JP2011506322A - 液性腫瘍を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
CAM−1またはフィブロネクチンとの相互作用は、フルダラビンへの耐性を促進する。アルファ−4ベータ−1−フィブロネクチン相互作用は、急性骨髄性白血病(AML)細胞系の化学療法耐性を促進する。
求められている。
この詳細な記載に従って、下記の略語および定義を適用する。本明細書において使用する場合、単数形「a」、「and」、および「the」には、文脈によって明らかにそれ以外のことを指示しない限り複数の指示対象が含まれることに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「投与量」への言及には、当業者には公知の1種または複数の投与量およびその同等物への言及が含まれる。
まれることを意図する。哺乳動物は、イヌ、ネコ、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラクダ科、ヤギ、げっ歯類、またはウマでよい。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジンなどが含まれる。他のカルボン酸誘導体は、本発明の実施に際して有用であろうことを理解すべきである(例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミド)。
α4β1 アルファ−4ベータ−1
α4β1 アルファ−4ベータ−7
ABDIC ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ロムスチン、およびプレドニゾン
ALL 急性リンパ球性白血病
AML 急性骨髄性白血病
CLL 慢性リンパ球性白血病
CML 慢性骨髄性白血病
MGUS 意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症
MM 多発性骨髄腫
PBMC 末梢血単球細胞
SMM くすぶり型多発性骨髄腫
VCAM−1 血管細胞接着分子1(CD106およびINCAM−110としても知られている)
VLA−4 最晩期抗原4(アルファ−4ベータ−1、α4β1インテグリン、VLA−4a、およびCD49dとしても知られている)
本発明の一態様では、本明細書において開示されている方法および組成物を使用して、悪性病変の進行を阻害または遅延することができる。これらの悪性病変は、好ましくは液性腫瘍である。液性腫瘍には、それだけに限らないが、骨髄腫および白血病を含めてもよい。本発明の別の態様は、この方法および組成物を使用して、転移または転移性進行を阻害または防止することである。
癌という用語は、多数のサブセットからなる各臓器の各癌を伴う悪性病変の集合を包含する。典型的には癌診断時に、「癌」は実際に、多様な遺伝的、生化学的、免疫学的、および生物学的特性を有する細胞の複数の亜集団からなる。
患者が液性腫瘍であると診断されると、1つの大きな懸念は、腫瘍が進行して、局所リンパ節および遠隔臓器に広がっているかどうかである。大部分の癌死亡は、従来の癌治療に対して耐性がある転移からもたらされる。転移は、最初の腫瘍ではない体の別の領域に生じることがあり、それによって手術、放射線照射、薬物、および/または生物療法による完全な根絶を不可能に近いものとしている。したがって、本明細書において開示されている方法、併用療法、および化合物による治療のために意図されているのは、転移性癌の治療である。
(1)悪性形質転換後、新生物が存在している臓器/組織環境によって支持される新生細胞の進行性増殖。
(2)直径1〜2mm超にさらに増殖するための腫瘍の血管新生または血管形成。
(3)細胞が増加した運動性または原発病変から離れる能力を有する粘着性分子の発現のダウンレギュレーション。
(4)単一の腫瘍細胞または細胞集合体の剥離および塞栓形成(これらの細胞の大部分は急速に破壊される)。
(5)腫瘍細胞が剥離および塞栓形成ステップを生き残ると、それらの細胞は血管の内腔内で増殖を続けなければならない。次いで、細胞は、浸潤の間に作用しているのと同様の機序によって、臓器実質へと血管外遊出し続ける。
(6)適当な細胞表面受容体を有する腫瘍細胞は、パラクリン増殖因子に反応し、それ故に臓器実質中で増殖することがある。
(7)宿主防御の腫瘍細胞逃避(特異的および非特異的免疫反応の両方)。
(8)転移が直径1〜2mm超に増殖するために、転移は、血管網を発達させなければならない。
& PRACTICE OF ONCOLOGY 135〜152(Vincent T.DeVitaら編、第5版、1997)を参照されたい。
アルファ−4インテグリンおよび/またはアルファ−9インテグリンに結合し、それらを阻害する能力を有する様々な組成物を、本発明の実施において使用することができる。多くのこのような組成物が同定および特性決定されてきているが、特定の組成物を下記に記載する。好ましくは、これらの組成物には、下記に例示する式の化合物、相同体および
誘導体およびコンジュゲートが含まれる。これらの組成物の組合せもまた有用であり得ることもまた意図される。
R1は、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される。
R1は、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される。
であり、さらに別の実施形態では、R2は、イソプロピルである。
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)
フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(N−シクロペンチルメチルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−(プロプ−2−イニル)メチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(N−アリルメチルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルブチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)−プロパン酸;
(S)−2−(5−(3−クロロ−N−エチルプロピルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(3−クロロ−N−メチルプロピル−スルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルプロピルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)−プロパン酸;および
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−2−メチルプロピルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−フェニル)プロパン酸;
およびその薬学的に許容される塩またはエステルが含まれる。
る。
上記の式IおよびIIの化合物は、下記の一般法および手順を使用して容易に利用可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が所与の場合、他の処理条件もまた、特に明記しない限り使用することができることを理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
るように調製することができ、ここでは例示的な目的のみのために、R1は、メチルであり、R2は、イソプロピルである。
酸を除去するために、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドなどの僅かに過剰なハロゲン化アルカンスルホニルと接触させる。反応は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルムなどの適切な不活性溶媒中で行われる。反応は好ましくは約−5°〜−30℃で行われ、反応が実質的に完了するまで続けられ、これは典型的には0.5〜16時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物1.3を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収することができ、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
6が得られる。反応混合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの過剰な適切な塩基を含み、反応を好ましくは20°〜60℃などの高温に維持する。実質的に完了するまで反応を続け、これは典型的には24〜144時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物1.6を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収することができ、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
的に完了するまで続けられ、これは典型的には20〜72時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物1.9を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
Sulfonamide Compounds which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA−4と言う表題のWO2007/101165に記載されている。
R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヘテロアリール、および−NR5R6からなる群から選択され、R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択され、またはR5およびR6はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
R2は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、およびC2〜C4アルキニルからなる群から選択され、
R3およびR4は、独立に、C1〜C3アルキルであり、またはR3およびR4はそのペンダントである窒素原子と一緒になって結合し、複素環を形成する。
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはヘテロアリールであり、R8は、C1〜C4アルキルであり、
R9およびR10は、独立に、C1〜C3アルキルであり、あるいはR9およびR10はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成する。
R11およびR12は、独立に、C1〜C4アルキルであり、またはR11およびR12はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
R13は、C1〜C4アルキルであり、
R14およびR15は、独立に、C1〜C3アルキルであり、またはR14およびR15はそのペンダントである窒素原子と一緒になって、複素環を形成する。
V、およびVの化合物を提供する。
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(イソ−プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(t−ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(N−エチル−N−イソ−プロピルアミノカルボニル)
アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(3−チアピロリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−t−ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;および
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−フラン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが含まれる。
ロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジルもしくはフリル)、または複数の縮合環(縮合環は、アリールもしくはヘテロアリールでよい)を有することができる。このようなヘテロアリールの例には、例えば、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピリジル(2−、3−、および4−ピリジル)などが含まれる。一実施形態では、ヘテロアリールの硫黄および/または窒素原子は、任意選択で酸化されている(すなわち、−S(O)−または−S(O)2−、および/またはN−オキシド)。
上記の式III〜Vの化合物は、下記の一般法および手順を使用して容易に利用可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が所与である場合、特に明記しない限り他の処理条件もまた使用することができることを理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
および炭酸カリウムを用いる。シール容器中で周囲条件下にて反応を維持し、反応が実質的に完了するまで続けられ、これは典型的には20〜72時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物4.3を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
合物4.4を僅かに過剰なハロゲン化アシルと接触させることによって調製される。反応は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルムなどの適切な不活性溶媒中で行われる。反応は好ましくは約0°〜30℃で行われ、反応が実質的に完了するまで続けられ、これは典型的には2〜48時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物4.5を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収することができ、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
mは、1または2に等しい整数であり、
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され、
R1およびR3は、各々独立に、Hまたは低級アルキルであり、あるいはR1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する。
By Alpha4Integrinsという表題の米国特許出願公開第2004/0138243号、およびその内容全体が参照により組み込まれている2004年7月22日に公開されたHeteroaryl Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated By Alpha4Integrinsという表題の米国特許出願公開第2004/0142954号に記載されている。
pは、0〜3の整数であり、
R1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5−ジヒドピロール−1−イル、ピペリジニル、または1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−1−イルを形成し、
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される。
mは、1または2に等しい整数であり、
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され、
R1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する。
nは、0または1であり、
R2は、−CH2−R’であり、R’は、水素、メチルまたは−CH=CH2からなる群から選択され、
R1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロ
リジニル、またはピペリジニル基を形成する。
pは、0〜3の整数であり、
R1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5−ジヒドピロール−1−イル、ピペリジニル、または1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルを形成し、
R2は、低級アルキニルである。
mは、1または2に等しい整数であり、
R2は、低級アルキニルであり、
R1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する。
nは、0または1であり、
R2は、低級アルキニルであり、
R1およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、またはピペリジニル基を形成する。
スルホニルフェニル−ピリミジン−4−イル]−p−カルボミルオキシフェニルアラニン誘導体または2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−p−カルバモイルオキシ−フェニル)プロピオン酸誘導体に基づいて命名することができた。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェ
ニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
および薬学的に許容されるその塩。
上記の式VI〜XIの化合物は、下記のスキームCおよび実施例17〜35に記載の方法および手順を使用して、利用可能な出発物質から容易に調製することができる。これらの方法および手順は、N−[2−N’,N’−ジエチルアミノ−5−アミノスルホニルフ
ェニル−イリミジン−4−イル]−p−カルボミルオキシ−フェニルアラニン化合物を調製するための特定の反応プロトコールを要約する。実施例17〜35および方法において例示されていない範囲内の化合物は、市販または当技術分野で周知の出発物質の適当な置換によって容易に調製される。
pは、0または1〜3の整数であり、
R1は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される。
mは、1または2に等しい整数であり、
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される。
nは、0または1であり、
R2は、−CH2−R’であり、R’は、水素、メチルまたは−CH=CH2からなる群から選択される。
pは、0または1〜3の整数であり、
R1は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
R2は、低級アルキニルである。
mは、1または2に等しい整数であり、
R2は、低級アルキニルである。
nは、0または1であり、
R2は、低級アルキニルである。
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シルクロプロピルメチル−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェ
ニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソボチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2−トリスフルオロエチル)−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
および薬学的に許容されるその塩。
−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどの基によって例示される。「低級アルキル」は、クロロ、フルオロ、ブロモなどのハロゲンで任意選択で置換されていてもよい。
上記の式XII〜XVIIの化合物は、下記の実施例36〜64に記載の方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。これらの方法および手順は、N−[2−N’,N’−ジエチルアミノ−5−アミノスルホニルフェニル−イリミジン−4−イル]−p−カルボミルオキシ−フェニルアラニン化合物を調製するための特定の反応プロトコールを概説する。実施例36〜64および方法内に例示していない範囲内の化合物は、市販または当技術分野で周知の出発物質の適当な置換によって容易に調製される。
Bは、分枝アームハブ分子に任意選択で共有結合している生体適合性ポリマー部分であり、
qは、約2〜約100であり、
Aは、出現するごとに独立に、式XIXの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
Jは、
a)式(a)の基
R32は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR32は、−H、−NO2、ハロアルキルまたは基−N(MR41)R42であり、Mは、共有結合、−C(O)−または−SO2−であり、R41は、R41’、N(R41’)2、または−OR41’であり、
各R41’は、独立に、水素、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状C1〜C6アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている複素環式または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、C1〜C6アルキル、または−OC1〜C6アルキルであり、
R42は、水素またはR41’である)、ならびに
b)式(b)の基
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr1に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2および任意選択で置換されている−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される)から選択され、
Tは、
a)式(c)の基
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−NR2R3からなる群から選択され、R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
mは、0、1または2に等しい整数であり、
nは、0、1または2に等しい整数である)、ならびに
b)式(d)の基
R6は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR6は、−H、アルキル、置換アルキル、または−CH2C(O)R17であり、R17は、−OH、−OR18、または−NHR18であり、R18は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである)から選択され、
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシ、および−OHからなる群から選択され、
ただし、
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つは、ポリマー部分への共有結合を含有し、
B. Rがポリマー部分に共有結合をしているとき、nは1であり、Xは−O−、−S−、−SO−、または−SO2−ではなく、
C. Xが−O−または−NR1−であるとき、mは2であり、
D. 式XVIIIのコンジュゲートは、100,000以下の分子量を有する。
Bは、二価、三価、四価もしくはより高い原子価の生体適合性ポリマー部分であり、または官能基連結によって、もしくは分枝アームハブ分子によって、もしくは両方によって共有結合している任意選択で複数の生体適合性ポリマーであり、二価、三価、四価もしくはより高い原子価のポリマー部分を形成し、
qは、2〜約20であり、
Aは、出現するごとに独立に、式XIXaの化合物、および薬学的に許容されるその塩であり、
Rは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、いずれの場合にも、ポリマー部分は、ポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2および任意選択で置換されている−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Yは、−O−および−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−NR2R3からなる群から選択され、R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、任意選択でリンカーを介してポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
mは、0、1または2に等しい整数であり、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
ただし、
A. R、Ar2、Wおよび−NR2R3の少なくとも1つは、ポリマー部分への共有結合を含有し、
B. Rがポリマー部分に共有結合をしているとき、nは1であり、Xは−O−、−S−、−SO−、または−SO2−ではなく、
C. Xが−O−または−NR1−であるとき、mは2であり、
D. 式XVIIIaのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Yは、−O−および−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−NR2R3からなる
群から選択され、R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
ただし、Ar2、Wおよび−NR2R3の少なくとも1つは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
さらにただし、式XVIIIbのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
Rは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、いずれの場合にも、ポリマー部分は、ポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Yは、−O−および−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−NR2R3からなる群から選択され、R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており
、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
ただし、R、Ar2、Wおよび−NR2R3の少なくとも1つは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
さらにただし、式XVIIIcのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
Rは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、いずれの場合にも、ポリマー部分は、ポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
ただし、R、Ar2、および−NR2R3の少なくとも1つは、リンカーを任意選択で含むポリマー共有結合をしており、
さらにただし、式XVIIIdのコンジュゲートは、100,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
ただし、Ar2および−NR2R3の少なくとも1つは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
さらにただし、式XVIIIeのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
R4は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
R5は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2および任意選択で置換されている−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
mは、0、1または2に等しい整数であり、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
ただし、
A. Rがポリマー部分に共有結合をしているとき、nは1であり、Xは−O−、−S−、−SO−、または−SO2−ではなく、
B. Xが−O−または−NR1−であるとき、mは2であり、
C. 式XVIIIfのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
Bは、上記定義の通りであり、
R4は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
R5は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
ただし、式XVIIIgのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
R4は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分に共有結合をしており、
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ただし、式XVIIIhのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
ただし、式XVIIIiのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有する。
ただし、式XVIIIjのコンジュゲートは、100,000以下の分子量を有する。
フェニル、
4−メチルフェニル、
4−t−ブチルフェニル、
2,4,6−トリメチルフェニル、
2−フルオロフェニル、
3−フルオロフェニル、
4−フルオロフェニル、
2,4−ジフルオロフェニル、
3,4−ジフルオロフェニル、
3,5−ジフルオロフェニル、
2−クロロフェニル、
3−クロロフェニル、
4−クロロフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、
3,5−ジクロロフェニル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル、
4−ブロモフェニル、
2−メトキシフェニル、
3−メトキシフェニル、
4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、
4−t−ブトキシフェニル、
4−(3’−ジメチルアミノ−n−プロポキシ)−フェニル、
2−カルボキシフェニル、
2−(メトキシカルボニル)フェニル、
4−(H2NC(O)−)フェニル、
4−(H2NC(S)−)フェニル、
4−シアノフェニル、
4−トリフルオロメチルフェニル、
4−トリフルオロメトキシフェニル、
3,5−ジ−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−ニトロフェニル、
4−アミノフェニル、
4−(CH3C(O)NH−)フェニル、
4−(フェニルNHC(O)NH−)フェニル、
4−アミジノフェニル、
4−メチルアミジノフェニル、
4−[CH3SC(=NH)−]フェニル、
4−クロロ−3−[H2NS(O)2−]フェニル、
1−ナフチル、
2−ナフチル、
ピリジン−2−イル、
ピリジン−3−イル、
ピリジン−4−イル、
ピリミジン−2−イル、
キノリン−8−イル、
2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イ
ル、
2−チエニル、
5−クロロ−2−チエニル、
2,5−ジクロロ−4−チエニル、
1−N−メチルイミダゾール−4−イル、
1−N−メチルピラゾール−3−イル、
1−N−メチルピラゾール−4−イル、
1−N−ブチルピラゾール−4−イル、
1−N−メチル−3−メチル−5−クロロピラゾール−4−イル、
1−N−メチル−5−メチル−3−クロロピラゾール−4−イル、
2−チアゾリルおよび
5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル
からなる群から独立に選択される。
−Ar1−Z−(CH2CHR7O)pR8であり、
式中、
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Zは、共有結合、1〜40個の原子の連結基、−O−、および−NR9−からなる群から選択され、R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素およびメチルからなる群から選択され、
R8は、−(L)w−A(pが約300超であるとき)および(L)−B−(A)q−1からなる群から選択され、Aは、上記の式XIXa〜XIXhのいずれかによって表され、Lは、1〜40個の原子の連結基であり、wは、0または1であり、
pは、約200〜1360の整数である。
mは、0、1または2に等しい整数であり、
Zは、共有結合、1〜40個の原子の連結基、−O−、−NR9−からなる群から選択され、R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素およびメチルからなる群から選択され、
pは、0〜約1360の整数であり、
R8は、−B−(A)q−1、およびA(pが約300超であるとき)からなる群から選択され、Aは、上記の式XIXa〜XIXhのいずれかによって表される。
Zは、共有結合、1〜40個の原子の連結基、−O−、−NR9−、アミド、カルバメートおよび尿素からなる群から選択され、R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素およびメチルからなる群から選択され、
pは、0〜約1360の整数であり、
R8は、−B−(A)q−1、およびA(pが約300超であるとき)からなる群から選択され、Aは、上記の式XIXa〜XIXhのいずれかによって表される。
(CH3)2NC(O)O−、
(ピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(ピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(1−メチルピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−ホルミルオキシピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−カルボキシルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−フェニル−1−Boc−ピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−ピペリドン−1−イルエチレンケタール)−C(O)O−、
(ピペラジン−4−イル)−C(O)O−、
(1−Boc−ピペラジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−メチルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−メチルホモピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−フェニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1]−イル)−C(O)O−、
(4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−アセチルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−C(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリジン−4’−イル−C(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−NHC(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−NHC(S)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(モルホリン−4−イル)−C(O)O−、
(チオモルホリン−4−イル)−C(O)O−、
(チオモルホリン−4’−イルスルホン)−C(O)O−、
(ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−メチルピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(2−(N−メチル−N−トルエン−4−スルホニルアミノ)エチル)(CH3)N−C(O)O−、
(2−(モルホリン−4−イル)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(2−(ヒドロキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
ビス(2−(ヒドロキシ)エチル)NC(O)O−、
(2−(ホルミルオキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O−、および
2−(フェニルNHC(O)O−)エチル−]HNC(O)O−
からなる群から選択される。
−Z’−(CH2CHR7O)pR8
によって表され、
Zは、共有結合、1〜40個の原子の連結基、−O−、−NR9−、アミド、カルバメートおよび尿素からなる群から選択され、R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素およびメチルからなる群から選択され、
pは、0〜約1360の整数であり、
R8は、−B−(A)q−1、およびA(pが約300超であるとき)からなる群から選択され、Aは、上記の式XIXa〜XIXhのいずれかによって表される。
式中、R66は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR66は、水素、または直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキルであり、R77は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR77は、水素、ハ
ロゲン、または直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルコキシであり、R88は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR88は、水素、または直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキルである。好ましくは、R66、R77、およびR88の1つは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合である。
Ar1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R6は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合である。
R31が、アミノまたはモノもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノであり、
R32が、−N(MR41)R42であり、Mが、−SO2−または−CO−であり、
R41が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、またはモノもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノで任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、あるいは少なくとも1個の窒素を含有するフェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール(それらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはモノもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノで任意選択で置換されている)であり、
R42が、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルであるものである。
式XIXj〜a中のR41基が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、またはモノもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノで任意選択で置換されているC1〜C4アルキル、あるいはピリジルまたはピリミジニル(それらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アミノ、またはモノもしくはジ(C1〜C4)アルキルアミノで任意選択で置換されている)であり、
R42が、水素、C1〜C4アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルであるものが含まれる。
はメチルであり、pは、約100〜1360の整数である。好ましくは、pは、約10〜60kDa、さらに好ましくは約40〜45kDaの分子量を有するコンジュゲートを提供する。
意味する。このような基は、ビニル、アリル、ブタ−3−エン−1−イルなどによって例示される。
リールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル(NH2−SO2−)、および置換アミノスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
香族でよく、またはそうでなくてもよく、かつ/あるいはヘテロ原子を含有し、ただし、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介している。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
Farmaco 54:497〜516、1999)。
−、−C(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−NR3C(O)O−アルキレン−、−アルキレン−NR3C(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−OC(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−NR3−アルキレン−、アルキレン−O−アルキレン−、−アルキレン−NR3C(O)−アルキレン−、−C(O)NR3−アルキレン−、−NR3C(O)O−アルキレンオキシ−、−NR3C(O)NR3−アルキレンオキシ−、−OC(O)NR3−アルキレンオキシ、−NR3−アルキレンオキシ−、−O−アルキレンオキシ−、−NR3C(O)−アルキレンオキシ−、−C(O)NR3−アルキレンオキシ−、−アルキレンオキシ−NR3C(O)O−アルキレンオキシ−(式中、R3は、上記定義の通りである)および、
されている。このようなポリマーに含まれるのは、Jeffamines(登録商標)などの当技術分野において公知のジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーである。またさらに、このようなポリマーは、市販のポリ[ジ(エチレングリコール)アジペート、ポリ[ジ(エチレングリコール)フタレートジオールなどの1つまたは複数の非オキシアルキレンユニットを任意選択で含有することができる。また含まれるものは、オキシアルキレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリオキシエチレン化ポリオールユニットのブロックコポリマーである。
式XVIIIおよびXX〜XXIIのコンジュゲートは、下記の一般法および手順を使用して利用可能な出発物質から容易に調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が所与の場合、特に明記しない限り他の処理条件もまた使用することができることを理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
ができ、
4号(これらの両方とも全内容が参照により本明細書中に組み込まれている)を含めたいくつかの発行された特許において例示されている。式XIXの化合物の非ポリマー変異体には、Ar1、R、Ar2およびT部分の1つまたは複数上に相補的官能基、または相補的官能基に誘導体化することができる基を有するものが含まれる。例示の目的のために、Ar2部分上に相補的官能基(−OH)を有する化合物(例えば、チロシン)は、直接またはリンカーを介した分子へのポリマー部分の付加のための適切な出発点として下記で記載される。
−スルホニルアミノ酸3が得られる。
、化合物5を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収する。
または単離をせずに使用する。
3−エチルカルボジイミド(EDC)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)およびN−メチルモルホリンなどの周知のカップリング試薬を使用して行い、カップリング反応を促進させる。
〜約22℃の範囲の温度で約0.5〜約4時間行われる。反応が完了すると、化合物30を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収することができ、あるいは代わりに、好ましくは、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
れる。完了すると、化合物36を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
3,3,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]と接触させることによって、インサイチュで活性化エステル(図示せず)に変換する。ジカルボキシル−PEG化合物の化合物33へのカップリングは、約0〜約22℃の温度で約2〜約24時間好ましくは進行する。反応が完了すると、化合物39を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
化合物の化合物33へのカップリングは、好ましくは約0〜約22℃の温度で約2〜約4時間進行する。反応が完了すると、化合物44を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
な希釈剤中で、パラジウム/炭素を使用して従来通りに行われる。反応は実質的に完了するまで進行し、これは典型的には約24〜約72時間以内に起こる。反応の間に、さらなる触媒を必要に応じて加え、反応の完了に影響を与える。反応が完了すると、化合物46を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
る。反応を、好ましくは約0°〜約105℃の温度で実質的に完了するまで維持し、これは典型的には約1〜約24時間以内に起こる。反応が完了すると、化合物49を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含めた従来の方法によって回収し、あるいは代わりに、精製および/または単離せずに次のステップにおいて用いる。
ップにおいて精製せずに使用する。
Drugs4(6):701〜709、2003;Veronese,F.M.ら、Il Farmaco54:497〜516、1999を参照されたい)。
医薬品として用いられるとき、コンジュゲートは、医薬組成物の形態で通常投与される。これらのコンジュゲートは、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、舌下、眼、または吸入(経鼻または経口吸入による投与を含めた)を含めた種々の経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、皮下、静脈内、および筋内が含まれる。このような組成物は、製薬技術において周知の態様で調製され、少なくとも1種のコンジュゲートを含む。
コンジュゲートに関して記載したように、化合物は、ポリマーコンジュゲートとして製剤され、投与される。ポリマーコンジュゲートは、改良された溶解度およびインビボ安定性など、非コンジュゲート化化合物より利点を提供すると予測されている。
は同様のものが含まれる。ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロール骨格は、例えば、モノ−、ジ−、およびトリグリセリドの、動物およびヒトにおいて天然の同一の骨格である。したがって、この分岐は、必ずしも体内で異質な物質として見られない。
本明細書に開示されているような組成物は、併用療法において利用し得る。癌のために多くの治療が存在する。特定の癌治療または癌を治療するために使用される療法様式の組合せは、癌のタイプ、その段階、患者(例えば、体重、性別、年齢、健康、前の癌など)、および療法において患者がどこにいるか(例えば、最初の治療、急性転化、最初の治療に対して効果がない、癌の再発、または数カ月または数年前の最初の癌の治療によって恐らく誘発された第2の癌)によって著しく決まる。したがって、医師は頻繁に、疾患と戦っている患者のニーズおよび生活の質についての患者自身の決断に最も適するであろう種々の治療法を合わせなくてはならない。治療には、手術、放射線療法、化学療法、生物学的療法(例えば、サイトカイン、免疫療法、およびインターフェロン)、ホルモン療法、ならびに温熱療法が含まれてもよい。
シアデノシン、2’−デオキシコホルマイシン、ホモハリントニン(HHT)、スラミン、ブレオマイシン、およびL−アスパラギナーゼなど)にさらに分類されることができる。
癌細胞は正常細胞より速く増殖し、そのため化学療法および放射線照射の影響をより受けやすいため、癌治療では放射線照射または化学療法を使用して癌細胞を害することが多い。しかし、放射線照射および化学療法またはよりさらに新規な癌治療法のいくつかで患者を治療することは、患者に対して不利な副作用を伴う。
参照されたい。
一般に、本発明の組成物は、これらの化合物のための許容される投与方法のいずれかによって治療有効量で投与される。組成物は、それだけに限らないが、経口、非経口(例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋内、くも膜下腔内、腹腔内、脳内、動脈内、または病変内投与経路)、局所、鼻腔内、局部(例えば、外科的用途または外科的坐薬)、直腸、および肺(例えば、エアゾール、吸入、または粉末)を含めた種々の経路によって投与することができる。したがって、これらの化合物は、注射可能および経口組成物の両方として有効である。組成物は、注入またはボーラス注入によって連続投与することができる。
ト、もしくは間欠的陽圧呼吸機械に結合してもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適当な態様で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与し得る。
皮下製剤は、下記のように調製し得る。
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する。
錠剤調製物は、下記の成分を使用して調製する。
各々が30mgの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
各々が40mgの医薬を含有するカプセル剤は、下記のように作製する。
各々が25mgの活性成分を含有する坐薬は、下記のように作製する。
5.0mlの用量毎に各々が50mgの医薬を含有する懸濁剤は、下記のように作製する。
静脈内製剤は、下記のように調製し得る。
液性腫瘍増殖、その悪性病変および/またはその転移の発生の阻害における本発明の組成物の効力は、アッセイし得る。液性腫瘍増殖を阻害し、液性腫瘍量を減少させ、転移病変の減少に影響を与え、治療が始まった後に新規な転移病変の発生を阻害し、または検出可能な疾患がないように腫瘍を減少させるそれらの能力について組成物をアッセイする。白血病または骨髄腫などの液性腫瘍および悪性疾患の存在は、放射線学的画像診断、体液分析、細胞遺伝学、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、免疫細胞化学、コロニーアッセイ、マルチパラメータフローサイトメトリー、またはポリメラーゼ連鎖反応、ならびに当技術分野において公知の他のアッセイ法によって評価し得る。
Å=オングストローム
ACN=アセトニトリル
AUC=曲線下面積
br sまたはbs=幅広い一重線
bd=幅広い二重線
BSA=ウシ血清アルブミン
d=二重線
dd=二重線の二重線
dq=四重線の二重線
dsextet=六重線の二重線
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジンエチルカルボジイミド塩酸塩
EC50=集団の50パーセントについて所望の反応が存在する投与量
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Et3N=トリエチルアミン
EM=発光波長(nm)
EX=励起波長(nm)
Dq.=当量
FACS=蛍光活性化細胞選別機
FITC=イソチオシアン酸フルオレセイン
g=グラム
Hct=ヘマトクリット値、または血液試料体積中での遠心分離によって得た濃厚赤血球の測定値
HBまたはHb=ヘモグロビン
HBSS=ハンクス平衡塩溶液
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
hrまたはh=時間
IC50=酵素のインビトロでの50%阻害に必要な阻害剤の濃度
IgG Fc=免疫グロブリンの結合ドメイン
in.=インチ
i.p.=腹腔内
i−PrOH=イソ−プロパノール
kDa=キロダルトン
kg=キログラム
L=リットル
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
m=多重線(NMRデータと共に使用するとき)
m2=平方メートル
M=モル
mbar=ミリバール
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
min.=分
MCH=平均赤血球ヘモグロビン量;Hb/RBC
MCHC=割合として示された平均赤血球ヘモグロビン数;HB/Hct
MCV=平均血球体積;赤血球の平均体積、従来通りに立方マイクロメートル/赤血球で表す。
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル
mol=モル
mmol=ミリモル
mOsm=ミリオスモル
mpk=ミリグラム/キログラム
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
m/zまたはM/Z=質量電荷比
N=ノルマル
ng=ナノグラム
nm=ナノメートル
NMR=核磁気共鳴
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
PBS++=カルシウムおよびマグネシウムを含むPBS
ppm=百万分率
psi=ポンド/平方インチ
p.o.=経口的、経口胃管栄養法を含めて文字通りに「口によって」
q=四重線
q.s.=十分量
Rf=未透過係数(物質が移動する距離/溶媒先端が移動する距離の比)
rpm=毎分回転数
rtまたはRT=室温
Rt=保持時間
s=一重線
sat.=飽和
t=三重線
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLCまたはtlc=薄層クロマトグラフィー
Ts=トシル
UV=紫外線
Vt=総体積
WBC=白血球
wt/wt=重量対重量比
w/v=重量対体積比
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μm=ミクロン
μM=マイクロモル
[(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸の調製]
実施例1にて使用した合成プロトコールを、以下に示すスキームAに要約する。
2)同一溶媒および同一触媒を用いて同一フラスコ中で実施されるため、操作の数が減り、酸素感受性生成物の空気への暴露が最少化される、簡素化された還元/還元的アミノ化の連鎖、
3)還元的アミノ化ステップの条件が、ビス−イソプロピルアミノピリミジン副生成物の生成を最少化し、これにより化合物3のクロマトグラフィーによる精製の必要を無くす、4)対応するL−酒石酸塩を摩砕することにより、モノ−イソプロピルアミノピリミジン中間体(化合物2)を精製できる条件が記載される(化合物2のこの別個の精製の必要もまた、還元的アミノ化ステップを改良することによって不要となったが)、および
5)MTBE−ヘキサンまたはMTBE−シクロヘキサンからの結晶化による化合物3の別個の精製条件が確立された。
1100 Series HPLCで実施した。検出器は210nmでのUVであった。溶媒は、0.1%TFAを含む水、および0.1%TFAを含むアセトニトリルであった。標準流量は1.5mL/分であり、標準的方法はM1と名づけ、20%CH3CNから70%CH3CNまで2.33分で変化する溶媒濃度勾配を有した。別の方法はM2と名づけ、2mL/分の流量、および20%CH3CNから70%CH3CNまで1.75
分で変化する濃度勾配を有した。方法M15は、1.5mL/分の流量を有し、溶媒組成は20%CH3CNから70%CH3CNまで10分で変化し、70%で2分間保持し、次いで95%まで1分で上昇させ、95%で2分間保持した。LC/MSは、エレクトロスプレーイオン化(化学イオン化と特に指示しない限り)を具備する、Agilent 1100 Series HPLC/Series 1100MSDで実施した。カラムおよび条件は独立したHPLCに一致させた。
溶液を濃縮した。留出物650mLを集めた際、血赤色油をEtOAc(2L)で希釈した。有機溶液を5%KH2PO4(1Lおよび750mL)、0.2Nクエン酸(1L)、およびブライン(1L)で洗浄した。有機溶液をMgSO4(150g)で乾燥させた。乾燥させた有機溶液をシリカゲル(1L)のパッドに通して濾過して、緑−黒色溶液を得た。フラスコおよびシリカゲルをEtOAc(1.5L)で濯いで、有機溶液の全容量を3.5Lとした。溶液を塩基性アルミナ(300mL)のパッドに通して濾過して、深緑色溶液を得た。溶液を真空で濃縮した。赤みがかったゴム状物(150g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ, ppm: 0.88 (d, j = 6 Hz, 1.4H), 1.04 (d, j = 6 Hz, 2H), 1.20 (m, 10H), 1.37 (s, 4.8H), 1.39 (s, 4.8H), 1.93 (AA'BB', 4H), 2.80 (s, 1.7H), 2.9 (s, 1.6H), 3.18 (m, 2.4H), 3.4-3.7 (m 見かけ上2つの三重線の重複, 8.3H), 4.40 (六重線, j = 6 Hz, 1.1H), 4.8 (六重線, 1H), 5.64 (d, j = 6.5 Hz, 0.5H), 5.70 (d, j = 6.5 Hz, 0.5H), 7.03 (m, 2H), 7.18 (見かけ上dd, 2H), 7.80 (d, j = 4 Hz, 1H).
1H NMRは回転異性体を示す。
る処理を行うと想定される。塩基を使用する場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を使用するべきである。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ, ppm: 0.80 (d, j = 6 Hz, 1.4H), 1.02 (d, j = 6 Hz, 1.6H), 1.23 (m, 9.2H), 1.80-2.0 (AA'BB' + m, 5.2H), 2.99 (d, 3.2H), 3.2-3.45 (m,
4.5H), 3.45-3.8 (m, 7.6H), 4.40 (六重線, 1H), 4.90 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (d, 0.25H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (d, 0.25H).
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ, ppm: 6.5, 14.7, 14.8,15.4, 15.5, 19.4, 20.0, 20.2,
29.91, 30.44, 33.95, 34.15, 41.03, 41.08, (41.71, 41.99, 42.28, 42.6, 42.8, 43.1 - 溶媒ピーク), 47.21, 47.36, 50.01, 50.42, 62.43, 102.11, 102.23, 116.78, 124.9, 125.19, 128.54, 129.01, 138.49, 139.02, 145.53, 145.60, 145.78, 148.68, 156.77, 156.86, 166.91, 167.07.
[(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸(7)の調製]
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.60 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.84 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.64-3.46 (m, 8H), 3.19 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.86 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.11 (m, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 171.7, 157.7, 157.5, 153.1, 150.3, 145.8, 133.7, 130.2, 121.5, 117.4, 81.8, 54.7, 46.4, 46.3, 42.4, 41.7, 37.4, 28.0, 25.8, 24.9, 15.5, 13.5.
MS (m/z): 527.3 [M+1].
実施例1のステップ2および3の手順に従って、化合物6を対応する(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸7に変換し、これを以下の通り特性評価した。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.00-6.98 (d, 2H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 6H), 3.43-3.39 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.01-1.91 (m, 4H), 1.29-0.97 (m, 9H);
13C-NMR, CDCl3, (δ):175.6, 165.7, 157.2, 155.2, 152.0, 151.8, 151.7, 151.3, 136.0, 135.9, 131.5, 123.0, 110.5, 56.7, 43.8, 39.4, 39.2, 37.4, 26.7, 25.8, 14.4, 13.3; および
MS: M(+H) 549
[(S)−2−(5−(N−シクロペンチルメチルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸(8)の調製]
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.74-7.71 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 9H), 3.00-2.97 (d, 3H), 2.03-1.78 (m, 6H), 1.67-1.40 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 6H);
13C-NMR, CDCl3, (δ): 173.6, 173.4, 163.1, 155.1, 152.4, 152.0, 145.3, 144.7, 135.5, 135.1, 131.6, 131.4, 123.2, 109.6, 109.4, 62.5, 62.3, 56.7, 56.5, 48.1, 40.3, 40.1, 36.8, 36.4, 31.2, 30.5, 26.7, 25.8, 23.2, 23.1, 12.7; および
MS: M(+H) 589.
[(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−(プロプ−2−イニル)メチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸(13)の調製]
実施例4において使用した合成プロトコールを、以下に示すスキームBに要約する。
アミノピリミジン(2.0g、4.0mmol−化合物9)(化合物1の還元により調製)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。THF(10mL)およびトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)を加え、反応物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.1mL、14mmol)を加え、反応物を18時間かけて室温に加温した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物を茶褐色泡状物として得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2:3酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、ジ−スルホニル化物2.2g(73%)を黄色泡状物として得た(化合物10)。
化合物10(2.2g、3.4mmol)をメタノール(5mL)およびTHF(5mL)に溶解した。1.0MのK2CO3(10mL)を加え、反応混合物を40℃で96
時間加熱した。反応混合物を2NのHClを用いてpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物1.68g(86%)をベージュ色泡状物として得た(化合物11)。粗製物を精製せずに使用した。
化合物11(0.20g、0.35mmol)、K2CO3(0.073g、0.53mmol)、およびアセトン(3mL)を、密封管に仕込み、室温で1時間撹拌した。プロパルギルクロリド(0.26mL、3.5mmol)を加え、反応物を密封し、48時間加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物をオレンジ色フィルムとして得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、化合物12(0.11g、51%)を透明フィルムとして得た。
MS(m/z)615、(M+H)+。
ギ酸(2mL)をt−ブチルエステル(100mg)に加え、40℃で終夜撹拌した。ギ酸を減圧下に除去して、化合物13を定量的収率で得、以下の通り特性評価した。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26-7.24 (d, 2H), 7.02-6.99 (d, 2H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.04-3.79 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 6H), 3.45-3.39 (t, 3H), 3.08-2.84 (m, 4H), 2.84-1.89 (m, 4H)1.22-1.17 (t, 6H);
13C-NMR, CDCl3, (δ): 165.3, 155.3, 151.8, 136.1, 131.5, 123.0, 76.1, 76.0, 56.8, 49.9, 48.1, 43.8, 41.2, 40.2, 37.4, 26.7, 25.9, 13.3; および
MS:M(+H) 559.
[(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸(14)の調製]
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26-7.23 (d, 2H), 7.01-6.98 (d, 2H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 6H), 3.43-3.38 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.22-1.18 (t, 6H);
13C-NMR, CDCl3, (δ):175.5, 165.4, 160.7, 156.3, 155.3, 151.8, 149.1, 136.0, 131.6, 123.0, 113.4, 56.9, 43.9, 38.8, 38.1, 37.4, 26.7, 25.8, 13.2; および
MS:M(+H) 535.
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
濃縮し、フラスコを窒素下で脱気して、酸素への曝露を最小限にした。無水トルエン(600mL)を加えた。溶液を真空で濃縮し、無水トルエン(400mL)から2回共沸して、緑色−黒色ゴム状油を得た。フラスコをN2下で脱気した。[M+1]+に関してm/z=595.5であるこの粗製の生成物を、ステップ3に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ, ppm: 7.80 (見かけ上d, 1H), 7.18 (見かけ上d, AA'XX', 2H), 7.03 (見かけ上dd, AA'XX', 2H), 5.00 (見かけ上d, 1H), 4.80 (見かけ上dq, 1H), 3.95 (見かけ上2つの六重線, 1H), 3.4-3.7 (m, 8.5H), 3.0-3.3 (m, 3H), 2.78 (六
重線, 0.7H), 1.93 (AA'BB', 4H), 1.38 (見かけ上d, 9H), 1.24-1.05 (m, 9H).
1H NMRは、ほとんどのピークのダブリングにより明らかなように回転異性体を示す。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ, ppm: 166.5, 166.3, 155.6, 152.7, 150.9, 146.0, 145.9, 128.7, 128.3, 125.44, 125.39, 117.18, 77.66, (72.82, 72.28, 71.97 - CDCl3), 50.23, 49.74, 41.72, 41.64, 40.16, 39.90, 37.28, 32.60, 32.44, 23.24, 23.17, 21.05, 20.23, 8.50, 8.47, 7.32.
ruoka、J.Am.Chem.Soc.、1981年、103巻、6133〜6136頁)のTHF(90mL)溶液を仕込んだ。フロイルクロリド溶液を冷却したアミン溶液に2時間かけてゆっくり加えた。反応物をゆっくり室温に戻し、36時間撹拌した。反応物をEtOAc(2L)で希釈し、0.2Nクエン酸で2回(1.2Lおよび1.0L)、ブラインで1回(1.8L)、および飽和NaHCO3水溶液で1回(1.3L)洗浄した。鮮やかなオレンジ−ピンク色有機溶液をNa2SO4(250g)およびMgSO4(51g)で乾燥させた。乾燥させた溶液をシリカゲル(1L)のパッドを通して濾過し、フラスコおよびシリカをEtOAc(1L)で濯いだ。溶液を真空で濃縮した。蒸発工程中に、白色固体が結晶化した。溶液を完全に濃縮した時点で、オレンジ色、ピンク色および白色の固体を得た。エーテル(400mL)およびヘキサン(500mL)を加えた。スラリー液を完全に混合し、Whatman #1濾紙を通して濾過して、桃色−ピンク色固体および鮮やかな赤色濾液を得た。沈殿物をヘキサン(500mL)、エーテル(800mL)、および再度ヘキサン(400mL)で濯いで、薄桃色−オレンジ色固体を得た。濾液および濯ぎ液を合わせ、濃縮し、後で使用するために取り置いた。固体を28in.Hgの真空(49Torr)下で2日間60℃にて真空乾燥器中で乾燥させて、100.0gを得た。LC/MSは、固体は純度92%であることを示していた。粗製エステル6を、CH2Cl2(3L)を充填したスラリー状のシリカゲル2L(1kg)上でクロマトグラフィーにかけた。桃色の生成物エステルをCH2Cl2(200mL)に溶解し、シリカカラム2Lに適用した。カラムをCH2Cl2(3L)、ヘキサン中50%EtOAc(4L)、およびヘキサン中75%EtOAc(4L)で溶離した。数分以内に、所望の生成物エステルが複数のEtOAc−ヘキサンフラクションから結晶化し始めた。TLCにより純粋であることが示されたフラクションを濃縮して、白色固体(82.5g、LC/MSによる純度>99%)を得た。この純粋な物質は、最終の脱保護化工程に使用した。TLCにより混入されていることが示されたフラクションを、元の濾液/ヘキサンおよびエーテル濯ぎ液からの残渣と合わせた。この物質を上述の方法と同様にフラッシュクロマトグラフィーにかけて、わずかに桃色固体が得られた(13.2g、[M+1]+に関してm/z=621.5)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ, ppm: 7.58 (見かけ上d, 1H), 7.35-6.90 (見かけ上ABがABXと重複, 6H), 6.45 (見かけ上d, 1H), 5.25 (見かけ上d, 1H), 4.85 (見かけ上dq, 1H), 4.05 (見かけ上八重線, 1H), 3.7-3.4 (m, 8H), 3.0-3.3 (m, 2.5H), 2.90 (六重線, 0.5H), 1.93 (AA'BB', 4H), 1.38 (見かけ上d, 9H), 1.24-1.05 (m, 9H).
1H NMRは、ほとんどのピークのダブリングにより明らかなように回転異性体を示す。
ステップ5からのt−ブチルエステル6(82.5g、132.7mmol)に、ギ酸(2L)を加えた。得られた溶液を50℃に終夜加熱した。TLCによる分析で反応が完結していることを確認し、溶液を真空で濃縮した。水(約200mL)を粗製の生成物に加え、混合物を濃縮乾固した。更に水150mLを加え、粗製の生成物を再度真空で濃縮した。粗製の白色固体生成物をiPrOHから濃縮し、無水THFから2回濃縮し、次いで45℃および35〜40mbar(26〜30Torr)で回転蒸発器を用いて終夜乾燥させて、白色固体90gを得た。LC/MSは、粗製の生成物が純度97.7%であることを示した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ, ppm: 7.65 (s, 0.55H), 7.45 (s, 0.45H), 7.38 (m, 2H), 7.25(d, 1.3H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1.2H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (s, 0.55H), 6.22 (広幅 s, 0.45H), 4.9-4.8 残存溶媒ピークが試料ピークと重複, 4.10 (見かけ上七
重線, 1.1H), 3.7 (m, 3.3H), 3.58 (m, 7H), 3.45-2.9 (m, 6H), 2.78 (見かけ上六重線, 0.7H), 1.90 (AA'BB', 4.5H), 1.85 (m, 3.16H), 1.23-1.0 (m, 10.3H).
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ, ppm: 169.6, 169.2, 160.8, 153.9, 153.6 148.8, 145.8, 145.2, 145.1, 140.7, 140.5, 138.0, 137.9, 130.3, 130.2, 124.7, 124.6, 116.5, 116.4, 116.2, 116.1, 106.9, 106.6, 105.1, 105.0, 62.4, 50.7, 50.1, 41.0, 37.9, 37.2, 30.5, 20.2, 20.0, 19.4, 6.9, 6.8, 6.1, 5.9.
[(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボキシロイルオキシ)フェニル)プロパン酸の調製]
と重複), 3.41 (2H, m), 3.58 (6H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 4.85-4.90 (1H, CD3ODと重複), 7.02 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz)
HPLC/ MS: MH+ = 567.1
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
1.87-1.99 (4H, m), 2.80 (0.4H, br s), 3.10 (1.6H, m), 3.20 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.88-4.15 (3H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 6.48 (0.6H, br s), 6.75 (0.4H, s), 6.69-7.08 (5H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, s),
7.78 (0.4 H, br s), 7.85 (0.6H, br s)
HPLC/ MS: MH+ = 637.2
HPLC/ MS: MH+ = 581.2
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
m), 7.41 (0.4H, s), 7.50 (0.6H, s)
HPLC/ MS: MH+ = 637.2
, m), 4.95 (1H, br s), 6.90-8.07 (8H, m)
HPLC/ MS: MH+=581.2
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
HPLC/ MS: MH+ = 621.3
4.04-4.12 (1 H, m), 4.80-4.89 (1 H, CD3ODと重複), 6.18 (1H, m), 6.58 (0.5H, br s), 6.78 (0.5H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (0.5H, br s), 7.44 (0.5H, s), 7.47 (0.5H, br s), 7.48 (0.5H, s)
HPLC/ MS: MH+ = 565.2
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(t−ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
1.96 (4H, m), 2.46-2.59 (0.5H, m), 2.72-2.85 (0.5H, m), 3.00-3.32 (2H, m), 3.45-3.62 (8H, m), 3.82-4.15 (1H, m), 4.82-4.93 (1H, m), 5.05 (0.5H, d, J = 7.2Hz), 5.15 (0.5H, d, J = 7.2Hz), 7.08-7.18 (4H, m), 7.67 (1H, s)
HPLC/ MS: MH+ = 611.3
HPLC/ MS: MH+ = 555.2
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(イソ−プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
-2.50 (1H, m), 2.80-3.16 (3H, m), 3.41-3.70 (8H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.71-4.85 (1H, m), 5.05-5.11 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.65 (1H, d,
J = 5.0 Hz)
HPLC/ MS: MH+ = 597.3
HPLC/ MS: MH+ = 541.3
[ピリミジニル尿素を調製するための一般的方法。]
HPLC/MS:MH+=589.0。
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
m), 6.75 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.14(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1 H, s).
HPLC/MS: MH+ = 582.3
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(N−エチル−N−イソ−プロピルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製]
HPLC/MS: MH+ = 584.4
[N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(3−チアピロリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの調製
HPLC/MS: MH+ = 586.2
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
Whittaker(J.Chem.Soc.、1951年、1565頁)の手順に従い、5−ニトロウラシル(1)をオキシ塩化リン(POCl3)およびN,N−ジメチルアニリン(PhNMe2)で処理して、化合物2を得た。化合物2は、City Che
mical(West Haven、CT)から入手することもできる。
L−チロシンtert−ブチルエステル(H−Tyr(OH)−OtBu)(30.6g、0.129mol)のTHF(250mL)溶液に、−10℃で2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(25g、0.129mol)を、添加の間温度が5℃を超えないように維持しながら加えた。添加が完結して直ぐに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(EtiPr2N)(33.7mL、0.194mol)を滴下添加した。−10℃で1時間撹拌した後、ジエチルアミン(Et2NH)(66.73mL、0.645mol)をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、有機層を0.2Nクエン酸(3×150mL)、水(1×150mL)、および10%K2CO3(3×150mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物3(37.39g、67%)を黄色泡状物として得た。Rf=0.21(シリカゲル上25%EtOAc/ヘキサン)。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステル(37.39g、0.087mol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、DMAP(10.59g、0.087mol)を加えた。5分後、トリエチルアミン(TEA)(18.19mL、0.131mol)を滴下添加した。1−ピロリジンカルバモイルクロリド(14.42mL、0.131mol)を滴下添加し、反応物を終夜加熱還流(40℃)させた。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(300mL)に溶解した。有機相を0.2Nクエン酸(3×150mL)、水(1×150mL)、飽和NaHCO3(3×150mL)、ブライン(1×150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物4(43.07g、94%)を黄色固体として得た。Rf=0.5(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(43.07g、0.081mol)および10%Pd/C(4.3g、10重量%Pd)のEtOH(200mL)混合物を、TLC(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)が生成物に100%転化したことを示すまで(48時間)、45psiの水素下で振盪した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、化合物5(40.29g、100%)を紫色泡状物として得た。Rf=0.11(シリカゲル上6:1のEtOAc/ヘキサン)。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−アミノピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチ
ルエステル(40.29g、0.081mol)のピリジン(160mL)溶液を、ドライアイス/CH3CN浴で−20℃に冷却した。混合物を30分間撹拌し、次いで4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(17.06g、0.081mol)をゆっくり加えた。反応物を−20℃から−15℃で4時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応物をEtOAc(400mL)で希釈し、有機相を0.2Nクエン酸(3×150mL)、水(1×150mL)、飽和NaHCO3(3×150mL)、ブライン(1×150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物6(43.49g、80%)を黄色泡状物として得た。Rf=0.35(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニル−スルホニル)アミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(42.92g、0.064mol)のアセトン(Me2CO)(600mL)溶液に、K2CO3(12.75g、0.096mol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでヨードエタン(EtI)(7.73mL、0.096mol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)に溶解した。有機相を水(2×300mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上2:1のヘキサン/EtOAc)により精製して、化合物7(37.36g、85%)を白色固体として得た。Rf=0.53(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)。
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニル−スルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(36.21g、0.052mol)のギ酸(500mL)溶液を70℃に2時間加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣をギ酸(500mL)に再度溶解し、70℃で2時間再度加熱した。溶液を80%の容量に減らし、次いで1.0NのHCl(52mL、0.052mol)少なくとも1当量で、続いて蒸留水(100mL)で処理した。得られた不均一混合物を真空で濃縮した。蒸留水(100mL)を加え、不均一混合物を真空で濃縮した。後段を2回繰り返して、湿潤した白色生成物を得た。これを40℃で高真空下に(7日間)置くことにより乾燥させて、化合物8(32.8g、93%)を流動性の白色固体として得た。Rf=0.25(7/3のMeOH/H2O+0.1%TFA、逆相)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (bs, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 4.91-4.90 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.41-3.40 (m, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.03 (bs, 1H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.10-1.05 (t, 1.5H), 0.97-0.92 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) δ 175.8, 175.7, 166.5, 162.7, 162.2, 155.8, 155.7, 155.7, 152.6, 148.1, 147.7, 142.0, 138.5, 136.2, 132.6, 132.3, 131.9, 131.7, 123.7, 111.8,
111.5, 62.3, 57.8, 44.9, 38.7, 38.0, 27.4, 26.6, 15.3, 14.9, 14.7, 14.0, 13.9
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例17におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.17 (bs, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.52-5.51 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 5.78-5.70 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.24-1.16 (m, 6H), 1.10-1.05 (t, 1.5H), 0.99-0.94 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) δ 133.0, 132.9, 132.5, 132.2, 123.7, 123.6, 118.6, 57.1, 44.3, 38.3, 27.3, 26.6, 14.7, 14.1
MS m/z 629.5 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例18におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.16 (bs, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.85-4.84 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 5H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.29-1.18 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ 176.5, 169.8, 166.9, 166.4, 156.2, 152.7, 151.8, 150.4, 136.8, 133.3, 133.2, 132.5, 123.7, 118.8, 118.5, 57.8, 57.1, 48.3, 44.5, 41.0, 38.8, 27.5, 26.7, 14.1
MS m/z 615.2 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例17におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (bs, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.28-1.18 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ 176.0, 166.4, 161.8, 155.9, 155.4, 152.6, 146.5, 142.2, 137.6, 137.4, 136.4, 132.5, 131.9, 123.7, 114.6, 62.4, 58.1, 57.7, 45.0, 40.8, 38.6, 38.3, 27.4, 26.6, 15.3, 13.9
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例19におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。1−ピロリ
ジンカルボニルクロリドの代わりに1−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて、ステップ3を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.16 (bs, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 2H), 5.51 (bs, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 6H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 6H), 1.19-1.17 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ 185.0, 169.7, 166.3, 152.7, 136.6, 135.0, 133.2, 133.0, 132.5, 131.8, 126.3, 123.6, 121.7, 118.6, 118.3, 57.6, 54.5, 46.9, 44.3, 39.6, 38.7, 27.6, 25.9, 14.0
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例18におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。1−ピロリジンカルボニルクロリドの代わりに1−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて、ステップ3を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.17 (bs, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.88-4.69 (m, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 6H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 6H), 1.10-1.05 (t, 1.5H), 0.99-0.94 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) δ 199.9, 187.6, 183.1, 176.2, 169.7, 166.3, 163.0, 162.7, 153.9, 152.9, 136.5, 133.1, 133.0, 132.7, 132.4, 123.8, 118.8, 118.4, 111.1, 110.6,
102.8, 79.4, 57.3, 55.4, 44.4, 38.9, 38.4, 27.7, 26.1, 15.1, 14.8, 14.3, 14.2
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例18におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。以下の手順に従い、ステップ3を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 7.92-7.86 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.04-6.91 (m, 3H), 4.29-3.98 (m, 4H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.69-3.37 (m, 4H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 6H), 1.10-1.00 (t, 1.5H), 1.01-0.89 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) δ 174.2, 169.7, 166.4, 163.2, 162.8, 157.0, 153.3, 153.2, 152.4, 144.3, 143.8, 136.1, 135.6, 135.5, 133.2, 133.1, 132.5, 132.2, 123.7, 118.9,
118.6, 112.9, 112.6, 57.5, 38.1, 37.7, 17.4, 14.7, 14.5, 13.8, 13.7
MS m/z 615 (MH+)
化合物3(24.9g、0.0578mol)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(11.7g、0.0578mmol)のCH2Cl2(300mL)撹拌溶液に、−15℃で、反応混合物の温度が−10℃を越えないような速度で、トリエチルアミン(24.2mL、0.173mol)を加えた。20分間撹拌した後、アゼチジン(3.30g、0.0578mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)およびヘキサン(100mL)で希釈し、次いで10%K2CO3水溶液で、水相に黄色(4−ニトロフェノール)が見えなくなるまで繰り返し抽出した。有機層をブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾
過し、蒸発させて、N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル28.5g(96%)を黄色固体として得、これを精製せずに使用した。Rf=0.17(シリカゲル上2:5のEtOAc/ヘキサン)。
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例23におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 7.95-7.76 (m, 2H), 7.44-7.11 (m, 4H), 7.01-6.83 (m, 3H), 4.30-3.93 (m, 4H), 3.66-3.41 (m, 4H), 3.14-2.92 (m, 3H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.32-1.01 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ 152.3, 136.3, 133.4, 133.2, 132.4, 123.6, 118.8, 118.5, 38.2, 17.4, 13.8
MS m/z 601 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例24におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 7.83 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.36-7.18 (m, 2H), 7.06-6.86 (m,
3H), 4.29-3.97 (m, 4H), 3.66-3.34 (m, 5H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.41-2.22 (m, 2H)1.26-1.06 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ157.2, 153.0, 152.5, 142.9, 142.5, 136.4, 132.5, 132.1, 132.0, 123.8, 57.9, 52.2, 40.7, 38.0, 17.4, 13.6
MS m/z 617 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例23におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 7.86-7.76 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.32 (bd, 1H), 7.21 (bd, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.90 (bs, 1H), 4.29-4.00 (m, 4H), 3.89-3.72 (m, 1H), 3.70-3.36 (m, 5H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 6H), 1.11-1.02 (t, 1.5H), 1.01-0.90 (t, 1.5H)
MS m/z 631 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例19におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (bs, 6H), 1.93 (bs, 4H), 2.50-3.75 (m, 13H), 4.83 (bs, 1H), 6.60-7.40 (m, 7H), 7.60 (bs, 1H), 7.77 (m, 1H), 9.41 (bs, 1H)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例18におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 6.9, 1.8H), 1.12 (m, 7.2H), 1.92 (bs, 4H), 2.50-4.00 (m, 13H), 4.78 (m, 0.6H), 4.88 (m, 0.4H), 6.55 (d, J = 6.9, 0.4H), 6.77 (d, J = 6.3, 0.6H), 6.80-7.38 (m, 6H), 7.51 (s, 0.4H), 7.58 (s, 0.6H), 7.74 (m, 1H), 9.33 (m, 1H)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例27におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。実施例23におけるステップ3を同様に行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (t, J =6.6, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.50-3.80 (m, 9H), 4.13 (m, 4H), 4.62 (m, 0.6H), 4.81 (m, 0.4H), 5.81 (bd, 0.6H), 5.90 (bd, 0.4H), 6.90-7.40 (m, 7H), 7.77 (m, 1H)
MS m/z 619.2 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例28におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。実施例23におけるステップ3を同様に行った。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J =6.7, 1.8H), 1.16 (m, 7.2H), 2.28 (m, 2H), 3.00-4.00 (m, 8H), 4.09 (bs, 4H), 4.79 (m, 0.6H), 4.88 (m, 0.4H), 6.80-7.30 (m, 7H), 7.57 (s, 0.4H), 7.62 (s, 0.6H), 7.75 (m, 1H), 11.9 (bs, 1H)
MS m/z 633.2 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例18におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (m, 6H), 1.93 (bs, 4H), 2.37 (s, 1H), 3.00-3.70 (m, 10H), 3.80 (d, J =21.3, 0.6H), 3.98 (d, J = 18.3, 0.4H), 4.51 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.75-7.35 (m, 7H), 7.58 (s, 0.6H), 7.63 (s, 0.4H), 7.86 (m, 2H), 9.71 (bs, 1H)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例27におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (m, 6H), 1.94 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 3.00-3.75 (m, 10H), 3.99 (d, J =18.0, 0.6H), 4.18 (d, J = 18.0, 0.4H), 4.50 (m, 1H), 4.90 (m, 1H),
6.75-7.35 (m, 7H), 7.81 (m, 2H), 10.0 (bs, 1H)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例32におけるステップ1、2、4、5、6および7を同様に行った。実施例23におけるステップ3を同様に行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (m, 6H), 2.34 (m, 3H), 3.00-3.75 (m, 6H), 3.80-4.25 (m,
5H), 4.47 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 6.75-7.35 (m, 7H), 7.79 (m, 2H), 10.3 (bs, 1H)
MS m/z 643.2 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例23におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (m, 6H), 2.28 (m, 3H), 3.00-3.75 (m, 6H), 3.80-4.25 (m,
5H), 4.47 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 6.75-7.35 (m, 7H), 7.57 (s, 0.6H), 7.62 (s, 0.4H), 7.79 (m, 2H), 10.6 (bs, 1H)
MS m/z 625.2 (MH+)
[N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンの調製]
実施例17におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.83-4.5 (m, 2H), 4.12-3.82 (m,
1H), 3.63-3.37 (m, 8H), 3.27-3.08 (m, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) δ 177.2, 176.5, 162.7, 156.7, 155.7, 154.5, 153.2, 142.6, 140.3, 137.4, 137.3, 133.1, 132.9, 132.8, 132.7, 132.2, 132.1, 124.3, 111.3, 80.5, 80.3, 77.7, 58.2, 57.7, 44.9, 43.4, 28.1, 27.3, 14.8, 14.7
MS m/z 655 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
一般的。Biotage Flash 75Lを用い、KP−Silシリカカートリッ
ジ800g(32〜63μM、60オングストローム、500〜550m2/g)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。順相ではEM ScienceシリカゲルF(254)250μM薄板を用い、逆相ではWhatman MKC18F 200μM薄板を用いて、分析薄層クロマトグラフィーとしてRfを報告する。
Whittaker(J.Chem.Soc.、1951年、1565頁)の手順に従い、5−ニトロウラシルをオキシ塩化リンおよびN,N−ジメチルアニリンで処理して、標題化合物を得、これはCity Chemical(West Haven、CT)から入手することもできる。
2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(30.6g、0.129mol)のTHF(250mL)溶液に、+10℃で2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(25g、0.129mol)を、添加の間温度が5℃を越えないように維持しながら加えた。添加が完結して直ぐに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.7mL、0.194mol)を滴下添加した。+10℃で1時間撹拌した後、ジエチルアミン(66.73mL、0.645mol)をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、有機層を0.2Nクエン酸(3×150mL)、水(1×150mL)、および10%K2CO3(3×150mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物37.39g(67%)を黄色泡状物として得た。Rf=0.21(シリカゲル上25%EtOAc/ヘキサン)。
2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(31.80g、0.074mol)のCH2Cl2(600mL)溶液に、DMAP(9.00g、0.074mol)を加えた。5分後、トリエチルアミン(10.23mL、0.074mol)を滴下添加した。N,N−ジメチルカルバミルクロリド(13.83mL、0.110mol)を滴下添加し、反応物を終夜加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(1L)に溶解した。有機相を0.5Mクエン酸(3×250mL)、飽和NaHCO3(3×250mL)、ブライン(1×250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物37.0g(99%)を白色固体として得た。
2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(37.0g、0.073mol)および10%Pd/C(3.8g、10重量%Pd)のEtOH(250mL)混合物を、TLC(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)が生成物に100%転化したことを示すまで(48時間)、60psiの水素下で振盪した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物32.0g(92%)を紫色泡状物として得た。
2−(2−ジエチルアミノ−5−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシ−フェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(32.0g、0.067mol)のピリジン(120mL)溶液を、ドライアイス/CH3CN浴で−20℃に冷却した。混合物を30分間撹拌し、次いでp−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.18g、0.067mol)をゆっくり加えた。反応物を−20℃で4.5時間撹拌し、次いで3−ジメチルアミノプロピルアミン(8.52mL、0.067mol)を加え、次いで混合物を室温に終夜加温した。反応物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)に溶解し、有機相を0.5Mクエン酸(3×900mL)、水(1×900mL)、飽和NaHCO3(3×900mL)、ブライン(1×900mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物33.04g(77%)を黄色泡状物として得た。Rf=0.54(シリカゲル上3:2のEtOAc/ヘキサン)。
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチル−カルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(33.04g、0.052mol)のアセトン(510mL)溶液に、K2CO3(8.69g、0.063mol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで硫酸ジメチル(5.95mL、0.063mol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc(600mL)に溶解した。有機相を水(2×400mL)、ブライン(2×400mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上2:1ヘキサン/EtOAc)により精製して、標題化合物28.69g(85%)を白色固体として得た。
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(28.69g、0.044mol)のギ酸(500mL)溶液を70℃に2時間加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣をギ酸(500mL)に再度溶解し、次いで70℃で2時間再度加熱し、次いで真空で再度濃縮した。残渣をギ酸(500mL)に再度溶解し、次いで70℃で1時間再度加熱した。溶液を90%の容量に減らし、次いで1.0MのHCl(44mL、0.044mol)および蒸留水(490mL)で処理した。得られた均一溶液を真空で濃縮し、次いで蒸留水(100mL)を加え、均一溶液を14日間凍結乾燥させて、標題化合物26.76g(96%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) d 7.96-7.92 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 4H), 7.06-6.95 (m, 3H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 5H), 3.34-3.20 (m,, 2H), 3.15-3.05 (m, 5H), 3.07-3.00 (m, 3H), 1.22 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 171.6, 168.3, 154.5, 144.4, 137.9, 135.1, 135.0, 134.1, 125.5, 120.6, 120.3, 39.6, 39.2, 39.1, 15.2
MS m/z 589 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 7.88-7.85 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.14-6.92 (m, 3H), 5.00-4.85 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 6H), 3.15-3.07 (m, 6H), 3.01 (bs, 3H), 1.22 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 208.6, 145.3, 134.9, 128.8, 124.9, 124.5, 124.4, 116.3, 50.2, 30.4, 30.0, 6.0
MS m/z 605 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)
メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 7.84-7.77 (m, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 6H), 3.03-2.99 (m, 3H), 1.19 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 178.3, 177.8, 163.2, 162.6, 159.3, 159.1, 155.9, 155.7, 154.3, 153.0, 152.5, 152.4, 138.4, 138.1, 134.0, 129.5, 125.3, 122.4, 122.2, 121.7, 121.4, 115.3, 59.3, 46.0, 42.4, 41.9, 40.4, 39.9, 39.2, 39.1, 15.76
MS m/z 607.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.00-7.98 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 6H), 3.04-2.99 (m, 6H), 1.19 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 176.4, 166.2, 161.7, 161.2, 158.0, 157.8, 152.8, 151.5, 150.5, 140.2, 139.8, 139.5, 136.8, 135.8, 133.9, 132.6, 132.0, 129.8, 123.8, 113.7, 113.4, 57.8, 44.6, 40.8, 40.4, 38.7, 38.3, 37.7, 37.5, 14.1
MS m/z 639.1 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.14 (bs, 1H), (7.85-7.84 (m, 1H), 7.8-7.78 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.21-7.195 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 5.52 (bs, 1H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 6H), 3.13-3.12 (m, 3H), 3.01-3.00 (m, 3H), 1.20-1.17 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 165.9, 152.8, 136.7, 135.8, 132.6, 131.6, 130.2, 123.8, 44.7, 37.5, 14.0
MS m/z 571.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.31 (bs, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.00-4.85 (1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.11-3.10 (m, 2H), 1.28 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 176.5, 166.4, 163.1, 160.4, 159.7, 157.7, 152.8, 151.5, 150.7, 138.5, 138.3, 136.7, 133.7, 132.5, 132.2, 127.1, 123.7, 119.9, 119.6, 113.4, 57.8, 44.6, 40.6, 39.0, 38.4, 37.7, 37.5, 14.1
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.15-8.12 (bs, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 4.87-4.86 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.35-3.34 (m, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H), 1.20 (bs, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 166.1, 153.1, 136.9, 134.1, 132.8, 126.5, 124.1, 123.2, 122.9, 117.7, 117.4, 103.4, 45.0, 38.0, 14.3
MS m/z 589.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2および3を同様に行った。その後、以下の手順に従い、ステップ4および6をワンポットで行った。その後、実施例36におけるステップ5および7を同様に行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.20-8.16 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 3.00-2.99 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 6H), 1.05-0.99 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 175.8, 175.5, 169.6, 166.3, 165.9, 163.5, 163.4, 157.7, 153.0, 152.9, 152.3, 138.1, 136.4, 136.1, 133.1, 133.0, 133.0, 132.9, 132.7, 132.3, 123.8, 118.8, 118.7, 118.5, 118.4, 107.5, 57.6, 57.2, 54.7, 44.7, 38.7, 38.1, 37.6, 37.5, 23.0, 22.9, 22.2, 22.0, 14.1, 14.0
2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(5.0g、0.010mol)、氷酢酸(10滴)、アセトン(2.19mL、0.030mol)、および酸化白金(0.250g、5重量%)のEtOH(15mL)混合物を、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)が生成物に100%転化したことを示すまで(20時間)、45psi水素で水素化した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4:1のEtOAc/ヘキサン)により精製して、9(3.54g、70%)を紫色泡状物として得た。
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 0.89 (t, J = 7.2, 1.8H), 1.06 (t, J = 7.1, 1.2H), 1.10-1.30 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.90 (m, 8H), 4.82 (q, J = 5.4, 0.6H), 4.91 (q, J = 6.1, 0.4H), 6.80-7.45 (m, 8H), 7.77 (m, 2H), 12.44 (bs, 1H)
MS m/z 603.3 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例43におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.20-8.19 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 3H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 6H), 1.06-0.98 (m, 6H), 0.83-0.81 (m, 1H)
13C NMR (CD3OD) d 177.6, 177.2, 167.9, 164.9, 164.8, 159.2, 159.1, 155.7, 154.5, 154.4, 152.4, 152.3, 140.4, 140.3, 137.8, 134.3, 133.9, 129.3, 129.2, 125.4, 122.6, 122.5, 122.4, 122.2, 121.5, 121.2, 109.1, 59.5, 59.1, 56.7, 56.6, 46.4, 46.3, 39.6, 39.3, 39.2, 24.7, 24.5, 23.9, 23.6, 15.7, 15.6
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例43におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.18-8.17 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 6H), 1.04-0.96 (m, 6H), 0.80-0.77 (m, 1H)
13C NMR (CD3OD) d 175.7, 175.5, 166.2, 165.8, 169.6, 163.5, 163.4, 157.6, 152.9, 152.8, 138.0, 136.3, 136.1, 133.1, 133.0, 132.9, 132.7, 132.2, 123.8, 118.8, 118.6, 118.5, 118.5, 118.3, 107.5, 57.6, 57.2, 54.7, 44.6, 38.6, 38.1, 37.6, 37.5, 22.9, 22.8, 22.2, 21.9, 14.1, 13.9
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例44におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.15-8.14 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 3H), 3.40-3.23 (m, 5H), 3.18-3.10 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 3H), 1.18-1.05 (t, 1.5H), 1.02-1.00 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) d 165.8, 152.7, 145.7, 136.4, 136.3, 132.5, 132.2, 127.5, 123.6, 120.7, 120.4, 81.4, 57.0, 44.3, 38.5, 38.1, 37.4, 14.9, 14.6, 14.1, 14.0
MS m/z 621.5 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例44におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.15-8.14 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 9H), 1.10-1.08 (t, 1.5H), 0.99-0.95 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) d 176.2, 176.1, 166.7, 162.7, 162.3, 157.6, 152.9, 142.0, 138.8, 136.5, 132.8, 132.5, 132.0, 131.8, 123.8, 111.7, 111.4, 57.9, 57.8, 44.9, 38.9, 38.3, 37.8, 37.7, 15.1, 14.9, 14.3, 14.2
MS m/z 619.4 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シクロプロピルメチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチ
ルおよび炭酸カリウムの代わりにブロモメチルシクロプロパンおよび炭酸セシウムを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d -0.2-0.2 (m, 2.4H), 0.2-0.45 (m, 1.6H), 0.54 (m, 0.6H), 0.85 (m, 0.4H), 1.00-1.40 (m, 6H), 2.80-3.80 (m, 14H), 4.79 (q, J = 5.5, 0.6H), 4.91 (q, J = 6.3, 0.4H), 6.70-7.40 (m, 8H), 7.77 (m, 2H), 10.26 (bs, 1H)
MS m/z 629.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 7.68-7.67 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.57-3.54 (2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 162.5, 162.3, 159.2, 159.0, 148.0, 146.1, 132.2, 127.8, 127.7, 127.6, 118.9, 109.1, 109.0, 108.7, 108.6, 106.2, 105.8, 52.5, 39.6, 34.1, 32.9, 9.5
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例50におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) d 7.45-7.43 (m, 1H), 7.42-7.18 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.51 (bs, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 3H), 2.99-2.96 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 9H), 1.10-1.05 (t, 1.5H), 0.97-0.95 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) d 159.9, 150.9, 150.1, 134.0, 130.0, 129.7, 121.2, 107.9, 86.7, 42.0, 41.9, 36.3, 35.2, 35.1, 12.8, 12.5, 11.9, 11.8,
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.16-8.11 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), 5.21-5.16 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 3H), 3.22-3.21 (m, 3H), 1.45-1.44 (m, 6H)
13C NMR (CDCl) d 180.2, 170.3, 166.6, 150.3, 129.0, 128.9, 128.7, 125.9, 125.4, 117.5, 117.4, 116.5, 114.8, 107.7, 107.4, 95.5, 90.8, 68.0, 65.1, 55.7, 50.8, 37.6, 36.4, 31.9, 31.7, 31.6, 13.2, 9.4, 8.3, 7.8
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例52におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.15 (bs, 1H), 7.91-7.76 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.84-4.83 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.34-3.31 (m, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 6H), 1.10-1.06 (t, 1.5H),
1.03-0.98 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) d 173.6, 173.3, 171.4, 167.7, 164.3, 161.2, 159.9, 159.3, 157.1, 156.7, 155.2, 152.4, 151.0, 150.3, 134.0, 133.3, 133.1, 132.9, 130.0, 123.2, 122.9, 122.8, 121.3, 121.2, 112.0, 111.8, 111.6, 111.5, 107.7, 107.2, 106.0, 105.9, 105.6, 105.2, 60.0, 54.8, 42.0, 36.5, 35.9, 35.3, 35.1, 19.3, 13.0, 12.9, 12.7, 11.9, 11.8
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 7.84-7.82 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.50 (bs, 1H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.74-7.73 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 3H), 1.18-1.15 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 157.1, 155.2, 150.1, 149.7, 140.1, 135.9, 134.3, 132.9, 130.0, 129.9, 126.0, 121.2, 110.7, 55.2, 54.8, 42.0, 38.5, 38.1, 36.5, 35.9, 35.2, 35.1, 11.9
MS m/z 639.1 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例54におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.15 (bs, 1H), 7.84-7.84-7.79 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 6H), 1.10-1.05 (t, 1.5H), 0.99-0.94 (t, 1.5H)
13C NMR (CD3OD) d 173.6, 173.4, 163.7, 159.9, 159.3, 157.3, 156.8, 155.2, 155.1, 152.1, 150.8, 150.2, 141.4, 141.2, 135.9, 134.0, 132.7, 130.0, 129.7, 125.8, 125.7, 121.3, 121.2, 107.9, 107.4, 54.8, 54.7, 42.0, 36.4, 35.8, 35.3, 35.1, 12.8, 12.5, 11.9, 11.8
MS m/z 653.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化1−プロピルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 0.75 (m, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.70 (m, 8H), 4.79 (q, J = 6.3, 0.6H), 4.91 (q, J = 6.6, 0.4H), 5.73 (bs, 0.6H), 5.92 (bs, 0.4H), 6.90-7.45 (m, 7H), 7.76 (m, 2H)
MS m/z 617.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにアリルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 1.20 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.10-4.30 (m, 8H), 4.75- 4.95 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.48 (m, 0.6H), 5.67 (m, 0.4H), 6.90-7.45 (m, 8H), 7.76 (m, 2H), 11.07 (bs, 1H)
MS m/z 615.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソボチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化イソブチルを用いて、ステップ6を行った。
MS m/z 631.2(MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにヨウ化1−ブチルを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 0.82 (q, J = 7.1, 3H), 1.05-1.40 (m, 10H), 3.01 (s, 3H), 3.10
(s, 3H), 3.15-3.80 (m, 8H), 4.75 (q, J = 6.3, 0.6H), 4.91 (q, J = 5.9, 0.4H), 5.79 (d, J = 5.4, 0.6H), 5.91 (d, J = 6.6, 0.4H), 7.00-7.40 (m, 7H), 7.77 (m, 2H)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。
1H NMR (CD3OD) d 8.38-8.37 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 1.40 (bs, 6H
)
13C NMR (CD3OD) d 161.4, 159.2, 155.8, 153.1, 148.1, 147.1, 133.6, 132.0, 127.8, 119.0, 111.1, 110.8, 110.7, 108.5, 105.8, 94.8, 86.4, 66.7, 54.0, 52.8, 39.7,
35.8, 34.2, 33.7, 32.9, 32.8, 9.4
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、6および7を同様に行った。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,3−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ5を行った。以下の手順により、2,3−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを調製した。
1H NMR (CD3OD) d 8.32 (bs, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.09-5.08 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.39-3.31n (m, 3H), 3.32-3.18 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 6H)
13C NMR (CD3OD) d 170.4, 160.8, 158.1, 156.1, 153.0, 151.6, 150.5, 148.9, 148.2, 147.3, 147.2, 143.9, 143.5, 142.6, 141.1, 140.9, 131.8, 127.7, 125.1, 123.8, 120.8, 120.6, 119.2, 40.5, 35.7, 33.4, 32.9, 32.7, 9.0
2つのフラスコを用いて以下の手順を行った。最初のフラスコ中、2,3−ジフルオロアニリン(2.0g、0.015mol)を濃HCl(15.9mL)に溶解し、得られた溶液を氷/NaCl浴を用いて−5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.18g、0.017mol)の蒸留水(13.6mL)溶液を、0℃を超えない温度を維持しながら、撹拌しながら少しずつ加え、混合物を10分間撹拌した。第2のフラスコ中、塩化チオニル(5.08mL、0.069mol)を、氷/NaCl浴を用いて予め−5℃に冷却しておいた蒸留水(30.6mL)に滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、次いでCu(I)Cl(0.08g、0.77mmol)を加え、次いで反応混合物を−5℃に再度冷却した。冷却し撹拌し続けながら、最初のフラスコの内容物を、第2のフラスコの内容物に2mLずつ加え、混合物を30分間撹拌し、その間沈殿物が生成した。沈殿物を濾取し、冷水で濯ぎ、真空下に貯蔵して、10(3.25g、98%)を白色固体として得た。
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 1.15 (m, 6H), 2.27 (d, J = 2.1, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 6H), 3.75 (dd, J =17.7, 2.0, 0.6H), 3.95 (dd, J = 18.1, 2.0, 0.4H), 4.51 (dd, J =19.5, 2.2, 0.6H), 4.54 (dd, J = 18.1, 2.2, 0.4H), 4.79 (q, J = 5.9, 0.6H), 4.88 (q, J = 6.6, 0.4H), 6.42 (bd, 0.4H), 6.65 (bs, 0.6H), 6.85-7.30 (m, 6H), 7.52 (s, 0.6H), 7.56 (s, 0.4H), 7.85 (m, 2H), 8.20 (bs, 1H)
MS m/z 613.2 (MH+)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシ
フェニル)プロピオン酸の調製]
実施例52におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルの代わりにプロパルギルブロミドを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) d 1.16 (q, J = 7.5, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 6H), 4.04 (dd, J =17.7, 2.4, 0.6H), 4.24 (dd, J = 17.9, 2.2, 0.4H), 4.47 (m, 1H), 4.81 (q, J = 5.9, 0.6H), 4.89 (q, J = 6.3, 0.4H), 6.27 (d, J
= 7.5, 0.4H), 6.41 (d, J = 5.7, 0.6H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.3, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.66 (s, 0.6H), 7.67 (s, 0.4H), 7.81 (m,
1H)
[2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸の調製]
実施例36におけるステップ1、2、3、4、5および7を同様に行った。硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルトリフレートおよび炭酸セシウムを用いて、ステップ6を行った。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.10-4.20 (m, 8H),
4.80 (q, J = 5.9, 0.6H), 4.87 (q, J = 6.2, 0.4H), 6.09 (d, J = 5.9, 0.4H), 6.18
(bd, 0.6H), 6.80-7.50 (m, 7H), 7.55 (bs, 1H), 7.77 (m, 2H);
MS m/z 657.2 (MH+)
分取逆相HPLCは、210nmでセットしたVarian UV検出器を装備したVarian Prep Star(モデルSD−1)モジュールを用いて行った。方法A:20mL/分で100分内に35〜50%ACN+0.1%TFAの濃度勾配を通常用いる、Vydac C18、300Å孔径カラム(250mm×21.2mm)上での逆相HPLCを用いて、PEG生成物およびPEGコンジュゲートの試料を精製した。方法B:60mL/分で100分内に35〜50%ACN+0.1%TFAの濃度勾配を通常用いる、Vydac C18、300Å孔径カラム(250mm×50mm)上での逆相HPLCを用いて、PEG生成物およびコンジュゲートの試料を精製した。
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 12.85 (bs, 1H), 8.12 (d, 2H, J=9Hz), 7.52 (d, 2H, J=9Hz), 7.30 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 3.10 (m, 2H).13C-NMR
(δ): 173.1, 156.3, 146.6, 137.3, 130.8, 128.5, 128.0, 127.8, 123.5, 65.6, 55.1, 36.6.
MS (m/z): 367.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (m, 7H), 5.35 (m, 1H), 5.10 (
m, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 155.3, 146.9, 143.9, 136.0, 130.2, 128.4, 128.2, 128.0, 123.3, 82.9, 66.9, 54.7, 38.2, 31.4, 27.8, 13.9.
MS (m/z): 423.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.30 (bs, 5H), 6.92 (d, 2H, J=8.1Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 5.21 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J=2.1Hz), 4.46 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.97 (s, 2H, J=5.4Hz), 1.42 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 145.1, 136.3, 130.2, 128.3, 127.9, 125.6, 115.0, 81.9, 66.6, 55.2, 37.4, 27.8
MS (m/z): 393.1 [M+23].
75Lシステム)により、不純な生成物を精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させて、深紅色粘稠性油26g(99%)を得た。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.10 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J=9Hz), 7.35 (bs, 5H), 7.19 (d, 2H, J=9Hz), 6.84 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.13 (d, 2H, J=3Hz), 4.57 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.5, 155.1, 150.0, 136.7, 136.3, 135.4, 132.4, 129.9, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 122.2, 113.7, 82.2, 66.7, 55.1, 37.7, 27.8, 20.9.
MS (m/z): 493.1 [M+1], 515.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.81 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=4.8Hz), 7.33 (bs, 5H), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.96 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz), 6.75 (dd, 1H, J1=5.0Hz, J2=7.7Hz), 6.22 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.50 (m,
1H), 3.41 (bs, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 155.6, 145.5, 140.21, 138.8, 136.3, 130.8, 129.9,
128.5, 128.3, 127.9, 123.4, 118.2, 117.0, 82.0, 66.6, 55.2, 37.4, 27.9.
MS (m/z): 407.1 [M-56], 463.1 [M+1], 485.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.63 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=3Hz), 7.66 (d, 2H, J=9Hz), 7.32 (m, 8H), 7.05 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.6, 154.3, 143.8, 141.0, 136.2, 135.8, 131.8, 130.2, 128.3, 128.0, 125.9, 122.2, 118.3, 116.0, 82.4, 66.8, 55.0, 37.7, 27.8.
MS (m/z): 433.1 [M-56], 489.2 [M+1], 511.2 [M+23].
MS m/z=561, (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 8.10-8.08 (d, 1H), δ7.67-7.65 (d, 2H), δ 7.37-7.30 (m, 7H), δ 7.20-7.17 (m, 1H), δ 7.10-7.05 (m, 1H), δ 5.30-5.27 (d, 1H), δ 5.11 (s, 2H), δ 4.58-4.55 (q, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.16-3.14 (d, 2H), δ 1.42 (s, 9H).
MS m/z=449, (M+Na)+.
1H NMR (CDCl3) δ 8.11-8.09 (d, 1H), δ7.68-7.65 (d, 2H), δ 7.41-7.38 (d, 2H), δ 7.20-7.17 (m, 1H), δ 7.10-7.06 (m, 1H), δ 4.73 (s, 2H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.67-3.62 (m, 1H), δ 3.16-3.09 (m, 1H), δ 2.91-2.84 (m, 1H), δ 1.46 (s, 9H).
酸水素塩水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、ピリジン−3−スルホニルクロリドを淡黄色油状液として得た、123g(純度93%、理論の88%)。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 9.26 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 155.3, 147.4, 140.9, 134.6, 124.2.
MS (m/z): 178.0 [M+1].
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.57 (s, 3H),
1.19 (s, 3H).
13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.8, 74.4, 57.6, 51.8, 28.9, 27.9.
MS (m/z): 162.3 [M+1].
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 9.05 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.69 (m, 1H),
4.68 (q, 2H), 4.14 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.0, 154.3, 147.9, 135.8, 134.1, 124.8, 72.6, 54.3, 50.2, 29.4, 25.0.
MS (m/z): 303.2 [M+1].
MS m/z=711, (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.08 (d, 1H), δ8.86-8.84 (m, 1H), δ 8.18-8.15 (m, 1H), δ 8.07-8.05 (m, 1H), δ 7.66-7.63 (d, 2H), δ 7.52-7.48 (m, 1H), δ 7.41-7.38
(d, 2H), δ 7.19-7.16 (m, 1H), δ 7.08-7.04 (m, 1H), δ 6.93-6.90 (d, 1H), δ 4.83-4.76 (q, 1H), δ 4.71 (s, 2H), δ 4.62-4.59 (d, 1H), δ 4.49-4.46 (d, 1H),
δ 3.91 (s, 1H), δ 3.80 (s, 3H), δ 3.22-3.08 (m, 2H), δ 1.46 (s, 9H), δ 1.20-1.17 (d, 6H).
MS m/z=697, (M+H)+.
1H NMR (CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), δ 9.80 (s, 1H), δ 8.47-8.44 (d, 1H), δ8.21-8.19 (d, 1H), δ 7.98-7.96 (d, 1H), δ 7.63-7.59 (m, 3H), δ 7.52-7.48 (m, 3H), δ 7.17-7.13 (m, 1H), δ 4.75 (s, 2H), δ 4.72-4.61 (m, 3H), δ 4.14 (s, 1H), δ
3.22-3.16 (m, 2H), δ 1.45 (s, 9H), δ 1.25-1.19 (d, 6H).
13C NMR (CD3OD) δ 169.9, 169.5, 168.9, 153.1, 152.8, 147.5, 142.8, 140.2, 136.6, 135.8, 134.0, 131.7, 129.9, 126.0, 124.2, 123.9, 117.8, 114.9, 81.8, 72.6, 5
4.1, 49.9, 41.3, 36.4, 28.5, 26.6, 23.4.
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.08 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 173.8, 154.6, 143.9, 141.0, 137.4, 131.5, 130.2, 126.1, 122.3, 118.0, 116.1, 81.4, 56.0, 40.6, 27.9.
MS (m/z): 299.3 [M-56], 355.4 [M+1], 377.4 [M+23].
)を得た。粗製の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 75L、酢酸エチル/メタノール(3%)混合物中)により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物54g(収率83%)を得た。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (AB a, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 167.6, 153.9, 148.4, 143.8, 140.9, 135.8, 135.6, 132.9, 131.9, 130.2, 125.9, 123.8, 122.1, 118.0, 115.9, 82.8, 73.6, 60.3, 54.8, 53.7, 50.6, 37.8, 29.1, 27.8, 23.9, 14.1.
MS (m/z): 583.3[M-56], 639.4 [M+1], 661.3 [M+23].
MS(m/z)=198(M+H)+。
MS (m/z) = 250 (M + H)+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (br s, 1H), 3.55 (q, 4H), 3.30 (q, 2H), 1.25 (t, 6H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.29-3.19 (q, 2H),
1.22-1.17 (t, 6H).
MS (m/z) = 498 (M+H)+
1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.19 (br
d, 1H), 4.95 (q, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 4 H), 3.45 - 3.25 (m, 2 H), 3.10 (q, 2H),
1.40 (s, 9 H), 1.05 (t, 6 H).
MS (m/z) = 468 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 5.05 (br d, 1 H), 4.80 (q, 1 H), 3.70 - 3.45 (m, 6 H), 3.10 - 2.90 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H), 1.15 (t, 6H).
MS (m/z) = 590 (M+H)+
1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.80 (q, 1H), 5.10 (br d, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.70 - 3.45 (m, 4 H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (q, 2 H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, 6 H).
MS (m/z) = 560 (M+H)+
1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d,
2H), 7.00 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 6.20 (br s 1 H), 5.15 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 4 H), 3.40 (br s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 6 H).
MS (m/z) = 586 (M+H)+
1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 8.20 (br s, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65
(d, 2 H), 7.90 (m, 3 H), 7.05 (m, 1 H), 5.15 (br d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4 H), 3.25 (app d, 2 H), 3.10 (q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 6 H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 14.37 (1H, br s)
MS(m/z): MH+ = 162.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 (2 H, s), 8.20 (2 H, s)
MS(m/z) MH+ = 130.
マトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、標題化合物0.35g(57%)を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3 H, q, J = 12 Hz), 3.29 (2 H, m), 4.21 (1H, bs), 8.04 (1 H, s), 8.36 (1H, s)
MS(m/z): MH+ = 158.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H), 3.65-3.69 (1 H), 4.21 (1H), 7.17 (2 H),
8.43 (1H), 8.54 (2 H), 8.86 (1 H) 注意: 全てのピークの幅広さが示すように、1H NMRは回転異性体の証拠を示す
MS(m/z): MH+ = 263.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (1.2 H, m), 1.26-1.31 (1.8 H, m), 1.50-1.53 (9
H, d, J = 9 Hz), 3.0 (1 H, m), 3.2 (0.8 H, m), 3.36 (1.2 H, m), 4.12-4.18 (1.2 H, m), 4.96-5.10 (.8 H, m), 5.80-5.95 (1 H, m), 6.93-6.96 (1 H, m), 7.07 (1 H, m), 7.31-7.45 (5 H, m), 7.66-7.75 (3 H, m), 8.06 (1 H, m), 8.44-8.51 (2 H, m); HPLC/MS: 1.29分の単一ピーク, MH+= 581.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, t, J = 6.6 Hz), 3.70 (4 H, m), 4.08 (3 H,
s), 9.01 (1H, s)
HPLC/MS: MH+ = 227.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.03 (2 H, br), 3.57 (6H,
t, J = 6.9 Hz), 3.96 (3H, s), 7.71 (1H, s)
HPLC/MS: MH+ = 197.
わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た(1.3g、4.3mmol、収率100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.60 (4 H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (3 H, s), 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.75 (1H, bs), 8.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.89 (1H, s)
HPLC/MS: MH+ = 302.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H, m), 3.47 (5 H, m), 3.92 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.78 (1H, bs), 8.44 (2H, d, J = 6.0 Hz)
HPLC/MS: MH+ = 330.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (9H, m), 3.60 (4 H, m), 3.60-4.00 (2 H, br), 8.12 (3H, d, J = 5.7 Hz), 8.92 (2H, d, J = 5.7 Hz)
HPLC/MS: MH+ = 316.
HPLC/MS:MH+=334
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.30 (9H, m), 1.48 (4.5H, s), 1.51 (4.5H, s), 2.80-3.38 (3H, m), 3.53 (4H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 4.83 (0.5H, m), 4.96 (0.5H, m), 5.15-5.50 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.69 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.51 (2H, m), 8.83 (0.5H, br), 8.95 (0.5H, br);
HPLC/MS: MH+ = 652.
1H NMR (CDCl3) δ 3.64-3.60 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ 155.7 (JC-F=36 Hz), 154.3, 116.4 (JC-F=288 Hz), 80.8, 45.7,
43.3, 28.3.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.82-3.79 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.18-3.16 (m, 4H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 154.3 (JC-F=35 Hz), 115.9 (JC-F=289 Hz), 66.1, 42.0, 41.9, 41.5.
しく撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。2.0Mホスゲンのトルエン溶液(9mL、18mmol)を反応混合物に加え、温度を0℃に維持しながらこれを30分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をCH2Cl2(15mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、真空で再度濃縮して、31(1.0g、92%)を白色固体として得た。
MS (m/z) 245, (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 3.80-3.68 (m, 8H).
13C NMR (CDCl3) δ 155.9 (JC-F=37 Hz), 148.7 (JC-F=12 Hz), 116.3 (JC-F=289 Hz), 48.3, 47.8, 45.7, 45.3, 45.1, 42.9, 42.7.
MS (m/z) 730, (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 9.08-9.07 (m, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.25-7.22 (d, 2H), 7.03-7.00 (d, 2H), 6.91-6.88 (d, 1H), 4.78-4.70 (q, 1H), 4.60-4.44 (dd, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 3.09-3.06 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
MS (m/z) 634, (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.08 (m, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.23-7.20 (d, 2H), 7.03-7.00 (d, 2H), 6.91-6.88 (d, 1H), 4.78-4.70 (q, 1H), 4.59-4.46 (dd, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 170.1, 167.9, 154.5, 153.9, 150.7, 148.8, 136.0, 133.4, 133.2, 130.6, 124.1, 121.9, 83.0, 73.9, 55.0, 53.7, 50.7, 46.0, 45.7, 45.0, 37.9, 29.3, 28.0, 24.0.
1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.08 (m, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.16-8.14 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.25-7.22 (d, 2H), 7.03-7.01 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 1H), 4.78-4.
70 (q, 1H), 4.60-4.45 (dd, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.79-3.65 (m, 8H), 3.10-3.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 169.9, 167.9, 154.1, 153.6, 150.2, 148.5, 136.1, 133.8, 130.6, 124.2, 121.7, 82.9, 73.7, 54.8, 53.8, 50.6, 48.3, 45.8, 37.7, 29.2, 27.9, 23.9.
[A.カルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートt−ブチルエステルの合成]
55分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (bs, 2H), 8.86-8.84 (m, 2H), 8.18-8.15 (d, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.22-7.19 (d, 4H), 7.03-6.99 (d, 4H), 6.86-6.83 (d, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H) 4.58-4.44 (dd, 4H), 4.27-4.24 (m, 4H), 3.62 (bs, 621H), 3.40-3.37 (m, 6H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.20-1.16 (d, 12H).
精製した6kDaのカルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートt−ブチルエステル(100mg、0.01mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。残渣を水に溶解し、真空で濃縮し、水に再度溶解し、凍結乾燥させて、6kDaのカルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートカルボン酸100mg(100%)を白色粉体として得た。HPLCは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=7.63分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (bs, 2H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.17-8.14 (d, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.24-7.21 (d, 4H), 7.02-6.99 (d, 4H), 6.94-6.92 (d, 2H), 4.81-4.79 (m, 2H), 4.57-4.48 (dd, 4H), 4.28-4.25 (m, 4H) 3.64 (bs, 621H), 3.41-3.38 (m, 6H), 3.23-3.08 (m, 4H), 1.23-1.18 (d, 12H).
1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (bs, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.28-8.25 (d, 2H), 8.16-8.14 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.65-7.63 (d, 2H), 7.51-7.47 (dd, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 7.36-7.35 (d, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.95-6.92 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.62-4.45 (dd, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.44 (s,
9H), 1.18-1.16 (d, 6H).
30kDaのPEGジアミン(1g、0.033mmol)および5kDaのBoc−NH−PEG−NHSエステル(0.67g、0.13mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.116mL、0.67mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製の生成物を得た。HPLC方法Bに従い残渣を精製して、40kDaのBoc−保護化PEGジアミン0.46gを白色固体として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>96%であると判定した(保持時間=7.6分)。
1H NMR (CDCl3) δ 6.75 (bs, 2H), 5.15 (bs, 2H)3.64 (s, 2940H, PEG), 3.33-3.31 (m, 10H), 2.47-2.43 (m, 4H), 1.44 (s, 18H).
40kDaのBoc−保護化PEGジアミン(0.2g、0.005mmol)をTFA(4mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製の40kDaのPEGジアミン200mg(100%)をベージュ色残渣として得た。HPLC方
法Cは、生成物が純度>96%であると判定した(保持時間=6.5分)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 3.64 (s, 2432H, PEG), 3.34-3.32 (m, 10H), 2.47-2.45 (m, 4H).
40kDaのPEGジアミン(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(17μL、0.1mmol)を加え、続いて化合物101(0.082g、0.1mmol)を加えた。更にジイソプロピルエチルアミン(17μL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製物102(300mg、150%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>70%であると判定した(保持時間=8.9分)。粗製の生成物をそのまま使用した。
102(0.3g、0.007mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、103(0.14g、68%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=7.3分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (bs, 2H), 8.82-8.81 (m, 2H), 8.17-8.14 (d, 2H), 8.05-8.04 (d, 2H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.41-7.34 (d, 4H), 7.10-7.05 (m, 2H) 6.95-6.93 (d, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.63-4.49 (m, 6H), 3.64 (bs, 3042H, PEG), 3.35-3.29 (m, 6H), 3.22 (m, 5H), 2.45-2.41 (t, 4H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.29-1.27 (d, 12H).
20kDaのPEGテトラ−アミン(0.5g、0.025mmol)および5kDaのBoc−NH−PEG−NHSエステル(1g、0.2mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.087mL、0.5mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、MeOH(10mL)に溶解した。2%架橋ポリスチレンスルホン酸樹脂(1.17g)を加え、反応容器を2時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物1.4gをベージュ色固体として得た。HPLC方法Bに従い残渣を精製して、40kDaのBoc−保護化PEGテトラ−アミン0.44g(44%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>96%であると判定した(保持時間=8.4分)。
1H NMR (CDCl3) δ 6.75 (bs, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.64 (s, 2970H, PEG), 3.33-3.29 (m, 15H), 2.46-2.42 (t, 8H), 1.79-1.75 (m, 8H), 1.44 (s, 36 H).
40kDaのBoc−保護化PEGテトラ−アミン(0.1g、0.0025mmol)をTFA(4mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、40kDaのPEGテトラ−アミン120mgを透明残渣として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>96%であると判定した(保持時間=6.2分)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 4.49-4.48 (m, 4H), 3.64 (s, 3253H, PEG), 3.35-3.33 (m, 15H), 2.49-2.46 (m, 8H), 1.80-1.75 (m, 8H).
40kDaのPEGテトラ−アミン(0.1g、0.0025mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(9μL、0.05mmol)を加え、続いて化合物101(82mg、0.1mmol)を加えた。更にジイソプロピルエチルアミン(9μL)を加え、反応物を室温で48時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製物104(110mg)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>80%であると判定した(保持時間=10.9分)。
104(0.1g、0.0024mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、105(0.05g、48%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=7.6分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (bs, 4H), 8.83-8.82 (m, 4H), 8.20-8.17 (d, 4H), 8.05-8.03 (d, 4H), 7.63-7.61 (m, 8H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 8H), 7.09-7.05 (m, 4H) 6.70 (m, 4H), 4.84 (m, 4H), 4.62-4.50 (m, 12H), 3.64 (bs, 2357H, PEG), 3.36-3.29 (m, 12H), 2.46-2.42 (t, 8H), 1.79-1.74 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 24H).
40kDaのPEGテトラ−アミン(37mg、0.000925mmol)およびDMAP(0.5mg、0.0037mmol)をCH2Cl2(0.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(3μL、0.019mmol)を加え、続いて40(26mg、0.037mmol)を加えた。更にトリエチルアミン(3μL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗製物106(34mg)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、生成物が純度>80%であると判定した(保持時間=10.9分)。
106(34mg、0.0008mmol)をギ酸(4mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、107(17mg、50%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=7.6分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (bs, 4H), 8.86 (bs, 4H), 8.17-8.15 (d, 4H), 7.52 (d, 4H), 7.26-7.23 (d, 8H), 7.02-6.99 (d, 8H), 6.72 (m, 4H), 5.69 (m, 4H), 4.80 (m, 4H), 4.60-4.47 (dd, 8H), 3.64 (bs, 1602H, PEG), 3.36-3.30 (dd, 8H), 3.16 (m, 8H), 2.46-2.42 (t, 8H), 1.24 (bs 24H).
40kDaの4−アームPEGアルコール(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。これに2.0Mホスゲンのトルエン溶液(0.15mL、0.3mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、40kDaのPEGテトラ−クロロホルメート200mgを白色固体として得た。
40kDaのPEGテトラ−クロロホルメート(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。これに33(63mg、0.1mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(3.5μL、0.025mmol)を加えた。反応物を室温で72時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、108(270mg)を白色固体として得た。
108(0.26g、0.006mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、109(0.105g、42%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=8.3分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (bs, 4H), 8.85-8.84 (m, 4H), 8.17-8.14 (d, 4H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.26-7.22 (d, 8H), 7.01-6.98 (d, 8H), 4.81-4.78 (m, 4H), 4.59-4.46 (dd, 8H), 4.28-4.35 (m, 8H), 3.64 (bs, 3872H, PEG), 3.15-3.13 (m, 8H), 1.24-1.19 (m, 24H).
40kDaの3−アームPEGアルコール(0.25g、0.00625mmol)、110(0.04g、0.056mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.025g、0.094mmol)を、トルエン(5mL)からの共沸蒸留により乾燥させた。容量の半量を留去(2.5mL)し、混合物を室温に冷却した。CH2Cl2(0.5mL)を加えて、反応物を均一にした。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.015mL、0.094mmol)を滴下添加し、反応物を48時間撹拌した。HPLC方法Cは、出発のPEGアルコールが完全に消失していることを示した。反応物を真空で濃縮して、
t−ブチルエステル111を白色固体として得た。
111(0.2g、0.005mmol)をギ酸(3mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、112(0.1g、48%)を白色固体として得た。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>99%であると判定した(保持時間=8.1分)。
1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (bs, 3H), 8.84 (bs, 3H), 8.18-8.16 (d, 3H), 8.02-8.00 (d, 3H), 7.67-7.61 (m, 6H), 7.47-7.38 (m, 9H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.91 (m, 3H), 4.88 (m, 3H), 4.62-4.49 (dd, 6H), 4.13 (m, 6H), 3.64 (bs, 5919H PEG), 3.23 (m, 6H), 1.25-1.24 (d, 18H).
1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (bs, 4H), 8.84 (bs, 4H), 8.18-8.16 (d, 4H), 8.02-8.00 (d, 4H), 7.67-7.61 (m, 8H), 7.47-7.38 (m, 12H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.91 (m, 4H), 4.88 (m, 4H), 4.62-4.49 (dd, 8H), 4.13 (m, 8H), 3.64 (bs, 10101H PEG), 3.23 (m, 8H), 1.25-1.24 (d, 24H).
112と同様の方法を用いて、40kDaの3−アームPEGアルコールをt−ブチルエステル114(下記に示す)にカップリングさせ、脱保護して、最終生成物を得た。HPLC方法Aに従い生成物を精製した。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>95%であると判定した(保持時間=7.3分)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (bs, 3H), 8.44 (bs, 3H), 8.04-8.02 (d, 3H), 7.75- 7.30 (m, 24H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.93 (s, 3H), 5.60-5.50 (m, 3H), 4.15 (m, 6H), 3.66
(bs, 4270H PEG), 3.00 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 6H), 1.27 (d, 9H).
40kDaの3−アームPEGアルコール(0.00625mmol)、116(0.056mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.094mmol)を、トルエン(5mL)からの共沸蒸留により乾燥させる。容量の半量を留去(2.5mL)し、混合物を室温に冷却する。CH2Cl2(0.5mL)を加えて、反応物を均一にする。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.094mmol)を滴下添加し、反応物を48時間撹拌する。反応物を真空で濃縮して、t−ブチルエステル111を得る。
118(0.005mmol)をギ酸(3mL)に溶解し、40℃で24時間加熱する。反応物を真空で濃縮し、HPLC方法Aに従い精製して、112を得る。
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 12.85 (bs, 1H), 8.12 (d, 2H, J=9Hz), 7.52 (d, 2H, J=9Hz), 7.30 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 3.10 (m, 2H).
13C-NMR (δ): 173.1, 156.3, 146.6, 137.3, 130.8, 128.5, 128.0, 127.8, 123.5, 65.6, 55.1, 36.6.
MS (m/z): 367.1 [M+23].
、蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合物(500ml、1:1)に溶解し、シリカゲルのプラグ(約2×2in)を通して濾過する。シリカを更なる量の同一溶媒(合計2L)で濯ぎ、濾液を蒸発させて、完全に保護化された4−ニトロフェニルアラニン73g(2ステップ後83%)を粘稠性油として得る。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (m, 7H), 5.35 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 155.3, 146.9, 143.9, 136.0, 130.2, 128.4, 128.2, 128.0, 123.3, 82.9, 66.9, 54.7, 38.2, 31.4, 27.8, 13.9.
MS (m/z): 423.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.30 (bs, 5H), 6.92 (d, 2H, J=8.1Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 5.21 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J=2.1Hz), 4.46 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.97 (s, 2H, J=5.4Hz), 1.42 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 145.1, 136.3, 130.2, 128.3, 127.9, 125.6, 115.0, 81.9, 66.6, 55.2, 37.4, 27.8
MS (m/z): 393.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.10 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J=9Hz), 7.35 (bs, 5H), 7.19 (d, 2H, J=9Hz), 6.84 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.13 (d, 2H, J=3Hz), 4.57 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.5, 155.1, 150.0, 136.7, 136.3, 135.4, 132.4, 129.9, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 122.2, 113.7, 82.2, 66.7, 55.1, 37.7, 27.8, 20.9.
MS (m/z): 493.1 [M+1], 515.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.81 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=4.8Hz), 7.33 (bs, 5H), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.96 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz), 6.75 (dd, 1H, J1=5.0Hz, J2=7.7Hz), 6.22 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.50 (m,
1H), 3.41 (bs, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 155.6, 145.5, 140.21, 138.8, 136.3, 130.8, 129.9,
128.5, 128.3, 127.9, 123.4, 118.2, 117.0, 82.0, 66.6, 55.2, 37.4, 27.9.
MS (m/z): 407.1 [M-56], 463.1 [M+1], 485.1 [M+23].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.63 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=3Hz), 7.66 (d, 2H, J=9Hz), 7.32 (m, 8H), 7.05 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.6, 154.3, 143.8, 141.0, 136.2, 135.8, 131.8, 130.2, 128.3, 128.0, 125.9, 122.2, 118.3, 116.0, 82.4, 66.8, 55.0, 37.7, 27.8.
MS (m/z): 433.1 [M-56], 489.2 [M+1], 511.2 [M+23].
3.8m、4.5当量)を加えた。フラスコ内容物を最初に周囲温度で30分間撹拌し、次いで穏やかに還流するまで(内部温度およそ110℃)更に1時間かけてゆっくり加温し、この温度でおよそ3.5時間維持し、次いで更に12時間かけて周囲温度まで再度冷却した。この時間中気体発生が観察された。揮発物を減圧下に(12mmHg/40℃で)ストリップし、黄色半固体残渣をDCM(1L)で希釈した。スラリー液を、pH=7に維持しながら、撹拌した氷冷飽和炭酸水素塩水溶液にゆっくり注ぎ入れた。気体の発生が観察された。有機層を分離し、水層をDCMで逆抽出した。合わせた抽出物を冷飽和炭酸水素塩水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、ピリジン−3−スルホニルクロリドを淡黄色油状液として得た、123g(純度93%、理論の88%)。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 9.26 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 155.3, 147.4, 140.9, 134.6, 124.2.
MS (m/z): 178.0 [M+1].
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.57 (s, 3H),
1.19 (s, 3H).
13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.8, 74.4, 57.6, 51.8, 28.9, 27.9.
MS (m/z): 162.3 [M+1].
1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 9.05 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.69 (m, 1H),
4.68 (q, 2H), 4.14 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.0, 154.3, 147.9, 135.8, 134.1, 124.8, 72.6, 54.3, 50.2, 29.4, 25.0.
MS (m/z): 303.2 [M+1].
1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.08 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 173.8, 154.6, 143.9, 141.0, 137.4, 131.5, 130.2, 126.1, 122.3, 118.0, 116.1, 81.4, 56.0, 40.6, 27.9.
MS (m/z): 299.3 [M-56], 355.4 [M+1], 377.4 [M+23].
生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物54g(収率83%)を得た。
1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (AB a, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 167.6, 153.9, 148.4, 143.8, 140.9, 135.8, 135.6, 132.9, 131.9, 130.2, 125.9, 123.8, 122.1, 118.0, 115.9, 82.8, 73.6, 60.3, 54.8, 53.7, 50.6, 37.8, 29.1, 27.8, 23.9, 14.1.
MS (m/z): 583.3[M-56], 639.4 [M+1], 661.3 [M+23].
112と同様の方法を用いて、40kDaの3−アームPEGアルコールをt−ブチルエステル119(下記に示す)にカップリングさせ、脱保護して、最終生成物を得た。HPLC方法Aに従い生成物を精製した。HPLC方法Cは、コンジュゲートが純度>95%であると判定した(保持時間=7.3分)。1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (bs, 3H), 8.44 (bs, 3H), 8.04-8.02 (d, 3H), 7.75- 7.30 (m, 24H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.93 (s, 3H), 5.60-5.50 (m, 3H), 4.15 (m, 6H), 3.66 (bs, 4270H PEG), 3.00 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 6H), 1.27 (d, 9H).
液性腫瘍増殖、その悪性病変および/またはその転移の発生を阻害する本発明の化合物の効力は、アッセイし得る。液性腫瘍増殖を阻害し、液性腫瘍量を減少させ、転移病変の減少に影響を与え、治療が始まった後に新規な転移病変の発生を阻害し、または検出可能な疾患がないように腫瘍を減少させるそれらの能力について化合物をアッセイする。白血病または骨髄腫などの液性腫瘍および悪性疾患の存在は、放射線学的画像診断、体液分析、細胞遺伝学、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、免疫細胞化学、コロニーアッセイ、マルチパラメータフローサイトメトリー、またはポリメラーゼ連鎖反応、ならびに当技術分野において公知の他のアッセイ法によって評価し得る。
下記で例示したような式Aのコンジュゲートは、α4インテグリンの選択的および強力な小分子阻害剤(α4β1に対する選択性はα4β7を上回る)と、約45kDの3本のアームのポリエチレングリコール(PEG)との持続性コンジュゲートである。式Aのコンジュゲートの小分子阻害剤部分は、第三級アリールスルホンアミド基を含有する。
血管形成/リンパ脈管新生と関連する腫瘍、転移、およびまたは細胞接着が媒介する薬物耐性を阻害することによって、直接の抗腫瘍活性をもたらし得る。腫瘍転移の裏付けの決定的事象は、血管形成およびリンパ脈管新生である(Hwang R,Varnerら、Hematol Oncol Clin North Am2004;18(5):991〜1006、vii)。α4β1のアンタゴニスト(しかし、他のインテグリンのアンタゴニストではない)は、インビトロおよびインビボでの内皮への単球の接着、ならびに腫瘍組織へのそれらの血管外遊走を遮断した(Jin Hら、Cancer Res.2006年2月15日;66(4):2146〜52)。これらのアンタゴニストは、インビボで血管形成の単球刺激、腫瘍のマクロファージコロニー形成、および腫瘍血管形成を防止した。これらの研究は、腫瘍のマクロファージコロニー形成およびそれに続く腫瘍血管形成の抑制におけるインテグリンα4β1のアンタゴニストの有用性を示す。式Aのコンジュゲートを、血管形成をインビボで阻害するその能力について、マウス角膜マイクロポケット血管形成アッセイにおいて評価した。マウス角膜マイクロポケット血管形成アッセイにおいて、式Aのコンジュゲートの存在下での角膜の血管新生における用量依存的阻害を観察した。これらの結果を、上記の実施例Eにおいてさらに詳細に議論する。
Med 2003;9(9):1158〜65)。この報告はまた、α4抗体が白血病のマウスモデルにおいてAraCへの耐性を防止したことを示した。a4インテグリンとフィブロネクチンとの間の相互作用の破壊は、薬物感受性表現型の逆転をもたらす(de
la Fuente MTら、J Leukocyte Biol2002;71(3):495〜502、Paavonen Tら、Int J Cancer1994;58(20:298〜302)。
Targets2002;2(1):37〜43)8226ヒト黒色腫細胞系を利用したインビトロ研究によって、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析によって決定すると、ドキソルビシンまたはメルファランへの獲得した耐性がα4発現の増加と関連したことを確認した。式Aのコンジュゲートは、α4β1インテグリンの過剰発現からもたらされる細胞接着が媒介する薬物耐性(CAM−DR)を克服するのに有用であり得る。
式Aのコンジュゲートの単回用量の血漿PKプロファイルは、C57/Bl6マウス、Sprague−Dawleyラット、Hartleyモルモット、ビーグル犬およびヨークシャーブタにおいて特性決定した。これらの種における1mg/kgおよび10mg/kgでのPKデータの要約を、表12に示す。
からもたらされる。式AのコンジュゲートのSC PK挙動は、投与した式Aのコンジュゲートの量が増加すると、半減期およびバイオアベイラビリティーを増加させることによって定義した。SC投与と同様に、式Aのコンジュゲートは、非線形挙動を示したが、これは明らかにラットおよびイヌにおけるIV投与の後のその消失の飽和からもたらされる。式AのコンジュゲートのIV PK挙動は、投与した式Aのコンジュゲートの量が増加すると、全身クリアランスを減少させ、見掛けの分布容積および半減期を増加させることによって定義した。この現象はSCおよびIV投与両方に続いて観察されたので、式Aのコンジュゲートで観察された半減期は、注射の部位からのコンジュゲートの吸収に依存していないようである。
のコンジュゲートについてラットでは6週目と12週目の間に、イヌでは4週目と6週目の間に定常状態に達したようであった。式Aのコンジュゲートの曝露においてイヌでは性差は観察されなかったが、AUCおよびCmax値は、雄性ラットと比べると雌性ラットにおいてより高かった。
ヒト相当用量(HED)は、ラットおよびイヌの3カ月反復投与毒性研究についてNOAEL決定から決定した。FDA CDER指針に従って(米食品医薬品局、医薬品評価研究センター、Guidance of Industry:Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial
Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers。2005年7月)。HEDを決定する上で使用したNOAELは、100mg/kgラットの1つの早期の屠殺、ならびに100mg/kgイヌで観察された臨床的症状(やせた体の状態および膨張、皮膚の肥厚、および投与部位のかさぶた)に基づいている。
HEDを決定するための式は、以下の通りであった。
HED=NOAEL用量*(BW試験種/BWヒト)(0.33)
式中、(BW試験種/BWヒト)(0.33)は、標準的変換係数である。
下記のインビトロ研究の目的は、式Aのコンジュゲートの効力および結合特性、そのリガンド特異性、種特異性、ならびにα4インテグリン受容体発現を制御するその能力を評価することであった。
つのアッセイを使用して決定した(表17)。最も厳重な効力アッセイは、多価高親和性のα4β1試薬(27/1−69302)の結合と競合する式Aのコンジュゲートの能力を検査した。この試薬は、高親和性および選択性でα4β1インテグリンに結合する小分子(ELN69302)の複数のコピーを保有する。試薬の担体部分は、関連のないマウス抗体27/1である。試薬27/1−ELN69302の特異性は、抗体によるα4への結合の阻害によって事前に示された(21/6およびGG5/3)。27/1−ELN69302試薬の結合を防止することができる化合物は、α4β1と直接相互作用すると考えられる。このアッセイにおいて、3ロットの式AのコンジュゲートについてのEC50値は、比較可能であった(13.8〜21.6nM)。
合することを示すために、アッセイを開発し、ポリエチレングリコール(PEG)(AGP−3−ビオチン)に対するビオチン化抗体を使用して、式Aのコンジュゲートの結合を直接検出した。バックグラウンド結合を、α4β1に高親和性で結合する小分子であるELN438486との競合によって決定した。ラット、モルモット、イヌ、サル(アカゲザルおよびカニクイザル)およびヒトの全血試料からの初代リンパ球を、過剰なELN438486を有する、または有さない増加する濃度の式Aのコンジュゲートと共にインキュベートした。結合は、全ての種について同様であった(表20)。モルモットリンパ球への式Aのコンジュゲートの結合の一例を、図7において例示する。
式Aのコンジュゲートによる処理によるα4β1発現を評価するために、細胞に結合した式Aのコンジュゲートを検出する抗PEG抗体AGP−3によるアッセイを開発した。効力研究の間にモルモットに投与された10mg/kg用量の式Aのコンジュゲートは、ビヒクル処理EAE動物からのリンパ球上の発現レベルと比較して、リンパ球上の受容体発現の減少を誘発した。
[マウス角膜マイクロポケットアッセイ]
式Aのコンジュゲートの小分子の活性は、炎症誘発性リンパ球の中枢神経系への輸送を阻害すると考えられる。さらに、インテグリンアルファ−4ベータ−1は、血管形成過程において関係付けられてきた。VCAM−1へのアルファ−4ベータ−1結合は、内皮細胞と周皮細胞(血管平滑筋細胞と共に1種の壁細胞)との間の密接な細胞接着を促進し、この相互作用は血管形成のために必要であることが示されている(B Garmy−Susiniら、J.of Clin.Invest.、第115巻、第6号、1542〜1551)。インテグリンアルファ−4ベータ−1は、増殖しているが静止期の内皮細胞によって発現されるが、一方そのリガンドVCAM−1は、増殖しているが静止期ではない壁細胞によって発現される。このインテグリン−リガンド対のアンタゴニストは、増殖している内皮への壁細胞の接着をインビトロおよびインビボで遮断し、それによって血管新生を阻害する(Garmy−Susini)。アルファ−4ベータ−1およびVCAM−
1相互作用の強力な阻害剤として、式Aのコンジュゲートは、血管新生および血管形成を阻害する。
Flynn、J Folkman、RJ D’Amato、1996、A model
of angiogenesis in the mouse cornea、Investigative Ophthalmology & Visual Science、第37巻、第8号、1625〜1632)。角膜マイクロポケットアッセイは、インビボでの血管形成の定量的で再現性のある評価として報告されている(MS Rogers、AE Birsner、RJ D’Amato、2007、The mouse cornea micropocket angiogenesis assay,Nature Protocols、第2巻、第10号、2545〜2550)。アッセイにおいて血管は通常無血管組織上で増殖し、変動源が排除され、血管拡張を血管形成と間違える可能性が排除されるため、それは背景の血管の測定が不必要であるという利点を有する(MS Rogers、AE Birsner、RJ D’Amato、2007、The mouse cornea micropocket angiogenesis assay、Nature Protocols、第2巻、第10号、2545〜2550)。マウスをケージに入れた順番に群に割り当てた。正式な無作為化または割当手順を使用しなかった。研究番号、群番号、および動物番号を使用して、各ケージを特定した。動物は、消えないインキを使用して尾の付け根に入れ墨した個々のマークによって特定した。
cropocket angiogenesis assay、Nature Protocols、第2巻、第10号、2545〜2550)。VEGFで処理された負の対照群(群2)が1.3mm2の血管新生面積を有したため、これはこの研究に見られる結果と一致する。彼らはまた、血管面積の50%超を阻害する血管形成阻害剤が、埋め込まれた腫瘍モデルにおいて有効である可能性がある一方、25%未満の阻害を示すものは殆ど有効でないことを報告する。この研究において阻害剤がベバシズマブなどのペレット中の増殖因子の経路を直接標的にしない限り、血管形成阻害剤が80%超の阻害を有することはまれである。30mg/kgの式Aのコンジュゲートは、VEGFで処理された負の対照の46%である血管新生面積(54%阻害と等しい)を有したが、これは式Aのコンジュゲートが埋め込まれた腫瘍モデルにおいて有効であることを示唆する。
組み合わせた式AのコンジュゲートおよびトポテカンによるMOLT−4ヒト白血病モデルの腫瘍増殖遅延の決定
式Aのコンジュゲートの活性は、炎症誘発性リンパ球の中枢神経系への輸送を阻害すると考えられている。a4インテグリンを遮断するための式Aのコンジュゲートの使用は、腫瘍細胞がa4インテグリンを発現しているとき直接の抗腫瘍活性、ならびに/または転移、血管形成およびリンパ脈管新生、および細胞接着が媒介する薬物耐性(CAM−DR)の逆転の阻害をもたらす。アルファ−4β1またはα4β7インテグリンは、様々な段階の腫瘍発生、侵襲性および内転移において、骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、および黒色腫細胞上で発現する。(Albeldaら、Cancer Res1990 1990;50(20)6757〜64;Csanaky
Gら、Leukemia1997;22(3):408〜15;Drillenburg Pら、Am J Pathol1997;150(3)919〜27;Paavonen Tら、Int J Cancer1994;58(2):298〜302;およびMoller Pら、Leukemia1992;6(4):256〜64を参照されたい)。
のために、標的腫瘍のサイズが標的範囲に達したときにペアマッチによって動物を選別し、9群に登録した(n=10)。1日目に、群平均腫瘍容積は117mm3であり、個々の腫瘍のサイズは108〜126mm3の範囲であり、式Aのコンジュゲートおよびトポテカン処理を開始した。腫瘍容積は、式を使用して計算した。
腫瘍容積(mm3)=(w2×l)÷2
式中、w=MOLT−4腫瘍の幅およびl=長さ(mm)である。カリパスを腫瘍の縁に置いた(腫瘍はマウスの側腹部上で増殖する)。1mgは1mm3の腫瘍容積と同等であるという仮定の下に、腫瘍重量は推定し得る。
of Clin Onc2002;20(6):1446〜1448を参照されたい)。さらに、式Aのコンジュゲートと組み合わせた1/2MTDのトポテカン用量を含めて、薬物の増加する効果を強力に示し得る。
TTE(日)=[log10(エンドポイント体積、mm3)−b]/m
式中、bは、切片であり、mは、対数変換した腫瘍増殖データセットの線形回帰から得た線の勾配である。データセットは、研究エンドポイント体積を超えた最初の観察、およびエンドポイント体積の達成直前の3回の連続した観察からなる。エンドポイントに達しない動物は、研究の最後の日と等しいTTE値を割り当てる。事故による(NTRa)または原因不明の理由による(NTRu)NTR(非処理関連)死として分類された動物は、TTEの計算(および全てのさらなる分析)から除外する。TR(処理関連)死またはNTRm(転移による非処理関連死)として分類された動物に、死の日と等しいTTE値を割り当てる。
E)の増加として定義される腫瘍増殖遅延(TGD)によって評価した。
TGD=T−C
日、または対照群のTTE中央値の割合として表され、
%TGD=[(T−C)/C]×100
式中、
T=処理群についてのTTE中央値
C=対照群(群1)についてのTTE中央値である。
た。
MOLT−4細胞上のα4およびβ1発現を、各々α4およびβ1インテグリンサブユニットを標的とする2種のインハウスのマウス抗体である21/6およびAIIB2で評価した。図9に示すように、MOLT−4細胞は、α4およびβ1インテグリンサブユニットの両方を発現する。
MOLT−4がヒトVCAM−1/FCに結合する能力を、フローサイトメトリー分析によって測定する結合アッセイにおいて評価した。VCAM−1/Fc結合は、ヒトFc部分への抗体によって検出した。図10に示すように21/6の飽和濃度による完全な阻害によって示されるように、組換え可溶性VCAM−1/Fcは、α4依存性様式でMOLT−4細胞に結合する。図11に示すように、式A−5のコンジュゲートは、0.12nMのIC50で用量反応様式にてMOLT−4細胞へのVCAM−1/Fc結合を阻害した。
Claims (20)
- 式IIの化合物が、
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(N−シクロペンチルメチルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−(プロプ−2−イニル)メチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(N−アリルメチルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルブチルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)−プロパン酸;
(S)−2−(5−(3−クロロ−N−エチルプロピルスルホンアミド)−2−(ジエチルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(5−(3−クロロ−N−メチルプロピル−スルホンアミド)−2−(ジ
エチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチルプロピルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)フェニル)−プロパン酸;および
(S)−2−(2−(ジエチルアミノ)−5−(N−エチル−2−メチルプロピルスルホンアミド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−フェニル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 式IVの化合物が、
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(イソ−プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(t−ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(N−エチル−N−イソ−プロピルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(フラン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(3−チアピロリジン−1−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−(チエン−2−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−t−ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル;および
N−[2−ジエチルアミノ−5−{N−エチル−N−フラン−3−イルカルボニル)アミノ}ピリミジン−4−イル]−L−4’−{(ピロリジン−1−イル)カルボニルオキシ}−フェニルアラニンt−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 式Bの化合物が、
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−エチルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−フルオロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(アゼチジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
N−(2−[N’,N’−ジエチルアミノ]−5−[N”−(4−クロロフェニルスルホニル)−N”−プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イル)−4’−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニン;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェ
ニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シルクロプロピルメチル−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2−トリ
スフルオロエチル)−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - 治療有効量の下記の式XVIIIのコンジュゲート
Bは、分枝アームハブ分子に共有結合しているポリアルキレンオキシドポリマーであり、qは、約2〜約100であり、
Aは、出現するごとに独立に、式XIXの化合物、または薬学的に許容されるその塩である
Jは、
a)式(a)の基
R32は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR32は、−H、−NO2、ハロアルキルまたは基−N(MR41)R42であり、Mは、共有結合、−C(O)−または−SO2−であり、R41は、R41’、N(R41’)2、または−OR41’であり、
各R41’は、独立に、水素、任意選択で置換されている直鎖状または分岐状C1〜C6
アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている複素環式または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、C1〜C6アルキル、または−OC1〜C6アルキルであり、
R42は、水素またはR41’である)、ならびに
b)式(b)の基
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr1に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、ポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、ポリマー部分は、ポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含み、
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2および任意選択で置換されている−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される)から選択され、
Tは、
a)式(c)の基
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合および−NR2R3からなる群から選択され、R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつR2およびR3は、それに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環式および置換複素環式の各々は、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合をしており、
mは、0、1または2に等しい整数であり、
nは、0、1または2に等しい整数である)、ならびに
b)式(d)の基
R6は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分への共有結合であり、あるいはR6は、−H、アルキル、置換アルキル、または−CH2C(O)R17であり、R17は、−OH、−OR18、または−NHR18であり、R18は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである)から選択され、
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシ、および−OHからなる群から選択され、
ただし、
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つは、ポリマー部分への共有結合を含有し、
B. Rがポリマー部分に共有結合をしているとき、nは1であり、Xは−O−、−S−、−SO−、または−SO2−ではなく、
C. Xが−O−または−NR1−であるとき、mは2であり、
D. 式XVIIIのコンジュゲートは、約10〜60kDaの分子量を有する))
を投与することを含む、液性腫瘍増殖、その悪性病変および/またはその転移の発生を阻害する方法。 - 式XXIIのコンジュゲートが約40〜45kDaの分子量を有するように、x、y、およびzが独立に整数である、請求項10に記載の方法。
- 式XXIIIのコンジュゲートが40〜45kDaの分子量を有するように、各nが独立に整数である、請求項12に記載の方法。
- 式XXIVのコンジュゲートが40〜45kDaの分子量を有するように、各nが独立に整数である、請求項14に記載の方法。
- 前記悪性病変が、血液学的悪性病変である、請求項1、3、5、7から10、12、および14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液学的悪性病変が、白血病または多発性骨髄腫である、請求項16に記載の方法。
- 前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、および慢性リンパ球性白血病(CLL)からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 請求項1、3、5、7から10、12、および14のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくはコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、それを必要としている患者において液性腫瘍増殖、その悪性病変および/またはその転移の発生を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1、3、5、7から10、12および14のいずれか一項に記載の化合物もしくはコンジュゲートと、化学療法剤、免疫療法、および/または放射線療法とを投与することを含む、腫瘍増殖、悪性病変および/または転移性進行および/または転移の発生を阻害するための併用療法。
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