JP2005529155A - α4インテグリンによって媒介される白血球接着を阻害するヘテロアリール化合物 - Google Patents
α4インテグリンによって媒介される白血球接着を阻害するヘテロアリール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529155A JP2005529155A JP2004506758A JP2004506758A JP2005529155A JP 2005529155 A JP2005529155 A JP 2005529155A JP 2004506758 A JP2004506758 A JP 2004506758A JP 2004506758 A JP2004506758 A JP 2004506758A JP 2005529155 A JP2005529155 A JP 2005529155A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diethylamino
- ylamino
- pyrimidin
- dimethylcarbamoyloxyphenyl
- propionic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、白血球接着(特にα4インテグリンによって媒介される白血球接着)を阻害する化合物に関連し、ここで、α4インテグリンは、好ましくはVLA−4である。
以下の刊行物、特許および特許出願は、本出願において上付き数字で記載される:
VLA−4(α4β1インテグリンおよびCD49d/CD29とも呼ばれる)は、HemlerおよびTakada1によって最初に同定された、細胞表面レセプターのβ1インテグリンファミリーのメンバーであり、それぞれが、2つのサブユニット(α鎖およびβ鎖)を含む。VLA−4は、α4鎖およびβ1鎖を含む。少なくとも9個のβ1インテグリンが存在し、これらは全て、同一のβ1鎖を共有し、そしてそれぞれが異なったα鎖を有する。これらの9個のレセプターは全て、種々の細胞マトリックス分子の異なった補体(例えば、フィブロネクチン、ラミニン、およびコラーゲン)を結合する。例えば、VLA−4は、フィブロネクチンに結合する。VLA−4はまた、内皮細胞または他の細胞によって発現される、非マトリックス分子にも結合する。これらの非マトリックス分子としては、VCAM−1が挙げられ、これは、培養中のサイトカイン活性化ヒト臍静脈内皮細胞上で発現する。VLA−4の明らかなエピトープは、フィブロネクチン結合活性およびVCAM−1結合活性を担い、そして各活性は、独立して阻害されることが示されている2。
本発明は、特定のN−[2−N’,N’−ジエチルアミノ−5−アミノスルホニルフェニルピリミジン−4−イル]−p−カルバモイルオキシフェニルアラニン化合物が、そのAUCによって測定したところ、以前に開示された他の置換アミノピリミジン化合物と比較して予期外に優れたバイオアベイラビリティーを保有するという知見に関する。
ここで、各Xは独立して、フルオロ、クロロまたはブロモであり;
pは、0または1〜3の整数であり;
R1は、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される。
mは、1または2に等しい整数であり;
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される。
nは、0または1であり;
R2は、−CH2−R’であって、ここでR’は、水素、メチルまたは−CH=CH2からなる群から選択される。
pは、0または1〜3の整数であり;
R1は、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R2は、低級アルキニルである、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩を、提供する。
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シクロプロピルメチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2−トリスフルオロエチル)−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;およびこれらの薬学的に受容可能な塩。
上記のように、本発明は、白血球接着(特に、α4インテグリン、好ましくはVLA−4によって少なくとも部分的に媒介される白血球接着)を阻害する化合物に関する。しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、以下の用語がまず定義される。
別に述べられない限り、本明細書および特許請求の範囲の中で用いられる以下の用語は、下記の意味を有する:
本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」は、1個〜5個の炭素原子を有する一価のアルキル基を言い、これは、直鎖アルキル基および分枝鎖のアルキル基を包含する。この用語は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどの基によって例示される。「低級アルキル」は、必要に応じて、ハロゲン(例えばクロロ、フルオロ、ブロモなど)で置換され得る。
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質から、以下の実施例で示される方法および手順を使用して、調製され得る。これらの方法および手順は、N−[2−N’,N’−ジエチルアミノ−5−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−4−イル]−p−カルバモイルオキシ−フェニルアラニン化合物を調製するための、特定の反応プロトコールを概説する。これらの実施例および方法において例として挙げられない、範囲内の化合物は、市販されているかまたは当該分野で周知である出発物質の適切な置換によって、容易に調製される。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの組成物は、種々の経路(経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および鼻腔内投与が挙げられる)で投与され得る。これらの組成物は、注射送達および経口送達の両方によって有効である。このような組成物は、薬学分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも1つの活性な化合物を含有する。
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルが、調製される:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分は、混合され、そして硬質ゼラチンカプセル内に、340mgの量で充填される。
以下の成分を使用して、錠剤処方が調製される:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分は、混合され、そして圧縮されて、それぞれ240mgの錠剤が形成される。
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方が、調製される:
成分 重量%
活性成分 5
乳糖 95
活性混合物は、乳糖と混合され、そして混合物は、乾燥粉末吸入機器に加えられる。
それぞれ30mgの活性成分を含有する錠剤が、以下のように調製される:
成分 量
(mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(水中10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1.0mg
計 120mg
活性成分、デンプンおよびセルロースは、U.S.シーブ第20番メッシュに通され、完全に混合される。ポリビニルピロリドンの溶液は、生じた粉末と混合され、次いでU.S.シーブ第16番メッシュに通される。このようにして生成された顆粒は、50℃〜60℃にて乾燥され、U.S.シーブ第16番メッシュに通される。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および滑石は、事前にU.S.シーブ第30番メッシュに通され、次いで、顆粒に添加され、混合後打錠機で加圧され、各120mgの重さの錠剤を生じる。
それぞれ40mgの薬剤を含有するカプセル剤が、以下のように作製される:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
計 150.0mg
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムは、混合され、U.S.シーブ第20番メッシュに通され、そして硬質ゼラチンカプセル内に、150mgの量で充填される。
25mgの活性成分を含有する坐剤が、以下のように作製される:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgまで
活性成分は、U.S.シーブ第60番メッシュに通され、そして必要最低の熱を使用して事前に融解された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁される。この混合物は、次いで、名目上2.0gの容量の坐剤鋳型に注がれ、冷却される。
それぞれ50mgの薬剤を含有する5.0mL用量につき懸濁液が、以下のように作製される:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
ショ糖 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および色素 適宜
精製水 5.0mL
薬剤、ショ糖およびキサンタンガムは、混合され、U.S.シーブ第10番メッシュに通され、次いで、事前に調製された水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液と混合される。安息香酸ナトリウム、香料、および色素は、幾らかの水で希釈され、かき混ぜられながら添加される。次いで、十分な水を加え、必要な容量を得た。
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
計 425.0mg
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムは、混合され、U.S.シーブ第20番メッシュに通され、そして硬質ゼラチンカプセルに425mgの量で充填される。
静脈内処方物は、以下のように調製され得る:
成分 量
活性成分 250.0mg
等張生理食塩水 1000mL
(処方例10)
局所的処方物は、以下のように調製され得る:
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化ワックス 30g
流動パラフィン 20g
白色ワセリン 2〜100g
白色ワセリンは、融けるまで温められる。流動パラフィンおよび乳化ワックスは、組み込まれ、溶けるまでかき混ぜられる。活性成分は、加えられ、そして攪拌は分散するまで続けられる。混合物は、次いで、固体になるまで冷却される。
本発明の化合物は、インビボで、α4インテグリンによって(このα4インテグリンは、好ましくはVLA−4である)少なくとも部分的に媒介される白血球の内皮細胞への接着を、α4インテグリン(好ましくはVLA−4)への競合的結合によって阻害する。従って、本発明の化合物は、α4インテグリン(このα4インテグリンは、好ましくはVLA−4である)または白血球接着によって媒介される哺乳動物の疾患の処置において使用され得る。このような疾患としては、哺乳動物患者における炎症性疾患が挙げられ、これらは、例えば、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、AIDS痴呆、糖尿病(急性若年発症糖尿病を含む)、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、卒中および他の大脳の外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および成人呼吸窮迫症候群で起こる急性白血球媒介性肺損傷のような急性白血球媒介性肺損傷である。
BSA=ウシ血清アルブミン;
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
EDTA=エチレンジアミン四酢酸;
EtOAc=酢酸エチル;
EtOH=エタノール;
bd=広い二重線;
bs=広い一重線
d=二重線;
m=多重線;
t=三重線;
s=一重線;
eqまたはeq.=当量;
FACS=蛍光活性化セルソータ;
FITC=フルオレセインイソチオシアネート;
Fmoc=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
FmocONSu=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−スクシンイミド;
g=グラム;
i.p.=腹腔内;
h=時間;
HBSS=ハンクス平衡生理食塩溶液;
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸;
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
hr=時間;
IgG Fc=免疫グロブリンの結合ドメイン;
kg=キログラム;
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析法;
L=リットル;
m=メートル;
M=モル濃度;
Hct=ヘマトクリット、すなわち、血液サンプルの容積中の遠心分離によって得られる充填赤血球の測定値;
HB=ヘモグロビン;
MCH=平均血球性ヘモグロビン;Hb/RBC;
MCHC=百分率として表した平均血球性ヘモグロビン数;Hb/Hct。
RBC=赤血球数;
MeOH=メタノール;
mg=ミリグラム;
mL=ミリリットル;
mm=ミリメートル;
mM=ミリモル濃度;
mol=モル;
mmol=ミリモル;
mp=融点;
mpk=1キログラムあたりのミリグラム;
N=規定;
NaOEt=ナトリウムエトキシド;
NMM=N−メチルモルホリン;
OtBu=tert−ブトキシ;
PBS++=リン酸緩衝化生理食塩水;
Phe=L−フェニルアラニン;
Pro=L−プロリン;
psi=平方インチあたりのポンド;
q.s.=容積にする;
Rf=保持係数;
rpm=1分間あたりの回転;
rt=室温;
sat=飽和した;
t−BuOH=tert−ブタノール;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン;
TLCまたはtlc=薄層クロマトグラフィー;
TYR=チロシン;
μL=マイクロリットル;
μM=マイクロモル濃度;
μg=マイクログラム;
Vt=総容積;
WBC=白血球;
w/w=重量/重量;
w/v=重量/容積;
v/v=容積/容積。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
(一般)
フラッシュクロマトグラフィーを、Biotage Flash 75Lを用い、800gのKP−Silシリカカートリッジ(32〜63μM、60オングストローム、500〜550m2/g)を用いて行った。Rfを、分析薄層クロマトグラフィーについて、正常相についてはEM Science Silica Gel F(254)250μM厚プレートを、そして逆相についてはWatman MKC18F 200μM厚プレートを用いて記録した。
5−ニトロウラシルを、Whittaker(J.Chem.Soc.1951,1565)の手順に従ってオキシ塩化亜リン酸およびN,N−ジメチルアニリンで処理して、表題化合物を得た。表題化合物はまた、City Chemical(West Haven,CT)から入手可能である。
−10℃において、THF(250mL)中の2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(30.6g、0.129mol)の溶液に、添加の間、温度を5℃未満に保ちながら、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(25g、0.129mol)を添加した。一旦添加が完了したら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.7mL、0.194mol)を滴下した。−10℃で1時間攪拌した後、ジエチルアミン(66.73mL、0.645mol)をゆっくりと添加し、次いで反応混合物を一晩、室温まで温めた。この反応混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、そして有機層を0.2Nクエン酸(3×150mL)、水(1×150mL)、および10% K2CO3(3×150mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧濃縮して、黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルにおいて20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、37.39g(67%)の表題化合物を黄色泡状物として得た。Rf=0.21(シリカゲルにおいて25% EtOAc/ヘキサン)。
CH2Cl2(600mL)中の2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(31.80g、0.074mol)の溶液に、DMAP(9.00g、0.074mol)を添加した。5分後、トリエチルアミン(10.23mL、0.074mol)を滴下した。N,N−ジメチルカルバミルクロリド(13.83mL、0.110mol)を滴下し、そして反応物を加熱して、一晩、還流させた。この反応混合物を減圧濃縮し、そしてEtOAc(1L)中に溶解した。有機相を0.5Mクエン酸(3×250mL)、飽和NaHCO3(3×250mL)、ブライン(1×250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧濃縮して、37.0g(99%)の表題化合物を白色固体として得た。
EtOH(250mL)中の2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(37.0g、0.073mol)および10% Pd/C(3.8g、10wt% Pd)の混合物を、60psi水素下で、TLC(シリカゲルにおいて50% EtOAc/ヘキサン)が生成物への100%の変換を示すまで(48時間)振盪した。次いで、反応混合物をCelite栓を通して濾過し、そして減圧濃縮して、32.0g(92%)の表題化合物を紫色の泡状物として得た。
2−(2−ジエチルアミノ−5−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシ−フェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(32.0g、0.067mol)のピリジン(120mL)溶液を、ドライアイス/CH3CN浴を用いて−20℃に冷却した。混合物を30分間攪拌し、次いでp−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.18g、0.067mol)をゆっくりと添加した。反応物を−20℃で4.5時間攪拌し、次いで3−ジメチルアミノプロピルアミン(8.52mL、0.067mol)を添加し、次いで混合物を一晩、室温まで温めた。反応物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(1L)中に溶解し、そして有機相を0.5Mクエン酸(3×900mL)、水(1×900mL)、飽和NaHCO3(3×900mL)、ブライン(1×900mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧濃縮して、褐色の残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルにおいて50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、33.04g(77%)の表題化合物を黄色泡状物として得た。Rf=0.54(シリカゲルにおいて3:2のEtOAc/ヘキサン)。
アセトン(510mL)中2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチル−カルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(33.04g、0.052mol)の溶液にK2CO3(8.69g、0.063mol)を添加し、そして混合物を10分間、室温で攪拌した。次いで、硫酸ジメチル(5.95mL、0.063mol)をゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残渣をEtOAc(600mL)中に溶解した。有機相を水(2×400mL)、ブライン(2×400mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルにおいて2:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、28.69g(85%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(28.69g、0.044mol)のギ酸(500mL)溶液を70℃まで2時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣をギ酸(500mL)中に再度溶解し、次いで70℃にて2時間再度加熱し、次いで再度、減圧濃縮した。残渣をギ酸(500mL)中に再度溶解し、次いで70℃にて1時間再度加熱した。溶液の容積を90%減少させ、次いで1.0M HCl(44mL、0.044mol)および蒸留水(490mL)で処理した。得られた均質な溶液を減圧濃縮し、次いで蒸留水(100mL)を添加し、そして均質な溶液を14日間にわたって凍結乾燥して、26.76g(96%)の表題化合物を白色固体として得た。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルボニルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2および工程3を、実施例1についての通りに実施した。その後、工程4および工程6を、1ポット中で、以下の手順に従って達成した。その後、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。
EtOH(15mL)中の2−(2−ジエチルアミノ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸t−ブチルエステル(5.0g、0.010mol)、氷酢酸(10滴)、アセトン(2.19mL、0.030mol)、および酸化白金(0.250g、5wt%)の混合物を、45psi水素において、TLC(50% EtOAc/ヘキサン)が生成物への100%の変換を示すまで(20時間)水素付加した。次いで、反応混合物を、Celite栓を通して濾過し、そして減圧濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4:1のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、3.54g(70%)の9を紫色の泡状物として得た。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例8についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例8についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例9についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例9についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シクロプロピルメチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムの代わりにブロモメチルシクロプロパンおよび炭酸セシウムを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例15についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例17についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例19についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化1−プロピルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりに臭化アリルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソブチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化イソブチルを用いて実施した。MS m/z 631.2(MH+)。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりにヨウ化1−ブチルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2.3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程6および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程5を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,3−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施した。2,3−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを、以下の手順によって調製した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりに臭化プロパルギルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例17についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルの代わりに臭化プロパルギルを用いて実施した。
(2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル)プロピオン酸の調製)
工程1、工程2、工程3、工程4、工程5および工程7を、実施例1についての通りに実施した。工程6を、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムの代わりに三フッ化2,2,2−トリフルオロエチルおよび炭酸セシウムを用いて実施した。
(α4β1インテグリン接着アッセイ:ヒト血漿フィブロネクチンに対するJurkatTM細胞の接着)
(手順)
96ウェルプレート(Costar 3590 EIAプレート)を、ヒトフィブロネクチン(Gibco/BRL,カタログ番号33016−023)を10μg/mLの濃度にて、一晩、4℃にて用いてコーティングした。次いで、これらのプレートを、生理食塩水中のウシ血清アルブミン(BSA;0.3%)の溶液でブロックした。JurkatTM細胞(対数期増殖に維持した)を、Calcein AMを製造業者の指示に従って用いて標識し、そして2×106細胞/mLの濃度にてHepes/生理食塩水/BSA中に懸濁した。次いで、これらの細胞を試験化合物およびコントロール化合物に30分間、室温にて曝露し、その後、フィブロネクチンでコーティングしたプレートの個々のウェルに移した。接着を、37℃にて35分間生じさせた。次いで、これらのウェルを、穏やかな吸引および新鮮な生理食塩水でのピペッティングによって洗浄した。残りの接着細胞に会合した蛍光を、蛍光プレートリーダーをEX 485/EM 530にて用いて定量した。
(α4β1に対する候補化合物の結合の決定のためのインビボ飽和アッセイ)
以下は、次の実施例に記載される実験的自己免疫脳脊髄炎(「EAE」)モデルまたは他のインビボモデルにおいて活性であるために、化合物について必要とされる血漿レベルを決定するためのインビトロアッセイを記載する。
(バイオアベイラビリティの決定のための、カセット投与および血清分析)
経口バイオアベイラビリティを、ラットにカセット(すなわち、1つの投与溶液あたり6つの化合物の混合物)を投与することによりスクリーニングした。このカセットは、10mg/kgの総用量で、5つの試験品および標準化合物を含んでいた。各化合物/試験品を、等モル量の1N NaOHを用いてナトリウム塩に変換し、そして水中に2mg/mLに溶解した。このカセットを、6つの溶液の各々の等容積を混合することにより調製した。カセット投与溶液を充分に混合し、次いでpHを7.5〜9に調整した。投与溶液を、本研究の1日前に調製し、そして室温にて一晩攪拌した。
(喘息モデル)
α4β1インテグリンによって媒介される炎症状態としては、例えば、好酸球流入、気道過剰応答性および慢性喘息に伴って生じる閉塞が挙げられる。以下は、喘息を処置する際に使用するための本発明の化合物のインビボでの影響を研究するために用いた喘息の動物モデルを記載する。
Chapmanら,Am J.Resp.Crit.Care Med,.153 4,A219(1996)およびChapmanら,Am.J.Resp.Crit Care Med 155:4,A881(1997)(これらは両方とも、それらの全体が参考として援用される)によって記載される手順に従う。オボアルブミン(OA;10μg/mL)を水酸化アルミニウム(10mg/mL)と混合し、そしてBrown Norwayラットに0日目に(i.p.)注射した。アジュバントを伴ってのOAの注射を、7日目および14日目に繰り返した。21日目に、感作した動物をプラスチックチューブ中に拘束し、そして鼻のみを曝露する系においてOA(10mg/kg)のエアロゾルに(60分間)曝露した。動物を72時間後にペントバルビタール(250mg/kg、i.p.)を用いて屠殺する。肺を、気管カニューレを介し、3アリコート(4mL)のハンクス溶液(HBSS×10、100mL;EDTA 100mM、100mL;HEPES 1M、25mL;H2Oを用いて1Lにした)を用いて洗浄した;回収した細胞をプールし、そして回収した流体の総容積をハンクス溶液の添加によって12mLに調整した。総細胞を計数し(Sysmexマイクロセル計数器F−500,TOA Medical Electronics Otd.,Japan)、そして回収した流体を(約106細胞/mLになるように)希釈し、そしてアリコート(100μL)を遠心機(Cytospin,Shandon,U.K.)中にピペッティングすることにより、塗沫標本(smear)を作製した。塗沫標本を風乾し、メタノール中のファーストグリーン(fast green)(2mg/mL)の溶液を用いて5秒間固定し、そして好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球を区別するために、エオシンG(5秒間)およびチアジン(5秒間)(Diff−Quick,Browne Ltd.U.K.)を用いて染色した。1塗沫標本あたり計500の細胞を、油浸して光学顕微鏡で計数した(×100)。本発明の化合物を0.5%カルボキシメチルセルロースおよび2% Tween80懸濁物中に処方し、そしてアレルゲンであるオボアルブミンに対して感作したラットに経口投与した。能動的に感作されたBrown Norwayラットの気道におけるアレルゲン誘発性白血球(leucocyte)蓄積を阻害した化合物は、このモデルにおいて活性であると考えられた。
化合物をまた、Kungら,Am J.Respir.Cell Mol.Biol.13:360−365(1995)およびSchneiderら(1999)Am J.Respir.Cell Mol.Biol.20:448−457(1999)(これらは各々、それらの全体が参考として援用される)によって記載される手順に従って、急性肺炎症のマウスモデルにおいて評価した。雌性Black/6マウス(8〜12週齡)を、20μgのova(Grade 4,Sigma)および2mg注射ミョウバン(Pierce)を含む0.2mL ova/ミョウバン混合物の腹腔内注射(i.p.)によって1日目に感作した。追加免疫注射を、14日目に投与した。マウスを、28日目および29日目に、エアロゾル化した1% ova(0.9%生理食塩水中)で20分間チャレンジした。マウスを安楽死させ、そして気管支肺胞(bronchaveolar)洗浄液サンプル(3mL)を30日目(最初のチャレンジの48時間後)に収集した。好酸球を、FAC/FITC染色法によって定量した。本発明の化合物を0.5%カルボキシメチルセルロースおよび2% Tween80懸濁物中に処方し、そして、アレルゲンであるオボアルブミンに対して感作したマウスに経口投与した。能動的に感作されたC57BL/6マウスの気道におけるアレルゲン誘発性白血球蓄積を阻害した化合物を、このモデルにおいて活性であると考えた。
このモデルは、Abrahamら,J.Clin,Invest,93:776−787(1994)およびAbrahamら,Am J.Respir Crit Care Med 156:696−703(1997)(これらは両方とも、それらの全体が参考として援用される)によって記載される手順を用いる。本発明の化合物は、Ascaris suum抗原に対して過敏感性であるヒツジに対する静脈内投与(生理食塩水溶液)、経口投与(2% Tween80、0.5%カルボキシメチルセルロース)、およびエアロゾル投与によって評価した。初期抗原誘発性気管支応答を減少させるかおよび/または晩期(late−phase)気道応答をブロックする(例えば、抗原誘発性晩期応答および気道過剰応答性(「AHR」)に対する保護効果を有する)化合物を、このモデルにおいて活性であると考える。
0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水(w/v)中の30.0mg/mLの濃度の候補化合物の溶液を、以下の手順に従って調製する。
1.0.5g重炭酸ナトリウムを100mLメスフラスコ中に添加する。
2.約90.0mLの生理食塩水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する。
3.生理食塩水を用いて100.0mLに合わせ、そして徹底的に混合する。
1.0.300gの候補化合物を10.0mLメスフラスコ中に添加する。
2.約9.7mLの0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を添加する。
3.候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
4.0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を用いて10.0mLに合わせ、そして徹底的に混合する。
(C57B6マウスに対する10日間の毒性研究)
10日間の研究を実施して、雌性C57B6マウスに対する本発明の化合物の毒性を評価した。この化合物を、各用量レベルにおいて5匹のマウスを用いて、5用量レベル(0(ビヒクルコントロール)、10、30、100、300および1000mg/kg(mpk))にて、胃管栄養法によって投与した。全てのレベルについての用量容積は、10mL/kgであった。用量溶液または用量懸濁物を、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)中の2% Tween 80中に調製し、そして新たな用量溶液または用量懸濁物を、2〜3日毎に調製した。生存中の観察は、体重(研究1日目、2日目、3日目、5日目、7日目、8日目および11日目)、毎日のケージの側での臨床観察(1〜2回/日)および周期的(研究−1日目、2日目および9日目)の機能的観察バッテリーを含んでいた。
(ラットにおけるアジュバント誘発性関節炎)
アジュバント誘発性関節炎(「AIA」)は、Lewisラットの尾部の基部にM.tuberculosisを注射することによって誘発される、慢性関節リウマチ(RA)の研究において有用な動物モデルである。注射後10日目と15日目との間に、動物は、重篤な、進行性関節炎を発達させる。
Claims (19)
- 請求項1、請求項2または請求項3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでR2は、CH3である、化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、ここで、Xは、FまたはClであり、そしてnは、0である、化合物。
- 化合物およびその薬学的に受容可能な塩以下:
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3−フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)シクロプロピルメチル−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−プロピルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)イソブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−n−ブチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)−(2−トリスフルオロエチル)−アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸
からなる群から選択される、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩。 - 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項1〜請求項3、請求項5または請求項6のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 患者においてα4インテグリンによって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項1〜請求項3、請求項5または請求項6のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記α4インテグリンによって媒介される疾患が、炎症性疾患である、請求項8に記載の方法。
- 請求項10、請求項11または請求項12のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでR2は、プロパルギルである、化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、ここでXは、FまたはClであり、そしてnは、0である、化合物。
- 化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、2−{2−ジエチルアミノ−5−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸、
2−{2−ジエチルアミノ−5−[(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロパルギルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−(4−ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸からなる群から選択される化合物、
およびその薬学的に受容可能な塩。 - 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の、請求項10〜12、請求項14または請求項15のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 患者においてα4インテグリンによって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項10〜12、請求項14または請求項15のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記α4インテグリンによって媒介される疾患が、炎症性疾患である、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、慢性関節リウマチである、請求項17に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38324402P | 2002-05-24 | 2002-05-24 | |
PCT/US2003/017150 WO2003099231A2 (en) | 2002-05-24 | 2003-05-27 | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha-4 integrins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529155A true JP2005529155A (ja) | 2005-09-29 |
JP2005529155A5 JP2005529155A5 (ja) | 2006-07-13 |
JP4413135B2 JP4413135B2 (ja) | 2010-02-10 |
Family
ID=29584533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004506758A Expired - Fee Related JP4413135B2 (ja) | 2002-05-24 | 2003-05-27 | α4インテグリンによって媒介される白血球接着を阻害するヘテロアリール化合物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7008949B2 (ja) |
EP (1) | EP1507533B1 (ja) |
JP (1) | JP4413135B2 (ja) |
CN (1) | CN1311829C (ja) |
AT (1) | ATE464298T1 (ja) |
AU (1) | AU2003237302B8 (ja) |
BR (1) | BR0309619A (ja) |
CA (1) | CA2480756A1 (ja) |
DE (1) | DE60332109D1 (ja) |
EA (1) | EA008180B1 (ja) |
IL (1) | IL164323A (ja) |
MX (1) | MXPA04011657A (ja) |
NO (1) | NO20045276L (ja) |
NZ (1) | NZ535723A (ja) |
TW (1) | TW200307671A (ja) |
WO (1) | WO2003099231A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200407944B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506322A (ja) * | 2007-12-07 | 2011-03-03 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 液性腫瘍を治療するための方法および組成物 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6479492B1 (en) * | 1999-01-22 | 2002-11-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US20050074451A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-04-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
AU2005222074B2 (en) * | 2004-03-10 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | VLA-4 antagonists |
KR101273614B1 (ko) * | 2004-07-08 | 2013-06-12 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 중합체 부분을 포함하는 다가 vla―4 길항제 |
JP4649476B2 (ja) * | 2004-08-16 | 2011-03-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Vla−4拮抗薬 |
AU2006297220B8 (en) * | 2005-09-29 | 2013-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
BRPI0616643A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Elan Pharm Inc | compostos de carbamato que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4 |
EP1996559A1 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-03 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
EP2007392A4 (en) * | 2006-02-28 | 2010-04-07 | Elan Pharm Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS |
DK2676967T3 (da) | 2006-02-28 | 2019-09-16 | Biogen Ma Inc | Fremgangsmåder til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme med natalizumab |
MX2008011176A (es) | 2006-03-03 | 2008-09-10 | Elan Pharm Inc | Metodos para tratar padecimientos inflamatorios y autoinmunes con natalizumab. |
MX2011011326A (es) * | 2009-04-27 | 2012-02-13 | Elan Pharm Inc | Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4. |
US11287423B2 (en) | 2010-01-11 | 2022-03-29 | Biogen Ma Inc. | Assay for JC virus antibodies |
DK3339865T5 (da) | 2010-01-11 | 2023-03-20 | Biogen Ma Inc | Assay for jc-virus-antistoffer |
US8343706B2 (en) | 2010-01-25 | 2013-01-01 | International Business Machines Corporation | Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same |
EP3004334A4 (en) | 2013-05-28 | 2016-12-21 | Biogen Ma Inc | METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML |
US20230033021A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-02 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
JP7214882B2 (ja) | 2018-10-30 | 2023-01-30 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4ベータ7インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体 |
AU2019373242B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
AU2019373245C1 (en) | 2018-10-30 | 2022-10-27 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin |
CN112969687A (zh) | 2018-10-30 | 2021-06-15 | 吉利德科学公司 | 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物 |
CN111197057B (zh) * | 2018-11-19 | 2024-04-19 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | 调控免疫细胞迁移的组合物和方法 |
KR20220047323A (ko) | 2019-08-14 | 2022-04-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물 |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2525656A1 (de) | 1974-06-19 | 1976-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
US4096255A (en) * | 1974-11-08 | 1978-06-20 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods |
US4104392A (en) * | 1974-11-08 | 1978-08-01 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them |
US4018915A (en) * | 1976-01-05 | 1977-04-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4070457A (en) * | 1974-11-08 | 1978-01-24 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4073914A (en) * | 1974-11-08 | 1978-02-14 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4041156A (en) * | 1974-11-08 | 1977-08-09 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4055651A (en) * | 1974-11-08 | 1977-10-25 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4046876A (en) * | 1974-11-08 | 1977-09-06 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4055636A (en) * | 1974-11-08 | 1977-10-25 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
JPS5727454B2 (ja) * | 1975-02-21 | 1982-06-10 | ||
US4036955A (en) * | 1976-07-22 | 1977-07-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4018913A (en) * | 1976-01-14 | 1977-04-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
CA1102316A (en) | 1975-12-09 | 1981-06-02 | Shosuke Okamoto | N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
DE2742173A1 (de) * | 1977-09-20 | 1979-03-29 | Bayer Ag | Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
IT1211096B (it) * | 1981-08-20 | 1989-09-29 | Lpb Ist Farm | Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante. |
US4672065A (en) * | 1982-11-19 | 1987-06-09 | Chevron Research Company | N-substituted phenoxyacetamide fungicides |
US4501728A (en) * | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4565814A (en) | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
JPS59212480A (ja) | 1983-05-17 | 1984-12-01 | Nippon Soda Co Ltd | ピリダジン誘導体及び除草剤 |
DE3322720A1 (de) * | 1983-06-24 | 1985-01-03 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verwendung von in 2-stellung mit (substituierten) aminogruppen substituierten 4-dl-alkylester-(alpha)-alaninyl-6-chlor-s-triazinen als herbizide, insbesondere gegen flughafer |
US4505910A (en) * | 1983-06-30 | 1985-03-19 | American Home Products Corporation | Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use |
NZ210669A (en) | 1983-12-27 | 1988-05-30 | Syntex Inc | Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
PH22520A (en) * | 1984-11-12 | 1988-10-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them |
US4959364A (en) * | 1985-02-04 | 1990-09-25 | G. D. Searle & Co. | Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides |
US5023252A (en) * | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4837028A (en) * | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
JPH0784424B2 (ja) | 1987-04-15 | 1995-09-13 | 味の素株式会社 | チロシン誘導体及びその用途 |
EP0330506A3 (en) * | 1988-02-26 | 1990-06-20 | Dana Farber Cancer Institute | Vla proteins |
DE3904931A1 (de) * | 1989-02-17 | 1990-08-23 | Bayer Ag | Pyridyl-substituierte acrylsaeureester |
US5030644A (en) * | 1989-07-31 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
US5260210A (en) | 1989-09-27 | 1993-11-09 | Rubin Lee L | Blood-brain barrier model |
US4992439A (en) * | 1990-02-13 | 1991-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridazine carboxylic acids and esters |
FR2679903B1 (fr) | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
DE4108029A1 (de) * | 1991-03-13 | 1992-09-17 | Bayer Ag | Triazinyl-substituierte acrylsaeureester |
AU1354292A (en) | 1991-03-18 | 1992-10-21 | Pentapharm Ag | Parasubstituted phenylalanine derivates |
IT1247509B (it) * | 1991-04-19 | 1994-12-17 | Univ Cagliari | Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus |
US5296486A (en) | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
WO1993012809A1 (en) | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
BR9306058A (pt) * | 1992-03-11 | 1997-11-18 | Narhex Ltd | Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos |
DE4227748A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-02-24 | Bayer Ag | Pyridyloxy-acrylsäureester |
JP2848232B2 (ja) * | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5510332A (en) * | 1994-07-07 | 1996-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor |
DE69530392D1 (de) | 1994-07-11 | 2003-05-22 | Athena Neurosciences Inc | Inhibitoren der leukozytenadhäsion |
US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
IL117659A (en) * | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
EP0850221B1 (en) * | 1995-08-30 | 2001-07-18 | G.D. Searle & Co. | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists |
ATE199154T1 (de) * | 1995-09-29 | 2001-02-15 | Sankyo Co | 13-substituierte milbemycin 5-oxim derivate, ihre herstellung und verwendung gegen insekten und andere schädlinge |
DE19536891A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Basf Ag | Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19548709A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
ATE224912T1 (de) | 1996-06-21 | 2002-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von peptiden |
SK176898A3 (en) | 1996-06-28 | 1999-05-07 | Merck Patent Gmbh | Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors |
DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
DE19647317A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
DE19647381A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
AU739035B2 (en) | 1996-11-22 | 2001-10-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
WO1998033783A1 (en) | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Versicor, Inc. | Solid phase and combinatorial library syntheses of 3,1-benzoxazine-4-ones |
DE19713000A1 (de) | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
EP1017382B1 (en) | 1997-05-29 | 2006-03-01 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
JP2002512625A (ja) | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
NZ502582A (en) | 1997-07-31 | 2002-07-26 | American Home Prod | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
CN1265669A (zh) | 1997-07-31 | 2000-09-06 | 伊兰药品公司 | 抑制由vla-4介导的白细胞粘着的化合物 |
AR016133A1 (es) | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
CA2290749A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
ATE267801T1 (de) | 1997-08-22 | 2004-06-15 | Hoffmann La Roche | N-alkanoylphenylalaninderivate |
BR9811988A (pt) | 1997-08-22 | 2000-09-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de n-alcanoilfenilalanina |
CN1294576A (zh) | 1998-01-23 | 2001-05-09 | 诺瓦提斯公司 | Vla-4拮抗剂 |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
CN1304406A (zh) | 1998-04-10 | 2001-07-18 | G·D·瑟尔公司 | 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β-丙氨酸衍生物 |
KR20010087125A (ko) | 1998-04-16 | 2001-09-15 | 데이비드 비. 맥윌리암스 | 인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물 |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2000043372A1 (en) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders |
US6479492B1 (en) * | 1999-01-22 | 2002-11-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
-
2003
- 2003-05-26 TW TW092114184A patent/TW200307671A/zh unknown
- 2003-05-27 AT AT03736768T patent/ATE464298T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 AU AU2003237302A patent/AU2003237302B8/en not_active Ceased
- 2003-05-27 WO PCT/US2003/017150 patent/WO2003099231A2/en active IP Right Grant
- 2003-05-27 CN CNB038112582A patent/CN1311829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 MX MXPA04011657A patent/MXPA04011657A/es active IP Right Grant
- 2003-05-27 JP JP2004506758A patent/JP4413135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 NZ NZ535723A patent/NZ535723A/en unknown
- 2003-05-27 BR BR0309619-0A patent/BR0309619A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 EP EP03736768A patent/EP1507533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 CA CA002480756A patent/CA2480756A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 US US10/447,208 patent/US7008949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 US US10/494,788 patent/US7335663B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 EA EA200401561A patent/EA008180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 DE DE60332109T patent/DE60332109D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-28 IL IL164323A patent/IL164323A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-01 ZA ZA200407944A patent/ZA200407944B/en unknown
- 2004-12-01 NO NO20045276A patent/NO20045276L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506322A (ja) * | 2007-12-07 | 2011-03-03 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 液性腫瘍を治療するための方法および組成物 |
JP2014210790A (ja) * | 2007-12-07 | 2014-11-13 | エラン ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 液性腫瘍を治療するための方法および組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE464298T1 (de) | 2010-04-15 |
ZA200407944B (en) | 2006-07-26 |
US7008949B2 (en) | 2006-03-07 |
US20050130999A1 (en) | 2005-06-16 |
AU2003237302B2 (en) | 2008-03-06 |
AU2003237302B8 (en) | 2008-04-03 |
CA2480756A1 (en) | 2003-12-04 |
DE60332109D1 (de) | 2010-05-27 |
NZ535723A (en) | 2005-08-26 |
IL164323A0 (en) | 2005-12-18 |
EP1507533B1 (en) | 2010-04-14 |
JP4413135B2 (ja) | 2010-02-10 |
CN1311829C (zh) | 2007-04-25 |
EP1507533A4 (en) | 2007-05-23 |
EA008180B1 (ru) | 2007-04-27 |
US20040142954A1 (en) | 2004-07-22 |
EP1507533A2 (en) | 2005-02-23 |
NO20045276L (no) | 2004-12-01 |
EA200401561A1 (ru) | 2005-06-30 |
IL164323A (en) | 2010-02-17 |
MXPA04011657A (es) | 2005-08-18 |
BR0309619A (pt) | 2005-06-28 |
TW200307671A (en) | 2003-12-16 |
US7335663B2 (en) | 2008-02-26 |
WO2003099231A3 (en) | 2004-01-22 |
WO2003099231A2 (en) | 2003-12-04 |
AU2003237302A1 (en) | 2003-12-12 |
CN1652789A (zh) | 2005-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4413135B2 (ja) | α4インテグリンによって媒介される白血球接着を阻害するヘテロアリール化合物 | |
US7427628B2 (en) | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α4 integrins | |
TWI389904B (zh) | 抑制由vla-4所調節的白血球黏附之嘧啶磺醯胺化合物 | |
US7205310B2 (en) | Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 | |
KR20050018680A (ko) | 알파-4 인테그린에 의해 매개되는 백혈구 부착 저해헤테로아릴 화합물 | |
KONRADI et al. | Patent 2481926 Summary | |
JPH0967352A (ja) | 新規なピリミジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060523 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091022 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091117 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121127 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |