C(O)-; E' es -CH(Re!' ) ~/ -alquilo de (C3-Ci6) -, o -arilo-, en donde ¡ Re' es -H, o j-NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf ) - siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf< es -H, : -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, I en donde cada arilo o héteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1 ;( e ' es 0 ó 1 y f " es 0 ó 1; R6 es DdEeF-, en donde D es -CH2- o, -C (O) -; E es -CH(Re) -, -alquilo de (C3-Ci6) -, -alcoxi de (Ci-C6) -, -haloalquilo de (Ci-C6) -, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o -arilo-, en donde Re es -H o -NH(RN) ; F es un enlace, -CH(Rf) -, o -CH2CH(Rf) -, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, , -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-Cs) , -heterocicloalquilo, o -héteroarilo; d es 0 ó 1 ; ! y e es 0 ó 1; ; y M, P, R, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solo -DdEeF- está unido covalentemente a B, y cada -DdEeF-contiene solamente un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparár el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XIII), X es -S- o -CH2; Rf es -H, -alquilo de, (Cj.-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de ;(Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-Cs) , heterocicloalquilo, o -heteroarilo; Nu es -N (S02R4) -, -fénil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde ¡ R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el ¡arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que soiji independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z1)aMb( (Z2)CR ) ; ;¦ L es -D'd'E'e'F' ' f--, ¡ en donde i i D' es -CH2- 0 -C (0) -; E' es -CH(Re')-/ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde i Re- es -H, o '-NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ja B, en donde Rf< es -H, ! -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cáela arilo o heteroarilo está substituido I opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente - 02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;' e' es 0 ó 1;' y i f " es 0 ó 1; y , P, R, RN, Rz, Z1,, Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) en donde A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XIII); Rz es -H- o -alquilo de (Ci-C6) ; X es -S- o -CH2-; Rf es -H, j -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de i (Ci-C6) , -arilo, -aiquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-0-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) substituido opcionalmente con 1 endientemente -N02, -CN, -halo, donde C(0)-; E' es -CH (Re¡' ) - , -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, donde I ! í Re- es -H, o l-NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente \a B, en donde Rf es -H, I -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de I (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido i opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CR ) ; d' es 0 ó 1;¡ e' es 0 ó 1;| y f " es 0 ó l|; y M, P, R, RN, Z1, z , a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se I definieron en la fórmula (I) . i En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XIII); Rz es -H; " , X es -S- o -CH2-; ; Rf es -H, -alquilo dej (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, i -alquilarilo de ¡(Ci-Cg), -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, jo -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o 1 -(Z^aMbí (Z2)CRZ) ; i L4 es -D' d-E' e' F' ' f - , j en donde I D' es -CH2- b -C (0) -; E' es -CH(RJ-)-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o ¦ -NH (RN) ; Y'' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente ja B, en donde Rf es -H, ¡ -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, o -heteroarilo, I en donde cad I a arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno j independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;; e' es 0 ó 1;¡ y f ' ' es 0 ó 1; y M, P, R, RN, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde i A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XIII); Rz es -H; X es -CH2-; : n es 0; 1 Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, jo -heteroarilo; u es -N(S02R4)-, -fenil-0-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ¡ R4 es -alquijlo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D' d-E' e' F' ' f-, : en donde D' es -CH2- jo -C (O) -; E' es -CH(Re') ~í -alquilo de (C3-C16)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o -NH(RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, 1 en donde cada arilo o héteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;¡ f" es 0 ó 1; y , P, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde ¡ A en cada caso es un :compuesto de la fórmula (XIV) ; Rf es -H, -alquilo de' (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de :(Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -ffcnil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde : R4 es -alquilo de (??-?ß) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o I -arilo, en donde ¡ el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D'd'E'e'F"£"-, en donde D' es -CH2- b -C(0)-; E' es -CH(Re') -/ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde ¡ i Re- es -H, o! -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf-)- siempre que F' ' este unido covalentemente ¡a B, en donde Rf es -H, ! -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, o -heteroarilo, i en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente - 02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1; e' es 0 ó 1,· y f" es 0 ó ¡; i y M, P, RN, Z1, Z2,! a, b, c, q, q' , y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I) . En otra módalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XV) , i (XV) , en donde solamente R6 es un enlace y cada R6 contiene solamente un enlace a B; Nu es -N(S02R4) -, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C (O) O-, en donde R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde ! i el arilo esitá substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z^ aMb í (Z2) CRZ) ; L4 es -D'd'E'e'F"f"-, ¡en donde i D' es -CH2- o -C (O) -; E' es -CH (Ré-)_í -alquilo de (C3-Ci6) -, o -arilo-, en donde ; Re- es -H, o! -NH (RN) ; i F ' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-Ce) / -haloalquilo de (Ci~ C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -Np2, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; I d' es 0 ó l;i i e' es 0 ó 1;¡ y f " es 0 ó lí; R es DdEeF-,¡ en donde D es -CH2- o j -C (O) -; E es -CH(Re')-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilo de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o -arilo-, en donde Re es -H o -NH (RN) ; F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; d es 0 ó 1 ; y e es 0 ó 1; j y G, M, P, Rft, RB, RN,¡ Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, y q' son como se I definieron en la fórmula (I) .
En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde , A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XVI), (XVI) ; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o I -C(0)0-, en donde | R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde : I el arilo esjtá substituido opcionalmente con 1 a 4 i grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D' d'E' e-F' ' f-, ! en donde D' es -CH2- jo -C (O) -; E' es -CH (Re' ) -, -alquilo de (C3-C16) -, o -arilo-, en donde ; -CH(Rf<)_ siempre que F' ' este unido covalentemente ; a B, en donde Rf es -H, ; -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con úno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;: e' es O ó l;j y f' ' es 0 ó i; R6 es DdEeF-, en donde D es -CH2- -C (0) -; E es -CH(Re)-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilp de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o -arilo-, en donde Re es -H o - H (RN) ; F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentiemente a B, en donde Rf es -H, ' -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; y M, P, RA, RB, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, y q' son como se definieron en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solo -Dd-EeF- está enlazado covalentemente a B, y cada -DdEeF-contiene solo un enlace a B. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) , en donde A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XVII), ! (XVII) ; Rf es -H, -alquilo del (CI-CÉ) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, I -alquilarilo de l(Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, ¡o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o i -C(0)0-, en donde (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con no o más grupos que son cada uno independientemente -N:02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;; f " es 0 ó ?; y M, P, RA, RB, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, y q' , son como se definieron en la fórmula (I) . I I En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) en donde A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XVII); j Rz es -H o -alquilo de (Ci-C6) ; Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, ¡o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fénil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ¡ R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son injdependientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z1)aMb( (Z2)CR ) ; L4 es -D'd'E'e'F' 'f-, ; en donde D' es -CH2- jo -C (O) -; E' es -CHfRe'')-/ -alquilo de (C3-C16) -, o -arilo-, en I donde Re- es -H, o , -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, j -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno I independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CR ) ; d' es 0 ó 1 e ' es 0 ó 1 ;! y f " es 0 ó 1; y , P, RA, RB, RN, ; Z1, Z2, a, b, c, q, y q' , son como se i definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XVII); i Rz es -H; ! Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de ¡ (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; u es -N(S02R4)-, -f¡enil-0-, -N (C (O) CF3 ) - , - (NC) C (H) C (O) -C(0)0-, en donde R4 es -alquijlo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde j el arilo esjtá substituido opcionalmente con 1 a 4 -N02, -CN, -halo, o E' es -CH(Rj')-^ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en i donde ¡ Re- es -H, o ¡ -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este I unido covalentemente ja B, en donde i Rf es -H, j -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , opciona indepen y M, P definie proceso donde I j j A en cada caso es un -compuesto de la fórmula (XVIII) , (XVIII) Y es -0-; ; W es -L1-L2-, en donde I Li es NR2R3, ¡en donde R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno unido a los 1 mismos, forma un heterociclo que contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de -O-, -S-, y —N ( RN) ; y ; L2 es -DdEeF^; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-0-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ' R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o n donde -C (O) -; E' es -CH(Re')-f -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o -NH ( R ) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf _ siempre que F' ' este unido covalentemente ¡a B, en donde Rf es -H, -alquilo de {Ci- e) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cad I a arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;| i e' es 0 ó 1;' y f" es 0 ó 1; y D, E, F, M, Pi, RA, RB, RN, Re, Rf R" , Z1, Z2, i a, b, c, d, e, q, y q' , son como se definieron en la fórmula (I). En los aspectos preferidos, solo W está unido covalentemente a B, y cada W contiene solo un I enlace a B. ¡ En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde ! A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XIX) , (XIX) Y es -0-; ¡ heteroarilo; ¡ I d e s 0 ó 1 ; y e es 0 ó 1 ; Nu e s -N (S02R4)! -, -f enil-O- , - (C (O) CF3) -, (NC) C (H) C (O) -, o C(0)0-, en donde R es -alquilo de (Ci-C 61 r -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde el arilo esltá substituido opcionalmente con 1 a 4 i grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o L4 es -D' d'E' e- F' ' f -, en donde D' es -CH2- o -C(0)-; E' es -CH(Rg')-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde ! Re- es -H, o ¡ -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este i unido covalentemente ia B, en donde I Rf es -H, ¡ -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de I (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cada arilo o héteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; e' es 0 ó 1,· y f' ' es 0 ó 1; y , P, RA, RB, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, y q' , son como se definieron en la fójrmula (I). En los aspectos preferidos, solo L2 está unido coyalentemente a B, y cada L2 contiene solo un enlace a B. j En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en i donde ¡ A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XX) , (XX); Rf es -H, -alquilo dej (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de ¡(Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, jo -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (0) CF3) -, - (NC) C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en donde | R4 es -alquijlo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (??-?e) , o i -arilo, en donde j el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 i grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z^aMbí (Z2)CR2) ; I L4 es -D' d'E' e' F' ' f- , i en donde D' es -CH2- o -C(0)-; E' es -CH(RJ')-/ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o i -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente |a B, en donde Rf es -H, I -alquilo de (Ci-Ce) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno I independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CR ) ; d' es 0 ó 1; e' es 0 ó l;i y f ' ' es 0 ó 1; y M, P, RA, RB, RN, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, y q' , son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde i i A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XX) ; Rz es -H o alquilo de (Ci-C6) ; Rf es -H, -alquilo de¡ (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de |(Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o I -C (O) O-, en donde ¡ R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o -arilo, en donde [ el arilo es;tá substituido opcionalmente con 1 a 4 i grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z1)aMb( (Z2)CR ) ; L4 es -D' d'E' e- F' ' f -, ¡en donde D' es -CH2- b -C (O) -; E' es -CH(Re')-/ -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o -NH ( R ) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf<)_ siempre que F' ' este unido covalentemente ,a B, en donde Rf> es -H, ¡ -alquilo de (Ci-Ce) , -haloalquilo de i (Ci-C6) , -arilo, o -héteroarilo, en donde cáela arilo o héteroarilo está substituido I opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;' e' es 0 ó 1; y f " es 0 ó 1; y M, P, RA, RB, RN, < Z1 , Z2, a, b, c, q, y q' , son como se definieron en la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en i donde ¡ A en cada caso es un ¡compuesto de la fórmula (XX) ; Rz es -H; ! Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -héteroarilo; Nu es -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, - (NC) C (H) C (O) -, o -C(0)0-, en donde ¡ R4 es -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , o i -arilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -N02, -CN, -halo, o -(Z1)aMb( (Z2)CRZ) ; j L4 es -D' d'E' ß' ' ' en donde D' es -CH2- o -C (0) -; E' es -CH(Re>)-, -alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H, o -NH (RN) ; F' ' es un enlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este i unido covalentemente 'a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-Ce) , -arilo, o -héteroarilo, I en donde cada arilo o héteroarilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1;; e' es 0 ó l,v y f" es 0 ó 1'; I y M, P, RA, RB, RN, ¡Z1, Z2, a, b, c, q, y q' , son como se definieron en la fórmula (I). En las modalidades preferidas, solamente J, Ar1, y T están unidos covaleitemente a B, y cada uno contiene un j enlace a B. En los procesos preferidos de la invención, el compuesto de azodicarbonilo es el azocarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, ; 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, N, N, N' , N' -tetrametil | azodicarboxamida, o 1,1'- (azodicarbonil) bis (piperidina) . En los procesos preferidos de la invención, el solvente es un solvente aromático, un solvente clorado, o un solvente etéreo. En los procesos preferidos particularmente de la invención, ;el solvente es un diclorometano o tetrahidrofurano . ¡ i En los procesos preferidos de la invención, el compuesto de azodicarbonilo es el azodicarboxilato de dimetilo, azocarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2,2,2-tricloroetilo ) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H- I 1,2, 4-triazol-3, 5 (4H)|-diona, ?,?,?' ,?' -tetrametil í azodicarboxamida, 4 , 7-dimetil-3 , 5 , 7-hexahidro-l , 2 , 4 , 7-tetrazocin-3, 8-diona ,¡ 1,1'- (azodicarbonil) bis (piperidina) , 1,1' - (azodicarbonil) bis (4-metilpiperazina) , 4,4'- i (azodicarbonil) bis (morfolina) , o azodicarboxamida de ?,?'-bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetilo) . En los procesos preferidos particularmente de i la invención, el compuesto de i azodicarbonilo es : el azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de ; diisopropilo, azodicarboxilato de di-tere-butilo, 1, 1' - (azodicarbonil) bis (piperidina) , 4-metil-3H-1,2, 4-triazol-3, 5 (4H)í-diona, o , , ' ,?' -tetrametil i azodicarboxamida . | En los pro'cesos preferidos de la invención, el aditivo de amina terciaria opcional es trietilamina, N-etildiisopropilamina, o 4-dimetilaminopiridina . En los pro'cesos preferidos de la invención, la fosfina trivalente esj trifenilfosfina o tri (n-fosfina ) . I En los procesos preferidos de la invención, q es desde 1 hasta 64. En otros procesos preferidos de la invención, q es 1 a 32. En todavia¡ otros procesos preferidos de la i invención, q es desdé 1 hasta 16. En todavía1 otros procesos preferidos de la invención, q es desde 1 hasta 8. El valor de "q" puede ser un número entero o cualquier número diferente de 0 que esté considerado dentro de los intervalos anteriores. i Así, en los ¡procesos de la invención, las cantidades del compuesto activó que lleva un grupo hidroxilo y el polímero que contiene los substituyentes nucleofílieos serán ajustadas para lograr la estequiometría de la reacción apropiada para producir un producto con el número deseado, en promedio, de los grtipos del fármaco activo por molécula del polímero. ¡ En otra mqdalidad, la invención proporciona un proceso para preparar los conjugados de la fórmula (I), en i donde el compuesto de azodicarbonilo es el azodicarboxilato i de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2,2,2-tricloroetilo) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H-1, 2, 4-triazol-3, 5 (4H)¡-diona, ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida, : 4 , 7-dimetil-3 , 5 , 7-hexahidro-l , 2 , 4 , 7-tetrazocin-3, 8-diona,^ 1, 1' - (azodicarbonil) bis (piperidina) , 1,1'- (azodicarbonil ) bis (4-metilpiperazina ) , 4,4'- (azodicarbonil) bis (morfolina) , ?,?' -bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetil azodicarboxamida, bis ( 5-norbornen-2-ilmetil ) azodicarboxilato, bis(lH, 1H, 2H, 2H-perfluorodecil ) azodicarboxilato, bis (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctil ) azodicarboxilato, bis (1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perfluorononil ) azodicarboxilato, o un compuesto de azodicarbonilo soportado sobre un polímero. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde el compuesto de azodicarbonilo es el azocarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, 4-metil-3H-l , 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, N, , ' , N' -tetrametil ; azodicarboxamida, o 1,1'- (azodicarbonil) bis (piperidina) .
En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para prepara'r el conjugado de la fórmula (I) , en donde las ¡ condiciones relacionadas son cianometilentrimetilfiosoforano, cianometilentributilfjosforano, bis ( trifenilfosfonio) óxido i bis ( trifluorometanosuilfonato) , 3, 3-dimetil-5- i (trifenilfosfonio) -1,|2, 5-tiazolidin-2-ida 1, 1-dióxido, I tributilfosforanilidejnomalonato de dimetilo, o cualquiera de los listados previamente sobre un soporte polimérico. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para prepara.r el conjugado de la fórmula (I), en donde el aditivo ! de amina terciaria opcional es i trimetilamina, | trietilamina, tri (n-propil ) amina, I triisopropilamina, tiri (n-propil) amina, triisopropilamina, N-etildiisopropilamina trifenilamina, tri (p-tolil) amina, tetrametiletilendiamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N, N-dimetilpiperazina, 4-dimetilaminopiperidina , N,N- I dimetilanilina, N, -dietilanilina, N, N-diisopropilanilina, N-metilpirrolidina, p!iridina, piperazina, pirimidina, 1-metilimidazol , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] -5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2] octano, o 6- (dibutilamino )-l,¡8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno . I En otra modalidad, la invención proporciona un i proceso para preparár el conjugado de la fórmula (I), en donde la fosfinja trivalente es trifenilfosfina , trimetilfosfina, trietilfosfina, tri (n-propil) fosfina, triisopropilfosfina, tri (n-butil) fosfina, metil (difenil ) fosfinaj, dimetil ( fenil) fosfina, 1,2-bis- (difenilfosfino) etano., 1 , 3-is- (difenilfosfino) propano, 1,4-bis- (difenilfosfino) bjutano, 1, 5-bis- (difenilfosfino) pentano, 1, 6-bis (difenilfosfino) hexano, (p-dimetilaminofenil) difjenilfosfina, difenil (2-piridil) fosfina, t tris (p-dimetilaminofenil ) fosfina, 3- (difenilfosfino) propa,noato de t-butilo, 4-(difenilfosfino) benzoato de 2- ( trimetilsilil ) etilo, 1- (difenilfosfino) -4- (1¡H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecil) benceno, di (4- ( 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctil) fenil) fosfinobenceno, o cualquiera de los listados previamente sobre un soporte polimérico. ' En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en I donde el solvente es un solvente aromático, un solvente clorado, o un solvente de éter. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde el solvente es benceno, tolueno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, éter dietilico, éter bis (2-metoxietilico) , éter bis (2-etoxietilico) , 1, 2-dimetoxietano, l,3-bis(2-metoxietoxi ) etano, dioxano, tetrahidropirano, o tetrahidrofurano . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparár el conjugado de la fórmula (I), en donde el solvente es el benceno, tolueno, diclorometano, éter dietilico, o tetrahidrofurano . En una modalidad preferida, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde el solvente es el diclorometano o tetrahidrofurano . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I) , en donde el compuesto cié azodicarbonilo es el azodicarboxilato de dimetilo, azocarbpxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azddicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2,2,2-tricloroetilo) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H- 1, 2, 4-triazol-3, 5 (4H)!-diona, ?,?,?' ,?' -tetrametil i azodicarboxamida , 4 , 7-dimetil-3 , 5 , 7-hexahidro-l , 2 , , 7- I tetrazocin-3 , 8-diona,j 1,1'- (azodicarbonil) bis (piperidina) , 1,1'- (azodicarbonil) bjis (4-metilpiperazina) , 4,4'-(azodicarbonil) bis (morfolina) , o N, N' -bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) azodicarboxamida. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde el compuesto de azodicarbonilo es el azodicarboxilato i de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, i azodicarboxilato \ de di-terc-butilo, 1,1'- I I (azodicarbonil ) bis (piperidina) , 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol- 3, 5 (4H) -diona, o N, ?,?' , N' -tetrametil azodicarboxamida . En la modalidad preferida, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde el aditivo :de amina terciaria opcional es la trietilamina, N-etildiisopropilamina , o 4-dimetilaminopiridina .i i En otra modalidad, la invención comprende el proceso i para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde la fosfina trivalente es la trifenilfosfina o tri (n-butil ) fosfina . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde q es 1 a 64. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde q es 1 a 32. j i En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde q es 1 a 16. i En otra mqdalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde q es 1 a 8. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el conjugado de la fórmula (I), en donde q es 1 a 4. Como se señaló anteriormente, esta invención i proporciona los procesos para la preparación de los conjugados de los compuestos agrícolas, terapéuticos, y de aditivos para alimentos. Los conjugados comprenden uno o más compuestos activos fijados covalentemente a un polímero en un sitio o en sitios . múltiples, en donde los conjugados resultantes tienen ¡el mismo tipo de actividad que el compuesto activo. Por ejemplo, si el propio compuesto activo fijado es un antagonista de VLA-4, entonces el conjugado es también un antagonista de VLA-4. i En un aspecto, los compuestos activos y los conjugados resultantes son los compuestos que inhiben la adhesión de los leucocitos y, en particular, la adhesión de los leucocitos mediada, al menos en parte, por las a integrinas . El proceso j de la presente invención emplea la reacción de " itsuno u", una reacción de condensación de los alcoholes con un nucleófilo en la presencia de una fosfina trivalente, un azodicarboxilato apropiado, y un aditivo de amina terciaria En las substituyente de alcohol primario o secundario de al menos un compuesto activo reacciona con los nucleófilos poliméricos en la presencia de fosfina trivalente, 1 el reactivo de azodicarbonilo, y un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente, i para dar los conjugados. El tipo de enlace que puede ser formado haciendo reaccionar un substituyente de alcohol primario o secundario del compuesto activo con un nucleófilo polimérico es diverso; por ejemplo, enlaces de carbono-oxigeno, enlaces de , carbono-nitrógeno, enlaces de carbono-azufre, y enlaces ¡ de carbono-carbono todos pueden ser formados por la reacción con el nucleófilo apropiado como es reconocido por un exp;erto en el arte. Los grupos funcionales nucleofilicos que reaccionan con los substituyentes del alcohol primario o secundario de los compuestos activos incluyen, por ejemplo, ácidos carboxilicos, fenoles, ß-cetoésteres, sulfonamidas , trifluoroacetamidas , ¦ ariltioles, a-cianoacetatos , y semejantes. Otros ejemplos de los nucleófilos que pueden ser utilizados en el proceso de la invención pueden ser encontrados en Organic Reactions, 1992, 42, 335-656, que es incorporado en la presente para referencia en su totalidad. Los ejemplos de las fosfinas trivalentes incluyen, pero no están limitadas a, trifenilfosfina, trimetilfosfina, i trietilfosfina, trii(n-propil) fosfina, triisopropilfosfina, tri (n-butil) fosfina, [ metil (difenil) fosfina, dimetil (fenil) fosfina, 1 , 2-bis- (difenilfosfino) etano, 1,3-bis- (difenilfosfino) etano, 1 , 4-bis- (difenilfosfino) butano, 1 , 5-bis- (difenilfosfiho) pentano, 1,6-bis (difenilfosfino) hexano, (p-dimetilaminofenil ) difenilfosfina , difenil (2-piridil) fosfina, tris (p-dimetilaminofenil ) fosfina , 3-(difenilfosfino) propanoato de t-butilo, 4- (difenilfosfino) benzoato de 2- ( trimetilsilil ) etilo, 1-( difenilfosfino) -4- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecil ) benceno, di (4- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorpoctil ) fenil) fosfinobenceno, y cualquiera de las fosfinas listados previamente unidas covalentemente a un soporte polimérico. Unas fosfinas trivalentes preferidas son la trifenilfosfina o la tri(n-butil ) fosfina . ! Los reactivos de azodicarbonilo son generalmente los ésteres o amidas de ácidos azodicarboxilicos , e incluyen, pero no están limitados a, azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2,2,2-tricloroetilo) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H-1, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, N, N, N' , ' -tetrametil azodicarboxamida, ¡ 4, 7-dimetil-3, 5, 7-hexahidro-l, 2, 4, 7- i tetrazocin-3, 8 -diona, 1,1'- (azodicarbonil ) bis (piperidina ) , 1,1'- (azodicarbonil ) bjis (4-metilpiperazina ) , 4,4'-( azodicarbonil) bis (morfolina) , N, N' -bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetil azodicarboxamida, bis ( 5-norbornen-2-ilmetil ) Definiciones El término "compuesto activo" como se utiliza en la presente, significa cualquier compuesto terapéutico, agrícola, o de aditi os para alimentos que exhibe un efecto i farmacodinámico benéfico cuando se administra a un ser humano o animal. Los ejemplqs de los compuestos activos incluyen los antagonistas de VLA-4¡ como se definieron en la presente. El término : "alifático" como se utiliza en la presente, significa ¡cualquier grupo que contenga un grupo i alquilo, alquilenilo: o alquinilo como se definió en la presente. El término i "alcanoilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se definió en la presente, anexo a la! porción molecular original a través de un grupo carbonilo, ! como se definió en la presente. Los ejemplos representativos del alcanoilo incluyen, pero no están limitados a, | acetilo, 1-oxopropilo, 2 , 2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo . El término ¡ "alquenilo" como se utiliza en la presente, significa ! un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-buteniló, 4-pentenilo, y 5-hexenilo. El término l'alcoxi" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se definió en la presente, anexo a la porción molecular original por medio de un átomo de oxigeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi,; etoxi, n-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentilpxi , y n-hexiloxi. i El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alcoxi, como se definió en la presente, anexo a la 1 porción molecular original por medio de un grupo carbonilo, I como se definió en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, rtletoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo . ; El término alquilo como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están i limitados a metilo, tilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, y neopentilo. 1 El término "alquilarilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se definió en la presente, unido cOjValentemente a la porción molecular original por medio de un grupo arilo, como se definió en la presente. ¡ El término ¡"óxido de alquileno" como se utiliza en la presente, significa un heterociclo, como se definió en la presente, donde solamente un oxigeno está presente El heterociclo puede ser saturado o insaturado, pero no aromático. Los ejemplos de los óxidos de alquileno incluyen, I pero no están limitados a, óxido de etileno, óxido de i propileno, 2-butiloxirano, 2 , 3-dietiloxirano, oxetano, 2-metiloxetano, tetrahidrofurano, 2 , 3-dihidropirano, y tetrahidropirano . El término ¡"alquilenglicol" como se utiliza en la presente, significa ¡ un alquil diol. Los ejemplos de I alquilenglicoles incluyen, pero no están limitados a, etilenglicol , propilenglicol , 1, 4-butandiol, 1 , 5-pentandiol , 1 , 6-hexandiol , y 1 , 2- exandiol El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa u¡n grupo de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contiene al menos un triple enlace de carbono-carbono. Los! ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no ¡están limitados a, acetilenilo, 1,-propinilo, 2-propintlo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo , El término j "antagonista" como se utiliza en la presente, significa !un compuesto capaz producir un efecto farmacodinámico in [vivo o in vitro, por medio de la i inhibición de la función fisiológica normal de un receptor biológico de un modo ¡competitivo o no competitivo. I El término "aroilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo arilo, como se definió en la presente, anexo a la porción mblecular original por medio de un grupo carbonilo, como se definió en la presente.' Los ejemplos representativos de afoilo incluyen, pero no están limitados a, benzoilo y naftoil'o. El término "arilo", como se utiliza en la presente, significa fenilo o un "arilo biciclico" o un "arilo triciclico". El "arilo biciclico" es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo, o un fenilo fusionado a un I cicloalquenilo . El arilo biciclico está fijado a la porción molecular original p^or medio de cualquier átomo de carbón I contenido dentro del arilo biciclico. Los ejemplos representativos del arilo biciclico incluyen, pero no están limitados a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, ' y tetrahidronaftalenilo . El "arilo triciclico" es antraceno o fenantreno, o un arilo biciclico fusionado a un cicloalquilo, o un arilo biciclico fusionado a un cicloalquenilo, |o un arilo biciclico fusionado a un fenilo. El arilo triciclico está fijado a la porción molecular original por medio de cualquier átomo de carbono contenido dentro del arilo triciclico. Los ejemplos representativos del anillo de arilo triciclico incluyen, pero no están limitados: a dihidroantracenilo, fluorenilo, y tetrahidrofenantrenilo . El término "arilalcoxi" como se utiliza en la i presente, significa un grupo arilo, como se definió en la presente, anexo a la | porción molecular original por medio de un grupo alcoxi, como se definió en la presente. El grupo arilo está unido al' grupo alcoxi por medio de cualquier carbono en el grupo alcoxi y la molécula original está unida al substituyente por medio de la terminación de oxigeno. Los ejemplos de los grupos arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a, benciloxi, nafto-2-ilmetoxi , y 9-fluorenilmetoxi . ' El término "arilalcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo arilalcoxi, como se definió en la presente, anexo a la porción molecular original por medio de un grupo carbonilo, como se definió en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi carbonilo incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarboriilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo . El término : "carbonilo" cuando se utiliza en la presente, significa ün grupo "-C(O)-. El término ^cíclico" como se utiliza en la presente, i significa cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo como se olefinió en la presente. El término "cicloalcanoilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo cicloalquilo, como se definió en la presente, anexo a¡ la porción molecular original por medio de un grupo carbonilo, como se definió en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalcanoilo incluyen, pero no están limitados j a, ciclopropilcarbonilo, 2- I ciclobutilcarbonilo, !y ciclohexilcarbonilo . i El término ¡"cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburos monociclico, biciclico, o triciclico, saturado, que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos . Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo [3.1.1] heptilq, y adamantilo. El término "grupo terminal" como se utiliza en la presente significa la entidad unida covalentemente a la terminación de un polímero, como se definió en la presente. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa -IC1, -Br, -I o -F. i El término ¡ "haloalquilo" como se utiliza en la I presente, significa ál menos un halógeno, como se definió en la presente, anexo a, la porción molecular original por medio de un grupo alquilo como se definió en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados j a, clorometilo, 2-fluoroetilo, i trifluorometilo, 2 , 2j-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y 2- i cloro-2-fluoropentilq . El término : "heteroarilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo heteroarilo, como se definió en I j la presente, anexo a i la porción molecular original por medio de un grupo carbonilp, como se definió en la presente. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, fur-3-ilcarbonilo, lH-imidazol-2-ilcarbonilo, lH-imidazol-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, piridin -ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo, y tien-3-ilcarbonilo . El término 1 "heteroarilo" como se utiliza en la presente, significa un "heteroarilo monociclico" o un "heteroarilo biciclico". El "heteroarilo monociclico" es un anillo de 5 ó 6 elementos. El anillo de 5 elementos consiste de dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxigeno o azufre. El anillo de 6 elementos consiste de tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 ó 6 elementos está conectado a la porción molecular original por medio de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido ¡ dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monociclico incluyen, pero no están limitados a furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triaziriilo. El "heteroarilo biciclico" consiste de un heteroarilo monociclico fusionado a un fenilo, o un i heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo, o un heteroarilo monocícliico fusionado a un cicloalquenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo ¦ monocíclico. El heteroarilo bicíclico está conectado a la porción molecular original por medio de cualquier átomo de I carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del 1 heteroarilo bicíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, i bencimidazolilo, ! benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, dihidroquinolinilo, i dihidroisoquinolinilo1, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, j naftiridinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tienopiridinilo . El término i"heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, significa un "heterociclo I monocíclico" o un "heterociclo bicíclico", o un "heterociclo tricíclico". El "heterociclo monocíclico" es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 elementos que consiste al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S. El anillo de 3 ó 4 elementos contiene 1 heteroátomo seleccionado del átomo que consiste de O, N, y S. El anillo de 5 elementos contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N, y S. El anillo de i 6 ó 7 elementos contiene cero, uno o dos j dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados I del grupo que consiste de 0, N y S. El heterociclo monociclico está conectado a la porción molecular original por medio de cualquiér átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido «jientro del heterociclo monociclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monociclico incluyen, i pero no está limitadoj a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 , 3-dioxjolanilo, 1 , 3-ditiolanilo, 1 , 3-ditianilo, imidazolinilo, j imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, j isoxazolinilo, isoxazolidinilo, i morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, representativos del heterociclo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, 1, 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzoditiolilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 2, 3-dihidro-l-benzofuranilo, i 2 , 3-dihidro-l-benzotijenilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, y I 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo. El heterociclo triciclico es un heterociclo bicíclico fusionado a un fenilo, o un heterociclo biciclicp fusionado a un cicloalquilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo, o un heterociclo bicíclico! fusionado a un heterociclo monocíclico, I o un heterociclo bicíclico fusionado a un heteroarilo i monocíclico. El "heterociclo triciclico" está conectado a la i porción molecular original por medio de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo triciclico. Los ejemplos representativos de heterociclo triciclico incluyen, pero no están limitados a, 2,3,4, 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-carbazoilo, 5a, 6,7,8,9, 9a-hexahidrobenzo [b, d] furanilo, y 5a , 6 , 7 , 8 , 9 , 9a-hexahidrodibenzo [b,d]tienilo. El término ¡"heterociclilo" como se utiliza en la presente, significa un heterociclo, como se definió en la presente, anexo a la iporción molecular original por medio de un grupo carbonilo, ¡ como se definió en la presente. El heterociclo puede ser, unido al carbonilo en cualquier carbono o heteroátomo conteniólo en el heterociclo. El término ' "molécula central" utilizada en la presente, significa ¿na molécula que une covalentemente dos polímeros, oligómeros1, o porciones de monómeros, a ellos. Los ejemplos no limitativos de tales moléculas centrales o del núcleo son etilenglicol , propilenglicol, a,?-alquil dioles, j ácido itálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido succínico, ácido malónico, ácido maleico, ácido adípico, ácido a,?-alquil dioico, ácido acetileno dicarboxílico . Están abarcadas adicionalmente las "moléculas centrales de brazos ramificados" en donde se incluyen las moléculas que unen i covalentemente tres o más porciones poliméricas, oligoméricas , y/o monoméricas, a ellos. Un ejemplo de las moléculas centrales : o del núcleo, de brazos ramificados incluyen, pero no ¡están limitados a, glicerol (1,2,3-propantiol), pentaeritritol, 1, 2, 4-bencenotriol, glucosa (en su forma de piranosa) , ácido etilendiamin tetracético, aminoácidos, ácido 3 ó 4-aminosalicílico, ácido 1 , 3 , 5-benceno tricarboxílico, 1 , 3¡-diamino-2-hidroxipropano, glucosamina, ácido siálico, y déndrímeros, como se definieron en la i presente. ¡ El término "monómero" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier molécula individual que puede ser utilizada en la preparación de un polímero que llega a ser parte de la unidad de repetición del polímero. Los ejemplos de los monómeros incluyen, pero no están limitados a, metacrilato de metilo, acrilato de metilo, acrilonitrilo, j I i ácido acrílico, N, N -dimetilacrilamida, estireno, anhídrido maleico, epiclorohidrina, cloruro de vinilo, acetato de vinilo, caprolactona,! caprolactama, etilenglicol , óxido de etileno, propile.riglicol , óxido de propileno, tetrahidrofurano, 1 , 6-diaminohexano, ácido 1 , 6-hexandioico, cloruro de 1, 6-hexanodiol, 2-etil-l, 3-oxazol, etilendiamina, hidroquinona, 1 , 4-diacetoxibenceno, 1, 4-diyodobenceno, 1,4- I dietinilbenceno, anhídrido ftálico, ácido tereftálico, ácido isoftálico, cloruro ' de tereftaloilo, perfluorobifenilo, y norborneno. ¡ El término ! "nucleófilo" como se utiliza en la presente, significa j un reactivo que lleva un par de electrones a un substrato. i El término \ "nucleofilico" como se utiliza en la presente, significa ya sea una reacción en donde un reactivo cede un par de electrones a un substrato o un reactivo o grupo funcional capaz de reaccionar como un nucleófilo, como se definió en la presente. El término PEG" como se utiliza en la presente, se refiere a poli (etileriglicol) . El término "mPEG" como se utiliza en la presente, se refiere al éter monometílico de poli (etilenglicol) . i El término ! "oligómero" como se utiliza en la presente, significa una macromolécula compuesta de monómeros, como se definieron en la presente, en donde un número menor ! que 10 monómeros comprende la macromolécula . El término ] "polímero" cuando se utiliza en la presente, se refiere a macromoléculas substancialmente no inmunógenas, solubles en agua, biocompatibles, formadas a partir de monómeros | múltiples, típicamente, una cantidad mayor que 10 monómeros, como se definió en la presente.
Preferentemente, el polímero es no iónico y biocompatible cuando se mide por , la falta de toxicidad en los pesos moleculares y las dosificaciones utilizadas. Los ejemplos de los polímeros adecuados incluyen, pero no están limitados a poli ( etilenglicol ) , poli (alcohol vinílico) , poli (alilamina) , poli ( 4-hidroxiestirenjo) , dextrano, celulosa, poli (ácido L-aspártico) , poli (L-lisina) , poli (ácido L-glutámico) , y poli (N- (2-hidroxipropjil) metacrilamida) . Están abarcados adicionalmente en el término "polímero" los "copolímeros" , "polímeros de injerto" o "polímeros en forma de peine", "polímeros en forma de estrella", "polímeros hiper-ramificados" y "polímeros dendríticos" o "dendrímeros" . Un polímero puede estax compuesto solamente en un tipo de monómero o una combinación de dos o más monómeros. En el primer caso, el polímero puede ser atáctico, sindiotáctico, o isotáctico. En este último caso, se forma un "copolímero" , el cual puede ser un "copolímero de bloques múltiples", o de "bloques", alternativo, aleatorio. Un "copolímero de bloques" consiste de una terminación de cada uno de dos polímeros I t individuales unidos ! covalentemente entre si; los dos polímeros pueden ser unidos alternativamente por unión I covalente por medioj de una molécula central, como está i definido en la presente. Un "copolímero de bloques múltiples" consiste de polímeros individuales conectados en sus terminaciones en seriie directamente entre sí, o por medio de I una molécula central, para formar una macromolécula lineal; cada polímero individual puede ser el mismo o diferente. En I I el caso de los copolímeros de bloque o de bloques múltiples, cada polímero individual en el mismo puede ser atáctico, sindiotáctico, o atáctico. Los ejemplos de los copolímeros y i el copolímero de bloques incluyen el poli (estireno-anhídrido i I co-maleico) , poli (é¡ter divinílico-anidrido co-maleico) , bis [poli (etilenglicol ) ] adipato diol, bis (poli ( etilenglicol;) ] ftalato diol, disponibles comercialmente, semejantes. Otra clase de polímero abarcado en la presente, son dos "polímeros de injerto" o "polímeros en forma de peine", en donde uno o más polímeros están unidos covalentemente a un segundo polímero en una o más i localizaciones a lo largo de la primera cadena polimérica, como es familiar para aquellos expertos en -el arte. Por ejemplo, el poli (poli (éter monometílico de etilenglicol) metacrilato) es un polímero de injerto o polímero en forma de peine, en donde los ; polímeros de poli (éter monometílico de etilenglicol) están ¡unidos covalentemente a un polímero de poli (ácido metacrílico) . El término también abarca los "polímeros en forma de estrella", en donde 3 o más polímeros están conectados a una molécula central de brazos I ramificados, como se definió en la presente; cada polímero del polímero en forma de estrella pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos de los polímeros con formas de estrella incluyen, pero no están limitados a, glicerol I tris [poli (etilenglicol ) ] éter, pentaeritritol tetraquis [poli (etilenglicol ) ] éter, y hexaglicerol hexaquis [poli (etilenglicol ) ] éter. El término también abarca i "polímeros dendríticos" o "dendrímeros" que son polímeros preparados por medió de reacciones químicas interactivas empezando desde una jmolécula central o un centro de brazos ramificados como se definió en la presente. Alternativamente, los dendrímeros pueden ser las porciones preparadas por medio de unión covalente !de los dendrímeros individuales a una molécula central o un centro de brazos ramificado; en este caso, se pueden utilizar los mismos o uno o más dendrímeros diferentes. Los ejemplos de los dendrímeros apropiados incluyen, pero no estján limitados a, los dendrímeros de PAMAM (poliamido amina) y ¡de poli (propilenimina) . Están incluidos además los "polímeros hiper-ramificados" , en donde existen puntos de ramificación aleatoria múltiples en un polímero debido a 3 o más sitios reactivos presentes en uno o más monómeros utilizados en su preparación. Por ejemplo, la ? adición del ácido! 1 , 3 , 5-bencenotricarboxílico en la preparación de un poii(éster) conducirá a la formación de un poli(éster) hiper-ramificado . i El término "poli (oxialquileno) s" como se utiliza en la presente, significa los polímeros, como se definieron en la presente, compuestos de los monómeros de óxido de alquileno o de alquilenglicol , como se definieron en la presente. Los ejemplos de poli (oxialquileno) s incluyen, pero no están limitados a poli ( etilenglicol ) , poli (propilenglicol ) ,¡ poli ( isopropilenglicol ) , poli ( tetrahidrofuranoj , poli (óxido de etileno) , poli (óxido de propileno) , y semejantes. El término '"nucleófilo polimérico" como se utiliza I en la presente, significa un polímero, como se definió en la presente, que contiene nucleófilos, como se definió en la presente, ya sea como parte del soporte polimérico, como parte de un grupo la'teral, un grupo de extremo, o cualquier combinación de los ¡precedentes, como se definieron en la I presente. Los ejemplos de los nucleófilos poliméricos incluyen PEG bis- - (p-tolil ) sulfonamida , PEG bis (ácido succinámico) , poli ( 4-hidroxiestireno ) y poli (ácido acrílico) . El término ¡"PPG" como se utiliza en la presente, significa poli (propilenglicol ) . i El término "alcohol primario" como se utiliza en la presente, significa cualquier compuesto que contiene un grupo I funcional -OH, en donde el átomo de carbono al cual está unido el oxigeno, por si mismo está unido de manera única solamente a otro substituyente que no sea hidrógeno. Los ejemplos de los alcoholes primarios incluyen, pero no están limitados a, metanol,: etanol, n-propanol, alcohol bencílico, I i alcohol tetrahidrofurfurílico, ciclopropilmetanol, 2-tiofenometanol, 2-metil-l-propanol, y 2 , 2-dimetil-l-propanol . El término "amina primaria" como se utiliza en la presente, significa cualquier compuesto que contiene un grupo I funcional -NH2. Los ejemplos de las aminas primas incluyen, pero no están limitadas a, metilamina, n-propilamina, ciclohexilamina, anil;ina, isopropilamina, y 2-aminopiridina . I El término "alcohol secundario" como se utiliza en la presente, significa cualquier compuesto que contiene un grupo funcional -OH, ' en donde el átomo de carbono, al cual i I está unido el oxígeno, por sí mismo está unido de manera única a solo otros dos substituyentes que no son hidrógeno.
El carbono al cual ejl oxígeno está unido puede ser parte de i un cicloalquilo o he|terocicloalquilo, como se definió en la presente. Los ejemplos de los alcoholes secundarios incluyen isopropanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, I ciclopropanol, ciclohexanol , 4-hidroxi-l-metilpiperidina, 1-feniletanol, y 1- (2-n'aftil) etanol . El término !"grupo lateral" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier entidad química unida covalentement e por¡ medio de un solo enlace a una cadena polimérica. ¡ El térmi "amina terciaria" como se utiliza en la presente, ignifica cualquier compuesto que contenga nitrógeno, en donde el nitrógeno por si mismo establece solamente tres enlaces únicos para los substituyentes ¡ que no son hidrógeno. El nitrógeno puede ser endo o exocíclico, pero no parte de una amida, imida, sjul f onamida , o sulfinamida. Los I ejemplos de lajs aminas terciarias incluyen t r i e t i 1 ami na , N-et ildiisopropilamina , triciclohexilamina, N-metilmorfolina , N-met ilpiperidina , piridina, pirazina, pirimidina, t rietanolamina , y N , N -dime t i 1 an i 1 ina . i Preparación del conjugado Por razofes de claridad, los siguientes esquemas de rea¡cción para la preparación de nucleófilos poliméricos y los conjugados de compuestos activos son ilustrados utilizando m-PEG y m-PEG-NH2 como materias de partida. Aquellos expertos en el arte reconocerán que cualquier polímero que contenga -OH o -NH2 pueden ser utilizados en lugar de m-PEG-OH o, m-PÉG-NH2. Además, aquellos expertos en el arte reconocerán que los grupos funcionales múltiples pueden ; estar presentes en cualquier polímero que puedej ser utilizado de acuerdo con los métodos de la invención.
Esquema de reacción 1 En los esquemas de reacción 1-5, n depende del peso molecular del políméro, P es un grupo protector, y R es cualquier grupo funcional que no interfiera con la actividad requerida, como es reconocido por un experto en el arte. Los ejemplos de los nu;cleófilos poliméricos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los métodos descritos en el esquema de reacción 1. Partiendo de un polímero con un grupo funcional de amina primaria, como parte de un grupo de extremo o un grupo lateral, la reacción con un cloruro de sulfonilo funcionalizado proporciona una sulfonamida de la estructura Nu-1. Cualquier funcionalidad puede estar presente sobre el cloruro de sulfonilo que no interfiere con la i reacción como se empezó. Los ejemplos de los cloruros de sulfonilo apropiados incluyen cloruros de alquilo, cicloalquilo, arilo, ;y heteroaril sulfonilo, cada uno de los cuales puede ser fun¿ionalizado adicionalmente de tal manera que no interfiera con| la reactividad requerida. Los ejemplos de los cloruros de alquilsulfonilo que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención incluyen cloruro de l-butanosplfonilo, cloruro de 1-hexanosulfonilo, cloruro de 1-propanosulfonilo, cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfoni!lo, cloruro de isobutanosulfonilo, cloruro de 2-propanosulfonilo, cloruro de 3- [2, 5-bis (bromometil) -4-metoxifenoxi] -1-propanosulfonilo, cloruro de 3- (4-metoxifendxi) -1-propanosulfonilo, cloruro de I fenuilmetanosulfonilo¡, cloruro de etanosulfonilo, cloruro de I metanosulfonilo, cloruro de nonafluoro-l-butanosulfonilo, cloruro de triclorometanosulfonilo, y cloruro de trifluorometanosulfonjilo . Los ejemplos' de los cloruros de cicloalquilsulfonilo que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención incluyen cloruro de ;ciclopropanosulfonilo, y cloruro de 10-alcanforsulfonilo . j I Los ejemplos de cloruro de arilsulfonilo adecuados para su uso en esta invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 1-naftalenosulfonilo, cjloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo^ cloruro de 2-toluenosulfonilo, cloruro de 4-acetamidobencénosulfonilo, cloruro de 4-terc-butilbencenosulfonilo; cloruro de 4-bromobencenosulfonilo, cloruro de 2-carbpxibencenosulfonilo, cloruro de 4- 1 cianobencenosulfonilo } cloruro de 3,4- I diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de 3,5-di (trifluorometil ) bencenosulfonilo, cloruro de 4-fluorobencenosulfoniló, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, cloruro de 2-metoxicarbonilbencenosulfonilo, cloruro de 4-metilamidobencenosulfpnilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfoniloj cloruro de 4- i trifluorometilbencenosulfonilo, cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo, cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo . Los ejemplos! de cloruros de heteroaril sulfonilo que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención incluye cloruro de 2-tiofénosulfonilo, cloruro de 5-cloro-2-tiofenosulfonilo, cloruro de 2 , 5-dicloro-4-tiofenosulfonilo, cloruro de 2-tiazolsulfonilo, cloruro de 2-metil-4-tiazolsulfonilo, cloruro de l-metil-4-imidazolsulfonilo, cloruro de l-metil-4-pirazolsulfonilo, cloruro de 5-cloro-1 , 3-dimetil-4-pirazolsulfonilo, cloruro de 3-piridinsulfonilo, cloruro de 2-pirimidinasulfonilo y semejantes. Si se desea, se puede utilizar un fluoruro de sulfonilo, bromuro | de sulfonilo, o anidrido de ácido sulfónico en lugar djel cloruro de sulfonilo en la reacción anterior. ¡ Esquema de reacción 2 El número de nucleófilos fijados al polímero puede ser amplificado por :la reacción de un grupo de extremo de amina primaria o un grupo lateral con una N-sulfonil aziridina, como se ilustra en el esquema de reacción 2. La amina puede reaccionar con dos equivalentes de la N-sulfonil i aziridina para dar hjasta un incremento de dos veces en los nucleófilos de N-sulfjonamida disponibles para la reacción con los compuestos actijvos. Los ejemplos de las N-sulfonil I aziridinas apropiadasj incluyen, pero no están limitadas a, 1- (bencilsulfonil ) azirijdina, 1- (p-tosil) aziridina, 1- ( fenilsulfonil ) aziridina, metilsulfonilaziridina, l-(n-butilsulfonil ) aziridiha , y semejantes. i Los nucleófilos poliméricos que contienen grupos de N-trifluroacetilo, tah.es como Nu-2 en el esquema de reacción 1, pueden ser preparados por el tratamiento de un polímero I funcionalizado con amina con anhídrido trifluoroacético o cloruro de trifluoroatetilo . Los nucleófilos polimétricos que contienen los grupos de fenol, tales como Nu-3 en el esquema de reacción 1 pueden ser preparados por el acoplamiento de un polímero funcionalizado con ¡ amina con un ácido hidroxibenzoico protegido bajo condiciones deshidratantes utilizando agentes de unión tales ¡como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimi|da (DIC), N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , meto-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N' - (2-morfjolinoetil ) carbodiimida (CMC), azodicarboxilato de, dierilo (DEAD) y trifenilfosfina, hexafluorofosfoato ! de benzotriazol-l-iloxi ) tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) , I tetrafluoroborato ; de O- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio CÍTBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il );-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato > de O- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -bis ( tetrametilen) urorjio (HBPyU) , hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) dipiperidiniocarbenio (HBPipU) , hexafluorofosfato de¡ bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP), tetrafluoroborato de 0- (3, 4-dihidro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TDBTU) , tetrafluoroborato de 0- (2-oxo-l (2H)pirídil) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TPTU) , hexafluorofosfato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) - ?,?,?' ,?' -bis (tetrametileno) uronio) (HPPyU) , tetrafluoroborato de O- [ (etoxicarbonil) cianometilenamino] - N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TOTU) , hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio (BroP) , hexafluorofosfato de clorotripirrolidinofosfonio (PyCloP) , hexafluorofosfato de clorodipirrolidinocarbenio (PyClU), hexafluorofosfato de cloro-dipiperidinocarbenio (PipCIU) , tetrafluoroborato de cloro-N, N, N' , N' -bis (tetrametileno) formamidinio, hexafluorofosfato de 2-cloro-l , 3-dimetilimidazolidinio, tetrafluoroborato de 2-cloro-l , 3-imidazolidinio, tetrafluoroborato de S- ( l-óxido-2-piridil ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TO T) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , 1-hidroxi 7-azabenzotriazol (HOAt), y semejantes, en la presencia de una amina terciaria, para formar la amida. Las aminas terciarias útiles incluyen, pero no están limitadas a, i trietilamina, etildiisopropilamina, y N,N-dimetilaminopiridina . grupos protectores apropiados incluyen, pero no están limitados a, t-butilo y bencilo. La i i remoción del grupo ¡protector de alcohol bajo condiciones i familiares para aquellos expertos en el arte, producen el polímero nucleofí lico¡ que contiene los grupos de fenol, como se ilustran por Nu-3 en el esquema de reacción 1 De manera análoga, los nucleófilos poliméricos que contienen los grupos de tiofenol, tales como Nu-4 en el esquema de reacción l|, pueden ser preparados por la unión de un polímero funciojnalizado con amina, con un ácido mercaptobenzoico protegido bajo condiciones deshidratantes para formar la amida! Como se muestra en el esquema de i reacción 1, el ácjido 4 , 4 ' -dit iodibenzoico puede ser i utilizado, en donáe el enlace ditio actúa como un grupo protector para el tiofenol. Alternativamente, s e puede ut ili zar un ácido mercapto benzoico protegido , por e j emp 1 o , el ácido 4 - ( tere-butiltio) benzoico. La remoción del grupo protector de tiol, bajo condij|eiones familiares para aquellos expertos en el arte, o la reducción del compuesto intermedio ditib con ditiotreitol (DTT) , I dit ioerit reitol (DET) , 2 -mercapt oet anol , glutationa reducida (GSH) , t r i s ( 2 - ca rbox i e t i 1 ) f o s f ina , - - , e 4 Los nucleíófilos poliméricos que contienen j los grupos N- (alf a-j-ciano acetilo) , tales como Nu-5 en i el esquema de reacción 1, pueden ser preparados por i la unión de un polímero f uncionalizado con amina con ácido cianoacético bajo condiciones deshidratantes para formar la amida. Los nucleófilos poliméricos que contienen grupos de ácido cárboxílico, tales como Nu-ß en el esquema de reacción 1, pueden ser preparados por la reacción de un anhídrido cíclico con un polímero ? funcionalizado con amina, para dar los grupos de ácido carboxámico. Los anhídridos cíclicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, anhídrido succínico, 3j-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, anhídrido 3 , 3-tetramet ilenglutárico , anhídrido 1,2-ciclohexanodicarboxílico, anhídrido diglicólico, anhídrido del ácildo (+_) -alcanfórico, anhídrido 1-c i el opent ano - 1 , 2 -di ca rboxí 1 i co , anhidro 2,2-dimet ilglutárico, anhídrido 2 , 2 -dime t i 1 succí n i co , anhídrido 2 , 3 -di el or orna le i co , anhídrido 2,3-dietilmaleico, i anhídrido 2 , 3-dif enilmaleico , i anhídrido maleico^ anhídrido biciclo [2.2.1 ] hept-5- i eno-2, 3-dicarboxilico, anhídrido 1,2-c i c 1 ohexanodi ca rbox í 1 i co , anhídrido glutárico, y anhídrido hexa f luor og lut ár i co .
Esquema de reacción 3 Como se ilu!stra en el esquema de reacción 3, los nucleófilos polimérictos de la invención también pueden ser preparados partiendo1 de un polímero funcionalizado con alcohol, tal como mPEG o poli (alcohol vinílico) . De acuerdo con las condiciones ¡semejantes a aquellas descritas en el esquema de reacción 1 para la preparación de Nu-3 hasta Nu-6, se pueden preparar los nucleófilos poliméricos análogos Nu-7 hasta Nu-10, para dar los enlaces de éster con respecto al polímero en lugar de las amidas. Nu-11, en el esquema de i reacción 3, puede se|r preparado con un alcohol y N-sulfonil í aziridina para introducir un nucleófilo de N-sulfonamida . A diferencia del ejemplo de Nu-la en el esquema de reacción 2, el alcohol solo puede reaccionar con un equivalente de N- I sulfonil aziridina, Ipor lo tanto, no es posible ninguna amplificación del nucleofilo. |<J (Ib) Esquema de reacción 4 La conjugación del alcohol primario o secundario de los compuestos activos de la fórmula (Ib) con los nucelófilos poliméricos de la fórmula (Ic) es efectuada finalmente por medio de la utilización de las condiciones de "Mitsunobu" o I condiciones relacionadas, como es familiar para aquellos con experiencia en el arte, como se ilustra en el esquema de reacción 4. Las condiciones de la reacción de "Mitsunobu" comprenden una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y opcionalmente, una amina terciaria, para efectuar una reacción: de formación de un enlace deshidratado. El nucleofilo, tal c'omo (Ic), utilizado en la reacción de "Mitsunobu" debe contener un hidrógeno cuya pKa es menor que 13 para que sea acti†o bajo las condiciones de la reacción. Preferentemente, la pKa del hidrógeno es menor que 11. Por medio del uso de las ¡condiciones de "Mitsunobu", se preparan los conjugados de la fórmula (I).
Como se ilustra en el esquema de reacción 5, I cualquiera de una variedad de enlaces pueden ser formados i utilizando la reacjción de "Mitsunobu", un nucleofilo polimérico, y un substituyente de alcohol de un compuesto activo, A. Utilizand¡o el nucleofilo polimérico Nu-1 y Nu-3 I hasta Nu-ß, se preparan los conjugados C-l hasta C-5. En el ejemplo del conjugado C-l, el nucleofilo de N-sulfonil amida, Nu-1, reacciona para; formar el enlace de C-N. En el ejemplo de C-2, un enlace dé C-0 es formado entre el nucleofilo de fenol, Nu-3, y el compuesto activo, en este caso, produciendo un conjugado enlazado al éter. De manera análoga, un enlace de C-S es formado entlre el nucleofilo de tiofenol, Nu-4, y el compuesto activo paraj dar el conjugado C-3. Un enlace de C-C es formado por el nucleófilo de alfa-ciano acetamida, Nu-5, para dar C-4. Finalmente, un enlace de éster entre el nucleófilo polimérico Nu-6 y el compuesto activo es formado durante la reacción del nucleófilo de ácido carboxilico con el compuesto activo, para producir un compuesto C5.
Esquema de reacción 6 Opcionalmente, ¡un polímero heterofuncional puede ser utilizado en la preparación del conjugado que contiene dos o más grupos laterales o de extremo, distintivlamente diferentes, al menos uno de los cuales está protegido adecuadamente. Un ejemplo podría ser como se ilustra en el esquema de reacción J6, un PEG con un grupo terminal de amino y un grupo de extremo de ácido carboxilico protegido con el éster de t-butilo. Por la protección de un extremo de la cadena polimérica, se pueden fijar dos compuestos activos diferentes. Por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo tetminal de amino con cloruro de sulfonilo, se i proporciona el nucleófilo, Nu-12. La reacción adicional con un compuesto activo, ??-??; bajo las condiciones como se describieron previamente produce el onjugado C-6. A continuación, la desprotección I del grupo de extremo ¡ restante, bajo condiciones familiares para aquellos expertos en el arte, produce el nucleófilo de ácido carboxilico, Nu-13, el cual puede ser unido con un segundo compuesto activo, A2-OH, para dar: por último el conjugado, C-7, en donde los compuestos activos f i jacios en cualquier extremo son diferentes. Los i grupos de extremo protegidos, apropiados, incluyen, pero no están limitados a, éstereg de t-butilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) , y 9-f luorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . I Como se describió previamente, se prefieren los i compuestos activos de la invención. Los antagonistas de VLA-4 apropiados para su uso en los procesos de esta invención pueden ser preparados a partir de los materiales de partida disponibles fácilmente utilizando los procedimientos conocidos y los materiales de partida disponibles fácilmente o, en donde el material de partida no sea conocido o esté I disponible comercialmente, tales materiales pueden ser preparados fácilmente utilizando los procedimientos de literatura. Los procesos' detallados para la preparación de los antagonistas de ;VLA-4 han sido descritos previamente en la solicitud de patente U.S. No. 11/177748, presentada el 8 de ulio del 2005, ¡ y en incorporada en la presente para referencia. j Sin embargoj puede ser necesario anexar un grupo de enlace corto a uno dé los antagonistas de VLA-4 previos para introducir un substituyente de alcohol apropiado para la reacción bajo las condiciones de " itsunobu" .
Como se ilustra! en el esquema de reacción 7, los antagonistas de VLA-4 preparados de acuerdo con los métodos de la referencia previa, representados por A-3 y A-4, los cuales contienen 1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-óna y grupos de piperazina respectivamente, pueden ser acoplados a un enlazador apropiado, que termina en un alcohol primario o secundario para su uso en los métodos de la invención. Como un ejemplo, un hidroxiácido opcionalmente substituido se hace reaccionar con ya sea A-3 o A-4 bajo condiciones formadoras de un enlace deshidratado,] tal como el tratamiento con DCC, como se describió previamente, j para dar los ésteres A-3-OH y A-4-OH respectivamente. Los ¦ hidroxiácidos opcionalmente substituidos, apropiados, incluyen, pero no están limitados a, ácido glicólico, ácido 3-fenil-láctico, ácido; mandélico, ácido láctico, ácido 2-hidroxihexanoico, ácido 2-hidroxiisocaprólico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutirico, ácido ¡ (4-trifluorometil)mandélico, ácido (4-metoxi)mandélico, ácidd hexahidromandélico, ácido 2-hidroxi-3, 3-dimetilbutírico, ácjÍdo 2-hidroxi-4-fenilbutírico, ácido trifluoroláctico, ácido | 4-bromomandélico, ácido 2-hidroxioctanoico, ácido 4-fluoromandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido 4-cloromandélico, ácido 2-hidroxitetradecanoico, ácido 16-hidroxihexadecanoico, ácido 15-hidroxipentadecanoico, ácido 12-hidroxidodecanoico, ácido 11-hidroxiundecanoico, ácido 10-hidroxidecanoico, N-BOC-L-serina, N-BOC-L-treonina, N-BOC-L-homoserina, N-BOC-L-homotreonina, trans-4-hidroxi-L-prolina, ácido trópico, ácido ? 3-hidroxibutirico, y ácido 4- (hidroximetil) benzoico. Como una etapa preparativa, opcional, final, después de la formulación del conjugado, cualesquiera grupos protectores necesarios para la etapa de "Mitsuiiobu", o llevado a cabo desde el inicio de la síntesis, pueden ser removidos de acuerdo con los métodos familiares para aquellos expertos jen el arte. Por ejemplo, cualesquiera ácidos carboxílicos presentes en el compuesto activo deben ser protegidos como, por ejemplo, el éster ter-butílico, para la unión de "Mitsunobu" para evitar productos secundarios indeseables. En una etapa final, después de la formación del conjugado polimérico por medio de una reacción de "Mitsunóbu",j la desprotección de los ésteres de t-butilo con ácido trifluoroacético o ácido fórmico al 96 %, produce los ácidos carboxílicos libres como! parte del conjugado. Los conjugados representativos que pueden ser preparados por el proceso de la presente invención, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son descritas en la siguiente tabla, en donde m es 0 ó 1, q es como se definió en la fórmula (I), n depende del número de grupos que H pueda unir La reaccióni de "Mitsunobu" es llevada a cabo preferentemente en al menos un solvente adecuado. Los ejemplos incluyen lps solventes halogenados tales como diclorometano, 1 , 2-di:cloroetano, o 1, 1, 2 2-tetrafluoroetano, los solventes aromáticos tales como benceno o tolueno, o los solventes de éter tales como éter dietilico, éter bis (2-metoxietilico) , éter |bis (2-etoxietilico) , 1 , 2-dimetoxietano, 1 , 2-bis (2-metoxietoxi ) etano, dioxano, tetrahidropirano, o tetrahidrofurano . Aún más preferentemente, un solvente i clorado o un solvente J de éter son empleados. En una modalidad aún más preferida, el solvente es el diclorometano o tetrahidrofurano . j La temperatura de la reacción está típicamente en el i intervalo de aproximadamente -100 hasta 100 °C, preferentemente en el! intervalo de aproximadamente -20 hasta i 50 °C. En una modalidad más preferida, las temperaturas de la reacción son de entre ! aproximadamente -10 hasta 10 °C. El tiempo dé la reacción está en el intervalo de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 100 horas, I preferentemente en el' intervalo de entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 50 horas. Más preferentemente, la reacción procede, hasta el complemento desde entre aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 10 horas. Como se mencionó anteriormente, los ejemplos de las fosfinas trivalentes incluyen trifenilfosfina, I i trimetilfosfina, tietilfosfina, tri (N-propil ) fosfina , I triisopropilfosfina, { tri (n-butil) fosfina, metil (difenil) fosfina^ dimetil ( fenil ) fosfina, 1,2-bis- (difenilfosfino) etano,! 1 , 3-bis- (difenilfosfino) propano, 1,4-bis- (difenilfosfino) butano, 1 , 5-bis- (difenilfosfino) pentano, 1, 6-bis- (difenilfosfino) hexano, (p-dimetilaminofenil ) -difenilfosfina , difenil (2-piridil) fosfina, tris (p-dimetilaminofenil ) fosfina, 3- (difenilfosfino) propanoato de t-butilo, 4- (difenilfosfino) benzoato de 2- ( trimetilsilil ) etilo, 1- (difenilfosfino) -4- ( IH, IH, 2H, 2H-perfluorodecil ) benceno, di (4- (IH, IH, 2H, 2H-perfluorooctil ) fenil) fosfinobenceno, un polímero unido a las fosfinas, y fosfinas solubles en agua. Una fosfina trivalente preferida es la trifenilfosfina . Los ejemplos de los compuestos azo son azodicarboxilato de : dimetilo, azocarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2, 2, 2-tricloroetilo) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida, ¡ 4, 7-dimetil-3, 5, 7-hexahidro-l, 2, 4, 7-tetrazocin-3, 8-diona, ; 1, 1' - (azodicarbonil) bis (piperidina) , 1,1'- (azodicarbonil) bis ( 4-metilpiperazina) , 4,4'- ( azodicarbonil ) bis (morfolina) , N, ' -bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) azodicarboxamida, azodicarboxilato de bis (5-norbornen-2-ilmetilo) ; azodicarboxilato de bis ( IH, 2H, 2H- i I perfluorodecilo) , azodicarboxilato de bis ( IH, IH, 2H, 2H-perfluorooctilo) , azodicarboxilato de bis ( IH, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perfluorononilo) , y j cualquiera de los compuestos de azodicarbonilo ' list†dos previamente sobre un soporte polimérico. ! Los polímeros adecuados para la conjugación a un polímeros con forma jde estrella. Los polímeros pueden ser isotácticos, sindiotá^ticos , o atácticos como sea apropiado.
Los métodos para laj síntesis de los biopolímeros y para conjugarlos a los materiales biológicos son bien conocidos en i el arte (véase, por ¡ejemplo, la solicitud de patente U.S. publicada 20040043030; la patente U.S. 5,177,059; la patente U.S. 6,716,821; la patente U.S. 5,824,701; la patente U.S. I 6, 664, 331; la patentje U.S. 5, 880,131; Kameda, Y. et al., I Biomaterials 25: 325^-3266, 2004; Thanou, M. et al, Current Opinión in Investigational Drugs 4(6): 701-709, 2003; Veronesse, F.M., et ;al., II Fármaco 54: 497-516, 1999, la totalidad de los cuales son incorporados en la presente en sus totalidades). > Además, se ¡pueden utilizar polímeros dendríticos i para la preparación ele los conjugados de la invención. Los i dendrímeros apropiadojs incluyen, pero no están limitados a, la poliamido amina (PAMAM) (Gunatillake et al., Macromolecules, 1988, 21, 1556; la patente U.S. No. 4,507,466), polietilenimina (patente U.S. No. 4,631,337), propilenimina (patente U.S. No. 5,530,092), y los dendrímeros I del tipo de Frechet ¡(patente U.S. No. 5,041,516; Hawker et al., J. Am. Chem. ¿oc, 1991, 113, 4583) terminados con i aminas, alcoholes, ' o grupos superficiales de ácido carboxílico. Una revisión reciente sobre las síntesis de los dendrímeros es Tomalia et al., J. Polym. Sci., Parte A: Polym. Chem., 2002, 4(3, 2719. Una revisión reciente sobre las aplicaciones biomédi<jas de los dendrímeros, incluyendo la biocompatibilidad y toxicidad, es Boas et al., Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 43_63. Los ejemplos específicos están incluidos en la siguiente tabla de los polímeros disponibles 0J000N08 PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 15 kDa, núcleo de hexaglicerina 0J000P08 ¡ PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 20 kDa, núcleo de hexaglicerina 1 0J000T08 PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 40 kDa, núcleo de hexaglicerina orporation (Tokio Japón) 1 Nombre del producto Polímero (SUNBRIGHT) j MEH-20H 1 mPEG-OH, Mw ~ 2 kDa, MEH-50H mPEG-OH, Mw ~ 5 kDa, 1 MEH-12T 1 mPEG-OH, Mw ~ 12 kDa, MEH-20T : mPEG-OH, Mw ~ 20 kDa, DKT-34H 1 PEG-diol, Mw ~ 3.4 kDa, DKT-10T PEG-diol, Mw ~ 10 kDa, DKT-20T PEG-diol, Mw ~ 20 kDa, PTE- 10000 PEG-tetrol de 4 brazos, Mw ~ 10 kDa, núcleo de pentaeritritol PTE-20000 PEG-tetrol de 4 brazos, Mw ~ 20 kDa, núcleo de pentaeritritol I HGEO- 10000 ! PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 10 kDa, núcleo de hexaglicerina HGEO-20000 PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 20 kDa, núcleo de hexaglicerina HGEO-40000 i PEG-octol de 8 brazos, Mw ~ 40 kDa, núcleo de hexaglicerina MEPA-20H mPEG-NH2, Mw ~ 2 kDa MEPA-50H i mPEG-NH2, Mw ~ 5 kDa MEPA-12T mPEG-NH2, w ~ 12 kDa MEPA-20T : mPEG-NH2, Mw ~ 20 kDa MEPA-30T j mPEG-NH2, Mw ~ 30 kDa DE-034PA PEG-di (CH2CH2NH2), Mw, ~ 3.4 kDa DE-050PA i PEG-di (CH2CH2NH2), MW) ~ 5 kDa DE- 1 OOP A PEG-di (CH2CH2NH2), Mw, ~ 10 kDa DE-200PA PEG-di (CH2CH2NH2), Mw, ~ 20 kDa DE-300PA PEG-di (CH2CH2NH2), Mw, ~ 30 kDa PTE-100PA PEG-tetra(CH2CH2NH2) de 4 brazos, Mw, ~ 10 kDa, núcleo de pentaeritritol PTE-200PA ! PEG-tetra(CH2CH2NH2) de 4 brazos, Mw, ~ 20 kDa, núcleo de pentaeritritol Polysciences (Warrington, PA) Cat. No. Polímero i Poli(ácido poliacrílico), Mw ~ 50 kDa ; Poli(metacrilato de 1 -glicerol) Poli(ácido acrilamida-co-acrílico) Sigma Aldrich (Milwakee, WI), ncluye productos de Dendritech (Midland, MI) Cat. No. Polímero 94704 0,0'-bis(2-carboxietil)dodecaetilen glicol 479136 Poli(alil amina) 444464 Poli(ácido antolsulfónico, sal de sodio) 200837 Núcleo¡de poli(caprolactona) triol l,l,l-tris(hidroximetil)propano 1 460818 j Poli(di(etilenglicol)ftalato) diol 458406 Poli(di(etilenglicol)/trimetilolpropano-alt-ácido adípico), poliol 452572 PEG-bis-(3-aminopropil) terminado 406996 ! Éter de PEG-bis(carboximetil), Mn ~ 250 Da 407038 Éter de PEG-bis(carboximetil), Mn ~ 600 Da 435406 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 1,100 Da 435414 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol M„ ~ 1,900 Da 435422 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 2,000 Da 435430 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 2,800 Da 435449 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 2,900 Da 435457 l PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 4,400 Da 435465 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol M„ ~ 5,800 Da 412325 PEG-bloque-PPG-bloque-PEG diol Mn ~ 8,400 Da 542342 i >EG-bloque-PPG-bloque-PEG diol M„ ~ 14,600 Da i I 635243 Dendrímero PAMAM-G(3)-OH, núcleo de 1 ,6-diaminohexano (grupos superficiales: 32) 635251 Dendríme PAMAM-G(4)-OH, núcleo de 1 ,6-diaminohexano (grupos superficiales: 64) 635383 Dendrímero P V AM-tris(hidroximetil)amidométano, generación 2, núcleo de 1 ,6- diaminohexano (grupos superficiales: 48) 535375 Dendrímero PAMAM-tris(hidroximetil)amidometano, generación 3, núcleo de 1 ,6- diaminohexano (grupos superficiales: 96) 636053 Dendrímero PAI lAM-ácido succínico, núcleo de 1 ,6-diaminohexano, generación 2, (grupos superficiales: 16) 636061 Dendrímero PAMAM-ácido succínico, núcleo de 1,6-diaminohexano, generación 3, (grupos superficiales: 32) 636088 Dendrímero PAMAM-ácido succínico, núcleo de 1 ,6-diaminohexano, generación 4, (grupos superficiales: 64) 597309 Dendrímero1 PAMAM G(0)-NH2, núcleo de 1 ,12-diaminododecano (grupos superficiales: 4) 597414 Dendrímero PAMAM G(1)-NH2, núcleo de 1 ,12-diaminododecano (grupos ! superficiales: 8) 597635 Dendrímero PAMAM G(2)-NH2, núcleo de 1 ,12-diaminododecano (grupos superficiales: 16) 597740 Dendrímero PAMAM G(3)-NH2, núcleo de 1 ,12-diaminododecano (grupos superficiales: 32) 597856 Dendrímero PAMAM G(4)-NH2, núcleo de 1,12-diaminododecano (grupos ! superficiales: 64) 1 635294 Dendrímerc- PAMAM G(2)-OH, núcleo de 1 ,12-diaminododecano (grupos superficiales: 16) 635308 Dendrímeró PAMAM G(3)-OH, núcleo de 1,12-diaminododecano (grupos superficiales: 32) I i I 1269 Mono-N-t-CBZ-amido-dPEG3™-amina 10250 N-t-boc-amido-dPEG4™ alcohol 10171 N-t-boc-amido-dPEG12™ alcohol 10230 Ácido bis-dPEG5™ 10236 Ácido bis-dPEG71M 10238 Semi-ácido-semi-bencílico bis-dPEG5 ' M 10168 Semi-ácido-semi-bencílico bis-dPEGg 1 M 10243 Ácido N-Fmoc-amido-dPEG2IM 10213 Ácido N-Fmoc-amido-dPEG41M 10273 Ácido N-Fmoc-amido-dPEG8™ 10283 Ácido N-Fmoc-amido-dPEGi2™ 10313 Ácido N-Fmoc-amido-dPEG24™ 10268 Ácido N-CBZ-amido-dPEG4™ 10276 Ácido N-CBZ-amido-dPEG81 M 10286 Ácido N-CBZ-amido-dPEG12™ 10316 Ácido N-CBZ-amido-dPEG24™ 10220 Ácido N-t-boc-amido-dPEG41 M 1 Formulaciones f ß?t ß??µ'???ß? Cuando se elmplean como substancias farmacéuticas, los conjugados de está invención son administrados usualmente en ' la forma de composiciones farmacéuticas. Estos conjugados i j pueden ser administrados por una variedad de rutas incluyendo las rutas oral, ¡ rectal, transdérmica, subcutánea, I intravenosa, intramuscular, sublingual, oftálmica, o i inhalación incluyendoj la administración por la ruta nasal o inhalación oral. Lab rutas de administración preferidas i incluyen la ruta subcutánea, intravenosa, e inhalación. Tales composiciones son preparadas de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un conjugado. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un conjugado de acuerdo con la invención, por ejempljo, un conjugado de la fórmula (I), en combinación con un compuesto separado que es un inhibidor de a4ß7. Tales composiciones también comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y pueden ser administradas como se describe en la presente en cualquier i otra parte. Esta invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo,' uno o más de los conjugados de la fórmula (I) junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. En la fabricación de las composiciones de , esta invención, el ingrediente activo i usualmente es mezclado con un excipiente, diluido con un excipiente o encerrado dentro de tal portador que puede estar en, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Para la administración subcutánea, un portador simple puede comprender una solución estéril de agua, Na2HP04, NaH2P04, y NaCl, en; proporciones que suministren un pH aceptable fisiológicamente e isotónico, también conocida como PBS o solución amortiguada con fosfato. Otras opciones ya son conocidas por aquellos expertos en el arte e incluyen I I I sistemas de solventes mezclados que pueden afectar la velocidad de absorción y la exposición total. Estas opciones incluyen los sistemas de solventes mezclados que contienen glicerina, polietileriglicol 400, y aceite de semilla de algodón. También son de uso potencial el etanol, ?,?'- i dimetilacetamida, própilenglicol y alcohol bencílico, la totalidad de los cuales pueden ser utilizados para manipular la mejora de la permeabilidad y la hipertonicidad. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula ;apropiado previo a la combinación con otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insóluble, el mismo ordinariamente será molido hasta un tamaño de partícula de malla de menos de 200. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partíóula es ajustado normalmente por la molienda para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, de malla aproximadamente 40. j Algunos ejetnplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, d'extrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir I i I adicionalmente : agerttes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes j y de suspensión; agentes conservadores í tales como metil ! y propilhidroxi-benzoatos ; agentes endulzantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden s^r formuladas para proporcionar una I liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando los procedimientos conocidos en el arte. i La administración de agentes terapéuticos por una formulación intravenosa o subcutánea es bien conocida en la industria farmacéuti Ica. Una formulación subcutánea o intravenosa debe posjeer ciertas cualidades aparte de ser I justo una composición en la cual el agente terapéutico es soluble. Por ejemplo, la formulación debe promover la estabilidad total de;l(de los) ingrediente ( s ) , también la I manufactura de la formulación debe ser efectiva en cuanto al costo. La totalidad de estos factores determina por último el éxito y la utilidad total de una formulación intravenosa. j Otros aditivos accesorios que pueden ser incluidos e las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la invención son como j sigue: solventes: etanol, glicerol, propilenglicol ; Jestabilizadores : EDTA (ácido etilendiamintetraacético) , ácido cítrico; conservadores antimicrobianos: alccjhol bencílico, metil paraben, propil paraben; agentes amortiguadores ; ácido citrico/citrato de sodio, tartrato ácido¡ de potasio, tartrato ácido de sodio, i ácido acético/acetato' de sodio, ácido maleico/maleato de sodio, ftalato ácido de sodio, fosfato diácido de potasio/ácido fosfórico, ácido fosfórico/fosfato ácido de disodio; y modificadores de la tonicidad: cloruro de sodio, manitol, dextrosa. ¡ La presencia de un amortiguador es necesaria para mantener el pH acuoso en el intervalo desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 y más preferentemente en el intervalo desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6. El sistema tartrato ácido de sodio, ácido fosfórico/fosfato diácido de potasio, y ácido fosfórico/fosfato ácido de disodio. La cantidad del sistema amortiguador utilizado depende de: (1) el pH deseado; y (2) la cantidad del fármaco.
En general, la cantidad del amortiguador utilizado está en una proporción molar ; de 0.5:1 hasta 50:1 del amortiguador: alendronato (en donde las moles del amortiguador son tomadas como las moles combinadas de los ingredientes amortiguadores, I por ejemplo, citratcb de sodio y ácido cítrico) de la formulación para mantener un pH y generalmente una proporción molar de 1:1 hasta ¡10:1 del amortiguador (combinado) con respecto al fármaco presente que es utilizado. Un amortiguador útil en la invención es el citrato de sodio/ácido cítrico en el intervalo de 5 a 50 mg por mi de citrato de sodio hastía 1 a 15 mg por mi de ácido cítrico, suficiente para mantener un pH acuoso de 4-6 de la i composición. También el agente amortiguador puede estar presente para prevenir la precipitación del fármaco por medio de la formación de un complejo de metal soluble con iones metálicos disueltos, por ejemplo, Ca, Mg, Fe, Al, Ba, que pueden lixiviarse fuera de los recipientes de vidrio o los tapones de caucho o pueden estar presentes en el agua del grifo común. El agente puede actuar como un agente de formación de I complejo, competitivo,! con el fármaco y producir un complejo metálico soluble que conduce a la presencia de materiales particulados indeseables. Además, la presencia de un agente, por ejemplo, cloruro de sodio en unja cantidad de aproximadamente 1-8 mg/ml para ajusfar la tonicidad hasta el mismo valor de la sangre humana, puede ser requerido para evitar la hinchazón o el encogimiento de los eritrocitos durante la administración de i la formulación intravenosa conduciendo a efectos secundarios indeseables tales como náuseas y diarrea y posiblemente a trastornos asociados de la sangre. En general, la tonicidad de la formulación se | iguala con aquella de la sangre humana que está en el intervalo de 282 a 288 mOsm/kg, y en general es de 285 mOsm/kg, que es equivalente a la presión osmótica correspondiente a una solución al 0.9 % de cloruro de sodio. La formulación intravenosa puede ser administrada por inyección intravenosa directa, i.v. en el bolo, o puede ser administrada por infusión por la adición a una solución I de infusión apropiada tal como una inyección de cloruro de sodio al 0.9 % u otra solución de infusión compatible. Las composiciones son formuladas preferentemente en una forma de dosificación unitaria que contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente de manera aproximada 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término 'formas de dosificación unitaria se refiere a las unidades discretas físicamente, adecuadás como dosificaciones unitarias para j sujetos humanos y ot os mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. El conjugado es efectivo sobre un intervalo de dosificación amplio y generalmente es administrado en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se I entenderá que la cantidad de un conjugado administrado realmente será determinada por el médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a ser tratada, la ruta |elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, j la severidad de los síntomas del paciente, y semejantes. Para la preparación de composiciones sólidas tales como las tabletas, j el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de una preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención. Cuando se haga referencia a estas composiciones de la preformulación como homogéneas, se ¡entiende que el ingrediente activo es I dispersado uniformemente en toda la composición de modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitarija igualmente efectivas tales como I tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida es subdividida entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene desde, por ejemplo, i 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la j invención. j I Las tabletas o pildoras de la invención pueden ser recubiertas o compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosiiicación interna y un componente de son administradas por la ruta oral o la ruta respiratoria nasal para un efecto ¡local o sistémico. Las composiciones en los solventes farmacéuticamente aceptables, de manera preferentemente, pueden ser nebulizadas para su uso por los gases inertes. Las ¡ soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de j nebulización puede ser fijado a una cámara o mascarilla jfacial, o una máquina respiradora de presión positiva, intermitente. La solución, suspensión, o i las composiciones qn polvo pueden ser administradas, preferentemente de | manera oral o nasal, desde los j dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada. Para la¡ administración por inhalación o insuflación, se prefiere que el peso molecular total del conjugado esté entre aproximadamente 10,000 daltons y 70,000 daltons, más preferentemente entre aproximadamente 20,000 daltons y 45,000 daltons. I Conjugados poliméricos; Los compuestos de esta invención son formulados y administrados como conjugados poliméricos. Los conjugados poliméricos se anticipa que proporcionen beneficios sobre los polímeros no conjugados, tales como una solubilidad mejorada j y una solubilidad in vivo. Como tales, ías moléculas poliméricas únicas pueden ser empleadas para la' conjugación con los compuestos de la invención, aunque también está contemplado que más de una molécula polimérica pueda ser fijada también, típicamente por medio de un portador. Los compuestos conjugados de la invención pueden enco trar utilidad en aplicaciones tanto in i vivo así como ex vivo. Adicionalmente, se reconocerá que el i polímero conjugado puede utilizar cualesquiera otros grupos, porciones, u otras especies conjugadas, como apropiadas para la aplicación de uso final. Como un ejemplo, puede ser ventajoso en algunas '< aplicaciones funcionalizar el polímero para hacerlo reactivoj y habilitarlo para que se conjugue con un compuesto de la j fórmula II y para mejorar diversas propiedades o características del material conjugado total. En consecuencia, el polímero puede contener cualquier funcionalidad, grupos de repetición, enlaces u otras estructuras constituyentes que no obstaculicen la eficacia de los compuestos conjugados de la invención para su propósito planteado. j i Los polímeros ilustrativos que son empleados de I manera útil para lograr estas características deseables se describen supra, así como en el documento PCT WO 01/54690 (a favor de Zheng et al.) incorporado en la presente para referencia en su totalidad. El polímero puede ser acoplado a los compuestos de la j invención para formar enlaces estables que no son segmentadles significativamente por las enzimas i humanas. En general, ¡para que un enlace no sea segmentable "significativamente" ' se requiere que no más de I aproximadamente 20 % de los enlaces que conectan el polímero y los compuestos de la invención a la cual el polímero está enlazado, sean segmentados dentro de un período de 24 horas, como se mide por las técnicas estándares en el arte que incluyen, pero no están limitadas a, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)j. En general, ¡ los compuestos de esta invención i contienen al menos aproximadamente 2 compuestos de la fórmula II unidos a un polímero. La cantidad final es un balance entre la maximización' del grado de la reacción mientras que i se minimizan las modificaciones no específicas del producto y, al mismo tiempo, definiendo las características químicas que mantendrán la actividad óptima, mientras que al mismo i tiempo se utiliza laj vida media de los compuestos de la invención. Preferentemente, al menos aproximadamente 50 % de I la .actividad biológica de los compuestos de la invención es i retenida, y aún más preferentemente 100 % es retenida. Como se señaló anteriormente en la práctica preferida de la invención, los residuos de polialquilenglicol de los polialquilenglicoles de alquilo de C2-C4, preferentemente poliejtilenglicol (PEG) , o los residuos de poli (oxi ) alquilenglicol de tales glicoles, son incorporados ventajosamente en los¡ sistemas poliméricos de interés. Así, el polímero al cual los compuestos de la invención están i fijados puede ser un homopolímero de polietilenglicol (PEG) o poliol polioxietilado, siempre que en todos los casos el polímero sea soluble en agua a temperatura ambiente. Los I ejemplos no limitativos de tales polímeros incluyen los homopolímeros de óxido de polialquileno tales como PEG o polipropilenglicoles , glicoles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos, siempre que la solubilidad en el agua del copolímero de bloques sea mantenida. Los ejemplo's de los polioles polioxietilados incluyen, pero no están limitados a, glicerol polioxietilado, sorbitol polioxietilado, glucosa polioxietilada, o semejantes. El spporte de glicerol del glicerol polioxietilado es el: mismo soporte que está presente manera natural en, por ejemplo, los animales y los seres humanos en los mono, ¡di y triglicéridos . Por lo tanto, esta ramificación podría no necesariamente ser observada como un agente extraño en el cuerpo. I Aquellos con experiencia ordinaria en el arte i reconocerán que la lista anterior solamente es ilustrativa y todos los materiales poliméricos que tienen cualidades descritas en la presente están contemplados. polímero no necesita ¡tener algún peso molecular particular, pero se prefiere Jque el peso molecular esté entre aproximadamente 100 ¡ y 100,000, preferentemente desde I aproximadamente 10,000 hasta 80,000; más preferentemente I I desde aproximadamente ¡ 20, 000 hasta aproximadamente 70,000. En particular, los tamaños de 20,000 o mayores son más efectivos en la prevención de ¡ la pérdida del producto debido a la filtración en los ríñones. Por derivado! de PEG se entiende un polímero de I polietilenglicol en él cual uno o ambos de los grupos de extremo de hidroxilo han sido modificados. Los ejemplos de las modificaciones adecuadas incluyen el reemplazo de uno o ambos grupo (s) de ¡ hidroxilo con grupos funcionales i alternativos, que pueden ser protegidos o desprotegidos, con ligandos de peso molecular bajo, o con otra macromolécula o polímero. Las modificaciones de los grupos de extremo de 1 hidroxilo de PEG pueden ser logradas por la reacción de PEG con los compuestos que comprenden los grupos funcionales I reactivos complementarios, incluyendo los grupos funcionales que son capaces de ¡padecer una reacción con los grupos hidroxilo en polietilenglicol. Los derivados de PEG de esta invención pueden contener uno o más substituyentes de PEG fijados covalentementej al mismo por un grupo de enlace. Otra formulación preferida empleada en los métodos de la invención emplea los dispositivos de suministro transdérmico ("parches;") . Tales parches transdérmicos pueden I ser utilizados para proporcionar la infusión continua o i discontinua de los compuestos de la invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches I I transdérmicos para el ¡ suministro de los agentes farmacéuticos es bien conocida en el arte. Véase, por ejemplo, la patente i U.S. 5,023,252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente para j referencia. Tales parches pueden ser construidos para un suministro continuo, pulsante, o a petición, de los agentles farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir i la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas usualmente involucran I la colocación de un qatéter de suministro del fármaco en el sistema ventricular del animal hospedero por la derivación de i la barrera de la sangre-cerebro. Uno de tales sistemas de suministro implantablés utilizado para el transporte de los factores biológicos a !las regiones anatómicas especificas del cuerpo es descrita en la patente U.S. 5,011,472 que se incorpora en la presente para referencia. Las técnica!s indirectas, que son preferidas generalmente, usualmente involucran la formulación de las i composiciones para proporcionar la latencia del fármaco por la conversión de los fármacos hidrofilicos en fármacos solubles en lipidos. ¡La capacidad de latencia se logra en general por medio del bloqueo de los grupos de hidroxi, I carbonilo, sulfato, y diamina primaria presentes sobre el fármaco para hacer alj fármaco más soluble en los lipidos y capaz de transportación a través de la barrera de la sangre- i I cerebro. Alternativamente, el suministro de los fármacos i hidrofilicos puede ser mejorado por la infusión intra- i arterial de las soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la bárrera de la sangre-cerebro. Otras formul|aciones adecuadas para su uso en la invención pueden ' ser encontradas en Remington' s i Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia 17/a. ed.; (1985). i Como se señaló anteriormente, los compuestos I descritos en la presente son adecuados para su uso en una variedad de sistemas de suministro del fármaco. Adicionalmente, para mejorar la vida media del suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden ser i encapsulados, introducidos en el lumen de los liposomas, preparados como un coloide, o se pueden emplear otras técnicas convencionales que proporcionen una vida media i prolongada en el suero; de los compuestos. Una variedad de los métodos están disponibles para la preparación de los liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka et al., patentes U.S. Nos. 4,2¡35, 871, 4, 501, 728 y 4, 837, 028, cada una de las cuales es incorporada en la presente para referencia. Utilidad ! Los conjugados de esta invención son los i antagonistas de VLA-4 : Algunos también tienen al menos una I afinidad parcial hacia las integrinas a4ß7. Los conjugados i i proporcionan una retención in vivo mejorada cuando se compara con los compuestos no conjugados. La retención mejorada del conjugado dentro del cuerpo conduce a dosificaciones requeridas inferiores del fármaco, la cual a su vez conduce a I un número más pequeño de efectos secundarios y a una probabilidad reducidaj de toxicidad. Además, la formulación del fármaco puede ser administrada menos frecuentemente al i i paciente mientras que se logra un efecto terapéutico semejante o mejorado. | Los conjugados de esta invención tienen una inhibición mejorada, ¡ in vivo, de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales mediada por la inhibición de la aglutinación de a4ß? o a4ß7 a los receptores i celulares tales como VCAM-1, fibronectina y MadCAM. Preferentemente, los onjugados de esta invención pueden ser utilizados, por ejemplo, por infusión, o por inyección i subcutánea o administración oral, para el tratamiento de las enfermedades mediadas j por a4ß? o a4ß7, en términos generales, la adhesión de los leucocitos. Los conjugados de la invención pueden ser utilizados j para tratar una variedad de trastornos inflamatorios del cerebro, especialmente los trastornos del sistema nervioso central en los cuales el mecanismo de adhesión de los leucoditos/endotelio conduce a la destrucción del tejido del cerebro de otra manera sano. Asi, los conjugados de la invención pueden ser utilizados para el j tratamiento, por ejemplo, de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, pot sus siglas en inglés) , la esclerosis múltiple (MS, por sjus siglas en inglés) , meningitis, y encefalitis. I I Los conjugados de la invención también pueden ser i utilizados para tratai: los trastornos y enfermedades debidos i al daño del tejido en ¡otros sistemas de órganos, es decir, en donde también ocurre! el daño del tejido por medio de un mecanismo de adhesión Ique conduce a la migración o activación de los leucocitos. Los ejemplos de tales enfermedades en los pacientes mamíferos son las enfermedades inflamatorias tales j como el asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, i demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes de inicio juvenil,, aguda, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis Ulcerativa y la enfermedad de Crohn) , artritis reumatoide, rechazo de trasplante del tejido, metástasis del tumor,' ataques, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atopica, psoriasis, isquemia de miocardio y la lesión del pulmón mediada por los leucocitos, aguda, tal¡ como aquella que ocurre en el síndrome de tensión respiratoria del adulto. Todavía otras condiciones de la enfermedad que pueden ser tratadas utjilizando los conjugados de la invención incluyen eritema nodpso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, jvasculitis, síndrome de Reiter, lupus i eritematoso sistémiqo, esclerosis sistémica progresiva, poliomiositis , dermatomiositis , granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia congestiva cardiaca, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílieos , síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis i intersticial, insufjiciencia endocrina autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmunitaria, I hepatitis persistente i crónica y tiroiditis. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de un estado de enfermedad provocado o exacerbado al menos en parte por la aglutinación de los leucocitos mediada por la a4 integrina en un paciente, tales métodos comprenden la coadministración de una cantidad efectiva de un í conjugado de la inverjición, por ejemplo, un conjugado de la I fórmula (I), y una cantidad efectiva de un compuesto separado que es un inhibidor jde a4ß7. La coadministración puede ser I llevada a cabo de manera simultánea o consecutiva. Por ejemplo, la administ ación del conjugado de la invención i puede preceder a la administración del inhibidor de a4ß7 por un intervalo de minutos u horas. Alternativamente, el inhibidor de a4ß7 puede ser administrado previo al conjugado de la invención. , I Los modelos -in vivo apropiados para demostrar la eficacia en el tratamiento de las respuestas inflamatorias j incluyen EAE (encefalómielitis autoinmunitaria experimental) , I i en los ratones, ratas conejillos de indias o primates, asi I como otros modelos! inflamatorios dependiendo de las i integrinas a4. ¡ La enfermedád inflamatoria del intestino es un término colectivo para dos enfermedades semejantes referidas i como la enfermedad eje Crohn y la colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria I ulceroconstrictiva crónica, idiopática, caracterizada por que involucra una característica típicamente transmural y i delimitada agudamente! de todas las capas de la pared del intestino por una j reacción inflamatoria granulomatosa . Cualquier segmento del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, puede jser involucrado, aunque la enfermedad afecta aún más comúnmente el íleo terminal y/o el colon. La i colitis ulcerativa e^ una respuesta inflamatoria limitada ampliamente a la mucosa colónica y submucosal. Los linfocitos I y macrófagos son numerosos en las lesiones de la enfermedad i inflamatoria del intestino y pueden contribuir a una lesión inflamatoria. ! El asma es j una enfermedad caracterizada por la capacidad de respuesta incrementada del árbol traqueobronquial a ¡varios estímulos que potencian la construcción paroxijsmal de las vías respiratorias bronquiales. Los estímulos provocan la liberación de varios mediadores de la inflamación de las células madre recubiertas con IgE incluyendo la histamina, los factores quimiotácticos eosinofílieos y neutrofílicos, leucotrienos, prostaglandina y el factor de activación de las plaquetas. La liberación de estos factores recjluta los basófilos, eosinófilos y neutrófilos, lo cual rovoca la lesión inflamatoria. I La ateroesclerosis es una enfermedad de las arterias I (por ejemplo, de las coronarias, de la carótida, de la aorta e iliaca) . La lesión básica, el ateroma, consiste de una placa focal realzada dentro de la capa íntima, que tiene un núcleo de un lípidoj y una tapa fibrosa recubierta. Los ateromas comprometen ¡el flujo sanguíneo arterial y debilitan las arterias afectadas. Los infartos cerebrales y del miocardio son una consecuencia principal de esta enfermedad. Los macrofagos y leucocitos son reclutados hasta los ateromas y ¦ contribuyen a la lesión inflamatoria. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria incapacitante, crónica, que provoca principalmente la lesión y obstrucción de las articulaciones. La artritis reumatoide usualmente afecta primero a las articulaciones pequeñas de las manos y de los pies pero también puede involucrar la cintura, los codos, los tobillos y las rodillas. La artritis resulta de la interacción de las células sinoviales con los leucocitos que se infiltran desde la circulación hacia el recubrimiento sinovial de las articulaciones. Véase ¡por ejemplo, Paul, Immunology (3/a. Ed. I Raven Press, 1993) . j Otra indicación para los conjugados de esta invención es en el tratamiento del rechazo de los órganos o injertos mediada por! VLA- . Durante los años recientes ha existido una mejora ¡ considerable en la eficiencia de la técnica quirúrgica pJra el trasplante de tejidos y órganos tales como de la piel, ríñones, hígado, corazón, pulmones, páncreas, y médula ósea. Quizás el principal problema i sobresaliente es la falta de agentes satisfactorios para inducir la inmunotolerancia en el receptor con respecto al órgano o aloinjerto trasplantado. Cuando las células u órganos alogeneicos son trasplantados en un animal hospedero (es decir, el donadorj y el donante son individuos diferentes de la misma especie) el sistema inmunitario del animal hospedero es probable que desencadene una respuesta inmunitaria con respecto a los antígenos extraños en el trasplante (enfermedad de huésped contra injerto) que conduce a la destrucción del tejido trasplantado. Las células CD8+, las células CD4 y los1 monocitos todos están involucrados en i el rechazo de los tejidos del trasplante. Los conjugados de esta invención que se | aglutinan a la integrina son útiles, ínter alia, para ¿loquear las respuestas inmunitarias inducidas por el aloantígeno en el donante, por lo cual se previene que tales céjlulas participen en la destrucción del tejido u órgano trasplantado. Véase, por ejemplo, Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplant. Immunol.j 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., AMPIS 102, 23-27 (1994) . Un uso relacionado para los conjugados de esta invención que se aglutinan a VLA-4 es en la modulación de la respuesta inmunitaria involucrada en la enfermedad de "injerto contra huésped" (GVHD) . Véase, por ejemplo, Schlegel et al., J. Immunol.j 155, 3856-3865 (1955). GVHD es una enfermedad potencialmente fatal que ocurre cuando las células mmunologicamente competentes son transferidas a un receptor alogeneico. En esta situación, las células incompetentes del donador pueden atacar los tejidos en el receptor. Los tejidos de la piel, el epitelio del intestino y el hígado son i objetivos frecuentes ^ pueden ser destruidos durante el curso I de GVHD. La enfermedad presenta un problema especialmente inmune está siendo trasplantado, tal la médula ósea, pero una GVHD menos severa también ha sido reportada también en otros casos, incluyendo los trasplantes del corazón y del hígado. Los i agentes terapéuticos ¡de la invención son utilizados, ínter alia, para bloquear la activación de las células T donadoras por lo cual se interfiere con su capacidad para lisar las i células objetivos en él animal hospedero. i Las formulaciones de la invención son especialmente I útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide yjel asma. Un uso adicional de los conjugados de esta invención es la inhibición de la metástasis del tumor. Varias células tumorales se ha reportado que expresan VLA-4 y los compuestos que se aglutinan a ¡ VLA-4 bloquean la adhesión de tales células a las células endoteliales . Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 ( 1995j) Orosz et al., Int. J. Cáncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cáncer Res. 54, 3233-6 (1994) . i Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden ser 'modificados cuando sea necesario para i proporcionar las propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, bio-disponibilidad) , ¡o la capacidad para que sean detectados en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ser I ensayada en una variedad de formas tales como por la medición de la vida media de las proteínas durante la incubación con peptidasas o el plaáma o suero humano. Un número de tales i ensayos de estabilidad de las proteínas han sido descritos (véase, por ejemplo, i Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. i Pharmacokinet . , 1990, !15(2) :83-93) . i i Un uso adicional de los conjugados de esta invención es en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune neurológica progresiva que afecta a un estimado de 250,000 hasta 350,000 personas en los Estados Unidos de América. La esclerosis múltiple se piensa que va a ser jel resultado de una reacción autoinmune especifica en la cual ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de la milelina, la envoltura aislante que cubre las fibras de los nérvios. En un modelo de animal para la esclerosis múltiple, j los anticuerpos monoclonales de murino dirigidos contra VLA-4 se ha mostrado que bloquean la adhesión de los leucocitos al endotelio, y previenen asi la inflamación del sistema nervioso central y una parálisis j subsiguiente en los animales16. Las composiciiones farmacéuticas de la invención son adecuadas para su luso en una variedad de sistemas de suministro del fármaco. Las formulaciones adecuadas para su uso en la invención son encontradas en1 Remington' s Pharmacutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a. Ed. (1985). La cantidajd administrada al paciente variará dependiendo de lo que está siendo administrado, el propósito para la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de la administración, y semejantes. En las aplicaciones terapéuticas, las i composiciones son administradas a un paciente que ya padece ! de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para efectuar esto, está definida como la "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que es tratada así como por el juicio del especialista clínico que proporcione la atención dependiendo de factores tales como la severidad de la inflamación, la edad, el peso, y l condición general del paciente, y semejantes. Las composiciones administradas a un paciente están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas I anteriormente. Estas jcomposiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas en condiciones estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden se;r empacadas para su uso como están, o liofilizadas, la preparación liofilizada está combinada con portador acuoso estéril previo a la administración. i La dosificación terapéutica de los conjugados de la I ' invención variará dé acuerdo con, por ejemplo, el uso i particular para el cuál se hace el tratamiento, la manera de administración del conjugado, la salud y condición del I paciente, y el juicio del médico que realice la prescripción.
Por ejemplo, para ¡administración intravenosa, la dosis I variara típicamente eh el intervalo de aproximadamente 20 µ? hasta aproximadamente 12000 µg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de ¡ manera aproximada 20 µg hasta I aproximadamente 500 µg, más preferentemente de manera aproximada 100 µg hasjta aproximadamente 300 µg por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para administración ¡intranasal son generalmente de manera aproximada de 0.1 pg hasta 1 mg por kilogramo de peso I corporal. Las dosis1 efectivas pueden ser extrapoladas a partir de las curvas de respuesta-dosis derivadas de i los sistemas de prueba de los modelos de animales o in vitro. I Los conjugados de esta invención también son capaces i I de aglutinación o |de antagonizar las acciones de las integrinas ?, ?,\ a ? , a-dfar < ß7 (aunque a4ß? y a9ß? son i preferidas en esta invención) . En consecuencia, los conjugados de esta invención también son útiles para prevenir o invertir los síntomas, trastornos o enfermedades inducidas por la aglutinación: de estas integrinas a sus ligandos respectivos. Por ejemplo,| la publicación internacional número O 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998 (la descripción de la cual es incorporada en la presente para referencia en i ? su totalidad) y las referencias citadas allí, describe los trastornos mediados por a4ß7. Esta referencia también describe un ensayo para determinar el antagonismo de a4ß7 dependiendo de la aglutinación a l|a proteina de fusión de VCAM-Ig. Adicionalmente, los compuestos que se aglutinan las integrinas de adp2 y ?eß7 son particularmente útiles para el tratamiento del as,ma y las enfermedades pulmonares relacionadas. Véase, ¡por ejemplo, M. H. Grayson et al., J., J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191. Los compuestos que se aglutinan a la integrina aeß7 también son útiles para el I tratamiento de lupus eritematoso sistémico (véase, por ejemplo, M . Pang et aíl . , Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456- i 1463) ; la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), véase, por i ejemplo, D. Elewaut !et al., Scand. J. Gastroenterol 1998, 33(7), 743-748); el síndrome de Sjogren, véase, por ejemplo, U. Kroneld et al., Sóand. J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); y la artritis réumatoide (véase, por ejemplo, Scand. J. Gastroenterol 1996, 4¡4(3), 293-298). Y los compuestos que se aglutinan a a6ß? pueden ser útiles en la prevención de la fertilización (véase,¡ por ejemplo, H. Chen et al., Chem. I Biol. 1999, 6, 1-10) . ! En otro aspecto de la invención, los conjugados y composiciones descritos en la presente pueden ser utilizados para inhibir la migración celular inmunitaria desde la corriente sanguínea hasta el sistema nervioso central en el caso de, por ejemplo, j la esclerosis múltiple, las áreas que I conducen a una destrucción inducida inflamatoriamente de la I mielina. Preferentemjente, estos reactivos inhiben la migración celular inrrlunitaria de una manera que inhibe la desmielinación y que además pueden promover la remielinación. Los reactivos también pueden prevenir la desmielinación y promover la remielinación del sistema nervioso central para i los trastornos metabólicos congénitos en los cuales la i infiltración de las células inmunitarias afecta el desarrollo día envoltura de mielina, principalmente en el CNS. Los reactivos preferentemente también reducen la parálisis cuando se administra a un sujeto con parálisis inducida por una enfermedad o condiciones desmielinante . Las enfermedades inflamatorias que están incluidas para el tratamiento ¡ por las composiciones, conjugados y métodos descritos en ¡la presente, incluyen generalmente las condiciones que refieren a la desmielinación. Histológicamente, anormalidades de mielina son ya sea desmielinantes o dismielinantes . La desmielinación implica la destrucción de mielina. La dismielinación se refiere a la formación o mantenimiento defectuoso de la mielina, que resulta de la disfunción de los oligodendrocitos í Preferentemente, las composiciones y métodos descritos en la presente están contemplados para tratar las enfermedades y condiciones que se refieren a la desmielinación y para ayudar i a la remielinaciónj. Las enfermedades o condiciones adicionales contemplabas para el tratamiento incluyen la meningitis, encefalitis, y las lesiones de la médula espinal y las condiciones que; inducen generalmente la desmielinación como un resultado ¡de una respuesta inflamatoria. Los conjugados, composiciones y métodos descritos en la presente no están dirigidos a las enfermedades y condiciones en donde existe, por ejemplo, ; un efecto genético que conduce a la formación inapropiadá de la mielina, por ejemplo la desmielinación. 1 Las composiciones, conjugados y cócteles descritos en la presente están contemplados para su uso en el tratamiento de las condiciones y enfermedades asociadas con la desmielinación. Las enfermedades y condiciones que involucran la desmielinación incluyen, pero no están limitadas a, esclerosis múltiple, trastornos metabólicos congénitos (por ejemp'lo, fenilcetonuria, enfermedad de Tay- Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias ) , neuropatías con mielinación anormal (por ejemplo, la enfermedad de Guillain Barré, la polineuropatía desmielinante inmune ¡ crónica (CIPD, por sus siglas en inglés) , CIPD multifocal , síndrome anti-MAG, síndrome de GALOP, síndrome de anticuerpo de anti-sulfátido, síndrome de anticuerpo de anti-GM2, síndrome de POEMS, perineuritis , i síndrome del anticjuerpo de anti-GDlb de IgM) , la desmielinación relacionada con los fármacos (por ejemplo, provocada por la administración de cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, y zimeldina) , otras condiciones desmielinantes hereditarias (por ejemplo, la glicoproteína deficiente en carbohidratos, el síndrome de Cockayne, la hipomielinación congéhita, la distrofia muscular congénita, enfermedad de Farber, síndrome de Marinesco-Sj ogren, Leucodistrofia metacjromática, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Refsum, condiciones relacionadas con el prión, y la enfermedad de Salla) y otras condiciones o enfermedades desmielinantes (por ejemplo, meningitis, que pueden ser in vivo. Por ejemplo, los modelos de animales incluyen pero no están limitados a: Tabla 2 i mielina, ya sea la proteína básica de mielina (MBP) o la I proteína de proteolípídos de la mielina (PLP) se ha observado i que tienen un papel mediador en la inflamación del CNS en la encefalomielitis alérgica experimental. Los pacientes también i se ha observado ¡ que tienen niveles elevados de inmunoglobulina (Ig) jde CNS. Es posible además que algo del daño del tejido observado en MS sea mediado por productos de citocinas de las 'células T activadas, macrófagos o En nuestros días, 80 % de los pacientes j diagnosticados como MS viven 20 años después del inicio de la enfermedad. Las terapias para el manejo de MS incluyen: (1) j el tratamiento que tjiene como objetivo la modificación del curso de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de la exacerbación aguda y dirigida a la supresión a largo plazo de la enfermedad; (2) el tratamiento de los síntomas de MS; (3) la prevención y tratamiento de las complicaciones médicas; y i (4) el manejo de ; los problemas personales y sociales secundarios. J El inicio d MS puede ser dramático o tan leve que no provoque que un' paciente busque atención médica. Los i síntomas más comunes incluyen debilidad en una o más extremidades, la visión borrosa debido a la neuritis óptica, alteraciones sensoriales, diplopía y ataxia. El curso de la enfermedad puede ser estratificado en tres categorías generales: (1) la recidiva de MS; (2) la MS progresiva crónica, y (3) la MS inactiva. La recidiva de MS está caracterizada por ataques recurrentes de la disfunción neurológica. Los ataques de MS generalmente evolucionan durante días hasta semanas y puede ser seguida por una recuperación completaj, una recuperación parcial o ninguna recuperación. La recuperación de los ataques ocurre generalmente dentro de semanas hasta varios meses desde el valor más alto de jlos síntomas, aunque raramente puede continuar alguna recuperación durante 2 o más años. La MS progresiva crónica conduce a un empeoramiento gradualmente progresivo dentro de los períodos de estabilización o remisión. Esta forma se desarrolla en los pacientes con una historia previa de recidiva de MS, aunque en el 20 % de los ¡pacientes, ninguna recidiva puede ser requerida. Las recidivas agudas pueden ocurrir durante el i curso progresivo. j Una tercera |forma es la MS inactiva. La MS inactiva está caracterizada ppr los déficits neurológicos fijos de j magnitud variable. La mayoría de los pacientes con MS i inactiva tienen una historia previa de MS . El curso de la enfermedad también depende de la edad i del paciente. Por ejemplo, los factores de pronóstico favorable incluyen el inicio temprano (excluyendo la niñez) , i un curso de recidiva' y la incapacidad residual leve 5 años j i después del inicio. En contraste, un pronóstico pobre está asociado con una edad' tardía de inicio (es decir, a una edad de 40 o una edad posterior) y un curso progresivo. Estas variables son interdependientes , puesto que la MS progresiva crónica tiende a empezar en una edad posterior que la recidiva de MS . La discapacidad de la MS progresiva crónica se debe usualmente a a paraplejia o cuadraplejia progresiva (parálisis) en los pacientes. En un aspecto de la invención, los pacientes preferentemente serán tratados cuando el paciente está en remisión en lugar de cuando está en la etapa de recidiva de la enfermedad. i El uso a corto plazo ya sea de la hormona de adrenocorticotropina ' o de corticosteroides orales (por ejemplo, prednisona oral o metilprednisolona intravenosa) es la única medida terapéutica específica para el tratamiento de los pacientes con exacerbación aguda de MS. Las terapias más recientes para MS incluyen el tratamiento del paciente con el interferón beta-lb, el interferón beta-la, y Copaxone® ( inicialmente conocido como el copolímero 1) . Estos tres fármacos se ha mostrado que reducen significativámente la tasa de recidiva de la enfermedad. Estos fármacos son autoadministrados de manera intramuscular o subcutjánea. Sin embargo!, ninguna de las modalidades de tratamiento actuales! inhibe la desmielinación, tampoco promueven o permiten la remielinación espontánea o reducen la I parálisis. Un aspeéto de la invención contempla el tratamiento de MS con jlos agentes descritos en la presente ya sea solos o en combinación con otras modalidades de tratamiento estándares. Trastornos metabólicos congénitos i Los trastornos metabólicos congénitos incluyen fenilcetonuria (PKU) y otras aminoacidurias, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias que tienen impacto en el desarrollo de la envoltura como se describe más completamente después. La PKU es ¡un error hereditario del metabolismo provocado por una deficiencia en la enzima de fenilalanina hidroxilasa. La pérdida de esta enzima conduce a retardo mental, daño de los órganos, postura inusual y en los casos de PKU maternal, puede comprometer severamente el embarazo.
Un modelo para estudiar la PKU ha sido descubierto en los i ratones. Preferentemente, los infantes identificados con PKU son sostenidos con una dieta reducida o libre de alanina. Un aspecto de la invención podría ser combinar tales dietas con los conjugados y composiciones descritas en la presente para I prevenir la desmielinjación y remielinar las células dañadas debido a PKU. j La enfermedad de Tay-Sachs clásica aparece en el i sujeto aproximadamenté a la edad de 6 meses y eventualmente conducirá a la muertej del sujeto por la edad de 5 años. La enfermedad se debe a ¡la falta de la enzima, hexoaminidasa A (hex A) , que es necesario para degradar ciertas substancias grasas en las células del cerebro y de los nervios. Las substancias en la ajusencia de la enzima se acumulan y conducen a la destrucción de las células nerviosas. Otra I forma de deficiencia de la enzima hex A ocurre posteriormente i en la vida y es referida como las formas de inicio en la adultez y juveniles, jcrónicas, de la deficiencia de hex A.
Los síntomas son semejantes a aquellos que caracterizan la enfermedad de Tay-Saclis clásica. También existe una forma de inicio en la adultez de la deficiencia de la enzima. f Actualmente no existe cura o tratamiento para la i enfermedad/deficienciá, solamente la medida preventiva de la i prueba en el útero del feto para la enfermedad. Así, los conjugados y composiciones descritos en la presente pueden ser útiles en la mejora o prevención de la destrucción de las i células nerviosas en tales pacientes. La enfermedad de Niemann-Pick está considerada dentro de tres categorías: la forma infantil aguda, el tipo B es una forma no neurológica, crónica, menos común, y el tipo I C es una forma distjinta bioquímica y genéticamente de la i enfermedad. En un individuo normal, el colesterol celular es importado hacia los liposimas para procesamiento, después de i lo cual el mismo es ' liberado. Las células tomadas de los sujetos con la enfermedad de Niemann-Pick se ha mostrado que van a ser defectuosas en la liberación de colesterol de los lisosomas. Esto conduce a una acumulación excesiva del I colesterol dentro de j los lisosomas, provocando errores de procesamiento. NPC1 ¡se encontró que tiene regiones de sensibilización de esterol conocidas, semejantes a aquellas en otras proteínas, lo cual sugiere que desempeña un papel en la regulación del tráfico de colesterol. Ninguna terapia específica ha sido identificada para las formas de los tipos i A y C de Neumann-Pick . Para el tipo C, a los pacientes se les recomienda que sigan una dieta baja en colesterol. Así, los conjugados y composiciones descritos en la presente pueden ser útiles en la mejora o prevención de la destrucción de las céljulas. La enfermedad de Gaucher es una enfermedad heredada provocada por la mutación de los genes. Normalmente, este gen i es responsable de una' enzima llamada glucocerebrosidasa que el cuerpo necesita para desdoblar la grasa, la glucocerebrosida . En los pacientes con la enfermedad de Gaucher, el cuerpo no es capaz de producir apropiadamente esta enzima y la gras¡a no puede ser desdoblada. Semejante a la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher es I considerablemente más ! común en los descendientes de la gente judía de Europa oriental (Ashkenazi) aunque los individuos de cualquier grupo étnico pueden ser afectados. Entre la población de judíos de Ashkezani, la enfermedad de Gaucher es el trastorno genéticjo más común, con una incidencia de I aproximadamente 1 a 4·50 personas. En el público en general, la enfermedad de Ga|ucher afecta aproximadamente a 1 en 100,000 personas. , En 1991, la jterapia de reemplazo de la enzima llegó a estar disponible cómo el primer tratamiento efectivo para la enfermedad de Gaucher. El tratamiento consiste de una forma modificada dje la enzima de glucocerebrosidasa suministrada intravenosamente. Se contempla que las I composiciones y los í conjugados descritos en la presente pueden ser utilizados solos o más preferentemente en combinación con la administración de glicocerebrosidasa para í tratar la enfermedad en un sujeto afligido. El síndrome de Hurler, también conocido como el tipo I de mucopolisacariiosis , es una clase de enfermedades superpuestas. Estas enfermedades superpuestas comparten en común la acumulación celular de mucopolisacáridos en los fibroblastos. Las j enfermedades son distinguibles genéticamente. El trasplante de fibroblastos y de médula ósea no parece que sea útil, y por consiguiente son necesarios conjugados y composjiciones útiles en la mejora de la severidad de la enfermedad y del progreso. Los conjugados y i composiciones descritos en la presente pueden ser j administrados a un sujeto para mejorar el progreso y/o la severidad de la enfermedad. La enfermedajl de Krabbe (también conocida como la leucodistrofia celular globoide) es una condición recesiva autosómica que resulta de la deficiencia de i galactosilceramidasa j (o galactocerebrosidasa) , una enzima lisosómica que cataboíiza un componente de lipidos mayores de la mielina. La incidjencia en Francia es un estimado de 1:150,000 nacimientos. La enfermedad conduce a la desmielinación del sistema nervioso central y periférico. El inicio ocurre generalmente durante el primer año de vida y la condición es rápidamente progresiva, pero las formas de inicio juvenil, en la adolescencia o en la adultez también han sido reportadas, con una tasa más variable de progreso. El diagnóstico es establecido a partir del ensayo de enzima (deficiencia de galactosilceramidasa) . Existen varios modelos de animales naturales (ratón, perro, mono) . La enfermedad de Krabbe, de manera semejante a todas las leucodistrofias, no tiene cura conocida I o tratamientos efectivos;. Una modalidad de la presente invención es utilizar las composiciones y conjugados descritos en la presente para tratar o mejorar la enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias. i Las leucodistrofias son un grupo de trastornos progresivos determinados genéticamente que afectan el cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos.: Los mismos incluyen la adrenoleucodistrofia (ALD) , adrenomieloneuro^atia (A N) , síndrome de Aicardi-Goutiers, I enfermedad de Alexander, i CACH, (es decir, ataxia en la niñez con la hipomielinación del sistema nervioso central o la enfermedad de desvanecimiento de la : materia blanca) , CADASIL (es decir, la arteriopatia dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatia) , enfermedad de Canavan (degeneración esponiosa) , xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) , enfermedad de Krabbe (descrita i anteriormente) , leucodistrofia metacromática (MLD) , adrenoleucodistrofia neonatal, síndrome de ovario leucodistrófico, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (paraplejia espástica relacionada con X) , enfermedad de Refsum, síndrome de van der Knaap (leucodistrofia vasculante con quistes subcorticales) y síndrome de Zellweger. Ninguna de las enfermedades tienen tratamientos efectivos mucho menos existe una cura . En ¡consecuencia , son necesarios medios de tratamiento o mej ora de los síntomas de la enfermedad, tales como por el uso de las composiciones y conj ugados descritos I en la presente . Neuropatías con mielirtación anormal Existe una ] variedad de polineuropatías inmunes i crónicas que conducen 1 a la desmielinación en el paciente . La edad de inicio para las condiciones varía por la condición . Los tratamientos estándares para estas enfermedades ya existen y podrían ser combinados con las composiciones y conj ugados descritos ' en la presente . Alternativamente , las composiciones y conj ugados descritos pueden ser utilizados solos . Las terapias estándares existentes incluyen las siguientes : Desmielinación inducida por la radiación y los fármacos Ciertos fármacos y radiación pueden inducir la desmielinación en ljos sujetos. Los fármacos que son responsables de la desmielinación incluyen pero no están limitados a cloroquin , FK506, perhexilina, procainamida , y zimeldina. ¡ La radiación también puede inducir la desmielinación. La toxicidad del sistema nervioso central (CNS) debido a la radiación se cree que va a ser causada por: (1) el daño a las estructuras de los vasos, (2) la deleción de los progenitores del astrocito del oligodendrocito-2 y los oligodendrocitos maduros, (3) la deleción de las poblaciones de las células madre !neurales en el hipocampo, el cerebelo y la corteza, y las alteraciones generalizadas de la expresión de la citocina. La mayoría del daño por radiación resulta de las radioterapias administradas durante el tratamiento de I ciertos cánceres. Véase para una revisión Belka et al., 2001 I Br. K. Cáncer 85: 1233-9. Sin embargo, la exposición a la radiación también puede ser un asunto para los astronautas, Hopewell, 1994 Adv. Res. 14: 433-42) asi como en el caso de la exposición! a las substancias radioactivas. Los pacientes que han recibido fármacos o han sido expuestos de manera accidental o intencional a la radiación, pueden experimentar un beneficio por la administración de uno de los conjugados o ¡composiciones descritos en la presente para prevenir la desmielinación o para promover la remielinación . Condiciones que involucran la desmielinación Los sirtdromes/enfermedades hereditarias, adicionales, que conducen a la desmielinación incluyen el i síndrome de Cockayne, j hipomielinación congénita, enfermedad de Farber, Leucodistrofia metacrómica, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, Síndrome de Refsum, condiciones relacionadas con el prjión, y enfermedad de Salla. El síndrome de Cockayne (CS) es un trastorno hereditario raro en el cual las personas son sensibles a la i luz solar, tienen estatura corta y tienen la apariencia de haber envejecido prematuramente. En la forma clásica del síndrome de Cockayne (tipo I) los síntomas son progresivos y típicamente llegan a ser evidentes después de la edad de un año. La forma congénita o de inicio temprano del síndrome de Cockayne (tipo II) es evidente en el nacimiento. De manera interesante, a diferencia de otras enfermedades de reparación del ADN, el síndrome ;de Cockayne no está relacionado con el cáncer. CS es un trastorno de sistemas múltiples que provoca I tanto una insuficiencia del crecimiento profunda de la soma y del cerebro y caquexia progresiva, degeneración retinal, coclear, y neurológicá, con una leucodistrofia y neuropatía desmielinante sin un ¡incremento en el cáncer. Después de la exposición a UV (por ejemplo, la luz solar) , los sujetos con el síndrome de la co(caina ya no pueden funcionar para la reparación acoplada a la transcripción. Dos genes defectuosos en el síndrome de Cockayne, CSA y CSB, ya han sido i identificados hace tiempo. El gen de CSA es encontrado en el cromosoma 5. Ambos genes codifican para las proteínas que interactúan con los componentes de la maquinaria i transcripcional y congas proteínas de reparación del ADN. Hasta la fecha, no existe la cura o tratamientos I efectivos para los pacientes con esta enfermedad que hayan sido identificados. Así, un aspecto de la invención es el i tratamiento de esta enfermedad con los conjugados y compuestos descritos én la presente. La hipomielinación congénita tiene varios nombres incluyendo la neuropatía desmielinante congénita, la polineuropatía hipomielinante congénita, la polineuropatía de i hipomielinación congénita (bulbo de cebolla) , la neuropatía i de hipomielinación 1 congénita, la neuropatía congénita provocada por la 1 hipomielinación, la neuropatía de hipomielinación y j CHN . Las neuropatías periféricas hereditarias, entre ios trastornos genéticos más comunes en los seres humanos,! son un grupo complejo, clínica y i genéticamente heterogéneo de los trastornos que producen el deterioro progresivo de los nervios periféricos. La hipomielinación congénita es uno de un grupo de trastornos. i Este grupo incluye Id neuropatía hereditaria con la capacidad i i i de desarrollar enfermedades por la tensión, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, el síndrome de Dej erine-Sottas , y la neuropatía hipomieliriante congénita. No existen curas o tratamientos efectivos conocidos para cualquiera de estos trastornos. j La enfermedad de Farber tiene varios nombres incluyendo: lipogranülomatosis de Farber, deficiencia de ceremidasa, deficiencia de ceremidasa ácida, deficiencia de AC, deficiencia de ¡ N-laurilesfingosina desacilasa, y N- j acilesfingosina ' amidohidrolasa. Como lo revelan ciertos nombres, la enfermedad ocurre debido a la deficiencia de ceramidasa ácida (tajmbién conocida como N-acilesfingosina amidohidrolasa, ASAH) L La falta de la enzima conduce a una I acumulación del mucopolisacárido ácido no sulfonado en las neuronas y las células gliales. Los pacientes con la enfermedad usualmente ¡mueren antes de la edad de 2 años. acromática (MLD) es un la deficiencia de la enzima de un grupo de trastornos genéticos llamados las leucodistrofias que afectan el crecimiento de la envoltura de mielina. Existen tres formas de MLD: la infantil ¡tardía, juvenil, y del adulto. En la forma infantil tardía1, la cual es la más común, el inicio de los síntomas inicia entre las edades de 6 meses y 2 años. El j infante usualmente 1 es normal en el nacimiento, pero i eventualmente pierde sus capacidades obtenidas previamente. Los síntomas incluyen hipotonía (tono muscular bajo) , anormalidades de la voz, pérdida de las capacidades mentales, ceguera, rigidez (es decir, la contracción muscular no controlada) , convulsiones, función de tragado alterada, parálisis, y demencia. Los síntomas de la forma juvenil empiezan a las eda¡des de entre 4 y 14, e incluyen funcionamiento escolar alterado, deterioro mental, ataxia, ataques epilépticos, y demencia. En la forma del adulto, los síntomas que empiezan después de la edad de 16, pueden incluir concentración alterada, depresión, alteraciones psiquiátricas, ataxia, temblores y demencia. Los ataques epilépticos pueden ocurrir en la forma adulta, pero son menos comunes que en las otras formas. En todas las tres formas el deterioro mental es usualmente la primera señal. La enfermedad de Peliszaeus-Merzbacher (también conocida como leucodistrofia sudanofílica perinatal) es un trastorno genético ¡relacionado con X que provoca una anormalidad de una prloteína de proteolípidos . La anormalidad í conduce a una muerte del infante típicamente antes de la edad de un año. No existen, curas o tratamientos conocidos para la enfermedad. , La enfermedajd de Refsum (también referida como la deficiencia de ácido j fitánico oxidasa, heredopatía atáctica polineuritiformis o neuropatía sensorial y motriz hereditaria IV, HMSN IV) es provocada por las mutaciones en los genes que codifican la fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX o PHYH) . Las características clínicas principales son retinitis i pigmentosa, polineuropatía crónica y signos cereberales. El ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada inusual (ácido 3, 7, 11, 15-tetrámetilhexadecanoico) se acumula en los tejidos y los fluido's corporales de los pacientes con la i enfermedad y son incapaces de ser metabolizados debido a la falta de PAHX. La plasmaféresis efectuada una o dos veces por mes remueve de manera j efectiva el ácido del cuerpo y permite la liberación de las restricciones de la dieta que limitan la entrada de ácido fitánico. Las condiciones relacionadas con el prión incluyen la enfermedad de Gertsmann-Straussler (GSD) , la enfermedad de Creut zfeld-Jakob (CJD) , el insomnio fatal familiar y las isoformas aberrantes de la proteína del prión que actúan como agentes infecciosos eri estos trastornos así como en el kuru y i encefalopatía espongiforme ovina (una enfermedad encontrada en las ovejas) . El j término prión se deriva de "agente infeccioso de proteína" (Prusiner, Science 216: 136-44, i 1982). Existe una segmentación proteolítica de la proteína relacionada con el prión (PRP) que conduce a un péptido i amiloidogénico que se ipolimeriza en los fibrilos insolubles. i La enfermedad de Salla y otros tipos de sialurias t son enfermedades que involucran problemas con el i almacenamiento del ácido siálico. Los mismos son trastornos j neurodegenerativos recesivos autosómicos que pueden presentarse como una forma infantil severa (es decir, ISSD) , o como una forma en el adulto que progresa lentamente, que es frecuente en Finlandia (es decir, la enfermedad de Salla) .
Los síntomas principales son hipotonía, ataxia cerebelar y retardo mental. Estas j condiciones y enfermedades también son contempladas para los ¡tratamientos paliativos o de mejora. Otras condiciones que conducen a la desmielinación I incluyen la encefalitis pos-infecciosa (también conocida como encefalomielitis diseminada aguda, ADEM) , meningitis y lesiones para la médula espinal. Las composiciones y conjugados descritos' en la presente también están contemplados para su juso en el tratamiento de estas otras condiciones desmielinantes . Los siguientes ejemplos biológicos y sintéticos son ofrecidos para ilustrar esta invención y no para que sean i interpretados de cualquier manera como limitativos del alcance de esta invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la | solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es ¡ el que resulta claro de la presente descripción de la invención. i i

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose d†scrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de los I conjugados de los compuestos activos, caracterizado porque i comprende : (a) tratar un substituyente de alcohol primario o secundario de al menos un compuesto activo bajo las i condiciones de "Mitsunóbu" o condiciones relacionadas; y i (b) tratar el producto de (a) con un polímero que contiene substituyenos nucleofílieos activos bajo las condiciones de "Mitsunóbu" o condiciones relacionadas. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las condiciones de la reacción comprenden una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y un aditivo de amina terciaria opcional, en al menos un solvente. | i 3. Un proceso para la preparación de un conjugado de la fórmula (I) , | caracterizado porque: | q es desde 1 hasta 100; A, en cada caso, es independientemente un compuesto activo de la fórmula ( II ) , ¡ o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 es arilo o heteroarilo, en donde i el arilo ¡ o heteroarilo está substituido opcionalmente con ( uno o más grupos que son cada uno -N02, -CN, -halo, o -DdEeF-, en ; donde M es -C(6)-, -C(S)-, -S(O)-, o -S(0)2-, siempre que cuando i seá -S (O) o -S(0)2, ya sea a o c sea i cero; Z1 es -O-, -Sj-, o —N ( RN) - , en donde RN es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (d-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -alcanoilo de {Cx-Ce) , -cicloalquilp de (C3-C8) , -heterociclo, -arilo, -heteroarilo, -cicloa1 lcanoilo de (C3-C8) , -heterocicloilo, -aroilo, -heteroaroilo, -alcoxicarbonilo de (Ci-C6) , o -aril (C1-C6) alcoxicarbonilo, en donde eí arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con uno grupos que son independientemente halo, -NO2, -CN, -alqihilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -alcanoilo de { i- e) , o -aroilo; Z es -0-, -S+, o-N (RN) -; a, b y c sonj independientemente 0 ó 1, siempre que cuando b es cero, a es cero, y cuando b es uno, a es 0 ó 1; Rz es -H, -aljquilo de (Ci-C6) , -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -alquilarilo de (Ci-C6) , -heterociclo, -arilo, o -heteroarilo; D es -CH2-|, -OCH2-, -CH2O-, -C(0)-, -C(0)2-, -C(0) (NRN)-, -S(0)2-, -jC(S)-, o -C(S)2-; E es -CH , -CH(Re)CH2-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6) alquenilo de (Ci-Ce)-, -alquinilo de (C1-C6) , -haloalquilo ¡de (Ci-Cg) -, -cicloalquilo de (C3-C8)-, -heterociclo-, -arilo-j, -heteroarilo-, en donde Re es -H o -N¡(R' ' ) (RN) ; y R' es -H junto con Rf forma un heterocicloalquilo; j F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, j-alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alqjuilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, -heteroarilo, o junto con R' ' forma un heterocicloaljquilo, en donde cada arilo j o heteroarilo está substituido opcionalmente con unjo o más grupos que son cada uno independientemente -N0¿, -CN, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; d es 0 ó 1; y' e es 0 ó l siempre que cuando E sea -alcoxi de (Ci-C6) -, i e sea 1 a 250; J es: , i a) un grupo de la fórmula (a) , ! (a) I en donde i de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -arilo, -hetéroarilo, -haloalquilo de (Ci-C6) , o - (N ( Ral ) ) Mb ( ( Z2 ) CRZ ) , siémpre que cuando b sea cero, c también sea cero, en donde ¡ cada arilo i o heteroarilo está substituido opcionalmente con uñó o más grupos que son cada uno I independientemente -CN, -N02, -halo, o - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) ; o ¡ I b) un grupo de la fórmula (b) , I ! (b) en donde ¡ Ar¿ es Ar ; ¡ i m es 0 , 1 , ó 2 ; n es 0, 1, ó 2; cada R es j independientemente - (Z1) aMb ( (Z2) CRZ) o -DdEeF- ; y | X es —N (RN) ¡-0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -C(R)2-; T es: I a) un grupo de la fórmula (c) , j (o) en donde j Y es -0- o -N(RN)-; y | W es -Li~L2-, en donde ! Li es -NR2R3, én donde R2 y R3 son ' independientemente -H o -alquilo de (Ci-C6) , o junto con él átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclo que contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente -N(RN); y L2 está ausente, RN, o -DdEeF-; o b) un grupo de la fórmula (d) j (d) en donde ¡ G es arilo o un heteroarilo monocíclico que contiene 1 a 3 nitrógenos; y ¡ R6 es RN o -DdÉeF- ; y R55 es -M(Z2RZ)|; y I B es un grupo de la fórmula (la), que es un polímero funcionalizado con porciones activas nucleofílicas , en donde P es un polímero, q' es mayor que o igual a q, como se define en la fórmula (I) ; ! L4 es -DdEeF'f- en donde i I F' es F o -C (0) -; y I f es 0 ó 1; y Nu es -N (S02^4) -, - [S (0) 2]N (RN) -, aril-0-, aril-S-, -N(C(0)CF3)-, 4(NC)C(H)C(0)-, - (NC) C (H) S (0) 2-, -[R4S (0)2]C(H) [S(0)2]-,' -[RS (0) 2] C (H) C (0) -, o -C(0)0-, en I donde i el arilo está substituido opcionalmente con uno o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -S(0)2R5, -C(0)0R5, o C 0)R5, en donde R5 es cada uno independientemente H, -alquilo de (Ci-C6) , -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (¿i-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo, -arilo, I -heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está ' substituido opcionalmente con R4 es -alquilo de (??-?e) , -alquenilo de (Ci-C6) , -alquinilo de (Ci-C6) , ¡-haloalquilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterociclo, -heteroarilo, o -arilo, en donde el arilo ' !o heteroarilo está substituido i opcionalmente con 1 aj 4 grupos que son independientemente -NO2, -CN, -halo, o -(zf)aMb( (Z2)CRZ) ; siempre que cuando X sea -O- o —N ( RN) - , entonces m es dos; y siempre que cuando R esté unido covalentemente a B, n es uno i y X no es -0-, -S-, -S(',0)-, o -S(0)2-; caracterizado porque comprende las etapas de: a) tratar, en al menos un solvente, al menos un compuesto activo de la fórmula (Ib), ! (Ib) en donde ¡ A es como se definió en la fórmula (I), y I -OH está unido covalentemente a F; I con una fosfina trivalente, un compuesto de azodicarbonilo, y un aditivo de amina terciaria opcional; y b) agregar un nucleofilo polimérico de la fórmula (Ic) , I (Ic) . 4. Un proceso' de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: u es - ÍSOzR)-,, -fenil-O-, -N (C (O) CF3) -, i (NC)C(H)C(0)-, o -C(0)0-, n donde R4 es -alquilo de ¡ (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-Ce) , o -arilo, en donde j el arilo está substituido opcionalmente con 1 a 4 grupos que son independientemente -NC¾, -CN, -halo, o - (Z1) ^ ( (Z2)CRZ) . I 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, I caracterizado porque: ' í L es -D'd'E'e-F" f-, en donde D' es -CH2- o í -C (0) -; E' es -CH(Re')-, -¡-alquilo de (C3-Ci6)-, o -arilo-, en donde Re- es -H o -NjH (RN) ; F' ' es un enjlace o -CH(Rf)- siempre que F' ' este unido covalentemente a¡ B, en donde i Rf es -H, -j-alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, o -heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con unjo o más grupos que son cada uno independientemente -N02, -CN, -halo, o - ( Z1) aMb ( ( Z2) CRZ) ; d' es 0 ó 1; j e ' es 0 ó 1 ; y f" es 0 ó 1. ' I 6. Un procesó de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porqué A en cada caso es independientemente I un compuesto de la fórmula (III), (IV), (V), o (VI), (VI) 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ar es fenilo. 8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es -S- o -CH2-; y m es 1. ! Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmula (VII), en donde Y. es -0-; y W es -L1-L2-, donde Li es -NR2R3, en donde R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterjociclo que contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de -0-, -S-, y -N(RN); y ! L2 es -DdEeF-.1 I 10. Un prjoceso de conformidad con la reivindicación 9, cara'cterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmula (VIII), en donde L2 es -DdEeF-, en donde ' I D es -CH2- o -C (0) -; E es -CH(Re)i-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -Ci-oxi-, -haloalquilo de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o í -arilo, en donde Re es -H o -NH (RN) ; I F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F esté unido cóvalentemente a B, en donde Rf es -H, -¡-alquilo de (??-?ß) , -haloalquilo de I (Ci-C6) , -arilo, -alqüilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloallquilo, o -heteroarilo; í d es 0 ó 1; e es 0 ó 1. ¡ 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque A en cada caso es un 1 compuesto de la fórmula (IX) , j (IX) · 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rz es -H o -alquilo de (d-C6) . I 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, carajcterizado porque Rz es -H. 14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X es -CH2-; y n es 0. ¡ 15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmula! (X) , I I 16. Un pijoceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XI), I (XI) , en donde ! g I R es DdEeF-, en donde j D es -CH2- o -p (0) -; E es -CH(Re)†, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilo 'de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, I o -arilo-, en donde ; Re es -H o -NH|(RN) ; F es un enlace, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalentem'ente a B, en donde Rf es -H, -alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, -alqu'ilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de I (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; d es 0 ó 1; y i I i e es O ó 1. j 17. Un pioceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque A en cada caso es un I compuesto de la fórmula (XII), 18. Un pr'pceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A en cada caso es un i compuesto de la fórmula (XIII), 19. Un onformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es -H o -alquilo de (Ci-C6) · ¡ 20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Rz es -H. 21. Un proceso de conformidad con la i reivindicación 20, caracterizado porque X es -(¾-; y n es i 0. í I I i 22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A en cada caso es un I compuesto de la fórmula (XIV) , 23. Un pr!oceso de conformidad con la i reivindicación 7, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmula (XV) , I (XV), donde es DdEeF-, en donde D es -CH2- o -C (0) -; E es -CH(ReH, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilo ele (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8) -, o -arilo-, en donde I Re es -H o -NH RN) ; F es un enlacé, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F este unido covalenteménte a B, en donde i Rf es -H, †alquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (C1-C6) , -arilo, -alquilarilo de (C1-C6) -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; j d es 0 ó 1 ; y | e es 0 ó 1. j 24. Un pr!oceso de conformidad con la ' I reivindicación 23, caracterizado porque A en cada caso es un 1 compuesto de la formula (XVI), I (XVI) . 25. Un proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A en cada caso es un 1 compuesto reivindic de (d-C6) I I 27. Un proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rz es -H. 28. Un proceso de conformidad con la I reivindicación 7, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórmulá (XVIII), (XVIII) , en donde Y es -0-; y j W es -Li-L2-, en donde Li es NR 2R3 , en1 donde I R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forma un heterociclo que! contiene 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de -0-, -S-, y -N(RN); y L2 es -DdEeF-. j i 29. Un proceso de conformidad con la I reivindicación 28, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la fórm I (XIX) , en donde ¡ L2 es -DdEeF-, en donde j D es -CH2- o -¡C (0) -; E es -CH(Re)j-, -alquilo de (C3-Ci6)-, -alcoxi de (Ci-C6)-, -haloalquilo | de (Ci-C6)-, -cicloalquilo de (C3-C8)-, o -arilo-, en donde ¡ Re es -H o -NH (RN) ; F es un enlaqe, -CH(Rf)-, o -CH2CH(Rf)-, siempre que F esté unido covalentemente a B, en donde Rf es -H, -jalquilo de (Ci-C6) , -haloalquilo de (Ci-C6) , -arilo, -alquilarilo de (Ci-C6) , -cicloalquilo de (C3-C8) , -heterocicloalquilo, o -heteroarilo; d es 0 ó 1 ; y ; I e es 0 ó 1. 30. Un proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque A en cada caso es un compuesto de la 31. Un proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rz es -H o -alquilo de (Ci-C6) . I ? I 32. Un proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rz es -H. 33. Un príoceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el azodicarbonilo es el azodicarboxilato d dimetilo, azocarboxilato de dietilo, i azodicarboxilato de düsopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2, 2, 2-tricloroetilo) , azodicarboxilato de difenilo, 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-|3, 5 (4H) -diona, ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida, j 4 , 7-dimetil-3 , 5 , 7-hexahidro-l , 2 , 4 , 7-tetrazocin-3, 8-diona, j 1, 1' - (azodicarbonil) bis (piperidina) , I 1,1'- (azodicarbonil) bis (4-metilpiperazina) , 4,4'- I (azodicarbonil) bis (morfolina ) , N,N'-bis(2- (t-butoxi) -2- i oxoetil) azodicarboxamida, azodicarboxilato de bis (5- i norbornen-2-ilmetilo) , ¡ azodicarboxilato de bis ( 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecilo) , azodicarboxilato de bis ( 1H, 1H, 2H, 2H- j perfluorooctilo) , azodicarboxilato de bis ( 1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perfluorononilo) , o un j compuesto de azodicarbonilo soportado í sobre un polímero. ! I 34. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de azodicarbonilo es l el azocarboxilato de dietilo, i azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, N, N, N' , ' -tetrametil | azodicarboxamida, o 1,1'- I I j 184 ? ( azodicarbonil ) bis (pipéridina ) . 35. Un prjoceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las condiciones relacionadas son! cianometilentrimetilfosoforano, cianometilentributilfosforano, bis (trifenilfosfonio) óxido i bis ( trifluorometanosulfonato) , 3, 3-dimetil-5- (trifenilfosfonio) -1, 2 ,' 5-tiazolidin-2-ida 1, 1-dióxido, i tributilfosforanilidenomalonato de dimetilo, o cualquiera de los listados previamente sobre un soporte polimérico. 36. Un prpceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el aditivo de amina terciaria opcional es jla trimetilamina, trietilamina, tri (n-propil ) amina , triijsopropilamina , tri (n-propil) amina, triisopropilamina, N-jetildiisopropilamina, trifenilamina , I tri (p-tolil ) amina, tetrametiletilendiamina, N-metilmorfolina , N-metilpiperidina, N, -dimetilpiperazina, 4-dimetilaminopiperidina,! N, N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, N, N-diisopropilanilina, N-metilpirrolidina, piridina, piperazina, l pirimidina, 1-metilimidazol , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde¡c-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, 1 , 4-diazabiciclo [ 2.2.2 ] octano, o 6- (dibutilamino) -1 , 8-diazabiciclo[5.4.0] unde!c-7-eno . 37. Un proceso de conformidad con la I reivindicación 3, caracterizado porque la fosfina trivalente í es la trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, ? I tri (n-propil) fosf ina, | triisopropilf osf ina, tri(n-butil) fosf ina, metil (d!ifenil) fosf ina, dimetil (fenil) fosf ina, I 1, 2 -bis - (dif enilf osf ???> ) etano, 1, 3-is- (dif enilf osf ino) propanq, 1 , 4-bis- (dif enilf osf ino) butano, 1,5- Í bis- (dif enilf osf ino) peritano, 1 , ß-bis (dif enilf osf ino) hexano, (p-dimetilaminof enil ) dljf enilf osf ina, difenil (2-piridil ) fosf ina , tris (p-dimetilaminof enil ) fosf ina, 3- I (dif enilf osf ino) propandato de t-butilo, 4- I (dif enilf osf ino) benzoatio de 2- ( trimetilsilil ) etilo, 1- I (dif enilf osf ino) -4-(lH, lH,2H,2H-perfluorodecil) benceno, di (4- I (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctil) fenil) fosf inobenceno, o cualquiera de los listados previamente sobre ¡un soporte polimérico. 38. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente es un solvente aromático, un solvente clorado, o un solvente de éter. I 39. Un procesó de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el solvente es el diclorometano o I tetrahidrofurano. 1 I i 40. Un proceso¡ de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el' compuesto de azodicarbonilo es el azodicarboxilato de dimetilo, azocarboxilato de dietilo, I azodicarboxilato de diisoptopilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de bis (2,2,2- i tricloroetilo), azodicarboxjilato de difenilo, 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, ?,?,?' ,?' -ttetrametil azodicarboxamida, 4, 7-dimetil- i 3,5, 7-hexahidro-l, 2, 4, 7 -tet^razocin- 3, 8-diona, 1,1'-(azodicarbonil) bis (piperidina) , 1,1'- (azodicarbonil) bis (4-metilpiperazina) , 4,4'- (azodicarbonil) bis (morfolina) , o azodicarboxamida de ?,?' -bis (2- (t-butoxi) -2-oxoetilo) . 41. Un procesol de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto de azodicarbonilo es el azocarboxilato de dietllo, azodicarboxilato de diisopropilo, i azodicarboxilato |de di-terc-butilo, 1,1'- (azodicarbonil) bis (piperidina) , 4-metil-3H-l, 2, 4-triazol-3, 5 (4H) -diona, o ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida. 42. Un proceso ¡ de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el ajditivo de amina terciaria opcional es la trietilamina, N-etildiisoprppilamina, o 4-dimetilaminopiridina. 43. Un procesó de conformidad con la reivindicación I 37, caracterizado porque la fosfina trivalente es la trif enilf osf ina o tri (níbutil ) fosfina . 44. Un procesp de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque j q es 1 a 64. 45. Un procesó de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque !q es 1 a 32. 46. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque ¡q es 1 a 16. 47. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque !q es 1 a 8. :
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